DE1518098A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyromekonsaeurederivaten - Google Patents

Description

Unsere Kr. 11018

Ohas. Pfizer & Co., Inc.
Brookl., H.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Pyromekonsäurederivaten.

Diese Erfindung betrifft neue und wertvolle organische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Inabesondere betrifft sie 2-(l-Alkenyl)pyromekonsäuren, die Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung aus Kojisäure und ihre Verwendung, zum Beispiel als Mittel zum Zurückdrängen des Wachstums von Mikroben, wie Pilzen, Sprosspilzen und Bakterien.

Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HO "
co . \ ^G

Q G ^GH ...I

cn _y

^ in welcher J eine Alkyl- oder 1-AJkeiiylgruppe mit 2 bis 18

Kohlenstoffatomen oder die Gruppe XCH₂ - ist, wobei X eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Salzen, wobei dieses Verfahren dadurch charakterisiert ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0
HO "

C CH

Il ti

^CL CH ...II Z-C °

OH

in welcher Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder der Rest X ist, unter Bildung der Verbindung I reduziert, in welcher Y eine Alkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe XCH« — ist, oder daß man die Verbindung II zu der Verbindung I, in welcher Y eine 1-A1-kenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, dehydratisiert und gegebenenfalls das Salz der Verbindung I bildet.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verbindungen mit den Formeln I und II und deren Salze, sowie Stoffzusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I oder deren Salz und einen Trägerstoff enthalten.

Zu den neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gehören 2-Alkyl- und 2-Arylpyromekonsäuren der Formel

in welcher R ein Alkylrest miir 1 bis 17 Kohlenstoff at omen oder ein Arylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen ist.

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-J-

Diese Verbindungen sind als antimikrobielle und Chelate bildende Mittel von Wert. Besonders brauchbar zum Zurückdrängen von mikrobiellem Wachstum sind 2-Äthylpyromekonsäure und 2-n-Propylpyromekonsäure. 2-Äthylpyromekonsäure ist auch insbesondere brauchbar zum Verbessern des Aromas von Lebensmitteln und Parfüms und des Geschmacks von Lebensmitteln.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verbindungen der Formel

in welcher R ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist. Diese Verbindungen sind -brauchbar als chelatbildende Mittel und als Zwischenprodukte bei der Herstellung der 2-Alkyl- und 2-Arylpyromekonsäuren mit ihren wertvollen antibakteriellen Eigenschaften. Besonders brauchbar für diesen Zweck sind 2-(l-Hydroxyäthyl)pyromekonsäure und 2-(l-Hydroxypropyl)pyromekonsäure.

Die vorliegende Erfindung umfaßt des weiteren die 2-Vinylpyromekonsäure. Diese Verbindung wird leicht erhalten durch Dehydratation der bereits genannten 2-(l-Hydroxyäthyl)-pyromekonsäure. Diese Verbindung, ebenso wie die anderen 2-(l-Alkenyl)pyromekonsäuren, kann zur Herstellung der 2-Alkylpyromekonsäuren durch Reduktion der Vinyl-Doppelbindung mit Wasserstoff verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung der wertvollen neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man: Kojisäure in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators bei einem pH-Wert von mindestens 10 mit Sauerstoff unter Bildung von Komensäure behandelt, diese

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-A-

Komensäure unter Erhalt von Pyromekonsäure decarboxyliert, die Pyromekonsäure "bei einem pH-Wert von mindestens 5 mit einem Aldehyd mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen unter Bildung einer der hydroxy-substituierten Verbindungen 2-(l-Hydroxyalkyl)pyromekonsäure oder 2-(l-Aryl-1-hydroxy)methylpyromekonsäure behandelt und diese hydroxyl-substituierte Verbindung unter sauren bis fast neutralen Bedingungen unter Bildung von 2-Alkylpyromekonsäure oder 2-Arylmethylpyromekonsäure reduziert, wobei diese Alkylgruppen 2 bis 18 und diese Arylgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome haben.

2-(l-Alkenyl)pyromekonsäuren mit wertvollen antimikrobieilen und chelatbildenden Eigenschaften können durch Dehydratation der entsprechenden 2-(l-Hydroxyalkyl)pyromekonsäuren hergestellt werden. Dieses Verfahren kann, wie weiter unten in einem Beispiel gezeigt werden wird, durch einfaches Erhitzen der Hydroxyalkylpyromekonsäuren durchgeführt werden, jedoch wird vorgezogen, dieses Erhitzen in Gegenwart einer geringen Menge Säure vorzunehmen, und ganz besonders wird p-Toluolsulfonsäure zur Beschleunigung der Dehydratation bevorzugt.

Außer auf die neuartigen Verbindungen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf antimikrobielle Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und auf Methoden zu deren Verwendung zur Verhinderung von mikrobiellem Wachstum·· Solche Zusammensetzungen enthalten eine Verbindung der Formel

R-CH₂

in welcher R ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder Verbindungen der Formel

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R¹-CB=

in welcher R' Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, sowie einen Träger.

Die Methode zur Verhütung von mikrobiellem Wachstum besteht darin, daß man auf die von den Mikroben befallene Stelle eine ausreichende Menge einer Zusammensetzung aufbringt, die eine Verbindung der Formel

enthält, in welcher R ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, oder ein Arylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff atome ist, oder die eine Verbindung der Formel

R'-

enthält, in der R' Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist. Besonders brauchbar für diesen Zweck ist 2-Vinylpyromekonsäure (R¹ ist Wasserstoff).

Die wertvollen Verbindungen der vorliegenden Erfindung 'werden gemäß den Gleichungen des folgenden Fließ-Schemas hergestellt:

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XX

CO₂H

(2)

RCHO

RCH

R¹-CH=CH

.A H⁺ (4a)

in welchem R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und in welchem für die Stoffe (4a) R auf Alkylreste mit 1 bis 17 Kohlenstoffatome beschränkt ist.

In Stufe (1) wird Kojisäure zu Komensäure umgewandelt durch Behandlung mit Sauerstoff in einem alkalischen Medium. Es ist eine kritische Voraussetzung der Stufe (l), daß die Oxydation in einem alkalischen Medium mit einem pH-Wert 10 oder höher durchgeführt wird. Ss wurde in Übereinstimmung mit den bisherigen Kenntnissen gefunden, daß bei Durchführung dieser Stufe bei niedrigeren pH-Werten, z.B. bei pH 9 oder pH 7 wesentlich geringere Ausbeuten, d.h. nur Spuren von Komensäure erhalten werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch durchführbar bei pH-Werten oberhalb 10, sogar oberhalb des meßbaren pH-Bereiches (pH 14). Zur Erzielung höchster Ausbeuten und einer wünschenswert hohen Geschwindigkeit der Sauerstoffaufnahme wird vorgezogen, die Stufe (1) der vorliegenden Erfindung bei pH-Werten zwischen etwa 11 und etwa 13 durchzuführen.

Die Methode, wie man diesen Mindest-pH-Wert beibehält,

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ist nicht kritisch. Man kann den pH-Wert auf den Mindestwert zu Beginn der Oxydation einstellen und während der Umsetzung Alkali entweder schubweise oder kontinuierlich zusetzen, oder man kann genügend Alkali am Anfang und auf einmal zusetzen, so daß der endgültige pH-Wert nicht unter den genannten Mindestwert fällt.

Die verwendeten Mittel zur Einstellung des genannten Mindest-pH-Wert für Stufe (l) der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls nicht kritisch. Jedes starke alkalische Mittel, das sich in dem Reaktionsgemisch löst und das gegenüber Sauerstoff, dem Katalysator und anderen Zwischenprodukten inert ist, kann verwendet werden. Zum Beispiel können Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u.dgl., sowie Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Calziumhydroxyd u.dgl. können verwendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt, weil sie in Wasser wenig löslich sind und zur Chelatbildung mit den Zwischenprodukten neigen. Starke organische Stickstoff basen werden deswegen nicht bevorzugt, weil sie stark zur Vergiftung des Katalysators neigen. Besonders bevorzugt wegen der leichten Verfügbarkeit und der geringen Kosten ist Natriumhydroxyd; es kann entweder als Feststoff oder als wässrige Lösung zugegeben werden.

Die Art und Menge des in Stufe (1) der vorliegenden Erfindung eingesetzten Edelmetallkatalysators ist nicht entscheidend. Man kann z.B. Platin und Palladium u.dgl. verwenden, entweder in fein verteiltem Zustand (den sogenannten "Schwärzen")» oder in der leicht verfügbaren Form der Oxyde, oder man kann auf Feststoffen, wie Kohle oder Holzkohle niedergeschlagene Edelmetalle einsetzen. Die Menge an eingesetztem Katalysator kann in einem weiten Bereich schwanken, z.B. wurden 0,01; 0,1; 0,8; 1,0; 1,25 und 5 Gew.-^ Katalysator (berechnet als Metall), bezogen auf Kojisäure verwendet. Es ist besonders vorteilhaft, etwa 1,0 # Palladium, bezogen auf die Kojisäure zu verwenden und diesen Katalysator in der Form eines handelsüblichen 5 %-Palladium-auf-Kohle-Katalysators einzusetzen,

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Der in Stufe (l) des Verfahrens verwendete Sauerstoff kann reines Sauerstoffgas sein, oder es kann mit anderen Gasen vermischt sein. Es ist gleichermaßen möglich, reinen Sauerstoff oder Luft (die etwa 23 Gew.-# Sauerstoff enthält) oder Gemische dieser beiden oder auch andere Gasgemische zu verwenden, sofern diese anderen Gase gegenüber den Reaktions-Zwischenprodukten inert sind und insbesondere den Katalysator nicht vergiften. Es ist besonders vorteilhaft, sauerstoffreiche Gasgemische zu verwenden, die als Nebenprodukte bei chemischen Herstellungsverfahren anfallen.

Die Reaktionszeit und -temperatur der Stufe (l) können bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung weitgehend variiert werden. Es ist jedoch erwünscht, die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 60⁰C und besonders bei Temperaturen unterhalb 40 C durchzu führen. Es wurde gefunden, daß Ausbeute und Produktfarbe ungünstig beeinflußt werden, wenn die Temperatur 40 C übersteigt. Die Umsetzungszeit der Stufe (1) hängt in erster Linie von der Temperatur ab, bei welcher sie durchgeführt wird. Außerdem beeinflussen die Menge an eingesetztem Katalysator und die Geschwindigkeit der Sauerstoffzugabe die zur vollständigen Umwandlung der Kojisäure benötigte Zeit. Im allgemeinen sind 4 bis 72 Stunden ausreichend, wobei die längeren Zeiten gewöhnlich bei tieferen Temperaturen, niedrigeren Katalysatorkonzentrationen und geringeren Sauerstoffzugabegeschwindigkeiten erfor derlich sind. Bei der direkten Herstellung von Komensäure gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wenn die Umsetzung bei etwa 20° bis 4O⁰C in Gegenwart von 1,0 /» Katalysator, bezogen auf Kojisäure, bei einem Mindest-pH-Wert von 11 und einem Durchsatzäquivalent von etwa 1400 ml/min. Sauerstoff pro Mol Kojisäure durchgeführt wird, diese Kojisäure nach 10 Stunden im wesentlichen vollständig aufgebraucht.

Obwohl bisher davon ausgegangen wurde, daß diese Stufe des Verfahrens in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird, sei darauf hingewiesen, daß andere inerte Lösungsmittel, die üblicherweise in Oxydationsreaktionen verwendet werden,

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als Nebenbestandteile im Gemisch mit Wasser eingesetzt •werden können. Es wird jedoch bevorzugt, btufe (l) der Umsetzung in Wasser als alleinigem Lösungsmittel statt in einem Gemisch durchzuführen, um die Schwierigkeiten zu umgehen, die manchmal bei der genauen und zuverlässigen pH-Messung auftreten.

Die Reinheit der Kojisäure ist nicht besonders kritisch für das Verfahren der Erfindung. Es wurde jedoch gefunden, daß rohe Kojisäure mit einer Reinheit von unter Gew.-$ oft gewisse Bubstanzen enthält, die als Katalysatorgifte bekannt sind. Obwohl der Einfluß dieser Katalysatorgifte teilweise durch eine größere Katalysatormenge überdeckt werden kann, ist es vorzuziehen, Kojisäure von einer Reinheit von etwa 60 % und darüber zu verwenden.

Die Isolierung der Komensäure wird vorteilhaft durch Ansäuern des Reaktionsgemisches vorgenommen. Hierzu wird nach Filtration zur Entfernung des Katalysators genügend starke Säure zugesetzt, um den pH-Wert auf unter etwa 2,5 zu bringen. Brauchbare Säuren für diesen Zweck sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure u.dgl. Es wird jedoch vorgezogen, den pH-Wert auf unter 1 einzustellen, um das mögliche Mitausfällen von Alkalimetallderivaten des Produktes auszuschließen, das bei höheren pH-Werten erfolgen könnte. Die Komensäure kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen und an der Luft oder nach anderen üblichen Verfahren getrocknet werden.

Die Stufe (2), die Decarboxylierung der Komensäure unter Bildung von Pyromekonsäure kann durch Erwärmen dieser Komensäure auf höhere Temperaturen in einem Lösungsmittel vorgenommen werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der verbesserten Decarboxylierung der vorliegenden Erfindung wird eine Suspension von kristalliner Komensäure in etwa 1 bis 3 Volumina Lösungsmittel in ein Reaktionsgefäß gegeben und auf etwa 215 G erhitzt. Geeignete Lösungsmittel sind Naphthalin, Mono- und Di-niedere Alkylnaphthaline, wobei diese Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoff-

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atome haben; Tetrahydronaphthalin und Mono- und Di-niedere Alkyltetrahydronaphthaline, deren Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatomen haben; Diphenyläther und Mono- und Dialkyl- sowie Mono- und Dialkoxydiphenyläther, deren Alkyl- und Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; Polyglyooldiäther und -monoäthermonoester der Formel: RO(CH₂GH₂O)_nR¹, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 6, R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und R eine niedere xilkyl gruppe, niedere Acyl^ruppe oder Phenylgruppe ist, wobei diese niederen Alkyl- und niederen Acyl gruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; Triphenylphosphit und -phosphat und ihre mononuklearen niederen alkylierten Derivate, deren Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; aliphatische cyclische Amide der Formel: CH₂CH₂CH₂OOiI-R, in der R eine Alkylkette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; gesättigte aliphatische offenkettige Monocarbonsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoff atomen; sowie niedere Di-alkylester von Phthalsäure und deren mononukleare niedere alkylsubstituierten Derivate, deren niedere Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben. Nach Erwärmen auf etwa 215 C wird das System einem Vakuum von etwa 150 mm unterworfen und die Pyromekonsäure sogleich nach ihrem Entstehen abdestilliert. Der größte Teil des Kohlendioxyds wird bei dieser Temperatur in etwa 3 Stunden ausgetrieben und das Erwärmen wird fortgesetzt, bis die Destillation von Pyromekonsäure aufhört. Nach etwa 6 Stunden ist eine Ausbeute von etwa 80 $ Pyromekonsäure erhalten worden; die geringe Menge an Lösungsmittel, die mit übergegangen ist, wird abgetrennt und kann in das Reaktionsgefäß zurückgegeben werden.

Hinsichtlich der Stufe (3), der Umwandlung der Pyromekonsäure in 2-(l-Hydroxyalkyl)pyromekonsäure und 2-(l-Hydroxy-l-aryl)methylpyromekonsäure kann die gewünschte Verbindung in ausgezeichneter Ausbeute dadurch erhalten werden, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von über etwa 5 und vorzugsweise über etwa 8 vornimmt. Geeignete Aldehyde zur Durchführung dies-er Umsetzung enthalten von etwa 2 bis 18 Kohlenstoffatome. Unter diesen seien zum

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Beispiel die folgenden erwähnt: Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Hexanal, Decanal, Octadecanal, Benzaldehyd, Toluylaldehyd, Naphtha!- dehyd u.dgl. Natürlich liegt es für den Fachmann auf der Hand, daß für die höheren, weniger wasserlöslichen Aldehyde die Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lö sungsmittels ratsam ist, um ein innigeres Mischen der Reagentien zu ermöglichen, und, wie weiter unten genauer beschrieben werden wird, ist Dioxan ein brauchbares Lösungsmittel für diese Stufe.

Um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf über etwa 5 zu bringen, können Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd u.dgl. verwendet werden. Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird vorgezogen, die Menge an zugesetztem Aldehyd, bezogen auf Pyromekonsäure, auf ein Moläquivalent zu beschränken. Die Verwendung eines Überschusses an Aldehyd kann die Reinheit des Endproduktes verschlechtern, wenn ein wässriges Medium angewendet wird. Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform der Stufe (3) des Verfahrens beschrieben: Pyromekonsäure wird zu der etwa vierfachen Menge seines Gewichts an Wasser gegeben und zu diesem Gemisch wird eine ausreichende Menge einer 50 Gew.-?6-igen alkalischen Lösung zugegeben, um den pH-rfert des entstandenen Gemisches auf etwa 10 zu bringen. Dieser Lösung wird ein Moläquivalent des entsprechenden, in einer Minimalmenge Dioxan gelösten Aldehyds zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird etwa 18 Stunden bei 50 C gerührt, dann abgekühlt und mit starker Säure auf den pH-Wert 2 gebracht. Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 5 G bewirkt die Ausfällung des gewünschten Produktes in kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch, aus welchem es durch Filtrieren gewonnen werden kann.

Die Stufe (4), die Umwandlung der 2-(l-Hydroxyalkyl) pyromekonsäure und 2-(1-Aryl-l-hydroxy)methylpyromekonsäure in die entsprechende 2-Alkylpyromekonsäure, bzw. 2-Arylm'etnylpyromekonsäure wird unter sauren bis fast

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neutralen Bedingungen durchgeführt. Wird eine solche Umwandlung in einem alkalischen Medium versucht, in welchem die genannten hydroxylsubstituierten Pyromekonsäuren vorwiegend in Form der Anionen vorliegen, dann ist nach Behandlung der Lösung mit einem Reduktionsmittel die Produktausbeute sehr gering. Eine Vielzahl von Reduktionsmitteln ist in dieser Stufe verwendbar, z.B. eine Zink/Salz·· säure-Kombination oder ähnliche Metall/Säure-Kombinationen oder chemische Reduktionsmittel oder Wasserstoff und ein Katalysator. Hinsichtlich der Ausführungsform mit Metall/ Bäure-Kombinationen als Reduktionsmittel wurde gefunden, daß Zink, Eisen, Aluminium, Zinn, Magnesium u.dgl. geeignet sind, den Wasserstoff aus der Säure zu verdrängen. Zink wird besonders bevorzugt, weil dieses Metall außer seinen wirtschaftlichen Vorteilen dazu neigt, Produkte mit etwas größerer Reinheit und hellerer Farbe zu ergeben. Mineralsäuren oder gesättigte offenkettige aliphatische Monocarbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche in dem Reaktionssystem löslich sind, können in Verbindung mit den vorgenannten Metallen angewendet werden. Zu den Mineralsäuren, die besonders wirksam sind, gehören Salzsäure und Schwefelsäure, und zu den besonders wirksamen organischen Säuren gehören ümeisen- und Essigsäure. Die Verwendung von Salzsäure in dieser Stufe wird besonders bevorzugt, da damit die erhaltene Verbindung gewöhnlich in höherer Ausbeute und größerer Reinheit anfällt. Andere Reduktionsmittel, die in dieser Stufe verwendet werden können, sind chemische Reduktionsmittel, wie Hydroschweflige Säure oder eins ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze» Zum Beispiel können Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calzium- oder Magnesiumhydrosulfit u.dgl. verwendet werden. Besonders bevorzugt ist Natriumhydrosulfit, weil es leicht erhältlich, wirtschaftlich und ein besonders starkes Reduktionsmittel ist. Als ein anderes wirksames Reduktionsmittel in dieser Stufe kann Wasserstoff verwendet werden. Hierbei ist die Verwendung eines Edelmetallkatalysators bei der Reduktion mit Wasserstoff erforderlich, und es wurde gefunden, daß die besten Ergebniese in einem pH-Wert-

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Bereich von etwa 1 Ms etwa 3 erzielt werden.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform von Seife (4) besteht darin, daß man etwa 1 Volumen der entsprechenden 2-(l-Hydroxyalkyl)pyromekonsäure oder der entsprechenden arylsubstituierten Hydroxymethylpyromekonsäure etwa 5 Volumen Wassers zusetzt und die Suspension mit genügend starker Säure, zum Beispiel Schwefel- oder Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf unter etwa 5 zu bringen. Die Aufschlämmung wird dann auf etwa 50 bis 55°C und Zinkstaub in einer Menge von etwa 2 Moläquivalenten je Mol der zu reduzierenden Verbindung wird zugesetzt. Dies ist ein 100 $-iger Überschuß, und bei gevjissen Zink Staubqualitäten kann weniger erforderlich sein. Die G-ründe für diese unterschiedlichen Wirksamkeiten gewisser Zinkstaubqualitäten sind noch nicht ganz klar, jedenfalls genügen in bestimmten Fällen 1,3 Mole Zink pro Mol substituierter Pyromekonsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann heftig gerührt, und eine wässrige Lösung von etwa 10 IT Salzsäure, die mindestens eine stöchiometrisch äquivalente Menge, bezogen auf das anwesende Hydroxymaltol, an Säure enthält, wird langsam während einer Zeit von über einer Stunde zugegeben. Nachdem die gesamte Säure zugesetzt wurde, wird das Reaktionsgemisch etwa 3 bis etwa 5 Stunden bei etwa 55 bis 6O⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann heiß filtriert, dann abgekühlt und das sich bildende kristalline Produkt wird gewonnen.

Für Stufe (4a), die Dehydratation der 2-(!-Hydroxyalkyl) pxromekonsäuren unter Bildung der 2-substituierten Vinylpyromekonsäure wird folgende Ausführungsform bevorzugt: Die entsprechende Hydroxyverbindung wird in ungefähr der 10-fachen Gewiehtsmenge Toluol suspendiert und etwa 1/100 an Gewicht, bezogen auf die Hydroxyverbindung, an p-Toluolsulfon,säure wird zugesetzt. Das Gemisch wird am Rückflußkühler unter azeotropischen Destillationsbedingungen erhitzt, bis kein Wasser mehr übergeht; hierzu sind gewöhnlich 1,5 Stunden erforderlich. Das heiße Gemisch wird filtriert, dann abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Die als Rückstand verbleibende Vinylverbindung kann durch Um-

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kristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan weiter gereinigt werden.

Da alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung saure Wasserstoffgruppen enthalten, sind in den Rahmen der Erfindung außer den freien Säuren auch die Metallsalze dieser sauren Verbindungen eingezogen. Diese Salze werden in der üblichen Weise hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit einer Base, wie Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalimetallhydroxyden oder einer organischen Base. Besonders brauchbare Salze sind die mit Natrium, Kalium, Calzium und Ammoniak.

Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren zum

Zurückdrängen des Wachstums von Mikroben. Es wurde gefunden, daß die vorstehend beschriebenen 2-Alkylpyromekonsäuren und 2-Alkenylpyromekonsäuren (die auch 2-substituierte Vinylpyromekonsäuren genannt werden), antimikrobielle Eigenschaften haben. Diese Eigenschaft ist besonders wertvoll, denn es ist allgemein bekannt, daß ungehemmtes Mikrobenwachstum für schwere wirtschaftliche Verluste infolge Zerstörung von Nahrungsmitteln und in zahlreichen Fällen für Krankheiten bei Mensch und Tier verantwortlich ist. Bisher wurden zahlreiche chemische Mittel als Zusatzstoffe zu Nahrungsmitteln oder anderen Stoffen vorgeschlagen, um deren Vernichtung durch ungehemmtes Mikrobenwachstum zu verhindern. Auch wurden Infektionen bei Mensch und Tier dadurch bekämpft, daß man gewisse Substanzen in mikrobenschädlichen Konzentrationen an den infizierten Träger verabreichte. Darüber hinaus wurden mikrobenhemmende Mittel in medizinischdiagnostischen Methoden und in industriellen Verfahren angewandt, bei denen die Bekämpfung von unerwünschten Mikroben erforderlich ist. Die 2-Alkyl- und 2-Älkenylpyromekonsäuren besitzen eine hochgradige Wirksamkeit als mikrobenhemmende Mittel, und da nur geringe Mengen verwendet werden, bieten sie folglich einen wesentlichen wirtschaftlichen Vorteil gegenüber vielen bisher verwendeten chemischen Mitteln. Besonders erwähnt sei die Tatsache, daß eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Vinylpyromekonsäure besonders wirksam in dieser Hinsicht ist.

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Zur Bekämpfung von Mikrobenwachstum werden die Verbindungen entweder in fester Form oder in Lösungen oder in einer anderen üblichen Form pharmazeutischer Präparate zugesetzt. Diese Präparate enthalten die Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägerstoff, der zur enteralen, parenteralen oder lokalen Applizierung geeignet ist. Zur Herstellung der Trägerstoffe werden bubstanzen verwendet, die nicht mit den genannten 2-substituierten Pyromekonsäuren reagieren, zum Beispiel Wasser, G-elatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenfette, Benzylalkohole, Gummis, Polyalkylenglykole, Petroläther oder andere bekannte Träger oder Medikamente. Die pharmazeutischen Präparate können Tabletten, Puder, Salben, Cremes oder Zäpfchen oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen oder Bnulsionen sein. Gewünschtenfalls können sie sterilisiert sein oder Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel enthalten.

Wenn die neue Methode zur Konservierung von solchen Stoffen, wie Lebensmitteln angewandt werden soll, können die 2-substituierten Pyromekonsäuren den Lebensmitteln nach beliebigen üblichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren einverleibt werden. Soll zum Beispiel das Mikrobenwachstum in Backwaren, wie Brot bekämpft werden, können die 2-Alkenylpyrokonsäuren in den Teig gemischt, auf die Oberfläche des Brotes gesprüht oder in die Broteinwickelung eingearbeitet werden, um den gewünschten antimikrobiellen Schutz zu erzielen.

Wie oben erwähnt wurde, betrifft die Erfindung auch die Verbesserung des G-eschmacks und Aromas von Lebensmitteln und des Aromas von Parfüms. Besonders betrifft die Erfindung die Verbesserung des Geschmacks und Aromas von Speisen und Getränken und des Aromas von Parfüms durch Zusatz von 2-Äthylpyromekonsäure. Sie betrifft ferner Lebensmittel und Parfüms, welche diese 2-Äthylpyromekonsäure enthalten.

2-Äthylpyromekonsäure ist ein gamma-Pyron der Formel

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Es ist eine saure Substanz, welche mit Basen Salze bildet. Diese Salze können in der vorliegenden Erfindung in die Stelle der freien Säure treten.

Es ist allgemein bekannt, daß der Zusatz von Maltol, auch 2-Methylpyromekonsäure genannt, einem wertvollen gamma-Pyron, zu vielen Lebensmitteln deren Geschmack und Aroma in einem solchen Ausmaß verbessert, daü dieser Zusatz zu einer verbreiteten Verbrauchergewohnheit geworden ist. Das spiegelt sich in einem erhöhten Umsatz der derart behandelten Lebensmittel wieder. Auch haben zahlreiche ü-eschmacksbeurteilungen ergeben, daß viele maltolhaltigen Lebensmittel . solchen vorgezogen werden, die kein Haitoi enthalten. Diese Bevorzugung wird zum Beispiel bei Nahrungsmitteln, wie Getränken, Süßwaren, Backwaren und Eiscreme festgestellt. Außerdem wurde Maltol Parfüms zugesetzt, deren Ausdruck dadurch verstärkt wurde, daß durch die Wirkung des Maltolc deren erwünschtes Aroma verfeinert wurde. Maltol hat eine außerordentliche günstige Wirkung beim Ersatz gewisser anderer klassischer Geschmacks- und Aroma-Verstärker, weil es im allgemeinen viel stärker ist und folglich in geringeren Mengen verwendet werden kann. Ein offensichtlicher Vorteil bei der Verwendung dieser starken Verbesserungsmittel besteht darin, daß sie in geringeren Konzentrationen angewendet werden; daher übertönt der natürliche Eigengeschmack des Maltols nicht Geschmack und Aroma des Lebensmittels oder das Aroma des Parfüms. Es ist zum Beispiel bekannt, daß Maltol die vierfache Menge Cumarin ersetzen kann. Obwohl Cumarin in der Vergangenheit weitgehend verwendet wurde, hat es solch ein starkes Eigenaroma, welches an Vanillebohnen erinnert, daß man sich vor einer Überdosierung sehr hüten muß. Maltol hingegen wird in geringeren Mengen angewandt und bietet daher mehr Sicher-

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heit. Aus diesem Grunde und wegen seiner fehlenden Toxizität hat Maltol Cumarin in vielen Lebensmitteln verdrängt.

Es wurde nun gefunden, daß 2-Äthylpyromekonsäure überraschenderweise bedeutend wirksamer als Geschmaeks- und Aroma-Verstärker ist als Maltol. Tatsächlich zeigt 2-Äthylpyromekonsäure eine geschmacks- und aromaverstärkende Wirksamkeit, die etwa das sechsfache der von Maltol beträgt. Auf einer relativen Basis entspricht also ein Gewichtsteil 2-Äthylpyromekonsäure 24 Teilen des obengenannten Cumarins in seiner geschmacks- und aromaverbessernden Wirksamkeit.

Der Vorteil bei der Verwendung von 2-Äthylpyromekonsäure wird sofort klar, wenn man bedenkt, daß die relativen Kosten dieser 2-Äthylpyromekonsäure und von maltol etwa von der gleichen Größenordnung sind. Der Verbraucher ist also in der Lage, mit etwa nur einem Sechstel an 2-Äthylpyromekonsäure die gleiche Geschmacks- und Geruchsverbesserung zu erzielen und dabei erhebliche Kostenersparnisse zu machen. Außerdem ist es wegen der Wirksamkeit bei solch geringen Konzentrationen möglich, mit 2-Äthylpyromekonsäure Wirkungen zu erzielen, die mit Maltol nicht möglich sind.

Hinsichtlich der Verbesserung von Aroma und Geschmack von Lebensmitteln sei darauf hingewiesen, daß eine besonders wünschenswerte Ausdrucksverbesserung erzielt wird, wenn 2-Äthylpyromekonsäure in Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 100 Teilen pro Million Gewichtsteile zugesetzt wird. Es wurde gefunden, daß bei Konzentrationen unter etwa 1 Teil pro Million Teile der günstige Effekt des Zusatzstoffes häufig schwer erkennbar ist und daß oberhalb 100 Teilen pro Million Teile das Eigenaroma der 2-Äthylpyrome*konsäure durchzudringen beginnt. Es liegt für den Fachmann auf der Hand, daß für die verschiedenen Zwecke unterschiedliche Mengen erforderlich sind, die durch Ausprobieren ermittelt werden müssen. So können in manchen Produkten weniger als 5 Teile pro Million Teile schwer

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festgestellt werden und ebenso können in manchen Produkten bei über 100 Teilen pro Million Teile unerwünschte Wirkungen erzielt werden. Hinsichtlich der Verbesserung des Aromas von Parfüms werden im allgemeinen die gleichen Konzentrationen an 2-Äthylpyromekonsäure wie im Lebensmitteln verwendet. Wie dem Fachmann verständlich sein wird, hängt die genaue zuzusetende Menge an 2-Äthylpyromekonsäure von der gewünschten Stärke des Parfüm-Eigengeruchs ab. Es wurde als besonders vorteilhaft gefunden, in solchen Präparaten, die Maltol enthalten, ein Gewichtsteil Maltol durch 1/6 Gewichtsteil 2-Äthylpyromekonsäure zu ersetzen. Da Maltol zur Zeit etwa 27 Dollar pro kg kostet, können durch Ersatz von Maltol durch 2-Äthylpyromekonsäure erhebliche Einsparungen erzielt werden.

2-Äthylpyromekonsäure kann preiswert durch eine Kombination eines Fermentationsverfahrens mit einer organischen Synthese, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für diese Synthese ist Kojisäure und das Verfahren besteht, im allgemeinen darin, Kojisäure zu Komensäure zu oxydieren, diese Komensäure zu Pyromekonsäure zu decarboxylieren, diese Pyromekonsäure mit Acetaldehyd unter Bildung von 2-(l-Hydroxy)äthylpyromekonsäure zu behandeln und diese zu 2-Äthylpyromekonsäure zu reduzieren.

Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck Eßwaren betrifft Stoffe, die normalerweise gegessen oder getrunken werden. Zum Beispiel ist 2-Äthylpyromekonsäure ein starker Geschmacks- und Aromaverbesserer für Schokolade und Vanille-Produkte, Süßwaren, Eiscreme, Kuchengemische, Keks, Pasteten, Kompotts, Obstsäfte, Weine, Liköre und Geschmacksextrakte. Außerdem kann es als Geschmacksund Aromakomponente in eingemachtem und tiefgekühltem Obst und Gemüse, Fleisch und Fischprodukten, Getreidespeisen, Makkaroni- und Nudelprodukten, Suppen, Saucen und Würzen, vorbereiteten Füllungen und in Brot verwendet werden. Außer Eßwaren können auch pharmazeutische Präparate, Tierfutter und Haustierfutter nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

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verbessert werden. Unter dem hier und in den Ansprüchen verwendeten Ausdruck Parfüms werden konzentrierte Essenzen, Duftwässer und industrielle Geruchsstoffe verstanden, die gewöhnlich in kosmetischen und hygienischen Produkten, wie Waschmitteln und Seifen und zum Parfümieren von Tabak, Papier, Textilien, Druckfarben, Lebensmittelverpackungen, Farben, Geruchstilgern und Insektiziden verwendet werden.

Wie vorstehend bereits erwähnt wurde, verstäikt 2-Äthylpyromekonsäure schon in sehr geringen Konzentrationen den Geschmack und das Aroma einer Vielzahl von Produkten. Es entwickelt deren Eigengeschmack und erzeugt, besonders in süßen Eßwaren, ein "samtenes Kundgefühl". Weil es manchen Eigengeschmack so stark erhöht, zum Beispiel den von Schokolade, kann in manchen Fällen zur Erzielung eines optimalen Geschmacks eine Änderung der Zusammensetzung erforderlich werden; solche Rezepturänderungen liegen im Können eines jeden Fachmannes. 2-Äthylpyromekonsäure kann der Eßware oder dem Parfüm direkt in trockener Form oder als Lösung zugesetzt werden. Für eine gleichmäßige Verteilung muß Sorge getragen werden, gegebenenfalls durch Vormischen, da solch geringe Mengen so starke Wirkungen zeigen.

Die folgenden Beispiele erläutern das er,:indungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1: 2-Äthylpyromekonsäure.

In ein 8 -Liter-Gefäß aus rostfreiem Stahl, das mit einem Rührer und einem Lufteinlaß ausgerüstet ist, wird eine Suspension von 350 g Kojisäure in 3500 ecm Wasser gegeben, Der pH-Wert wird durch Zusatz von 256 ecm 50 $-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf 11,1 eingestellt und dann werden 142 g (7,1 g als Metall) eines 5 ^-Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators zugesetzt. Luft wird mit einer Geschwindigkeit von etwa 2100 ecm pro Minute in die Suspension eingeleitet. Die Umsetzung, welche leicht exotherm ist, wird durch gelegentliche Außenkühlung bei einer Tem-

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peratur von etwa 20-22⁰C gehalten. Nach 11 Stunden -wird das Reaktions^emisch zur Entfernung des Katalysators filtriert und wird mit 600 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Komensäurekristalle, die aus dem Gemisch, das einen pH-Wert von 0,5 hat, ausfallen, werden durch Filtrieren gewonnen, mit einer geringen Menge kalten Wassers gewaschen und luftgetrocknet. Es werden 328 g Produkt erhalten. Das sind 85,3 'i° der theoretischen Ausbeute. Titrationen ergeben, daß das Produkt eine Reinheit von 99»2 io hat; die hinsichtlich Reinheit korregierte Ausbeute beträgt demnach 84,6 $>.

In einen 150 ecm Pyrex-Kolben, der mit mechanischem Rührer und Thermometer ausgerüstet ist und über einen Destillationsaufsatz mit einer Vorlage verbunden ist, werden 10,0 g Komensäure, die wie oben beschrieben, erhalten wurde, und 30 ecm Diphenyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und durch Anwendung eines Heizmantels erwärmt. Nach etwa 20 Minuten erreicht die Temperatur- etwa 225°C, und G-asübergang in die Vorlage wird beobachtet. Sobald die Temperatur 245-250 C erreicht, wird heftige Kohlendioxydentwicklung beobachtet. Nach weiteren 40 Minuten bei 245-LjO⁰C wird die Pyromekonsäure überdestilliert,

bis bei einer Innentemperatur von 255 C und einer Dampftemperatur von 230 C nichts mehr übergeht. Weitere 30 ecm Diphenyläther werden in den Reaktionskolben gegeben und durch Destillieren bei 255 C Innentemperatur während 1 btunde und 10 Minuten wird eine zweite Fraktion erhalten. Das Produkt wird in etwa 5 Volumina Hexan suspendiert, dann durch Filtrieren gewonnen und aus 4 Volumina Toluol umkristallisiert. Es werden 5»71 g Pyromekonsäure erhalten, Schmelzpunkt 113-113*5 . Einengen der Toluol-Mutterlaugen auf 1/20 des Volumens ergibt weitere 0,7 g Pyromekonsäure mit einer etwas geringerer Reinheit. Die vereinigten Ausbeuten ergeben eine Umwandlung von 80 io.

Pyromekonsäure (448 g, 4,0 Mol) wird mit 1,5 L kaltem Wasser gemischt, der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von 50 #-iger Matriumhydroxydlösung auf 10,5 eingestellt, und das erhaltene Gemisch wird auf 17 C abgekühlt.

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Eine Lösung von Acetaldehyd (193,6 g, 4,4 Mol) in 320 ecm Eiswasser wird unter .töihren zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit 50 >&-iger Schwefelsäure angesäuert, abgekühlt und kristallisieren gelassen. Beim Filtrieren erhält man 492 g (79 ⁰A) 2-(1-Hydroxyäthyl )pyromekonsäure, Schmelzpunkt 129-13O⁰C. Weitere 31,5 g (5,5 #) werden aus der Mutterlauge gewonnen. Zweimaliges Umkristallisieren der Hauptausbeute an Isopropanol ergibt analytisch reine Substanz, Schmelzpunkt 131-132⁰C.

Analyse: Berechnet für C₇H₀O₄: C 53,85; H 5,17;

gefunden: 0 54,01; H 5,31.

Konzentrierte HCl (70 ecm) wird während 20 Minuten tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 2-(l-iiydroxyäthyl)-pyromekonsäure, 31,2 g, 0,2 Mol; Zinkpulver, 26,2 g, 0,4 Mol und 250 com Wasser gegeben, während die Temperatur auf 60 C erhöht wird. Machdem das Gemisch eine weitere Stunde bei 60 bis 65 C gerührt wurde, wird das zurückgebliebene Zink durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird abgekühlt und die kristalline 2-Ä'thylpyromekonsäure wird gesammelt. Es werden 15 g erhalten, Ausbeute 54 f». Umkristallisieren aus Wasser ergibt eine reine Probe, die bei 90-91 C schmilzt.

Analyse: Berechnet für C₇H3°3^{s G} 59,99; H 5,75;

gefunden : C 60,16; H 5»89.

2-Äthylpyromekonsäure wurde gegen drei Mikroorganismen getestet und es wurde gefunden, daß sie deren Wachstum höchst wirksam bekämpft. Zum Beispiel war in einem synthetischen Witkin-Medium die Mindesthemmkonzentration (M.I.C.), ausgedrückt in Mikrogramm pro Milliliter, gegenüber Salmonella typhosa, E. coil und A. aerogenes 1,56. Außerdem bewirkte die Verbindung, wenn sie täglich in direkter oraler Dosis von 100 mg/kg an Tiere verabreicht wurde, die mit Proteus infiziert waren, eine Verminderung der Zahl der Mikroorganismen im Urin.

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Beispiel 2: 2-(1-Hydroxypropyl)pyromekonsäure.

Eine lösung von Propionaldehyd, 58,1 g 1,0 Mol in einem Gemisch von 300 ecm Wasser und 50 ecm Äthanol wird zu einer Lösung gegeben, die aus Pyromekonsäure, 112 g, 1,0 Mol, 350 ecm Wasser und soviel 40 ^-igem wässrigem Kaliumhydroxyd besteht, daß der End-pH-Wert 10,5 beträgt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden bei 25°C stehen gelassen, wird dann mit genügend 50 ;&-iger Schwefelsäure gemischt, daß ein pH-Wert von 2,5 erhalten wird und wird dann kristallisieren gelassen. !Durch Filtrieren der erhaltenen suspension gewinnt man 51,1 g (30 >£) 2-(l-Hydroxy propyl)pyromekonsäure, Scninelzpunkt 140-141°C.

Analyse: Berechnet für CgK0O*: C 56,	46;	H	5	,92;
gefunden : C 56,	73;	H	6	,00.
Beispiel ?:
2-(1-Hydroxybutyl)pyromekonsäure	•

Das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt bei Verwendung vonButyraldehyd, 72 g, 1,0 Mol in 300 ecm 50 wässrigem Äthanol anstelle der Propionaldehydlösung. Die erste Ausbeute an rohem Produkt beträgt 74 g, 40 ^u/o der Theorie. Weitere 68,8 g (37 %) können aus der Mutterlauge gewonnen werden. Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus Äthylacetat ergibt reine 2-(l-HydroxybutylJpyromekonsäure, Schmelzpunkt 140-141⁰C.

Analyse: Berechnet für 69H₁₂O₄: C 58,68; H 6,57;

gefunden : C 58,82; H 6,72.

Beispiel 4: 2-(l-Hydroxy-2-methyl-pröpyl)pyromekonsäure.

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei Butyraldehyd durch Isobutyraldehyd ersetzt wird. Es werden 909815/1163 bad

zwei rohe Ausbeuten von 92 $> leicht unreinen Produktes erhalten. Umkristallisieren (erste Ausbeute) aus Äthylacetat ergibt reine 2-(l-Hydroxy-2-methyl-propyl)pyromekonsäure, Schmelzpunkt 137-138°C.

Analyse: Berechnet für C₉H₁₂O₄: C 58,68; H 6,57;

gefunden j C 58,79; H 6,70.

Beispiel 5?
■ 2- (1-Hydroxyhexyl) pyromekonsäure.

Ein Gemisch aus Hexanol, 20 g einer 50 9&-igen Lösung, 0,1 Mol in 35 ecm Dioxan wird einer Lösung zugesetzt, die aus Pyromekonsäure, 11,2 g, 0,1 Mol; 35 ecm Wasser und soviel 50 tigern Natriumhydroxyd besteht, daß ein End-pH-Wert von 10,5 erhalten wird. Das Gemisch wird Stunden bei 50°0 gerührt, wird auf einen pH-Wert von angesäuert, abgekühlt ,und filtriert. Umkristallisieren des kristallinen Produktes aus Aceton ergibt 8,5 g * 40 % Ausbeute) an 2-(1-Hydroxyhexyl)pyromekonsäure, Schmp. 134-135°C. Weiteres Umkristallisieren liefert analytisch reine

Substanz.	Berechnet für CnH16O4: C 62,25;	H	7,	60;
Analyse:	gefunden : C 62,64;	H	7,	75.
	Beispiel 6:
	2-(1-Hvdroxydeeyl)pyromekonsäure.

Ein Gemisch aus Decanal, 93,6 g, 0,6 Hol und Dioxan 210 ecm, wird einer Lösung zugesetzt, die aus Pyromekonsäure 67,2 g, 0,6 Mol, Wasser 210 ecm und genügend 50 #-igem Natriumhydroxyd besteht, um einen End-pH-Wert von 10,5 zu ergeben. Das erhaltene Gemisch wird 19 Stunden bei 50 C gerührt, abgekühlt, mit HGl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden gesammelt und aus Aceton umkristallistert, wobei 78 g

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,(40 io Ausbeute) von 2-(l-Hydroxydecyl)pyromekonsäure, Schmp. 123-125°C erhalten werden. Weitere 9 g (5,5 #), Schmp. 121-122 G werden aus den Mutterlaugen gewonnen. Eine zusätzliche Umkristallisation aus Aceton ergibt analytisch reine Substanz mit Schmp. 125-126 G.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₂₄O₄: ^{G 67}»¹⁴> ^H 9,02;

gefunden: C 67,35; H 8,74.

Beispiel 7:

2-(l-Hydroxy-1-phenylmethyl)pyromekonsäure.

Eine Lösung von Benzaldehyd, 53 g, 0,5 Mol, in 175 ecm Dioxan wird zu einem gerührten Gemisch zugesetzt, das aus Pyromekonsäure, 56 g, 0,5 Mol, 175 ecm Wasser und soviel 50 #-igem Natriumhydroxyd besteht, daß ein End-pH-Wert von 10,5 erhalten wird. Die Temperatur wird während der Zugabe und weitere 16 Stunden bei 60 C gehalten. Das Gemisch wird mit HCl angesäuert (pH 2,5) und mit Chloroform und mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen der Lösungsmittel und Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 45,5 g (42 % Ausbeute) Produkt mit Schmp. 142-143°C.

Analyse:	Berechnet	ΙΐΑΧ* v-i OT C\ A *	C	66	,05;	H	4	,62;
		gefunden :	C	66	,06;	H	4	,81.
		Beispiel 8:

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 und unter Ersatz des Benzaidehyds durch stöchiometrisch äquivalente Mengen an p-Toluylaldehyd und 1-Naphthaldehyd werden 2-(l-Hydroxyl-p-Ioluylmethyl)pyromekonsäure und 2-(l-Hydroxy-l-Naphthylmethyl)pyromekonsäure erhalten. Nach dem Verfahren von Beispiel 6 und durch Ersatz des Decanals durch Octadecanal wird 2-(l-Hydroxyoctadecyl)pyromekonsäure erhalten.

Beispiel 9: 2-Propylpyromekonsäure.

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Konzentrierte Salzsäure, 70 ecm, wird während 35 Minuten tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 2, 34 g, 0,2 Mol; Zinkpulver 26,2 g, 0,4 Mol und 250 ecm Wasser zugegeben, wobei die Temperatur bei 6O⁰C gehalten wird. Nach weiterem, 45-minütigem Rühren bei 60-65 C wird nieht-umgesetztes Zink durch Filtrieren entfernt, das Filtrat abgekühlt und der ausfallende Feststoff durch Filtrieren gewonnen, wobei 27,4 g (90 fo Ausbeute) an rohem Produkt erhalten werden. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergeben ein reines Produkt mit öchmp. 82-83°C.

Analyse; Berechnet für C8^H10°3^{s G} 62,33; H 6,54;

gefunden : G 62,66; H 6,60.

Es wurde gefunden, daf3 2-Propylpyromekonsäure höchst wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Hikroroganismen ist. In einem synthetischen Witkin-Medium war die Mindesthemmkonzentration, in Mikrogramm pro Milliliter, 0,78 gegenüber Salmonella typhosa und JE;, coli und 1,56 gegenüber P. vulgaris und A. aerogenes. Außerdem zeigte sie antivirale Wirksamkeit in Gewebekultüren und erniedrigte die Anzahl von Mikroorganismen im Urin von Tieren, die mit Proteus 59 infiziert waren. 2-Propylpyromekonsäure hemmt, wenn sie in einer Konzentration von 100 fcikrogramm/ml der Milch zugesetzt wird, das t/achstum von darin enthaltenen Staphylococcus Mikroorganismen.

Beispiel 10: 2-Butylpyromekonsäure.

Das Verfahren von Beispiel 9 wird mit dem Produkt des Beispiels 3 als Ausgangsmaterial durchgeführt, um in 10 ^-iger Ausbeute ein analytisch reines Produkt mit Schmp.

55-560G	zu	ergeben.	für 09^2.2®''	:	G	64,	27;	H	7	,19;
Analyse;		Berechnet	gefunden		G	64,	42;	H	7	,36.

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Es wurde gefunden, daß 2-Butylpyromekonsäure höchst wirksam "bei der Hemmung des Wachstums gewisser Mikroorganismen ist. So ist z.Bspl. in einem synthetischen Witkinmedium die Mindesthemmkonzentration für diese Verbindung in Mikrograiam pro Milliliter 3,12 gegenüber P. vulgaris und 1,56 gegenüber A. aeroffenes.

Beispiel lit
2- (1-Methylpropyl )pyrouiekonsäure.

Das Verfahren des Beispiels 9 wird mit dem Produkt des Beispiels 6 als Ausgangsmaterial durchgeführt, wobei das Endprodukt in einer Ausbeute von 25,3 g (75 %) erhalten wird. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergeben ein reines Material mit Schmp. 89-89,5°C.

Analyse; Berechnet für CqH₁₂O,: C 64,27; H 7,19;

gefunden : C 64,19; H 7,17.

Diese Verbindung ist wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Bakterien; Sproßpilze und Pilze.

Beispiel 12; 2-Hexylpyromekonsäure.

Konzentrierte Salzsäure, 35 ecm, wird tropfenweise während 25 Minuten einem gerührten G-emisch aus Zinkpulver, 13,1 g, 0,2 Mol, dem Produkt aus Beispiel 5, 21,1 g, 0,1 Mol und 125 ecm 25 feigem, wässrigem Äthanol zugesetzt, wobei die Temperatur bei 60 G gehalten wird. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 60 0 gerührt, das überschüssige Zink wird durch Filtrieren entfernt und das Produkt aus dem FiItrat kristallisieren gelassen. Umkristallisieren aus Hexan ergibt 14,2 g (72,5 $> Ausbeute) eines reinen Produktes mit öchmp. 71-73 C.

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Analyse; Berechnet für C₁₁H₁₆O₅: O 67,32; H 8,22;

gefunden : C 66,93; H 8,18; 67,28; 8,29.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung sehr wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Mikroorganismen ist. So ist in einem synthetischen Witkin-Medium die Mindesthemmkonzentration der Verbindung gegenüber E. coli 0,78 und in einem B-H-Infusions-Medium 6,25 gegenüber Strep, pyogenes und Post, multocida.

Beispiel 13; 2-Decylpyromekonsäure«

Das Produkt von Beispiel 6, 26,8 g, 0,1 Mol, wird mit Zinkstaub, 13,1 g, 0,2 Mol und 125 ecm 25 /&-igem wässrigem Äthanol vermischt. Konzentrierte Salzsäure, 35 ecm, wird tropfenweise während 30 Minuten züge,- βτ·"ΐ, wobei die Temperatur bei 65°C gehalten wird. Das Gemisch wird heiß filtriert und dann abgekühlt. Das ausfallende kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus IIt;.xan umkristallisiert; Ausbeute 20 g (80 %) an 2-Decylpyromekonsäure, Schmp. 68-69 C. Weitere Umkristallisation aus Hexan liefert analytisch reine Substanz.

Analyse; Berechnet für C₁₅H₂₄O.*: C 71,39; H 9,59;

gefunden : G 71,57; H 9,68.

Diese Verbindung ist wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Bakterien, Pilze und Sproßpilze.

Beispiel 14: 2-(Phenylmethyl)pyromekonsäure.

Konzentrierte Salzsäure, 35 ecm wird tropfenweise während 25 Minuten zu einem gerührten Gemisch des Produktes von Beispiel 7, 21,8 g, 0,1 Mol; Zink 31,1 g, 0,2 Mol und

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H^ ccci 2 ^ -a-igem wässrigem Äthanol zugesetzt. Die Temperatur wird während der Zugabe und während einer weiteren £-v.uide EüLrer: bei 6G bis 65 C gehalten. Nach Filtrieren, Extraktion von Piltraten und Filterkuchen und Umkristallisieren der rohen Fraktionen aus Äthylacetat werden 9,5 g (47,5 ~/° Ausbeute) eines Produktes mit Schmp. 113-115 C erhalten. Zusätzliches Umkristallisieren aus Äthylacetat liefert analytisch reines Material.

Analyse; · Berechnet für ^₁₂H₁₀O₃: ^c 71,28; H 4,99;

gefunden: C 71,16; H 5,18.

Diese Verbindung ist wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Bakterien, Pilze und Sproßpilze.

Beispiel 15:

Nach dem Verfahren von Beispiel 14 und unter Verwendung der Hydroxypyromekonsäuren des Beispiels 8 werden 2-(p-Toluyl)methylpyromekonsäure, 2-(l-Naphthylmethyl) pyromekonsäure und 2-Octadecylpyromekonsäure erhalten. Diese Verbindungen sind wirksam bei der Hemmung des Wachstums gewisser Bakterien, Pilze und Sproßpilze.

Beispiel 16: 2-Vinylpyromekonsäure.

2-(l-Hydroxyäthyl)pyromekonsäure, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, 15,6 g, 0,1 Mol, p-Toluolsulfonsäure, 0,16 g und 150 ecm Toluol werden in einen 250 ecm Kolben gegeben, der mit einem Magnetrührer und einem azeotropischen Wasserabscheider versehen ist. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit 1,2 ml Wasser aufgefangen werden. Die heiße Lösung wird filtriert, abkühlen gelassen und erneut filtriert. Eindampfen des Piltrats und Kristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt 1,82 g 2-Vinylpyromekonsäure, Schmp.

8AP 9 09815/1163

■518098

■analyse;

gefunden

C 60,56? H A₁£6,

Diese Verbindung ist höchst wirksam gegen gewisse Mikroorganismen. Zulu Beispiel ist in eine::, syntcrti-oü-r. ■tfitkin-Medium die KiMesthemmkonzentretion in Hikrograrorr: pro Milliliter 0,59 gegenüber Salmonella typiiosa und 3. eol: und 0,7ö gegenüber 3?. vulgaris und A. aerogenes. In Gewebekultüren zeigt 2-Vinylpyromekonsäure W'irkeamkeit gegenüber Vaccin-Viren.

Sie hemmt das V/achstum von Staphylococcus in Milch bei Konzentrationen von 100 und 10 Mikrogramm pro Milliliter* In einer ähnlichen Weise werden durch Einsatz von stöchiometrisch äquivalenten Mengen an entsprechend substituierten 2-(l-Hydroxyalkyl)pyromekonsäuren, die wie oben beschrieben, hergestellt wurden, die folgenden 2-Alkenylpyromekonsäuren erhalten:

R¹-CH=GH

R'

CH₅CH₂-

CH₅(CH₂)₂CH₂-CH₅ (CH₂J₆CH₂-CH₅(OHg)₁₄CH₂

- und

Diese Verbindungen sind wirksam zur Hemmung des Wachs-

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tuns zahlreiche:' uairGer:'. ;ii::„ IHz^ um <ρΐ :>ßpilse. Zum Bei spi-ji hat 2Κ^---νΐ-ϊ^Ι"^τΐχ./1 /^.yi-om^kciisäure (E.¹ = CE*) in einen synthetischen-Wi tkin-Medium eine Mindesthemmkonzentration, ausgedrückt in Mikrogramm pro Milliliter, von 1,56 gegenüber Salmonella Typhosa und P. vulgarise 0,7S gegenüber E. c-oli und. in einem Js-H-Infusions- Medium eine Mindesthemmkonzentration von 6.25 gegenüber Post, multocide.

Beispiel 17;

Wässrige Lösungen von 2-Äthylpyromekonsäure und von Maltol wurden reihenweise verdünnt und ihre Geruchsintensität aufeinander abgestimmt. Es wurde gefunden, daß 2-Äthylpyromekonsäure ein sechsmal se starkes Aroma besitzt wie Maital. Außerdem wird diese Wirkung bei bedeutend niedrigeren Konzentrationen festgestellt, als es bisher von Maltol berichtet worden ist.

Beispiel 18:

2-Äthylpyromekonsäure wird Schokolade zugesetzt, indem die 'Tafeln geschmolzen und in die eine Probe 20 Teile pro Million Teile, in die andere Probe 40 Teile pro Million Teile eingearbeitet werden. Me Tafeln werden neu gegossen, abgeschmeckt und mit Schokolade verglichen, welcher keine 2-Äthylpyromekonsäure zugesetzt worden war. Es wurde gefunden, daß 2-Äthylpyromekonsäure die Fülle des ochokoladengeschmacks bereichert und einen abgerundeten Geschmack dadurch erzeugt, daß scharfe Öchokolade-Nuancen überdeckt und, verglichen mit den Kontrollproben, das Aroma erhöht wird.

Beispiel 19;

2—Athylpyromekonsäure wird einem handelsüblichen G-elbkuchen-Fertigpulver in Konzentrationen von 4, 13, 25, 41, und 100 Teilen pro Million Teile (Trockengewicht) zugesetzt. Die Kuchen werden nach der Gebrauchsanleitung auf der Verpackung hergestellt. Ebenso wird ein Vergleichs-

BAD ORIGINAL

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kuchen hergestellt, der keine 2-Äthylpyromekonsäure enthalt.. 2-Äthylpyromekonsäure scheint in Konzentration von 13 Teilen pro Million Teile eine optimale Verbesserung von Geschmack und Aroma zu ergeben. Von allen Kuchen waren die mit 2-4-thylpyromekonsäurezusatiz den Vergleichskuchen überlegen.

Handelsüblichem Engelkuchen-Fertigpulver wird durch Zugabe von 40 Teilen 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile ein reicherer Geschmacksausdruck verliehen. Da der Geschmack von zur Zeit erhältlichem Engelkuchen-Eertigpulver ziemlich mild ist, bietet 2-Äthylpyromekonsäure die Möglichkeit zur Verbesserung dieses Produktes.

Auf die gleiche Weise wird ein Ananaskuchen-Fertigpulver mit 40 Teilen 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile getestet und für viel angenehmer in Geschmack und Aroma befunden als der Vergleichskuchen.

Ein Kokosmakronen-Fertigpulver, das 40 Teile 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile enthält, wird gebacken und ergibt einen voller schmeckenden Kuchen mit stärkerem Kokosnuß-Geschmack und sanfterem Mundgefühl als die Ver^leichsprobe. Während des Mischens ist das Kokosnuß-Aroma in der Kuchenmischung mit der 2-Äthylpyromekonsäure deutlicher als in der Vergleichsprobe.

Beispiel 20;

Ein -weiches Schokoladenprodukt idrd mit und ohne 2-Äthylpyromekonsäure hergestellt una die Proben werden verglichen. Die Cremeschmelze wird unter Zusatz von 40 Teilen 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile zubereitet. Die 2-Äthylpyromekonsäure verstärkt bedeutend den Schokoladengeschmack und das Produkt erhält einen angenehmeren Duft.

Cremebonbons werden unter Zusatz von 20 Teilen 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile zubereitet. Sie haben einen bedeutend besseren Geschmack als solche ohne Zusatz dieser öäure»

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Beispiel 21 i

Der Geschmack von Ananas-Saft wird angenehm bereichert, wenn 2-Äthylpyromekonsäure in Konzentration von 4 Teilen pro Million !Teile !zugesetzt und dieser Saft mit einer unbehandelten Probe verglichen wird.

Ein Zusatz von 10 Teilen 2-Äthylpyromekonsäure zu 1 Million Teilen Traubensaft verstärkt das natürliche süße Traubenaroma bedeutend.

5 Teile 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile Sherrywein verbessern dessen Geschmack. 10 Teile 2-Äthylpyromekonsäure pro Million Teile ergeben eine angenehme Änderung im Bukett.

Der Geschmack eines Orangen-Likörs wird süßer, wenn 10 Teile 2-Äthylpyromekonsäure zu 1 Million Teile dieses Likörs zugesetzt werden.

Der Fruehtgeschmack eines lüiedrigkalorien-Orangengetränkes wird durch Zusatz von 1 Teil 2-ÄthyIpyromekonsäure pro Million Teile verbessert.

Beispiel 22:

2-Äthylpyromekonsäure wird in einer i'loral-Cologne-Crrundkomposition in Mengen von 4, 8, 10, 25» 50, 75» 100 und 250 Teilen pro Million Teile gelöst. Der Duft der erhaltenen Parfüms wird bestimmt und mit dem von unbehandeltem Parfüm verglichen. Das Aroma der Parfüms mit 2-Äthylpyromekonsäure ist deutlich verbessert.

Beispiel 23?

2-Äthylpyromekonsäure wird allein einer Parfüm-Grundkomposition in einer Menge von 10 Teilen pro Million Teile zugesetzt. Wenn dieses Parfüm in einen Raum gesprüht wird» ergibt es einen angenehmen Duft nach Baumwollzucker.

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Claims (15)

1518096 Pat ent ansp rüehe;

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dar allgemeinen Formel

O
HO I

C GH ...I

ft Il

^C GH

in welcher Y ein Alkylresf. oaer 1-Alkenylrest mit 2 bis IS Kohlenstoffatomen oder die Gruppe XGHo - ist, wobei X eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO G

c gh

H Il

HG. ^CH ...II

OH

in welcher Z eine ülkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen / oder der Rest X ist, unter Bildung der Verbindung I redu- \

ziert, ·χη welcher X eine Älkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Rest XCH₂ - ist, oder daß man die Verbindung der Formel II zu der Verbindung der Formel I dehydrati-

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f. A

1 b18098

tj in welcher Y eine 1— lkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, a.r-.a gegebenenfalls dap Salz der Verbindung I bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter -sauren bis neutralen Bedingungen durchführt.

3. Verfahren nach iinsprueii 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion eine Metall/däure-Komfaination verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion Zink und Salzsäure verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratation in G-egenwart einer Säure durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure p-Taluolsulfonsäure verwendet und daß die Umsetzung in Toluol durchgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von Pyroniekonsäure mit einem Aldehyd mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und bei einem pH-Wert von Mindestens 5 herstellt,

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyromekonsäure und der Aldehyd in äqui-

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valenten molaren Mengen und bei einem pH-Wert von über 8 miteinander umgesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyromekonsäure hergestellt wird durch Behandeln von Kojisäure mit Sauerstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators "bei einem pH-Wert von mindestens 10 unter Bildung von Komensäure und durch nachfolgende Decarboxylierung der Komensäure.

11. Eine Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ihren G-ehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder einem Salz dieser Verbindung und an einem Trägerstoff.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Hemmung von mikrobielle» Wachstum, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel I 2-Äthylpyromekonsäure, 2-n-Propylpyromekonsäure und/oder 2-Vinylpyromekonsäure und/oder ein Salz dieser Verbindungen ist.

13« Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadureh gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I 2-Äthylpyromekonsäure und/oder ein Salz davon und daß der Träger eine Eßware ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Äthylpyromekonsäure oder ihr Salz in einer Menge von 1 bis etwa 100 Teilen pro Million Teile dieser Zusammensetzung enthalten ist.

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15. Zusammensetzung zur Verwendung als Parfüm, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Äthylpyromekonsäure und/oder ein Salz davon als Aromaverstärker enthält.

Für Chas. Pfizer & Co., Ine,

Rec

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