CN102086232A - 一种多糖铁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以淀粉低聚糖、三氯化铁、碱液为原料制备多糖铁的工艺，该工艺水铁质量比为3.85～4.0，其中固体三氯化铁与固体低聚糖的质量比为1.6～1.8，采用流加方式加入碱液，控制溶液温度在83±0.5℃，以乙醇为沉淀剂，用低速离心机分离纯化多糖铁产品，得到较高产率的多糖铁产品。多糖铁用于治疗缺铁性贫血，补铁效果好，生产成本低，对胃肠副作用极小。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产多糖铁的工艺，尤其是以淀粉低聚糖、三氯化铁、碱液为原料制备多糖铁的工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
多糖铁是淀粉低聚糖与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血，多糖铁中铁含量为40～46％。多糖铁中铁元素含量高，补铁效果好，生产成本低。多糖铁以分子形式完整吸收，且多糖铁中不含游离铁离子，所以多糖铁对胃肠道副作用小，无恶心、腹痛、腹泻等副作用。
治缺铁性贫血的主要方法是给机体补充足量的铁。现有的治疗缺铁性贫血的药物，主要是二价铁补铁剂，对肠胃副作用很大，可引起恶心、腹痛、腹泻等副作用，使许多患者难以接受；卟啉铁对肠胃没有副作用，但其生产成本高，售价超出了众多患者的承受能力。多糖铁补血效果好、对肠胃无副作用且生产成本低，是一种较好的补铁剂。
美国专利(US3821192)公开了一种生产多糖铁的制备工艺，采用低聚糖浆、碱、高铁制备多糖铁。在该制备工艺中，没有提及水铁质量比参数，水铁质量比是制备多糖铁的重要参数。该制备工艺亦没有提及碱液的加料方式，碱液加料方式对制备多糖铁有重要意义。该制备工艺采用高速离心机进行产品分离纯化，其转速为25000转/分钟，高速离心机价格昂贵，高速离心机的价格为低速离心机的100倍以上，而且，高速离心机的处理能力不到低速离心机的1/50。实际上，采用低速离心机即可实现分离目的。此外，该工艺采用甲醇为沉淀剂，但是，甲醇的毒性较大，应该采用毒性较小的沉淀剂。所以，有必要改进上述的多糖铁制备工艺。
王桥、曹昭晖(银耳多糖铁(III)配合物的合成及理化性状的研究，首都医学院学报，1991，12(4)：270-274)公开了一种用银耳多糖合成银耳多糖铁的工艺。多糖是一大类物质的总称。本发明所用的淀粉低聚糖浆中所含多糖为淀粉多糖，与银耳多糖不同。淀粉多糖主要为葡萄糖构成的淀粉低聚糖，以淀粉为原料，采用酶法生产，生产工艺简单、成本低。而银耳多糖成份复杂，其水溶性成份(WTF)包括3种主要成份：WTF-A主要由1，6连接的半乳糖组成；WTF-B主要由1，4连接的葡萄糖和葡萄糖醛酸组成；ATF主要由1，6连接的葡萄糖组成。显然，本发明所用的淀粉多糖与银耳多糖在结构上不同，分子量不同。由于反应物质不同，所以反应条件不具可比性。
本发明人的早期申请200610007204.3中已经提出了使用淀粉低聚糖、三氯化铁、碱液为原料制备多糖铁的工艺，该工艺采用流加方式加入碱液，以乙醇为沉淀剂，用低速离心机分离纯化产品，发现水铁质量比大于3.5以上的条件下操作，即可以获得符合质量标准的多糖铁产品。经过进一步研究发现，水铁质量比并不是越大越好，比值过高或过低都不能达到较高的生产效率，例如早期申请中水铁比为3.675时，产率为25.4％；水铁比为4.1时，产率为27.86％。另外，精确的控制溶液温度、反应过程中溶液的PH值以及析出沉淀时乙醇的浓度等参数对多糖铁产品的产率都有很大的影响。
发明内容
本发明的目的在于进一步优选制备多糖铁的工艺参数，提高产率，获得高质量的多糖铁产品。
本发明采用的技术方案为：一种以淀粉低聚糖、三氯化铁、碱液为原料制备多糖铁的工艺，该工艺中水铁质量比为3.85～4.0，其中固体三氯化铁与固体低聚糖的质量比为1.6～1.8；更精确地控制溶液温度在83±0.5℃采用流加方式加料，以乙醇为沉淀剂，用低速离心机分离纯化多糖铁产品。淀粉低聚糖是以淀粉为原料，采用酶法降解淀粉，得到小分子量的淀粉多糖。
本发明所述的多糖铁的制备方法主要通过以下步骤实现：
以淀粉为原料，采用酶法降解淀粉，得到小分子量的淀粉低聚糖；
在反应釜中加入淀粉低聚糖浆、三氯化铁水溶液，搅拌均匀，其中固体三氯化铁与固体低聚糖的质量比为1.6～1.8，水铁质量比为3.85～4.0；
向混合溶液中以流加方式加入碱液直至生成Fe(OH)3沉淀，此时溶液仍保持酸性，控制PH值为6～6.5；
充分搅拌，然后再以流加方式加入碱液使溶液pH值至12～12.5；
将反应液加热，控制溶液温度在83±0.5℃，保持温度，搅拌15～30分钟，直至形成均一的多糖铁溶液；
将此溶液冷却至室温，移至沉淀罐，向其中加入乙醇，使乙醇浓度达到52％；
在上述的复合反应中，水铁质量比是一个重要参数，直接影响多糖铁产品的质量。
本发明中水铁质量比的定义为：
水铁质量比＝总水/铁
式中，总水＝淀粉低聚糖浆带入的水+三氯化铁水溶液带入的水的质量；铁是指三氯化铁质量。
经过多次实验，结果表明，该工艺在水铁质量比的操作区域为3.85～4.0时，可以得到合格的产品，且收率较高。
本发明中使用的碱液用于与Fe离子发生反应，生产氢氧化铁沉淀并调节溶液的酸碱环境，可以使用强碱如氢氧化钠溶液，也可以使用弱碱如碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液和柠檬酸钠溶液等。
实验表明，在产品分离纯化中，采用转速3500～4000转/分钟的低速离心机，即可进行产品的分离纯化。
本发明更详细的实施方法可参见实施例。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个比较例和实施例，更进一步了解本发明。
实施例1
室温下，向反应釜中加入六水三氯化铁360克，水632克，溶解成三氯化铁水溶液。加入还原值DE为71％的淀粉低聚糖浆780克，淀粉低聚糖浆的固体糖含量为26.5％，水铁质量比为3.85。搅拌，连续、均匀的加入浓度为0.2(W/W)的碳酸钠水溶液，直到生成Fe(OH)3沉淀，此时控制溶液的PH值为6，仍呈酸性。碳酸钠水溶液的流加时间为35分钟。搅拌15分钟后，在20分钟内，连续均匀的加入浓度为0.3(W/W)的氢氧化钠水溶液，直到溶液的pH值为12。将反应釜升温，使反应液温度达到83℃，保持20分钟后，将反应液冷却至室温。将反应液移至沉淀罐，加入反应液体积1.1倍的乙醇，使乙醇的浓度达到52％，多糖铁产品沉淀。用转速为4000转/分钟的离心机离心15分钟，得到多糖铁沉淀。用50％的乙醇洗涤多糖铁沉淀，离心，得到多糖铁。同法再洗涤一次，烘干，即得多糖铁产品182克，产率约为32％。经检验，多糖铁产品质量符合质量标准。
实施例2
室温下，向反应釜中加入六水三氯化铁360克，水669克，溶解成三氯化铁水溶液。加入还原值DE为71％的淀粉低聚糖浆780克，淀粉低聚糖浆的固体糖含量为26.5％，水铁质量比为3.95。搅拌，连续、均匀的加入浓度为0.2(W/W)的碳酸钠水溶液，直到生成Fe(OH)3沉淀，此时控制溶液的PH值为6.5，仍呈酸性。碳酸钠水溶液的流加时间为35分钟。搅拌15分钟后，在20分钟内，连续均匀的加入浓度为0.3(W/W)的氢氧化钠水溶液，直到溶液的pH值为12.5。将反应釜升温，使反应液温度达到83℃，保持20分钟后，将反应液冷却至室温。将反应液移至沉淀罐，加入反应液体积1.1倍的乙醇，使乙醇的浓度达到52％，多糖铁产品沉淀。用转速为4000转/分钟的离心机离心15分钟，得到多糖铁沉淀。用50％的乙醇洗涤多糖铁沉淀，离心，得到多糖铁。同法再洗涤一次，烘干，即得多糖铁产品213克。经检验，多糖铁产品质量符合质量标准，产率约为37.5％。
实施例3
室温下，向反应釜中加入六水三氯化铁360克，水687克，溶解成三氯化铁水溶液。加入还原值DE为71％的淀粉低聚糖浆780克，淀粉低聚糖浆的固体糖含量为26.7％，水铁质量比为4.0。搅拌，连续、均匀的加入浓度为0.2(W/W)的碳酸钠水溶液，直到生成Fe(OH)3沉淀，此时控制溶液的PH值为6.5，仍呈酸性。碳酸钠水溶液的流加时间为35分钟。搅拌15分钟后，在20分钟内，连续均匀的加入浓度为0.3(W/W)的氢氧化钠水溶液，直到溶液的pH值为12.5。将反应釜升温，使反应液温度达到83℃，保持20分钟后，将反应液冷却至室温。将反应液移至沉淀罐，加入反应液体积1.1倍的乙醇，使乙醇的浓度达到52.1％，多糖铁产品沉淀。用转速为4000转/分钟的离心机离心15分钟，得到多糖铁沉淀。用50％的乙醇洗涤多糖铁沉淀，离心，得到多糖铁。同法再洗涤一次，烘干，即得多糖铁产品200克。经检验，多糖铁产品质量符合质量标准，产率约为35.3％。
比较例1：
室温下，向反应釜中加入六水三氯化铁360克，水750克，溶解成三氯化铁水溶液。加入还原值DE为71％的淀粉低聚糖浆780克，淀粉低聚糖浆的固体糖含量为26.5％，水铁质量比为3.675。搅拌，连续、均匀的加入浓度为0.2(W/W)的碳酸钠水溶液，直到生成Fe(OH)3沉淀，此时溶液仍为酸性。碳酸钠水溶液的流加时间为35分钟。搅拌15分钟后，在20分钟内，连续均匀的加入浓度为0.3(W/W)的氢氧化钠水溶液，直到溶液的pH值为11.6。将反应釜升温，使反应液温度达到81℃，保持20分钟后，将反应液冷却至室温。将反应液移至沉淀罐，加入反应液体积1.1倍的乙醇，使多糖铁产品沉淀。用转速为4000转/分钟的离心机离心15分钟，得到多糖铁沉淀。用50％的乙醇洗涤多糖铁沉淀，离心，得到多糖铁。同法再洗涤一次，烘干，即得多糖铁产品144克。经检验，多糖铁产品质量符合质量标准，产率为25.4Wt％。
比较例2：
10℃下，向反应釜中加入六水三氯化铁18千克，水48千克，溶解成三氯化铁水溶液。加入还原值DE为69％的淀粉低聚糖浆39千克，淀粉低聚糖浆的固体糖含量为26.1％，水铁质量比为4.1。搅拌，连续、均匀的加入浓度为0.3(W/W)的碳酸钠水溶液，直到生成Fe(OH)3沉淀，此时溶液仍为酸性。碳酸钠水溶液的流加时间为45分钟。搅拌20分钟后，在20分钟内，连续均匀的加入浓度为0.3(W/W)的氢氧化钠水溶液，直到溶液的pH值为11.6。将反应釜升温，使反应液温度达到78℃，保持20分钟后，将反应液冷却至室温。将反应液移至沉淀罐，加入反应液体积1.1倍的乙醇，使多糖铁产品沉淀。用转速为3500转/分钟的工业离心机离心，得到多糖铁沉淀。用50％的乙醇水溶液洗涤多糖铁沉淀，离心，得到多糖铁。同法再洗涤一次，烘干，得到多糖铁产品7.85千克。经检验，多糖铁产品质量符合质量标准，产率为27.86Wt％。
比较结果表明，工艺参数为：水铁质量比为3.85～4.0，固体三氯化铁与固体低聚糖的质量比为1.6～1.8，溶液温度在83±0.5℃，能够获得较高的多糖铁产率；其中当水铁质量比达到3.95时，产率最高，可达37.5％。
Claims (2)
1.一种制备多糖铁的方法，包括如下步骤：
(1)以淀粉为原料，采用酶法降解淀粉，得到小分子量的淀粉低聚糖；
(2)在反应釜中加入淀粉低聚糖浆、三氯化铁水溶液，搅拌均匀，其中固体三氯化铁与固体低聚糖的质量比为1.6～1.8，水铁质量比为3.85～4.0；
(3)向混合溶液中以流加方式加入碱液直至生成Fe(OH)3沉淀，此时溶液仍保持酸性，控制PH值为6～6.5；
(4)充分搅拌，然后再以流加方式加入碱液使溶液pH值至12～12.5；
(5)将反应液加热，控制溶液温度在83±0.5℃，保持温度，搅拌15～30分钟，直至形成均一的多糖铁溶液；
(6)将此溶液冷却至室温，移至沉淀罐，向其中加入乙醇，使乙醇浓度达到52％；
(7)用低速离心机离心分离沉淀，用50％的乙醇洗涤沉淀2次；将沉淀干燥，即得多糖铁产品。
2.权利要求1中所述制备多糖铁的方法，其特征在于低速离心机的转速为3500～4000转/分钟。
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