ES2627089T3 - Proceso para preparar una hidroxipirona de hierro - Google Patents
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Abstract
Un método de formación de un compuesto de hidroxipirona de hierro que comprende hacer reaccionar una hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato en una solución acuosa y precipitar el compuesto de hidroxipirona de hierro en la solución acuosa que tiene un pH superior a 7, en donde la hidroxipirona es una 3- hidroxi-4-pirona o una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo de hidrocarburo alifático que tiene 1 a 6 átomos de carbono
Description
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DESCRIPCION
Proceso para preparar una hidroxipirona de hierro
La presente invention se refiere a un metodo de formation de compuestos de hidroxipirona de hierro.
Los documentos US 6.339.080 y US 6.635.631 describen la formacion de complejos de hierro de 3-hidroxi-4-pironas donde un acido carboxllico se proporciona como un contraion.
El documento EP 0159194 desvela complejos de hierro ferrico neutros (es decir, de carga equilibrada) que comprenden combinaciones especificadas de ligandos seleccionados de 3-hidroxipironas, 3-hidroxipiridonas y acidos monocarboxllicos especlficos. Con el fin de producir complejos ferricos neutros (es decir, de carga equilibrada), el documento EP 0159194 desvela la reaction de una solution etanolica de cloruro ferrico con una solution de cloroformo de un ligando de hidroxipirona, seguido de ajuste del pH con carbonato sodico solido.
Los documentos GB 2128998, GB 2157563 y EP 0107458 describen todos un metodo de preparation de complejos de maltol de hierro (III) neutros (es decir, de carga equilibrada) que implica mezclar una solucion de maltol en cloroformo con una solucion 1 M de cloruro ferrico en etanol para proporcionar una relation molar 3:1 de maltol:hierro en la mezcla. Despues de 5 minutos a 20 °C se anade un exceso molar de 10 de carbonato sodico solido a la solucion y la mezcla se agita durante 10 minutos. Entonces, la mezcla se filtra y el disolvente se evapora dando el complejo neutro que contiene maltol y el cation ferrico en la proportion 3:1. La recristalizacion del complejo 3:1 en etanol proporciona el complejo ferrico neutro puro.
El documento GB 2136806 describe la preparacion de un complejo de hidroxipiridona de hierro usando liofilizacion y disolventes organicos.
El documento WO 03/097627 desvela un metodo de formacion de un compuesto de hidroxipirona de hierro que comprende hacer reaccionar una sal de hierro de un acido carboxllico y una hidroxipirona en una solucion acuosa a un pH superior a 7.
Nurchi et al. (Journal of Inorganic Biochemistry, 104, 2010, 560-569) describen la slntesis de un quelato de acido tri- kojico ferrico que es muy soluble en la solucion y as! no precipita.
Batterman et al. (American Journal of the Medical Sciences, 1947, 214(3), 268-271) desvelan el uso de hidroxido de hierro coloidal para el tratamiento de anemia hipocromica. Hikmat et al. (Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004 104: Resumen 3681 describen el uso de terapia de sacarato de hidroxido ferrico parental para anemia por deficiencia de hierro.
Gerard et al. (J. Chem. Research (S), 1980, pagina 314) desvelan complejos de hierro (III) de maltol (3-hidroxi-2- metil-4-pirona) que incluyen hidroxo-complejos, en un medio acido.
Se ha usado cloruro ferrico (vease Y Kidani, R Salto y Hisashi Koike 1970 Annual report of College of Pharmacy 1970) como material de partida para la slntesis de trimaltol ferrico.
El cloruro ferrico es un material de partida atractivo debido a que es barato, estable y esta facilmente disponible. Sin embargo, intentos por mejorar la slntesis de trimaltol ferrico han estado impedidos por el hecho de que el cloruro ferrico es mas soluble a valores de pH acidos, mientras que el maltol es mas soluble a valores de pH alcalinos.
S A Mukha et al. (Chemistry of Sustainable Development 15, (2007) 448-458) describen el uso de disolventes organicos para vencer un problema basico de incompatibilidad de cloruro ferrico y maltol en un medio acuoso.
Este proceso usando disolventes organicos serla considerado desfavorablemente por las autoridades reguladoras si se usara comercialmente. Tambien serla un proceso extremadamente caro usando procedimientos de evaporation y las medidas que se requerirlan para obtener un producto de lotes reproducibles que pudiera fabricarse segun normas GMP (Buen Proceso de Fabrication).
Los procesos anteriores para producir complejos ferricos neutros de hidroxipirona tienen varios inconvenientes. El primero de estos es que el proceso requiere el uso de disolventes organicos. Los disolventes organicos son caros, toxicos e inflamables. Ademas, los residuos organicos obtenidos como resultado del proceso tienen que ser desechados, que requiere gasto adicional y medidas de seguridad.
Sigue existiendo la necesidad de metodos adicionales de formacion de compuestos de hidroxipirona de hierro, tales como los compuestos de hidroxipirona de hierro que tienen pureza farmaceutica, metodos que evitan o reducen algunos o todos de los problemas anteriormente mencionados asociados a los metodos conocidos para producir complejos de hidroxipirona ferrica neutros (es decir, de carga equilibrada). En particular, hay una necesidad de evitar el uso de disolventes organicos en el proceso, y/o de evitar impurezas previas y/o de aumentar el rendimiento de la
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hidroxipirona ferrica y/o de reducir la cantidad global de disolvente requerida para la reaccion.
El documento US RE37534 E1 desvela un metodo de produccion de maltol de hierro (III) que comprende la reaccion de cloruro ferrico con maltol en etanol acuosa, en el que el disolvente se evapora y 3:1 de maltol de hierro (III) puede ser posteriormente recristalizado en agua.
La materia de la invention se explica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invencion proporciona metodos en los que la hidroxipirona de hierro, tal como trimaltol ferrico, puede precipitarse en una solution acuosa o una solution alcalina acuosa. Ademas, el compuesto de hierro no carboxilato como material de partida puede dar una sal de sodio o de potasio de alta solubilidad para permitir la facil elimination del producto final en el entorno acuoso. La sal de sodio o de potasio tambien puede ser no toxica, por ejemplo, cloruro.
El metodo de la invencion puede evitar la formation de depositos negros y gomas que consisten en pollmeros de cloruro ferrico / hidroxido ferrico, ademas de precipitados no rojos, y especies de hidroxi y cloruro de hierro mixtas, tales como, por ejemplo, Fe(OH)2(Maltol) y Fe(OH)(Maltol)2.
En una realization, la invencion proporciona un metodo de formacion de un compuesto de hidroxipirona de hierro en el que el hidroxido de hierro, tal como hidroxido ferrico, esta presente en una cantidad inferior o igual a aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso del compuesto de hidroxipirona de hierro, tal como inferior o igual a aproximadamente el 5 % en peso o aproximadamente el 2 % en peso.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de hidroxipirona de hierro es un compuesto farmaceuticamente puro. Por ejemplo, el compuesto de hidroxipirona de hierro puede tener una pureza superior o igual a aproximadamente el 95, 96, 97, 98, 99 o el 99,5 %. Se prefiere que el compuesto de hidroxipirona de hierro que se precipita o precipitado y aislado y, opcionalmente, secado, tenga una pureza superior o igual a aproximadamente el 95, 96, 97, 98, 99 o el 99,5 %, preferentemente sin mas purification.
El termino "precipitar", como se usa en el presente documento, incluye una etapa activa de hacer que precipite la hidroxipirona de hierro, por ejemplo, aumentando el pH de la solucion acuosa a superior a 7 y/o anadiendo hidroxipirona. Sin embargo, se entendera por un experto en la materia que el compuesto de hidroxipirona de hierro puede precipitar espontaneamente si las condiciones de reaccion son adecuadas y sin la necesidad para llevar a cabo etapas adicionales. Por ejemplo, la solubilidad de la hidroxipirona de hierro puede ser inferior a la de los reactantes en la solucion acuosa que hacen que precipite cuando los reactantes se combinan. Por tanto, el termino "precipitar" tambien incluye la realizacion pasiva de permitir que la hidroxipirona de hierro precipite.
En una realizacion de la invencion, la etapa de precipitar comprende aumentar el pH de la solucion acuosa de un pH inferior a 7, tal como de 3 a 6 o 4 a 5, a superior a 7, tal como se define en el presente documento, y/o anadir hidroxipirona adicional a la solucion acuosa que comprende una sal de hierro e hidroxipirona. La cantidad de hidroxipirona adicional puede ser, por ejemplo, suficiente para formar una relation molar de sal de hierro con respecto a hidroxipirona de aproximadamente 1:3 o mayor. Asl, la cantidad de hidroxipirona adicional puede ser al menos la cantidad molar de la sal de hierro, tal como al menos una o dos veces la cantidad molar de la sal de hierro.
Alternativamente, la etapa de precipitar comprende combinar la sal de hierro e hidroxipirona en una relacion molar de aproximadamente 1:3 o mayor en una solucion acuosa a un pH superior a 7, tal como se define en el presente documento. La solucion acuosa generalmente comprende al menos el 60 % v/v de agua como disolvente en una realizacion tal, por ejemplo del 70 al 100 % v/v, tal como aproximadamente el 100 % v/v.
En una realizacion, la etapa de precipitar comprende combinar la sal de hierro e hidroxipirona en una solucion acuosa a un pH superior a 7, en la que la solucion acuosa comprende al menos el 60 % v/v de agua como disolvente, por ejemplo del 70 al 100 % v/v, tal como aproximadamente el 100 % v/v.
En otra realizacion, la etapa de precipitar la hidroxipirona de hierro comprende la combination de la sal de hierro e hidroxipirona.
El termino "precipitado" incluye una fase solida de la hidroxipirona de hierro, que puede distinguirse y separarse de la fase acuosa llquida o solucion. La fase solida puede ser amorfa o cristalina o mezclas de las mismas. En general, la hidroxipirona de hierro se forma como un solido rojo burdeos.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de hidroxipirona de hierro precipitado se separa y se recoge de la solucion, que, opcionalmente no comprende ningun disolvente organico como se define en el presente documento. La separation y recogida pueden llevarse a cabo usando cualquier medio adecuado conocido en la tecnica tal como, por ejemplo, filtration, por ejemplo, filtration bajo presion ambiente o reducida (por ejemplo, inferior a 1 bar) o a vaclo, o por centrifugation o decantation. Por el termino "vaclo", como se usa en el presente documento, se pretenden incluir presiones de, por ejemplo 100 nPa a 100 kPa, tales como de 100 mPa a 3 kPa o de 3 kPa a 70, 80
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o 90 kPa.
El termino "solucion acuosa" incluye soluciones en las que el disolvente comprende agua. La solucion normalmente esta principalmente compuesta de agua, tal como superior al 30 %, 40 %, 50 %, 60 % v/v de agua, o superior al 70 %, 80 % o 90 % v/v de agua, por ejemplo del 60 al 100 % v/v de agua, o del 80 al 98 % v/v de agua, tal como del 85 al 95 % v/v de agua basado en el volumen total de disolvente o solucion. En una realizacion de la invencion, el disolvente de la solucion acuosa comprende o es agua. El agua puede ser agua destilada.
En una realizacion, la solucion acuosa en la que la reaccion tiene lugar y en la que se produce la precipitacion es la misma solucion acuosa. Normalmente, el metodo de la invencion no implica la eliminacion del disolvente de la solucion acuosa, tal como mediante evaporacion rotatoria, y sustitucion con otro disolvente, tal como un disolvente organico.
En una realizacion de la invencion, el disolvente de la solucion acuosa no se elimina a presion reducida o evapora. En otra realizacion, la solucion acuosa no esta liofilizada.
En una realizacion, la solucion acuosa puede comprender disolventes distintos de agua a condition de que no afecten la capacidad de la hidroxipirona de hierro para precipitar en la solucion acuosa. Por ejemplo, la solucion acuosa puede comprender un alcohol, tal como etanol. La cantidad de disolvente distinto de agua puede ser inferior al 20 % v/v, tal como inferior al 10 % v/v.
En una realizacion de la invencion, la concentration de hidroxipirona, tal como maltol, en la solucion acuosa es mayor de 0,03 M, tal como de 0,04 a 2 M, por ejemplo de superior a 0,08 a 1,5 o 1 M. Las concentraciones de la sal de hierro e hidroxipirona pueden ser tales que proporcionen una relation molar de hierro con respecto a hidroxipirona en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, tal como aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3. Por ejemplo, la relacion molar de hierro con respecto a hidroxipirona puede ser aproximadamente 1:3 o superior, tal como aproximadamente 1:3 en la solucion acuosa. La concentracion molar de la sal de hierro puede ser mayor o menor que la concentracion molar de hidroxipirona, pero es generalmente menos.
Normalmente, las soluciones acuosas usadas estan sustancialmente libres de disolventes organicos tales como, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol y etanol, ademas de cetonas tales como acetona, y disolventes halogenados, tales como cloroformo y diclorometano, o esteres tales como acetato de etilo. El termino "sustancialmente libre" pretende significar que la solucion acuosa comprende menos del 10 % (preferentemente menos del 5 %, mas preferentemente menos del 1 %, lo mas preferentemente, sustancialmente el 0 %) de disolvente organico volumen a volumen (v/v) de la solucion acuosa total.
En una realizacion de la invencion, el metodo no comprende el uso de un disolvente organico, tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, no puede usarse disolvente organico para formar el compuesto de hidroxipirona de hierro, ademas de para aislar y/o purificar el compuesto de hidroxipirona de hierro.
La solucion acuosa en los metodos de la invencion tambien esta generalmente sustancialmente libre de tampones, tales como citrato, acetato, glicina y sulfonato de morfolina-propano (MOPS) y similares. El termino sustancialmente libre es como se ha definido anteriormente. En una realizacion, la solucion acuosa no comprende un tampon y el metodo se lleva a cabo en ausencia de un tampon.
Ventajosamente, la hidroxipirona de hierro, como se define en el presente documento, tal como trihidroxipirona ferrica, se produce en una cantidad de superior a 5 g, por ejemplo, superior a 10 g, 50 g, 100 g o 1 kg, tal como de 10 g o 100 g a 10 kg o 50 g o 500 g a 5 kg en los metodos de la invencion.
En una realizacion, el metodo comprende hacer reaccionar la hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato en una solucion alcalina acuosa. "Solucion alcalina acuosa" pretende significar una solucion acuosa, tal como se define en el presente documento, que tiene un pH inicial y/o final superior a 7.
El termino "pH inicial" generalmente se refiere al pH de la solucion antes de la adicion de la sal de hierro o solucion de la misma, ademas de la hidroxipirona. El termino "pH final" generalmente se refiere al pH de la solucion despues de anadir la sal de hierro o solucion de la misma, o una mezcla que incluye la sal de hierro e hidroxipirona, y se forma la hidroxipirona de hierro. La solucion alcalina acuosa generalmente comprende una base, tal como se define en el presente documento.
Normalmente, el pH de la solucion es no tamponado, as! el pH de la solucion puede variar durante el proceso desde el valor inicial, aunque en una realizacion puede estar. Generalmente, el pH inicial y el pH final son ambos superiores a 7, tal como se define en el presente documento, aunque el pH puede disminuir por debajo de 7 durante al menos parte de la reaccion. En ese caso, el pH puede ajustarse a por encima de 7 con el fin de precipitar la hidroxipirona de hierro en una solucion acuosa.
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En una realizacion de la invencion, el pH de la solucion acuosa es mayor de aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 en toda la reaccion. Por ejemplo, el pH de la solucion acuosa es preferentemente superior a aproximadamente 7 durante el transcurso de la reaccion.
En una realizacion de la invencion, el pH de la solucion acuosa no se ajusta, tal como mediante la adicion de base, por ejemplo, hidroxido sodico o carbonato sodico, seguido de combinar la sal de hierro y la hidroxipirona.
En una realizacion de la invencion, se hacen reaccionar la sal de hierro no de carboxilato y una hidroxipirona en una solucion acuosa a un pH superior a 7. Esta solucion acuosa y todas las soluciones acuosas tratadas en el presente documento se preparan preferentemente usando agua desionizada o agua destilada. Es particularmente preferido si las soluciones se preparan usando agua destilada.
La solucion acuosa en la que tiene lugar la reaccion entre la sal de hierro y la hidroxipirona esta preferentemente a un pH inicial y/o final superior a aproximadamente 7,2, 8, o preferentemente superior a aproximadamente 9, mas preferentemente a un pH inicial y/o final superior a aproximadamente 10. En una realizacion, el pH de la solucion esta a un pH inicial y/o final en el intervalo de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 14, o de 7,1 a 10, 11 o 12, mas preferentemente de aproximadamente 7,3, 7,5 o aproximadamente 9,1 a aproximadamente 13, particularmente preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 13, tal como durante el metodo.
En una realizacion, el pH de la solucion acuosa es mayor de 7 a inferior a 11 o 10, por ejemplo aproximadamente 7,2 a 9, tal como 7,4 a 8. Esto puede servir para limitar la produccion de hidroxido ferrico.
El pH de la solucion acuosa en la que precipita la hidroxipirona de hierro puede ser como se ha definido
anteriormente, por ejemplo, superior a 7 a aproximadamente 9, 10 u 11, tal como de aproximadamente 7,2 a 9 o 7,4 a 8, o superior a 8 o 9. Opcionalmente, el pH de la solucion acuosa en la que precipita la hidroxipirona de hierro puede ser superior a 7 a inferior a 10 u 11. Alternativamente, el pH de la solucion acuosa en la que precipita la
hidroxipirona de hierro puede ser inferior o igual a 7, por ejemplo, de 5 a 7 o de 5,5 a 6. Esto puede ser
particularmente adecuado cuando la relacion molar de hidroxipirona con respecto a sal de hierro usada sea mayor de 3:1, tal como 3,1:1 o mayor, 3,5:1 o mayor o 4:1 o mayor, por ejemplo, de 3,5: 1 o 4:1 hasta 10:1.
Como se ha descrito anteriormente, el pH de la solucion acuosa puede disminuir por debajo de aproximadamente 7 durante al menos parte de la reaccion entre la hidroxipirona y la sal de hierro. En una realizacion del metodo, el pH inicial de la solucion acuosa es inferior o igual a aproximadamente 7. Por ejemplo, el pH inicial de la solucion puede ser de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, tal como de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 o aproximadamente 6 a aproximadamente 7. El pH puede entonces aumentarse a superior a 7, tal como se ha definido anteriormente. El aumento de pH puede lograrse, por ejemplo, por la adicion de la solucion a una solucion alcalina, tal como una solucion que tiene un pH superior a 7, tal como de 8 a 11 o superior a 9 a 10. Una solucion tal puede comprender hidroxipirona. Alternativamente, pueden anadirse cantidades de base adicionales a la solucion para aumentar el pH.
En una realizacion de la invencion, el pH de la solucion acuosa no disminuye por debajo de 2, 3, 4, 5 o 6 durante la reaccion. Por ejemplo, el pH de la solucion acuosa puede estar en el intervalo de 2 a 13, tal como 4 a 11, por ejemplo 5 a 10 o 6 a 9 durante la reaccion.
Cualquiera de los valores de pH anteriores puede lograrse usando una solucion acuosa que comprende una base adecuada a una cierta concentracion. "Base adecuada" pretende significar cualquier base que no forma un complejo con un cation de hierro bajo las condiciones de reaccion o interfiere de cualquier otra forma con la reaccion entre la sal de hierro y la hidroxipirona. La solucion acuosa puede comprender una unica base o una mezcla de dos o mas bases.
El pH puede medirse usando cualquiera de los medios conocidos para el experto en la materia. Esto puede incluir cualquiera de los pH-metros disponibles comercialmente disponibles o papel indicador universal.
Preferentemente, la base es soluble en agua a temperatura ambiente (por ejemplo, de 0 a 40 °C) hasta el punto que sea capaz de proporcionar el pH deseado.
Ejemplos de bases adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen: hidroxidos, tales como bases seleccionadas del grupo que consiste en: hidroxidos de metales alcalinos, tales como hidroxido sodico y potasico, hidroxido de amonio; e hidrogenocarbonato o carbonato de sodio o potasio. En una realizacion, la base no comprende un carbonato, tal como carbonato sodico, o un hidrogenocarbonato.
La base puede seleccionarse del grupo que consiste en: hidroxidos de metales alcalinos y mezclas de los mismos. En una realizacion, la base esta seleccionada de hidroxido sodico o hidroxido potasico y mezclas de los mismos, o hidroxido sodico.
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La cantidad de base en la solucion acuosa puede oscilar adecuadamente del 0,1 % al 50 % en peso/volumen de la solucion acuosa. Preferentemente, sin embargo, la cantidad de base oscila del 5 % al 40 % en peso/volumen de la solucion acuosa. En una realizacion de la invention, la cantidad de la base, tal como hidroxido de metal alcalino, en la solucion acuosa es de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20 % en peso/volumen, tal como aproximadamente el 15 % en peso/volumen.
En una realizacion de la invencion, la relation molar de hidroxipirona con respecto a sal de hierro en la solucion acuosa es al menos 3:1. Ventajosamente, la relacion molar relativa puede estar en el intervalo de 3:1 a 5:1. Sin embargo, en una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, la relacion molar de hidroxipirona con respecto a sal de hierro es 3,1:1 a 3,5:1.
En una realizacion de la invencion, la relacion molar de hidroxipirona con respecto a sal de hierro usada es mayor de 3:1, tal como aproximadamente 4:1 o mayor. Puede desearse proporcionar un exceso tal de la hidroxipirona, que no reacciona con hierro, en la solucion y la composition obtenida. Por tanto, por ejemplo, el usar una relacion molar de hidroxipirona, tal como maltol, con respecto a sal de hierro superior a 3:1, por ejemplo, aproximadamente 4:1 o mayor, puede reducir la formation de hidroxido de hierro y/o reducir el pH al que puede producirse la precipitation de hidroxipirona de hierro, tal como trihidroxipirona ferrica, por ejemplo, trimaltol ferrico, a, por ejemplo, inferior a aproximadamente 7, tal como de 5 a 7 o aproximadamente 5,5 a 6. El reducir el pH, como se ha especificado previamente, tambien puede evitar o reducir la formacion de hidroxido de hierro.
El experto en la materia apreciara que el pH y la solubilidad de compuestos de hidroxipirona de hierro particulares en solucion acuosa tambien determinaran la naturaleza de los compuestos de hierro formados. Por tanto, la relacion molar relativa de hidroxipirona con respecto a sal de hierro puede ser ligeramente inferior a 3:1 a valores de pH mas altos (es decir, superiores a 10) o con complejos que son menos solubles en las soluciones acuosas con el fin de producir rendimientos aceptables de compuestos de hidroxipirona de hierro.
En una realizacion de la invencion, una solucion acuosa a un pH especificado anteriormente se prepara anadiendo una cantidad de base a agua, preferentemente agua desionizada o destilada.
La concentration de base determinara el valor de pH y la cantidad de base necesaria para proporcionar un valor de pH particular puede calcularse en consecuencia.
La sal de hierro y/o la hidroxipirona pueden anadirse a la solucion acuosa a un pH especificado anteriormente en una forma solida. Alternativamente, la sal de hierro y la hidroxipirona pueden anadirse cada una por separado, en cualquier orden, o al mismo tiempo, a una solucion acuosa, que no comprende la sal de hierro o hidroxipirona, en soluciones acuosas separadas, tal como se define en el presente documento.
La presente invencion reconoce que la forma en la que la sal de hierro y la hidroxipirona se combinan puede evitar la formacion de productos secundarios no deseables, tales como aquellos descritos anteriormente. Normalmente, la sal de hierro se anade en una forma solida a una solucion acuosa que comprende la hidroxipirona. Sin embargo, la sal de hierro puede anadirse a la hidroxipirona en forma de una solucion acuosa de la sal de hierro. Para la sal de hierro, el pH de la solucion acuosa es generalmente inferior a 7. Para sales ferricas, por ejemplo, el pH de la solucion acuosa esta generalmente en el intervalo de 1 a 4. Para sales ferrosas, por ejemplo, el pH de la solucion acuosa esta generalmente en el intervalo de 3 a 6. Este intervalo de pH puede ayudar a estabilizar los iones hierro contra la hidrolisis y otras formas de descomposicion. En general, se prefieren soluciones recien preparadas de las sales de hierro si van a usarse soluciones de la sal de hierro.
En una realizacion de la invencion, la solucion recien preparada de la sal de hierro es una solucion que se usa en el plazo de aproximadamente o menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 horas desde su preparation, tal como en el plazo de aproximadamente 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos.
En otra realizacion de la invencion, la sal de hierro se anade a una solucion acuosa que comprende la hidroxipirona durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a 20 horas, tal como de 10 minutos a 10 horas, por ejemplo, de 30 minutos a 5 horas o 1 hora a 2 horas. Por ejemplo, una solucion acuosa de la sal de hierro puede anadirse gota a gota a la hidroxipirona durante cualquiera de los periodos de tiempo anteriores.
La reaction de la hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato puede llevarse a cabo bajo temperatura ambiente, tal como de 5 a 35 °C. En una realizacion, el metodo se lleva a cabo a una temperatura que es superior a ambiente. Por ejemplo, la solucion acuosa puede estar a una temperatura superior a 40 °C, tal como superior a 50 °C, o 60 °C o 70 °C o 80 °C o 90 °C, por ejemplo de 40 a 100 °C, tal como de 50 a 90 °C o 60 a 80 °C. Por tanto, el metodo puede llevarse a cabo a estas temperaturas.
Se ha encontrado ventajosamente que las hidroxipironas son estables a estas temperaturas mas altas, donde se potencia la solubilidad. Por tanto, pueden usarse concentraciones mas altas de hidroxipironas que producen un producto precipitado, tal como tras la adicion de la sal de hierro, opcionalmente seguido de enfriamiento a temperatura ambiente.
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En una realizacion, el metodo comprende hacer reaccionar la hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato a una temperatura superior a aproximadamente 40 °C tal como superior a aproximadamente 50 °C, o aproximadamente 60 °C o 70 °C o 80 °C o 90 °C o como se ha definido anteriormente. La solucion acuosa puede tener un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, tal como aproximadamente 7 a estas temperaturas, o a pH superior a 7, como se ha definido anteriormente.
La sal de hierro no de carboxilato normalmente se anade a la hidroxipirona en los metodos de la invencion. La hidroxipirona esta generalmente en una solucion alcalina acuosa como se define en el presente documento, pero puede estar a un pH inferior o igual a 7, tal como de 3 a 7, al menos inicialmente.
En una realizacion, la sal de hierro no de carboxilato se anade a la hidroxipirona, tal como en una solucion acuosa como se define en el presente documento. Por ejemplo, la hidroxipirona puede estar en una solucion acuosa, tal como una solucion alcalina acuosa, a la que se anade la sal no de carboxilato. Alternativamente, la hidroxipirona puede combinarse con una solucion acuosa, tal como agua, que no es necesariamente alcalina, la solucion se calienta, tal como a una temperatura indicada anteriormente, y la sal no de carboxilato se combina con la solucion calentada. La solucion resultante puede combinarse con una solucion alcalina acuosa separada que comprende la hidroxipirona. Por ejemplo, la solucion calentada puede anadirse a una solucion alcalina acuosa que comprende la hidroxipirona.
La sal de hierro y la hidroxipirona pueden combinarse con la solucion acuosa, tal como se ha definido anteriormente, antes de calentar a, por ejemplo, mas de 60 °C, y entonces combinarse con una solucion alcalina acuosa separada que comprende la hidroxipirona. La solucion alcalina acuosa puede tener cualquier pH como se ha definido anteriormente.
El pH de la solucion puede entonces ajustarse a superior a 7 con el fin de precipitar la hidroxipirona de hierro y/o puede anadirse hidroxipirona adicional como se ha descrito anteriormente.
Asl, en una realizacion, se forma un complejo 1:1 y/o 1:2 de hidroxipirona de hierro, que es una monohidroxipirona de hierro, un compuesto de dihidroxipirona de hierro, o una mezcla de los mismos, a un pH inferior a o aproximadamente 7 haciendo reaccionar la hidroxipirona y la sal de hierro. La relacion molar de hierro con respecto a hidroxipirona puede ser de aproximadamente 1:1 a 1:2. El pH de la solucion puede entonces ajustarse a superior a 7 con el fin de precipitar la hidroxipirona de hierro. Alternativamente, o ademas, la solucion acuosa que comprende un complejo 1:1 y/o 1:2 de hidroxipirona de hierro puede hacerse reaccionar con una cantidad adicional del compuesto de hidroxipirona para precipitar el compuesto de hidroxipirona de hierro. La cantidad adicional de la hidroxipirona puede ser como se ha descrito anteriormente, que es suficiente para formar el complejo 1:3 de hidroxipirona de hierro.
Asl, el metodo de la invencion puede comprender una primera etapa de formar un complejo de mono o dihidroxipirona de hierro, o mezclas de las mismas, haciendo reaccionar la sal de hierro con una hidroxipirona, tal como donde la relacion de la concentracion molar de la sal de hierro con respecto a la hidroxipirona es mayor de 1:3, tal como 1:1, 2:1, 3:1 o 5:1, y una segunda etapa de formar un compuesto de trihidroxipirona de hierro mediante la adicion de hidroxipirona adiciona y/o ajustar el pH a superior a 7, tal como se define en el presente documento. La hidroxipirona adicional puede ser cualquier cantidad suficiente para formar la trihidroxipirona de hierro, o el complejo 1:3 de hidroxipirona de hierro, tal como se ha descrito anteriormente. No hay necesidad de aislar el complejo de mono o dihidroxipirona de hierro "intermedio", aunque podrla hacerse esto y completarse la reaccion en una etapa posterior.
En una realizacion de la invencion, se forma una monohidroxipirona de hierro, una dihidroxipirona de hierro, o una mezcla de las misma, haciendo reaccionar la hidroxipirona con una sal no de carboxilato a un pH inicial inferior a 7 y/o se anade compuesto de hidroxipirona adicional a la solucion acuosa y/o el pH se aumenta a superior a 7.
En una realizacion de la invencion, la hidroxipirona y la sal de hierro no de carboxilato se hacen reaccionar en una solucion acuosa que tiene un pH en el intervalo de, por ejemplo, 3 a 7, tal como 4 a 5. Entonces, el pH de la solucion se aumenta a mas de 7, por ejemplo, 7,2 a 9 o 7,4 a 8, con el fin de precipitar el compuesto de hidroxipirona de hierro, tal como trihidroxipirona ferrica, en la solucion. La relacion molar de la hidroxipirona con respecto a la sal de hierro no de carboxilato usada esta preferentemente en el intervalo de superior o igual a 3:1, por ejemplo, 5:1 a 3,1:1, tal como aproximadamente 4:1 o mayor. Toda la hidroxipirona puede usarse inicialmente al pH bajo o una porcion puede combinarse despues, tal como antes, al mismo tiempo o despues de aumentar el pH.
A un pH de 3 a 7, la hidroxipirona y la sal de hierro no de carboxilato pueden reaccionar para formar predominantemente complejos "protonados", es decir, complejos de hidroxipirona positivamente cargados con hierro en los que la relacion molar de hierro con respecto a hidroxipirona es 1:1 o 1:2. Estos pueden tener una solubilidad relativamente mas alta en solucion acuosa en comparacion con los complejos 1:3 neutros. El aumentar el pH puede aumentar la cantidad de complejo neutro con una solubilidad mas baja y este puede precipitar.
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El termino "sal de hierro no de carboxilato" pretende referirse a sales de hierro, tales como sales ferrosas y ferricas, que no comprenden aniones carboxilato, tales como aquellas descritas en el documento WO 03/097627. Las sales de hierro no de carboxilato, por tanto, generalmente comprenden sales de hierro de aniones inorganicos, tales como cloruro, nitrato y sulfato. Una solucion acuosa de la sal de hierro no de carboxilato normalmente tiene un pH inferior a 7, tal como de 0 a 6, 1 a 5, 2 a 4 o aproximadamente 3. La sal de hierro normalmente tiene una solubilidad en agua de al menos 20 g/100 ml de agua a 20 °C, tal como al menos 40 g/100 ml de agua.
En una realizacion, la sal de hierro no de carboxilato esta en forma de un solido, tal como un polvo, o una solucion acuosa de la sal, donde la solucion acuosa es como se define en el presente documento. La solucion acuosa de la sal de hierro generalmente tiene un pH inferior a 7, tal como de 0 a 7, 1 a 6, 2 a 5 o 3 a 4. El solido o la solucion pueden combinarse con o anadirse a la hidroxipirona, tal como en una solucion acuosa o una solucion alcalina acuosa, en una o mas etapas o estadios. Por ejemplo, puede anadirse una porcion de la sal de hierro, seguido de la adicion de base para ajustar el pH y opcionalmente otra porcion de la sal de hierro.
La sal de hierro no de carboxilato y el compuesto de hidroxipirona de hierro pueden ser independientemente farmaceuticamente aceptables o no toxicos.
Las sales de hierro de la invencion generalmente incluyen aniones inorganicos, es decir, los aniones no comprenden carbono e hidrogeno. En una realizacion, la sal de hierro no de carboxilato esta seleccionada de una sal ferrosa o una ferrica o mezcla de las mismas, tal como, por ejemplo, cloruro ferrico, sulfato ferrico, nitrato ferrico, cloruro ferroso, nitrato ferroso, sulfato ferroso, tal como sulfato ferroso heptahidratado, y mezclas de los mismos. La sal puede ser anhidra o un hidrato. Por ejemplo, el cloruro ferrico puede estar en forma de un hexahidrato y el cloruro ferroso en forma de un tetrahidrato.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro formados por el metodo de la invencion son preferentemente complejos neutros que comprenden cationes hierro y aniones hidroxipirona y sin aniones de equilibrio de carga adicionales, tales como hidroxido o cloruro. En una realizacion de la invencion, la hidroxipirona de hierro es una tri(hidroxipirona) de hierro, es decir, Fe(hidroxipirona)3, tal como tri(hidroxipirona) ferrica.
Se ha encontrado que las sales ferrosas pueden oxidarse in situ en los metodos de la invencion para proporcionar compuestos de hidroxipirona ferrica.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de hidroxipirona de hierro proporcionado por el metodo de la invencion es una trihidroxipirona ferrica, donde la hidroxipirona es como se define en el presente documento, tal como trimaltol ferrico o trietilmaltol ferrico.
"Complejo neutro" pretende significar que la carga positiva en el cation hierro esta equilibrada por la carga negativa sobre los ligandos en el complejo. Por tanto, la carga total en el complejo de hidroxipirona de hierro es cero. Debido a que hay un equilibrio interno de cargas entre el cation hierro y los ligandos de hidroxipirona, no hay necesidad de aniones que se unan no covalentemente adicionales, tales como cloruro, para equilibrar cualquier carga restante en el cation hierro.
El compuesto de hidroxipirona de hierro comprende hierro en el estado de oxidacion ferrico (Fe3+).
En una realizacion de la invencion, la hidroxipirona de hierro, tal como trihidroxipirona ferrica, producida por el metodo tiene una solubilidad en agua o la solucion acuosa a 25 °C inferior a aproximadamente 20 g/100 ml de solucion acuosa o agua, tal como inferior a aproximadamente 10 g/100 ml de solucion acuosa o agua, tal como inferior a aproximadamente 5 g/100 ml de solucion acuosa o agua. Por ejemplo, la solubilidad de la hidroxipirona de hierro puede ser de aproximadamente 1 g/100 ml de solucion acuosa o agua a aproximadamente 7 g/100 ml de agua, tal como aproximadamente 3 a 5 g/100 ml de agua o aproximadamente 3,5 o 4 g/100 ml de solucion acuosa o agua a 25 °C. Por ejemplo, la maxima solubilidad de trimaltol ferrico en agua es aproximadamente 3,5 g/100 ml de agua a aproximadamente 25 °C.
Cuando el hierro esta presente en el estado ferrico, el complejo de hidroxipirona de hierro neutro comprende hidroxipirona y hierro ferrico en la relacion estequiometrica de 3:1 de hidroxipirona: hierro ferrico. El complejo de hierro ferrico neutro e hidroxipirona comprende tres ligandos de hidroxipirona bidentados monobasicos covalentemente unidos a un ion ferrico. El ligando de hidroxipirona es un ligando bidentado y es monobasico. El ligando de hidroxipirona individualmente cargado contiene un grupo -O' en lugar del grupo -OH presente en el ligando de hidroxipirona neutro.
Los ligandos de hidroxipirona en los compuestos de hidroxipirona de hierro pueden ser iguales o diferentes. En una realizacion preferida, todos los ligandos de hidroxipirona son iguales.
Ventajosamente, el compuesto de hidroxipirona de hierro puede estar completamente o sustancialmente libre de complejos de hidroxipirona ferrica cargados y complejos ferricos de ligando mixto neutros que comprenden ligandos de carboxilato covalentemente unidos.
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"Complejos de hidroxipirona ferrica cargados" pretende significar complejos de hidroxipirona ferrica en los que la relacion estequiometrica de hidroxipirona con respecto a hierro ferrico es 2:1 o 1:1, de manera que la carga en el cation ferrico no este internamente equilibrada por la carga en el ligando de hidroxipirona. La carga total en el complejo puede ser +1 o +2 y se requerira al menos un contraion, tal como, por ejemplo, cloruro, con el fin de equilibrar la carga.
Por "sustancialmente libre" se indica que los complejos ferricos cargados o complejos ferricos de ligando mixto neutros que comprenden ligandos de carboxilato comprenden menos del 10 % en peso del peso total de las especies de hierro en la composition final, basado en la composition, y preferentemente menos del 5 %, tal como menos del 2 % en peso o el 1 % en peso o aproximadamente el 0 % en peso.
Donde el compuesto de hidroxipirona de hierro tiene uno o mas centros quirales, el compuesto de hidroxipirona de hierro puede obtenerse como o bien enantiomero puro o bien diaestereoisomero, una mezcla racemica o una mezcla enriquecida en tanto enantiomero como diaestereoisomero. La mezcla de enantiomeros o diaestereoisomeros puede separarse y purificarse usando cualquiera de los metodos conocidos en la materia. Sin embargo, la mezcla de isomeros opticos normalmente no se separa y purifica.
La hidroxipirona usada en el metodo de la presente invention es una 3-hidroxi-4-pirona o una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o mas de los atomos de hidrogeno unidos a los atomos de carbono del anillo esta sustituido con un grupo de hidrocarburo alifatico que tiene 1 a 6 atomos de carbono.
Las 3-hidroxi-4-pironas sustituidas pueden comprender mas de un tipo de grupo de hidrocarburo alifatico. Sin embargo, se prefiere generalmente si hay sustitucion con uno en vez de dos o tres grupos de hidrocarburo alifatico.
El termino "grupo de hidrocarburo alifatico" se usa en el presente documento para incluir tanto grupos aclclicos como clclicos que pueden estar insaturados o saturados, teniendo los grupos aclclicos una cadena ramificada o preferentemente una cadena lineal. Grupos particularmente preferidos son aquellos que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, mas preferentemente aquellos que tienen de 1 a 3 atomos de carbono. Se prefieren grupos de hidrocarburo alifatico saturado, siendo estos tanto grupos clclicos tales como los grupos cicloalquilo ciclopropilo, y particularmente ciclohexilo, como mas preferentemente grupos aclclicos tales como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Metilo y etilo son particularmente preferidos.
La sustitucion en la position 2 o 6 es de particular interes, aunque, cuando el anillo esta sustituido con grupos de hidrocarburo alifatico mayores, puede ser una ventaja evitar la sustitucion en un atomo de carbono alfa con respecto al sistema. Este sistema participa en la formation de un complejo con hierro y la estrecha proximidad de uno de los hidrocarburos alifaticos mayores puede conducir a efectos estericos que inhiben la formacion de complejos.
Ligandos de hidroxipirona preferidos presentes en los complejos segun la presente invencion tienen la formula (I), hidroxipironas especlficas de particular interes tienen las formulas (II) y (III):
en las que R es un grupo cicloalquilo o alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o butilo y n es 0, 1,2 o 3 (estando el anillo sin sustituir con un grupo alquilo cuando n es 0).
Entre estos compuestos, la 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (maltol; II, R = Me) es de mayor interes, mientras que la 3- hidroxi-4-pirona (acido piromeconico; I, n = 0), la 3-hidroxi-6-metil-4-pirona (isomaltol, III, R = Me) y particularmente la 2-etil-3-hidroxi-4-pirona (etilmaltol; II, R = Et) tambien son de especial interes. Por comodidad, el compuesto 3- hidroxi-2-metil-4-pirona se denomina en el presente documento "maltol".
En una realization de la presente invencion, la 3-hidroxi-4-pirona esta seleccionado de maltol, etilmaltol y mezclas de los mismos. El maltol es el mas preferido y el compuesto de hidroxipirona de hierro de la invencion es
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preferentemente trimaltol ferrico.
Ciertas hidroxipironas, tales como maltol, estan disponibles comercialmente. Con otros, un material de partida conveniente en muchos casos consiste en 3-hidroxi-4-pirona, que es facilmente obtenible por la descarboxilacion de 2,6-dicarboxi-3-hidroxi-4-pirona (acido meconico). Por ejemplo, puede hacerse reaccionar 3-hidroxi-4-pirona con un aldehldo para insertar un grupo 1-hidroxialquilo en la posicion 2, grupo que puede entonces reducirse para producir una 2-alil-3-hidroxi-4-pirona. Otros metodos preparativos se describen por Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol. 69, pagina 2908 (1947).
El experto apreciara que estas no son las unicas vlas hacia estos compuestos de hidroxipirona y que igualmente pueden usarse diversas alternativas conocidas en la tecnica.
En una realization de la invention, la hidroxipirona de hierro precipitada obtenible por el metodo de la invention es farmaceuticamente pura sin la necesidad de mas purification. La hidroxipirona de hierro precipitada puede separarse y secarse como se describe mas adelante, pero no purificarse adicionalmente, tal como por recristalizacion. Por ejemplo, la hidroxipirona de hierro precipitada puede tener una pureza superior o igual a aproximadamente el 95, 96, 97, 98, 99 o el 99,5 %.
En una realizacion, el precipitado aislado o separado que comprende hidroxipirona de hierro comprende hidroxido de hierro, tal como Fe(OH)3, en una cantidad de, por ejemplo, inferior a aproximadamente el 3, 2, 1 o 0,1 % en peso. Por ejemplo, la hidroxipirona de hierro aislada o separada puede comprender el hidroxido de hierro en una cantidad del 0,01 al 3 % en peso, tal como del 0,1 al 2,5 % en peso, preferentemente del 1 al 2 % en peso.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de hidroxipirona de hierro es una trihidroxipirona de hierro, tal como trihidroxipirona ferrica, por ejemplo trimaltol ferrico.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de hidroxipirona de hierro se precipita en la solution acuosa para formar una suspension que comprende el precipitado y una solucion acuosa, y el precipitado se separa y se recoge de la suspension y, opcionalmente, se seca. Las condiciones de secado pueden ser como se describen a continuation.
El compuesto de hidroxipirona de hierro formado es generalmente aislado como un precipitado y opcionalmente se seca bajo presion ambiente, a por ejemplo 80 °C o mas, tal como en un horno, o bajo un vaclo, donde la temperatura puede ser inferior a 80 °C, por ejemplo 40 °C o menos. El precipitado recogido puede, alternativamente, secarse en un horno.
En una realizacion de la invencion, el rendimiento de la hidroxipirona de hierro es mayor del 50 %, tal como superior al 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o el 95 % basado en los materiales de partida.
La solubilidad del compuesto de hidroxipirona de hierro, tal como un compuesto de trihidroxipirona de hierro, en la solucion acuosa, o solucion alcalina acuosa, es generalmente tal que precipita en solucion a un pH superior a 7. No toda la hidroxipirona de hierro formada puede precipitar, aunque generalmente precipita mas del 50 % de la hidroxipirona de hierro formada o disponible. Normalmente, la especie de hidroxipirona de hierro que se forma y precipita es la especie de trihidroxipirona de hierro que representa mas del 50 % de los compuestos de hidroxipirona de hierro formados.
En una realizacion, precipita de aproximadamente el 40 % al 98 %, tal como de aproximadamente el 70 % al 90 %, en moles de la cantidad teorica del compuesto de hierro. El precipitado puede aislarse o recogerse separando el solido precipitado en la solucion acuosa, o la suspension que comprende la solucion acuosa, o llquido, usando tecnicas muy conocidas en la tecnica, tales como filtration, centrifugation y decantation, opcionalmente a vaclo.
La precipitation del compuesto de hidroxipirona de hierro puede potenciarse enfriando la mezcla de reaction, usando, por ejemplo, agua frla o hielo y bano de agua frla, para enfriar la solucion a una temperatura de 0 °C a 10 °C.
En una realizacion de la invencion, la hidroxipirona de hierro precipitada y recogida, tal como la trihidroxipirona ferrica, se lava opcionalmente con un no disolvente, tal como agua, y se seca, tal como a vaclo. El secado puede permitir que la hidroxipirona de hierro se aisle como un solido y este puede pulverizarse. El contenido de agua del polvo de hidroxipirona de hierro secado es generalmente inferior al 10 % en peso, tal como del 1 al 5 % en peso. Ninguna purificacion adicional puede llevarse a cabo en general. Asi, la invencion puede proporcionar un producto util farmaceuticamente aceptable sin la necesidad de purificacion adicional, tal como evaporation y recristalizacion o el uso de disolventes organicos.
El sobrenadante liquido puede incluir, por ejemplo, sales no de hierro, tales como sales de cloruro de sodio o de potasio, hasta el 100 % en moles del maximo teorico, y compuestos de hidroxipirona de hierro con diferentes relaciones molares de hierro:hidroxipirona, tales como 1:1 o 1:2. El sobrenadante liquido puede separarse
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opcionalmente de cualquier solido por cualquier metodo adecuado, por ejemplo filtracion, y secarse a, por ejemplo, 80 °C, preferentemente a un peso constante.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro se secan opcionalmente, como se describe en el presente documento, y pueden purificarse adicionalmente y aislarse como productos sustancialmente puros segun los metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, recristalizacion. La recristalizacion puede llevarse a cabo usando disolventes tales como, por ejemplo, agua, un alcohol tal como etanol, mezclas alcoholicas acuosas, o mezclas de mezclas de disolventes acuosos que comprenden un eter tales como, por ejemplo, eter dietllico o tetrahidrofurano. Normalmente, sin embargo, el compuesto de hidroxipirona de hierro no se purifica despues de ser aislado como un precipitado y, opcionalmente, se secado.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro producidos por la presente invencion proporcionan ventajas particulares en relacion con la formulacion de complejos de hierro. Las formulaciones llquidas de los compuestos de hierro son particularmente adecuadas para administracion oral y parenteral. En tales aplicaciones, la solubilidad de algunos complejos de hierro conocidos es insatisfactoria.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro pueden formularse con un diluyente o vehlculo fisiologicamente aceptable para su uso como productos farmaceuticos para uso veterinario o humano en varias formas. Sin embargo, generalmente se prefieren las composiciones en las que el diluyente o vehlculo es distinto de una solucion no esteril en agua y/o un disolvente organico. Asl, los complejos de hierro pueden aplicarse como una composicion acuosa, aceitosa o emulsionada que incorpora un diluyente llquido, que, sin embargo, lo mas normalmente se empleara para administracion parenteral y, por tanto, puede ser convenientemente esteril y estar libre de pirogenos. Asl, una forma de composicion de particular interes tiene la forma de una solucion inyectable esteril. Sin embargo, se prefiere la administracion por via oral para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro en seres humanos, y las composiciones de la presente invencion pueden ser administradas por esa via.
Para administracion por via oral en seres humanos es mas usual usar composiciones que incorporan un vehlculo solido, por ejemplo, almidon, lactosa, dextrina o estearato de magnesio. Tales composiciones solidas pueden formarse convenientemente, por ejemplo en forma de comprimidos, capsulas (incluyendo espansulas), etc. Sin embargo, las preparaciones llquidas son especialmente utiles para administracion por via oral para pacientes que tienen dificultad en tragar formas solidas. Tales dificultades son comunes en pacientes que padecen anemias asociadas a artritis.
Tambien pueden considerarse otras formas de administracion distintas de inyeccion o mediante la via oral, por ejemplo el uso de supositorios.
Mas de un compuesto de hidroxipirona de hierro obtenido por el metodo de la presente invencion puede estar contenido en una composicion farmaceutica y tambien pueden incluirse otros compuestos activos. Aditivos tlpicos incluyen compuestos que tienen la capacidad para facilitar el tratamiento de anemia, tales como acido folico. Tambien puede incluirse una fuente de cinc.
Preferentemente, las composiciones anteriores son adecuadas para su uso en medicina.
Las composiciones de la presente invencion son particularmente utiles para anemias graves que surgen de trastornos hemorragicos, particularmente del tubo gastrointestinal. Muchos de los pacientes con tales trastornos son intolerantes a compuestos antianemicos ferrosos estandar. Las preparaciones ferrosas estan contraindicadas o el sujeto de advertencias en tales afecciones. Ademas, los pacientes que pueden necesitar transfusiones de sangre o tratamiento hospitalario con inyecciones intravenosas pueden tratarse extrahospitalariamente ahorrando costes sustanciales de tratamiento.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden usarse en un metodo para el tratamiento de un sujeto para efectuar un aumento en los niveles de hierro en la circulacion sangulnea del sujeto y/o la prevencion y/o tratamiento de anemia, tal como anemia por deficiencia de hierro, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de composicion como se define previamente.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro y composiciones obtenibles por el metodo de la presente invencion tambien pueden usarse en los tratamientos descritos en el documento WO 2009/138761.
El listado o discusion de un documento aparentemente previamente publicado en esta memoria descriptiva no debe considerarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la tecnica o sea conocimiento general comun.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invencion y no limitan su alcance de ningun modo. En los ejemplos y en toda esta memoria descriptiva, todos los porcentajes, partes y relaciones son en peso, a menos que se indique lo contrario. Los pesos moleculares promedio se basan en peso, a menos que se especifique de otro modo. Se apreciara que las diversas cantidades en porcentaje de los diferentes componentes que estan presentes en los
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productos de la invencion, que incluyen cualquier componente opcional, sumaran el 100 %.
Ejemplos:
En los ejemplos, el cloruro ferrico se uso tanto como una solucion recien preparada como una forma solida.
Ejemplo comparativo 1
Preparacion de trimaltol de hierro a partir de maltol puro
Se disolvio maltol en una solucion acuosa de cloruro ferrico y precipito trimaltol ferrico tras la adicion de hidroxido sodico.
Se disolvio una masa exacta de granulos de cloruro ferrico hexahidratado (330 g) en agua destilada dando un pH de 0,6. A esta solucion se anadio una cantidad equimolar de maltol (490 g en total, inicialmente 250 g) y se dejo disolver con agitacion continua. Se encontro que el pH de esta solucion era cero y el color de esta solucion era purpura oscuro. La espectroscopla mostro que la solucion inicial era principalmente una mezcla 1:1 de Fe/maltol con algo de componente 1:2. Se anadio el maltol restante. Despues de una hora de agitacion, se anadio gota a gota hidroxido sodico (147 g de NaOH en 750 ml de agua) a la solucion hasta que se logro un pH de 8,3. La solucion y el precipitado fueron rojos. El precipitado se recogio usando un embudo Buchner a vaclo. El precipitado se seco a 40 °C a vaclo.
El maltol es solo ligeramente soluble en un medio de reaccion acido acuoso. Despues de una hora de agitacion, trazas de maltol sin disolver fueron visibles sobre la superficie de la solucion de cloruro ferrico/maltol, sobre las paredes del recipiente de reaccion y sobre el agitador. Tras la adicion de hidroxido sodico, parecla que habla trozos de una sustancia negra marronacea sobre las paredes del recipiente de reaccion y sobre el agitador que parecio que se anadlan a las impurezas en el producto deseado.
Un intento por calentar la solucion de cloruro ferrico/maltol de manera que ayudara al maltol a disolverse en la solucion de cloruro ferrico produjo una muestra de maltol de hierro coloreada quemada fuera de especificacion. Este metodo tambien produce dos subproductos que consumen el caro maltol, concretamente Fe(OH)2(Maltol) y Fe(OH)(Maltol)2.
La solucion de hidroxido sodico tiene que anadirse extremadamente lentamente para prevenir el "engomado" y la formacion de trozos no deseables en el fondo del recipiente de reaccion.
Se obtuvo un rendimiento de aproximadamente el 78 % de trimaltol ferrico usando este metodo de preparacion.
Cuando se anade maltol a una solucion de cloruro ferrico a un pH bajo, no se forma trimaltol ferrico y se genera hidroxido ferrico con monomaltol ferrico y un pequeno porcentaje de especies de dimaltol ferrico. La neutralization de carga de estos complejos es tanto el grupo funcional hidroxilo como el anion cloruro. Esta adicion tambien produce la formacion de depositos negros y gomas que consisten en pollmeros de cloruro ferrico/hidroxido ferrico. Estos depositos negros tambien se producen si las soluciones se calientan. Por tanto, no es posible obtener la estequiometrla correcta para la formacion de trimaltol ferrico y fabricar un producto farmaceuticamente aceptable usando este metodo.
La adicion de maltol a una solucion acuosa de cloruro ferrico o ferroso se considero poco practica para fines de aumento de escala y de fabrication y los Ejemplos 2 a 4 investigan la adicion de los cloruros de hierro a maltol en solucion.
El problema de trabajar en un entorno acuoso
El cloruro ferrico como ion hidratado en solucion acuosa es un acido de Lewis fuerte con una Ka de 7x 10-3 y el cloruro ferroso como ion hidratado en solucion acuosa tambien es un acido de Lewis fuerte con una Ka de 5 x 10-9. Durante el intervalo deseado para usar los cloruros de hierro como materiales de partida para la slntesis de trimaltol ferrico, el cloruro ferrico en solucion acuosa tiene un valor de pH en el intervalo de 1-3 y el cloruro ferroso tiene un pH en el intervalo de 3-5. Ademas, soluciones comerciales de cloruros de hierro tienen un pH de aproximadamente 1 debido a que se estabilizan mediante la adicion de acido clorhldrico para prevenir la precipitation de especies de hidroxido ferrico.
La presente invencion reconoce que el maltol es practicamente insoluble a estos valores de pH bajos y tiene solubilidad limitada cuando se disuelve en agua en el intervalo de pH 6-8. La maxima solubilidad acuosa es 1 g/100 ml a 20 °C. Sin embargo, la solubilidad del maltol puede aumentarse a 10 g/100 ml calentando a cerca de las temperaturas de ebullition. El maltol es estable en solucion acuosa a estas temperaturas y esta propiedad ha sido empleada en el Ejemplo 4 para sintetizar trimaltol ferrico. A valores de pH bajos, el trimaltol ferrico no es la especie preferida debido a desproporcionacion.
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Con el fin de obtener cantidades significativas de trimaltol ferrico usando una relacion estequiometrica de sal de hierro con respecto a hidroxipirona de 1:3, el pH eventual de la solucion debe superar 7, ya que por debajo de ese pH existiran las especies de dimaltol ferrico y monomaltol. Por tanto, se investigaron dos metodos de aumento del pH 1) usando carbonato sodico y 2) usando hidroxido sodico. Podrlan usarse otros hidroxidos alcalinos tales como hidroxido potasico. Se encontro que la neutralizacion de carbonato sodico era menos preferible debido a la generacion de CO2.
Esta investigacion conduce a una slntesis mejorada de trimaltol ferrico.
Ejemplo 2
Se disolvio maltol en una solucion acuosa de hidroxido sodico y precipito maltol de hierro tras la adicion de cloruro ferrico.
En vista de algunas de las dificultades experimentadas en el Ejemplo 1, y el hecho de que el maltol es muy soluble en soluciones acuosas de hidroxido alcalino, se decidio cambiar el procedimiento de fabricacion.
El trabajo inicial usando este metodo de preparacion mostro que se logro un rendimiento del 90 %. Entonces se optimizaron diversos parametros de operation y el siguiente procedimiento explica resumidamente el metodo final elegido. Entonces se logro un rendimiento del 95 %.
Se disolvio una masa exacta de lentejas de hidroxido sodico (20 g) en agua destilada dando un pH de 13,50. Se anadio una cantidad equimolar de maltol (63 g) a esta solucion acuosa de NaOH dando una solucion de color amarillo claro con un pH de 11,6. Casi inmediatamente se anadio lentamente una cantidad estequiometrica de cloruro ferrico (45 g) a esta solucion dando un pH de 7,1 y se formo un precipitado rojo, que entonces se recogio usando un embudo Buchner a vaclo. Entonces, el precipitado se seco a 40 °C a vaclo.
El anadir la solucion de maltol en hidroxido sodico a cloruro ferrico como en el metodo 1 no es preferido, ya que da un producto fuera de especificacion y gomas y un precipitado negro.
El maltol es muy soluble en soluciones acuosas de hidroxido alcalino dando una solucion amarilla. La concentration de la solucion de hidroxido no supera preferentemente el 20 %.
Este metodo es ventajoso, ya que tiene el potencial de producir solo un subproducto, concretamente, hidroxido ferrico Fe(OH)3 que consume algo del hierro previsto para complejarse con el maltol. Esto no es facilmente medible en presencia de maltol de hierro y as! se uso el siguiente metodo para medir el hidroxido ferrico.
El Fe(OH)3 es insoluble en etanol y as! el producto de maltol de hierro se disolvio en etanol. Se encontro que pequenas cantidades de Fe(OH)3 pueden estar presentes en los lotes de maltol de hierro sintetizado segun el Ejemplo 2.
Tomando los extremos de la especificacion, en una realization, la cantidad de Fe(OH)3 presente en el material activo no puede superar el 2 % en peso de Fe(OH)3 basado en el peso total de la composition. En vista de sus muy conocidas caracterlsticas inertes, el nivel de este compuesto esta adecuadamente controlado y debe ser aceptable una especificacion final que incluye hidroxido ferrico controlado.
El equilibrio de masa para maltol y hierro fue proximo al 99 %.
Se obtuvo un rendimiento del 95 % de maltol de hierro usando este metodo de preparacion.
Ejemplo 3
Se disolvio maltol en una solucion acuosa de carbonato sodico y precipito maltol de hierro tras la adicion de cloruro ferrico.
Se disolvio una masa exacta de carbonato sodico (Na2CO3) (53 g) en agua destilada dando una solucion que tenia pH = 11,5. Se anadio una cantidad equimolar de maltol (65 g) a esta solucion acuosa de alcali dando una solucion de color crema turbia de pH = 9,9. Se anadio gota a gota una cantidad estequiometrica de una solucion de cloruro ferrico a esta solucion a pH de 8,00. Se anadieron otros 15 gramos de Na2CO3 a esta solucion para aumentar el pH a 9,00. Entonces se anadio el resto de la solucion de cloruro ferrico dando una solucion pH = 8,77 y aparecio un precipitado de color rojo.
El precipitado se recogio usando un embudo Buchner a vaclo. Entonces, el precipitado se seco a 40 °C a vaclo. La liberation de CO2 durante la reaction tiende a hacer este proceso menos deseable debido a la espumacion sobre la superficie. El producto final es un solido similar a gel cuando esta humedo y la elimination de humedad durante el secado puede, por tanto, requerir tiempo. El proceso puede no ser preferido, pero el trimaltol ferrico producido podria
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ser aceptable.
Ejemplo 4
Se disolvio maltol en agua y se calento a cerca de la temperatura de ebullicion y se anadio cloruro ferrico o ferroso para formar una mezcla 1:1/1:2 de maltol ferrico. La solucion se dejo enfriar y se anadio un maltol disuelto en hidroxido sodico.
Etapa 1
Dependiendo del tamano de lote requerido, se anadio el cloruro ferrico lentamente a una solucion de maltol en agua a un pH de 6-7. La solubilidad del maltol se potencia enormemente hasta 10 g/100 ml calentando a temperaturas por encima de 60 °C. La adicion de cloruro ferrico o cloruro ferroso y la monitorizacion del pH de la solucion y el mantenimiento de pH> 3 producen principalmente especies de dimaltol ferrico, pero muy poco trimaltol ferrico. Por encima de pH 3, no parecio que se generara hidroxido ferrico. Las especies de monomaltol ferrico y dimaltol tanto con hidroxi como cloruro que dan la neutralizacion de carga son muy solubles y puede generarse una solucion concentrada superior a 30 g/100 ml. Con el fin de obtener la estequiometrla correcta para la formacion de trimaltol ferrico, se requiere maltol adicional y el pH necesita corregirse a valores superiores a 7.
Como cloruro ferroso o ferrico anhidro pueden anadirse tanto 126 g como 162 g en 200 ml de agua a un litro de agua que contiene 120 g de maltol. Esta relacion de hierro con respecto a maltol no proporciona maltol suficiente para producir cualquier cantidad significativa de trimaltol ferrico que no precipita en esta etapa.
Etapa 2
Se ha descrito maltol en solucion alcalina como se explica anteriormente. Convenientemente, debido a que las soluciones de maltol hasta el 20 % en hidroxido sodico tienen un pH de aproximadamente 11,6, la mezcla de esta solucion con las soluciones de mono/dimaltol ferrico de la etapa 1 da un precipitado de trimaltol ferrico con un color rojo burdeos caracterlstico oscuro de alta pureza como se ha determinado por espectroscopla de UV-vis. El filtrado da producto que es adecuado para un GMP (Buen Proceso de Fabricacion). El cloruro sodico que se genera por este proceso se encuentra en el sobrenadante, ya que tiene una solubilidad mucho mas alta a 35 g/100 ml que el trimaltol ferrico. Las pequenas cantidades de cloruro sodico en el trimaltol ferrico pueden reducirse, si se requiere, lavando en agua.
Una caracterlstica sorprende adicional de la investigacion resulto del trabajo en cloruro ferroso. El cloruro ferroso puede ser sustituido en la etapa 1 para formar dimaltol ferrico, ya que se encontro que el maltol auto-oxidaba el ferroso a ferrico durante el proceso de quelacion. Un aspecto de este trabajo que se considero posiblemente muy util si se requieren tamanos de lote mayores surgio del hallazgo que al ser un acido de Lewis mas debil que el cloruro ferrico el pH de la solucion de partida era superior a 3. Por tanto, el riesgo de generation de hidroxido ferrico era mas bajo que con el uso de cloruro ferrico a mayores concentraciones.
Puede anadirse cloruro ferroso y ferrico en solucion o como un solido a una solucion alcalina de maltol en hidroxido sodico, combinando las etapas 1 y 2. Siempre que se anada un pequeno exceso de maltol hasta aproximadamente el 10 %, entonces se obtiene un precipitado de trimaltol ferrico con una pequena cantidad de maltol. Una preparation tal serla satisfactoria como un producto de trimaltol ferrico de GMP.
Claims (15)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Un metodo de formacion de un compuesto de hidroxipirona de hierro que comprende hacer reaccionar una hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato en una solucion acuosa y precipitar el compuesto de hidroxipirona de hierro en la solucion acuosa que tiene un pH superior a 7, en donde la hidroxipirona es una 3- hidroxi-4-pirona o una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o mas de los atomos de hidrogeno unidos a los atomos de carbono del anillo estan sustituidos con un grupo de hidrocarburo alifatico que tiene 1 a 6 atomos de carbono.
- 2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el metodo no comprende el uso de un disolvente organico, o el pH final de la solucion acuosa es superior a 7, tal como superior a 8 o 9.
- 3. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el metodo comprende hacer reaccionar la hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato en una solucion alcalina acuosa.
- 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el metodo comprende hacer reaccionar la hidroxipirona con una sal de hierro no de carboxilato a una temperatura superior a 40 °C o 60 °C.
- 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal de hierro no de carboxilato, opcionalmente en forma de un solido o una solucion acuosa, se anade a una hidroxipirona en una solucion acuosa.
- 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la hidroxipirona esta en una solucion alcalina acuosa a la que se anade la sal no de carboxilato, o en donde la hidroxipirona se anade a una solucion acuosa, se calienta la solucion, se anade la sal no de carboxilato a la solucion calentada y se combina la solucion resultante con una solucion alcalina acuosa que comprende la hidroxipirona.
- 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se forma una monohidroxipirona de hierro, una dihidroxipirona de hierro, o una mezcla de las mismas, haciendo reaccionar la hidroxipirona con una sal no de carboxilato a un pH inicial inferior a 7 y/o se anade compuesto de hidroxipirona adicional a la solucion acuosa y/o el pH se aumenta a mas de 7.
- 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la sal de hierro no de carboxilato se anade a una solucion de hidroxipirona en forma de un solido o una solucion acuosa.
- 9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la sal de hierro no de carboxilato esta seleccionada de una sal ferrosa o una ferrica, tal como cloruro ferrico, nitrato ferrico, cloruro ferroso, sulfato ferroso y mezclas de los mismos.
- 10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la hidroxipirona es una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o mas de los atomos de hidrogeno unidos a los atomos de carbono del anillo estan sustituidos con un grupo de hidrocarburo alifatico que tiene 1 a 6 atomos de carbono.
- 11. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la hidroxipirona esta seleccionada de maltol, etilmaltol y mezclas de los mismos.
- 12. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de hidroxipirona de hierro es una tri(hidroxipirona) de hierro, tal como tri(hidroxipirona) ferrica, por ejemplo tri(maltol) ferrico.
- 13. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la solucion acuosa comprende agua en una cantidad superior al 30 % v/v de la solucion total.
- 14. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la solucion acuosa comprende una base, tal como hidroxido de metal alcalino, en una cantidad del 10 % al 20 % en peso/volumen, tal como el 15 % en peso/volumen.
- 15. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto de hidroxipirona de hierro se precipita en la solucion acuosa para formar una suspension que comprende el precipitado y una solucion acuosa, y en donde el precipitado se separa y se recoge de la suspension y, opcionalmente, se seca.
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