CN105228621A

CN105228621A - 用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的Fe(III)络合化合物

Info

Publication number: CN105228621A
Application number: CN201480019013.1A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·巴克; 威尔姆·布尔; 苏珊娜·布尔克哈特; 迈克尔·布格特; 卡米洛·坎利尼; 弗朗茨·迪伦贝格尔; 菲力克斯·芬克; 彼得·奥托·盖泽; 阿里斯·卡洛格拉基斯; 西蒙娜·迈耶; 埃里克·菲利浦; 黛安娜·西贝尔; 耶格·施密特; 卡特琳·施瓦尔茨; 斯蒂芬·赖姆
Original assignee: Vifor International AG
Current assignee: Vifor International AG
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2014-03-27
Publication date: 2016-01-06
Also published as: CA2896983A1; AU2014242974A1; US20160015716A1; WO2014154797A1; ES2690852T3; BR112015024571A2; MX2015013736A; JP2016520538A; KR20150134353A; EP2978427A1; US9248134B1; EP2978427B1; RU2015146368A

Abstract

本发明涉及用作药物、尤其是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的药物的铁(III)络合化合物以及包括它们的药物组合物。

Description

用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的Fe(III)络合化合物

技术领域

本发明涉及用作药物、特别是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物以及包括其的药物组合物。

背景技术

对于几乎所有的生物体来说铁是必需的微量元素，在有关血的生长和生成方面尤为重要。在这样情况下，铁代谢的平衡主要由从老化红血球(erythrocyte)的血红蛋白(hemoglobin)的铁回收和膳食铁的十二指肠吸收的水平来调控。被释放的铁通过肠部、尤其是通过特定的输送系统(DMT-1、膜铁转运蛋白(ferroportin)、转铁蛋白(transferrin)、转铁蛋白受体)被吸收，转入到循环系统，以此被输送到适宜的组织和器官。

在人体中，铁元素对氧气输送、氧气吸收、例如线粒体电子传递的细胞功能以及最终对于整个能量代谢十分重要。

人体平均含有4至5g铁，其存在于酶中，在血红蛋白和肌红蛋白中，以及以铁蛋白和血铁黄素蛋白的形式作为积存或储备的铁。

大概一半的这些铁(约2g)作为结合在红血球的血红蛋白上的血红素铁存在。由于这些红血球仅有有限的寿命(75-150天)，因此新红血球必须不断地生成，旧红血球必须被排除(每秒钟超过两百万红血球正在生成)。这种高再生能力通过巨噬细胞吞噬老化红血球、将其溶解并由此回收铁用于铁代谢。由此为主要部分提供了每日红细胞生成所需约25mg的铁的含量。

成人每日所需铁是每天0.5到1.5mg之间，婴儿和孕期妇女每日需要2到5mg的天。每日铁损失(如通过皮肤和上皮细胞脱屑)很低；增大的铁损失发生在如女性月经失血期间。大体上，失血可显著地降低铁的水平，因为每2ml失血会损失约1mg的铁。在健康成人中，约1mg的铁的正常每日损失通常会通过每日食物摄取所替代。铁水平通过吸收来调节，存在于食物中的铁的吸收率在6到12％之间；在缺铁的情况下，吸收率高达25％。吸收率通过生物体基于铁需求和铁储备大小来调节。在此过程中，人体机体利用二价铁离子和三价铁离子。通常，铁(III)化合物在足够酸性的pH值下溶解于胃中，因此能够被吸收。铁的吸收在小肠前段通过粘膜细胞来实施。在此过程中，三价非血红素铁首先在肠细胞膜中还原成铁(II)以便吸收，如通过铁还原酶(膜结合的十二指肠细胞色素b)，以使得它随后可通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)的方式被输送到肠细胞中。相反，血红素铁无需任何改变地通过细胞膜进入肠细胞。在肠细胞中，铁储藏于铁蛋白中作为仓库铁，或者通过转运蛋白——膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素(hepcidin)在此过程中起着主要作用，因为它是铁吸收的最重要的调节因素。通过膜铁转运蛋白转运至血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白、亚铁氧化酶(hephaestin))转化成三价铁，然后此三价铁通过转铁蛋白转运至生物体内的有关部位(例如参见"Balancingacts:molecularcontrolofmammalianironmetabolism".M.W.Hentze,Cell117,2004,285-297.)。

哺乳动物生物体不能积极地释放铁。铁代谢大体上被铁调素控制(通过从巨噬细胞、肝细胞和肠细胞的铁的细胞释放)。

在病态情况下，减少的血清铁水平导致减少的血红蛋白水平、减少的红血球，并因此导致贫血。

贫血的外部症状包括疲惫、苍白以及集中注意力能力的减弱。贫血的临床症状包括低血清铁水平(血铁过少)、低血红蛋白水平、低血细胞比容水平以及减少的血细胞数量、减少的网织红细胞(reticulocyte)、升高的可溶性转铁蛋白受体水平。

缺铁症状或缺铁性贫血通过补铁来治疗。在此情况下，铁替代通过口服或通过静脉来发生。此外，为了促进红血球的生成，红细胞生成素(erythropoietin)和其他红血球生成刺激物质也可以用于贫血的治疗。

贫血常可追溯到营养不良或者含铁低的饮食或者含铁低的不平衡的营养习惯。此外，贫血可因降低的或很少的铁吸收而发生，例如因为胃切除术或如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)的疾病。此外，缺铁可作为失血增多的后果而发生，例如因为损伤、强烈的月经出血或献血而发生。此外，已知在青少年和儿童的生长阶段以及在孕妇中铁需求增多。由于缺铁不仅导致减少的红血球生成，还会因此导致生物体的氧气供应低下，其可尤其在青少年中导致如疲惫、苍白、集中注意力能力减弱等上述症状，导致对认知发育的长期的消极影响，因此人们对高度有效且耐受良好的疗法特别感兴趣。

通过使用根据本发明的Fe(III)络合化合物，有可能通过口服而无需接受经典制剂(即Fe(II)铁盐，如FeSO₄)由于氧化压力带来的副作用的巨大潜力来有效地治疗缺铁症状和缺铁性贫血。通常是缺铁病症的消除不足的原因的较差的配合可以因此避免。

现有技术：

用于治疗缺铁病症的大量铁络合物在现有技术中已知。

这些络合化合物中的很大一部分由聚合结构构成。这些络合化合物的大部分是铁-多糖络合化合物(WO20081455586、WO2007062546、WO20040437865、US2003236224、EP150085)。正是源于此领域，存在可在市场上获得的药物(如Maltofer、Venofer、Ferinject、Dexferrum、Ferumoxytol)。

多聚络合化合物的群组的另一大部分由铁-肽络合化合物组成(CN101481404、EP939083、JP02083400)。

在文献中还描述有在结构上源自于大分子的Fe络合化合物，所述大分子例如为血红蛋白、叶绿素、姜黄素和肝素(heparin)(US474670、CN1687089、Biometals，2009,22,701-710)。

此外，文献中也描述了小分子的Fe络合化合物。许多这些Fe络合化合物包括羧酸和氨基酸作为配体。在此情况下，焦点在于天冬氨酸盐(US2009035385)和柠檬酸盐(EP308362)作为配体。在文中还描述了包括衍生的苯丙氨酸基团作为配体的Fe络合化合物(ES2044777)。

进一步地，文献中描述了从单体糖单元或单体和多聚体单元的组合构建的Fe络合化合物(FR19671016)。

在文献中还描述了羟基吡喃酮和羟基吡啶酮Fe络合化合物(EP159194、EP138420、EP107458、EP0120670)。与其类似的，还描述了相应的5-环体系，即羟基呋喃酮Fe络合化合物(WO2006037449)。然而，尤其是羟基吡啶酮Fe络合化合物显示出相对较低的水溶性，使得其那么适用于口服施用。并且，羟基吡啶酮Fe络合化合物显示出相对较低的铁利用率。

此外，文献(WO2012130882)中还描述了应该用于缺铁性贫血的治疗的具有嘧啶-2-醇-1-氧化物配体的Fe络合化合物。WO2012163938描述了带有如式(I)所示的配体的铁(III)-2,4-二氧代-1-羰基络合化合物，

其也将用于缺铁性贫血的治疗。显然，通过这样的配体结构，根据本申请的通式(I)的配体

不能实现，在用R₁和R₂一起表示的取代基会形成合适的杂芳环的情况下也不行。保留的羰基残基(R₃-C(＝O)-)明显不同于酰胺基，其在本申请的相应位置中是必须存在的。

此外，在文献中描述了具有β-酮酰胺配体的Fe络合物，它们被提出将用于缺铁病症的治疗。WO2011117225公开了铁络合化合物，其由β-酮酰胺配体形成

关于其中定义的取代基R₁和R₂的意义，其提到这些取代基与其所键合的碳原子一起可形成任选被取代的5-或6-元环，其可任选地含有一个或多个杂原子。然而，并未提到以芳杂环的形式的环形成。通过R₁和R₂具有这样的环形式的配体的具体例子，WO2011117225显示了

唯一具体公开的通过取代基R₁和R₂显示这样的环形式的铁(III)络合化合物在实施例66中显示，其带有三-(N,N)-二甲基-2-氧代环戊烷：

WO2011117225公开了芳杂环例如尤其是异烟酰胺配体或由其形成的铁(III)络合物。然而，其中显示的环戊烷或环己烷甲酰胺铁(III)络合物展示出非常低的稳定性，这使得它们几乎不适用于药物组合物中，因此表明它们不适用于医药用途。

铁盐(如硫酸亚铁、延胡索酸亚铁、氯化铁、天冬氨酸亚铁、琥珀酸亚铁)是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗的另一重要成分。

这些铁盐有很大的问题，部分因为其以恶心、呕吐、腹泻，还有顽性便秘和痉挛的形式非常不兼容(高达50％)。另外，在使用这些铁(II)盐时形成了游离的铁(II)，其催化活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的生成(尤其是Fenton反应)。这些ROS导致DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物的损坏，其在细胞、组织和器官中有深远影响。这类有问题的络合物是已知的，并在文献中这样被认为是高度不兼容的原因，被称作氧化压力。

目标：

本发明的目标是研发可用于缺铁症状和缺铁性贫血的口服治疗的有效疗法的新型的在治疗上有效的化合物，所述化合物分别具有良好的活性、铁利用率、络合物稳定性和溶解性，尤其在中性水介质的pH值中具有良好的稳定性和良好的溶解性。尤其是，良好的稳定性和良好的溶解性对于有效的口服铁疗法是非常重要的。

此外，这些铁络合物应该显示出显著更少的副作用或更低的毒性，尤其是与经典使用的Fe(II)盐相比。此外，与已知的多聚铁络合化合物相反，这些铁络合物应当具有确定的(化学计量学)结构，并可通过简单的合成工艺制备。此目标通过新型铁(III)络合化合物的研发来实现。

另外，本新型铁络合物应当被设计以使它们能直接通过膜被肠道细胞吸收，以此将其结合于络合物的铁作为完整的络合物直接释放到铁蛋白或转铁蛋白上或直接释放到血流中。因为它们的特性，这些新型络合物应当实际上不导致高浓度的游离的铁离子的产生。因为正是游离的铁离子会导致ROS的产生，而ROS最终对所产生的的副作用负有责任。

为了能够满足这些要求，发明人研发了新型Fe(III)络合化合物，其分子量并不是特别大，分别具有中等亲脂性、非常好的活性或铁利用率、高水溶性和最佳的基于pH的络合物稳定性。

在新型络合物的研发中，尤其是在水性介质中的稳定性改良不应以牺牲溶解性为代价来实现，因为对于口服应用来说，溶解性是非常重要的标准。此联合目标是通过本发明的Fe络合物来实现。它们显示出在中性pH值下的水性介质中的良好的稳定性，同时在水中具有非常好的溶解性。因此，本发明的铁络合化合物能够实现快得多的治疗成功。

发明内容

发明人出乎意料地发现具有3-羟基-异烟酰胺配体的新型Fe(III)络合化合物特别适合于上述要求。

本发明的Fe(III)-3-羟基-异烟酰胺络合复合物也可以交换地称为“Fe(III)-3-羟基-吡啶-4-甲酰胺络合物(化合物)”，相应地，本发明的3-羟基-异烟酰胺配体可交换地称为“3-羟基-N,N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺”或“3-羟基吡啶-4-甲酰胺”或称为相应的“-配体”。

可以证明这些Fe络合化合物显示出高的铁吸收，通过这一点可以实现缺铁治疗的快速治疗成功。尤其是与铁盐相比，根据本发明的本络合化合物显示了更快和更高的利用。此外，与经典使用的铁盐相比，这些新型系统显著地降低了副作用，因为在此情况下没有值得注意的游离的铁离子的产生。根据本发明的本络合化合物几乎没有显示氧化压力，因为没有自由基的生成。因此，相比于现有技术中已知的Fe盐的情况，这些络合化合物的情况下发生了明显更少的副作用。本络合化合物在酸性和中性pH值范围下显示出良好的稳定性，其对于口服应用尤其有利。本络合化合物可很好地制备，最佳适合于药物制剂，尤其是针对口服施用。

因此，本发明的主题是用作药物的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物或其盐、尤其是药学上可接受的盐。因此，本发明的主题为分别用于人体或动物体的治疗处理的方法中的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个主题是本文所定义的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物本身(不考虑具体的医药应用)。

如依照本发明所用的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物尤其包括包含如下结构单元的化合物：

根据本发明的术语

-“3-羟基-异烟酰胺”，

-“3-羟基-异烟酰胺化合物”，或

-“3-羟基-异烟酰胺配体”，例如可交换地

-“3-羟基-N,N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺”，

-“3-羟基-N,N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺化合物”，或

-“3-羟基-N,N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺配体”，或可交换地

-“3-羟基吡啶-4-甲酰胺”，

-“3-羟基吡啶-4-甲酰胺化合物”，或

-“3-羟基吡啶-4-甲酰胺配体”，

分别包括相应的羟基起始化合物

以及出现在相应的铁(III)络合复合物中的相应的去质子化配体

或

该配体形式上由相应的3-羟基-异烟酰胺化合物失去质子而产生：

因此形式上带有一个负电荷。

因此，从本发明的意义上说，前述术语分别包括各自的基体：

或者由相关羟基化合物去质子化产生的配体化合物：

根据本发明，前述术语因此分别表示“3-羟基-异烟酰胺化合物”或去质子化的配体整体这一类。

形式上，根据本发明所使用的(去质子化的)3-羟基-异烟酰胺配体因此形式上如所示携带负电荷。这意味着在每个铁原子有三个配体的情况中，铁原子形式上具有氧化态+3。

在根据本发明的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物中，铁原子的配位数通常是六(6)，其具有通常按八面体排布的配位原子。因此，铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物优选地以具有至少一(1)个中心铁离子和三(3)个3-羟基-异烟酰胺配体的单核络合物的形式存在。

本发明的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物通常以中性的形式存在。然而，也包括盐类铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物，其中该络合物具有正电荷，其可以被尤其为药理学上兼容的实质上非配位阴离子(例如，尤其是卤化物，例如氯化物)抵消。

根据本发明的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物尤其包括络合化合物，包括至少一种优选为下式的二齿3-羟基-异烟酰胺配体：

如所示，其可以以桥接的方式键合一个铁原子。

铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物优选为仅仅包括优选为可相同或不同的二齿3-羟基-异烟酰胺配体。此外，铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物尤其优选为仅仅包括相同的3-羟基-异烟酰胺配体，并且非常优选地是三(3-羟基-异烟酰胺)铁(III)化合物。

在尤其优选的实施方式中，根据本发明的铁(III)络合化合物包括式(I)的三个相同或不同的，优选相同的配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子，优选一个铁原子相连的配位键；

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中，或者其中，

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任选地包括一个其他的杂原子，

或其药学上可接受的盐。

特别优选的是含有式(I)的至少一种配体的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物：

其中，

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-至6-元环，其可任选地包括一个其他的杂原子，

或其药学上可接受的盐。

进一步特别优选的实施方式包括具有式(I)的至少一种配体的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物：

其中，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项构成的组中：

-氢，

-任选地被取代的烷基，尤其是包括烷基取代基中的一个或多个亚甲基(-CH₂-)可以被-O-替代，以及可任选地被一个或多个烷氧基和/或羟基取代的烷基；或者其中，

或其药学上可接受的盐。

更加优选的实施方式包括具有式(I)的至少一种配体的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物：

其中，

箭头分别表示与一个铁原子相连的配位键；

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项构成的组中：

-氢，

-烷基，尤其是一个亚甲基(-CH₂-)可以被-O-替代，以及可任选地被一个或多个烷氧基取代的烷基；条件是在烷基基团中，一个亚甲基(-CH₂-)被-O-替代，至少两个亚甲基(-CH₂-)存在于该-O-基团前面，并且至少两个亚甲基存在于该-O-基团和烷氧基取代基的-O-基团之间，相应于根据[(-CH₂-)_x-O-(CH₂-)_x-O-(CH₂)_yCH₃)]的结构，其中x各自为2-4的整数，y是0-2的整数；

或其药学上可接受的盐。

由此，非常优选的是具有式(I)的至少一种配体的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物：

其中，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项组成的组中：

-氢，

-甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基，

-甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、丙氧基乙氧基乙基，

-甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基；或者其中，

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-至6-元环，其可任选地包括一个其他的杂原子，优选氧原子，

或其药学上可接受的盐。

特别优选的铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物包含式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键；

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项组成的组中：甲基、乙基、丙基、正丁基和被一个甲氧基或被一个乙氧基取代的烷基；或者其中，

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环，其选自由吗啉基、哌啶基和吡咯烷基构成的组中，

或其药学上可接受的盐。

特别优选的是式(II)的铁(III)络合化合物：

其中，

R₁和R₂如上所限定。

很特别优选的是选自以下组中的铁(III)络合化合物：

优选地，铁(III)3-羟基-异烟酰胺络合化合物的分子量小于1000g/mol，更优选小于800g/mol(分别通过结构式确定)。

在本发明的所有上下文中，任选地被取代的烷基(尤其是对于取代基R1和R2)优选包括：具有1至9个、优选1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3-6个碳原子、优选5或6个碳原子的环烷基，或者被环烷基取代的具有1至4个碳原子的烷基，其中，这些烷基可以任选地被取代。

所述烷基中的每一个可任选地携带优选1-3个取代基。

烷基中的这些取代基优选选自由下列各项构成的组中：羟基和任选被取代的烷氧基，尤其是如下所限定的。

在上面限定的烷基中，任选地一个或两个碳原子可进一步被氧取代。这尤其意味着一个或两个亚甲基(-CH₂-)可在烷基中被-O-取代。优选地，在此实施方案中，一个亚甲基被-O-取代。

具有1至6个碳原子的烷基残基的例子包括：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、sec-戊基、t-戊基、2-甲基丁基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基等。具有1-4个碳原子的基团是优选的。最优选甲基、乙基、n-丙基和n-丁基。

具有3至6个碳原子的环烷基优选地包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。该环烷基可任选地、优选地被取代基(例如羟基，尤其例如甲基和乙基的烷基，尤其例如甲氧基和乙氧基的烷氧基)取代。

任选地被取代的烷基基团的定义还包括被上述环烷基取代的烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

用羟基取代的烷基基团的例子包括上述烷基残基，其具有1至2个羟基残基，例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。

用烷氧基取代的烷基基团的例子包括上面提到的烷基残基，其具有如下所述的1至2个烷氧基残基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基等。甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基是优选的，尤其优选的是2-甲氧基乙基。

进一步优选的是，烷基残基(其中，一个亚甲基(-CH₂-)被-O-取代)被烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基取代，条件是在产生的中心放置的-O-基团的前面和后面存在至少两个亚甲基(-CH₂-)，对应于[(-CH₂-)_x-O-(CH₂-)_x-O-(CH₂)_yCH₃)]，其中x是2-4的整数，y是0-2的整数。单独的例子尤其是包括甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、丙氧基乙氧基乙基、甲氧基乙氧基丙基、乙氧基乙氧基丙基、丙氧基乙氧基丙基、甲氧基乙氧基丁基、乙氧基乙氧基丁基、丙氧基乙氧基丁基、甲氧基丙氧基乙基、乙氧基丙氧基乙基、丙氧基丙氧基乙基、甲氧基丙氧基丙基、乙氧基丙氧基丙基、丙氧基丙氧基丙基、甲氧基丙氧基丁基、乙氧基丙氧基丁基、丙氧基丙氧基丁基、甲氧基丁氧基乙基、乙氧基丁氧基乙基、丙氧基丁氧基乙基、甲氧基丁氧基丙基、乙氧基丁氧基丙基、丙氧基丁氧基丙基、甲氧基丁氧基丁基、乙氧基丁氧基丁基、丙氧基丁氧基丁基，优选的是甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基和丙氧基乙氧基乙基。

在本发明的上下文中，任选地被取代的烷氧基(RO-)形式上通过增加氧原子而衍生于上述任选被取代的烷基残基，并包括例如直链或支链烷氧基基团，优选有至多4个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基等。

烷氧基基团可任选地被取代，例如对烷基用上述可能的取代基取代，尤其是用1-3个、优选1个取代基取代。

甲氧基、乙氧基和正丙基是优选的烷氧基，特别优选的是甲氧基和乙氧基，还更加优选地是甲氧基。在本发明的上下文内容中，取代基R₁和R₂可与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，尤其是任选地被取代的5-至6-元环，其可任选地包括一个其他的杂原子，优选氧原子。优选地，其中R₁和R₂可与它们连接的氮原子一起形成脂族环。根据本发明的离子包括饱和的3-至6-元，优选5-至6-元杂环，其通过氮原子键合，且可任选地包含其他杂原子，尤其例如O或N，优选O，例如氮杂环丙烯基(氮杂环丙烷-1-基)、取代的氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烯基(氮杂环丁烷-1-基)、取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基(吡咯烷-1-基)、取代的吡咯烷-1-基、哌啶基(如哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基)、咪唑啉基(咪唑啉-1-基)、取代的咪唑啉-1-基、哌嗪基(哌嗪-1-基)、取代的哌嗪-1-基、吗啉基、取代的吗啉基。优选R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉残基。

本发明进一步涉及用于制备根据本发明的铁(III)络合化合物的方法，其包括3-羟基-异烟酰胺(III)(对应于本发明的配体的去质子化形式)与铁(III)盐(IV)的反应。

3-羟基-异烟酰胺尤其包括式(III)的那些：

其中，R₁至R₂如上所述。

适宜的铁(III)盐的例子包括：氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)和乙酰丙酮铁(III)，其中氯化铁(III)是优选的。

一个优选的方法在下图中显示：

其中，R₁至R₂如上限定，X是阴离子，例如卤化物(例如氯化物)、羧酸盐(例如乙酸盐)、硫酸盐、硝酸盐和乙酰丙酮化物，并且碱基是常用有机碱或无机碱。

在根据本发明的方法中，优选3当量的配体(III)，使用合适的铁(III)盐(IV)(在此情况下，氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)和乙酰丙酮铁(III)是尤为适宜的)，在标准条件下反应以生产相应的通式(II)的络合物。在此情况下，合成在对于络合物形成而言最佳的pH条件下实施。所述最佳pH值任选地通过添加碱(V)来设定，在此情况下，使用三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾或甲醇钾是尤其合适的。

制备所述络合物所需的配体(III)可以从市场上购得，或者根据下列合成方法制备。其中，下列合成路线如下。

需要作为起始化合物的3-羟基-异烟酸乙酯(IV)通过类似于CrumandFuchsman(J.HeterocyclicChem.1966,3,252-256)被制备，并与通式(VII)的不同胺类根据常规反应方程式反应，以形成通式(III)的单独的3-羟基-异烟酰胺。还可能的是，在本领域技术人员公知的标准反应条件下使3-羟基-异烟酸氯化物或活化的3-羟基-异烟酸酯反应，以形成通式(III)的所需的化合物。

其中铁(III)络合物形式上带正电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括例如带有合适负离子的盐，例如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、酒石酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、羟乙烷磺酸盐、甘氨酸酯、马来酸酯、丙酸酯、延胡索酸酯、甲苯磺盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘二磺酸盐-1,5、水杨酸盐、安息香酸盐、乳酸盐、苹果酸的盐，3-羟基-2-萘酸-2的盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

其中铁(III)络合物形式上带正电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括例如药学上可接受的碱的盐，例如诸如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2等的碱金属或碱土金属氢氧化物的盐，诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡萄糖胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙基乙二胺、N-甲基哌啶、2-氨基-2-甲基-丙醇-(1)、2-氨基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-氨基-2-羟基-甲基-丙二醇-(1,3)(TRIS)等的胺类化合物。

根据本发明的化合物的水溶性或在生理盐水溶液中的溶解性以及因此任选地还有功效一般而言可被盐形式、具体来说可被抗衡离子的选择所影响。

优选地，根据本发明的化合物构成中性络合化合物。

有利的药理学效果：

发明人意外地发现作为本发明的主题、尤其是通过结构通式(II)表示的铁(III)-3-羟基-异烟酰胺络合化合物是稳定的、生物可利用的铁络合物，适于用作治疗和预防缺铁症状和缺铁性贫血以及伴随它们的症状的药物。

包括根据本发明的化合物的药物适用于人和动物医药。

根据本发明的化合物因此还适用于制备用于治疗遭受缺铁性贫血症状例如疲惫、无精打采、注意力不集中、认知效率低下、难以找到适当词语、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加快(心跳过速)、舌头疼痛或肿胀、脾脏肿大、想要奇怪的食物(异食癖)、头疼、无食欲、更易感染传染病或情绪抑郁的病人的药物。

根据本发明的铁(III)络合化合物可进一步适用于孕妇缺铁性贫血、儿童和青少年潜伏性缺铁性贫血、患有注意力缺陷/多动症(ADHD)的儿童的缺铁或缺铁性贫血(例如用于治疗患有或不患有缺铁和/或缺铁性贫血的儿童的注意力缺陷/多动症(ADHD))、由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血导致的缺铁性贫血如胃肠道出血(如由于溃疡、癌、痔疮、炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、由月经导致的缺铁性贫血、由受伤导致的缺铁性贫血、由口炎性腹泻导致的缺铁性贫血、尤其是在挑食的儿童和青少年中的由膳食性铁摄取减少引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、由缺铁性贫血导致的不宁腿综合征、患有癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗导致的缺铁性贫血、由炎症引发的缺铁性贫血(AI)、患有充血性心脏机能不全(CHF；充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、患有慢性肾功能不全第3至第5阶段(CKD3-5；慢性肾病第3至第5阶段)情况下的缺铁性贫血、由慢性炎症(ACD)引发的缺铁性贫血、患有类风湿性关节炎(RA)情况下的缺铁性贫血、患有系统性红斑狼疮(SLE)情况下的缺铁性贫血、患有发炎性肠道疾病(IBD)情况下的缺铁性贫血以及患有疟疾情况下的缺铁性贫血的治疗。

施用可发生在数个月的期间内直到通过例如病人的血红蛋白水平、转铁蛋白饱和状态、血清铁蛋白水平反映的铁营养状况得到改善，或者直到受缺铁性贫血影响的健康状况得到想要的改善。

根据本发明的制剂可以被儿童、青少年和成人服用。

在此情况下，根据本发明的被使用的化合物可口服和肠胃外施用。优选口服施用。

根据本发明的化合物和根据本发明的化合物与其他活性物质或药物的前述组合尤其可用于用于例如孕妇的缺铁性贫血、儿童和青少年潜伏性缺铁性贫血、由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血如胃肠道出血(如由于溃疡、癌、痔疮、炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、月经、损伤、由口炎性腹泻导致的缺铁性贫血、尤其是在挑食的儿童和青少年中的由膳食性铁摄取减少引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、不宁腿综合征的治疗的药物的制备。

根据本发明的应用导致铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白水平的改善，其特别在儿童和青少年中，但也可在成人中，该改善伴随着短期记忆测试(short-termmemory，STM)、长期记忆测试(long-termmemory，LTM)、瑞文推理测试(Ravens’progressivematrices)、Welscher’s成人智力量表(wechsleradultintelligencescale，WAIS)和/或情绪系数(BaronEQ-i，YV测试，youth版本)的改善，或伴随着嗜中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能的改善。

此外，本发明涉及包括一种或多种根据本发明的尤其是根据结构式(II)的化合物，和任选地一种或多种进一步的药学上有效的化合物，以及任选地一种或多种药理学上可接受的载体和/或辅助物质和/或溶剂的药物组合物。所述药物组合物包括例如不高于99重量％或不高于90重量％或不高于的80重量％或不高于70重量％的本发明的化合物，在每种情况下，剩余物都是由药理学上可接受的载体和/或辅助物和/或溶剂和/或任选地进一步的药学活性化合物形成。

有常见的药学载体、辅助物质或溶剂。上面提到的药物组合物可适合于例静脉注射地、腹膜内地、肌内地、阴道内地、口内地、经皮地、皮下地、皮肤粘膜地、口服地、直肠地、跨皮地、局部地、皮肤内地、胃内地或皮内地应用，并以例如药丸、片剂、包有肠溶衣的片剂、薄膜片剂、层片剂、缓释制剂以口服、皮下或皮肤施用(尤其是作为膏药)、长效制剂、糖衣丸、栓剂、胶体、软膏、含药糖浆、颗粒剂、栓剂、乳剂、分散剂、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、肠溶衣胶囊、粉剂、吸入粉末、微晶制剂、吸入喷雾剂、撒布粉、滴液、鼻用滴剂、鼻用喷雾剂、气雾剂、安瓶、溶液、汁液、悬浮液、输液溶液或注射溶液等形式来提供。

在本发明的一个优选实施方式中，铁络合化合物以片剂或胶囊的形式施用。其可以如抗酸形式或具有pH依赖性外层的方式呈现。

本发明的主题因此也是组合物，包括与至少一种其他药学活性化合物结合的本发明的铁(III)络合化合物。该药学活性化合物的例子包括尤其是公知的活性物质或药物(其与用于治疗与铁代谢紊乱和/或贫血(缺铁性贫血)相关的疾病的试剂联合使用)，以及作用于铁代谢因此被优选用于治疗铁代谢紊乱的这类化合物。用于治疗铁代谢紊乱和与铁代谢紊乱和/或贫血相关的其他疾病的、用于联合使用的这类试剂的例子可包括维生素C和维生素D和/或其衍生物。

本发明的化合物以及包含该化合物的药物组合物优选通过口服施用，但是，其他方式例如肠外施用、尤其是静脉内施用也是可能的。

为此，根据本发明的化合物优选地由以下列形式的药物组合物提供：药丸、片剂、肠溶衣片剂、薄膜片剂、层片剂、缓释制剂(用以口服施用)、长效制剂、糖衣丸、颗粒剂、乳剂、分散剂、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、肠溶衣胶囊、粉剂、微晶制剂、撒布粉、滴剂、安瓶、溶液、悬浮液、输液溶液或注射溶液。

根据本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用，其可包括多种有机或无机载体和/或辅助材料，因为它们通常可用于药学目的，尤其是用于固体药物配方，例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙吡咯烷酮、白明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如淀粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠(sodiumglycolstarch)、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠)、香料(例如柠檬酸、薄荷醇、对羟苯基甘氨酸、橙粉)、保鲜剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸和源自乙二胺四乙酸(titriplex)系列的多羧酸，例如二乙基三胺五乙酸(DTPA)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝)、分散剂、稀释剂(例如水、有机溶剂)、蜂蜜、可可油、聚乙二醇、白凡士林等。

液体药物配方，例如溶剂、悬浮液和胶体通常包括液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。此外，这类液体配方还可包括pH-调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、保鲜剂、润湿剂、胶化剂(例如甲基纤维素)、染料和/或调味剂。本组合物可以是等渗性的，即它们可以具有与血液相同的渗透压。本组合物的等渗性可用氯化钠和其他药学上可接受的试剂调节，例如右旋糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机的可溶性物质。本液体组合物的黏性可通过药学上可接受的增稠剂如甲基纤维素的方式来调节。其他适宜的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆(carbomer)等。增稠剂的优选的浓度会取决于所选的试剂。可使用药学上可接受的保鲜剂，以增加液体组合物的保存期。苄醇可是适宜的，尽管多种保鲜剂包括如对羟基苯甲酸酯、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇和苯扎氯铵也可以使用。

可以以例如单位剂量为0.001mg/kg体重至500mg/kg体重、例如一天1至4次地施用活性物质。然而，该剂量可根据病人的年龄、体重、状况、疾病的严重程度或施用的类型而增加或减少。

实施例

本发明通过下列实施例来更加详细地阐释。实施例仅构成示例性的说明，并且将具体实施例延伸至其他主张的化合物是在本领域技术人员的知识范围中。用程序ChemDrawUltraVersion12.0确定实施例名称的命名。

起始化合物：

实施例中所用的起始化合物如下获得。

A.3-羟基-N,N-二甲基异烟酰胺

将0.09mol(15g)3-羟基异烟酸乙酯(类似于J.D.Crum,C.H.Fuchsman,J.HeterocyclicChem.1966,3,252-256)和0.9mol二甲胺(160ml在乙醇中的5.6M的溶液)在压力容器中加热至120℃5小时。然后将反应混合物蒸发至干燥，并将粗产品从200ml四氢呋喃和100ml乙醇中重结晶。得到10g(67％产率)题述化合物。

IR(实质(insubstance)，cm^-1)：1626,1601,1573,1501,1444,1418,1394,1300,1263,1238,1202,1166,1084,1066,964,934,838,780,741,711,645。

LC-MS(m/z):167.5(M+H)。

CHN-元素分析:C,58.22；H,6.20；N,16.72。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.22(s,1H),8.06(d,1H),7.11(d,1H),2.95(s,3H),2.77(s,3H)。

B.3-羟基异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.72mol氨(103ml在甲醇中的7M的溶液)在压力容器中加热至120℃5小时。然后将反应混合物蒸发至干燥，用165ml四氢呋喃悬浮，并在回流下加热30min。冷却后，将产品过滤并干燥。获得5g(50％产率)题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1699,1665,1638,1597,1561,1498,1440,1418,1349,1310,1250,1227,1197,1096,1063,1027,911,788,767,672,653,623。

LC-MS(m/z):139.4(M+H)。

CHN-元素分析:C,50.92；H,4.21；N,19.16。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝8.52(s,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),8.18(d,1H),7.80(d,1H)。

C.3-羟基-N-甲基异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.25mol二甲胺(31ml在乙醇中的33％的溶液)在压力容器中加热至120℃3小时。然后将反应混合物蒸发至干燥。将粗产品从130ml叔丁基甲基醚和120ml乙醇中重结晶，然后使用色谱法纯化，通过硅胶，以乙酸乙酯/甲醇9/1加上1％乙酸作为洗脱液。得到6g(55％产率)题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1646,1539,1428,1405,1360,1184,1060,1019,893,859,818,785,664.

LC-MS(m/z):153.8(M+H)。

CHN-元素分析:C,55.18；H,5.46；N,18.36。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝12.17(s,1H),8.94(breit,1H),8.34(s,1H),8.15(d,1H),7.69(d,1H),2.85(d,3H)。

D.3-羟基-N-乙基异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.22mol乙胺(108ml在甲醇中的2M的溶液)在压力容器中加热至100℃2小时。然后将反应混合物蒸发至干燥，并将粗产品从400ml乙酸乙酯和20ml乙醇中重结晶。得到7.8g(65％产率)题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1643,1527,1481,1443,1353,1293,1211,1150,1060,843,814,783,663.

CHN-元素分析:C,57.68；H,6.15；N,16.81。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝12.21(s,1H),8.97(m,1H),8.34(s,1H),8.15(d,1H),7.72(d,1H),3.35(m,2H),1.16(t,3H)。

E.3-羟基-N-丙基异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.3mol正丙胺(24.5ml)在压力容器中加热至100℃2小时。然后将反应混合物蒸发至干燥，并使用色谱法通过硅胶纯化粗产品，以乙酸乙酯/甲醇4/1为洗脱液。得到6.4g(49％产率)题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1640,1597,1542,1492,1462,1416,1322,1304,1217,1150,1128,1061,979,914,815,786,735,667。

LC-MS(m/z):181.5(M+H)。

CHN-元素分析:C,56.33；H,6.57；N,14.27。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝12.17(breit,1H),8.96(m,1H),8.33(s,1H),8.14(d,1H),7.72(d,1H),3.28(q,2H),1.56(hextett,2H),0.90(t,3H)。

F.N-丁基-3-羟基异烟酰胺

将0.054mol(9g)3-羟基异烟酸乙酯和0.27mol正丁胺(26.7ml)加热至90℃3小时。在真空下将过量的正丁胺蒸馏，并使用色谱法通过硅胶纯化粗产品，以乙酸乙酯/甲醇4/1为洗脱液。得到7.7g(74％产率)题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1632,1599,1549,1465,1416,1334,1211,1177,1117,1056,951,921,878,829,788,734,701,660,599,557。

LC-MS(m/z):195.1(M+H)。

CHN-元素分析:C,60.33；H,7.76；N,14.32。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝12.2(breit,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),8.12(d,1H),7.70(d,1H),3.29(q,2H),1.52(quintett,2H),1.31(sextett,2H),0.88(t,3H)。

G.3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.36mol(31.2ml)2-甲氧基乙胺在回流下加热3小时。然后在真空下将过量的2-甲氧基乙胺蒸馏，并使用色谱法通过硅胶纯化粗产品，以乙酸乙酯/甲醇9/1为洗脱液。得到9.3g(66％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1645,1592,1537,1493,1454,1428,1409,1346,1326,1308,1243,1224,1194,1163,1131,1115,1092,1065,1051,1017,908,887,818,795,671。

LC-MS(m/z):197(M+H)。

CHN-元素分析:C,54.91；H,6.14；N,14.26。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝12.08(s,1H),8.99(s,1H),8.34(s,1H),8.15(d,1H),7.75(d,1H),3.50(m,4H),3.29(s,3H)。

H.3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基异烟酰胺

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.223mol(20.8ml)N-(2-甲氧基乙基)甲胺在回流下加热3小时。然后在真空下将过量的2-甲氧基乙胺蒸馏，并使用色谱法通过硅胶纯化粗产品，以乙酸乙酯/甲醇9/1为洗脱液。得到14g(92％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1633,1600,1569,1478,1453,1415,1397,1309,1296,1264,1247,1237,1195,1164,1127,1088,1063,976,932,895,837,793,778,742,721,643,613。

LC-MS(m/z):211.6(M+H)。

CHN-元素分析:C,56.93；H,6.70；N,13.28。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.27(s,1H),1.23/1.22(s,1H),8.08/8.07(d,1H),7.12/7.11(d,1H),3.59/3.54(t,2H),3.36/3.25(t,2H),3.29/3.14(s,3H),2.98/2.82(s,3H),(由于E/Z-异构化出现53:47比例的两组信号)。

I.3-羟基-N,N-二(2-甲氧基乙基)异烟酰胺

将0.084mol(14g)3-羟基异烟酸乙酯和0.108mol(14.38ml)二(2-甲氧基乙基)胺加热至110℃6小时。然后使用色谱法通过硅胶纯化粗产品，以乙酸乙酯/甲醇5/1为洗脱液。得到6.19g(30％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1633,1597,1463,1416,1364,1306,1232,1202,1181,1114,1066,1015,828,777,744。

LC-MS(m/z):255.5(M+H)。

CHN-元素分析:C,54.14；H,7.30；N,10.49。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.25(s,1H),8.21(s,1H),8.07(d,1H),7.10(d,1H),3.61(t,2H),3.52(t,2H),3.34(t,2H),3.29(m,5H),3.12(s,3H)。

J.N,N-二乙基-3-羟基异烟酰胺

将0.072mol(12.4g)3-羟基异烟酸乙酯和0.49mol二乙胺(15ml)在压力容器中加热至110℃3小时。然后将反应混合物蒸发至干燥。将粗产品溶解在20ml乙酸乙酯中，加入20ml二乙醚后，搅拌1h，过滤，干燥滤渣。得到11.3g(80％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1630,1564,1500,1479,1458,1431,1383,1360,1313,1298,1288,1253,1222,1197,1167,1095,1069,945,907,881,862,832,783,737,699,636,605。

LC-MS(m/z):195.2(M+H)。

CHN-元素分析:C,61.58；H,7.15；N,14.43。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.20(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,1H),7.11(d,1H),3.43(q,2H),3.08(q,2H),1.13(t,3H),0.99(t,3H)。

K.(3-羟基吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮

将0.07mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.288mol吗啉(25ml)在100℃下搅拌4小时。然后在重复添加甲苯下蒸馏过量的吗啉，并将粗产品从140ml乙酸乙酯和130ml乙醇中重结晶。得到11.35g(79％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1642,1606,1576,1507,1451,1429,1361,1328,1304,1276,1266,1234,1177,1140,1111,1062,1016,907,896,858,830,773,742,712,648,623。

LC-MS(m/z):209.7(M+H)。

CHN-元素分析:C,57.69；H,5.80；N,13.47。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.35(s,1H),8.23(s,1H),8.09(d,1H),7.17(d,1H),3.62(m,4H),3.53(t,2H),3.16(t,2H)。

L.(3-羟基吡啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.39mol哌啶(40ml)在100℃下搅拌3小时。然后在重复添加乙醇下蒸馏过量的哌啶。将残余物悬浮在100ml乙酸乙酯中，搅拌1h，将沉淀的产物过滤出来。干燥后，得到13g(88％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1631,1606,1573,1505,1427,1363,1351,1303,1280,1252,1232,1184,1126,1109,1063,1029,1002,951,931,909,885,847,822,772,742,707,639,617。

LC-MS(m/z):207.6(M+H)。

CHN-元素分析:C,64.08；H,6.862；N,13.59。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.23(s,1H),8.21(s,1H),8.06(d,1H),7.12(d,1H),3.57(m,2H),3.11(m,2H),1.59(m,2H),1.52(m,2H),1.44(m,2H)。

M.(3-羟基吡啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮

将0.072mol(12g)3-羟基异烟酸乙酯和0.48mol吡咯烷(40ml)在回流下加热3小时。然后在重复添加乙醇下蒸馏过量的吡咯烷。将残余物悬浮在100ml乙酸乙酯中，搅拌1h，将产物过滤出来。干燥后，得到8.1g(42％产率)的题述化合物。

IR(实质,cm^-1):1575,1470,1452,1414,1383,1336,1306,1258,1223,1200,1179,1067,856,831,796,775,735,654。

LC-MS(m/z):193.6(M+H)。

CHN-元素分析:C,62.27；H,6.57；N,14.47。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝10.33(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,1H),7.16(d,1H),3.44(d,2H),3.20(d,2H),1.81(m,4H)。

制备实施例

实施例1

三-(3-羟基-N,N-二甲基异烟酰胺)铁(III)络合物：

将72mmol(12g)3-羟基-N,N-二甲基异烟酰胺提供在250ml乙醇中，并加入72mmol甲醇钠(在甲醇中的30％的溶液)。将24mmol(3.89g)FeCl₃(无水)溶解在20ml乙醇中，被逐滴滴加并搅拌2h。将反应混合物过滤，滤液在旋转蒸发器蒸发，然后干燥残余物。得到13.6g(96％产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1574,1525,1473,1394,1308,1273,1236,1206,1161,1059,928,867,850,826,790,732,711,652,615。

CHN-元素分析:C,51.11；H,5.44；N,14.37。

Fe-含量:9.47％[m/m]。

2.三-(3-羟基异烟酰胺)铁(III)络合物

将9mmol(1.37g)3-羟基异烟酰胺在稍微加热下溶解在60ml甲醇中，并加入3mmol(0.49g)FeCl₃(无水)以及9mmol甲醇钠(1.67ml在甲醇中的30％的溶液)。搅拌0.5h，将反应混合物蒸发至一半并过滤。将滤液在旋转蒸发器蒸发至干燥，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到1.84g(96％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1644,1596,1561,1477,1445,1395,1320,1221,1102,1065,1012,904,877,827,787,761,651,618。

CHN-元素分析:C,35.75；H,2.92；N,13.53。

Fe-含量:8.71％[m/m]。

氯化物-含量:12.1％[m/m]。

3.三-(3-羟基-N-甲基异烟酰胺)铁(III)络合物

将9mmol(1.37g)3-羟基-N-甲基异烟酰胺溶解在20ml乙醇中，并加入3mmol甲醇钠(2.06ml在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的3mmol(0.487g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到1.61g(95％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1590,1548,1474,1406,1319,1217,1155,1125,1067,966,904,881,832,784,665。

CHN-元素分析:C,47.21；H,4.73；N,15.38。

Fe-含量:9.91％[m/m]。

氯化物-含量:0.64％[m/m]。

4.三-(3-羟基-N-乙基异烟酰胺)铁(III)络合物

将9mmol(1.5g)3-羟基-N-甲基异烟酰胺提供在20ml乙醇中，并加入9mmol甲醇钠(2.06ml在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的3mmol(0.49g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到1.71g(96％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1583,1546,1473,1403,1321,1264,1216,1146,1128,1070,1037,898,838,784,698,665。

CHN-元素分析:C,48.07；H,4.99；N,13.97。

Fe-含量:9.43％[m/m]。

氯化物-含量:2.92％[m/m]。

5.三-(3-羟基-N-丙基异烟酰胺)铁(III)络合物

将15mmol(2.78g)3-羟基-N-丙基异烟酰胺提供在70ml乙醇中，并加入15mmol甲醇钠(3.43ml在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的5mmol(0.84g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到2.95g(99％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1582,1549,1473,1437,1403,1323,1270,1246,1216,1145,1125,1069,871,825,786,699,666。

CHN-元素分析:C,50.87；H,5.68；N,13.10。

Fe-含量:9.41％[m/m]。

氯化物-含量:2.5％[m/m]。

6.三-(N-丁基-3-羟基异烟酰胺)铁(III)络合物

将15mmol(2.78g)N-丁基-3-羟基异烟酰胺提供在50ml乙醇中，并加入溶解在5ml乙醇中的5mmol(0.81g)FeCl₃(无水)以及30mmol碳酸氢钠。搅拌3h，然后过滤反应混合物，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到3.1g(92％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1581,1548,1472,1436,1403,1323,1215,1125,1069,979,950,836,785,740,698,666,622,590,553,526,507。

CHN-元素分析:C,54.80；H,6.03；N,12.70。

Fe-含量:8.32％[m/m]。

氯化物-含量:1.2％[m/m]。

7.三-(3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)异烟酰胺)铁(III)络合物

将15.8mmol(3.1g)3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)异烟酰胺提供在50ml乙醇中，并加入溶解在5ml甲醇中的15mmol(0.81g)甲醇钠。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的5.24mmol(0.85g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到3.1g(85％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1585,1550,1475,1404,1363,1323,1218,1196,1117,1018,962,893,826,784,671。

CHN-元素分析:C,46.77；H,5.38；N,11.98。

Fe-含量:8.14％[m/m]。

氯化物-含量:3.2％[m/m]。

8.三-(3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基异烟酰胺)铁(III)络合物

将15mmol(3.25g)3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基异烟酰胺提供在50ml乙醇中，并加入15mmol甲醇钠(在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的5mmol(0.84g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到3.4g(98％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1563,1523,1472,1396,1309,1230,1204,1157,1113,1063,1015,976,910,823,790,729,707,650,614。

CHN-元素分析:C,50.32；H,5.97；N,11.60。

Fe-含量:8.18％[m/m]。

氯化物-含量:1.3％[m/m]。

9.三-(3-羟基-N,N-二(2-甲氧基乙基)-异烟酰胺)铁(III)络合物

将5.1mmol(1.30g)3-羟基-N,N-二(2-甲氧基乙基)-异烟酰胺提供在50ml乙醇中，并加入5.1mmol甲醇钠(1.17ml在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的1.7mmol(0.277g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到1.53g(98％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1631,1556,1469,1429,1397,1364,1309,1221,1203,1181,1140,1111,1067,1015,824,791,726,701。

CHN-元素分析:C,50.17；H,6.30；N,9.72。

Fe-含量:6.06％[m/m]。

氯化物-含量:0.76％[m/m]。

10.三-(N,N-二乙基-3-羟基异烟酰胺)铁(III)络合物

将15mmol(3.0g)N,N-二乙基-3-羟基异烟酰胺溶解在100ml乙醇中，并加入15mmol甲醇钠(在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的5mmol(0.83g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到3.2g(100％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1557,1520,1471,1397,1362,1308,1259,1222,1159,1095,1062,1004,947,893,824,789,725,697,645,610。

CHN-元素分析:C,53.48；H,6.25；N,12.33。

Fe-含量:8.72％[m/m]。

氯化物-含量:1.1％[m/m]。

11.三-((3-羟基吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮)铁(III)络合物

将9mmol(1.93g)(3-羟基吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮提供在50ml乙醇中，并加入9mmol甲醇钠(在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的3mmol(0.497g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到2.2g(98％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1624,1559,1523,1469,1435,1398,1361,1305,1281,1266,1219,1181,1137,1110,1063,1022,939,902,865,827,788,724,705,626。

CHN-元素分析:C,50.36；H,5.52；N,11.48。

Fe-含量:7.43％[m/m]。

氯化物-含量:0.67％[m/m]。

12.三-((3-羟基吡啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮)铁(III)络合物

将15mmol(3.12g)(3-羟基吡啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮提供在80ml乙醇中，并加入15mmol甲醇钠(在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的5mmol(0.83g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到3.3g(98％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1556,1524,1469,1442,1397,1309,1285,1258,1235,1216,1187,1149,1105,1062,1025,1004,954,927,894,853,822,788,724,701,646,616。

CHN-元素分析:C,55.39；H,6.024；N,11.48。

Fe-含量:8.27％[m/m]。

氯化物-含量:0.88％[m/m]。

13.三-((3-羟基吡啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮)铁(III)络合物

将9mmol(1.73g)(3-羟基吡啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮提供在70ml乙醇中，并加入9mmol甲醇钠(2.06ml在甲醇中的25％的溶液)。逐滴添加溶解在10ml乙醇中的3mmol(0.497g)FeCl₃(无水)并搅拌2h。将反应混合物过滤，在旋转蒸发器蒸发滤液，然后在真空干燥箱、在50℃干燥残余物。得到1.98g(94％Fe-产率)的题述化合物。

IR(实质，cm^-1)：1552,1517,1452,1393,1310,1272,1223,1205,1171,1128,1065,914,871,827,787,741,712,657。

CHN-元素分析:C,53.47；H,5.49；N,12.26。

Fe-含量:7.98％[m/m]。

氯化物-含量:1.85％[m/m]。

测试方法：

通过根据本发明的Fe络合物可实现的极佳的Fe利用通过下述小鼠模型的方式测得。

雄性NMRI(SPF)小鼠(约三周大)用低铁食物(约5ppm铁)喂养大约3周。然后通过胃管(2mg铁/kg体重/天)给它们施用铁络合物，5天2次，有2天的间隔期(第1-5天和第8-12天)。6只小鼠是对照组(阴性对照)并替代地施用水代替。依照下式由血红蛋白增量和体重增量计算出第15天的利用率。

0.07＝每kg体重(BW)70ml血的因子

0.0034＝0.0034gFe/gHb的因子

Hb₁＝第1天血红蛋白水平(g/l)

Hb₂₍₃₎＝第8天(或第15天)血红蛋白水平(g/l)

BW₄＝第1天的体重(g)

BW₉₍₁₄₎＝第8天(或第15天)的体重(g)

Hb_1对照＝对照组中第1天的平均血红蛋白水平(g/l)，

Hb_2(3)对照＝对照组中第8天(或第15天)的平均血红蛋白水平(g/l)，

BW_4对照＝对照组中第1天的平均体重(g)，

BW_9(14)对照＝对照组中第8天(或第15天)的平均体重(g)，

Fe剂量＝在5天或10天内施用的铁的总量(mgFe)，

Fe利用＝(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄)*0.07*0.0034(mgFe)

Δ利用＝利用的Fe总量(实验组)–Fe利用对照组，利用自食物(mgFe)

下表1显示了铁利用。

表1：

对比例

作为对比例，制备如WO2011117225中所述的配体

AAO.N,N-二甲基-2-环己酮甲酰胺

和

AAP.N,N-二甲基-2-环戊酮甲酰胺

以及根据实施例66的络合化合物

三-(N,N-二甲基-2-环戊酮甲酰胺)铁(III)络合物

根据WO2011117225的实施例66的络合物仅显示了非常低的稳定性。尽管可能获得铁络合物并实施体外试验，但是由于其低稳定性而不可能找到允许利用上述小鼠模型进一步做体内试验的配方。

具有类似物6元环结构的配体(配体AAO)甚至更加不稳定。配制该配体是可能的，但是络合物很不稳定，以至于其纯化和分析测定时不可能的，更不用说其体外或体内试验了。

由于非常低的稳定性，此类化合物肯定被认为完全不适用于医药应用。

使用本发明的新络合物能够意料不到地可能可以解决上述问题。体内试验显示了这些络合物展示出足够的稳定性，因而在铁治疗中可以很好地用于医药应用中的可能性。小鼠模型试验提供了极佳的利用数据。

所测试的铁利用值对于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗的指示而言是重要的参数，因为该参数不仅反映铁吸收，还显示体重和铁吸收之间的关系，其在动物模型中使用未成熟动物时尤其重要。只要测试血红蛋白水平(这是对有效吸收的铁的测量)，基于动物的生长的量将仍然是不重要的。因此，铁利用是一个更精确的测量值，尽管铁利用和血红蛋白水平一般彼此对应。铁血清水平的单独检验(其也可以被测量)是不太被考虑，因为通过其可以给出关于铁的量的预测，该铁到达体内，但不是关于能够被身体利用的铁的量。

测试结果显示，本发明的铁络合化合物展示出极佳的铁利用率，这使得其适合作为用于治疗缺铁性贫血和与其相关的症状的试剂。

优选实施方案

根据本发明的进一步优选的实施方案：

1.用于治疗和预防缺铁症状和缺铁性贫血的应用的Fe(III)-3-羟基异烟酰胺络合化合物或其药学上可接受的盐。

2.根据实施方案1所述的用于所述应用的Fe(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述Fe(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键；

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任选地包括其他杂原子。

3.根据实施方案1或2所述的用于所述应用的Fe(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述Fe(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中。

4.根据实施方案1-3中任一项所述的用于所述应用的Fe(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述Fe(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项构成的组中：

-氢，以及

-烷基，其可被烷氧基或羟基取代，优选被烷氧基取代，其也包括其中一个或两个亚甲基(-CH₂-)可被-O-替代的烷基。

5.根据实施方案1-4中任一项所述的用于所述应用的Fe(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述Fe(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键；

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项组成的组中：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、丙氧基乙氧基乙基。

6.根据实施方案1-5中任一项所述的用于所述应用的Fe(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述Fe(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由任选被取代的烷基组成的组中，优选由甲基和乙基组成的组中。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的用于所述应用的式(II)的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₂如上所限定。

8.根据实施方案1-7中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于缺铁症状和缺铁性贫血以及与其相关的症状的治疗和预防。

9.根据实施方案8所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其中，所述症状包括：疲惫、无精打采、注意力不集中、认知效率低下、难以找到适当词语、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加快(心跳过速)、舌头疼痛或肿胀、脾脏肿大、想要奇怪的食物(异食癖)、头疼、无食欲、更易感染传染病、情绪抑郁。

10.根据实施方案1-9中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于孕妇缺铁性贫血、儿童和青少年潜伏性缺铁性贫血、由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血导致的缺铁性贫血如胃肠道出血(如由于溃疡、癌、痔疮、炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、由月经导致的缺铁性贫血、由受伤导致的缺铁性贫血、由口炎性腹泻导致的缺铁性贫血、尤其是在挑食的儿童和青少年中的由膳食性铁摄取减少引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、由缺铁性贫血导致的不宁腿综合征、患有癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗导致的缺铁性贫血、由炎症引发的缺铁性贫血(AI)、患有充血性心脏机能不全(CHF；充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、患有慢性肾功能不全第3至第5阶段(CKD3-5；慢性肾病第3至第5阶段)情况下的缺铁性贫血、由慢性炎症(ACD)引发的缺铁性贫血、患有类风湿性关节炎(RA)情况下的缺铁性贫血、患有系统性红斑狼疮(SLE)情况下的缺铁性贫血以及患有发炎性肠道疾病(IBD)情况下的缺铁性贫血的治疗。

11.根据实施方案1-10中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于口服施用。

12.根据实施方案11所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其以片剂或胶囊的形式施用。

13.包含根据实施方案1-7中任一项所述的铁(III)络合化合物的药物。

14.包含根据实施方案1-7中任一项所述的铁(III)络合化合物和至少一种生理兼容的载体或赋形剂的药物。

15.组合物，其包含根据实施方案1-7中任一项所述的铁(III)络合化合物，与作用于铁代谢的至少一种其他药物联用。

Claims

1.用于治疗和预防缺铁症状和缺铁性贫血的应用的铁(III)-3-羟基异烟酰胺络合化合物或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述铁(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键；

3.根据权利要求1或2所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述铁(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-至6-元环，其可任选地包括其他杂原子。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述铁(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项构成的组中：

-氢，以及

-烷基，其可被烷氧基或羟基取代，优选被烷氧基取代，其也包括其中一个或两个亚甲基(-CH₂-)可被-O-替代的烷基，或者其中

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述铁(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键；

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项组成的组中：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、丙氧基乙氧基乙基；或者其中

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-至6-元环，其选自由吗啉基、哌啶基和吡咯烷基构成的组中。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐，所述铁(III)络合化合物包括式(I)的至少一种配体：

其中，

箭头分别表示与一个或不同的铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由下列各项组成的组中：氢、选自由甲基、乙基、丙基、正丁基构成的组中的任选地被取代的烷基，以及被甲氧基或乙氧基取代的烷基；或者其中

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环，其选自由吗啉基、哌啶基和吡咯烷基构成的组中。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于所述应用的式(II)的铁(III)络合化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₂如前面的权利要求1-6中任一项所限定。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其选自于下组中：

9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于缺铁症状和缺铁性贫血以及与其相关的症状的治疗和预防。

10.根据权利要求9所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其中，所述症状包括：疲惫、无精打采、注意力不集中、认知效率低下、难以找到适当词语、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加快(心跳过速)、舌头疼痛或肿胀、脾脏肿大、想要奇怪的食物(异食癖)、头疼、无食欲、更易感染传染病、情绪抑郁。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于孕妇缺铁性贫血、儿童和青少年潜伏性缺铁性贫血、患有注意力缺陷多动症的儿童的缺铁和缺铁性贫血、由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血导致的缺铁性贫血如胃肠道大出血(例如由于溃疡、癌、痔疮、炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、由月经导致的缺铁性贫血、由受伤导致的缺铁性贫血、由口炎性腹泻导致的缺铁性贫血、尤其是在挑食的儿童和青少年中的由膳食性铁摄取减少引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、由缺铁性贫血导致的不宁腿综合征、患有癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗导致的缺铁性贫血、由炎症引发的缺铁性贫血、患有充血性心脏机能不全(充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、患有慢性肾功能不全第3至第5阶段(慢性肾病第3至第5阶段)情况下的缺铁性贫血、由慢性炎症引发的缺铁性贫血、患有类风湿性关节炎情况下的缺铁性贫血、患有系统性红斑狼疮情况下的缺铁性贫血以及患有发炎性肠道疾病情况下的缺铁性贫血的治疗。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其用于口服施用。

13.根据权利要求12所述的用于所述应用的铁(III)络合化合物，其以片剂或胶囊的形式施用。

14.包含根据权利要求1-8中任一项所述的铁(III)络合化合物的药物。

15.包含根据权利要求1-8中任一项所述的铁(III)络合化合物和至少一种生理上兼容的载体或赋形剂的药物。

16.组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的铁(III)络合化合物，与作用于铁代谢的至少一种其他药物联用。