JP6938534B2 - 癌及び腫瘍の治療または予防における使用のためのマルトール第二鉄組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、癌及び腫瘍の治療または予防、特に、胃腸癌または胃腸腫瘍、例えば、大腸（結腸直腸）癌、小腸癌、または上部胃腸癌の治療または予防のためのマルトール第二鉄組成物の使用に関する。
経口鉄補充剤は、ヒト及び他の動物における鉄欠乏症及び関連する貧血を予防または治療するための主要なツールの１つと見なされている。鉄は還元活性元素であり、その還元形態（Ｆｅ２＋、第一鉄と称する）及び酸化形態（Ｆｅ３＋、第二鉄と称する）の間で変化し、次いで組織を損傷し得るフリーラジカルを誘導する。このようにして、単純な鉄塩は、経口的に送達されると胃腸管の副作用を引き起こし得ると従来考えられている１、２。それらを考慮して、異なる鉄化合物が開発されてきた。鉄キレートの使用は、腸管内腔で溶解し吸収され、酸化還元活性から保護されるように、鉄環境を修飾するための１つの方法であり、吐き気、嘔吐、及び胃腸疼痛などの急性副作用が低減される。このようにして使用され得るキレート化鉄の例は、クエン酸第二鉄、ＥＤＴＡ第二鉄及びマルトール第二鉄である。
しかしながら、現在、ある特定の形態のキレート化鉄、即ち、クエン酸第二鉄及びＥＤＴＡ第二鉄のある特定の形態が、少なくとも動物モデルにおいて腸癌を亢進することが証明されている３、４。ほとんどの補助鉄剤は吸収されないため、これは驚くべきことではない。鉄欠乏性貧血の患者でさえ、経口鉄補充剤からは５０％未満の鉄のみが吸収されるであろう。残りは腸を通過し、糞便中に排泄されるであろう。これらのキレート剤は、近位及び中位の小腸内での吸収のために胃腸管腔内で鉄を可溶性にすることが目的であるので、遠位腸においても、鉄の少なくとも幾らかを細胞取り込みのために利用可能にすると予測すべきであろう。遠位腸、具体的には大腸は、ヒトにおける腸腫瘍形成の主要な部位であり、悪性度または悪性形質を有する細胞は、増殖及び生存のために鉄を必要とすることが十分に証明されている。したがって、結腸内において、細胞に対して生体利用可能な鉄補充剤は、腫瘍形成を促進する可能性を有する３、４。同様に、大腸から離れた腸内のどこかで僅かに見られる悪性または前悪性の細胞について、生体利用可能な鉄は、それらの腫瘍形成能を増強することが予想される。
広く言えば、本発明は、様々な形態の経口鉄補充剤が、胃腸管の癌細胞に対して異なる作用を引き起こすという本発明者の洞察に基づいており、具体的には、マルトール第二鉄は、胃腸癌細胞に対して有益な（優しい）他の形態の鉄補充剤とは対照的に、胃腸癌細胞に対して有害（非友好的）である。ヒトにおける経口鉄補充剤は、典型的には５０〜２００マイクロモルの管腔内鉄濃度を導くと推定される（例えば、Ｍｅｒｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，２，２７−３４参照）。本発明は、一連の３つの異なる腸上皮癌細胞株において、また２つの異なる細胞培養条件下においては、クエン酸第二鉄、ＥＤＴＡ第二鉄、及び一般に使用される鉄補充剤、即ち硫酸第一鉄補充剤は全て、鉄補充剤を用いて腸管内腔で生じると予測される濃度において細胞の増殖を促進するとの発見に基づいている。それに対して、また、驚くべきことに、典型的な鉄補充レベルにおいて、本発明は、マルトール第二鉄が試験された癌細胞株の全てにおいて癌細胞増殖を阻害することを示す。これは、マルトール第二鉄組成物が、補充療法におけるその使用に加えて、癌または腫瘍、特に胃腸管の癌または腫瘍、例えば結腸直腸（ここでは大腸に影響を及ぼす全ての癌または腫瘍、例えば肛門、直腸、結腸及び盲腸の癌または腫瘍を含む）、小腸（ここでは十二指腸、空腸または回腸に影響を及ぼす癌または腫瘍を含む）、または上部胃腸領域（ここでは胃、食道または口腔に影響を及ぼす癌または腫瘍を含む）の治療または予防において使用し得ることを意味する。胃腸癌または腫瘍の用語は、専門医師及び外科医のような当業者が、前癌性、癌のリスクがある、癌性または腫瘍を有すると判断し得る胃腸組織、または胃腸組織の領域を含む。これは、腸の種々の括約筋、及び膵臓／胆管系との相互作用を含み、また原発性または非原発性の癌または腫瘍であるが、胃腸領域内の或る場所を有するものを含む。
本明細書に記載される結果は、錯化していない、即ち、鉄に結合されていないマルトールが、癌細胞増殖の穏やかな阻害を示し、この点で鉄に結合していないときのＥＤＴＡの効果と非常に類似しているので、特に驚くべきものである。しかしながら、特に驚くべきことは、ＥＤＴＡの効果が鉄への結合によって実際に弱められるのに対して、マルトールの効果は増幅されることである。換言すれば、鉄補充剤に使用されるこれらの２つのキレート剤は、それらの癌細胞阻害特性の点において、鉄に結合したときには正反対の効果を示す。
したがって、上記のデータは、胃腸（ＧＩ）癌またはそのリスクを有する患者のための経口鉄補充剤を選択する際の情報を与えるだけでなく、ＧＩ腫瘍を治療または予防するための手段を提供する一方、鉄分の送達のために未だ有益である。この後者の場合において、鉄は、腸における標的指向性送達、例えば腸溶性コーティングを使用して小腸に指向させ、または時間放出や、ｐＨもしくは細菌等に応答するコーティングを使用して大腸に指向させるために設計された経口製剤とすることができるであろう。マルトール第二鉄の両親媒性の性質は、腸内の如何なる場所でもその吸収を支援する。
したがって、第１の態様において、本発明は、対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療及び／または予防のための方法において使用するための、マルトール第二鉄組成物を提供する。
更なる態様において、本発明は、対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療及び／または予防における使用のための医薬品の製造における、マルトール第二鉄組成物の使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、対象における胃腸癌または胃腸腫瘍を治療及び／または予防する方法であって、対象に対して、治療的または予防有効量の本明細書に定義されるマルトール第二鉄組成物を投与することを含む方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、胃腸癌または胃腸腫瘍を発症するリスクのある患者における、鉄欠乏症（貧血）の（リスク）の治療のために使用され得る。
次に、本発明の実施形態を、添付図面を参照しながら例としてであり、限定するものではなく記載する。しかしながら、本開示を考慮すれば、本発明の様々な更なる態様及び実施形態が当業者には明らかであろう。
「及び／または」の用語は、本明細書で使用される場合、二つの特定の特徴または成分の各々について、他方を伴った、または伴わない特定の開示として解釈されるものとする。例えば、「Ａ及び／またはＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、ならびに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの具体的な開示として、各々が本明細書において個別的に記載されているかの如くに解釈されるべきである。
文脈上で別途指定しない限り、上記で記載した特徴の説明及び定義は、本発明の如何なる特定の態様または実施形態にも限定されず、記載される全ての態様及び実施形態に等しく適用される。
マルトール第二鉄組成物及びそれらの使用
マルトール第二鉄は、キレート化された鉄の形態であり、一般には、中心の鉄原子を取り囲む３つのマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）分子（トリマルトール第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｔｒｉｍａｌｔｏｌ）、またはトリマルトール第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｔｒｉ−ｍａｌｔｏｌ）とも表記される）を有する。したがって、トリマルトール第二鉄は、第二鉄（Ｆｅ３＋）とヒドロキシピロン、マルトール（ＩＵＰＡＣ名：３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）の間で、マルトールに対する第二鉄のモル比３：１で形成された化学的錯体である。それは、３：１モル比の錯体として特異的に合成され得るか、またはモル比、鉄１に対する３以上のマルトールのモル比で混合することにより、溶液中で作製され得る。しかしながら、腸を含む水性環境中に溶解するときには、二量体または１もしくは２のマルトール分子を備えた鉄種のようなオリゴマーを含む、他の濃度依存性及びｐＨ依存性の平衡種が形成され得ることが良く知られている。固体または粉末形態でのトリマルトール第二鉄は、二量体を含むオリゴマーとしても存在し得るものであり、全ての鉄が必ずしも３つのマルトール分子に配位されるものではないが、トリマルトール第二鉄の用語が従来から当該技術分野で使用されている。したがって、本出願において、補充剤レベルでの錯体の挙動はそのトリマルトール形態が支配的であると考えられたとしても、「マルトール第二鉄」への言及は、１、２、または３つのマルトール種、ならびに二量体のようなオリゴマー種及びそれらとの平衡で存在し得る他の種、及びこれらの種のいずれかの混合物と錯化した第二鉄種を含むことを意図している５、６。錯体は両親媒性性であり、したがって、腸内腔などの水性環境において溶解することができるが、その後、細胞の脂質リッチ層を横断することもできる。このように、良好な生体利用能を有することが予測され、またこのことは、例えば、鉄欠乏性貧血を矯正するためにマルトール第二鉄が効果的に鉄を送達する、炎症性腸疾患の患者を含む多くの研究において示されてきた７。更に、その両親媒性を仮定すれば、マルトール第二鉄は腸管のいずれかの場所で、少なくともある程度は吸収されると予測されるであろう。
マルトール第二鉄は、キレート化された鉄の形態であり、一般には、中心の鉄原子を取り囲む３つのマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）分子（トリマルトール第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｔｒｉｍａｌｔｏｌ）、またはトリマルトール第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｔｒｉ−ｍａｌｔｏｌ）とも表記される）を有する。したがって、トリマルトール第二鉄は、第二鉄（Ｆｅ３＋）とヒドロキシピロン、マルトール（ＩＵＰＡＣ名：３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）の間で、マルトールに対する第二鉄のモル比３：１で形成された化学的錯体である。それは、３：１モル比の錯体として特異的に合成され得るか、またはモル比、鉄１に対する３以上のマルトールのモル比で混合することにより、溶液中で作製され得る。しかしながら、腸を含む水性環境中に溶解するときには、二量体または１もしくは２のマルトール分子を備えた鉄種のようなオリゴマーを含む、他の濃度依存性及びｐＨ依存性の平衡種が形成され得ることが良く知られている。固体または粉末形態でのトリマルトール第二鉄は、二量体を含むオリゴマーとしても存在し得るものであり、全ての鉄が必ずしも３つのマルトール分子に配位されるものではないが、トリマルトール第二鉄の用語が従来から当該技術分野で使用されている。したがって、本出願において、補充剤レベルでの錯体の挙動はそのトリマルトール形態が支配的であると考えられたとしても、「マルトール第二鉄」への言及は、１、２、または３つのマルトール種、ならびに二量体のようなオリゴマー種及びそれらとの平衡で存在し得る他の種、及びこれらの種のいずれかの混合物と錯化した第二鉄種を含むことを意図している５、６。錯体は両親媒性性であり、したがって、腸内腔などの水性環境において溶解することができるが、その後、細胞の脂質リッチ層を横断することもできる。このように、良好な生体利用能を有することが予測され、またこのことは、例えば、鉄欠乏性貧血を矯正するためにマルトール第二鉄が効果的に鉄を送達する、炎症性腸疾患の患者を含む多くの研究において示されてきた７。更に、その両親媒性を仮定すれば、マルトール第二鉄は腸管のいずれかの場所で、少なくともある程度は吸収されると予測されるであろう。
マルトールは、鉄を強くキレート化する。以上のことから、得られたマルトール第二鉄錯体（特にトリマルトール第二鉄）は、多くの他の第二鉄療法とは対照的に、鉄の良好な吸収形態を提供する。トリマルトール第二鉄の構造は、ＷＯ２０１５／１０１９７１（Ｉｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＡＧ）に示されている。トリマルトール第二鉄は、「ＳＴ１０」としても知られており、一般に３０ｍｇの用量で投与され、ここでの３０ｍｇは用量中の鉄の量を指すが、２０ｍｇのようなより低用量、または６０ｍｇのようなより高用量で同様に投与できるであろう。３０ｍｇの元素状鉄（Ｆｅ）に対する当量のＳＴ１０の量（Ｆｅ３＋）は、２３１．５ｍｇである。トリマルトール第二鉄は、特に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者、または他の鉄補充剤不耐用性の患者における鉄欠乏性貧血の治療または予防のために、臨床治験が進行している。トリマルトール第二鉄を生成するための方法は、とりわけ、ＷＯ０３／０９７６２７及びＷＯ２０１２／１０１４４２において記載されている。
本発明において、対象はヒトまたは非ヒト動物、であってよく、例えば、イヌ、ネコ、及びウマなどの動物の治療のための獣医学的使用を含むものである。
本発明に従って使用されるマルトール第二鉄組成物は、個体への投与のために製剤化され、マルトール第二鉄に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含有してよい。そのような材料は、非毒性であるべきであり、またマルトール第二鉄の薬効を妨げるべきではない。
担体または他の成分の正確な性質は、組成物の投与の様式または経路に関連し得る。これらの組成物は、経口及び経直腸を含む胃腸系送達を含むがこれらに限定されない一連の送達経路によって、あるいはこの目的のために使用され得るか、または主に別の目的のために使用されるが本利益を有する補綴物を含む特定部位での移植によって送達されてよい。
本発明により製造される薬学的組成物は、一般に経口投与のためのものであり、錠剤、カプセル、粉末、ゲル、または液体形態であり得る。錠剤は、ゼラチンなどの固形担体を含んでよく、また賦形剤を含み得る。カプセルは腸溶性コーティングのような特殊な特性を有し得る。
液体の薬学的組成物は、一般に、水、石油、動物もしくは植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理的食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。
本発明に従って個体に与えられるように使用されるマルトール第二鉄組成物は、好ましくは「予防的有効量」または「治療的有効量」で投与され（場合によっては、予防も治療とみなされ得る）、これは個体に対する利益を示すために十分である（例えば、生体利用能及び／または抗癌能）。投与される実際の量及び投与速度、ならびに投与の経時変化は、治療されるものの性質及び重症度に依存するであろう。治療剤の処方、例えば、投薬量等の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内にあり、典型的には、治療すべき障害、個々の患者の状態、送達の部位、投与方法、及び開業医に既知の他の要因を考慮する。上記で述べた技法及びプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに見られる。組成物は、治療すべき症状に応じて、単独で、または他の治療と組み合わせて、同時もしくは逐次的に投与されてよい。一般に、マルトール第二鉄組成物は、対象に対して、１日に１回、２回、３回、または４回経口投与される。典型的には、投与量は、２００ｍｇ／用量未満、好ましくは１００ｍｇ／用量未満、より好ましくは７０ｍｇ／用量未満の鉄を含む。マルトール第二鉄組成物の用量の好ましい例は、マルトール第二鉄として、３〜２０１ｍｇ／用量、好ましくは５〜１００ｍｇ／用量、より好ましくは１０〜７０ｍｇ／用量、より好ましくは１８〜６５ｍｇ／用量、最も好ましくは１８〜６５ｍｇ／用量の鉄を含む。
本発明のマルトール第二鉄組成物は、癌または腫瘍、特に胃腸管の癌または腫瘍、例えば結腸直腸（本明細書では、肛門、直腸、結腸及び盲腸を含む大腸に影響を及ぼす全ての癌または腫瘍を意味する）、小腸（本明細書では、十二指腸、空腸または回腸に影響を及ぼす癌または腫瘍を意味する）、または上部胃腸領域（本明細書では、胃、食道または口腔に影響を与える癌または腫瘍を意味する）における癌または腫瘍の治療または予防に使用し得る。「胃腸癌または腫瘍」の用語は、専門医及び外科医等の当業者によって、前癌性、癌のリスクがある、癌性、または腫瘍を有すると判断され得る胃腸組織または胃腸組織の領域を含む。これには、腸の種々の括約筋、及び当業者により胃腸系の一部と見なされる膵腸／肝臓胆管系の態様が含まれる。一般に、マルトール第二鉄組成物は経口投与されるが、組成物は、腸における標的指向性送達、例えば腸溶性コーティングを使用して組成物を小腸に指向させ、または時間放出またはｐＨもしくはバクテリア等に反応するコーティングを使用して大腸に指向されるように製剤化されてよい。マルトール第二鉄の両親媒性の性質は、腸内の如何なる場所でもその吸収を支援する。本発明のマルトール第二鉄組成物は、原発性もしくは二次性の癌または腫瘍の治療に使用され得るものであり、また胃腸管または腸筋肉層もしくはリンパ節の上皮、粘膜、または粘膜下領域のような層にアクセスするように使用され得るものである。癌または腫瘍は、例えば、上記の層、腸に関連したリンパ組織及び細胞、内分泌細胞、幹細胞、間質細胞、またはリンパ節を含む、正常な腸組織及び細胞に影響を及ぼし得る。
一般に、腸溶性コーティングは、胃環境におけるその溶解または崩壊を遅延または防止する錠剤またはカプセル等の経口医薬に適用されるポリマー障壁である。これは、胃の潜在的な分解性の酸性度から、製剤の活性成分（ここではマルトール第二鉄組成物）を保護し、または胃の後で活性成分を放出するように補助する。腸溶性コーティングまたは他のこのようなコーティングの使用は、薬物の標的指向性が達成されることを可能にし、例えば、胃腸管の異なる場所への活性成分の送達を可能にする。腸溶性コーティングの使用と同様に、腸溶性送達形態は、腸溶性ポリマー系を、例えば、ミニ錠剤、ペレット、及び顆粒の形態の剤形のマトリックスに添加することによって、同じ効果を達成するために使用され得る。ほとんどの腸溶コーティングは、胃の中に存在する強酸性ｐＨにおいて安定な表面を示すことによって機能するが、より低い酸性（比較的、より塩基性）のｐＨでは急速に分解する。例えば、それらは胃の胃酸（ｐＨ〜３）には溶解しないであろうが、小腸、または大腸内に存在するアルカリ性（ｐＨ４〜９）の環境では溶解するであろう。腸溶性コーティングされた剤形が腸に達するために必要な時間は、大抵は胃の中における食品の存在及び種類、ならびにコーティングの選択に依存する。活性成分が腸のより低い酸性、中性またはアルカリ性の環境に達したときに、その活性成分は胃腸管の意図した作用部位で溶解し、利用可能になることができる。その代わりに、またはそれに加えて、カプセルまたは錠剤が腸管内で溶解してその内容物を放出するまでの時間遅延を有するコーティングが用いられてもよく、またはこれらのコーティングは、細菌の存在等の腸管の部位特異的な成分の存在に応答して溶解し、それ故に、更に遠位の腸、特に直腸、結腸及び盲腸を含む大腸への送達を可能にするものであってよい。経口送達製剤の内容物の腸での部位特異的放出のための全てのこれらの異なる種類のコーティングに使用される材料は、当該技術分野で周知であり、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、及び植物繊維が含まれるが、これらに限定されない。使用される他の従来の材料は、フィルム樹脂の溶液である。
時間放出組成物は、一般に、活性成分（ここではマルトール第二鉄組成物）を、限定するものではないが、アクリルまたはキチンのような不溶性物質のマトリックス中に埋め込むことにより活性成分を製剤化することを含み、溶解する活性成分は、マトリックスの孔を通って外に出る方法を見出されなければならないようになっている。幾つかの時間放出製剤においては、活性成分がマトリックス中に溶解し、マトリックスは物理的に膨潤してゲルを形成し、活性成分がゲルの外表面を通して外に出ることを可能にする。同様の効果は、マイクロカプセル化を使用して達成されてもよく、これは例えば不活性コアの回りの活性成分原料によって、及びそれを不溶性物質と共に積層化してマイクロスフェアを形成することにより、更に複雑な溶解プロファイルを達成することを可能にでき、しばしば、便利な形でより一貫したかつ再現性のある溶解速度を得ることができる。当該技術分野において周知のより慣用的な合成法と同様に、三次元プリンティングは、このような複雑な送達系を達成するための一つの認識された方法である。
幾つかの実施形態において、本発明のマルトール第二鉄の使用は、対象に与えられる他の療法と組み合わされ、または一緒に使用されてよく、例えば、マルトール第二鉄は手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、及び／または他の標的指向性療法と組み合わせて投与されてよい。マルトール第二鉄組成物は比較的良好な耐用性を有するので、このことは、他の癌療法（その多くは単独または組み合わせでの使用を制限する副作用を有する）と良好に組み合わせられる可能性が高いことを意味する。
マルトール第二鉄組成物の経口送達の代替として、非経口的に、例えば、経直腸、経静脈、経皮、または非経腸的に送達されるマルトール第二鉄組成物を得ることが望ましい可能性がある。一実施形態において、マルトール第二鉄組成物は、管または内視鏡を介して、胃腸管内の所望の部位に送達され得る。
幾つかの実施形態において、マルトール第二鉄組成物は、対象における癌の予防のために使用され得る。任意に、この予防的処置はまた、鉄欠乏症もしくは鉄欠乏症のリスクを有し、または鉄補充剤を必要としている対象の治療を提供するために使用され得る。例として、マルトール第二鉄組成物は、標準の血液学的及び臨床化学的技術を介して疑われ、または診断され得る、鉄欠乏症または鉄欠乏性貧血の予防または治療における使用のために、個体に鉄を送達するように使用され得る。鉄欠乏症及び鉄欠乏性貧血は、例えば、不十分な栄養または過剰な鉄損失に起因して孤立して生じ得るか、またはそれらは、妊娠もしくは授乳のようなストレスに関連することがあり、あるいは、それらは炎症性障害、癌及び腎不全のような疾患に関連し得る。加えて、慢性疾患の貧血と関連付けられる赤血球新生減少症が、鉄の有効な全身送達によって改善または矯正され得、また鉄のエリスロポエチンまたはその類似体との同時送達が、低下したエリスロポエチン活性を克服する上で特に効果的であるとの証拠がある。慢性疾患の貧血は、腎不全、癌及び炎症性障害のような症状と関連付けられる可能性がある。上記のように、鉄欠損症はまた、これらの障害において共通して生じ得るものであり、したがって、鉄補充剤による治療は鉄欠乏症単独に対処でき、及び／または慢性疾患の貧血を緩和し得るものである。癌またはそのリスクを有する患者は、貧血またはそのリスクを有するので、患者に対するトリマルトール第二鉄の投与は特別に有益であろう。鉄補充剤の医療的用途の上記の例は、決して限定的でないことを当業者は認識するであろう。
材料及び方法
鉄材料
硫酸塩第一鉄七水和物（ＦｅＳＯ４）及びＥＤＴＡ第二鉄ナトリウム塩（ＦｅＥＤＴＡ）は、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。硫酸第一鉄を酸性化した超高純水に溶解させて、４０ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を生成した。ＥＤＴＡ第二鉄を超高純水に溶解させて、８ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を生成した。塩化第二鉄に対してクエン酸を１：１のモル比で加えることにより、クエン酸第二鉄（ＦｅＣｉｔｒａｔｅ）のストック溶液８ｍＭ［Ｆｅ］を製造した。水酸化鉄及びマルトールからトリマルトール第二鉄（ＦＴＭＢ）を製造し、それを超純水中に溶解させることにより、凡そ８ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を製造した。全てのストック溶液をろ過滅菌した（０．２μｍ）。
鉄材料
硫酸塩第一鉄七水和物（ＦｅＳＯ４）及びＥＤＴＡ第二鉄ナトリウム塩（ＦｅＥＤＴＡ）は、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。硫酸第一鉄を酸性化した超高純水に溶解させて、４０ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を生成した。ＥＤＴＡ第二鉄を超高純水に溶解させて、８ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を生成した。塩化第二鉄に対してクエン酸を１：１のモル比で加えることにより、クエン酸第二鉄（ＦｅＣｉｔｒａｔｅ）のストック溶液８ｍＭ［Ｆｅ］を製造した。水酸化鉄及びマルトールからトリマルトール第二鉄（ＦＴＭＢ）を製造し、それを超純水中に溶解させることにより、凡そ８ｍＭ［Ｆｅ］のストック溶液を製造した。全てのストック溶液をろ過滅菌した（０．２μｍ）。
細胞培養
３つの異なる上皮癌細胞株を使用した：結腸直腸腺癌［Ｃａｃｏ２（ＡＴＣＣ）及びＨＴ２９（ＥＣＡＡＣ）］及び十二指腸腺癌［Ｈｕｔｕ８０（ＡＴＣＣ）］。これらの細胞を、３７℃、相対湿度約９５％で、５％ＣＯ２及び９５％空気雰囲気のインキュベータにおいて増殖させた。癌細胞を、述べたように、５または１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０．０００単位／ｍＬペニシリン、１０．０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）及び１％ファンギゾン（アンホテリシンＢ（ＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ）、２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＧｉｂｃｏ（登録商標）ＭＥＭ中で増殖させた。
３つの異なる上皮癌細胞株を使用した：結腸直腸腺癌［Ｃａｃｏ２（ＡＴＣＣ）及びＨＴ２９（ＥＣＡＡＣ）］及び十二指腸腺癌［Ｈｕｔｕ８０（ＡＴＣＣ）］。これらの細胞を、３７℃、相対湿度約９５％で、５％ＣＯ２及び９５％空気雰囲気のインキュベータにおいて増殖させた。癌細胞を、述べたように、５または１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０．０００単位／ｍＬペニシリン、１０．０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）及び１％ファンギゾン（アンホテリシンＢ（ＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ）、２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＧｉｂｃｏ（登録商標）ＭＥＭ中で増殖させた。
増殖アッセイ
細胞完全増殖培地中に異なる鉄材料のストック溶液を希釈することによって、各鉄化合物のための２ｍＭ［Ｆｅ］の作業溶液を実験当日に新たに調製し、これらの２ｍＭ溶液を連続希釈に使用して、９６穴のイメージロック（ＩｍａｇｅＬｏｃｋ）細胞培養プレート中で、増殖アッセイのための８つの異なる濃度を達成した（０．８９、０．４９、０．２７、０．１５、０．０８、０．０５、０．０２６、０．０１５）。如何なる鉄化合物も添加しない、完全増殖培地のみを含有する対照条件についても試験した。細胞を、１０，０００〜２０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。プレートを、生存内容物撮像インキュベータ（Ｌｉｖｅ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ，Ｉｎｃｕｃｙｔｅ ＺＯＯＭ，Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ，ＵＫ）中でインキュベートし、画像及び集密度データを、播種後３時間毎に７２時間に亘って取得した。各実験において、各鉄濃度を３連のウェルで試験した。
細胞完全増殖培地中に異なる鉄材料のストック溶液を希釈することによって、各鉄化合物のための２ｍＭ［Ｆｅ］の作業溶液を実験当日に新たに調製し、これらの２ｍＭ溶液を連続希釈に使用して、９６穴のイメージロック（ＩｍａｇｅＬｏｃｋ）細胞培養プレート中で、増殖アッセイのための８つの異なる濃度を達成した（０．８９、０．４９、０．２７、０．１５、０．０８、０．０５、０．０２６、０．０１５）。如何なる鉄化合物も添加しない、完全増殖培地のみを含有する対照条件についても試験した。細胞を、１０，０００〜２０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。プレートを、生存内容物撮像インキュベータ（Ｌｉｖｅ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ，Ｉｎｃｕｃｙｔｅ ＺＯＯＭ，Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ，ＵＫ）中でインキュベートし、画像及び集密度データを、播種後３時間毎に７２時間に亘って取得した。各実験において、各鉄濃度を３連のウェルで試験した。
データ分析
集密度（％）対時間（ｈ）のプロットを、各鉄化合物及び濃度について得た。各試験化合物または対照につて、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、濃度に対してプロットした。各鉄化合物のＡＵＣは、対照（即ち、完全増殖培地単独）のそれに対して正規化された。
集密度（％）対時間（ｈ）のプロットを、各鉄化合物及び濃度について得た。各試験化合物または対照につて、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、濃度に対してプロットした。各鉄化合物のＡＵＣは、対照（即ち、完全増殖培地単独）のそれに対して正規化された。
結果
このシリーズの３種類の異なる腸上皮癌細胞株において、及び２つの異なる細胞培養条件（５または１０％ＦＢＳ濃度）の下で、クエン酸第二鉄、ＥＤＴＡ第二鉄、及び一般に使用される鉄補充剤、即ち硫酸第一鉄は全て、鉄補充剤と共に腸管内腔で生じると予測される濃度において、細胞の増殖を促進した（図１〜３）。これは、これらの形態の鉄のうち少なくとも幾つかが、経口で送達されたときに腸での腫瘍発生を促進できることを示す以前のインビボデータと一致する。対照的に、かつ驚くべきことに、典型的な鉄補充剤のレベルでは、トリマルトール第二鉄は全てのケースにおいて実際に癌細胞増殖を阻害した（図１〜３）。
このシリーズの３種類の異なる腸上皮癌細胞株において、及び２つの異なる細胞培養条件（５または１０％ＦＢＳ濃度）の下で、クエン酸第二鉄、ＥＤＴＡ第二鉄、及び一般に使用される鉄補充剤、即ち硫酸第一鉄は全て、鉄補充剤と共に腸管内腔で生じると予測される濃度において、細胞の増殖を促進した（図１〜３）。これは、これらの形態の鉄のうち少なくとも幾つかが、経口で送達されたときに腸での腫瘍発生を促進できることを示す以前のインビボデータと一致する。対照的に、かつ驚くべきことに、典型的な鉄補充剤のレベルでは、トリマルトール第二鉄は全てのケースにおいて実際に癌細胞増殖を阻害した（図１〜３）。
興味深いことに、鉄に結合されないマルトール分子自身は、癌細胞増殖の中程度の阻害を示し、この点では、鉄に結合されていないＥＤＴＡの効果と非常に類似していた（図１〜３）。しかしながら、特に驚くべきことは、鉄へのその結合によってＥＤＴＡの効果は実際に減弱化したのに対して、マルトールの効果は増幅されたことである。換言すれば、データは、鉄補充剤に使用されるこれらの二つのキレート化剤が、それらの癌細胞阻害特性に関して、鉄に結合したときには正反対の効果を発揮することを示している。
リアルタイムで記録された細胞画像が検討された場合、Ｃａｃｏ２及びＨＴ２９細胞は、トリマルトール第二鉄として５０マイクロモルの鉄での増殖が不十分であり、またトリマルトール第二鉄として８０マイクロモルの鉄では非増殖性であることが明らかであった。十二指腸腺癌（Ｈｕｔｕ８０）細胞については、これらの数値はそれぞれ１５０及び４００マイクロモルであった。したがって、癌細胞増殖は停止させることができ、または、通常の鉄補充の際に腸管内腔に見られるであろうレベルでのトリマルトール第二鉄を使用することにより、少なくとも阻害することができる。上記で述べたように、腸におけるより高い補充剤レベル及び／またはマルトール第二鉄製剤の特定の標的指向性を用いれば、４００マイクロモルのレベルすらも達成可能であろう。これは、ヒト及び他の動物対象に対して有益であろう。
参考文献：
本明細書で引用されるか、または本出願と共に提出される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、情報開示供述書の一部として提出される引用文献を含んで、それらの全体が参照により組み込まれる。
本明細書で引用されるか、または本出願と共に提出される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、情報開示供述書の一部として提出される引用文献を含んで、それらの全体が参照により組み込まれる。
１．Ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｏｌｋｉｅｎ Ｚ，Ｓｔｅｃｈｅｒ Ｌ，Ｍａｎｄｅｒ，Ｐｅｒｅｉｒａ ＤＩ，Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５ Ｆｅｂ ２０，１０（２）：ｅ０１１７３８３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ：ｐｏｎｅ．０１１７３８３． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５．Ｒｅｖｉｅｗ．
２．Ａ ｒａｐｉｄ， ｓｉｍｐｌｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｐｈａｔｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｐｅｒｅｉｒａ，ＤＩ，Ｃｏｕｔｏ Ｉｒｖｉｎｇ ＳＳ，Ｌｏｍｅｒ ＭＣ，Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ．ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ ４，１４：１０３．ｄｏｉ：１０． １１８６／１４７１−２３０Ｘ−１４−１０３
３．Ｌｕｍｉｎａｌ ｉｒｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｇｏｖｅｒｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｔｅｒ Ａｐｃ ｌｏｓｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｒａｄｕｌｅｓｃｕ Ｓ，Ｂｒｏｏｋｅｓ ＭＪ，Ｓａｌｇｕｅｉｒｏ Ｐ，Ｒｉｄｇｗａｙ ＲＡ，ＭｃＧｈｅｅ Ｅ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｋ，Ｆｏｒｄ ＳＪ，Ｓｔｏｎｅｓ ＤＨ，Ｉｑｂａｌ ＴＨ，Ｔｓｅｌｅｐｉｓ Ｃ，Ｓａｎｓｏｍ ＯＪ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｐ．２０１２−Ａｕｇ−３０；２（２）：２７０−８２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．２０１２．０７．００３．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｕｇ ９
４．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｒｏｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｓ ｉｒｏｎ ｓｔｏｒｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｉｒｏｎ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｄｉｅｔ．Ｓｅｒｉｌ ＤＮ，Ｌｉａｏ Ｊ，Ｙａｎｇ ＣＳ，Ｙａｎｇ ＧＹ．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２００５ Ａｐｒ；５０（４）：６９６−７０７
５．Ｂｒｕｇｇｒａｂｅｒ ＳＦＡ，Ｈｉｄｅｒ ＲＣ ａｎｄ Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ．Ｄｏｅｓ ｆｅｒｒｉｃ−ｍａｌｔｏｌ ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｄｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆｉｔ ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ／ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｙ ｄａｔａ？ Ｉｎ Ｐｅｌｅ Ｌ，Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ，Ｋｉｎｒａｄｅ Ｓ，Ｊｕｇｄａｏｈｓｉｎｇｈ Ｒ，Ｃｏｌｌｅｒｙ Ｐ，Ｍａｙｍａｒｄ Ｉ，ａｎｄ Ｂａｄａｗｉ Ａ．（Ｅｄｓ．）．Ｍｅｔａｌ Ｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ １１．Ｊｏｈｎ Ｌｉｂｂｅｙ Ｅｕｒｏｔｅｘｔ，Ｐａｒｉｓ ２０１１，ｐｐ１５８−１６３．
６．Ｂｒｕｇｇｒａｂｅｒ ＳＦＡ，Ｌａｎｇｌｅｙ Ｇ ａｎｄ Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ．Ｄｉｒｅｃｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｏｎ （ＩＩＩ） ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ｐｅｌｅ Ｌ，Ｐｏｗｅｌｌ ＪＪ，Ｋｉｎｒａｄｅ Ｓ，Ｊｕｇｄａｏｈｓｉｎｇｈ Ｒ，Ｃｏｌｌｅｒｙ Ｐ，Ｍａｙｍａｒｄ Ｉ，ａｎｄ Ｂａｄａｗｉ Ａ．（Ｅｄｓ．）．Ｍｅｔａｌ Ｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ １１．Ｊｏｈｎ Ｌｉｂｂｅｙ Ｅｕｒｏｔｅｘｔ，Ｐａｒｉｓ ２０１１，ｐｐ１５２−１５７．
７．Ｆｅｒｒｉｃ ｍａｌｔｏｌ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ ｉｒｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｅｍｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ−３ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｐｒｏｇｒａｍ．Ｇａｓｃｈｅ Ｃ，Ａｈｍａｄ Ｔ，Ｔｕｌａｓｓａｙ Ｚ，Ｂａｕｍｇａｒｔ ＤＣ，Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ Ｂ，Ｂｕｎｉｎｇ Ｃ，Ｈｏｗａｌｄｔ Ｓ，Ｓｔａｌｌｍａｃｈ Ａ；ＡＥＧＩＳ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１５ Ｍａｒ；２１（３）：５７９−８８．
Claims (21)
- 対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療及び／または予防のための方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項１に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項１に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、トリマルトール第二鉄を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のための組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、前記対象への経口投与用に製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、前記対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療用である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記胃腸癌が結腸直腸の癌もしくは腫瘍、小腸の癌もしくは腫瘍、または上部胃腸の癌もしくは腫瘍である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記胃腸癌が、結腸の腫瘍及び／もしくは直腸の腫瘍、または胃の腫瘍である、請求項７に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記錠剤またはカプセルが、前記マルトール第二鉄を小腸または大腸に導くためのコーティングを含む、請求項９に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、時間放出性コーティング及び／またはｐＨ依存放出性コーティング及び／または細菌の存在に応答するコーティングを含む錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、及び／または天然物療法と組み合わせて投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、前記対象における癌の予防または腫瘍の形成もしくは増殖の予防のためのものである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記対象が貧血もしくは鉄欠乏症であるか、または貧血もしくは鉄欠乏症のリスクを有するか、または鉄補充を必要としている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が、マルトール第二鉄として３〜２０１ｍｇ／用量、好ましくは５〜１００ｍｇ／用量、より好ましくは１０〜７０ｍｇ／用量、最も好ましくは１８〜６５ｍｇ／用量の鉄を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記組成物が１日に１回、２回、３回、または４回投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が非経口的に送達される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が経直腸的に送達される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、静脈内に、経皮的に、または非経口的に送達される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 前記マルトール第二鉄組成物が、管または内視鏡を介して送達される、請求項１９に記載の癌の治療方法または予防方法における使用のためのマルトール第二鉄組成物。
- 対象における胃腸癌または胃腸腫瘍の治療方法及び／または予防における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のマルトール第二鉄組成物の使用。
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