JP2014503579A - プロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを水溶液中で反応させ、７超のｐＨを有する水溶液から鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法を提供する。

Description

本発明は、鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法、ならびにその方法によって得られる化合物および組成物に関する。

米国特許第６，３３９，０８０号および米国特許第６，６３５，６３１号には、対イオンとしてカルボン酸が提供される３−ヒドロキシ−４−ピロンの鉄錯体の形成が記載されている。

欧州特許第０１５９１９４号には、３−ヒドロキシピロンと、３−ヒドロキシピリドンと、特定のモノカルボン酸とから選択された配位子の特定の組合せを含む中性（すなわち電荷平衡）第二鉄錯体が開示されている。中性（すなわち電荷平衡）第二鉄錯体を製造するために、欧州特許第０１５９１９４号には、塩化第二鉄のエタノール溶液とヒドロキシピロン配位子のクロロホルム溶液とを反応させた後、固体炭酸ナトリウムでｐＨを調整することが開示されている。

英国特許第２１２８９９８号、英国特許第２１５７５６３号および欧州特許第０１０７４５８号には、いずれも、クロロホルム中マルトールの溶液とエタノール中塩化第二鉄の１Ｍ溶液とを、混合物中のマルトール：鉄のモル比が３：１になるように混合することを含む中性（すなわち電荷平衡）鉄（ＩＩＩ）マルトール錯体の調製方法が記載されている。２０℃で５分後、１０モル過剰の固体炭酸ナトリウムを溶液に添加し、混合物を１０分間攪拌する。次いで、混合物を濾過し、溶媒蒸発させて、マルトールおよび第二鉄カチオンを３：１の割合で含む中性錯体を得る。エタノールから３：１錯体を再結晶させて、純粋の中性第二鉄錯体を得る。

英国特許第２１３６８０６号には、凍結乾燥および有機溶媒を使用して鉄ヒドロキシピリドン錯体を調製することが記載されている。

国際公開第０３／０９７６２７号パンフレットには、カルボン酸の鉄塩とヒドロキシピロンとを、７超のｐＨの水溶液中で反応させることを含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が開示されている。

Ｎｕｒｃｈｉら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １０４， ２０１０， ５６０−５６９）は、溶液に極めて溶解しやすいため、析出しない第二鉄三コウジ酸キレートの合成を開示している。

Ｂａｔｔｅｒｍａｎら（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９４７， ２１４（３）， ２６８−２７１）は、低色素性貧血の治療にコロイド状水酸化鉄を使用することを開示している。

Ｈｉｋｍａｔら（Ｂｌｏｏｄ （ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ） ２００４ １０４： Ａｂｓｔｒａｃｔ ３６８１）は、鉄欠乏性貧血に対して親性水酸化第二鉄サッカラート治療を用いることを記載している。

Ｇｅｒａｒｄら（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ）， １９８０， ｐａｇｅ ３１４）は、酸性媒体中のヒドロキソ錯体を含むマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）の鉄（ＩＩＩ）錯体を開示している。

塩化第二鉄は、第二鉄トリマルトールの合成の出発材料として使用されている（Ｙ Ｋｉｄａｎｉ， Ｒ Ｓａｌｔｏ ａｎｄ Ｈｉｓａｓｈｉ Ｋｏｉｋｅ １９７０ Ａｎｎｕａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９７０参照）。

塩化第二鉄は、安価であり、安定しており、入手が容易であるため魅力的な出発材料である。しかし、塩化第二鉄は酸性のｐＨ値で最も溶解しやすくなり、マルトールはアルカリのｐＨ値で最も溶解しやすくなるために、第二鉄トリマルトールの合成を改善する試みが妨げられている。

Ｓ Ａ Ｍｕｋｈａら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １５， （２００７） ４４８−４５８）は、水性媒体中での塩化第二鉄とマルトールとの不相溶性の基本的な問題を克服するために有機溶媒を使用することを記載している。

有機溶媒を使用するプロセスは、商業的に使用される場合に、規制機関によって好ましくないものと見なされる。それは、蒸発処理、ＧＭＰ（優良製造プロセス）基準に従って製造され得る再生可能なバッチ製品を得る際に求められる手段を用いる極めて高価なプロセスでもある。

ヒドロキシピロンの中性第二鉄錯体を製造するための上記プロセスには、いくつかの欠点がある。これらのうちの最初の欠点は、プロセスに有機溶媒の使用が必要なことである。有機溶媒は、高価で、有毒で、かつ引火性がある。また、そのプロセスの結果として得られる有機残留物を処分しなければならないため、さらなる費用および安全対策が必要になる。

中性（すなわち電荷平衡）第二鉄ヒドロキシピロン錯体を製造するための既知の方法に伴う上記問題の一部またはすべてを回避または低減する、医薬としての純度を有する鉄ヒドロキシピロン化合物などの鉄ヒドロキシピロン化合物を形成するさらなる方法に対する必要性が依然として存在する。特に、プロセスにおける有機溶媒の使用を回避すること、および／または先の不純物を回避すること、および／または第二鉄ヒドロキシピロンの収率を高めること、および／または反応に必要とされる全体的な溶媒の量を低減することが必要である。

本発明の第１の態様において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを水溶液中で反応させ、水溶液から鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が提供され、および／または好ましくは場合によって、水溶液は、７超のｐＨ、好ましくは７超の最終ｐＨを有する。

本発明の第２の態様において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを７超のｐＨを有する水溶液中で反応させ、該水溶液から鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が提供され、場合により、前記方法は有機溶媒の使用を含まない、および／または前記溶液は緩衝液を含まない。

本発明の第３の態様において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを、アルカリ水溶液中で反応させる、またはヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩との混合物を反応させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法であって、塩または混合物をアルカリ水溶液に添加し、場合により、アルカリ水溶液から鉄ヒドロキシピロンを析出させる方法が提供される。

本発明の第４の態様において、４０℃から１００℃超の温度を有するヒドロキシピロンの水溶液と、非カルボン酸鉄塩とを反応させ、場合により、さらなるヒドロキシピロンを添加し、および／または場合により、水溶液から鉄ヒドロキシピロンを析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が提供される。

本発明の第５の態様において、４０℃から１００℃超の温度を有するヒドロキシピロンの水溶液と、非カルボン酸鉄塩とを反応させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法であって、場合により、その溶液を冷却し、ヒドロキシピロンを含むアルカリ水溶液と反応させ、場合により、アルカリ水溶液から鉄ヒドロキシピロンを析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が提供される。

本発明の別の態様において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを水溶液中で反応させ、本明細書に明記されているような７超のｐＨ、または７以下のｐＨを有する水溶液から鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法が提供される。場合により、ｐＨが、本明細書に明記されているように７以下である場合は、その溶液は、本明細書に明記されている緩衝剤を含まず、および／または使用される鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比は、３：１より大きく、例えば、３．１：１、３．５：１または４：１以上である。

本発明の第６の態様において、鉄ヒドロキシピロン化合物と、水酸化鉄とを含む医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は、一般的に哺乳動物、例えば人間などの被験者への投与に好適である。投与の経路は、典型的には経口である。

本発明は、第二鉄トリマルトールなどの鉄ヒドロキシピロンを水溶液またはアルカリ水溶液から析出させることができる方法を提供する。また、出発材料としての非カルボン酸鉄化合物は、水性環境において最終生成物からの容易な除去を可能にする溶解度の高いナトリウムまたはカリウム塩を生成することができる。ナトリウムまたはカリウム塩は、無毒性で、例えば塩化物であってもよい。

本発明の方法によれば、塩化第二鉄／水酸化第二鉄ポリマーからなる黒色堆積物およびゴム質、ならびに非赤色析出物、および混合鉄ヒドロキシおよび塩化物種、例えばＦｅ（ＯＨ）_２（マルトール）およびＦｅ（ＯＨ）（マルトール）_２の形成を回避することができる。

一実施形態において、本発明は、水酸化第二鉄などの水酸化鉄が、鉄ヒドロキシピロン化合物の重量に対して約１０重量％以下、例えば約５重量％以下または約２重量％以下の量で存在する鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法を提供する。

本発明の一実施形態において、鉄ヒドロキシピロン化合物は、医薬として純粋な化合物である。例えば、鉄ヒドロキシピロン化合物は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上または約９９．５％以上の純度を有していてもよい。析出、または析出および単離され、場合により乾燥させた鉄ヒドロキシピロン化合物は、好ましくはさらに精製することなく、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上または約９９．５％以上の純度を有するのが好ましい。

本明細書に使用されている「析出させる」という用語は、例えば、水溶液のｐＨを７超まで高め、および／またはヒドロキシピロンを添加することによって、鉄ヒドロキシピロンを析出させる能動的工程を含む。しかし、鉄ヒドロキシピロン化合物は、反応条件が適切であれば自然に、さらなる工程を実施することを必要とせずに析出し得ることを当業者なら理解するであろう。例えば、水溶液への鉄ヒドロキシピロンの溶解度は、反応物質の溶解度より小さい場合もあるため、反応物質が混合されると析出する。したがって、「析出させる」という用語は、鉄ヒドロキシピロンが析出することを可能にする受動的実施形態をも含む。

本発明の一実施形態において、析出工程は、水溶液のｐＨを７未満、例えば３から６または４から５のｐＨから、本明細書に明記されているような７超まで高め、および／または鉄塩およびヒドロキシピロンを含む水溶液にさらなるヒドロキシピロンを添加することを含む。さらなるヒドロキシピロンの量は、例えば、ヒドロキシピロンに対して約１：３以上のモル比の鉄塩を形成するのに十分な量であってもよい。そのため、さらなるヒドロキシピロンの量は、少なくとも鉄塩のモル量、例えば、鉄塩のモル量の少なくとも１または２倍であってもよい。

あるいは、析出工程は、本明細書に明記されているような７超のｐＨの水溶液中で、鉄塩とヒドロキシピロンとを約１：３以上のモル比で混合することを含む。水溶液は、一般に、少なくとも６０％ｖ／ｖ、例えば７０から１００％ｖ／ｖ、例えば約１００％ｖ／ｖの水を当該実施形態における溶媒として含む。

一実施形態において、析出工程は、７超のｐＨの水溶液中で鉄塩とヒドロキシピロンとを混合することを含み、水溶液は、少なくとも６０％ｖ／ｖ、例えば７０から１００％ｖ／ｖ、例えば約１００％ｖ／ｖの水を溶媒として含む。

別の実施形態において、鉄ヒドロキシピロンを析出させる工程は、鉄塩とヒドロキシピロンとを混合することを含む。

「析出物」という用語は、液体の水相または溶液と区別および分離することができる鉄ヒドロキシピロンの固相を含む。固相は、非晶質もしくは結晶質、またはその混合物であり得る。概して、鉄ヒドロキシピロンは、ワインレッドの固体として形成される。

本発明の一実施形態において、析出した鉄ヒドロキシピロン化合物は、場合により、本明細書に明記されている有機溶媒を含まない溶液から分離および回収される。その分離および回収は、当該技術分野で既知の任意の好適な手段、例えば、濾過、例えば大気圧もしくは減圧（例えば１バール未満）下、または真空下での濾過、あるいは遠心分離またはデカントによって実施されてもよい。本明細書に使用されている「真空」という用語は、例えば１００ｎＰａから１００ｋＰａ、例えば１００ｍＰａから３ｋＰａまたは３ｋＰａから７０、８０もしくは９０ｋＰａの圧力を含むことを意味するものである。

「水溶液」という用語は、溶媒が水を含む溶液を含む。溶液は、典型的には、主に水、例えば、溶媒または溶液の全容量に対して３０％ｖ／ｖ、４０％ｖ／ｖ、５０％ｖ／ｖ、６０％ｖ／ｖ超の水または７０％ｖ／ｖ、８０％ｖ／ｖもしくは９０％ｖ／ｖ超の水、例えば６０から１００％ｖ／ｖの水または８０から９８％ｖ／ｖの水、例えば８５から９５％ｖ／ｖの水で構成されている。本発明の一実施形態において、水溶液の溶媒は水を含むか、または水である。水は、蒸留水であってもよい。

一実施形態において、反応が生じる水溶液および析出を生じさせる水溶液は、同一の水溶液である。典型的には、本発明の方法は、回転蒸発などによる水溶液からの溶媒の除去、および有機溶媒などの別の溶媒との取り換えを含まない。

本発明の一実施形態において、水溶液の溶媒は、減圧下で除去、または蒸発されない。別の実施形態において、水溶液は、凍結乾燥されない。

一実施形態において、水溶液は、鉄ヒドロキシピロンが水溶液から析出する能力に影響を与えなければ水以外の溶媒を含んでいてもよい。例えば、水溶液は、エタノールなどのアルコールを含んでいてもよい。非水溶媒の量は、２０％ｖ／ｖ未満、例えば１０％ｖ／ｖ未満であってもよい。

本発明の一実施形態において、水溶液中のマルトールなどのヒドロキシピロンの濃度は、０．０３Ｍ超、例えば０．０４から２Ｍ、例えば０．０８超から１．５または１Ｍである。鉄塩およびヒドロキシピロンの濃度は、ヒドロキシピロンに対する鉄のモル比が約５：１から約１：５、例えば約３：１から約１：３の範囲になるような濃度であってもよい。例えば、ヒドロキシピロンに対する鉄のモル比は、水溶液中で約１：３など、約１：３以上であってもよい。鉄塩のモル濃度は、ヒドロキシピロンのモル濃度より大きくても小さくてもよいが、一般には小さい。

典型的には、使用される水溶液は、例えばメタノールおよびエタノールなどのアルコール、ならびにアセトンなどのケトン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒、または酢酸エチルなどのエステルなどの有機溶媒を実質的に含まない。「実質的に含まない」という用語は、水溶液が、全水溶液に対する容積基準容積（ｖ／ｖ）で１０％未満（好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは実質的に０％）の有機溶媒を含むことを意味することを意図するものである。

本発明の一実施形態において、該方法は、以上に明記されているような有機溶媒の使用を含まない。例えば、有機溶媒を使用せずに、鉄ヒドロキシピロン化合物を形成するとともに、鉄ヒドロキシピロン化合物を単離および／または精製してもよい。

本発明の方法における水溶液は、一般に、クエン酸塩、酢酸塩、ならびにグリシンおよびモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）塩等の緩衝剤も実質的に含まない。実質的に含まないという用語は、以上に明記されている通りである。一実施形態において、水溶液は緩衝剤を含まず、該方法は、緩衝剤の不在下で実施される。

有利には、本発明の方法において、第二鉄トリヒドロキシピロンなどの本明細書に明記されている鉄ヒドロキシピロンは、５ｇ超の量、例えば１０ｇ、５０ｇ、１００ｇまたは１Ｋｇ超、例えば１０ｇもしくは１００ｇから１０Ｋｇ、または５０ｇもしくは５００ｇから５Ｋｇの量で製造される。

一実施形態において、該方法は、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とをアルカリ水溶液中で反応させることを含む。「アルカリ水溶液」とは、７超の初期ｐＨおよび／または最終ｐＨを有する本明細書に明記されているような水溶液を意味することを意図するものである。

「初期ｐＨ」という用語は、一般に、鉄塩またはその溶液、ならびにヒドロキシピロンを添加する前の溶液のｐＨを指す。「最終ｐＨ」という用語は、一般に、鉄塩もしくはその溶液が添加された後、または鉄塩およびヒドロキシピロンを含む混合物、鉄ヒドロキシピロンが形成された後の溶液のｐＨを指す。アルカリ水溶液は、一般に、本明細書に明記されているような塩基を含む。

典型的には、溶液のｐＨは、緩衝されないため、溶液のｐＨが、プロセス中に初期値から変化してもよいが、一実施形態では初期値であり得る。一般に、初期ｐＨおよび最終ｐＨは、いずれも本明細書に明記されているように７を超えるが、少なくとも反応の一部においてｐＨが７を下回ってもよい。その場合、鉄ヒドロキシピロンを水溶液から析出させるために、ｐＨを７超に調整してもよい。

本発明の一実施形態において、水溶液のｐＨは、反応全体を通じて、約３、４、５、６、７、８、９または１０超である。例えば、水溶液のｐＨは、好ましくは、反応の過程を通じて約７超である。

本発明の一実施形態において、水溶液のｐＨは、鉄塩とヒドロキシピロンとの混合後に、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの添加などによって調整されない。

本発明の一実施形態において、非カルボン酸鉄塩とヒドロキシピロンとを、７超のｐＨの水溶液中で反応させる。この水溶液および本明細書に記載されているすべての水溶液は、好ましくは、脱イオン水または蒸留水を使用して調製される。溶液が蒸留水を使用して調製される場合は特に好ましい。

鉄塩とヒドロキシピロンとの反応が生じる水溶液は、好ましくは、初期ｐＨおよび／または最終ｐＨが約７．２、８を超え、または好ましくは約９を超え、より好ましくは初期ｐＨおよび／または最終ｐＨが約１０超である。一実施形態において、溶液のｐＨは、該方法の最中などに、初期ｐＨおよび／または最終ｐＨが約７．１から約１４、または７．１から１０、１１もしくは１２、より好ましくは約７．３、７．５もしくは約９．１から約１３、特に好ましくは約１０から約１３の範囲である。

一実施形態において、水溶液のｐＨは、７超から１１または１０未満、例えば約７．２から９、例えば７．４から８である。これは、水酸化第二鉄の生成を制限するのに役立ち得る。

鉄ヒドロキシピロンを析出させる水溶液のｐＨは、以上に明記されている通り、例えば、７超から約９、１０または１１、例えば約７．２から９または７．４から８、または８もしくは９超であってもよい。場合により、鉄ヒドロキシピロンを析出させる水溶液のｐＨは、７超から１０または１１未満であってもよい。あるいは、鉄ヒドロキシピロンを析出させる水溶液のｐＨは、７以下、例えば５から７または５．５から６であってもよい。これは、使用される鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比が３：１超、例えば３．１：１以上、３．５：１以上、または４：１以上、例えば３．５：１または４：１から１０：１までである場合に特に好適であり得る。

以上に記載されているように、水溶液のｐＨは、ヒドロキシピロンと鉄塩との反応の少なくとも一部において約７未満に低下してもよい。該方法の一実施形態において、水溶液の初期ｐＨは、約７以下である。例えば、溶液の初期ｐＨは、約３から約７、例えば約４から約６、または約６から約７であってもよい。次いで、ｐＨが以上に明記されているように７超に高められてもよい。ｐＨの上昇は、例えば、その溶液を、７超、例えば８から１１または９超から１０のｐＨを有する溶液などのアルカリ性溶液に添加することによって達成されてもよい。当該溶液は、ヒドロキシピロンを含んでいてもよい。あるいは、さらなる量の塩基を溶液に添加して、ｐＨを高めることもできる。

本発明の一実施形態において、水溶液のｐＨは、反応時に２、３、４、５または６未満に低下しない。例えば、水溶液のｐＨは、反応時に、２から１３、例えば４から１１、例えば５から１０または６から９の範囲であってもよい。

それらのｐＨ値のいずれかは、好適な塩基を特定の濃度で含む水溶液を使用することによって達成されてもよい。「好適な塩基」とは、反応条件下で鉄カチオンに対して錯体を形成しない、または他の方法で鉄塩とヒドロキシピロンとの反応に干渉しない任意の塩基を意味することを意図するものである。水溶液は、単一の塩基、または２種以上の塩基の混合物を含んでいてもよい。

ｐＨは、当業者に既知の手段のいずれかを使用して測定されてもよい。例として、市販されている電子ｐＨ計または汎用の試験紙のいずれかが挙げられる。

好ましくは、塩基は、室温（例えば０から４０℃）にて、所望のｐＨを与えることができる程度まで水に可溶である。

本発明における使用に好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウムからなる群から選択される塩基などの水酸化物、ならびに炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸カリウムが挙げられる。一実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、または炭酸水素を含まない。

塩基は、アルカリ金属水酸化物およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。一実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムおよびそれらの混合物から選択されるか、または水酸化ナトリウムである。

水溶液中の塩基の量は、適宜、水溶液の０．１％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖの範囲であってもよい。しかし、塩基の量は、水溶液の５％ｗ／ｖから４０％ｗ／ｖの範囲であるのが好ましい。本発明の一実施形態において、水溶液中のアルカリ金属水酸化物などの塩基の量は、約１０から約２０％ｗ／ｖ、例えば約１５％ｗ／ｖである。

本発明の一実施形態において、水溶液における鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比は、少なくとも３：１である。有利には、相対的なモル比は、３：１から５：１の範囲であってもよい。しかし、本発明の特に好適な実施形態において、鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比は、３．１：１から３．５：１である。

本発明の一実施形態において、使用される鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比は、３：１超、例えば約４：１以上である。得られる溶液および組成物において鉄と未反応である余剰のヒドロキシピロンを提供することが望ましいといえる。また、例えば、鉄塩に対するモル比が３：１超、例えば約４：１以上のマルトールなどのヒドロキシピロンを使用すると、水酸化鉄の形成を低減し、および／または第二鉄トリヒドロキシピロン、例えば第二鉄トリマルトールなどの鉄ヒドロキシピロンの析出が生じ得るｐＨを例えば約７未満、例えば５から７または約５．５から６に下げることができる。既に述べたように、ｐＨを下げると、水酸化鉄の形成を回避または低減することもできる。

水溶液における特定の鉄ヒドロキシピロン化合物のｐＨおよび溶解度は、形成される鉄化合物の性質をも決定づけることを当業者なら理解するであろう。したがって、許容可能な収率の鉄ヒドロキシピロン化合物を製造するために、鉄塩に対するヒドロキシピロンの相対的モル比は、より高い（すなわち１０超の）ｐＨ値で、またはより水溶液溶解しにくい錯体を用いて、３：１よりわずかに小さくてもよい。

本発明の一実施形態において、上述のｐＨの水溶液は、塩基を水、好ましくは脱イオン水または蒸留水に添加することによって調製される。

塩基の濃度は、ｐＨ値を決定づけ、また特定のｐＨ値を得るのに必要な塩基の量は適宜計算することができる。

鉄塩および／またはヒドロキシピロンは、上述のｐＨの水溶液に固体の形で添加されてもよい。あるいは、鉄塩およびヒドロキシピロンは、本明細書に明記されているような個別の水溶液で、鉄塩またはヒドロキシピロンを含まない水溶液に任意の順序で、または同時に、個別にそれぞれ添加されてもよい。

本発明は、鉄塩およびヒドロキシピロンを混合する方法で、上記のような望ましくない副生成物の形成を回避できることを認識している。典型的には、鉄塩は、ヒドロキシピロンを含む水溶液に固体の形で添加される。しかし、鉄塩は、鉄塩の水溶液の形でヒドロキシピロンに添加されてもよい。鉄塩では、水溶液のｐＨが一般に７未満である。第二鉄塩では、例えば、水溶液のｐＨが一般に１から４の範囲である。第一鉄塩では、例えば、水溶液のｐＨが一般に３から６の範囲である。このｐＨの範囲は、加水分解および他の形の分解に対して鉄イオンを安定させるのに役立ち得る。概して、鉄塩の溶液が使用される場合には、新たに調製された鉄塩の溶液が好適である。

本発明の一実施形態において、新たに調製された鉄塩の溶液は、その調製の約１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１時間以下の時間内、例えば約３０分、２０分または１０分以内に使用される溶液である。

本発明の別の実施形態において、鉄塩は、ヒドロキシピロンを含む水溶液に約５分から２０時間、例えば１０分から１０時間、例えば３０分から５時間または１時間から２時間の時間をかけて添加される。例えば、鉄塩の水溶液は、上記時間のいずれかの時間をかけてヒドロキシピロンに滴加されてもよい。

ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩との反応は、５から３５℃などの周囲温度下で実施されてもよい。一実施形態において、該方法は、周囲温度より高い温度で実施される。例えば、水溶液は、４０℃超、例えば５０℃または６０℃または７０℃または８０℃または９０℃超、例えば４０から１００℃、例えば５０から９０℃または６０から８０℃の温度であってもよい。従って、該方法は、これらの温度で実施されてもよい。

有利には、ヒドロキシピロンは、溶解度が高められるこれらのより高い温度で安定していることが判明している。したがって、鉄塩の添加後などに、析出生成物をもたらすより高濃度のヒドロキシピロンを使用した後に、場合により周囲温度まで冷却することができる。

一実施形態において、該方法は、約４０℃超、例えば約５０℃超、あるいは約６０℃または７０℃または８０℃または９０℃の温度、あるいは以上に明記されている温度でヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを反応させることを含む。水溶液は、これらの温度で約６から約８、例えば約７のｐＨ、または以上に明記されている７超のｐＨを有してもよい。

非カルボン酸鉄塩は、典型的には、本発明の方法においてヒドロキシピロンに添加される。ヒドロキシピロンは、一般に、本明細書に明記されているアルカリ水溶液中にあるが、少なくとも最初は７以下、例えば３から７のｐＨであってもよい。

一実施形態において、非カルボン酸鉄塩は、本明細書に明記されている水溶液中などのヒドロキシピロンに添加される。例えば、ヒドロキシピロンが、アルカリ水溶液などの水溶液中にあり、それに非カルボン酸塩が添加されてもよい。あるいは、ヒドロキシピロンが、必ずしもアルカリ性でない水などの水溶液と混合されてもよく、その溶液が、以上に示されている温度などに加熱され、非カルボン酸塩が、加熱された溶液と混合される。得られた溶液は、ヒドロキシピロンを含む個別のアルカリ水溶液と混合されてもよい。例えば、加熱された溶液は、ヒドロキシピロンを含むアルカリ水溶液に添加されてもよい。

鉄塩およびヒドロキシピロンは、例えば６０℃超に加熱される前に、以上に明記されているような水溶液と混合され、次いでヒドロキシピロンを含む個別のアルカリ水溶液と混合されてもよい。アルカリ水溶液は、以上に明記されている任意のｐＨを有してもよい。

次いで、鉄ヒドロキシピロンを析出させるために溶液のｐＨが７超に調整されてもよく、および／または以上に記載されているようにさらなるヒドロキシピロンが添加されてもよい。

したがって、一実施形態において、ヒドロキシピロンと鉄塩との反応によって約７以下のｐＨにて鉄モノヒドロキシピロン、鉄ジヒドロキシピロン化合物またはそれらの混合物である１：１および／または１：２の鉄ヒドロキシピロン錯体が形成される。ヒドロキシピロンに対する鉄のモル比は、約１：１から１：２であってもよい。次いで、鉄ヒドロキシピロンを析出させるために、溶液のｐＨを７超に調整することができる。代替的または追加的に、１：１および／または１：２の鉄ヒドロキシピロン錯体を含む水溶液と、さらなる量のヒドロキシピロン化合物とを反応させて、鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させることができる。ヒドロキシピロンのさらなる量は、１：３の鉄ヒドロキシピロン錯体を形成するのに十分である上記の量であってもよい。

したがって、本発明の方法は、鉄塩とヒドロキシピロンとを反応させることによって、ヒドロキシピロンに対する鉄塩のモル濃度の比が１：３超、例えば１：１、２：１、３：１または５：１になるような鉄モノまたはジヒドロキシピロン錯体あるいはそれらの混合物を形成する第１の工程と、さらなるヒドロキシピロンを添加し、および／またはｐＨを本明細書に明記されているような７超に調整することによって鉄トリヒドロキシピロン化合物を形成する第２の工程とを含み得る。さらなるヒドロキシピロンは、以上に記載されているような鉄トリヒドロキシピロンまたは１：３の鉄ヒドロキシピロン錯体を形成するのに十分な任意の量であってもよい。「中間的な」鉄モノまたはジヒドロキシピロン錯体を単離する必要はないが、後の段階でこれを実施し、反応を完了させることが可能である。

本発明の一実施形態において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸塩とを７未満の初期ｐＨで反応させることによって鉄モノヒドロキシピロン、鉄ジヒドロキシピロンまたはそれらの混合物が形成され、および／またはさらなるヒドロキシピロン化合物が水溶液に添加され、および／またはｐＨが７超に高められる。

本発明の一実施形態において、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを、例えば３から７、例えば４から５の範囲のｐＨを有する水溶液中で反応させる。次いで、第二鉄トリヒドロキシピロンなどの鉄ヒドロキシピロン化合物を溶液から析出させるために、溶液のｐＨが７超、例えば７．２から９または７．４から８に高められる。使用される非カルボン酸鉄塩に対するヒドロキシピロンのモル比は、３：１以上、例えば５：１から３．１：１、例えば約４：１以上の範囲であることが好ましい。ヒドロキシピロンのすべてが最初に低いｐＨで使用されてもよいし、後に、例えばｐＨが高められる前、それと同時またはその後に一部が混合されてもよい。

３から７のｐＨにおいて、ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とが反応して、主に「プロトン化」錯体、すなわちヒドロキシピロンに対する鉄のモル比が１：１または１：２である正帯電のヒドロキシピロンと鉄との錯体を形成し得る。これらは、中性の１：３錯体と比較して、水溶液に対する比較的高い溶解度を有し得る。ｐＨを高めると、より低い溶解度の中性錯体の量を増加させることができ、これが析出し得る。

「非カルボン酸鉄塩」という用語は、国際公開第０３／０９７６２７号パンフレットに記載されているものなどのカルボン酸アニオンを含まない第一鉄塩および第二鉄塩などの鉄塩を指すことを意図する。したがって、非カルボン酸鉄塩には、一般に、塩化物、硝酸塩および硫酸塩などの無機アニオンの鉄塩が含まれる。非カルボン酸鉄塩の水溶液は、典型的には、７未満、例えば０から６、１から５、２から４または約３のｐＨを有する。鉄塩は、典型的には、２０℃における水への溶解度が水１００ｍｌ当たり少なくとも２０ｇ、例えば水１００ｍｌ当たり少なくとも４０ｇである。

一実施形態において、非カルボン酸鉄塩は、粉末などの固体、または塩の水溶液の形であり、水溶液は本明細書に明記されている通りである。鉄塩の水溶液は、一般に、７未満、例えば０から７、１から６、２から５または３から４のｐＨを有する。固体または溶液は、１つまたは複数の工程または段階で、水溶液中またはアルカリ水溶液中などのヒドロキシピロンと混合されるか、またはヒドロキシピロンに添加されてもよい。例えば、鉄塩の一部が添加された後に、ｐＨを調整するための塩基、および場合により鉄塩のさらに一部が添加されてもよい。

非カルボン酸鉄塩および鉄ヒドロキシピロン化合物は、独立して、医薬として許容し得るか、または無毒性であり得る。

本発明の鉄塩は、一般に、無機アニオン、すなわち炭素および水素を含まないアニオンを含む。一実施形態において、非カルボン酸鉄塩は、第一鉄塩もしくは第二鉄塩またはそれらの混合物、例えば、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、硝酸第二鉄、塩化第一鉄、硝酸第一鉄、硫酸第一鉄、例えば硫酸第一鉄七水和物、およびそれらの混合物から選択される。塩は、無水物または水和物であってもよい。例えば、塩化第二鉄は六水和物の形であってもよく、塩化第一鉄は四水和物の形であってもよい。

本発明の方法によって形成される鉄ヒドロキシピロン化合物は、好ましくは、鉄カチオンおよびヒドロキシピロンアニオンを含み、水酸化物または塩化物などのさらなる電荷平衡アニオンを含まない中性錯体である。本発明の一実施形態において、鉄ヒドロキシピロンは、第二鉄トリ（ヒドロキシピロン）などの鉄トリ（ヒドロキシピロン）、すなわちＦｅ（ヒドロキシピロン）_３である。

本発明の方法では第一鉄塩をインサイツで酸化させて、第二鉄ヒドロキシピロン化合物を得ることができることが判明した。

本発明の一実施形態において、本発明の方法によって提供される鉄ヒドロキシピロン化合物は、第二鉄トリヒドロキシピロンであり、ヒドロキシピロンは、第二鉄トリマルトールまたは第二鉄トリエチルマルトールなどの本明細書に明記されている通りのものである。

「中性錯体」とは、鉄カチオン上の正電荷が、錯体中の配位子上の負電荷によって平衡されていることを意味することを意図するものである。したがって、鉄ヒドロキシピロン錯体上の総電荷はゼロである。鉄カチオンとヒドロキシピロン配位子との間には電荷の内部平衡が存在するため、鉄カチオン上の残留電荷を平衡させるための塩化物などの任意のさらなる非共有結合アニオンは必要ない。

鉄ヒドロキシピロン化合物は、第二鉄（Ｆｅ^３＋）酸化状態の鉄を含む。

本発明の一実施形態において、該方法によって製造される第二鉄トリヒドロキシピロンなどの鉄ヒドロキシピロンは、２５℃における水または水溶液への溶解度が水溶液または水１００ｍｌ当たり約２０ｇ未満、例えば水溶液または水１００ｍｌ当たり約１０ｇ未満、例えば水溶液または水１００ｍｌ当たり約５ｇ未満である。例えば、鉄ヒドロキシピロンの溶解度は、２５℃において、水溶液または水１００ｍｌ当たり約１ｇから水１００ｍｌ当たり約７ｇ、例えば水１００ｍｌ当たり約３から５ｇ、あるいは水溶液または水１００ｍｌ当たり約３．５または４ｇであってもよい。例えば、第二鉄トリマルトールの水への最大溶解度は、約２５℃において水１００ｍｌ当たり約３．５ｇである。

鉄が第二鉄の状態で存在する場合は、中性鉄ヒドロキシピロン錯体は、３：１のヒドロキシピロン：第二鉄の化学量論比でヒドロキシピロンおよび第二鉄を含む。第二鉄とヒドロキシピロンとの中性錯体は、第二鉄イオンに共有結合した３つの一塩基性二座ヒドロキシピロン配位子を含む。ヒドロキシピロン配位子は二座配位子であり、一塩基性である。単一帯電ヒドロキシピロン配位子は、中性ヒドロキシピロン配位子に存在する−ＯＨ基の代わりに−Ｏ⁻基を含む。

鉄ヒドロキシピロン化合物中のヒドロキシピロン配位子は、同一であっても異なっていてもよい。好適な実施形態においては、ヒドロキシピロン配位子のすべてが同一である。

有利には、鉄ヒドロキシピロン化合物は、帯電第二鉄ヒドロキシピロン錯体、および共有結合したカルボキシレート配位子を含む中性の混合配位子第二鉄錯体を全くまたは実質的に含まなくてもよい。

「帯電第二鉄ヒドロキシピロン錯体」とは、第二鉄カチオン上の電荷がヒドロキシピロン配位子上の電荷によって内部平衡されないような、第二鉄に対するヒドロキシピロンの化学量論比が２：１または１：１である第二鉄ヒドロキシピロン錯体を意味することを意図するものである。錯体上の総電荷は、＋１または＋２であってもよく、電荷を平衡させるために、例えば塩化物などの少なくとも１つの対イオンが必要になる。

「実質的に含まない」とは、帯電第二鉄錯体、またはカルボキシレート配位子を含む中性の混合配位子第二鉄錯体が、組成に対して、最終組成における鉄種の全重量の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、例えば２重量％もしくは１重量％未満、または約０重量％を構成することを意味する。

鉄ヒドロキシピロン化合物が１つまたは複数のキラル中心を有する場合は、鉄ヒドロキシピロン化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオアイソマー、ラセミ混合物、またはエナンチオマーもしくはジアステレオアイソマーが富化された混合物として得られてもよい。エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーの混合物は、当該技術分野における既知の方法のいずれかを使用して分離および精製され得る。しかし、光学異性体の混合物は、典型的には分離および精製されない。

好ましくは、本発明の方法に使用されるヒドロキシピロンは、ヒドロキシ−４−ピロンである。ヒドロキシ−４−ピロンが、３−ヒドロキシ−４−ピロン、または環炭素原子に結合した水素原子の１個または複数個が１から６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基によって置換されている３−ヒドロキシ−４−ピロンである場合は特に好適である。

置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンは、複数種類の脂肪族炭化水素基を含んでいてもよい。しかし、一般には、２つまたは３つでなく１つの脂肪族炭化水素基により置換されている場合が好適である。

あるいは、ヒドロキシピロン配位子は、コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピロン）などの５−ヒドロキシピロンであってもよい。さらなる実施形態において、本発明の方法に使用されるヒドロキシピロンは、以上に挙げられたヒドロキシピロン配位子の混合物を含んでいてもよい。

本発明の一実施形態において、ヒドロキシピロンは、ヒドロキシメチル置換基、ヒドロキシエチル置換基、またはアルキルが好ましくはＣ_１からＣ_１０、例えばＣ_１からＣ_６であるヒドロキシアルキル置換基を含まない。本発明の一実施形態において、ヒドロキシピロンは、コウジ酸を含まないか、またはコウジ酸からなるものではない。

本明細書に使用されている「脂肪族炭化水素基」という用語は、不飽和であっても飽和であってもよい非環式および環式基の両方を含み、非環式基は、分枝鎖、または好ましくは直鎖を有する。特に好適な基は、１から４個の炭素原子を有する基であり、より好ましくは１から３個の炭素原子を有する基である。飽和脂肪族炭化水素基が好適であり、これらは、シクロアルキル基シクロプロピル、特にシクロヘキシルなどの環式基、またはより好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルなどの非環式基である。メチルおよびエチルが特に好適である。

２位または６位での置換が特に興味深いが、環がより大きな脂肪族炭化水素基によって置換されている場合は、系に対してアルファの炭素原子上の置換を回避する上で有利であり得る。この系は、鉄との錯体の形成に関与し、より大きな脂肪族炭化水素の１つが近接していることで、錯体形成を阻害する立体効果を得ることができる。

本発明に係る錯体に存在する好適なヒドロキシピロン配位子は、式（Ｉ）を有し、特に興味深い特定のヒドロキシピロンは、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）を有する。

（式中、Ｒは、シクロアルキル基またはアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、ｎは０、１、２または３である。（ｎが０のときは環がアルキル基で置換されていない。））

これらの化合物の中でも、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（マルトール；ＩＩ、Ｒ＝Ｍｅ）が最も興味深く、３−ヒドロキシ−４−ピロン（ピロメコン酸；Ｉ、ｎ＝０）、３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピロン（イソマルトール、ＩＩＩ、Ｒ＝Ｍｅ）、および特に２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン（エチルマルトール；ＩＩ、Ｒ＝Ｅｔ）も特に興味深い。本明細書では、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン化合物は、便宜上、「マルトール」と称する。

本発明の一実施形態において、ヒドロキシ−４−ピロンは、マルトール、エチルマルトールおよびそれらの混合物から選択される。マルトールが最も好適であり、本発明の鉄ヒドロキシピロン化合物は、好ましくは第二鉄トリマルトールである。

マルトールなどの特定のヒドロキシピロンは、市販されている。その他については、便利な出発材料は、多くの場合に、２，６−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−４−ピロン（メコン酸）の脱炭酸によって容易に得られる３−ヒドロキシ−４−ピロンからなる。例えば、３−ヒドロキシ−４−ピロンをアルデヒドと反応させて、２位に１−ヒドロキシアルキル基を挿入し、次いでその基を還元して２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ピロンを生成してもよい。他の調製法は、Ｓｐｉｅｌｍａｎ、Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第６９巻、２９０８頁（１９４７年）に記載されている。

これらは、これらのヒドロキシピロン化合物に至る唯一の経路でなく、当該技術分野で既知の様々な代替法を同様に使用できることを当業者なら理解するであろう。

本発明の一実施形態において、本発明の方法によって得られる析出鉄ヒドロキシピロンは、さらなる精製を必要とすることなく医薬として純粋である。析出鉄ヒドロキシピロンは、以下に記載されるように分離および乾燥されてもよいが、再結晶などによってさらに精製されない。例えば、析出鉄ヒドロキシピロンは、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上または約９９．５％以上の純度を有していてもよい。

一実施形態において、鉄ヒドロキシピロンを含む、単離または分離された析出物は、例えば約３、２、１または０．１重量％未満の量のＦｅ（ＯＨ）_３などの水酸化鉄を含む。例えば、単離または分離された鉄ヒドロキシピロンは、０．０１から３重量％、例えば０．１から２．５重量％、好ましくは１から２重量％の量の水酸化鉄を含んでいてもよい。

本発明の一実施形態において、鉄ヒドロキシピロン化合物は、第二鉄トリヒドロキシピロン、例えば第二鉄トリマルトールなどの鉄トリヒドロキシピロンである。

本発明の一実施形態において、鉄ヒドロキシピロン化合物が水溶液から析出されて、析出物および水溶液を含む懸濁液が形成され、析出物を懸濁液から分離および回収し、場合により乾燥する。乾燥条件は、以下に記載される通りであってもよい。

形成される鉄ヒドロキシピロン化合物は、一般に、析出物として単離され、オーブンなどで周囲圧力にて、例えば８０℃以上で、または温度が８０℃未満、例えば４０℃以下であり得る真空下で場合により乾燥させる。あるいは、回収した析出物をオーブンで乾燥することができる。

本発明の一実施形態において、鉄ヒドロキシピロンの収率は、出発材料に対して５０％超、例えば、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％超である。

鉄トリヒドロキシピロン化合物などの鉄ヒドロキシピロン化合物の水溶液またはアルカリ水溶液への溶解度は、一般に、それが７超のｐＨで溶液から析出する溶解度である。形成された鉄ヒドロキシピロンのすべてが析出されなくてもよいが、一般に、５０％超の形成された、または入手可能な鉄ヒドロキシピロンが析出される。典型的には、形成および析出される鉄ヒドロキシピロン種は、形成される鉄ヒドロキシピロン化合物の５０％超を占める鉄トリヒドロキシピロン種である。

一実施形態において、約４０から９８モル％、例えば約７０から９０モル％の理論量の鉄化合物が析出する。析出物は、場合により真空下で濾過、遠心分離およびデカンテーションなどの当該技術分野で周知の技術を使用して、水溶液、または水溶液を含む懸濁液、または液体から析出固体を分離することによって単離または回収されてもよい。

鉄ヒドロキシピロン化合物の析出は、例えば、冷水または氷および低温水浴を使用して反応混合物を冷却して、溶液を０℃から１０℃の温度まで冷却することによって増強されてもよい。

本発明の一実施形態において、析出および回収された第二鉄トリヒドロキシピロンなどの鉄ヒドロキシピロンは、水などの非溶媒で場合により洗浄され、真空下などで乾燥させる。乾燥により、鉄ヒドロキシピロンを固体として単離させることができ、これを粉末化することができる。乾燥した鉄ヒドロキシピロン粉末の含水率は、一般に、１０重量％未満、例えば１から５重量％である。概して、さらなる精製を実施しなくてもよい。したがって、本発明は、蒸発および再結晶などのさらなる精製、または有機溶媒の使用を必要とすることなく、有用な医薬として許容し得る製品を提供することができる。

上澄み液は、例えば、理論最大値の１００モル％までの塩化ナトリウムまたは塩化カリウム塩などの非鉄塩、および異なる鉄：ヒドロキシピロンのモル比、例えば１：１または１：２の鉄ヒドロキシピロン化合物を含んでいてもよい。上澄み液は、場合により、任意の好適な方法、例えば濾過によって任意の固体から分離し、例えば８０℃で、好ましくは一定重量まで乾燥させてもよい。

鉄ヒドロキシピロン化合物を、本明細書に記載されているように場合により乾燥させ、例えば再結晶などの当該技術分野で既知の方法により、実質的に純粋な生成物としてさらに精製し単離してもよい。再結晶は、例えば、水、エタノールなどのアルコール、水性アルコール混合物、または例えばジエチルエーテルなどのエーテルもしくはテトラヒドロフランを含む水性溶媒混合物などの溶媒を使用して実施してもよい。しかし、典型的には、鉄ヒドロキシピロン化合物は、析出物として単離され、場合により乾燥させた後には精製されない。

一態様において、本発明は、鉄ヒドロキシピロン化合物と、水酸化第二鉄またはＦｅ（ＯＨ）_３などの水酸化鉄とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の一実施形態において、水酸化鉄は、非治療的または医薬として不活性であり、例えば、水酸化鉄は不活性であってもよい。本発明の好適な実施形態において、水酸化鉄は、組成物において固体の形である（すなわち液体またはコロイドではない）。好ましくは、水酸化鉄は、非治療的または医薬として不活性であり、固体の形である。

水酸化鉄は、好ましくは、医薬賦形剤として存在する。例えば、水酸化第二鉄などの水酸化鉄は、赤色、桃色もしくは褐色などの安定色、またはスペクトルの同一領域のそれらの色相を組成物に提供することができる。「安定色」とは、組成物が、例えば１日間、１週間または１ヶ月間の期間にわたって周囲条件の温度および湿度に晒されたときに実質的に色を変化させないことを意味することを意図するものである。

本発明の一実施形態において、組成物は、錯体化されない未反応ヒドロキシピロン、例えばマルトールなどの風味添加剤を含む。未反応ヒドロキシピロンは、風味添加剤となり得る。未反応ヒドロキシピロンを使用すると、鉄ヒドロキシピロン化合物に（カラメル風味などの）有益な風味強化をもたらすことができる。例えば、第二鉄トリマルトールは、風味が少し金属的であるが、カラメル風でもある。塩化第二鉄などの鉄塩は、渋い風味を有しており、この理由により単独では経口投与に許容不可能であり得る。

本発明の一実施形態において、水酸化鉄は、コロイド水酸化鉄などのコロイド鉄、および／または水酸化第二鉄サッカラートなどの糖保護形態の水酸化鉄を含まない。

「医薬組成物」という用語は、被験者への投与に好適である組成物を意味することを意図するものである。「被験者」とは、本明細書では哺乳動物、例えば人間などの動物を含む。

鉄ヒドロキシピロン化合物は、上記実施形態のいずれかに明記されている通りであってもよい。一実施形態において、鉄ヒドロキシピロン化合物は、例えば第二鉄トリマルトールまたは第二鉄トリエチルマルトールなどの第二鉄トリヒドロキシピロンである。

第二鉄トリヒドロキシピロンなどの鉄ヒドロキシピロンは、組成物の重量に対して少なくとも約４０重量％、例えば少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０または９５重量％の量で組成物に存在してもよく、本明細書に明記されているように医薬として純粋であってもよい。例えば、本明細書に明記されている鉄ヒドロキシピロンは、約４０から約９９重量％、例えば約６０から約９８重量％、または約７０から約９５重量％の量で存在してもよい。

前記組成物は、マルトール、エチルマルトールおよびそれらの混合物などのヒドロキシピロン化合物、および／または例えばクエン酸などのカルボン酸を場合によりさらに含む。加えて、前記組成物は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどの無機アニオンの非鉄塩を含んでいてもよい。これらの任意の成分は、独立して、１０重量％未満、例えば約５重量％または約２重量％以下の量で存在してもよい。例えば、ヒドロキシピロンおよび／または非鉄塩は、０．０１から２重量％、例えば０．１から１重量％の量で前記組成物に存在してもよい。

一実施形態において、前記組成物は、例えば粉末、カプセルまたは錠剤などの固体の形である。一実施形態において、前記組成物は、ゴム質の形でない。

典型的には、水酸化第二鉄などの水酸化鉄は、前記組成物の重量に対して約１０重量％以下、例えば約５重量％または約２重量％以下の量で前記組成物に存在する。例えば、水酸化鉄は、０．０１から２重量％、例えば０．１から１重量％の量で前記組成物に存在してもよい。

前記組成物は、本発明の方法により、または例えば鉄ヒドロキシピロン化合物と水酸化鉄とを混合することによって得られてもよい。

さらなる態様において、本発明は、医薬として許容し得る希釈剤または担体とともに本発明に係る医薬組成物に関する。

本発明の組成物は、１つまたは複数のカルボン酸をさらに含んでいてもよい。酸は、国際公開第０３／０９７６２７号パンフレットに記載されているカルボン酸のいずれかから選択されてもよく、好ましくは、医薬として許容し得るものであり、医薬品での使用に好適なものである。

酸は、水溶液中および／またはインビボの本発明の鉄組成物の緩衝効率を最適化するために添加されてもよい。

好ましくは、本発明の組成物における鉄ヒドロキシピロンに対するカルボン酸のモル比は、３０：１から１：３０、より好ましくは１０：１から１：１０の範囲である。

「医薬として許容し得る」とは、本明細書においては、担体が、活性成分（鉄ヒドロキシピロン化合物）と相溶性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならないという通常の意味を含む。

前記組成物は、粉末、カプセルもしくは錠剤などの固体、または液体の形であってもよい。好適な固体希釈剤および担体としては、デンプン、デキストリンおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。メチルセルロースおよびポビドンなどの安定化および懸濁剤、およびラクトースなどの他の打錠剤、ならびにＡｅｒｏｓｉｌ２０００（登録商標）などの流動助剤も使用してよい。

特に有用な希釈剤および担体は、湿潤剤または界面活性剤、好ましくは非イオン性またはイオン性界面活性剤である。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシル−１０−オレイルエーテルおよびポリソルベートが挙げられる。好適なイオン性界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

液体担体は、無菌かつパイロジェンフリーであってもよい。例は、食塩水および水である。

本発明の鉄ヒドロキシピロン化合物および組成物は、鉄錯体の製剤に関して特定の利点をもたらす。鉄化合物の液体製剤は、経口および非経口投与に特に好適である。当該用途において、いくつかの既知の鉄錯体の溶解度は、不十分である。

鉄ヒドロキシピロン化合物および組成物は、様々な方法で獣医用途または人間用途の医薬品としての使用のための生理的に許容し得る希釈剤または担体を用いて調合されてもよい。しかし、希釈剤または担体が水および／または有機溶媒の非滅菌溶液以外である組成物が一般に好適である。したがって、鉄錯体は、液体希釈液を含む水性、油性または乳化組成物として使用されてもよいが、最も一般的には非経口投与に採用されるため、便宜的には無菌かつパイロジェンフリーであってもよい。したがって、特に興味深い組成物の一形態は、無菌の注射用溶液の形態である。しかし、より一般的には、人間の鉄欠乏性貧血の治療には経口投与の方が好まれるため、本発明の組成物は、その経路によって与えられてもよい。

人間における経口投与では、固体担体、例えば、デンプン、ラクトース、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウムを含む組成物を使用するのがより一般的である。当該固体組成物は、便宜的に、例えば錠剤、（スパンスルを含む）カプセル等の形に成形されてもよい。しかし、固体の剤形を飲み込むのが困難な患者に対する経口投与には、液体製剤が特に有益である。そのような問題は、関節炎に関連する貧血に罹っている患者に多い。

注射または経口経路以外の他の形の投与、例えば坐薬の使用も考えられる。

本発明の方法によって得られる２種以上の鉄ヒドロキシピロン化合物が医薬組成物に含有されてもよく、他の活性化合物が含まれてもよい。典型的な添加剤としては、貧血の治療を促進する能力を有する化合物、例えば葉酸が挙げられる。亜鉛源が含まれてもよい。

好ましくは、上記組成物は、医薬品での使用に好適である。

本発明の組成物は、特に胃腸管の出血性障害から生じる重度の貧血に特に有用である。当該障害を有する患者の多くは、標準的な第一鉄抗貧血化合物に不耐性である。第一鉄製剤は、そのような状態において、禁忌であるかまたは警告の対象である。また、輸血、または静脈内注射による入院治療を必要とし得る患者を外来ベースで治療して、相当の治療費用を節約することができる。

本発明の医薬組成物は、被験者の血流における鉄の量の増加、ならびに／または鉄欠乏性貧血などの貧血の予防および／もしくは治療を果たすために被験者を治療するための方法であって、先に明記されている有効量の組成物を前記被験者に投与することを含む方法に使用されてもよい。

本発明の方法によって得られる鉄ヒドロキシピロン化合物および組成物は、国際公開第２００９／１３８７６１号パンフレットに記載されている治療に使用されてもよい。

この明細書における、明らかに以前に発行された文書についての掲載または説明は、その文書が最先端技術の一部、または一般常識であるとの容認であると必ずしも捉えられるべきではない。

以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものでは決してない。実施例において、かつ本明細書全体を通じて、すべての百分率、部および比は、特に指定しない限り重量に基づくものである。平均分子量は、特に指定しない限り重量に基づく。本発明の製品に存在する異なる成分の様々な百分率量は、あらゆる任意の成分を含めて、合計１００％になることを理解されたい。

実施例では、塩化第二鉄を新たに調製した溶液または固体の形で使用した。

比較例１
純粋なマルトールからのトリマルトールの調製

マルトールを塩化第二鉄の水溶液に溶解させ、水酸化ナトリウムを添加して第二鉄トリマルトールを析出させた。

正確な質量の塩化第二鉄六水和物顆粒（３３０ｇ）を蒸留水に溶解させて、０．６のｐＨを得た。この溶液に等モル量のマルトール（全部で４９０ｇ、最初は２５０ｇ）を添加し、連続的に攪拌して溶解させた。この溶液のｐＨはゼロであることが判明し、溶液の色は濃紫色であった。分光分析により、最初の溶液は、主として１：１のＦｅ／マルトールとある１：２成分との混合物であることが示された。残りのマルトールを添加した。１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（７５０ｍｌの水中１４７ｇのＮａＯＨ）を、ｐＨが８．３になるまで溶液に滴加した。溶液および析出物は、赤色であった。真空下でブフナー漏斗を使用して析出物を回収した。析出物を真空下で４０℃にて乾燥した。

マルトールは、水性の酸性反応媒体にわずかしか溶解しない。１時間の攪拌後、反応器の壁および攪拌機上において、塩化第二鉄／マルトール溶液の表面に微量の未溶解マルトールが見えた。水酸化ナトリウムを添加すると、所望の生成物における不純物を増加させると思われる褐色を帯びた黒色の物質の塊が反応器の壁および攪拌機上に見られた。

マルトールが塩化第二鉄溶液に溶解するのを促すように塩化第二鉄／マルトール溶液を加熱する試みにより、焦げた規格外の有色の鉄マルトールサンプルが得られた。この方法では、高価なマルトールを消費する２つの副生成物、すなわちＦｅ（ＯＨ）_２（マルトール）およびＦｅ（ＯＨ）（マルトール）_２も生成される。

「ゴム引き」、および反応器の底部における望ましくない塊の形成を防止するために、水酸化ナトリウム溶液を極めて緩慢に添加しなければならない。

この調製方法を使用して、約７８％の収率の第二鉄トリマルトールが得られた。

マルトールを低ｐＨの塩化第二鉄溶液に添加すると、第二鉄トリマルトールは形成されず、第二鉄モノマルトールおよびわずかな第二鉄ジマルトール種とともに水酸化第二鉄が生成される。これらの錯体の電荷中和は、ヒドロキシル官能基または塩化物アニオンである。この添加により、塩化第二鉄／水酸化第二鉄ポリマーからなる黒色の堆積物およびゴム質も形成される。これらの黒色堆積物は、溶液が加熱された場合にも生成される。したがって、この方法を使用して、第二鉄トリマルトールの形成のための正確な化学量論組成を得て、医薬として許容し得る製品を製造することは不可能である。

マルトールを塩化第二鉄または塩化第一鉄の水溶液に添加することは、スケールアップおよび製造目的では非実用的であると思われたため、実施例２から４では、塩化鉄を溶液中マルトールに添加することを検討する。

水性環境での処理の問題
水溶液中の水和イオンとしての塩化第二鉄は、Ｋａが７×１０^−３の強いルイス酸であり、水溶液中の水和イオンとしての塩化第一鉄もＫａが５×１０^−９の強いルイス酸である。第二鉄トリマルトールの合成のための出発材料として塩化鉄を使用する所望の範囲にわたって、水溶液中の塩化第二鉄は、１〜３の範囲のｐＨ値を有し、塩化第一鉄は、３〜５の範囲のｐＨ値を有する。また、市販の塩化鉄の溶液は、水酸化第二鉄種の析出を防止するために塩酸を添加することによって安定化されるため、約１のｐＨを有する。

本発明は、マルトールがこれらの低ｐＨ値で実質的に不溶性であり、ｐＨ範囲６〜８の水に溶解させると溶解度が限定されることを認識する。最大水溶解度は、２０℃で１ｇ／１００ｍｌである。しかし、沸騰温度付近まで加熱することによってマルトールの溶解度を１０ｇ／１００ｍｌまで高めることができる。マルトールは、これらの温度において水溶液中で安定しており、実施例４ではこの特性を利用して第二鉄トリマルトールを合成した。第二鉄トリマルトールは、低ｐＨ値では、不均一化により好適な種ではない。

鉄塩のヒドロキシピロンに対する化学量論比を１：３として有意な量の第二鉄トリマルトールを得るために、溶液の究極的なｐＨは、７未満では第二鉄ジマルトールおよびモノマルトール種が存在するため、７を上回らなければならない。したがって、ｐＨを高める２つの方法、すなわち１）炭酸ナトリウムを使用する方法および２）水酸化ナトリウムを使用する方法を調査した。水酸化カリウムなどの他のアルカリ水酸化物を使用することも可能である。炭酸ナトリウムによる中和は、ＣＯ_２が生成するためあまり好ましくないことが判明した。

この調査は、第二鉄トリマルトールの改良型合成をもたらす。

実施例２
マルトールを水酸化ナトリウムの水溶液に溶解させ、塩化第二鉄を添加して鉄マルトールを析出させた。

実施例１で経験した問題の一部、およびマルトールがアルカリ水酸化物水溶液に極めて溶解しやすいことを鑑みて、製造手順を変更することを決定した。

この調製方法を使用した最初の処理により、９０％の収率が達成されることが示された。次いで、様々な操作パラメータを最適化した。以下の手順は、選択された最終方法の概要を示す。次いで、９５％の収率が達成された。

正確な質量の水酸化ナトリウムペレット（２０ｇ）を蒸留水に溶解させて、１３．５０のｐＨを得た。等モル量のマルトール（６３ｇ）をこのＮａＯＨの水溶液に添加して、ｐＨが１１．６の透明な黄色溶液を得た。ほぼその直後に、化学量論量の塩化第二鉄（４５ｇ）をこの溶液に徐々に添加して、７．１のｐＨを得るとともに、赤色析出物を形成し、次いでそれを、真空下でブフナー漏斗を使用して回収した。次いで、析出物を真空下で４０℃にて乾燥した。

方法１において水酸化ナトリウム中マルトール溶液を塩化第二鉄に添加することは、規格外の生成物ならびにゴム質および黒色析出物をもたらすため好適でない。

マルトールは、アルカリ水酸化物水溶液に極めて溶解しやすく、溶解して黄色の溶液を与える。その水酸化物溶液の濃度は、好ましくは、２０％を上回らない。

この方法は、マルトールと錯体を形成する目的に向けられる鉄の一部を消費する副生成物を水酸化第二鉄Ｆｅ（ＯＨ）_３の１種類しか生成しない可能性を有するため有利である。これは、鉄マルトールの存在下で容易に測定可能でないため、以下の方法を使用して、水酸化第二鉄を測定した。

Ｆｅ（ＯＨ）_３は、エタノールに不溶であるため、鉄マルトール生成物をエタノールに溶解させた。実施例２により合成された鉄マルトールのバッチに少量のＦｅ（ＯＨ）_３が存在し得ることが判明した。

一実施形態において、本明細書の極端な値をとっても、活性材料に存在するＦｅ（ＯＨ）_３の量は、組成物の全重量に対して２重量％Ｆｅ（ＯＨ）_３を上回らないと言える。その周知の不活性特性に鑑みて、この化合物の量は十分に抑制され、抑制された水酸化第二鉄を含む最終的な仕様は許容可能なものであろう。

マルトールと鉄のマスバランスは、９９％で終了した。

この調製方法を使用して、９５％の収率の鉄マルトールが得られた。

実施例３
マルトールを炭酸ナトリウムの水溶液に溶解させ、塩化第二鉄を添加して鉄マルトールを析出させた。

正確な質量の炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）（５３ｇ）を蒸留水に溶解させて、ｐＨ＝１１．５の溶液を得た。等モル量のマルトール（６５ｇ）をこのアルカリ水溶液に添加して、ｐＨ＝９．９の濃いクリーム色の溶液を得た。化学量論量の塩化第二鉄溶液をこの溶液に滴加して、ｐＨを８．００とした。さらに１５グラムのＮａ_２ＣＯ_３をこの溶液に添加して、ｐＨを９．００まで高めた。次いで、塩化第二鉄溶液の残りを添加して、ｐＨ＝８．７７の溶液を得て、赤色の析出物を出現させた。

真空下でブフナー漏斗を使用して析出物を回収した。次いで、析出物を真空下で４０℃にて乾燥した。反応時のＣＯ_２の放出により、表面で泡立つため、このプロセスはあまり望ましくない傾向がある。最終生成物は、湿るとゲル状の固体になるため、乾燥時の水分の除去に時間がかかる場合がある。このプロセスは好適でないかもしれないが、生成される第二鉄トリマルトールは許容可能であり得る。

実施例４
マルトールを水に溶解させ、沸騰温度付近まで加熱し、塩化第二鉄または塩化第一鉄を添加して、第二鉄マルトールの１：１／１：２混合物を形成した。溶液を冷却させ、水酸化ナトリウムに溶解したマルトールに添加した。

段階１
必要なバッチサイズに応じて、塩化第二鉄を６〜７のｐＨの水中マルトール溶液に徐々に添加した。マルトールの溶解度は、６０℃より高い温度まで加熱することによって１０ｇ／１００ｍｌまで大きく高められる。塩化第二鉄または塩化第一鉄を添加し、溶液のｐＨを監視し、ｐＨ＞３を維持すると、主に第二鉄ジマルトール種が生成され、第二鉄トリマルトールが非常に少なくなる。ｐＨ３を超えると、水酸化第二鉄の生成が認められなかった。電荷中和をもたらすヒドロキシまたは塩化物を含む第二鉄モノマルトールおよびジマルトール種は、極めて溶解しやすく、３０ｇ／１００ｍｌを超える高濃度溶液が生成され得る。第二鉄トリマルトールの形成のための正確な化学量論組成を得るために、さらなるマルトールが必要であり、ｐＨを７より高い値に補正する必要がある。

無水塩化第一鉄または第二鉄として、２００ｍｌの水中の１２６ｇまたは１６２ｇを、１２０ｇのマルトールを含む１リットルの水に添加することができる。この鉄とマルトールとの比では、有意な量の第二鉄トリマルトールを生成するのに十分なマルトールが得られず、第二鉄トリマルトールはこの段階では析出しない。

段階２
アルカリ溶液中のマルトールについては、以上に記載した。便利なことに、水酸化ナトリウム中の２０％までのマルトール溶液は約１１．６のｐＨを有するため、この溶液を段階１の第二鉄モノ／ジマルトール溶液と混合すると、紫外−可視分光分析法で測定した純度が高い濃い特徴的なワインレッド色の第二鉄トリマルトールの析出物が得られる。濾液から、ＧＭＰ（優良製造プロセス）に適する生成物が得られる。このプロセスによって生成される塩化ナトリウムは、第二鉄トリマルトールよりはるかに高い３５ｇ／１００ｍｌの溶解度を有するため、上澄みに見いだされる。必要であれば、水で洗浄することによって、第二鉄トリマルトール中の少量の塩化ナトリウムを減少させることができる。

この調査のさらに驚くべき特徴が、塩化第一鉄に対する処理により得られた。マルトールは、キレート化のプロセスを通じて第一鉄から第二鉄へ自己酸化することが判明したため、段階１において塩化第一鉄を代用して第二鉄ジマルトールを形成してもよい。塩化第二鉄より弱いルイス酸であるために、出発溶液のｐＨが３を超えていたという所見から、より大きなバッチサイズが必要とされる場合に非常に有用であり得ると考えられたこの処理の１つの態様が生まれた。したがって、水酸化第二鉄を生成するリスクは、より高い濃度の塩化第二鉄を使用する場合より小さかった。

段階１と２を組み合わせて、溶液中の、または固体としての塩化第一鉄および塩化第二鉄を水酸化ナトリウム中マルトールのアルカリ溶液に添加してもよい。約１０％までの少し過剰のマルトールを添加すると、少量のマルトールを含む第二鉄トリマルトールの析出物が得られる。当該製剤は、ＧＭＰ第二鉄トリマルトール製品として十分なものである。

Claims (23)

1. ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを水溶液中で反応させ、７超のｐＨを有する水溶液から鉄ヒドロキシピロン化合物を析出させる工程を含む鉄ヒドロキシピロン化合物の形成方法。
2. 前記方法が有機溶媒の使用を含まないか、または水溶液の最終ｐＨが７超、例えば８または９超である請求項１に記載の方法。
3. 前記ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とをアルカリ水溶液中で反応させる工程を含む請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記ヒドロキシピロンと非カルボン酸鉄塩とを４０℃超または６０℃超の温度で反応させる工程を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記非カルボン酸鉄塩を、場合により固体または水溶液の形で、水溶液中のヒドロキシピロンに添加する請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ヒドロキシピロンがアルカリ水溶液中にあり、それに対して非カルボン酸塩を添加するか、またはヒドロキシピロンを水溶液に添加し、溶液を加熱し、非カルボン酸塩を加熱された溶液に添加し、得られた該溶液を、ヒドロキシピロンを含むアルカリ水溶液と混合する請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記ヒドロキシピロンと非カルボン酸塩とを７未満の初期ｐＨで反応させることによって鉄モノヒドロキシピロン、鉄ジヒドロキシピロンまたはそれらの混合物を形成し、および／またはさらなるヒドロキシピロン化合物を水溶液に添加し、および／またはｐＨを７超に高める請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記非カルボン酸鉄塩を、固体または水溶液の形でヒドロキシピロン水溶液に添加する請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記非カルボン酸鉄塩が、塩化第二鉄、硝酸第二鉄、塩化第一鉄、硫酸第一鉄およびそれらの混合物などの第一鉄塩または第二鉄塩から選択される請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記ヒドロキシピロンがヒドロキシ−４−ピロンである請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記ヒドロキシ−４−ピロンが、３−ヒドロキシ−４−ピロン、および環炭素原子に結合した水素原子の１個または複数個が１から６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基によって置換されている３−ヒドロキシ−４−ピロンからなる群から選択される請求項９に記載の方法。
12. 前記ヒドロキシピロンが、マルトール、エチルマルトールおよびそれらの混合物から選択される請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記鉄ヒドロキシピロン化合物が、第二鉄トリヒドロキシピロン、例えば第二鉄トリマルトールなどの鉄トリヒドロキシピロンである請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記水溶液が、全溶液の３０％ｖ／ｖ超の量の水を含む請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記水溶液が、約１０％ｗ／ｖから約２０％ｗ／ｖ、例えば約１５％ｗ／ｖの量のアルカリ金属水酸化物などの塩基を含む請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記鉄ヒドロキシピロン化合物を前記水溶液から析出して、析出物および水溶液を含む懸濁液を形成し、該析出物を該懸濁液から分離および回収し、場合により乾燥させる請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法によって得られる鉄ヒドロキシピロン化合物。
18. 鉄ヒドロキシピロン化合物と、水酸化鉄とを含む医薬組成物。
19. 前記組成物が、マルトール、エチルマルトールおよびそれらの混合物などのヒドロキシピロン化合物をさらに含む請求項１８に記載の組成物。
20. 前記組成物が、例えば粉末、カプセルまたは錠剤などの固体の形である請求項１８または請求項１９に記載の組成物。
21. 前記水酸化鉄が、前記組成物の重量に対して１０重量％未満、例えば０．０１から２重量％の量で前記組成物に存在する請求項１８から２０のいずれか１項に記載の組成物。
22. 医薬品に使用される請求項１８から２１のいずれか１項に記載の組成物。
23. 貧血の治療および／または予防に、あるいは被験者の血流中の鉄の量を増加させるために使用される請求項１８から２２のいずれか１項に記載の組成物。