KR102341615B1 - 암 및 종양의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제2철 말톨 조성물 - Google Patents

암 및 종양의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제2철 말톨 조성물 Download PDF

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Abstract

특히 위장암 또는 위장 종양, 예컨대 대장(결장직장), 소장 또는 상부 위장암의 치료 또는 예방을 위한, 암 및 종양의 치료 또는 예방을 위한 제2철 말톨 조성물의 용도가 개시된다.

Description

암 및 종양의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제2철 말톨 조성물
본 발명은 암 및 종양의 치료 또는 예방, 특히 위장암 또는 위장 종양, 예컨대, 대장(결장직장), 소장 또는 상부 위장암의 치료 또는 예방을 위한 제2철 말톨 조성물(ferric maltol composition)의 용도에 관한 것이다.
경구 철 보충은 인간 및 다른 동물에서 철 결핍증 및 연관된 빈혈을 예방하거나 치료하기 위한 주요 도구 중 하나로 생각된다. 철은 산화환원-활성 원소이고, 이의 환원된 형태(Fe2 +, 제1철이라 칭함)와 산화된 형태(Fe3 +, 제2철이라 칭함) 사이를 변화시키는 데 있어서, 이것은 자유 라디칼을 유도하고, 이는 이후 조직을 손상시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 단순한 철염이 경구로 전달될 때 위장 부작용을 발생시킬 수 있는 것이 전통적으로 생각된다1 ,2. 이의 견지에서, 상이한 철 화합물이 개발되었다. 철 킬레이트화의 사용은, 이것이 장 내강에서 가용성이면서 따라서 흡수되고, 산화환원 활성으로부터 보호되고 이에 따라 급성 부작용, 예컨대 구역, 구토 및 위장 통증이 감소하게 하는, 철 환경을 변경하는 하나의 방식이다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 킬레이트화 철의 예는 제2철 시트레이트, 제2철 EDTA 및 제2철 말톨이다.
그러나, 킬레이트화 철의 소정의 형태, 즉 제2철 시트레이트 및 제2철 EDTA가 적어도 동물 모델에서 장암을 증대시킨다는 것이 이제 확립되었다3 ,4. 대부분의 보충 철이 흡수되지 않으므로 이것은 놀랍지 않다. 심지어 철 결핍증 빈혈을 갖는 환자에서, 경구 철 보충제로부터의 철의 50% 미만이 흡수될 것이다. 나머지는 장을 횡단하고 대변으로 배설될 것이다. 이 킬레이트제는 근위 및 중간 소장에서의 흡수를 위해 위장 내강에서 철이 가용성이 되게 하는 것이 목표이므로, 이것은 철 중 적어도 몇몇이 원위 장에서 세포 흡수를 위해 이용 가능하게 하는 것으로 또한 예상되어야 한다. 원위 장, 구체적으로 대장은 인간에서 장 종양형성의 주요 부위이고, 악성 가능성 또는 표현형을 갖는 세포가 성장 및 생존에 철을 필요하다는 것이 널리 확립되어 있다. 따라서, 결장에서 세포에 생체이용성으로 있는 실험 철은 종양형성을 촉진한 가능성을 갖는다3 ,4. 유사하게, 더 드물게 대장으로부터 멀리 장에서 그 외 발견되는 악성 또는 전악성 세포에 대해, 생체이용성 철은 이의 종양형성 가능성을 증대시키는 것으로 기대된다.
광범위하게, 본 발명은 경구 철 보충제의 상이한 형태가 위장관의 암 세포에서 상이한 효과를 야기하고, 구체적으로 제2철 말톨이 위장암 세포에 (친화적으로) 유리한 보충적 철의 다른 형태와 반대로 위장암 세포에 (비친화적으로) 해롭다는 것은 본 발명자들의 이해에 기초한다. 인간에서의 경구 철 보충은 통상적으로 50 내지 200마이크로몰 철의 내강 농도를 발생시키는 것으로 예상된다(예를 들어, 문헌[Mergler et al., Journal of Pharmacy and Nutrition Sciences, 2012, 2, 27-34] 참조). 본 발명은 일련의 3개의 상이한 장 상피 암 세포주에서 세포 배양의 2개의 상이한 조건 하에 제2철 시트레이트, 제2철 EDTA 및 흔히 사용된 철 보충제 황산제일철이 모두 철 보충에 의해 장 내강에서 발생하는 것으로 예측된 농도에서 세포의 증식을 촉진한다는 발견에 기초한다. 반대로, 놀랍게도, 통상적인 철 보충 수준에서, 본 발명은 제2철 말톨이 시험된 모든 암 세포주에서 암 세포 증식을 저해한다는 것을 보여준다. 이것은 보충에서의 이의 사용 이외에, 제2철 말톨 조성물이 암 또는 종양, 특히 위장관의 암 또는 종양, 예컨대 결장직장(여기서 대장, 예를 들어 항문, 직장, 결장 및 맹장의 것에 영향을 미치는 모든 암 또는 종양을 포함), 소장(여기서 십이지장, 공장 또는 회장에 영향을 미치는 암 또는 종양을 포함) 또는 상부 위장 구역(여기서 위, 식도 또는 입에 영향을 미치는 암 또는 종양을 포함)의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 용어 위장 암 또는 종양은 당업자, 예컨대 전문가 의사 및 수술의가 전암성, 암의 위험에 있는, 암성 또는 종양 보유로서 판단할 수 있는 위장 조직 또는 위장 조직의 구역을 포함한다. 이것은 장의 다양한 괄약근 및 췌장/간 담즙성 시스템과의 상호작용을 포함하고, 원발성 또는 비원발성 성질의 암 또는 종양을 포함하지만, 위장 영역에서 약간의 위치를 갖는다.
본 명세서에 기재된 결과는 비복합체화된 말톨로서 특히 놀랍고, 즉 철에 결합되지 않은 것은 암 세포 증식의 보통의 저해를 보여주고, 이와 관련하여 이것이 철에 결합되지 않을 때 EDTA의 효과와 매우 유사하다. 그러나, EDTA 효과가 철에 대한 이의 결합에 의해 실제로 약화되지만, 말톨 효과가 증폭된다는 것이 특히 놀랍다. 다른 말로, 철 보충에 사용된 이 2개의 킬레이트제가 이의 암 세포 저해 특성의 면에서 철에 결합될 때 극성 효과를 나타낸다.
뿐만 아니라, 따라서 상기 데이터는 위장(GI) 암의 위험에 있거나 이를 갖는 환자에 대한 경구 철 보충제의 선택에 대해 알려주고, 이들은 유리하게 철을 여전히 전달하면서 GI 종양을 치료하거나 예방하기 위한 수단을 제공한다. 이 후자의 경우에, 철은 장에서 표적화된 전달에 설계된 경우 경구 제제에 있을 수 있고, 예컨대 장용 코팅을 사용하여 소장에 또는 시간 방출이거나 pH 또는 박테리아 등에 반응하는 코팅을 이용하여 대장에 지향시킨다. 제2철 말톨의 양극성 성질은 장에서 어느 곳이든 이의 흡수를 지지한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 대상체에서 위장암 또는 위장 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한 제2철 말톨 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 위장암 또는 위장 종양을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제2철 말톨 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 위장암 또는 위장 종양을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 제2철 말톨 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 위장암 또는 위장 종양을 발생시킬 위험에 있는 환자에서 철 결핍증(빈혈)(이의 위험)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 동반된 도면을 참조하여 제한이 아니라 예로서 이제 기재될 것이다. 그러나, 본 발명의 다양한 추가의 양태 및 실시형태는 본 개시내용의 견지에서 당업자에게 명확할 것이다.
본 명세서에 사용된 "및/또는"은 다른 것과 또는 이것 없이 2개의 기재된 특징 또는 성분의 각각의 특정한 개시내용으로 취해져야 한다. 예를 들어 "A 및/또는 B"는, 각각이 본 명세서에서 개별적으로 기재된 것처럼, (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B의 각각의 특정한 개시내용으로 취해져야 한다.
문맥이 달리 기재하지 않는 한, 상기 기재된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정한 양태 또는 실시형태로 제한되지 않고, 기재된 모든 양태 및 실시형태에 동등하게 적용된다.
도 1. 실시간 생세포 영상화(Incucyte(상표명))에 의해 평가된 바와 같은 상이한 철 화합물을 갖는 Caco2 인간 상피 결장직장 선암 세포주에서의 세포 증식의 저해. 세포를 5% FBS(A) 또는 10% FBS(B)를 함유하는 완전한 성장 배지에서 표시된 철 화합물에 의해 72시간 동안 치료하고, 상응하는 '리간드 단독' 대조군은 패널 C 및 D에 보인다. 정규화된 세포 증식은 배지 단독에서 성장한 세포(즉, 임의의 보충된 화합물이 없음)에 대해 곡선 하 면적에 의해 나눈 각각의 화합물에 의해 보충된 배지에서 성장한 세포에 대한 증식 곡선 하 면적에 상응한다. 데이터는 평균과 SEM으로 제시된다(n = 각각의 실험에 대해 3회 반복에 의한 3회 독립 실험).
도 2: 실시간 생세포 영상화(Incucyte(등록상표))에 의해 평가된 바와 같은 상이한 철 화합물을 갖는 Hutu 80 인간 상피 십이지장 선암 세포주에서의 세포 증식의 저해. 세포를 5% FBS(A) 또는 10% FBS(B)를 함유하는 완전한 성장 배지에서 표시된 철 화합물에 의해 72시간 동안 치료하고, 상응하는 '리간드 단독' 대조군은 패널 C 및 D에 보인다. 정규화된 세포 증식은 배지 단독에서 성장한 세포(즉, 임의의 보충된 화합물이 없음)에 대해 곡선 하 면적에 의해 나눈 각각의 화합물에 의해 보충된 배지에서 성장한 세포에 대한 증식 곡선 하 면적에 상응한다. 데이터는 평균과 SEM으로 제시된다(n = 각각의 실험에 대해 3회 반복에 의한 2회 독립 실험).
도 3: 실시간 생세포 영상화(Incucyte(상표명))에 의해 평가된 바와 같은 상이한 철 화합물을 갖는 HT29 인간 상피 결장직장 선암 세포주에서의 세포 증식의 저해. 조건은 도 2에 대한 범례로 상기한 바와 같다.
제2철 말톨 조성물 및 이의 용도
제2철 말톨은 일반적으로 중앙 철 원자를 둘러싼 3개의 말톨(3-하이드록시-2-메틸-4-피론) 분자(제2철 트라이말톨 또는 또한 제2철 트라이-말톨이라 쓰임)을 갖는 킬레이트화 철의 형태이다. 따라서, 제2철 트라이말톨은 3:1의 제2철 대 말톨의 몰 비로 제2철(Fe3+)과 하이드록시피론, 말톨(IUPAC 명칭: 3-하이드록시-2-메틸-4H-피란-4-온) 사이에 형성된 화학 복합체이다. 이것은 구체적으로 3:1 몰 복합체로서 합성될 수 있거나, 이것은 몰비로 3개 이상의 말톨 대 1개의 철을 혼합함으로써 용액에서 생성될 수 있다. 그러나, 장을 포함하는 수성 환경 중에 용해될 때, 1개 또는 2개의 말톨 분자에 의해 올리고머, 예컨대 이합체, 또는 철 종을 포함하여 형성된 다른 농도 의존적 및 pH 의존적 평형 종이 존재할 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 고체 또는 분말 형태의 제2철 트라이말톨은 또한 이합체를 포함하는 올리고머로서 존재할 수 있고, 모든 철이 3개의 말톨 분자로 반드시 동시배위되지 않지만, 용어 제2철 트라이-말톨은 당해 분야에서 관습적으로 사용된다. 따라서, 본 출원에서, 복합체의 거동이 보충적 수준에서 이의 트라이말톨 형태에 의해 우세한 것으로 생각되더라도, "제2철 말톨"에 대한 언급은 1개, 2개 또는 3개의 말톨 종과 복합체화된 제2철, 및 올리고머 종, 예컨대 이합체 및 이들과 평형으로 존재할 수 있는 다른 종, 및 임의의 이들 종의 혼합물을 포함하도록 의도된다5 ,6. 복합체는 양극성이고, 이에 따라 수성 환경, 예컨대 장 내강에서 용해할 수 있지만, 이후 또한 세포의 지질 농후 층으로 횡단한다. 그러므로, 이것이 양호한 생체이용률을 갖는 것으로 예상되고, 이는 예를 들어 염증성 장 질환을 갖는 환자에서를 포함하는 다수의 연구에서 나타났고, 여기서 제2철 말톨은 효과적으로 철 결핍증 빈혈을 수정하도록 철을 전달한다7. 게다가, 이의 양극성 특성을 고려하여, 제2철 말톨은 적어도 약간의 정도로 장관에서 어디서든 흡수되는 것으로 예상될 것이다.
말톨은 철을 강하게 킬레이트화한다. 모든 이들 이유로, 생성된 제2철 말톨 복합체(특히 제2철 트라이말톨)는 철의 잘 흡수된 형태를 제공하고, 많은 다른 제2철 치료와 반대로, 제2철 트라이말톨의 구조는 WO 제2015/101971호에 보인다(Iron Therapeutics Holdings AG). 제2철 트라이말톨은 또한 "ST10"으로 공지되어 있고, 일반적으로 30㎎ 용량으로 투여되고, 여기서 30㎎은 용량에서 철의 양을 의미하지만, 더 낮은 용량, 예컨대 20㎎ 또는 더 높은 용량, 예컨대 60㎎으로 동등하게 투여될 수 있다. 원소 철(Fe3 +)의 30㎎에 동등한 ST10의 양은 231.5㎎이다. 제2철 트라이말톨은 특히 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD)을 갖는 환자 또는 다른 철 보충제의 불관용성을 갖는 환자에서 철 결핍증 빈혈의 치료 또는 예방을 위해 임상 실험에서 진행된다. 제2철 트라이말톨을 제조하는 방법은 특히 WO 03/097627 및 WO 2012/101442에 기재되어 있다.
본 발명에서, 대상체는 동물, 예컨대 개, 고양이 및 말의 치료를 위한 예를 들어 수의 용도를 포함하는 인간 또는 비인간 동물일 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 제2철 말톨 조성물은 개인에 대한 투여를 위해 제형화될 수 있고, 제2철 말톨 이외에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 재료를 함유한다. 이러한 재료는 비독성이어야 하고, 제2철 말톨의 효능을 방해하지 않아야 한다.
담체 또는 다른 성분의 정확한 성질은 조성물의 투여의 방식 또는 경로에 관한 것일 수 있다. 이 조성물은 경구 및 직장경유를 포함하는 위장 전달 또는 이 목적을 위해 또는 주로 또 다른 목적을 위해 사용될 수 있지만 이 이익을 갖는 보철을 포함하는 특정한 부위에서의 이식에 의한 것(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 일련의 전달 경로에 의해 전달될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물은 일반적으로 경구 투여를 위한 것이고, 정제, 캡슐, 분말, 겔 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체, 예컨대 젤라틴을 포함할 수 있고, 부형제를 포함한다. 캡슐은 특수한 특성, 예컨대 장용 코팅을 가질 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리학적 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글라이콜, 예컨대 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜이 포함될 수 있다.
개인에게 주어지는 본 발명에 따라 사용된 제2철 말톨 조성물은 바람직하게는 "예방학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"(경우에 따라서 일 수 있지만, 예방이 치료로 생각될 수 있음)으로 투여되고, 이것은 개인에게 이익(예를 들어, 생체이용률 및/또는 항암 가능성)을 나타내기에 충분하다. 투여된 실제 양, 및 투여의 속도 및 시간-경과는 치료되는 것의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어 투약량 등에 대한 결정은 일반 실행자 및 다른 의학적 의사의 책임 내에 있고, 통상적으로 치료하고자 하는 장애, 개인 환자의 컨디션, 전달의 부위, 투여의 방법 및 실행자에게 공지된 다른 인자를 고려한다. 상기 언급된 기법 및 프로토콜의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins]에서 발견될 수 있다. 조성물은 단독으로 또는 다른 치료와 조합되어 동시에 또는 순차적으로 치료하고자 하는 병태에 따라 투여될 수 있다. 일반적으로, 제2철 말톨 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 대상체에게 경구로 투여된다. 통상적으로, 투여되는 투약량은 200㎎/용량 미만의 철, 바람직하게는 100㎎/용량 미만, 더 바람직하게는 70㎎/용량 미만을 포함한다. 제2철 말톨 조성물의 용량의 바람직한 예는 제2철 말톨로서 3 내지 201㎎/용량의 철, 바람직하게는 5 내지 100㎎/용량, 더 바람직하게는 10 내지 70㎎/용량, 더 바람직하게는 18 내지 65㎎/용량, 가장 바람직하게는 18 내지 65㎎/용량을 포함한다.
본 발명의 제2철 말톨 조성물은 암 또는 종양, 특히 위장관의 암 또는 종양, 예컨대 결장직장(여기서 대장, 예를 들어 항문, 직장, 결장 및 맹장의 것에 영향을 미치는 모든 암 또는 종양을 포함), 소장(여기서 십이지장, 공장 또는 회장에 영향을 미치는 암 또는 종양을 포함) 또는 상부 위장 구역(여기서 위, 식도 또는 입에 영향을 미치는 암 또는 종양을 포함)의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 용어 "위장 암 또는 종양"은 당업자, 예컨대 전문가 의사 및 수술의가 전암성, 암의 위험에 있는, 암성 또는 종양 보유로서 판단할 수 있는 위장 조직 또는 위장 조직의 구역을 포함한다. 이것은 장의 다양한 괄약근 및 당업자에 의해 위장계의 일부로 생각되는 췌장/간 담즙성 시스템의 양태를 포함한다. 일반적으로, 예를 들어 장용 코팅을 사용하여 소장에 또는 시간 방출이거나 pH 또는 박테리아 등에 반응하는 코팅을 이용하여 대장에 지향시키도록 제2철 말톨이 장에서의 전달에 표적화되도록 조성물이 제형화될 수 있지만, 제2철 말톨 조성물은 경구로 투여된다. 제2철 말톨의 양극성 성질은 장에서 어느 곳이든 이의 흡수를 지지한다. 본 발명의 제2철 말톨 조성물은 원발성 또는 속발성 암 또는 종양의 치료에서, 및 층, 예컨대 위장관 또는 장 근육 층 또는 림프절의 상피, 점막 또는 점막하 구역에 접근하도록 사용될 수 있다. 암 또는 종양은 상기 기재된 층, 림프구 조직 및 세포, 내분비 세포, 줄기 세포, 기질 세포 또는 장과 연관된 림프절을 포함하는 정기적인 장 조직 및 세포에 영향을 미칠 수 있다.
일반적으로, 장용 코팅은 위 환경에서 이의 용해 또는 붕괴를 느리게 하거나 막는 경구 약제, 예컨대 정제 또는 캡슐에 적용된 중합체 장벽이다. 이것은 위의 잠재적으로 분해성인 산성으로부터 제형의 활성 성분(여기서 제2철 말톨 조성물)을 보호함으로써, 또는 위 후에 활성 성분을 방출하는 것을 돕는다. 장용 또는 다른 이러한 코팅의 사용은 약물 표적화가 달성되게 허용하여서, 예를 들어 위장관에서 상이한 위치로 활성 성분의 전달을 허용한다. 장용 코팅의 사용에 더하여, 장용 전달 형태는 예를 들어 미니-정제, 펠릿 및 과립의 형태로 투약 형태(dosage form)의 매트릭스에 장용 중합 시스템을 첨가함으로써 동일한 효과를 달성하도록 사용될 수 있다. 대부분의 장용 코팅은 위에서 발견된 매우 산성인 pH에서 안정한 표면을 제시함으로써 일하지만, 덜 산성인(비교적 더 염기성인) pH에서 빠르게 분해한다. 예를 들어, 이들은 위의 위산(pH 약 3)에서 용해하지 않을 것이지만, 이들은 작은 창자, 소장 또는 대장에 존재하는 알칼리(pH 4 내지 9) 환경에 있을 것이다. 장에 도달하기 위한 장용 코팅된 투약 형태에 필요한 시간은 대부분 위에서의 음식의 존재 및 형태 및 코팅의 선택에 따라 달라진다. 활성 성분이 장의 덜 산성인, 중성인 또는 알칼리성 환경에 도달할 때, 이의 활성 성분은 이후 용해하고 위장관에서의 의도된 작용 부위에서 이용 가능해질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 장관에서 이의 내용물을 방출하도록 캡슐 또는 정제의 용해 전에 시간 지연을 갖는 코팅을 사용할 수 있고, 이 코팅은 장관의 부위 특이적 성분의 존재 하에, 예컨대 박테리아의 존재 하에 반응하고 용해할 수 있어서, 더 원위인 장 및 특히 직장, 결장 및 맹장을 포함하는 대장에 대한 전달이 가능하게 한다. 경구로 전달된 제형의 내용물의 장 부위 특이적 방출을 위한 코팅의 모든 이들 상이한 형태에 사용된 재료는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 지방 산, 왁스, 쉘락, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용된 다른 종래의 재료는 필름 수지의 용액이다.
시간 방출 조성물은 일반적으로 활성 성분(여기서, 제2철 말톨 조성물)을 불용성 물질(들), 예컨대 아크릴 또는 키틴(이들로 제한되지는 않음)의 매트릭스 중에 임베딩함으로써 이 활성 성분의 제형을 수반하여서, 용해하는 활성 성분은 매트릭스에서 홀을 통한 이의 출구를 발견해야 한다. 몇몇 시간 방출 제형에서, 활성 성분은 매트릭스로 용해하고, 매트릭스는 물리적으로 겔을 형성하도록 팽윤되어, 활성 성분이 겔의 외부 표면을 통해 빠져나가게 한다. 유사한 효과는 마이크로캡슐화를 이용하여 달성될 수 있고, 이것은 더 복잡한 용해 프로필이 예를 들어 불활성 코어 주위의 활성 구성성분 성분에 의해 달성되게 허용할 수 있고, 마이크로구를 형성하기 위한 불용성 물질에 의한 이것의 레이어링에 의해 편리한 포맷으로 더 일정하고 재현 가능한 용해를 대개 얻을 수 있다. 당해 분야에 널리 공지된 더 종래의 합성 방법에 더하여, 3차원 인쇄는 이러한 복잡한 전달 시스템을 달성하는 하나의 인식된 방식이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 제2철 말톨 조성물의 사용은 대상체에게 주어지는 다른 치료제와 조합되거나 사용될 수 있고, 예를 들어 제2철 말톨은 수술, 방사선 치료, 화학치료, 면역치료 및/또는 다른 표적화된 치료와 조합되어 투여될 수 있다. 제2철 말톨 조성물이 비교적 잘 관용되므로, 이것은 이들이 다른 암 치료와 잘 조합될 것이라는 것을 의미하고, 이들 중 많은 것은 단독으로 또는 조합으로 이의 사용을 제한하는 부작용을 갖는다.
제2철 말톨 조성물의 경구 전달에 대한 대안으로서, 경구로, 예를 들어 직장경유로, 정맥내로, 경피로 또는 비경구적으로 전달된 제2철 말톨 조성물을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 일 실시형태에서, 제2철 말톨 조성물은 관 또는 내시경을 통해 위장관에서 원하는 부위로 전달될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 제2철 말톨 조성물은 대상체에서 암의 예방에 사용될 수 있다. 임의로, 이 예방적 치료는 철 결핍이거나 철 결핍증의 위험에 있거나 그 외 철 보충을 요하는 대상체의 치료를 제공하기 위해 또한 사용될 수 있다. 예의 방식으로, 제2철 말톨 조성물은 표준 혈액 및 임상 화학 기법을 통해 의심되거나 진단될 수 있는 철 결핍증 또는 철 결핍증 빈혈의 예방 또는 치료에서 사용하기 위해 개인에게 철을 전달하도록 사용될 수 있다. 철 결핍증 및 철 결핍증 빈혈은 예를 들어 부적절한 영양으로 인해 또는 과도한 철 손실로 인해 고립에서 발생할 수 있거나, 이들은 임신 또는 수유와 같은 스트레스와 연관될 수 있거나, 이들은 염증성 장애, 암 및 신부전과 같은 질환과 연관될 수 있다. 또한, 만성 질환의 빈혈과 연관된 감소한 적혈구생성이 전신 철의 효과적인 전달에 의해 개선되거나 수정될 수 있고, 에리쓰로포이에틴 또는 이의 유사체에 의한 철의 동시전달은 감소한 적혈구생성 활성을 극복하는 데 있어서 특히 효과적일 수 있다는 증거가 있다. 만성 질환의 빈혈은 병태, 예컨대 신부전, 암 및 염증성 장애와 연관될 수 있다. 상기 기재된 바대로, 철 결핍증은 또한 이들 장애에서 흔히 발생할 수 있어서, 철 보충을 통한 치료가 철 결핍증 단독을 해소하고/하거나 만성 질환의 빈혈을 경감시킬 수 있다는 것이 뒤따른다. 암을 갖거나 이의 위험에 있는 환자가 빈혈을 갖거나 이의 위험에 있으므로 이 환자에 대한 제2철 트라이말톨의 투여는 특히 유리할 것이다. 철 보충제의 의학 사용의 상기 예가 결코 제한이 아닌 것으로 인식될 것이다.
실시예
재료 및 방법
철 재료
황산제일철 7수화물(FeSO4) 및 제2철 EDTA 나트륨염(FeEDTA)을 Sigma Aldrich로부터 구입하였다. 황산제일철을 산성화된 초순수 물 중에 용해시켜 40mM [Fe] 스톡 용액을 제조하였다. 제2철 EDTA를 초순수 물 중에 용해시켜 8mM [Fe] 스톡 용액을 제조하였다. 시트르산을 제2철 클로라이드에 1:1 몰비로 첨가함으로써 제2철 시트레이트(Fe시트레이트) 8 mM [Fe]의 스톡 용액을 제조하였다. 제2철 트라이말톨(FTMB)을 수산화철 및 말톨로부터 구입하고, 이것을 초순수 물 중에 용해시킴으로써 circa 8mM [Fe]의 스톡 용액을 제조하였다. 모든 스톡 용액을 필터 무균화(0.2㎛)하였다.
세포 배양
3개의 상이한 상피 암 세포주를 사용하였다:
결장직장 선암[Caco2(ATCC) 및 HT29(ECAAC)] 및 십이지장 선암[Hutu 80(ATCC)]. 세포를 대략 95%의 상대 습도에서 37℃ 및 5% CO2 및 95% 공기의 분위기에서 항온처리기 중에 성장시켰다. 암 세포를 기재된 바와 같은 5 또는 10% 소 태아 혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신(10.000 단위/㎖ 페니실린, 10.000g/㎖ 스트렙토마이신) 및 1% 훈기존(fungizone)(암포테리신 B, 250g/㎖)이 보충된 Gibco(등록상표)에서 성장시켰다.
증식 검정
각각의 철 화합물에 대해 2 mM [Fe]의 워킹 용액을 완전한 세포 성장 배지 중에 상이한 철 재료의 스톡 용액을 희석함으로써 실험 일자에 새로 제조하고, 96웰 ImageLock 세포 배양 플레이트에서 증식 검정(0.89, 0.49, 0.27, 0.15, 0.08, 0.05, 0.026, 0.015)에 대해 8의 상이한 농도를 달성하도록 연속 희석에 이 2mM 용액을 사용하였다. 임의의 첨가된 철 화합물 없이 오직 완전한 성장 배지를 함유하는 대조군 조건을 또한 시험하였다. 세포를 10,000 내지 20,000개의 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 플레이트를 Live Content Imaging Incubator(Incucyte ZOOM, Essen Bioscience Ltd.(영국))에서 항온처리하고, 시딩 후 72시간 동안 3시간마다 영상 및 포화상태(confluence) 데이터를 획득하였다. 각각의 실험 내에, 3회 반복 웰에서 각각의 철 농도를 시험하였다.
데이터 분석
각각의 철 화합물 및 농도에 대해 포화상태(%) 대 시간(h)의 선도를 얻었다. 곡선 하 면적(AUC)을 계산하고, 각각의 시험 화합물 또는 대조군에 대해 농도에 대해 작도하였다. 각각의 철 화합물에 대한 AUC를 대조군(즉, 단독의 완전한 성장 배지)에 대해 정규화하였다.
결과
3개의 상이한 장 상피 암 세포주의 이 시리즈에서, 세포 배양(5 또는 10% FBS 농도)의 2개의 상이한 농도 하에 제2철 시트레이트, 제2철 EDTA 및 흔히 사용된 철 보충제, 황산제일철은 모두 철 보충에 의해 장 내강에서 발생하는 것으로 예측된 농도에서 세포의 증식을 촉진하였다(도 1 내지 3). 이것은 철의 이러한 형태의 적어도 몇몇이 경구로 전달될 때 장 종양형성을 촉진할 수 있다는 것을 보여주는 이전의 생체내 데이터와 일치한다. 반대로, 놀랍게도, 통상적인 철 보충 수준에서, 제2철 트라이말톨은 실제로 모든 경우에 암 세포 증식을 저해하였다(도 1 내지 3).
흥미롭게도, 말톨 분자 자체는, 철에 결합되지 않으면서, 암 세포 증식의 보통의 저해를 보여주었고, 이와 관련하여, 철에 결합되지 않은 EDTA의 효과와 매우 유사하였다(도 1 내지 3). 그러나, EDTA 효과가 철에 대한 이의 결합에 의해 실제로 약화되지만, 말톨 효과가 증폭된다는 것이 특히 놀랍다. 다른 말로, 데이터는 철 보충에 사용된 이 2개의 킬레이트제가 이의 암 세포 저해 특성의 면에서 철에 결합될 때 극성 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
실시간 기록된 세포 영상이 검토될 때, Caco2 및 HT29 세포가 제2철 트라이말톨로서 50마이크로몰 철에 의해 불량하게 증식하고, 제2철 트라이말톨로서 80마이크로몰에 의해 비증식성이라는 것이 명확하다. 십이지장 선암(Hutu 80) 세포에 대해, 이 숫자는 각각 150 및 400마이크로몰이었다. 따라서, 암 세포 증식은 정상 철 보충 시 장 내강에서 발견되는 수준의 제2철 트라이말톨을 사용하여 정지되거나 적어도 저해될 수 있다. 심지어 400마이크로몰의 수준은 상기 기재된 바와 같이 장에서 제2철 말톨 제형의 더 높은 보충 수준 및/또는 특정한 표적화에 의해 달성될 것이다. 이것은 인간 및 다른 동물 대상체에게 유리할 것이다.
참고문헌:
정보 공개서 확인서(information disclosure statement)의 일부로서 제출된 참고문헌을 포함하여, 본 명세서에 인용되거나 본 출원과 함께 제출된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 참고로 포함된다.
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Claims (22)

  1. 대상체에서 위장관암 또는 위장관 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 제2철 말톨(ferric maltol)을 포함하며,
    여기서 위장관은 대장을 포함하는 결장직장; 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장; 및 위, 식도 및 입을 포함하는 상부 위장관 구역을 의미하며,
    여기서 대장은 항문, 직장, 결장 및 맹장을 포함하는, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 비인간 동물인, 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2철 말톨은 제2철 트라이말톨인, 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 상기 대상체에 대한 경구 투여를 위해 제형화된, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 상기 대상체에서 위장관암 또는 위장관 종양의 치료를 위한 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위장관암은 결장직장 암 또는 종양, 소장 암 또는 종양, 또는 상부 위장관 암 또는 종양인, 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 위장관암은 상기 결장의 종양, 직장의 종양 및 위의 종양 중 적어도 하나인, 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형화된, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐은 상기 소장 또는 상기 대장에 상기 제2철 말톨을 지향시키는 코팅을 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 시간 방출 코팅, pH 의존적 방출 코팅, 또는 박테리아의 존재에 반응하는 코팅을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제형화된, 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 수술, 방사선 치료, 화학치료, 면역치료 또는 천연 생성물 치료와 병용으로 투여되는, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 상기 대상체에서의 위장관암의 예방 또는 위장관 종양 형성 또는 성장의 예방을 위한 것인, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈 또는 철 결핍이거나, 빈혈 또는 철 결핍인 위험에 있거나, 철 보충을 요하는, 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 제2철 말톨로서 철의 3 내지 201㎎/용량을 포함하는, 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여를 위한 것인, 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 비경구로 전달되는, 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 직장경유로 전달되는, 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정맥내로, 경피로 또는 비경구적으로 전달되는, 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약학 조성물은 관 또는 내시경을 통해 전달되는, 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
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