JP6938534B2 - 癌及び腫瘍の治療または予防における使用のためのマルトール第二鉄組成物 - Google Patents
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Description
マルトール第二鉄は、キレート化された鉄の形態であり、一般には、中心の鉄原子を取り囲む3つのマルトール(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロン)分子(トリマルトール第二鉄(ferric trimaltol)、またはトリマルトール第二鉄(ferric tri−maltol)とも表記される)を有する。したがって、トリマルトール第二鉄は、第二鉄(Fe3+)とヒドロキシピロン、マルトール(IUPAC名:3−ヒドロキシ−2−メチル−4H−ピラン−4−オン)の間で、マルトールに対する第二鉄のモル比3:1で形成された化学的錯体である。それは、3:1モル比の錯体として特異的に合成され得るか、またはモル比、鉄1に対する3以上のマルトールのモル比で混合することにより、溶液中で作製され得る。しかしながら、腸を含む水性環境中に溶解するときには、二量体または1もしくは2のマルトール分子を備えた鉄種のようなオリゴマーを含む、他の濃度依存性及びpH依存性の平衡種が形成され得ることが良く知られている。固体または粉末形態でのトリマルトール第二鉄は、二量体を含むオリゴマーとしても存在し得るものであり、全ての鉄が必ずしも3つのマルトール分子に配位されるものではないが、トリマルトール第二鉄の用語が従来から当該技術分野で使用されている。したがって、本出願において、補充剤レベルでの錯体の挙動はそのトリマルトール形態が支配的であると考えられたとしても、「マルトール第二鉄」への言及は、1、2、または3つのマルトール種、ならびに二量体のようなオリゴマー種及びそれらとの平衡で存在し得る他の種、及びこれらの種のいずれかの混合物と錯化した第二鉄種を含むことを意図している5、6。錯体は両親媒性性であり、したがって、腸内腔などの水性環境において溶解することができるが、その後、細胞の脂質リッチ層を横断することもできる。このように、良好な生体利用能を有することが予測され、またこのことは、例えば、鉄欠乏性貧血を矯正するためにマルトール第二鉄が効果的に鉄を送達する、炎症性腸疾患の患者を含む多くの研究において示されてきた7。更に、その両親媒性を仮定すれば、マルトール第二鉄は腸管のいずれかの場所で、少なくともある程度は吸収されると予測されるであろう。
鉄材料
硫酸塩第一鉄七水和物(FeSO4)及びEDTA第二鉄ナトリウム塩(FeEDTA)は、シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)から購入した。硫酸第一鉄を酸性化した超高純水に溶解させて、40mM[Fe]のストック溶液を生成した。EDTA第二鉄を超高純水に溶解させて、8mM[Fe]のストック溶液を生成した。塩化第二鉄に対してクエン酸を1:1のモル比で加えることにより、クエン酸第二鉄(FeCitrate)のストック溶液8mM[Fe]を製造した。水酸化鉄及びマルトールからトリマルトール第二鉄(FTMB)を製造し、それを超純水中に溶解させることにより、凡そ8mM[Fe]のストック溶液を製造した。全てのストック溶液をろ過滅菌した(0.2μm)。
3つの異なる上皮癌細胞株を使用した:結腸直腸腺癌[Caco2(ATCC)及びHT29(ECAAC)]及び十二指腸腺癌[Hutu80(ATCC)]。これらの細胞を、37℃、相対湿度約95%で、5%CO2及び95%空気雰囲気のインキュベータにおいて増殖させた。癌細胞を、述べたように、5または10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(10.000単位/mLペニシリン、10.000μg/mLのストレプトマイシン)及び1%ファンギゾン(アンホテリシンB(AmphotericinB)、250μg/mL)を補充したGibco(登録商標)MEM中で増殖させた。
細胞完全増殖培地中に異なる鉄材料のストック溶液を希釈することによって、各鉄化合物のための2mM[Fe]の作業溶液を実験当日に新たに調製し、これらの2mM溶液を連続希釈に使用して、96穴のイメージロック(ImageLock)細胞培養プレート中で、増殖アッセイのための8つの異なる濃度を達成した(0.89、0.49、0.27、0.15、0.08、0.05、0.026、0.015)。如何なる鉄化合物も添加しない、完全増殖培地のみを含有する対照条件についても試験した。細胞を、10,000〜20,000細胞/ウェルの密度で播種した。プレートを、生存内容物撮像インキュベータ(Live Content Imaging Incubator,Incucyte ZOOM,Essen BioScience Ltd,UK)中でインキュベートし、画像及び集密度データを、播種後3時間毎に72時間に亘って取得した。各実験において、各鉄濃度を3連のウェルで試験した。
集密度(%)対時間(h)のプロットを、各鉄化合物及び濃度について得た。各試験化合物または対照につて、曲線下面積(AUC)を計算し、濃度に対してプロットした。各鉄化合物のAUCは、対照(即ち、完全増殖培地単独)のそれに対して正規化された。
このシリーズの3種類の異なる腸上皮癌細胞株において、及び2つの異なる細胞培養条件(5または10%FBS濃度)の下で、クエン酸第二鉄、EDTA第二鉄、及び一般に使用される鉄補充剤、即ち硫酸第一鉄は全て、鉄補充剤と共に腸管内腔で生じると予測される濃度において、細胞の増殖を促進した(図1〜3)。これは、これらの形態の鉄のうち少なくとも幾つかが、経口で送達されたときに腸での腫瘍発生を促進できることを示す以前のインビボデータと一致する。対照的に、かつ驚くべきことに、典型的な鉄補充剤のレベルでは、トリマルトール第二鉄は全てのケースにおいて実際に癌細胞増殖を阻害した(図1〜3)。
本明細書で引用されるか、または本出願と共に提出される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、情報開示供述書の一部として提出される引用文献を含んで、それらの全体が参照により組み込まれる。
Claims (21)
- 対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療及び/または予防のための方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項1に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、トリマルトール第二鉄を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、前記対象への経口投与用に製剤化される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、前記対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療用である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記胃腸癌が結腸直腸の癌もしくは腫瘍、小腸の癌もしくは腫瘍、または上部胃腸の癌もしくは腫瘍である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記胃腸癌が、結腸の腫瘍及び/もしくは直腸の腫瘍、または胃の腫瘍である、請求項7に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記錠剤またはカプセルが、前記マルトール第二鉄を小腸または大腸に導くためのコーティングを含む、請求項9に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、時間放出性コーティング及び/またはpH依存放出性コーティング及び/または細菌の存在に応答するコーティングを含む錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、及び/または天然物療法と組み合わせて投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、前記対象における癌の予防または腫瘍の形成もしくは増殖の予防のためのものである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記対象が貧血もしくは鉄欠乏症であるか、または貧血もしくは鉄欠乏症のリスクを有するか、または鉄補充を必要としている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、マルトール第二鉄として3〜201mg/用量、好ましくは5〜100mg/用量、より好ましくは10〜70mg/用量、最も好ましくは18〜65mg/用量の鉄を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が1日に1回、2回、3回、または4回投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が非経口的に送達される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が経直腸的に送達される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、静脈内に、経皮的に、または非経口的に送達される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、管または内視鏡を介して送達される、請求項19に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療方法及び/または予防における使用のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載のマルトール第二鉄組成物の使用。
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