CN109790138A - 由配体修饰的和配体涂覆的氢氧化铁生产麦芽酚铁组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了用于生产如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法，其中使麦芽酚与配体修饰的氢氧化铁和/或配体涂覆的氢氧化铁反应。
Description
技术领域
本发明涉及由配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁生产如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法，并且涉及通过这些方法生产的麦芽酚铁组合物及其用途。
背景技术
糖衍生物麦芽酚是一种羟基吡咯(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-一)，并且与许多其它三价铁疗法不同，它强烈地螯合铁并且所产生的络合物(三麦芽酚铁)被很好地吸收。即使在非常易受胃肠道副作用影响的人群如IBD患者(Harvey等人，1998年)中，三麦芽酚铁呈现良好的耐受性，并且因此它为那些不能忍受口服亚铁制品的患者提供了有价值的替代方案，尤其替代静脉补铁。已经进行了使用三麦芽酚铁的临床试验，参见例如Gasche等人，2015年。
然而，尽管有三麦芽酚铁的生物有效性和耐受性的证明，但由于缺乏足够的合成途径，其临床发展已经受到限制。具体地，大多数制造方法需要使用例如处理合成后溶剂去除的有机溶剂，这增加了制造成本，并且需要例如处理可燃性的额外的安全措施。关键地，基于溶剂的合成法不稳健并且经常生成现有技术中描述的不需要的合成杂质氢氧化铁。
WO 03/097627(维特拉制药有限公司(Vitra Pharmaceuticals Limited))描述了在pH值大于7的水溶液中用羧酸的铁盐合成三麦芽酚铁。在第一次合成中，在室温下将柠檬酸铁添加到氢氧化钠溶液中，并且将麦芽酚添加到pH值为11.6的氢氧化钠二次溶液中。将柠檬酸铁溶液添加到麦芽酚溶液中，从而产生深红色沉淀物。然后蒸发此组合物直到干燥并且材料成粉末状且干燥。描述了替代性合成法，将富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁用作铁羧酸盐原材料并且通过将麦芽酚溶解于替代氢氧化钠的碳酸钠溶液中。然而，尽管事实上此过程是完全水性的，但是所采用的若干种羧酸铁盐是昂贵的，特别是如果三麦芽酚铁适合于人类施用，则其需要是药用级别的。更重要的是，此方法将不易于通过三麦芽酚铁饼的过滤和离心去除的高水平的羧基酸盐(等摩尔的铁或更多)引入合成。相反，这些水溶性污染物必须被洗掉(例如，被水清洗)，但这将引起由于三麦芽酚铁的双亲性导致的相当大的产物损失。
WO 2012/101442(铁疗控股公司(Iron Therapeutic Holdings AG))描述了通过使麦芽酚与非羧酸盐在碱性pH的水溶液中反应来合成三麦芽酚铁。然而，尽管非羧酸盐的成本较低，但是如果三麦芽酚铁适合于人类施用，则仍要求适当的药用级别，并且因此是相对昂贵的原材料。
重要的是，使用非羧酸铁盐(例如，三氯化铁)会导致添加相当多的水平的对应平衡阴离子(例如，每摩尔铁中有三摩尔的氯化物)，所述平衡阴离子的显著部分被滞留在过滤(或离心)饼中，并且因此必须被洗掉。因此，WO 2012/101442没有解决WO 03/097627中产物损失的问题。此外，如WO 2012/101442中所描述的，将非羧酸铁盐(例如，氯化铁)添加到强碱性溶液促进了稳定氧化铁的形成，所述稳定氧化铁是三麦芽酚中的不需要的污染物。因此，将需要更昂贵且更耗时的材料加工进行制造。
总的来说，由于最终药物配制品中低水平的有毒重金属和残留试剂，因此当前水性合成法的成本受监管要求的驱使，这迫使使用高纯度、以及因此昂贵的铁盐以及彻底清洗最终产物(导致显著的产物损失)。这将影响三麦芽酚铁的最终价格，并且潜在地限制患者使用这种疗法。因此，需要可以使用较低的铁等级和限制的清洗循环，同时生产足够纯度的三麦芽酚铁的方法。
相应地，以经济成本提供合成三麦芽酚铁的方法仍是本领域的问题，并且所述工艺克服了上文阐述的与现有技术合成方法相关联的一些或全部缺陷。通过更好地合成材料解决这些问题将允许患者更好地使用三麦芽酚铁。
发明内容
广泛地，本发明涉及用于生产如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法，其中使麦芽酚与配体修饰的氢氧化铁或另外地或可替代地配体涂覆的氢氧化铁反应。本发明惊人地示出，通常被认为是现有技术三麦芽酚铁合成中不需要的副产物并且经常作为三麦芽酚铁组合物中的污染物存在的氢氧化铁实际上能够作为合成麦芽酚铁的有效铁源，其条件是通过使用配体修饰的氢氧化铁或配体涂覆的氢氧化铁以及优选地通过在新沉淀时使用这些氢氧化铁材料来遵循本发明的教导。
相应地，在第一方面，本发明提供了一种用于生产麦芽酚铁组合物的方法，其包括使配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。在优选实施例中，本发明提供了一种用于生产三麦芽酚铁组合物的方法，其包括使配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述三麦芽酚铁。
有利的是，所述配体修饰的和配体涂覆的氢氧化铁通常在强酸的pH值(例如，pH值小于6，或者更优选地，pH值小于4.5)下被回收以沉淀可能已经作为原材料中的污染物存在的若干种有毒重金属，例如镉或砷。因此，当将氢氧化铁与上清液分离时，可能期望所回收的氢氧化铁组合物含有比现有技术中描述的合成法中使用的等效三价铁盐较低的有毒元素水平。
另外地或可替代地，在此所描述的本发明的方法可以提供用由元素铁生产的配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁能够进行合成的另外优点，由此使能够由例如与WO 03/097627和WO 2012/101442中用作原材料的较贵铁盐相比最便宜的铁源生产麦芽酚铁。仍进一步的优点是根据本发明的用于生产麦芽酚铁的方法可以实现单个器皿合成，例如使用单个制造器皿，如具有顶置式搅拌的过滤单元。
此外，与现有技术方法(例如，WO 03/097627)相比，在本文中描述的合成法不需要引入铁盐的平衡阴离子配体例如如柠檬酸盐等羟酸盐)或铁盐的无机平衡阴离子(例如根据WO 2012/101442中描述的方法的氯化物)。因此，所述方法是有利的，因为其产生具有较低水平的污染物的材料，并且因此不需要后续清洗循环。
在本文中描述的合成方法中，一些配体(例如，羧酸盐)还被添加到合成过程中，但在此所使用的羧酸盐浓度是亚化学计量的，并且因此显著低于现有技术方法(例如，WO 03/097627)。重要地，在添加到麦芽酚溶液或浆液之前，配体的仅一部分与易于从氢氧化铁材料洗掉的其余部分结合。因此，本文中描述的方法是有利的，因为显著较低水平的配体引入合成过程而非先前公开的方法。
综上所述，本发明的方法使不需要的溶质从单个器皿合成的由元素铁(零价)生产的氢氧化铁中去除。这是非常有利的，因为其使能够以直截了当的方式由现有技术中需要的较便宜的铁源(即元素铁)生产高纯度的麦芽酚铁组合物。
相比之下，在没有形成本发明的方法中使用的氢氧化铁中间体的情况下，基于形成由元素铁生产的可溶性非羧酸铁盐(例如，氯化铁)的单个器皿合成不具有商业实用性，因为在合成过程中形成或添加的大浓度的不需要的盐(例如，来自盐酸的氯化物)污染了产物并且不易于被去除。此外，形成可溶性铁羧酸盐(例如，柠檬酸铁)以便于后续转化为三麦芽酚铁的单个器皿合成将不是工业上可行的，因为由羧酸盐溶解元素铁比使用强无机酸溶解元素铁慢多个数量级，并且不需要的溶质的清除将是不切合实际的。在本发明中，可以用磁体容易地去除未反应的铁。
在某些方面，本发明的方法中使用的所述麦芽酚是作为浆液或悬浮液提供的。在此情况下，当三价铁离子被麦芽酚络合时，所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁之间的反应释放羟基离子，从而导致麦芽酚在所述浆液中进一步溶解。释放使麦芽酚溶解的羟基离子的这个循环的优点在于，所述反应的pH值基本上不随所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁溶解而增加，并且所以导致最终产物中的相对低水平的钠或钾污染物，因为溶解麦芽酚浆液需要较少的氢氧化钠或氢氧化钾。
通过展示的方式，在合成开始时，pH值将优选地高于8.0，更优选地高于8.5，并且最优选地高于9.0。通常，pH值将低于12.0，更优选地低于11.6，并且最优选地低于11.0。可以通过添加碱基、优选地氢氧化钠或碳酸钠来调整pH值。
通常，将所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁添加到浓度为0.6M、1.5M、3M或更大的麦芽酚溶液中。通过展示的方式，将所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁添加到麦芽酚溶液中以实现溶液中麦芽酚与铁的比率等于或大于3并且小于3.75，并且更优选地比率介于3.1与3.5之间。优选地，将所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁添加到pH值大于8.0、以及优选地大于8.5、以及更优选地大于9.0的麦芽酚溶液中。
还优选的是，所述氢氧化铁是新沉淀的，即，在其生产后优选地少于96小时、更优选地小于48小时以及最优选地小于24小时使用所述氢氧化铁。还优选的是，不允许在用于合成三麦芽酚铁之前干燥所述氢氧化铁。
在另一方面，本发明提供了一种生产麦芽酚铁组合物的方法，所述法包括以下步骤：
(a)在溶液中将三价铁物类与配体混合；
(b)通过增加pH值来沉淀配体修饰的氢氧化铁浆液；
(c)任选地去除和丢弃含有如氯化物、钠或非结合的配体等不需要的溶质的可溶性级分；
(d)任选地用水清洗滞留的粒料；
(e)任选地使所述粒料重悬浮于水、或其它适合的溶剂或溶剂混合物中，以及任选地调整pH值；
(f)使所述氢氧化铁与麦芽酚反应以产生麦芽酚铁组合物；
(e)回收以及任选地清洗所述麦芽酚铁组合物；以及
(f)任选地干燥和配制所述麦芽酚铁组合物。
在另一方面，本发明提供了一种生产麦芽酚铁组合物的方法，所述法包括以下步骤：
(a)制备三价铁盐溶液；
(b)通过增加pH值来沉淀氢氧化铁胶体、或任选地浆液；
(c)混合配体以产生配体涂覆的氢氧化铁浆液；
(d)任选地去除和丢弃含有如氯化物、钠或非结合的配体等不需要的溶质的可溶性级分；
(e)任选地用水清洗滞留的粒料；
(f)任选地使所述粒料重悬浮于水、或其它适合的溶剂或溶剂混合物中，以及任选地调整pH值；
(g)使所述氢氧化铁与麦芽酚反应以产生麦芽酚铁组合物；
(h)回收以及任选地清洗所述麦芽酚铁；以及
(i)任选地干燥所述麦芽酚铁。
在另一方面，本发明提供了一种用于生产包括麦芽酚铁的铁补充剂的方法，所述方法包括在已经生产了根据如本文中描述的方法的麦芽酚铁组合物的情况下，配制施用给受试者的所述麦芽酚铁组合物的另外步骤。
现在将通过举例的方式并且非限制性地参考附图来描述本发明的实施例。然而，鉴于本公开，本发明的各种另外方面和实施例对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在此使用的“和/或”应当理解为具体地公开了两个具体特征或部件中的每一个(具有或不具有另外一个)。例如，“A和/或B”应当理解为具体地公开了(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一种情况，就像每一种情况在此单独地陈述一样。
除非上下文中另外指出，否则上述列出的特征的描述和定义并不限于本发明的任何特定方面或实施例，并且等同地应用于所述的所有方面和实施例。
附图说明
图1是由酒石酸盐修饰的氢氧化铁生产的三麦芽酚铁的UV-vis光谱(根据实例4)。两条频带曲线的特征为从碱性环境回收的三麦芽酚铁。
图2是由之前已经清洗的酒石酸盐修饰的氢氧化铁生产的三麦芽酚铁的UV-vis光谱(根据实例5)。两条频带曲线的特征为从碱性环境回收的三麦芽酚铁。
图1和图2：UV vis条件：珀金埃尔默(Perkin Elmer)λ25；700nm到350nm；480nm/min；0.5nm间距。
具体实施方式
麦芽酚铁
麦芽酚铁是包含三麦芽酚铁、在三价铁(Fe3+)与羟基吡喃酮之间形成的化学络合物、麦芽酚(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-一)的一类化合物，三价铁与麦芽酚的摩尔比例为3:1。麦芽酚强烈地螯合三价铁螯合并且与一些其它三价铁补充剂、强化剂和疗法相比，所产生的络合物(也可以被写成三麦芽酚铁(ferric tri-maltol)的三麦芽酚铁)被很好地吸收。麦芽酚以为以下其它4(1H)-吡喃酮提供的类似方式主要以二氧二齿配体的形式与金属阳离子结合：
麦芽酚结构(3-羟基-2-甲基-4(H)-吡喃-4-一)和二氧-螯合如铁等金属离子(M)。对三麦芽酚铁而言，三个麦芽酚基团围绕一个铁。
然而，特别在水性环境下，众所周知的是，可以形成包含如二聚物和/或与一个或两个麦芽酚分子络合的三价铁物类等低聚合物物类的麦芽酚铁的浓度依赖性和pH依赖性均衡物类。呈固体或粉状形式的三麦芽酚铁还可以作为包含二聚物的低聚物存在，并且并非每个铁必定与三个麦芽酚分子配位，但是术语三-麦芽酚铁通常被用于本领域。
相应地，在本申请中，参考“麦芽酚铁”旨在包含与一个、两个或三个麦芽酚物类以及如二聚物等低聚合物物类和可以与其均衡存在的其他物类络合的三价铁物类以及这些物类的任一种的混合物，即使络合物的行为被认为以补充水平下的三麦芽酚为主导。
WO 2015/101971(铁疗法控股公司(Iron Therapeutics Holdings AG))中示出了三麦芽酚铁的结构。三麦芽酚铁也被称为“ST10”，并且通常作为30mg的剂量施用，其中30mg是指铁的剂量。等同于30mg的元素铁(Fe3+)的ST10的量为231.5mg。三麦芽酚铁已经经历治疗或预防具体地患有炎症性肠病(IBD)的患者或患有不耐受口服铁的患者贫血的临床试验。
配体修饰的和配体涂覆的氢氧化铁
在我们先前的申请WO 2008/096130中描述了如配体修饰的氢氧化铁等配体修饰的金属氢氧化物的生产和特性，所述申请通过引用以其全文明确地结合在此。这些方法还可以被采用以使配体修饰的氢氧化铁用作用于制作本发明的方法中的三麦芽酚铁的原材料之一。配体涂覆的材料是本领域中广泛已知的。配体涂覆的材料与配体修饰的材料的区别在于，配体用于涂覆颗粒表面而非分裂其矿核。在本文描述的合成方法中，用有机配体涂覆氢氧化铁，这增加了材料的可分散性和/或减少其朝聚合驱动。
WO 2008/096130指出，配体修饰的金属含氧-氢氧化物组成与常规化学计量金属配位络合物和已经用配体分子物理涂覆的金属氢氧化物的颗粒两者不同的物质形式。配体修饰的金属氢氧化物可以尤其参考结构的、光谱学的或组成的参数(即，使用材料的分析签名)限定或由方法限定，已经通过所述方法获得了材料。因此，虽然金属氢氧化物粉末在无机化学领域众所周知，但是当其由适合的配体(除了含氧或羟基基团之外)修饰时，这可以改变其物理和/或化学性质以产生新的材料并且用于新的申请。
在溶解三价铁盐并且然后通过增大pH值诱导沉淀时形成配体修饰的氢氧化铁，从而导致在存在一个或多个配体物类的情况下形成聚合氢氧化铁。此方法导致配体物类中的一些配体物类变得结合到氢氧化铁的固相结构中。
通过背景，本领域众所周知的是，铁氧化物、氢氧化物和含氧-氢氧化物由铁和O和/或OH一起构成并且在此专利中统称为氢氧化铁并且在本领域中是已知的。不同的氢氧化铁具有不同的结构和元素组合物，这进而确定其物理化学性质(参见Cornell&Schwertmann，《氧化铁的结构、性质、反应、发生和用途(The Iron Oxides Structure，Properties，Reactions，Occurrence and Uses)》，第2版，1996年，VCH出版公司，纽约)。不进行修饰，在此使用的材料的初级颗粒可能具有氧化铁核和氢氧化铁表面，在不同学科范围内可以被称为氧化铁或氢氧化铁或含氧-氢氧化铁或氧基-氢氧化铁或聚含氧-氢氧化铁或聚氧基-氢氧化铁。如上所述，本发明的材料在至少一些配体被引入初级颗粒的结构内的情况下在氢氧化铁的初级颗粒的水平上发生了改变，即导致通过配体夹杂或污染初级颗粒。这可能与氢氧化铁和如铁糖络合物等有机分子的纳米混合物的形成形成对比，其中初级颗粒的结构没有太大的改变并且有机部分被表面吸附。这可能进一步与如化学计量的柠檬酸铁或酒石酸铁络合物等常规铁配位络合物的形成形成对比。
本发明中使用的配体修饰的氢氧化铁的初级颗粒可以由被称为沉淀的过程产生。术语沉淀的使用通常是指通过沉降或离心形成能够与溶液分离的材料聚集体。在此，术语“沉淀”旨在描述所有固相材料的形成，所述固相材料包含如上文所描述的聚集体和不聚集但在悬浮液中保持为不可溶部分的固体材料，无论其是颗粒还是纳米颗粒(胶体或亚胶体)。
在本发明中，配体修饰的氢氧化铁通常不是结晶的，并且因此具有通常形成在其生产中使用的大于临界沉淀pH值的三维聚合结构或交联结构。如本文中所使用的，这不应该被视为指示材料的结构在具有规则重复单体单元的严格意义上是聚合的，因为正如已经陈述的，除了通过共入射、非化学计量之外进行的配体结合。通过取代含氧或羟基基团，将配体引入到固相结构中，从而导致固相顺序改变。在制作三麦芽酚铁的方法中使用的配体修饰的氢氧化铁的生产中，可以通过以减少固相材料中的整体量级的方式用配体分子取代含氧或羟基基团来将配体物类引入到固相结构中，从而使得材料具有例如与相应的未修饰的氢氧化铁的结构相比更无定形的性质。使用本领域众所周知的技术，本领域技术人员可以容易地确定更无序或无定形的结构的存在。
一种示例性技术是透射电子显微镜(TEM)。高分辨率透射电子显微镜允许视觉上评估材料的结晶形态。可以指示初级粒径和结构(如d间距)，给出一些关于无定形材料与晶体材料之间的分布的信息。由于在维持分辨率的同时实现的高对比度，使用高角度环形暗场像差校正扫描透射电子显微镜可以特别地明显，从而允许可视化表面以及材料的初级颗粒的大部分。
配体涂覆的氢氧化铁
可替代地或另外地，将配体修饰的氢氧化铁用作合成三麦芽酚铁的原材料之一，本发明可以采用配体涂覆的氢氧化铁。配体涂覆的氢氧化铁包括用配体包覆的氢氧化铁颗粒(即通过吸附或类似的方法表面涂覆)，从而减少其向聚合驱动。在另外的实施例中，配体涂覆的材料可以由包覆的聚合体(非胶体)组成以防止或限制进一步聚合。与常规金属配位络合物不同，在配体涂覆的材料中，配体以低的、非化学计量比率的方式添加，并且因此不足以浓缩以维持或将大部分铁转化为可溶形式。
配体(L)
在本发明的方法中，可以在生产合成麦芽酚铁中使用的配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁中使用一系列配体，并且配体修饰的氢氧化铁可以包括一个、两个、三个、四个或更多个不同物类的配体。通常，例如与未修饰的或未涂覆的氢氧化铁相比，配体被结合到配体修饰的氢氧化铁中以帮助修饰材料的物理化学特性，尤其帮助允许合成三麦芽酚铁的反应。可以在本发明中采用的配体的实例包含但绝不限于：羧酸，如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸或苯甲酸；食品添加剂，如麦芽酚、乙基麦芽酚或香草醛；氨基酸，如赖氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、缬氨酸或组氨酸；和/或其电离形式。通常，配体在本领域中可以被公认为对溶液中的某些金属离子具有高亲和力或只具有低亲和力，或通常被认为根本不是针对给定金属离子的配体。通常，虽然配体的零种、一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同物类可以用于本发明的方法的某些实施例中，但是对金属离子具有不同亲和力的一种配体或两种配体用于生产这些材料。
配体可以是羧酸配体或其离子化形式(即，羧酸盐配体)，如酒石酸或酒石酸盐。羧酸配体的更优选的基团包含酒石酸或酒石酸盐、己二酸(或已二酸酯)、戊二酸(或戊二酸酯)、庚二酸(或庚二酸酯)、琥珀酸(或琥珀酸酯)以及苹果酸(或苹果酸酯)。另一优选类型的配体是氨基酸，如赖氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、缬氨酸或组氨酸。
优选地，如赖氨酸等低成本的氨基酸用于合成。无论是作为酸存在还是部分地或完全地离子化并且以阴离子的形式存在的配体将取决于一系列因素，如材料生产和/或回收的pH值、生产后治疗或配制步骤的使用以及如何将配体结合到含氧-羟基金属离子材料中。在具有羧酸的某些实施例中，配体的至少一部分将以羧酸盐的形式存在，因为氢氧化铁材料通常在pH值>4时回收并且因为配体之间的相互作用并且带正电荷的铁将通过带负电荷的羧酸盐离子的存在而极大地增强。为避免疑惑，使用根据本发明的羧酸配体涵盖所有这些可能性，即配体作为羧酸存在、以非离子化形式存在、以部分电离形式(例如，如果配体是二羧酸)存在或完全电离为羧酸盐离子及其混合物。类似地，氨基酸这个词的使用涵盖了其所有可能的电离形式。一种或多种铁离子与一种或多种配体(L)的摩尔比率也是可以根据在本文中公开的方法改变以改变材料的特性的固相配体修饰的聚氧-羟基金属离子材料的参数。通常，M:L的有用比率为10:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1:1。
麦芽酚铁组合物及其用途
根据本发明的方法生产的麦芽酚铁组合物可以被配制成施用给个体并且含有除三麦芽酚铁外的医药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲液、稳定剂或本领域技术人员熟知的其它材料。此类材料应该是无毒的，并且不应该干扰讨论中应用的固相材料的功效。
如本文所述，如三麦芽酚铁等麦芽酚铁在治疗缺铁方面有特殊的用途。举例来说，三麦芽酚铁组合物可以用于在预防和治疗疑似或可以通过标准血液和临床化学技术诊断的缺铁或缺铁性贫血时将铁递送给个体。缺铁和缺铁性贫血可以单独发生，例如由于营养不足或由于过量铁损耗，或者其可能与如妊娠或哺乳等压力相关联，或者其可能与如炎性障碍、癌症和肾功能不全等疾病相关联。此外，证据表明，可以通过有效地递送全身性铁来改善或校正与慢性病贫血相关联的红细胞生成的减少，并且与促红细胞生成素或其类似物共同递送铁在克服减少的促红细胞生成活性方面可能特别有效。因此，通过进一步实例，本文中公开的三麦芽酚铁组合物可用于向个体递送铁以治疗次优促红细胞生成活性，如治疗慢性病贫血。慢性病贫血可能与如肾功能不全、癌症和炎性障碍等病症相关联。如上所述，缺铁也可能在这些障碍中普遍发生，因此其遵循通过补充铁的治疗可以单独解决缺铁和/或慢性病贫血。本领域的技术人员将认识到，铁补充剂在医学上的用途的以上实例绝不是限制性的。
此外，三麦芽酚铁目前被用于治疗或预防具体地患有炎症性肠病(IBD)的患者或患有不耐受其它形式的口服铁的患者的贫血。
载体或其它组分的确切性质可能与组合物的施用方式或途径有关。这些组合物可以通过一系列的递送途径进行递送，包含但不限于：胃肠道递送，包含口服和直肠施用；或通过在特定位点植入，包含用于此目的或主要用于其它目的但具有此益处的修复学。
根据本发明制成的药物组合物通常用于口服施用并且可以呈片剂、胶囊、粉末、凝胶或液体形式。片剂可以包含固体载体，如明胶或其它赋形剂。胶囊可能具有特殊的性质，如肠粘膜。液体药物组合物通常包含液体载体，如水、石油、动植物油、矿物油或合成油。生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖类溶液或如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇等二醇类可以包含在内。
根据本发明使用的提供给个体的三麦芽酚铁组合物优选地以“预防性有效量”或“治疗有效量”(视情况而定，虽然预防可以被认为是治疗)施用，这足以示出有益于个体(例如，生物可用性)。所施用的实际量以及施用的速率和时间进程将取决于正治疗的性质和严重程度。治疗处方，如对剂量的决定等，由全科医师和其他医生负责，并且通常考虑到要治疗的障碍、个别病人的病状、递送位点、施用方法以及医师已知的其它因素。
上面提到的技术和协议的实例可以在《雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》，第20版，2000年，Lippincott，Williams&Wilkins中发现。组合物可以单独或与其它治疗结合同时或依次施用，这取决于治疗的病症。
通常，出于营养或医疗益处，三麦芽酚铁可以用作口服补充铁的形式。在此方面，有三个主要实例：
(i)通常通过口服或静脉注射的途径施用来治疗包含缺铁性贫血、缺铁和慢性病贫血的适应症的治疗性(处方)补充剂。本发明的材料的治疗性施用可以与其它疗法结合并且尤其与红细胞生成素的伴随的使用结合。
(ii)通常用于口服递送的营养(自我处方/购买的补充剂)。
(iii)增强剂。这些可能是传统的形式—在购买之前添加到食物中—或是最近的增强剂形式，如在摄入时添加到食物(类似于盐或胡椒)的时添加的“散剂”。
在所有格式中，尤其是对于增强剂而言，可能需要后续配制品，如添加保护性涂层(如脂质)，以使材料与预期用途兼容。
本领域的技术人员将认识到，铁补充剂在医学上的用途的以上实例绝不是限制性的。
实例
实例1：由L-赖氨酸涂覆的氢氧化铁产生的三麦芽酚铁
合成赖氨酸涂覆的氢氧化铁胶体
将14.87g FeCl3.6H2O添加到25mL UHP水中并且进行搅拌直到溶解。然后将14.9gNaOH 5M逐滴地添加到此溶液中并均匀搅拌，在此期间逐渐地产生氢氧化铁胶体。然后将这种胶体悬浮液添加到L-赖氨酸悬浮液(在25mL ddH2O中的5.02g)中。
合成三麦芽酚铁
将7g NaOH粒料添加到25mL UHP水中并且进行搅拌直到溶解。接下来，添加24.5g的麦芽酚并且进行搅拌直到溶解。然后，逐渐将赖氨酸涂覆的氢氧化铁胶体的悬浮液添加到麦芽酚中并用力搅拌，从而产生深红色沉淀(具有明显棕色色调)。将此悬浮液孵育过夜，在此期间所述悬浮液变淡且棕色色调消失。然后通过离心分离(4500rpm x 5分钟)回收此沉淀物并且干燥过夜(50℃)。
实例2：由L-赖氨酸修饰的氢氧化铁产生的三麦芽酚铁
合成赖氨酸修饰的氢氧化铁凝胶
将14.87g FeCl3.6H2O和5.02g的L-懒氨酸添加到25mL UHP水中并且进行搅拌直到溶解。然后逐渐将32mL NaOH 5M添加到此溶液中，从而产生氢氧化铁凝胶。
合成三麦芽酚铁
将7g NaOH粒料添加到25mL UHP水中并且进行搅拌直到溶解。接下来，添加24.5g的麦芽酚并且进行搅拌直到溶解。接下来，逐渐将懒氨酸修饰的氢氧化铁凝胶添加到此溶液并用力搅拌。A1.2M HC1的溶液然后用于使溶液的pH值降到10，然后将此溶液孵育70分钟。最后，通过离心分离(4500rpm x 5分钟)深红色沉淀物(即，三麦芽酚铁)并且干燥过夜(45℃)。
实例3：三麦芽酚铁中不存在氢氧化铁
三麦芽酚铁可溶于乙醇，而氢氧化铁(潜在的污染物)不溶于乙醇。因此，根据实例1和2产生的三麦芽酚铁被溶解于乙醇中。根据实例2产生的材料完全溶解，这证实不存在氢氧化铁，而根据实例1产生的材料不溶解。这支持本发明中对配体修饰而非仅表面涂覆的偏好，以确保完全转化三麦芽酚铁。
实例4：由酒石酸盐修饰的氢氧化铁产生的三麦芽酚铁
合成酒石酸盐修饰的氢氧化铁凝胶
将14.87g FeCl3.6H2O(0.055mol)添加到25mL UHP水中并且进行搅拌直到溶解。将4.12g酒石酸(0.0275mol)添加到此溶液并且进行搅拌直到溶解。然后逐渐将38mL NaOH 5M添加到此溶液，从而产生氢氧化铁凝胶。
合成三麦芽酚铁
将2g NaOH粒料添加到25mL UHP水并且进行搅拌直到溶解。接下来，添加24.5g的麦芽酚并且进行搅拌。这产生浆液，在所述浆液中，大部分麦芽酚仍未溶解。接下来，逐渐将酒石酸盐修饰的氢氧化铁凝胶添加到此溶液中并用力搅拌，在此期间麦芽酚的剩余物被溶解。15分钟后，已经形成深红色沉淀物(即，三麦芽酚铁)以及pH值稳定于8.5。然后通过(1)离心、(2)处理上清液以及(3)在水中重悬回到其原始体积来对材料进行清洗。最后，通过离心分离(4500rpm x 5分钟)回收材料并且干燥过夜(50℃)。
先前公开的在水条件下生产三麦芽酚铁的合成方法要求添加NaOH(或其它适合的碱基)，以便在络合铁之前将麦芽酚从其质子形式转化为去质子形式。然而，形成不需要的钠离子的此结果必须被清洗掉。相比之下，根据本发明的方法的氢氧化铁的使用减少了对碱基和相关联的抗衡阳离子(如，钠)的需要，这是有利的特征。仅出于说明目的，注意氢氧化铁在上文被表示为Fe(OH)3。不同氢氧化铁拥有不同结构和元素组合物(参见Cornell&Schwertmann，《铁氧化物结构、性质、反应、发生和用途(The Iron Oxides Structure,Properties,Reactions,Occurrence and Uses)》，第2版，1996年，VCH出版公司，纽约)。
实例5：由酒石酸盐修饰的氢氧化铁产生三麦芽酚铁(去除来自氢氧化铁的污染物)
如在实例4中制备的材料，除了从氢氧化铁凝胶中去除的过量的反应物和反应产物(例如，未结合的酒石酸、氯化钠)。这通过在其合成后对氢氧化铁凝胶进行离心分离并且丢弃含有不需要的可溶性物类的上清液实现。最后，在添加到麦芽酚浆液之前，使氢氧化铁凝胶重悬于水中回到其原始体积。
实例6：对由配体涂覆的氢氧化铁产生的三麦芽酚铁进行乙醇清洗
三麦芽酚铁沉淀物被纯化，因为其含有不需要的氧化铁级分。通过离心分离(4.5g)回收的潮湿粒料的部分被溶解于1L乙醇中。然后通过过滤去除氧化铁级分，从而产生浑浊游离溶液。接下来，乙醇被蒸发(在真空下、在40℃、在旋转蒸发仪中)，从而产生浓缩的三麦芽酚铁浆液。这然后被回收并且在50℃下在烘箱内干燥过夜。
参考文献：
本文引用的或随本申请一起提交的所有出版物、专利和专利申请，包含作为信息公开声明的一部分提交的参考文献，通过引用以其全文结合在此。
Gasche等人，麦芽酚铁在校正患有炎症性肠病的患者的缺铁性贫血方面是有效的：结果来自3期临床试验项目《炎症性肠病(Inflamm Bowel Dis.)》，21(3):579-88,2015。
Harvey等人，三麦芽酚铁校正不耐受铁的患者的缺铁性贫血《消化药理学和治疗学(Aliment Pharmacol Ther.)》，12(9):845-8,1998。
Claims (20)
1.一种用于生产麦芽酚铁组合物的方法，其包括使配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述麦芽酚铁是三麦芽酚铁。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢氧化铁是配体修饰的氢氧化铁。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢氧化铁是配体涂覆的氢氧化铁。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述配体是氨基酸或羧酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述配体是赖氨酸或酒石酸盐。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁呈胶体或凝胶的形式。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述麦芽酚呈麦芽酚的浆液或悬浮液的形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当三价铁离子被麦芽酚络合时，所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁之间的反应释放羟基离子，从而导致麦芽酚在所述浆液或所述悬浮液中进一步溶解。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在完全水性条件下执行所述方法。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括生产所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁的初始步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其包括由元素铁生产所述配体修饰的或配体涂覆的氢氧化铁，以及任选地用磁体去除未反应的铁。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在如盐酸等强无机酸中溶解所述元素铁。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单个器皿中生产所述麦芽酚铁。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括分离、以及任选地干燥和/或配制所述麦芽酚铁组合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括纯化所述麦芽酚铁组合物。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括将所述麦芽酚铁组合物与一种或多种赋形剂混合。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括以下步骤：
(a)在溶液中将三价铁物类与配体混合；
(b)通过增加pH值来沉淀配体修饰的氢氧化铁浆液；
(c)任选地去除和丢弃含有如氯化物、钠或非结合的配体等不需要的溶质的可溶性级分；
(d)任选地用水清洗滞留的粒料；
(e)任选地使所述粒料重悬浮于水、或其它适合的溶剂或溶剂混合物中，以及任选地调整pH值；
(f)使所述氢氧化铁与麦芽酚反应以产生麦芽酚铁组合物；
(e)回收以及任选地清洗所述麦芽酚铁组合物；以及
(f)任选地干燥所述麦芽酚铁组合物。
19.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其包括以下步骤：
(a)制备三价铁盐溶液；
(b)通过增加pH值来沉淀氢氧化铁胶体、或任选地浆液；
(c)混合配体以产生配体涂覆的氢氧化铁浆液；
(d)任选地去除和丢弃含有如氯化物、钠或非结合的配体等不需要的溶质的可溶性级分；
(e)任选地用水清洗滞留的粒料；
(f)任选地使所述粒料重悬浮于水、或其它适合的溶剂或溶剂混合物中，以及任选地调整pH值；
(g)使所述氢氧化铁与麦芽酚反应以产生三麦芽酚铁；
(h)回收以及任选地清洗所述麦芽酚铁；以及
(i)任选地干燥所述麦芽酚铁。
20.一种用于生产铁补充剂的方法，所述方法包括在已经生产了根据前述权利要求中任一项所述的麦芽酚铁组合物的情况下，配制施用给受试者的所述麦芽酚铁组合物的另外步骤。
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