JP7033545B2 - 配位子修飾及び配位子コーティングされた水酸化第二鉄からマルトール第二鉄組成物を生成するための方法 - Google Patents
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Description
(a)溶液中で第二鉄種を配位子と混合する工程と、
(b)pHを上昇させることによって、配位子修飾された水酸化第二鉄のスラリーを沈殿させる工程と、
(c)任意選択で、塩化物、ナトリウム、または組み込まれていない配位子などの望ましくない溶質を含有する可溶性断片を除去及び廃棄する工程と、
(d)任意選択で保持されたペレットを水で洗浄する工程と、
(e)任意選択で水、または他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物にペレットを再懸濁し、任意選択でpHを調整する工程と、
(f)水酸化第二鉄をマルトールと反応させて、マルトール第二鉄組成物を生成する工程と、
(e)マルトール第二鉄組成物を回収し、任意選択で洗浄する工程と、
(f)任意選択でマルトール第二鉄組成物を乾燥させ、製剤化する工程と、を含む、方法を提供する。
(a)第二鉄塩溶液を調製する工程と、
(b)pHを上昇させることによって、水酸化第二鉄のコロイド、または任意選択でスラリーを沈殿させる工程と、
(c)配位子を混合して、配位子コーティングされた水酸化第二鉄のスラリーを生成する工程と、
(d)任意選択で、塩化物、ナトリウム、または組み込まれていない配位子などの望ましくない溶質を含有する可溶性断片を除去及び廃棄する工程と、
(e)任意選択で保持されたペレットを水で洗浄する工程と、
(f)任意選択で水、または他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物にペレットを再懸濁し、任意選択でpHを調整する工程と、
(g)水酸化第二鉄をマルトールと反応させて、マルトール第二鉄組成物を生成する工程と、
(h)マルトール第二鉄を回収し、任意選択で洗浄する工程と、
(i)任意選択でマルトール第二鉄を乾燥させる工程と、を含む、方法を提供する。
マルトール第二鉄は、第二鉄(Fe3+)と、ヒドロキシピロン、マルトール(IUPAC名:3-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オン)との間で形成された化学的錯体でマルトール対第二鉄のモル比が3:1のトリマルトール第二鉄を含む化合物の種類である。マルトールは、第二鉄を強力にキレート化し、得られる錯体(トリ-マルトール第二鉄とも記載され得るトリマルトール第二鉄)は、いくつかの他の第二鉄補給剤、強化剤、及び療法とは対照的に、よく吸収される。マルトールは、主に、他の4(1H)-ピラノンで提示される同様の形のジオキソ二座配位子の形態で金属カチオンに結合する:
マルトール(3-ヒドロキシ-2-メチル-4(H)-ピラン-4-オン)及びジオキソが、鉄などの金属カチオン(M)をキレート化した構造である。トリマルトール第二鉄では、3つのマルトールグループが1つの鉄を取り囲んでいる。
配位子修飾された水酸化第二鉄などの配位子修飾された金属オキソ水酸化物の生成及び特徴は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる我々の先の出願WO2008/096130に記載されている。また、これらのアプローチを採用して、本発明の方法においてトリマルトール第二鉄を作製するための開始物質の1つとして使用される配位子修飾された水酸化第二鉄を作製してもよい。配位子コーティングされた物質は、当該技術分野で広く知られている。これらは、配位子修飾された物質とは異なり、その配位子は、鉱物のコアを妨害するのではなく粒子表面をコーティングするために使用される。本明細書に記載の合成プロセスにおいて、水酸化第二鉄は、有機配位子でコーティングされ、これは、物質の分散性を増加させ、及び/または凝集への動きを減少させる。
トリマルトール第二鉄の合成のための開始物質の1つとしての配位子修飾された水酸化第二鉄の使用に代替的にまたは付加的に、本発明では、配位子コーティングされた水酸化第二鉄を採用してもよい。配位子コーティングされた水酸化第二鉄は、配位子でキャップされた水酸化第二鉄粒子(すなわち、吸着または類似の手段を通してコーティングされた表面)を含み、したがってそれらの凝集への動向を減少させる。さらなる実施形態では、配位子コーティングされた物質は、さらなる凝集を防止または制限するためにキャップされた凝集体(非コロイド状)からなり得る。従来の金属配位錯体とは異なり、配位子コーティングされた物質において、配位子が、低量、非化学量論比で添加され、したがって鉄の大部分を可溶性形態に維持または変換するために十分に濃縮されない。
様々な配位子を、本発明の方法におけるトリマルトール第二鉄などのマルトール第二鉄の合成において使用される配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄の生成に使用してもよく、配位子修飾された水酸化第二鉄は、1、2、3、4、またはそれ以上の異なる種の配位子を含んでもよい。典型的には、配位子は、例えば、未修飾または未コーティングの水酸化第二鉄と比較して物質の物理化学的特性を改変させるのを促進するため、特に、トリマルトール第二鉄の合成を可能にする反応を促進するために、配位子修飾された水酸化第二鉄中に組み込まれている。本発明で使用してもよい配位子の例としては、決して以下に限定されるものではないが、アジピン酸、グルタル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、アスパラギン酸、ピメリン酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、または安息香酸などのカルボン酸、マルトール、エチルマルトール、またはバニリンなどの食品添加物、リジン、トリプトファン、グルタミン、プロリン、バリン、またはヒスチジンなどのアミノ酸、及び/またはこれらのイオン化形態が挙げられる。典型的には、配位子は、溶液中の特定の金属イオンに対して高親和性を有するものとして、またはごくわずかな親和性を有するものとして当技術分野で十分に認識され得るものであり、あるいは所与の金属イオンに対する配位子としては典型的にはまったく認識され得ないものである。典型的には、1種の配位子、または金属イオンに対して異なる親和性を示す2種の配位子が、これらの物質の生成に使用されるが、0、1、2、3、4、5、またはそれ以上の異なる種の配位子が、本発明の方法の特定の実施形態において有用であり得る。
本発明の方法に従って生成されるマルトール第二鉄組成物は、個体への投与のために製剤化されていてもよく、トリマルトール第二鉄に加えて、当業者に既知の薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、または他の材料を含有してもよい。そのような物質は、非毒性であるべきであり、問題での適用に対して固相物質の有効性を妨げてはならない。
(i)一般に、鉄欠乏性貧血、鉄欠乏症、及び慢性疾患の貧血を含む適応症の治療のために経口経路または静注経路で投与される、治療(処方)補給剤。本発明の物質の治療的投与は、他の療法を伴ってもよく、特にエリスロポエチンの同時使用を伴ってもよい。
(ii)通常は経口送達用である栄養剤(自己処方した/購入した補給剤)。
(iii)強化剤。これらは、購入前に添加されている観点での伝統的な形態、または摂取時に食品に添加される(塩またはコショウのように)「Sprinkles」などのより最近の強化剤形態であってもよい。
リジンコーティング水酸化第二鉄コロイドの合成
14.87gのFeCl3.6H2Oを、25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、14.9gの5M NaOHを、一定で撹拌しながらこの溶液に滴下し、その間に水酸化第二鉄コロイドが徐々に生成された。次いで、このコロイド懸濁液をL-リジン懸濁液(25mLのddH2Oに5.02gを溶解)に添加した。
7gのNaOHペレットを25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。次に、24.5gのマルトールを添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、リジンコーティング水酸化第二鉄コロイドの懸濁液を、激しく撹拌しながら徐々にマルトールに添加し、暗赤色の沈殿物(かなり茶色の色調)が生成された。この懸濁液を一晩インキュベートし、その間にそれはより明るくなり、茶色の色調が消えた。次いで、この沈殿物を遠心分離(4500rpm x 5分)によって回収し、一晩乾燥させた(50℃)。
リジン修飾水酸化第二鉄ゲルの合成
14.87gのFeCl3.6H2O及び5.02gのL-リジンを25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、32mLの5M NaOHを、徐々にこの溶液に添加して、水酸化第二鉄ゲルを生成した。
7gのNaOHペレットを25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。次に、24.5gのマルトールを添加し、溶解するまで撹拌した。次に、リジン修飾水酸化第二鉄ゲルを、激しく撹拌しながら徐々にこの溶液に添加した。次いで、1.2M HCl溶液を使用して、溶液のpHを10に低下させ、次いでこれを70分間インキュベートした。最後に、暗赤色の沈殿物(すなわち、トリマルトール第二鉄)を遠心分離(4500rpm×5分)によって回収し、一晩乾燥させた(45℃)。
トリマルトール第二鉄は、エタノールに可溶性である一方、水酸化第二鉄(潜在的混入物)は可溶性ではない。したがって、実施例1及び2に従って生成されたトリマルトール第二鉄粉末を、エタノールに溶解させた。実施例2による物質は、完全に溶解して水酸化鉄の非存在を確認した一方で、実施例1による物質は完全に溶解しなかった。これは、本発明において、トリマルトール第二鉄への完全な変換を確実にするために、配位子の表面コーティングではなく修飾が好ましいことを支持した。
酒石酸塩修飾水酸化第二鉄ゲルの合成
14.87gのFeCl3.6H2O(0.055mol)を、25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。4.12gの酒石酸(0.0275mol)を、この溶液に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、38mLの5M NaOHを、徐々にこの溶液に添加して、水酸化第二鉄ゲルを生成した。
2 gのNaOHペレットを25mLのUHP水に添加し、溶解するまで撹拌した。次に、24.5gのマルトールを添加し、撹拌した。これにより、マルトールのほとんどが溶解していないスラリーが生成された。次に、酒石酸塩修飾水酸化第二鉄ゲルを、マルトールの残りが溶解する激しい撹拌をしながら徐々にこの溶液に添加した。15分後、暗赤色沈殿物(すなわち、トリマルトール第二鉄)が形成されており、pHを8.5に安定させた。次いで、物質を、(1)遠心分離すること、(2)上澄みを廃棄すること、及び(3)水に再懸濁して最初の容量に戻すことによって洗浄した。最後に、物質は、遠心分離(4500rpm×5分)によって回収され、一晩乾燥させた(50℃)。
過剰な反応物及び反応生成物(例えば、未結合の酒石酸、塩化ナトリウム)を水酸化第二鉄ゲルから除去することを除いて、実施例4と同様に調製された物質である。これは、水酸化第二鉄ゲルを、その合成後に遠心分離し、望ましくない可溶性種を含有する上澄みを廃棄することによって達成された。最後に、水酸化第二鉄ゲルを、マルトールスラリーに添加する前に、水に再懸濁させて最初の容量に戻した。
トリマルトール第二鉄沈殿物は、望ましくない酸化鉄断片を含有するため精製した。遠心分離によって回収される湿潤ペレット部分(4.5g)を、1Lのエタノールに溶解させた。次いで、酸化鉄断片(溶解されないまま残る)をろ過によって除去して、濁りのない溶液が生成された。次に、エタノールを蒸発させて(真空下ロータリーエバポレーターにおいて40℃)、濃縮されたトリマルトール第二鉄スラリーを生成した。次いで、これを回収し、50℃で一晩炉内乾燥させた。
情報開示陳述書の一部として提示した参照を含む、本明細書に引用され、または本願により提示されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照により組み込まれる。
Claims (19)
- マルトール第二鉄組成物を生成するための方法であって、配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄をマルトールと反応させることと、形成される前記マルトール第二鉄を回収することと、を含み、
前記配位子修飾された水酸化第二鉄は、水酸化鉄の一次粒子を含み、配位子が水酸化第二鉄中のオキソ基またはヒドロキシ基を置換することによって固相の規則性が変化しており、
前記配位子コーティングされた水酸化第二鉄は、粒子の凝集を減少させる配位子でキャップされた水酸化第二鉄の形態であり、前記配位子は化学量論比未満で添加されており、
前記配位子は、アミノ酸、及び/またはカルボン酸、及び/またはこれらのイオン化形態であり、
前記マルトールは、pHが8.0を超えるマルトールの溶液、スラリーまたは懸濁液の形態である、
方法。 - 前記マルトール第二鉄が、トリマルトール第二鉄である、請求項1に記載の方法。
- 前記水酸化第二鉄が、配位子修飾された水酸化第二鉄である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記水酸化第二鉄が、配位子コーティングされた水酸化第二鉄である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記配位子が、リジンまたは酒石酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄が、コロイドまたはゲルの形態である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄との間の前記反応により、第二鉄イオンがマルトールにより錯体化されてヒドロキシルイオンが放出され、前記スラリーまたは懸濁液中のマルトールのさらなる溶解をもたらす、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 水性の条件下で行われる、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄を生成する最初の工程をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 元素鉄から前記配位子修飾または配位子コーティングされた水酸化第二鉄を生成することと、任意選択で未反応の鉄を磁石で除去することと、を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記元素鉄が、強鉱酸に溶解している、請求項10に記載の方法。
- 前記元素鉄が、塩酸に溶解している、請求項11に記載の方法。
- 前記マルトール第二鉄が、単一の容器内で生成される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マルトール第二鉄組成物を分離すること、ならびに任意選択で乾燥及び/または製剤化することをさらに含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マルトール第二鉄組成物を精製することをさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マルトール第二鉄組成物を1つまたは複数の賦形剤と混合することをさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- (a)溶液中で第二鉄種を配位子と混合する工程と、
(b)pHを上昇させることによって、配位子修飾された水酸化第二鉄のスラリーを沈殿させる工程と、
(c)任意選択で、塩化物、ナトリウム、または組み込まれていない配位子などの望ましくない溶質を含有する可溶性断片を除去及び廃棄する工程と、
(d)任意選択で保持されたペレットを水で洗浄する工程と、
(e)任意選択で水、または他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物に前記ペレットを再懸濁し、任意選択でpHを調整する工程と、
(f)前記水酸化第二鉄をマルトールと反応させて、マルトール第二鉄組成物を生成する工程と、
(g)前記マルトール第二鉄組成物を回収し、任意選択で洗浄する工程と、
(h)任意選択で前記マルトール第二鉄組成物を乾燥させる工程と、を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - (a)第二鉄塩溶液を調製する工程と、
(b)pHを上昇させることによって、水酸化第二鉄のコロイド、または任意選択でスラリーを沈殿させる工程と、
(c)配位子を混合して、配位子コーティングされた水酸化第二鉄のスラリーを生成する工程と、
(d)任意選択で、塩化物、ナトリウム、または組み込まれていない配位子などの望ましくない溶質を含有する可溶性断片を除去及び廃棄する工程と、
(e)任意選択で保持されたペレットを水で洗浄する工程と、
(f)任意選択で水、または他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物に前記ペレットを再懸濁し、任意選択でpHを調整する工程と、
(g)前記水酸化第二鉄をマルトールと反応させて、トリマルトール第二鉄を生成する工程と、
(h)前記マルトール第二鉄を回収し、任意選択で洗浄する工程と、
(i)任意選択で前記マルトール第二鉄を乾燥させる工程と、を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 鉄補給剤を生成するための方法であって、請求項1~18のいずれか一項に従ってマルトール第二鉄組成物を生成することを含み、対象への投与のために前記マルトール第二鉄組成物を製剤化するさらなる工程を含む、方法。
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