JP2018530565A - カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄コロイドおよび関連組成物を生成するための方法ならびに使用 - Google Patents
カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄コロイドおよび関連組成物を生成するための方法ならびに使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の水混和性非水性溶媒中におけるコロイド状懸濁液を混合してカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を集塊させ;
集塊したカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を回収し;そして
カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を乾燥させてカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物を生成し、ここで、カルボキシレート配位子は、1種類以上のジカルボキシレート配位子を含む。
その方法は、場合により経口送達のための錠剤またはカプセル中のカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物のさらなる工程を含むことができる。
カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄は、適切な第二鉄[Fe(III)]塩を溶解させ、次いでポリマー性水酸化鉄の形成を誘導することにより特定の条件下で生成されることができ、ここで、カルボキシレート配位子のある割合は、正式の金属−鉄(M−L)結合により固相中に組み込まれた状態になり、すなわち、配位子(L)の全てが単純にバルク材料中に捕捉または吸着されるわけではない。材料中の金属イオンの結合は、物理的分析技法、例えばX線回折(XRD)を用いて決定されることができ、それは、鉱物相の混乱を、一次粒子中の配位子の組み込みの結果もたらされる増大した非晶質によるピークのシフトおよびバンドの広がりにより示している。
(1)開始pH(すなわち、金属イオンおよび配位子種が混合されるpH)。これは、一般にヒドロキシの重合が開始するpHとは異なるpHであろう。好ましくは、それは、より酸性のpH、より好ましくは2のpH未満である。
(7)温度。好ましい温度は、0℃より上かつ100℃未満であり、典型的には室温(20℃〜30℃)〜50℃または100℃、最も典型的には室温である。
本発明の方法は、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物、特に鉄含有量がオーブン乾燥が用いられる場合にもたらされる含有量よりも大きい配合物の大規模生産を可能にする。その方法は、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄が未反応の出発物質、例えば遊離の未反応の配位子、未反応の第二鉄イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンおよび/または塩化物イオン、ならびに副産物、例えば塩類から分離されることも可能にし、それは、先行技術のオーブン乾燥法では不可能である。
カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を例えば経口送達用の形態で配合する前に、その方法は、1以上の追加の処理工程を含むことができる。これらの例は、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物を製粉または微粒子化することを含む。次いで、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物は、1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合されることができ、次いで、例えば錠剤またはカプセルを作製することにより、経口送達用の最終形態において形成されることができる。
本発明の方法により製造されるカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄は、補給剤として、特に療法用鉄補給剤としての使用のために配合されることができる。これは、その配合物が、1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリヤー、緩衝剤、安定化剤または当業者に周知の他の材料と混合されることができることを意味する。そのような材料は、非毒性であるべきであり、かつ鉄補給に関するカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の有効性に干渉するべきでない。
(i)療法用(処方)補給剤、それは、一般に鉄欠乏性貧血、鉄欠乏症および慢性疾患の貧血を含む適応症の処置のために経口投与される。本発明のカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の療法的投与は、他の療法と、例えばエリスロポエチンの同時使用と合わせられることができる。
(iii)強化剤。これらは、(購入の前に食品に添加される点で)伝統的な形態またはより最近の強化剤の形態、例えば摂取の時点で食品に(塩または胡椒のように)添加される‘Sprinkles’であることができる。
例として、本明細書で開示されるカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄は、疑われ得る、または標準的な血液学的および臨床化学技法により診断され得る鉄欠乏症または鉄欠乏性貧血の予防または処置における使用のために個人に鉄を送達するために用いられることができる。鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血は、例えば不十分な栄養摂取により、もしくは過度の鉄の喪失により孤立して起こる可能性があり、またはそれらは、ストレス、例えば妊娠もしくは授乳と関係している可能性があり、またはそれらは、疾患、例えば炎症性障害、癌および腎不全と関係している可能性がある。加えて、慢性疾患の貧血と関係する低減した赤血球生成が、全身性の鉄の有効な送達により改善または修正され得ること、および鉄のエリスロポエチンまたはその類似体との同時送達が、低減した赤血球生成活性の克服において特に有効であり得ることの証拠が存在する。従って、さらなる例として、本明細書で開示される第二鉄組成物は、鉄を慢性疾患の貧血におけるような最適以下の赤血球生成活性の処置における使用のために個人に送達するために用いられることができる。慢性疾患の貧血は、腎不全、癌および炎症性障害のような病気と関係している可能性がある。上記で特筆されたように、鉄欠乏症は、これらの障害においても一般的に起こる可能性があり、従って、鉄補給による処置は、鉄欠乏症単独および/または慢性疾患の貧血に取り組むことができるということになる。
遠心分離
集塊物の回収は、Mistral 6000遠心分離機上で4500rpmにおいて遠心分離または限外濾過により実施された。相の種分類(speciation)は、ベンチトップ型遠心分離機上で13000rpmにおいて実施された。
懸濁液の均質な分割量(1mL)が、収集され、エッペンドルフチューブに移された。形成されたあらゆる遠心分離可能な相が、遠心分離(13000rpmにおいて10分間;ベンチトップ型遠心分離機)により溶液から分離された。次いで、上清画分中の鉄濃度が、誘導結合プラズマ光学発光分光法(ICP−OES)により決定された。上清中の可溶性の鉄およびコロイド状の鉄(遠心分離不能な粒子)を区別するために、さらなる0.7mLの分割量が、限外濾過され(Vivaspin 3,000 Da分子量カットオフポリエーテルスルホン膜)、再度ICP−OESにより分析された。
試料は、メタノール中で分散させ、直接孔開(holey)炭素TEM支持フィルム(Cu−グリッド)上に滴下し(drop−cast)、空気乾燥させることによりTEMのために調製された。試料は、CM200 FEG−TEMにおいて分析された。
試料は、押し砕かれ、標準的なプラスチック製試料ホルダー中に装填された。回折データは、Bruker D8回折計により、Cu Kα放射を用いて、Vantec検出器を用いて収集された。走査範囲は、5〜75度2θであり、0.15°のステップサイズを用いた;収集に関する合計時間は、試料あたり14時間であった。
上記の実施例に従って製造された粉末は、UHP水中で最初のFe濃度(約40mM)まで再懸濁され、粒径分布(体積ベース)が、動的光散乱法により決定された。
模擬されたリソソーム条件下での溶解速度が、10mMクエン酸、0.15M NaCl溶液中でpH5.0±0.1において決定された。Fe材料は、約1mMのFe濃度においてアッセイ溶液に添加され、室温で360分間インキュベートされた。相の種分類が、上記に従って実施された。
2.7g KCl、0.90g酒石酸および0.88gアジピン酸が、240mLのddH2Oを含有するビーカーに添加された。混合物は、構成要素の全てが溶解するまで撹拌された。次いで、100mLの第二鉄溶液が、添加された(60mL ddH2O中200mM FeCl3.6H2O、0.5mL濃HCl)。溶液中の鉄の終濃度は、40mMであり、KClは、0.9%w/vであり、pHは、2.0未満であった。NaOHが、(ddH2O中で調製された5M NaOH溶液から)この混合物に一定に攪拌しながら7.4<pH<8.5が達成されるまで滴加された。これは、結果として小さいコロイド(図1参照)を含む懸濁液をもたらし、それは集塊物を含んでいなかった。そのプロセスは、室温(20〜25℃)で実施された。
実施例1におけるように製造された懸濁液が、オーブン中で45℃において空気乾燥された。乾燥は、典型的には約1週間を必要とした(乾燥される体積に応じて4〜14日間)。乾燥した材料は、手により製粉され、またはボールミルにより微粒子化された。
IHAT以外の反応産物および未結合の配位子画分が、IHAT懸濁液から、限外濾過(PES膜を用いた20mL容量の限外濾過膜;3000MWCOカットオフ)を通して除去された。限外濾過は、20mLのIHAT懸濁液(実施例1におけるように製造された)を移し、2mL未満のコロイド状濃縮物が残るまで4500RPMで遠心分離することにより実施された。次いで、限外濾過液(非コロイド性の種を含有する)が、廃棄され、濃縮物は、ddH2Oで20mLまで希釈された。この懸濁液が、再度4500rpmにおいて限外濾過され、結果として得られた限外濾過液も、廃棄された。最後に、カルボキシレートを含まないコロイド状濃縮物が、ペトリ皿に移され、オーブン中で45℃において乾燥させられた(3日間)。
実施例1において製造されたIHATの懸濁液が、エタノールで1:2の割合(15mL IHAT + 30mLエタノール)で希釈された。エタノールの添加は、結果としてコロイドの即時の集塊をもたらし、結果として生じた集塊物が、4600rpmで10分間遠心分離された。次に、上清が、廃棄され、ペレット(集塊したIHATを含有する)が、オーブン中で45℃において24時間乾燥させられた。
手順は、メタノールが用いられたこと以外はエタノールでの回収における手順と同じであった。
手順は、アセトンが用いられたこと以外はエタノールでの回収における手順と同じであった。
15.01gの酒石酸および14.61gのアジピン酸が、800mLのddH2Oを含有するビーカーに添加された。混合物は、構成要素の全てが溶解するまで撹拌され、適度に加熱された。一度カルボキシレート溶液が室温に戻ったら、200mLの第二鉄溶液(200mL ddH2O中54.06g FeCl3.6H2O)が、それに添加された。結果として得られた溶液中の鉄の終濃度は、200mMであり、pHは、1.5未満であった。次いで、NaOHが、(ddH2O中で調製された5M NaOH溶液から)この混合物に、一定に攪拌しながら7.8<pH<8.5が達成されるまで滴加された。これは、結果として暗い色の懸濁液をもたらした。このプロセスは、室温(20〜25℃)において実施された。
実施例7において製造されたIHATの懸濁液が、2Lのエタノールで希釈された。エタノールの添加は、結果としてコロイドの即時の集塊をもたらし、結果として生じた集塊物が、4600rpmで10分間遠心分離された。次に、上清が廃棄され、ペレット(集塊したIHATを含有する)が、オーブン中で45℃において24時間乾燥させられた。
実施例7におけるように製造された最終懸濁液の分割量が、1:5(約30mM)に希釈され、粒径および相分布に関して特性付けられた後、エタノール沈殿が行われた(図15および16;図の説明文において“オリジナル”と呼ばれている)。上記の(実施例8に従う)懸濁液のエタノールでの回収およびオーブン乾燥の後、粉末の一部が、約30mM(50mLの水中0.3682g)に再懸濁された。次いで、この懸濁液が、粒径および相分布に関して特性付けられ(図15および16;図の説明文において“再懸濁”と呼ばれている)、これは、材料がその元の大きさおよび相分布まで再懸濁されたことを示している。乾燥粉末の鉄含有量は、22.4±0.4%(w/w)であると決定された。
前の開示に従う水酸化鉄アジペートタルタレート(IHAT)が、小さいオキソ水酸化鉄コロイドの懸濁液として製造された(図1;実施例1)。これらの材料は、フェリハイドライトベースの粒子であり、ここで、水酸化鉄の鉱物相は、大部分がタルタレート配位子により乱されている(図2)。今までのところ、乾燥IHAT材料は、(実施例2の通りに)単に懸濁液から水を蒸発させることにより製造されていた。しかし、これは、長くエネルギー的にコストのかかるプロセスである。また、上記のように、最終的な粉末における未結合のカルボキシレート配位子の‘捕捉’は、低い鉄含有量を有する配合物をもたらす(すなわち大きい丸剤が、必要とされる)。あるいは、限外濾過が、未結合の可溶性種を乾燥前に除去し(図2)、結果として鉄含有量を増大させる(表1)ために用いられることができるが、これも、コストのかかる戦略であり、それは、容易にスケールアップされることができない。
エタノールで回収されたIHAT中のカルボキシレート含有量
エタノールでの合成の前に、(実施例1に従う)IHATは、アジペートおよびタルタレート両方に関して0.5:1の配位子:鉄比を含んでいた。エタノールで回収された材料(実施例4に従って製造された)のカルボキシレート含有量の分析は、タルタレート:鉄比は0.40:1までしか低下していなかったが、アジペート:鉄比は0.09:1まで低下していたことを示した。特定の理論により束縛されることを望むわけでは一切ないが、エタノールで回収されたIHAT中のカルボキシレート含有量は、アジペートによるよりもタルタレートによるオキソ水酸化鉱質に対する会合および/または修飾のより大きいレベルを示している可能性がある。
以下の参考文献は、明確に参照により全ての目的に関してそのまま組み込まれる。
Claims (31)
- カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物を製造する方法であって、該方法が、以下の工程:
該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の水混和性非水性溶媒中におけるコロイド状懸濁液を混合して該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を集塊させ;
該集塊したカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を回収し;そして
該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を乾燥させて該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物を生成し、ここで、該カルボキシレート配位子は、1種類以上のジカルボキシレート配位子を含む;
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、該水混和性非水性溶媒が、エタノール、メタノールおよび/またはアセトンから選択される方法。
- 請求項1または請求項2に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄が、三次元ポリマー構造を有し、該カルボキシレート配位子が、該配位子の一部が正式の金属−配位子結合により該固相中に組み込まれるように、非化学量論的に該水酸化第二鉄のオキソまたはヒドロキシ基に置き換わっている方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の三次元ポリマー構造が、該カルボキシレート配位子による該オキソもしくはヒドロキシ基の置換が実質的にランダムであるような構造である方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該方法が、さらに第二鉄イオンおよび1種類以上のカルボン酸配位子またはカルボキシレート配位子の溶液を混合し、該溶液のpHを増大させて該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄のコロイド状懸濁液の形成を引き起こす最初の工程を含む方法。
- 請求項5に記載の方法であって、該pHが、アルカリの添加により上昇し、場合により該アルカリが、水酸化ナトリウムである方法。
- 請求項5または請求項6に記載の方法であって、該pHが、pH7.0〜9.0まで上昇する方法。
- 請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法であって、該pHが、7.4〜8.5まで上昇する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物が、アジペートおよびタルタレート配位子またはタルタレートおよびスクシネート配位子またはスクシネートおよびアジペート配位子を含む方法。
- 請求項9に記載の方法であって、該配位子および第二鉄イオンが、1:1:2(タルタレート:アジペート:Fe)、1:1:2(タルタレート:スクシネート:Fe)、1:6:2(タルタレート:スクシネート)または1:1:2(スクシネート:アジペート:Fe)のモル比で存在する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、第二鉄イオンの濃度が、20mM〜1000mMであり、アジペートの濃度が、10mM〜150mMであり、タルタレートの濃度が、10mM〜500mMである方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、第二鉄イオンの濃度が、20mM〜80mMであり、アジペートの濃度が、10mM〜40mMであり、タルタレートの濃度が、10mM〜40mMである方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、第二鉄の濃度が、約40mMであり、アジペートの濃度が、約20mMであり、タルタレートの濃度が、約20mMである方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、第二鉄の濃度が、約200mMであり、アジペートの濃度が、約100mMであり、タルタレートの濃度が、約100mMである方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物が、タルタレート/酒石酸配位子を含む方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該水混和性非水性溶媒の該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄のコロイド状懸濁液に対する体積比が、1:1〜5:1である方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該水混和性非水性溶媒が、エタノールである方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該乾燥工程が、45℃において24時間以下の時間がかかる方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該懸濁液を凝集させ、集塊したカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄を回収する工程が、未反応の第二鉄イオン(Fe3+)、塩化ナトリウムおよび/または1種類以上のカルボン酸配位子もしくはカルボキシレート配位子を該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄から除去する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄が、少なくとも10%Fe(w/w)、または少なくとも20%Fe(w/w)の鉄含有量を有する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄配合物が、1〜10nmの平均粒径を有する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該配位子が、X線回折(XRD)を用いて決定されるように該材料の構造を乱す方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該材料が、修飾フェリハイドライトと一致する構造を有する方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、さらに、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物を製粉または微粒子化する工程を含む方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、さらに、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物を、それを1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することにより配合する工程を含む方法。
- 請求項25に記載の方法であって、さらに錠剤またはカプセルを作製することを含む方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物が、経口送達のために配合される方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法により得ることができるカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物を含む鉄補給錠剤、カプセルまたは粉末。
- 該配位子の一部が正式の金属−配位子結合により該固相中に組み込まれるように該カルボキシレート配位子が非化学量論的に該水酸化第二鉄の該オキソまたはヒドロキシ基に置き換わっている三次元ポリマー構造を有するカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄材料であって、該カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄の三次元ポリマー構造が、該カルボキシレート配位子による該オキソもしくはヒドロキシ基の置換が実質的にランダムであるような構造であり、かつ水中で分散した際、水中で40mM Feの濃度で分散した際、該材料が、該材料中に存在する総第二鉄の3.0%未満を含む微粒子状第二鉄画分を生成する、カルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄材料。
- 鉄欠乏性貧血、鉄欠乏症および慢性疾患の貧血を処置する方法における使用のための、請求項28に記載のカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄組成物または請求項29に記載のカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄材料を含む鉄補給錠剤、カプセルまたは粉末。
- 経口送達のために配合されている、請求項30に記載の鉄補給錠剤、カプセルもしくは粉末またはカルボキシレート配位子修飾水酸化第二鉄材料。
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