CN109071481B - 用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物的方法 - Google Patents

Abstract

描述了用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物诸如三麦芽酚铁的方法和通过这些方法产生的麦芽酚铁组合物及其用途。

Description

用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物的方法

技术领域

本发明涉及用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物诸如三麦芽酚铁的方法，并且涉及通过这些方法产生的麦芽酚铁组合物及其用途。

背景技术

糖衍生物麦芽酚是羟基吡喃酮(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)，并且它强烈地与铁螯合并且与许多其他三价铁疗法不同，所得的络合物(三麦芽酚铁)被良好地吸收。三麦芽酚铁甚至在高度易受胃肠副作用影响的群体诸如IBD患者中似乎也是良好地耐受的(Harvey等人，1998)，并且由此它为不耐受口服二价铁产物的患者提供有价值的替代方案，值得注意的是取代静脉内铁。已实施使用三麦芽酚铁的临床试验，参见例如Gasche等人，2015。

然而，虽然具有三麦芽酚铁的生物可用性和耐受性的证据，但是其临床开发受限于不存在足够的合成途径。具体地，大多数制造工艺需要使用有机溶剂(这增加制造成本，例如需要解决合成后的溶剂去除问题)，并且需要另外的安全措施(例如需要解决易燃性问题)。重要的是，基于溶剂的合成不是稳健的，并且经常生成氢氧化铁，这在现有技术中被描述为不想要的合成杂质。

WO 03/097627(Vitra Pharmaceuticals Limited)描述在大于7的pH下在水溶液中由羧酸的铁盐合成三麦芽酚铁。在第一合成中，在室温下将柠檬酸铁添加到氢氧化钠溶液，并且在pH 11.6下将麦芽酚添加到第二氢氧化钠溶液。将柠檬酸铁溶液添加到麦芽酚溶液，从而产生深红色沉淀物。然后将此组合物蒸发直至干燥，并且对所述物质进行粉末化和干燥。描述可替代的合成：使用富马酸亚铁或葡糖酸亚铁作为铁羧酸盐起始材料，并且通过将麦芽酚溶解在取代氢氧化钠的碳酸钠溶液中。然而，虽然此工艺是完全水性的，但是所采用的铁羧酸盐中的若干种是昂贵的，这主要是因为如果三麦芽酚铁要适于人类施用，它们就需要是药品等级。更重要的是，此工艺将不易于通过三麦芽酚铁块的过滤或离心去除的高水平的羧酸盐(与铁等摩尔或更大)引入到合成中。相反，这些水溶性污染物必须被清洗掉(例如，水洗)，但是由于三麦芽酚铁的两亲性质，这将引起相当大的产物损失。

WO 2012/101442(Iron Therapeutic Holdings AG)描述通过在碱性pH下将麦芽酚和非羧酸铁盐在水溶液中反应来合成三麦芽酚铁。然而，虽然非羧酸铁盐的成本较低，但是如果三麦芽酚铁要适于人类施用，就仍然需要药学上适当的等级并且因此是相对昂贵的起始材料。

重要的是，使用非羧酸铁盐(例如，氯化铁)致使添加相当水平的相应的抗衡阴离子(例如，三摩尔氯离子每摩尔铁)，其显著部分保留在过滤(或离心)块中并且因此必须被清洗掉。由此，WO 2012/101442不解决WO 03/097627中的产物损失的问题。此外，如在WO2012/101442中所述，向非常碱性的溶液添加非羧酸铁盐(例如，氯化铁)促进稳定的铁氧化物的形成，其是三麦芽酚铁中的不想要的污染物。因此，制造需要对材料的进一步的昂贵且耗时的处理。

总体上，当前的水性合成的成本取决于对于最终药物制剂中的低水平的毒性重金属和残余试剂的调节性需求，这迫使使用高度纯化并且因此昂贵的铁盐以及对最终产物的完全洗涤(引起显著的产物损失)。这影响三麦芽酚铁的最终价格并且潜在地限制患者对于此疗法的获取。由此，需要一种可使用较低的铁等级和有限的洗涤循环、同时产生足够纯度的三麦芽酚铁的工艺。

因此，提供用于在经济成本下合成三麦芽酚铁并且克服以上列出的与现有技术相关联的一些或全部缺点的工艺在本领域中仍然是一个问题。通过更好的材料合成解决这些问题将实现患者对于三麦芽酚铁的良好获取。

发明内容

从广义上说，本发明涉及用于产生麦芽酚铁组合物诸如三麦芽酚铁的方法，其中将麦芽酚与元素铁反应。令人意外地是，发现元素铁(零价)(其不是以产生三价铁络合物为目的的络合合成中的明显铁源)是三麦芽酚铁(铁为+3价)的合成中的适当试剂，前提是可获得足够的氧源。可用地是，未反应的元素铁可以用磁的方式去除，从而提供直接且廉价的清理策略。另外，与先前的工艺不同，本发明的方法能够使用廉价的铁源(即，元素铁)。重要的是，与使用铁盐的先前工艺不同，本文所述的工艺不产生高水平的不想要的离子物质(例如，柠檬酸根或氯离子)，并且因此清理工艺可以是更简单并且更廉价的。

本文所述的工艺提供能够在单一容器中由元素铁实现一步合成的另外优点。这是可能的，因为与先前公开的合成不同，本发明的工艺不引起不想要的抗衡阴离子(例如，氯离子、羧酸根)的释放。所述反应还可具有使用完全水性条件实施的优点。

因此，在第一方面，本发明提供一种用于产生麦芽酚铁的方法，其包括通常在氧气的存在下将元素铁与麦芽酚反应以及回收形成的麦芽酚铁。在一个优选的实施例中，本发明提供一种产生三麦芽酚铁的方法，其包括将元素铁与麦芽酚反应以及回收形成的三麦芽酚铁。

麦芽酚铁通过在水性条件下将元素铁与麦芽酚混合来形成，但是当使补充氧可获得时，反应速率极大地增强。通常在碱性条件下实施反应。

本发明的发明人观察到元素铁氧化为三价铁的工艺(其对于产生麦芽酚铁组合物是重要的)可通过向反应递送压缩氧来加速。便利地，氧气还可使用例如压缩空气或搅拌和混合技术来递送到反应或者通过本领域中已知的其他手段来生成。

因此，如以上列出的，另一个优点是用于根据本发明产生麦芽酚铁组合物的方法可例如使用单一制造容器诸如具有顶部搅拌器的过滤单元来实现单容器合成。

便利地，在本发明的方法中，可添加氧化剂诸如过氧化氢来加速由元素铁转化为三价铁，从而降低合成工艺的持续时间。

另外或可替代地，可将其他络合剂(例如，羧酸盐或氨基酸)添加到合成中来加速溶解并且充当用于高亲和力麦芽酚螯合的铁供体。然而，这可能是较不合需要的实施例，因为附加的反应物需要更广泛的清理工艺。

通常，麦芽酚铁组合物由在0.2M或0.5M或1M或更大的Fe下的元素铁悬浮液产生。便利地，将元素铁添加到在0.6M或更大、1.5M或更大、或3M或更大的麦芽酚浓度下的麦芽酚溶液。通过例示的方式，将元素铁添加到麦芽酚溶液以实现溶液中的等于或大于3.0且低于4.0、并且更优选地大于3.1且低于3.75的麦芽酚与铁的比率。

通过例示的方式，在合成开始时，将元素铁添加到在以下pH下的麦芽酚溶液：大于8.5、优选地大于9.0、更优选地大于9.5、甚至更优选地大于10、最优选地大于10.6。

在另一方面，本发明提供一种用于产生包含铁补充剂的麦芽酚铁的方法，所述工艺包括根据如本文所述的方法产生麦芽酚铁组合物，这是配制用于施用给受试者的麦芽酚铁的另一个步骤。

本发明的实施例现在通过举例而非限制的方式参考附图描述。然而，按照本公开，本发明的各种其他方面和实施例对本领域技术人员将是显而易见的。

在本文中使用时将“和/或”视为对两个指定特征或组分中的每一个具有或不具有另一者的具体公开内容。例如，“A和/或B”视为(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个的具体公开内容，如同每一个在本文中单独列出。

除非上下文另外规定，否则以上列出的特征的描述和定义不限于本发明的任何具体方面或实施例并且等同地适用于所描述的所有方面和实施例。

附图说明

图1：由元素铁产生的FTM的UV-vis光谱(根据实例1)。两带轮廓是从碱性环境回收的FTM的特征。UV vis条件：

Perkin Elmer Lambda 25；700-350nm；480nm/min；0.5nm间隔。

具体实施方式

麦芽酚铁

麦芽酚铁是包括三麦芽酚铁的一类化合物，所述三麦芽酚铁是以3:1的三价铁与麦芽酚的摩尔比在三价铁(Fe³⁺)和羟基吡喃酮(麦芽酚(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮))之间形成的化学络合物。麦芽酚强烈地与三价铁螯合，并且相比于一些其他三价铁补充剂、强化剂和疗法，所得的络合物(三麦芽酚铁)被良好地吸收。

麦芽酚以针对其他4(1H)-吡喃酮提出的相似方式主要以二氧代二齿配体的形式结合金属阳离子：

麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4(H)-吡喃-4-酮)和与金属阳离子(M)诸如铁的二氧代螯合的结构。对于三麦芽酚铁，三个麦芽酚基团围绕一个铁。

然而，具体地在水性环境中，熟知的是，麦芽酚铁的浓度依赖性和pH依赖性平衡物质可形成包括低聚物质诸如二聚体和/或与一个或两个麦芽酚分子络合的三价铁物质的物质。呈固体形式或粉末形式的三麦芽酚铁还可作为低聚物包括二聚体存在，并且并非每一个铁一定与三个麦芽酚分子配位，但是在本领域中常规地使用术语三麦芽酚铁。

因此，在本申请中，对于“三麦芽酚铁”的引用意图在于包括与一个、两个或三个麦芽酚物质络合的三价铁物质以及低聚物物质诸如二聚体和可与它们平衡存在的其他物质以及这些物质中的任一种的混合物，虽然络合物的行为被认为在补充水平下由其三麦芽酚形式主导。

三麦芽酚铁的结构在WO 2015/101971(Iron Therapeutics Holdings AG)中示出。三麦芽酚铁还已知为“ST10”并且通常以30mg剂量施用，其中30mg是指剂量中的铁的量。与30mg的元素铁(Fe³⁺)等同的ST10的量是231.5mg。三麦芽酚铁已经历针对尤其在具有炎性肠病(IBD)的患者中或在具有铁不耐受性的患者中的贫血的治疗或预防的临床试验。

元素铁

虽然元素铁(零价铁)吸收较差，但是通常用于食品强化，这主要是由于用于口服施用给受试者具有可接受的纯度的铁形式的成本非常低。元素铁命名通常由其产生工艺决定，包括但不限于雾化铁、还原铁、电解铁和羰基铁。食品级批次通常由具有小粒度的材料组成，其通常通过微粒化实现。此类小粒度材料提供高表面体积比，并且由此特别适于使用本文所述的合成工艺转化为三麦芽酚铁。

对于本领域技术人员明显的是，虽然三麦芽酚铁处于3.0的麦芽酚与铁的比率，但是在反应容器中可使用更大的比率。具体地，可将元素铁添加到麦芽酚溶液以实现溶液中的等于或大于3且低于4.0、并且更优选地大于3.1且低于3.75的麦芽酚与铁的比率。

元素铁的氧化和由麦芽酚进行的三价铁的络合在碱性pH下是有利的，并且因此发明人观察到本文所述的工艺最佳地在碱性pH下实施。具体地，可将元素铁添加到在以下pH下的麦芽酚溶液：大于8.5、优选地大于9.0、更优选地大于9.5、甚至更优选地大于10、最优选地大于10.6。pH可通过添加碱、优选地氢氧化钠或碳酸钠来调整。

麦芽酚铁组合物及其用途

根据本发明的方法产生的麦芽酚铁组合物可配制成用于施用给个体，并且除三麦芽酚铁之外含有药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲液、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他材料。此类材料应是无毒的，并且不应干扰所考虑的应用的固相材料的功效。

如本文所述，麦芽酚铁诸如三麦芽酚铁在治疗缺铁中具有特定用途。通过举例的方式，三麦芽酚铁组合物可用于将铁递送给个体以用于预防或治疗疑似缺铁或缺铁性贫血或通过标准血液学和临床化学技术诊断为的缺铁或缺铁性贫血。缺铁或缺铁性贫血可能例如由于营养不足或由于过量铁损失而独立发生，或者它们可能与诸如怀孕或哺乳的应激相关联，或者它们可能与诸如炎性病症、癌症和肾机能不全的疾病相关联。此外，存在关于以下的证据：与慢性病贫血相关联的减少的红细胞生成可通过有效递送系统性铁来改善或校正，并且将铁与促红细胞生成素或其类似物共递送可尤其对解决降低的促红细胞生成活性的问题有效。因此，通过另外举例的方式，本文公开的三麦芽酚铁组合物可用于将铁递送到个体以用于诸如在慢性病贫血中治疗次佳促红细胞生成活性。慢性病贫血可能与诸如肾机能不全、癌症和炎性病症的病状相关联。如以上指出，缺铁还通常在这些病症中发生，所以由此可见，通过铁补充进行的治疗可解决单独的缺铁和/或慢性病贫血。本领域技术人员应理解，铁补充剂的医疗用途的以上实例决不具有限制性。

此外，三麦芽酚铁当前用于尤其在具有炎性肠病(IBD)的患者中或在对于其他形式的铁具有不耐受性的患者中的贫血的治疗或预防。

载体或其他组分的准确性质可能与组合物的施用方式或途径相关。这些组合物可通过一系列的递送途径递送，所述递送途径包括但不限于：胃肠递送(包括口服和经直肠)或通过在特定部位处植入(包括可用于此目的或主要用于另一种目的但是具有此益处的人造假体)。

根据本发明制备的药物组合物通常用于口服施用，并且可呈片剂、胶囊、粉末、凝胶或液态形式。片剂可包括固体载体诸如明胶或其他赋形剂。胶囊可具有特定特性诸如肠溶衣。液态药物组合物通常包括液态载体诸如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。

根据本发明使用的给予个体的三麦芽酚铁组合物优选地以“预防有效量”或“治疗有效量”施用(视情况而定，虽然预防可视为疗法)，这足以显示对于个体的益处(例如，生物可用性)。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于所治疗对象的性质和严重性。治疗处方例如剂量决定等是在全科医师和其他医疗医生的责任范围内，并且通常考虑所治疗的病症、个体患者的状况、递送部位、施用方法以及医师已知的其他因素。

以上提及的技术和方案的实例可见于《雷明登氏药学全书(Remington'sPharmaceutical Sciences)》，第20版,2000,Lippincott,Williams&Wilkins。组合物可单独施用或与其他治疗同时或顺序地组合施用，这取决于所治疗的病状。

通常，三麦芽酚铁可以以口服铁补充的形式以用于营养或医疗益处。在此方面，存在三个主要实例：

(i)治疗(处方)补充剂，其通常通过口服或静脉内途径施用以用于治疗适应症，包括缺铁性贫血、缺铁和慢性病贫血。本发明的材料的治疗性施用可结合其他疗法并且尤其结合促红细胞生成素的伴随使用。

(ii)营养物(自己开处方/购买的补充剂)，其通常用于口服递送。

(iii)强化剂。这些可以是传统形式——在购买之前添加到食品的方面——或最近的强化剂形式诸如“撒剂(Sprinkles)”，其在摄取时(像盐或胡椒粉一样)添加到食品。

在所有形式中，但是最特别地针对强化剂，随后的配制诸如添加保护性包衣(例如，脂质)对于使得所述材料与其预期用途兼容可能是必须的。

本领域技术人员应理解，铁补充剂的医疗用途的以上实例决不具有限制性。

实例

实例1：来自铁屑的FTM

将7g的NaOH颗粒添加到50mL UHP水并且搅拌，直至溶解。接下来，添加24.5g麦芽酚并且搅拌，直至溶解。然后，添加3.07g铁屑并且搅拌所得的悬浮液，同时鼓泡通入氧气。48小时后可观察到相当大量的暗红色沉淀物(即，FTM)，但是允许合成再继续3天。然后，用磁棒去除未溶解的铁屑并且通过离心回收FTM(4500rpmx10min)。然后，在50±5℃下干燥FTM材料并且通过分析确认其结构。

参考文献：

本文引用或与本申请一起提交的所有公布、专利和专利申请(包括作为信息公开声明的一部分提交的参考文献)通过引用整体并入。

Gasche等人，《三麦芽酚铁对修正具有炎性肠病的患者中的缺铁性贫血：来自3期临床试验程序的结果。(Ferric maltol is effective in correcting iron deficiencyanaemia in patients with inflammatory bowel disease:results from a phase-3clinical trial program.)》《炎性肠病(Inflamm Bowel Dis.)》,21(3):579-88,2015。

Harvey等人，《三麦芽酚铁修正不耐受铁的患者中的缺铁性贫血。(Ferrictrimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant of iron.)》《营养药理学与治疗学(Aliment Pharmacol Ther.)》，12(9):845-8,1998。

Claims (12)

1.一种用于产生麦芽酚铁组合物的方法，其包括将元素铁与麦芽酚反应和回收形成的所述麦芽酚铁，其中元素铁的反应在氧化剂的存在下实施，其中元素铁的反应在碱性pH实施，并且其中所述方法在完全水性条件中实施。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述麦芽酚铁是三麦芽酚铁。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是氧气。

4.根据权利要求3所述的方法，其中使用压缩空气、氧气或富含氧气的材料将所述氧气提供到所述反应。

5.根据权利要求3所述的方法，其中使用空气将氧气提供到所述反应，这是通过将溶液与大气中的氧气混合并且因此使所述溶液掺气，或通过注射或泵送而引入空气来实现的。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括添加络合剂以加速将元素铁转化为麦芽酚铁。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括用磁铁去除未反应的元素铁。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述麦芽酚铁在单一容器中产生。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括分离并且任选地干燥所述麦芽酚铁组合物。

10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括纯化和/或配制所述麦芽酚铁组合物。

11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括将所述麦芽酚铁组合物与一种或多种赋形剂混合。

12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括配制用于口服施用给受试者的所述麦芽酚铁组合物。

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