ES2283771T3 - Metodos para la formacion de compuestos de hidroc[xipirona de hierro. - Google Patents
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Abstract
Método de formación de un compuesto de hidroxipirona de hierro que comprende la reacción de una sal de hierro de un ácido carboxílico y una hidroxipirona en una solución acuosa a un pH mayor que 7, en la cual la solución acuosa comprende una base.
Description
Métodos para la formación de compuestos de
hidroxipirona de hierro.
La presente invención se refiere a un método de
formación de compuestos de hidroxipirona de hierro y a composiciones
obtenibles por el método.
Un adecuado suministro de hierro para el cuerpo
es un requerimiento esencial para el crecimiento tisular tanto en
animales y hombres. Aunque hay normalmente una amplia cantidad de
hierro en la dieta, el nivel de absorción del hierro de la comida es
generalmente bajo por lo que el suministro de hierro al cuerpo puede
fácilmente convertirse en crítico en una variedad de condiciones. La
anemia por deficiencia de hierro es comúnmente encontrada en el
embarazo y puede también presentar un problema en el recién nacido.
Más aún, en ciertas condiciones patológicas donde hay pérdida de
sangre, o donde hay una mala distribución de hierro en el cuerpo,
puede haber un estado de anemia crónica. Esto es visto en
enfermedades como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide,
ciertas enfermedades hemolíticas y cáncer.
El hierro en el estado ferroso (Fe^{II}) es un
fuerte agente reductor y puede interaccionar también con, y dañar,
proteínas, carbohidratos y lípidos y puede por lo tanto ser nocivo
para el cuerpo. Ha sido pensado, que el hierro es mejor liberado del
cuerpo y mantenido en el cuerpo en el estado férrico (Fe^{III}).
Sin embargo, es difícil hacer esto ya que la poca solubilidad de
compuestos férricos aceptables causa que su bioabsorción sea pobre.
La relación de absorción de las sales ferrosas como el sulfato de
hierro es típicamente es de 30% cuando se suministra a un estómago
vacío, pero esto causa efectos colaterales desagradables,
especialmente en una medicación crónica. Cuando es dado con la
comida, la absorción puede caer hasta 1 a 3% de la dosis
administrada. Para algunas anemias, es requerida una toma diaria de
30 miligramos de hierro, y aunque un amplio rango de compuestos de
hierro está ya comercializado para el tratamiento de la anemia por
deficiencia de hierro, los escasos niveles de toma de hierro por el
cuerpo de estos compuestos necesita dosis relativamente altas. Sin
embargo, la administración de altas dosis de complejos de hierro
escasamente absorbidos puede causar siderosis de la pared del
intestino y una variedad de efectos colaterales como dolores
estomacales, náusea, vómito, constipación y heces negras pesadas lo
cual puede dar como resultado un pobre cumplimiento del paciente con
su tratamiento.
Compuestos férricos naturales (i.e., carga
equilibrada) que comprendan hidroxipironas son de interés particular
debido a que ellos pueden ser usados en el tratamiento y/o
prevención de la anemia por deficiencia de hierro y pueden reducir
y/o evitar alguno o todos de los problemas asociados con los
complejos férricos previamente utilizados.
La EP 0159194 describe complejos de hierro
férrico neutros (i.e., carga equilibrada) comprendiendo
combinaciones especificadas de ligandos seleccionados entre las
3-hidroxipironas, 3-hidroxipironas y
ácidos monocarboxílicos específicos. La relación molar del hierro al
ligando es 1:3. Los complejos están descritos para su uso a niveles
de dosis relativamente bajas para compuestos férricos, en el
tratamiento de son transferidos dentro de las células
gastrointestinales y después disociarse para proporcionar hierro
para la absorción y transferencia a los procesos de incorporación
natural por el cuerpo.
Con el fin de producir complejos férricos
neutros, la EP 0159194 enseña la reacción de una solución etanólica
de cloruro férrico con una solución de cloroformo de un ligando de
hidroxipirona seguido de un ajuste del pH con carbonato de sodio
sólido.
La GB 2128998 enseña que un complejo neutro
(i.e., carga equilibrada) comprendiendo maltol y hierro en el estado
férrico en una relación estequiométrica de 3:1(maltol:
hierro) confiere un efecto terapéutico.
Tanto la GB 2128998 y la EP 0107458 enseñan un
método de preparación de complejos neutros (i.e., carga balanceada)
los cuales involucran el mezclaje de una solución de maltol en
cloroformo con una solución de cloruro férrico 1M en etanol para
proporcionar una relación molar 3:1 de maltol:hierro en la mezcla.
Después de 5 minutos a 20ºC un exceso de 10 molar de carbonato de
sodio sólido es adicionado a la solución y la mezcla es agitada
durante 10 minutos. La mezcla es entonces filtrada y el solvente
evaporado para dar el complejo neutro conteniendo maltol y el catión
férrico en una proporción 3:1. La recristalización del complejo 3:1
a partir de etanol proporciona el complejo férrico neutro puro.
El proceso de arriba para la producción de
complejos férricos neutros de hidroxipirona tiene varias
desventajas. La primera de éstas es que el proceso requiere el uso
de solventes orgánicos. Los solventes orgánicos son caros, tóxicos e
inflamables. Además, los residuos orgánicos obtenidos como resultado
del proceso tienen que ser transferidos, lo cual requiere más gastos
y medidas de seguridad. Además, la reacción no es predecible porque
el carbonato de calcio causa la formación de burbujas de dióxido de
carbono en la solución. Como resultado, puede haber la formación de
goma en los vasos de reacción. Esta goma comprende maltol férrico
pero también contiene impurezas como hidróxido férrico, el cual
significa que el producto no es conveniente para usarse como un
compuesto farmacéutico.
Previamente, el cloruro férrico siempre fa sido
usado como fuente de hierro férrico en la síntesis de trimaltol
férrico. El cloruro férrico es inmaterial de iniciación atractivo
pues es barato, estable y prontamente disponible. Sin embargo,
intentos para mejorar la síntesis de trimaltol férrico han sido
detenidos por el hecho de que el cloruro férrico es más soluble a
valores de pH ácido mientras que el maltol es más soluble a valores
altos de pH.
La patente de los EE.UU. Nº 6.339.080 está
interesada con la preparación de complejos de mono y di
hidroxipirona de hierro (III) con ácidos carboxílicos como
contrapones. Sin embargo, la patente de los EE.UU. Nº 6.339.080
también enseña que un precipitado de un complejo 1:3 de
hidroxipirona de hierro (III) neutro (i.e., carga balanceada) puede
ser formado como un producto colateral durante la preparación de un
complejo monomaltol cuando es tamponeado a pH 7 en sulfonato propano
morfolina. El rendimiento del complejo obtenido por éste método es,
sin embargo, solo cerca del 10% el cual no es aceptable para una
síntesis comercial.
Hay aun necesidad para métodos ulteriores de
formación de compuestos de hierro hidroxipirona, de cuyos métodos
evitan o reducen algo o todo los problemas arriba mencionados
asociados con los métodos conocidos para la producción de complejos
de hidroxipirona férricos neutros. En particular, hay necesidad de
evitar el uso de solventes orgánicos en el proceso, y/o evitar
impurezas previas y/o para incrementar el rendimiento de
hidroxipirona férrica y/o para reducir la cantidad total de solvente
requerido para la reacción.
De acuerdo al primer aspecto de la presente
invención hay proporcionado un método de formación de un compuesto
de hidroxipirona de hierro que comprende la reacción de una sal de
hierro de un ácido carboxílico y una hidroxipirona en una solución
acuosa a un pH mayor que 7,en la cual la solución acuosa comprende
una base.
En un aspecto todavía posterior de la presente
invención es proporcionada una composición que comprende un
compuesto de hidroxipirona de hierro y una sal no férrica de C_{1}
a C_{12} de un ácido carboxílico.
El método de la presente invención puede
proporcionar una mejora no esperada en el rendimiento del compuesto
de hidroxipirona de hierro. Así, rendimientos típicos de compuestos
de hidroxipirona de hierro formados en el método de la presente
invención pueden estar en el rango de 50% a 100% por moles del
máximo teórico basado en especies de hierro al inicio, más
preferiblemente de 80 a 100%.
Además, el método de la presente invención puede
evitar la formación de hidróxido férrico, el cual es una impureza
típica e importante cuando se usa cloro como material de partida. El
hidróxido férrico es insoluble y no puede ser absorbido por el
cuerpo.
Más aun, el método de la invención tiene además
la ventaja que la composición que es obtenida por el método puede
comprender simplemente la hidroxipirona de hierro y una sal no
férrica de un ácido carboxílico. Dichas composiciones pueden ser
tamponeadas, in vitro o in vivo, por virtud de una sal
no férrica de un ácido carboxílico que está presente en la
composición de hierro como un producto accesorio del presente
método. La composición puede por lo tanto ser usada sin más
modificación. Alternativamente, un ácido, como el ácido carboxílico
el cual forma el anión de la sal no férrica, puede ser adicionado
para incrementar la capacidad del tampón de la composición. Como una
alternativa más distante, la hidroxipirona de hierro puede ser
purificada a partir de la composición.
Esta característica de
"auto-tamponamiento" puede ayudar a estabilizar
un complejo de hidroxipirona férrico neutro /i.e., carga balanceada)
cuando l complejo férrico es disuelto en solución acuosa. El
tamponamiento de una solución de un complejo férrico neutro puede
reducir la probabilidad de desproporción del complejo. Como
resultado, el tamponamiento puede reducir el potencial de formación
de especies de hierro insolubles. Las especies de hierro insolubles
son poco deseables debido a que el hierro en estas especies no está
disponible para la bioabsorción por el cuerpo y, como resultado,
altas dosis del complejo férrico pueden tener para ser usadas con
el fin de alcanzar el efecto deseado.
Una persona experta en la técnica puede
prontamente apreciar, sistemas de ácido carboxílicos, como, por
ejemplo, el ácido acético y el acetato y el ácido cítrico y el
citrato son capaces de tamponear el pH en solución acuosa y por ende
inhibir el cambio de pH.
Una ventaja además no esperada de la presente
invención es que la solubilidad es que la solubilidad de la
composición de hierro obtenible por el presente método puede ser
mejorada en solución acuosa. Sin desear estar al límite con la
teoría, el mejoramiento en la solubilidad es creído a ser debido por
la presencia en la composición de sal no férrica de un ácido
carboxílico, como por ejemplo el citrato de sodio.
El término "composición de hierro", como es
usado aquí, se refiere a composiciones de la invención conteniendo
hierro en un estado de oxidación de 2+ o 3+.
El método de la presente invención puede
proporcionar una composición de hierro en la cual los productos
accesorios de la reacción comprenden portadores excipientes
farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, citrato de sodio.
El producto obtenible por el método de la presente invención puede
por esto ser usado en la medicina sin necesidad de pasos ulteriores
de purificación. Sin embargo, la purificación puede ser llevada a
cabo, si es deseado.
El hecho de que la purificación pueda ser
requerida con el fin de que las composiciones de hierro sean
convenientes para uso es ventajoso ya que la purificación es a veces
consumidora de tiempo y puede requerir técnicas costosas, equipos o
reactivos. Más aun, la purificación puede resultar en una reducción
en el rendimiento del compuesto de hidroxipirona de hierro.
Además, el excipiente farmacéuticamente
aceptable que es un producto accesorio de la presente invención
puede ser más sabroso al paciente, por ejemplo, cloruro de sodio, el
cual en un producto accesorio de métodos de iniciación a partir del
cloruro férrico. Entonces, por ejemplo, la combinación de trimaltol
férrico y citrato de sodio tiene un sabor a caramelo ligeramente
amargo, el cual puede ser preferido al sabor salado del cloruro de
sodio.
La presente invención involucra parcialmente el
reconocimiento de que las sales de hierro de de ciertos ácidos
carboxílicos son solubles en una solución acuosa a un pH mayor que
7. De este modo, la solubilidad de la sal de hierro de un ácido
usado en la invención en agua puede variar convenientemente de 25
g/litro a 300 g/litro a 20ºC a un pH mayor que 7 (como pH 10). Dicha
solubilidad de la sal de hierro de un ácido carboxílico fue
totalmente inesperada y ventajosa.
Así, las propiedades de solubilidad de la sal de
hierro de un ácido carboxílico puede evitar la necesidad para
reacciones de alta dilución i.e., reacciones que son llevadas a
cabo usando concentraciones de reactivos menor que 0,1M. El método
de la presente invención puede por lo tanto reducir la cantidad de
solvente a ser evaporado comparado con métodos conocidos, lo cual es
una ventaja importante para la síntesis comercial.
Es entendido que el término "compuestos de
hidroxipirona de hierro" no incluyen complejos de ligandos
mezclados comprendiendo tanto ligandos de hidroxipirona y ligandos
carboxílicos covalentemente unidos al ión de hierro.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro
formados por el método de la presente invención son preferiblemente
complejos neutros comprendiendo cationes de hierro y aniones de
hidroxipirona.
Por "complejo neutro", está destinado a
significar que la carga positiva del catión de hierro es balanceado
por la carga negativa de los ligandos en el complejo. Por eso la
carga total en el complejo hidroxipirona de hierro es cero. Debido a
que hay un balance interno de cargas entre el catión de hierro y los
ligandos de hidroxipirona, no hay necesidad por aniones unidos no
covalentemente adicionales, como el cloro, para balancear cualquier
carga remanente sobre el catión de hierro.
El compuesto hidroxipirona de hierro puede
comprender convenientemente hierro en los estados de oxidación
ferroso (Fe^{2+}) o férrico (Fe^{3+}). Alternativamente, el
compuesto de hidroxipirona de hierro puede comprender una mezcla de
hierro en los estados de oxidación ferroso y férrico.
Preferiblemente, el compuesto hidroxipirona de
hierro comprende hierro en el estado férrico.
Cuando el hierro está presente en el estado
férrico, el complejo hidroxipirona de hierro neutral comprende
hidroxipirona y hierro férrico en una relación estequiométrica de
3:1: hidroxipirona: ión férrico. El complejo neutro del ión férrico
e hidroxipirona comprende tres ligandos de hidroxipirona monobásicos
bidentados, covalentemente unidos al ión férrico. El ligando
hidroxipirona es un ligando bidentado y es monobásico. El ligando
hidroxipirona cargado individualmente contiene un grupo O^{-} en
lugar del grupo OH^{-} presente en el ligando hidroxipirona
neutral.
Los ligandos de hidroxipirona en el compuesto
hidroxipirona de hierro pueden ser los mismos o diferentes. En una
realización preferida, todos los ligandos de hidroxipirona son los
mismos.
Ventajosamente, el compuesto hidroxipirona de
hierro puede estar completamente o sustancialmente libre de
hidroxipirona férrica cargada y complejos neutros de ligandos
férricos mezclados comprendiendo uniones covalentemente a ligandos
carboxilados neutros.
Por "complejos de hidroxipirona férricos
cargados", está destinado a significar complejos de hidroxipirona
férricos en el cual la relación estequiométrica de la hidroxipirona
al ión férrico es 2:1 o 1:1 de esta forma la carga en el catión
férrico no está internamente balanceada por la carga en el ligando
hidroxipirona. La carga total en el complejo puede ser 1+ o 2+ y al
menos un contraión, como, por ejemplo, el cloro será requerido con
el fin de balancear la carga.
Por "sustancialmente libre", está propuesto
que los complejos férricos cargados o los complejos férricos neutros
de ligandos mezclados comprendiendo ligandos carboxilados comprende
menos que el 10% en peso total de las especies de hierro en la
composición final y preferiblemente menor que el 5%.
Donde el compuesto de hidroxipirona de hierro
tiene uno o más centros quirales, el compuesto de hidroxipirona de
hierro puede ser obtenido tanto como un enantiómero puro, o un
diasteroisómero, una mezcla racémica o una mezcla enriquecida en
cada enantiómero o diasteroisómero. La mezcla de enantiómeros o
diasteroisómeros pueden ser separada y purificada usando cualquiera
de los métodos conocidos en la técnica. Sin embargo, la mezcla de
isómeros ópticos no es típicamente separada y purificada.
La sal de hierro o un ácido carboxílico puede
comprender más de un tipo diferente de sal de hierro de un ácido
carboxílico. Preferiblemente, sin embargo, la sal de hierro
comprende un tipo de sal de hierro comprendiendo un tipo de ácido
carboxílico.
La sal de hierro de un ácido carboxílico puede
convenientemente comprender hierro en los estados de oxidación
ferroso (Fe^{2+}) o férrico (Fe^{3+}). Alternativamente, la sal
de hierro de un ácido carboxílico puede comprender una mezcla de
hierro en los estados de oxidación ferroso y férrico.
La sal de un ácido carboxílico preferiblemente
comprende hierro en el estado férrico. El compuesto de hidroxipirona
de hierro en la invención es preferiblemente trimaltol férrico.
Preferiblemente, el ión hiero y el ácido
carboxílico están presentes en la sal en una relación
estequiométrica de 1:1 a 1:3. La relación estequiométrica será
determinado en parte por el número de grupos carboxilos que están
presentes en el ácido carboxílico.
En una realización posterior, la sal de hierro
de un ácido carboxílico puede comprender además uno o más cationes
monovalentes, como, por ejemplo, un metal alcalino seleccionado a
partir de sodio o potasio.
En una realización preferida, la sal de hierro
de un ácido carboxílico comprende dos cationes monovalentes, más
preferiblemente un catión monovalente.
La sal de hierro de un ácido carboxílico puede
comprender agua, como el agua de cristalización. Alternativamente,
la sal de hierro puede estar sustancialmente seca. Por
"sustancialmente seco" está destinado a significar que la sal
de hierro de un ácido carboxílico comprende menos del 5% en peso de
agua del peso total de la sal de hierro de un ácido carboxílico.
Ventajosamente, la forma física de la sal de
hierro de un ácido carboxílico puede convenientemente ser cristalina
en la naturaleza o la sal de hierro puede estar en la forma de
polvo. Preferiblemente, la sal de hierro de un ácido carboxílico es
escogido de manera que esté en la forma más soluble en solución
acuosa a un pH menor que 7. Convenientemente, la sal de hiero puede
estar triturada, opcionalmente con al menos una sal de hierro más,
por ejemplo mediante pulverización e.g., con un mortero y majador de
mortero, antes de ser usado en el método según la presente
invención.
Es deseado que la sal férrica de un ácido tenga
una solubilidad en solución acuosa aun pH mayor que 7 (como un pH
10) en el rango de 25 g/litro a 3000 g/litro a 20ºC, más
preferiblemente la sal férrica de un ácido carboxílico tenga una
solubilidad en el rango de 500 g/litro a 1500 g/litro a 20ºC.
La sal de hierro de un ácido carboxílico
conveniente para el uso en la presente invención puede ser obtenida
comercialmente de, por ejemplo, la Compañía
Sigma-Aldrich Chemical. Alternativamente, la sal de
hierro de un ácido carboxílico puede ser preparada y purificada, si
es necesario, según cualquiera de los métodos convenientes conocidos
por aquellos expertos en la técnica.
Los ácidos carboxílicos preferidos para el uso
en la presente invención son ácidos de C_{1} a C_{12}. El
término "ácidos de C_{1} a C_{12}" se refiere a ácidos
carboxílicos los cuales comprenden átomos de carbono de 1 a 2 donde
este número excluye el átomo de carbono de cualquier grupo de ácidos
carboxílicos.
El ácido carboxílico puede estar saturado o
cuando el número de átomos de carbono es 2 o más el ácido
carboxílico puede ser insaturado y comprende uno o más dobles
enlaces carbono-carbono unidos o triples enlaces
carbono-carbono. Cuando hay más de un doble enlace
carbono-carbono o un triple enlace, este puede ser
conjugado o no conjugado. Los ácidos carboxílicos pueden ser
lineales o ramificados y comprenden anillos carboxílicos saturados,
por ejemplo ciclopentil o ciclohexil, o anillos carboxílicos
insaturados parcialmente o totalmente, por ejemplo el fenil.
Preferiblemente, la sal de hierro de un ácido
carboxílico comprende un ácido carboxílico que es un ácido de
C_{1} a C_{12}, opcionalmente sustituido con al menos un grupo
hidroxilo, teniendo más de un grupo ácido carboxílico.
El número de grupos de ácidos carboxílicos
pueden ser, por ejemplo, dos, tres, cuatro, o más grande.
Ventajosamente, el número de grupos de ácidos carboxílicos es dos o
tres. Cuando hay dos o tres grupos de ácidos carboxílicos es
particularmente preferido si cada uno de los grupos carboxílicos es
unido separadamente a los átomos de carbono directamente adyacente
(i.e., -C(CO_{2}H)-C(CO_{2}H) o
-C(CO_{2}H)-C(CO_{2}H)-C(CO_{2}H)).
Ventajosamente, el ácido carboxílico es un ácido
de C_{2} a C_{6}, opcionalmente sustituido con al menos un grupo
hidroxilo, teniendo dos o tres grupos ácidos carboxílicos.
Preferiblemente, el número de sustituyentes del
grupo hidroxilo (i.e., grupo OH) es de 1 a 10, más preferiblemente
de 1 a 5.
Según la presente invención, ácidos carboxílicos
particularmente convenientes, son aquellos que tienen la fórmula
(A):
(A)X-R^{1}-(CO_{2}H)
en
donde
X = OH, CO_{2} H o -COCH_{3}
y R^{1} representa C_{2} a C_{12},
preferiblemente C_{2} a C_{6}, un grupo alquileno o un grupo
alquenileno, opcionalmente sustituido en el grupo alquileno de 1 a
6, preferiblemente 1 o 2, grupos de ácidos carboxílicos.
Ácidos carboxílicos preferidos incluyen
aquellos que tienen la fórmula (B):
(B)(CO_{2}H)-R^{2}-(CO_{2}H)
en donde R^{2} representa un
grupo alquileno o alquenileno de C_{1} a C_{12}, preferiblemente
de C_{2} a C_{6}, opcionalmente sustituido en el grupo alquileno
o alquenileno por grupos de ácidos carboxílicos, de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a
2.
Un grupo alquileno es una especie divalente con
radicales separados por dos o más átomos de carbono (e.g., de dos a
doce) unidos en una cadena.
Los grupos alquilenos pueden opcionalmente ser,
ramificados o no ramificados y pueden ser de cadena abierta o, donde
haya grupos de C_{3} a C_{12}, cíclicos. Grupos alquilenos de
cadena abierta no ramificados incluyen, por ejemplo, metileno,
etileno, propileno, butileno, pentileno, y hexileno. Grupos de
alquilenos de cadena abierta ramificados incluyen, por ejemplo,
2-propileno, 2-butileno y
2-(2-metil) propileno). Grupos cíclicos incluyen
ciclopropileno, ciclopentileno y ciclohexileno. Preferiblemente, los
grupos alquilenos son grupos de cadena lineal.
Los grupos alquilenos pueden opcionalmente ser
además sustituidos (i.e., además de los sustituyentes de ácidos
carboxílicos opcionales) en la cadena de alquileno. Los
sustituyentes incluyen además uno más grupos alquilos ramificados o
lineales de C_{1} a C_{12} y uno o más sustituyentes
adicionales, como, por ejemplo, ciano, nitro, keto, hidroxil,
haloalquil, -CO_{2} alquil, halo, tiol (SH), tioéter (e.g,
S-alquil) y sulfonato. Sustituyentes de hidroxil son
particularmente preferidos.
El término "alquenileno" es definido
similarmente al término "alquileno" pero cubre grupos
comprendiendo un doble enlace carbono-carbono. Un
ejemplo de un grupo alquenileno es el etenileno, HC=CH-. Los grupos
alquenilenos pueden ser opcionalmente sustituidos en la misma forma
como los grupos alquilenos. Cuando es aplicable, el compuesto que
comprende el doble enlace carbono-carbono puede
tener ya sea la geometría (E) o (Z), y en donde hay más de un doble
enlace carbono-carbono el compuesto puede comprender
toda la geometría (E), toda la geometría (Z) o una mezcla de la
geometría (E) y (Z).
El término "alquil" es definido
similarmente a un alquileno pero incluye grupos monovalentes
lineales o ramificados de C_{1} a C_{12}. Los grupos lineales
incluyen metil, etil, propil, pentil y hexil. Grupos alquilos pueden
ser opcionalmente sustituidos en la misma vía que los grupos
alquilenos.
Es particularmente preferido que el ácido
carboxílico sea seleccionado de de ácidos carboxílicos aceptables
fisiológicamente, que ocurren naturalmente, los cuales sean
convenientes para uso en la medicina.
El ácido carboxílico es preferiblemente
seleccionado del grupo que consiste de: ácido cítrico, ácido
isocítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
masónico, ácido aconítico, ácido glutámico, ácido tartárico y
mezclas de éstos. Otros ácido carboxílicos convenientes incluyen el
ácido láctico y el ácido glucónico.
Si el ácido carboxílico tiene uno o más centros
quirales, puede ser usado en forma de un enantiómero, puede ser
enriquecido en un enantiómero o puede ser una mezcla racémica.
Es particularmente preferido si el ácido
carboxílico sea el ácido cítrico, el ácido fumárico o el ácido
glucónico y la sal de hierro de un ácido carboxílico sea citrato,
férrico, fumarato ferroso o glucanato ferroso.
Cuando una sal ferrosa, como el fumarato
ferroso, es usada en el método de la presente invención, los iones
ferrosos pueden ser todos oxidados en solución y/o durante la
reacción en solución a iones férricos. Así, por ejemplo, el fumarato
ferroso puede reaccionar con, por ejemplo, el fumarato ferroso puede
reaccionar con, por ejemplo, el maltol en el método de la presente
invención para formar trimaltol férrico junto con fumarato de
sodio.
La sal de hierro de un ácido carboxílico es
preferiblemente citrato férrico monosódico o citrato férrico
disódico. Más preferiblemente, la sal de hierro de un ácido
carboxílico es citrato de sodio ferroso o citrato de sodio
férrico.
Preferiblemente, la hidroxipirona usada en el
método de la presente invención es un a
hidroxi-4-pirona. Es particularmente
preferido si la hidroxi-4-pirona sea
un
3-hidroxi-4-pirona o
un
3-hidroxi-4-pirona
en el cual uno o más de los átomos de hidrógenos unidos al anillo de
átomos de carbono son desplazados por un grupo hidrocarbono
alifático teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alternativamente, el ligando de hidroxipirona
puede ser una 5-hidroxipirona, como el ácido de
Kojic
(5-hidroxi-2-(hidroximetil-4-pirona).
En una realización posterior, la hidroxipirona usada en el método de
la presente invención puede comprender mezclas de ligandos de
hidroxipirona remencionadas arriba.
\newpage
Las
3-hidroxi-4-pironas
sustituidas pueden comprender más de un tipo de un grupo
hidrocarbono alifático. Sin embargo es generalmente preferido si hay
una sustitución por uno mejor que dos o tres grupos hidrocarbono
alifáticos.
El término "grupo hidrocarbono alifático"
es usado aquí dentro para incluir ambos grupos cíclicos y acíclicos
que pueden ser insaturados o saturados, teniendo los grupos
acíclicos una cadena ramificada o preferiblemente una cadena lineal.
Grupos particularmente preferidos son aquellos que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, más preferiblemente aquellos que tienen de 1 a 3
átomos de carbono. Los grupos hidrocarbono alifáticos saturados son
preferidos, siendo éstos tanto grupos cíclicos como el ciclopropil
de grupos cicloalquilos y particularmente el ciclohexil, o más
preferiblemente grupos acíclicos como el metil, etil,
n-propil e isopropil. El metilo y el etil son
particularmente preferidos.
La sustitución en la posición 2- o 6- es de
interés particular, aunque, cuando el anillo es sustituido por
grupos hidrocarbonos alifáticos más largos, puede haber una
ventaja
en evitar la sustitución en un
átomo de carbono alfa al sistema. Este sistema está involucrado en
la formación de un complejo con hierro y en proximidad cercana de
uno de los hidrocarbonos alifáticos grandes puede conducir a efectos
estéricos, que inhiben la formación del
complejo.
Ligandos de hidroxipirona preferidos presentes
en el complejo según la presente invención tiene la fórmula (I),
hidroxipironas específicas de interés particular tienen las fórmulas
(II) y (III):
en la cual R es un grupo
cicloalquilo o alquilo, por ejemplo, metil, etil,
n-propil, isopropil o butil y n es 0, 1, 2 o 3
(siendo el anillo insustituido por un grupo alquil cuando n es
0).
Dentro de estos compuestos, el
3-hidroxi-2-metil-4-pirona
(maltol; II, R= Me) es el de más interés, mientras que la
3-hidroxi-4-pirona
(ácido piromecónico; I, n=0),
3-hidroxi-6-metil-4-pirona
(isomaltol, III, R= Me) y particularmente
2-etil-3-hidroxi-4-pirona
(etilmaltol; II, R=Et) son también de interés especial. Por
conveniencia, el compuesto
3-hidroxi-2-metil-4-pirona
es referido aquí dentro como "maltol".
En una realización particularmente preferida de
la presente invención la
hidroxi-4-pirona es seleccionada del
maltol, etil maltol y mezclas de éstos. El maltol es el más
preferido y el compuesto hidroxipirona de hierro de la invención es
preferiblemente trimaltol férrico.
Ciertas hidroxipironas, como el maltol, están
disponibles comercialmente. Con otras, inmaterial de iniciación
conveniente en muchos ejemplos consisten de
3-hidroxi-4-pirona,
el cual es obtenible prontamente mediante la carboxilación de
2,6-dicarboxi-3-hidroxi-4-pirona
(ácido macónico). Por ejemplo, la
3-hidroxi-4-pirona
puede ser reaccionada con un aldehído para insertar un grupo
1-hidroxialquil en la posición 2, dicho grupo puede
entonces ser reducido para producir un
2-alil-3-hidroxi-4-pirona.
La preparación del
2-etil-3-hidroxi-4-pirona.
La preparación del
2-etil-3-hidroxi-4-pirona,
etc, por esta ruta es descrita en la aplicación US Ser. No. 310.141
(series de 1960) ahora abandonadas. Otros métodos preparativos son
descritos por Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol.
69, Page 2908 (1947).
La persona experta apreciará que estos no son
solo las únicas rutas para estos compuestos de hidroxipirona y que
varias alternativas conocidas en la técnica pueden igualmente ser
usadas.
De acuerdo al método de la presente invención,
la sal de hierro de un ácido carboxílico y una hidroxipirona sin
reaccionadas en una solución acuosa a un pH mayor que 7. Esta
solución acuosa y todas las soluciones acuosas discutidas aquí
dentro son preferiblemente preparadas usando agua desionizada o agua
destilada. Es particularmente preferido si las soluciones son
preparadas usando agua desionizada.
Además, es también preferido si las soluciones
acuosas usadas sean sustancialmente libres de solventes orgánicos
como por ejemplo, metanol, etanol, acetona, cloroformo,
diclorometano o etil acetato. Por el término "sustancialmente
libre" está destinado a significar que la solución acuosa
comprende menos que el 10% (preferiblemente menor que el 5%, más
preferiblemente, sustancialmente 0%) de solvente orgánico por peso
de la solución acuosa total.
La solución acuosa en la cual la reacción entre
la sal de hierro de un ácido carboxílico y una hidroxipirona se
lleva a cabo es preferiblemente a un pH mayor que 8, o
preferiblemente mayor que 9, más preferiblemente a un pH mayor que
10. En una realización preferida, el pH de la solución está a un pH
en el rango a partir de 7,1 a 14, más preferiblemente de 9,1 a 14,
particularmente preferiblemente de 10 a 13.
Cualquiera de los valores de pH de arriba pueden
ser alcanzados mediante el uso de una solución acuosa comprendiendo
una base conveniente a una cierta concentración. Por "base
conveniente" es intentado significar que cualquier base que no
forma un complejo con un catión de hierro bajo las condiciones de
reacción o interferir con la reacción entre la sal de hierro de un
ácido carboxílico y una hidroxipirona en cualquier otra vía. La
solución acuosa puede comprender una única base o una mezcla de dos
o más bases.
El pH puede ser medido usando cualquiera de los
medios conocidos por la persona experta en la técnica. Este puede
incluir cualquiera de los pH metros electrónicos disponibles
comercialmente o pele indicador universal.
Preferiblemente, la base es soluble en agua a
temperatura ambiente (20ºC) a la extensión a la que es capaz para
proveer el pH deseado.
Ejemplos de bases convenientes para el uso en la
presente invención incluyen bases seleccionadas del grupo
consistiendo de: hidróxidos metálicos alcalinos, como el hidróxido
de sodio y potasio, y carbonato de sodio y potasio.
Preferiblemente la base es seleccionada del
grupo que consiste de: hidróxidos metálicos alcalinos y mezclas de
éstos.
Más preferiblemente, la base es seleccionada a
partir del hidróxido de sodio o el dióxido de potasio.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, la base es seleccionada del hidróxido de
sodio.
Las bases de arriba pueden ser obtenidas a
partir de fuentes comerciales, como la Compañía
Sigma-Aldrich, o preparada según cualquiera de los
métodos conocidas por la persona experta en la técnica.
La concentración de la base en la solución
acuosa puede convenientemente estar en el rango de 0,1% a 50% en
peso de la solución acuosa. Preferiblemente, sin embargo, la
concentración de las bases varía de 10% a 30% en peso de la solución
acuosa.
Preferiblemente, la relación de la base de la
sal de hierro de un ácido carboxílico puede ser estequeométricamente
determinado como un producto final que comprende un complejo de
hidroxipirona de hierro neutro con un exceso ligero de maltol junto
con una sal carboxilada comprendiendo el catión derivado de una
base. Por "exceso ligero" se entiende que el exceso de un
ligando de maltol acomplejado está entre 1% y 10% en peso del maltol
total y las especies que contienen maltol en la composición.
La relación estequiométrica de la base a la sal
de hierro de un ácido carboxílico puede estar en el rango a partir
de 10:1 a 1:1, más preferiblemente de 10:1 a 1:5:1, el más preferido
de 5:1 a 1:1.
Alternativamente, cualquiera de los valores de
pH revelados arriba pueden ser alcanzados usando cualquiera de los
sistemas de tamponamiento convenientes conocidos por aquellos
expertos en la técnica.
De acuerdo al presente método, la relación molar
relativo de la hidroxipirona a la sal de hierro de un ácido
carboxílico usado en la reacción es preferiblemente al menos den
3:1. Ventajosamente, la relación molar relativo puede estar en el
rango de 3:1 a 5:1. Sin embargo, en una realización particularmente
preferida de la presente invención, la relación molar del ligando
hidroxipirona a la sal de hierro de un ácido carboxílico es de 3:1:1
a 3:5:1.
La persona experta en la técnica apreciará que
el pH y la solubilidad de compuestos particulares de hidroxipirona
de hierro en solución acuosa determinarán también la naturaleza de
los compuestos de hierro formados. Por los tanto, la relación molar
relativo de la hidroxipirona a la sal de hierro de un ácido
carboxílico puede ser ligeramente menor que 3:1 a valores mayores de
pH (i.e., mayor que 10) o con complejos que son menos solubles en
solución acuosa con el fin de producir rendimientos aceptables de
compuestos de hidroxipirona de hierro.
En una realización preferida de la presente
invención una solución acuosa a un pH especificado arriba es
preparada mediante la adición de una cantidad de base al agua,
preferiblemente agua desionizada o agua destilada. La concentración
de la base determinará el valor de pH y la cantidad de base
necesaria para proporcionar un valor de pH particular puede ser
calculada en consecuencia.
La sal de hierro de un ácido carboxílico o la
hidroxipirona pueden ser adicionadas a la solución acuosa a un pH
especificado arriba en una forma sólida.
Preferiblemente, la sal de hierro de un ácido
carboxílico es adicionada a la solución acuosa a un pH especificado
arriba en forma de sólida, preferiblemente triturada. Si es
necesario, cantidades adicionales de la solución acuosa a un pH
especificado arriba pueden ser adicionados con el fin de disolver
toda la sal.
En una realización preferida de la invención, la
sal de hierro de un ácido carboxílico es adicionada en una forma
sólida a una solución acuosa de una hidroxipirona a un pH
especificado arriba. La solución puede, alternativamente, ser
adicionada al sólido.
En algunos casos, un solución de la sal de
hierro de un ácido carboxílico en agua por ella misma puede tener un
pH mayor que 7, así el ajuste del pH usando una base es
innecesario.
Alternativamente, la sal de hierro de un ácido
carboxílico o la hidroxipirona pueden ser adicionadas a la solución
acuosa a un pH especificado arriba en forma de uno o más solución
(s) acuosa adicional a un pH mayor que 7.
Una solución acuosa separada adicional
comprendiendo hidroxipirona es preferiblemente adicionada a la
solución acuosa a un pH especificado arriba. Preferiblemente, la
solución acuosa adicional está a un pH mayor que 7, más
preferiblemente mayor que 9, particularmente preferiblemente mayor
que 10.
En cualquiera de las realizaciones de arriba, la
sal de hierro de un ácido carboxílico y la hidroxipirona pueden ser
trituradas separadamente antes de ser adicionadas a cualquier
solución acuosa.
La sal de hierro de un ácido carboxílico puede
ser adicionada a una solución acuosa a un pH especificado arriba al
mismo tiempo, antes, o después que la hidroxipirona.
Preferiblemente, la sal de hierro de un ácido carboxílico es
adicionado antes que la hidroxipirona. En esta realización, es
preferido que toda la sal de hierro de un ácido carboxílico sea
disuelto en la solución acuosa a un pH especificado arriba, antes
que la hidroxipirona sea adicionada.
El método de la presente invención puede
comprender el mezclaje de una solución de una sal de hierro de un
ácido carboxílico con una solución de hidroxipirona.
En una realización particularmente preferida del
presente método, la sal de hierro de un ácido carboxílico y la
hidroxipirona son adicionadas a volúmenes separados de la solución
acuosa a un pH especificado arriba en una forma sólida. Esos
volúmenes son también combinados una vez que el sólido se haya
disuelto. Para disolver el sólido puede opcionalmente requerirse
calentamiento y/o agitación y/o la adición de cantidades adicionales
de la solución acuosa a un pH especificado arriba. La solución de la
sal de hierro puede adicionarse a la solución de hidroxipirona y
viceversa.
En una realización posterior preferida, la sal
de hierro de un ácido carboxílico puede ser disuelta, opcionalmente
con agitación y/o calentamiento, en agua, preferiblemente agua
destilada, cuyo pH no haya sido ajustado usando una base. Esta
solución puede ser combinada con una solución acuosa de una
hidroxipirona a un pH mayor que 7, por ejemplo 10. El compuesto de
hidroxipirona de hierro formado puede ser aislado como un
precipitado y opcionalmente secado a, por ejemplo 80ºC, o
alternativamente el solvente de la mezcla de reacción puede ser
removido por, ejemplo, evaporación y el polvo resultante secado a un
peso constante.
La concentración de la sal de hierro de un ácido
carboxílico o la hidroxipirona en la solución acuosa a un pH
especificado arriba puede estar en el rango a partir de 0,1 a 20
mol/litro, preferiblemente de 1 a 15 mol/litro, más preferiblemente
de 4 a 12 mol/litro.
Si es necesario, el pH de la solución acuosa a
un pH especificado arriba puede ser ajustado, después de la adición
de la sal de hierro de un ácido carboxílico y/o la hidroxipirona,
mediante la adición de cantidades adicionales de la base tal que el
pH está a un pH mayor que 7.
Sin desear estar unido a la teoría es creído que
en ciertas realizaciones de la presente invención la sal de hierro
de un ácido carboxílico, como, por ejemplo, citrato férrico, puede
reaccionar exotérmicamente in situ con una base, como, por
ejemplo, hidróxido de sodio, con el fin de producir una solución de
una sal de hierro adicional, como lo es por ejemplo, citrato férrico
de sodio, el cual reacciona con la hidroxipirona.
En una realización preferida de la presente
invención, la sal de hierro de un ácido carboxílico y el ligando de
hidroxipirona son disueltos en la solución acuosa.
El método de la invención es preferiblemente
llevado a cabo a una temperatura de 0ºC hasta 80ºC, más
preferiblemente de 10ºC hasta 40ºC, pro un período desde 1 minuto
hasta 60 horas, más preferiblemente de 30 horas hasta 50 horas,
particularmente preferiblemente de 40 a 50 horas.
La reacción puede convenientemente ser llevada a
cabo bajo presión atmosférica, preferiblemente con agitación de la
mezcla de reacción. La reacción puede ser conducida bajo una
atmósfera inerte de, por ejemplo, argón o nitrógeno.
Si materiales sensibles a la luz son usados la
reacción puede también ser llevada a cabo en ausencia de luz solar
directa, o en la oscuridad, y soluciones de reactivos pueden ser
mantenidos en la oscuridad con el objetivo de evitar una
descomposición sustancial de los reactivos.
La solubilidad del compuesto de hidroxipirona de
hierro en la mezcla de reacción puede ser tal que precipite a partir
de la solución. En una realización, la solubilidad del compuesto de
hierro puede estar desde 0,01% hasta 5% peso/volumen a 20ºC y a un
pH por encima de 7 (como 10). Dependiendo en el volumen del líquido
sobrenadante, desde 40% hasta 98%, preferiblemente 70% a 90%, por
moles del máximo teórico del compuesto de hierro puede ser
precipitado. Este puede ser aislado mediante separación del sólido
precipitado del líquido usando técnicas bien conocidas en la
técnica, como la filtración y la decantación.
La precipitación del compuesto de hidroxipirona
de hierro puede ser aumentada por enfriamiento de la mezcla de
reacción, usando, por ejemplo, agua fría o hielo y agua de baño
fría, para enfriar la solución a una temperatura a partir de -10ºC
hasta +10ºC.
El líquido sobrenadante puede incluir, por
ejemplo, sales carboxiladas no férricas, como las sales carboxiladas
de sodio o potasio, por encimas del 100% por moles del máximo
teórico, compuestos de hidroxipirona de hierro con diferentes radios
molares de hierro:hidroxipirona, como 1:1 o 1:2. El líquido
sobrenadante puede ser opcionalmente separado de cualquier sólido
mediante cualquier método conveniente, por ejemplo la filtración, y
secado a por ejemplo 80ºC, preferiblemente a un peso constante.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro son
opcionalmente secados, preferiblemente a una temperatura de 80ºC, y
puede ser purificado además y aislado como productos sustancialmente
puros de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica como, por
ejemplo, recristalización. La recristalización puede ser llevada a
cabo usando solventes como, por ejemplo, agua, y alcohol como el
etanol, mezclas alcohólicas acuosas, o mezclas de de mezclas de
solventes acuosos comprendiendo un éter como, por ejemplo, dietil
éter o tetrahidrofurano.
Es preferido, sin embargo, si la
recristalización es evitada donde esto conducirá a una reducción
significativa (i.e., mayor que un 10% por moles del máximo teórico
basado en las especies de hierro de iniciación) en el rendimiento
del compuesto de hidroxipirona de hierro.
Alternativamente, el medio de reacción puede ser
evaporado hasta secarse a una temperatura que no cause una
descomposición sustancial de los productos con el fin de producir un
material que pueda ser polvoreado y secado a un peso constante.
La evaporación y el secado pueden ser llevados a
cabo a una temperatura a partir de 40ºC a 120ºC, más preferiblemente
de 60ºC a 80ºC. La evaporación puede ser llevada a cabo bajo
presión reducida, usando, por ejemplo, un evaporador rotatorio, o un
horno el cual es capaz de ser puesto bajo el vacío.
Para el uso de la presente invención, hay
proporcionado una sal férrica de C_{1} a C_{6} de un di o
tri-ácido carboxílico alcalino, opcionalmente sustituido con al
menos un grupo hidroxilo, comprendiendo uno o más cationes
monovalentes seleccionados de sodio o potasio y mezclas de
éstos.
Preferiblemente la relación estequiométrica del
catión monovalente al ión férrico en la sal de arriba está en el
rango a partir de 3:1:1 a 0,5:1, más preferiblemente de 2:1 a
1:1.
La sal férrica de un ácido carboxílico como es
definida arriba puede ser un intermediario en la reacción que
conduce al compuesto de hidroxipirona de hierro de la presente
invención. Alternativamente, la sal férrica de un ácido carboxílico
puede ser preparada y aislada y usada después como un material de
iniciación por el método de la invención.
La sal férrica de arriba puede ser preparada por
la reacción de una solución acuosa de cualquier base como está
descrito aquí dentro, preferiblemente hidróxido de sodio o potasio,
con una sal de hierro de un ácido carboxílico diferente, como el
citrato férrico. El producto puede ser aislado de acuerdo a
cualquiera de os métodos conocidos en la técnica para la preparación
de sales férricas.
El número de iones monovalentes contenidos en la
sal férrica de un ácido carboxílico antedicha puede ser determinada
mediante la variación de la cantidad de base que es reaccionada con
la sal férrica de un ácido carboxílico diferente. Así, por ejemplo,
cuando la sal férrica es reaccionada con un equivalente de hidróxido
de sodio, el producto puede ser la sal férrica monosódica. Sin
embargo, cuando dos equivalentes de hidróxido de sodio son
reaccionados con la sal férrica, el producto puede ser la sal
férrica disódica.
En una realización preferida de la presente
invención, la sal de hierro de un ácido carboxílico es el citrato
férrico monosódico o el citrato férrico disódico.
En un aspecto todavía adicional es proporcionada
una composición comprendiendo un compuesto de hidroxipirona de
hierro y una sal no férrica de un ácido carboxílico de C_{1} a
C_{12}. Esta composición puede ser obtenida por el método de la
presente invención, o en otras vías conocidas por la persona experta
como es la mezcla simple del compuesto y la sal.
Por el término "no-férrico"
es entendido por incluir sales las cuales comprenden cationes
monovalentes como es, por ejemplo, sodio, potasio y mezclas de
éstos.
La sal no férrica de un ácido carboxílico puede
ser un producto accesorio de la reacción por el cual el compuesto
hidroxipirona de hierro de la presente invención es obtenido o puede
ser adicionado a un compuesto de hidroxipirona de hierro obtenido
por el método de la presente invención.
Es preferido que la sal
no-férrica de un ácido carboxílico sea
farmacéuticamente aceptable.
Ventajosamente, la relación molar del compuesto
de hidroxipirona de hierro a la sal no férrica de un ácido
carboxílico esté en el rango a partir de 100:1 a 1:100.
En una realización alternativa, la relación
molar del compuesto hidroxipirona de hierro a la sal no férrica de
un ácido carboxílico pueda estar en el rango a partir de 10:1 a
1:10, preferiblemente, 5:1 a 1:5, el más preferido de 2:1 a 1:2.
Es particularmente preferido si la hidroxipirona
de hierro sea el trimaltol férrico y la sal
no-férrica de un ácido carboxílico sea el citrato de
sodio.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica comprendiendo la
hidroxipirona de hierro obtenida por el método de la presente
invención, junto con un diluyente o un portador farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender además uno o más ácidos carboxílicos. El ácido
carboxílico puede corresponder al ácido que está presente como un
contraión ácido en la sal no-férrica en la
composición o puede ser un ácido diferente. Preferiblemente el ácido
es el mismo que el ácido a partir del cual el contraión ácido en la
sal no férrica es derivado. El ácido puedes ser seleccionado a
partir de cualquiera de los ácidos carboxílicos descritos aquí
dentro y que sean preferiblemente farmacéuticamente aceptables y
convenientes para el uso en la medicina.
El ácido puede ser adicionado con el fin de
optimizar la eficiencia del tampón de las composiciones de hierro de
la presente invención en solución acuosa y/o in vivo.
Preferiblemente, la relación molar de un ácido
carboxílico a la sal no férrica de un ácido carboxílico en la
composición de la invención está en el rango a partir de 30:1 a
1:30, más preferiblemente de 10:1 a 1:10.
Por "farmacéuticamente aceptable" incluimos
el significado normal que los portadores deben ser "aceptables"
en el sentido de ser compatibles con el ingrediente activo (el
compuesto de hidroxipirona de hierro) y no nocivos para los
recipientes de éstos.
La composición puede estar en forma de un sólido
o un líquido. Diluyentes sólidos convenientes incluyen el almidón,
dextrina y el estearato de magnesio. Agentes estabilizadores y de
suspensión como la metilcelulosa y la povidona y otros agentes de
entabletamiento como la lactosa y ayudas de flujo como el Aerosol
2000^{7} pueden ser también usados.
Diluyentes y portadores particularmente útiles
son agentes de humedad o surfactantes, preferiblemente surfactantes
no iónicos o iónicos. Ejemplos de surfactantes no iónicos
convenientes incluyen el
polioxil-10-oleil éter y
polisorbatos. Un ejemplo de un surfactante conveniente es el laurel
sulfato de sodio.
Portadores de líquidos deben ser estériles y
libres de pirógenos: ejemplos son salina y agua.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, el portador comprende un producto accesorio
de la presente invención y por lo tanto no hay necesidad por
cualquier purificación adicional del producto obtenido por el método
presente para el uso en la medicina.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro de la
presente invención proporcionan ventajas particulares en relación a
la formulación de los complejos de hierro. Formulaciones líquidas de
compuestos de hierro son particularmente convenientes para la
administración oral y parenteral. En dichas aplicaciones, la
solubilidad de algunos complejos de hierro conocidos es
insatisfactoria.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro pueden
ser formulados con un diluyente o portador fisiológicamente
aceptable para su uso como farmacéutico para uso veterinario o
humano en una variedad de vías. Sin embargo, composiciones en las
cuales el diluyente o portador son diferentes a una solución no
estéril en agua y/o un solvente orgánico son generalmente
preferidos. Así, los complejos de hierro pueden ser aplicados como
una composición acuosa, grasosa o emulsificada incorporando un
diluyente líquido, el cual será sin embargo, empleado más
generalmente para la administración parenteral y por lo tanto puede
convenientemente ser estéril y libre de pirógeno. Una forma de
composición de particular interés así tiene la forma de una solución
inyectable, estéril. La administración oral es, sin embargo, más
generalmente a ser preferida para el tratamiento de la anemia por
deficiencia de hierro en humanos; y las composiciones de la presente
invención pueden ser dadas por esta ruta.
Para la administración oral en humanos es más
usual el uso de composiciones que incorporan un portador sólido, por
ejemplo, almidón, lactosa, dextrina o estearato de magnesio. Dichas
composiciones sólidas pueden convenientemente ser formadas, por
ejemplo en forma de tabletas, cápsulas (incluyendo espánsulas), etc.
Sin embargo, preparaciones líquidas son especialmente útiles para la
administración oral de pacientes que tienen dificultades en tragar
formas sólidas. Dichas dificultades son comunes en pacientes que
sufren de anemias asociadas con artritis.
Otras formas de administración mediante
inyección o a través de la ruta oral pueden ser consideradas, por
ejemplo el uso de supositorios.
Más de un compuesto de hidroxipirona de hierro
obtenido por el método de la presente invención puede ser contenido
en una composición farmacéutica y otras composiciones activas pueden
ser también incluidas. Aditivos típicos incluyen compuestos que
tienen la habilidad de facilitar el tratamiento de la anemia, como
el ácido fólico. Una fuente de zinc puede también ser incluida.
Preferiblemente las composiciones antedichas son
convenientes para el uso en la medicina.
Las composiciones de la presente invención son
particularmente útiles para los incrementos de anemias serias a
partir de desórdenes de sangramientos, particularmente del tracto
gastrointestinal. Muchos de los pacientes con dichos desórdenes son
intolerantes a compuestos estándares ferrosos
anti-anemia. Algunas preparaciones ferrosas están
contraindicadas en dichas condiciones. Más aún, pacientes que pueden
necesitar transfusiones o tratamiento a pacientes ingresados con
inyecciones intravenosas pueden ser tratados sobre bases de
pacientes de alta salvando los costos sustanciales de
tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
usadas en un método para el tratamiento de un paciente para efectuar
un incremento en los niveles de hierro en el flujo sanguíneo del
paciente el cual comprende la administración a dicho paciente de una
cantidad efectiva de un compuesto de hidroxipirona como es definido
previamente.
Los compuestos de hidroxipirona de hierro
obtenidos por el método de la presente invención pueden también ser
usados en el método seco de preparación de los complejos de
hidroxipirona de hierro revelados en US 6.339.080.
Los siguientes ejemplos están destinados a ser
ilustrativos de la presente invención los cuales no están
considerados a estar limitados además.
Todos los por cientos son por cientos en peso a
menos que sea indicado por otra parte.
El NaOH (12 g, 0,3 moles) es disuelto en agua
(50 ml) para formar una solución de hidróxido de sodio. 20 ml de la
solución de hidróxido de sodio son colocados en un vaso
separado.
El citrato férrico (30 g, 0,11 moles) es
adicionado lentamente a la solución de hidróxido de sodio en el vaso
separado a temperatura ambiente, como es preciso, con el fin de
asegurar que todo el citrato férrico sea disuelto.
El maltol (49 g, 0,39 moles) es adicionado al
volumen remanente de la solución de hidróxido de sodio y disuelto.
El pH de la solución de maltol es de 11,6.
La solución de citrato férrico es añadida
lentamente a la solución de maltol con una agitación gentil. Un
precipitado rojo profundo se forma; el sobrenadante es de un color
rojo profundo.
La solución es lentamente evaporada hasta
secarse de 60°C a 80°C hasta que el material sea conveniente para
empolvamiento. El material es empolvado y el polvo es entonces
secado a un peso constante.
El rendimiento del producto final es de 87
g.
El producto final comprende trimaltol férrico y
citrato de sodio. El producto fue ensayado, usando análisis
elemental, para el contenido de hierro y sodio. El contenido de
hierro es de 7,89% (7,8% teórico) y el contenido de sodio es de
13,45%.
\newpage
El pH de una solución del producto final en agua
fue medido. El pH de una solución al 1% del producto por peso total
de la solución acuosa es de 9,9 a 20°C.
El NaOH (40 g, 1 mol) es disuelto en agua (100
ml) para formar una solución de hidróxido de sodio. El pH de la
solución es aproximadamente de 13,0.
El fumarato ferroso (170 g, 1 mol) es adicionado
lentamente a la solución de hidróxido de sodio a temperatura
ambiente con agitación gentil.
El maltol (408 g, 3,23 moles) es añadido a un
volumen separado de dióxido de sodio (40 g, 1 mol) disuelto en agua
(100 ml) y disuelto. El pH de la solución es aproximadamente de
11.
La solución de fumarato ferroso es añadida
lentamente a la solución de maltol con agitación gentil. Un
precipitado rojo profundo se forma, el sobrenadante es de un color
rojo profundo.
La solución es lentamente evaporada hasta
secarse de 60 a 80°C hasta que el material sea conveniente para
polvorearse. El material es polvoreado y el polvo es entonces secado
a un peso constante.
El rendimiento del producto final es de 615
g.
El producto final comprende trimaltol férrico y
fumarato de sodio.
El carbonato de sodio (2,5 g) es disuelto en 10
ml de agua destilada a temperatura ambiente. El pH de la solución es
de 11,6. El maltol (9,69 - 3 equivalentes molar de carbonato de
sodio) es añadido a la solución de carbonato de sodio para dar una
solución crema coloreada teniendo un pH de 10,0.
Una cantidad estequeométrica de citrato férrico
(5 g, permitiendo para un exceso pequeño de material) en una
solución acuosa de hidróxido de sodio (1 g en 5 ml de agua
destilada) es añadido lentamente a la solución de maltol. El pH de
las soluciones combinadas es alrededor de 9. Un precipitado rojo
aparece el cual es separado por decantación y secado a 80°C en un
horno.
El precipitado rojo es trimaltol férrico, como
es confirmado por espectrometría
ultravioleta-visual.
El hidróxido de potasio (5,5 g) es disuelto en
50 ml de agua destilada a temperatura ambiente. A 25 ml de esta
solución, el maltol (16,5 g, 0,13 moles) es añadido y calentado
gentilmente para formar una solución clara.
A la otra alícuota de 2 ml de la solución de
hidróxido de potasio es añadido glucanato ferroso (22,5 g). Esto es
calentado gentilmente para formar una solución saturada verde
oscura. La solución de glucanato ferroso es adicionada a la solución
de maltol e inmediatamente un cambio de color a carmelita oscuro es
notado.
Después de atemperar, un precipitado carmelita
profundo se forma, el cual es el trimaltol férrico. El sobrenadante
es una solución carmelita profunda que contiene trimaltol férrico y
glucanato de potasio. El precipitado y el sobrenadante son secados
separadamente a 80°C en un horno. El trimaltol férrico es un polvo
rojo carmelita profundo con un característico olor a caramelo y un
espectro ultravioleta-visual en solución acuosa.
El Ejemplo 4 fue repetido con la modificación
que el maltol es añadido a toda la solución de 50 ml de hidróxido de
potasio y entonces es añadido directamente a la solución de maltol.
Este método rinde productos finales similares al Ejemplo 4.
Una solución al 20% peso/volumen de citrato de
sodio ferroso en agua destilada es preparada a partir de 7,5 g de
citrato de sodio ferrosos en 37,5 ml de agua. La solución de citrato
de sodio ferroso es verde oscuro con un contenido de hierro de cerca
del 20%.
Una solución de maltol (conteniendo 10 g/50 ml)
en 20% de hidróxido de sodio es añadido a la solución de citrato de
sodio ferrosos. Un característico complejo de hierro rojo/carmelita
profundo de trimaltol férrico es formado.
El Ejemplo 6 fue repetido usando las mismas
cantidades y concentraciones de componentes pero el método es
variado en que el citrato de sodio ferroso sólido (7,5 g) es añadido
directamente a la solución de maltol (conteniendo 10 g de maltol de
maltol en 50 ml). El trimaltol férrico es formado usando este método
alternativo.
Una solución al 20% peso/volumen de citrato de
sodio férrico en agua destilada es preparada a partir de 7,5 g de
citrato de sodio férrico en 37,5 ml de agua. La solución de citrato
de sodio férrico es carmelita oscuro con un contenido de hierro de
aproximadamente 20%.
Una solución de maltol (conteniendo 10 g/50 ml)
en hidróxido de sodio al 20% es añadido a la solución de citrato de
sodio férrico. Un característico complejo de hierro rojo/carmelita
profundo de trimaltol férrico es formado.
El ejemplo 8 fue repetido usando las mismas
cantidades y concentraciones del componente pero el método es
variado en que el citrato de sodio ferroso sólido (7,5 g) es añadido
directamente a la solución de maltol (conteniendo 10 g de maltol en
50 ml). El trimaltol férrico es formado usando este método
alternativo.
Si cualquiera de los Ejemplos 3 a 9 son
repetidos usando maltol en un medio acuoso acídico o neutro como es
por ejemplo en el tampón ácido cítrico, impurezas carmelita/negra
aparecen y fracciones insolubles son formadas (probablemente de
hidróxido férrico) y el espectro ultravioleta-visual
de las soluciones no son correctas. En particular, hay un cambio de
pico hacia los 510 nm indicando la formación de complejos o
compuestos de mono o dimaltol.
Lo siguiente es un ejemplo de una composición
farmacéutica de la presente invención para uso en una cápsula.
Claims (23)
-
\global\parskip0.910000\baselineskip
1. Método de formación de un compuesto de hidroxipirona de hierro que comprende la reacción de una sal de hierro de un ácido carboxílico y una hidroxipirona en una solución acuosa a un pH mayor que 7, en la cual la solución acuosa comprende una base. - 2. Método según la Reivindicación 1, en donde el ácido carboxílico es un ácido de C_{1} a C_{12}, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo, teniendo más de un grupo ácido carboxílico.
- 3. Método según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es un ácido de C_{2} a C_{6}, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo, teniendo 2 o 3 grupos ácidos carboxílicos.
- 4. Método según la Reivindicación 1, en donde el ácido carboxílico es seleccionado del grupo que consiste en: ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido aconítico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido láctico y mezclas de éstos.
- 5. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la cual la hidroxipirona es un hidroxi-4-pirona.
- 6. Método según la Reivindicación 5, en la cual el hidroxi-4-pirona es seleccionado a partir del grupo que consiste en: un 3-hidroxi-4-pirona y un 3-hidroxi-4-pirona en el cual uno o más átomos de hidrógeno unidos al anillo de los átomos de carbono son reemplazados por un grupo hidrocarbono alifático teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.
- 7. Método según la Reivindicación 6, en que el hidroxi-4-pirona es seleccionado del maltol, etilmaltol y mezclas de éstos.
- 8. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que el pH de la solución acuosa es mayor que 9.
- 9. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en la que la solución acuosa comprende una base seleccionada a partir del grupo que consiste de: hidróxidos metálicos alcalinos y mezclas de éstos.
- 10. Método según la Reivindicación 9, en el cual la base es hidróxido de sodio.
- 11. Método según la Reivindicación 9 o la Reivindicación 10, en el que la concentración de la base es de 1 a 50% en peso de la solución acuosa.
- 12. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que la relación molar de la hidroxipirona en relación a la sal de hierro es de al menos 3:1.
- 13. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, el cual comprende la adición de una sal de hierro de un ácido carboxílico en una forma sólida a una solución de hidroxipirona.
- 14. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, que comprende la mezcla de una solución de sal de hierro de un ácido carboxílico con una solución de hidroxipirona.
- 15. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en el cual la sal de hierro de un ácido carboxílico y la hidroxipirona son disueltas en la solución acuosa.
- 16. Método según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto hidroxipirona de hierro es trimaltol férrico.
- 17. Composición que comprende un compuesto hidroxipirona de hierro y una sal no férrica de C_{1} a C_{12}.
- 18. Composición según la Reivindicación 17, en la que la relación molar del compuesto hidroxipirona de hierro a la sal no férrica de un ácido carboxílico está en el rango de 10:1 a 1:10.
- 19. Composición según la Reivindicación 17 o Reivindicación 18, en la que el compuesto hidroxipirona de hierro es trimaltol férrico y la sal es citrato de sodio.
- 20. Composición según una cualquiera de las Reivindicaciones 17 a 19 la cual es una composición farmacéutica que comprende además un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
- 21. Composición según una cualquiera de las Reivindicaciones 17 a 20 que comprende además un ácido carboxílico.
- 22. Composición según la Reivindicación 21, en la cual la relación molar del ácido carboxílico a la sal no férrica de un ácido carboxílico está en el rango de 10:1 a 1:10.
- 23. Composición según una cualquiera de las Reivindicaciones 17 a 22 para uso en la medicina.
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