ES2824452T3 - Métodos para producir coloides de hidroxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato y composiciones y usos relacionados - Google Patents
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Abstract
Un método para producir una formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, caracterizado por que comprende: mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato en un disolvente no acuoso miscible en agua para provocar que el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato se aglomere; recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato aglomerado; y secar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato para producir la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, en donde el ligando de carboxilato comprende uno o más ligandos de dicarboxilato; en donde el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la cual los ligandos de carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica con los grupos oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para producir coloides de hidroxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato y composiciones y usos relacionados
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a métodos para producir hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato, y en particular a métodos para recuperar coloides de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato que emplean disolventes no acuosos. La presente invención se refiere además a suplementos realizados según este método y a composiciones de hierro que comprenden hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato y a su uso en un método para tratar la anemia por deficiencia de hierro.
Antecedentes de la Invención
A pesar de los considerables esfuerzos globales con la suplementación y la fortificación con hierro oral, la deficiencia de hierro sigue siendo el trastorno nutritivo más común y generalizado en el mundo. Una razón clave de esta falla es que, para compensar la deficiencia de hierro, la administración oral de suplementos de hierro debe ser bien tolerada, barata, segura y efectiva. Sin embargo, las preparaciones actualmente disponibles fallan en al menos uno de estos criterios. Las sales simples de hierro ferroso [Fe(II)] se usan con mayor frecuencia ya que son de bajo costo y el hierro se absorbe bien. Sin embargo, estas son escasamente toleradas y, de hecho, parecen mejorar las tasas de infección sistémica, pueden inducir cambios indeseables en las bacterias comensales del colon y aumentar la señalización proinflamatoria del epitelio intestinal. Algunas formas de hierro férrico [Fe(III)] (por ejemplo, pirofosfato férrico) se consideran más seguras y se toleran mejor en la lumen intestinal que el Fe(II), pero tienen la desventaja de que se absorben poco.
Como ejemplos de suplementos de hierro de la técnica anterior, los documentos WO 2005/094203 (Navinta) y WO 2005/000210 (Chromaceutical) se refieren a procesos para fabricar complejos de gluconato férrico de sodio (Ferrlecit™) para su uso como suplementos de hierro administrados por vía intravenosa. Estos complejos de sacáridos de hierro de alto peso molecular se forman cuando la superficie de las partículas de hidróxido de hierro recientemente precipitadas se recubre con moléculas de gluconato, y posteriormente forman mezclas aglomeradas de complejos secundarios. El documento US 2005/0256328 (Justus & Hanseler) también describe complejos de gluconato férrico similares para administración intravenosa. WO 2004/07444 y uS 2008/0274210 (Globoasia LLC) describen materiales de unión al fosfato basados en complejos estequiométricos de coordinación de citrato férrico.
El documento WO 2008/096130 (Medical Research Council) describe coloides de oxo-hidróxido de hierro férrico que se modifican sintéticamente de modo que los ligandos de ácido carboxílico de la dieta no se incorporan estequiométricamente en la estructura del oxo-hidróxido de hierro. Estos oxo-hidróxidos de hierro modificados con un ligando coloidal, en los que se altera la fase mineral, imitan al núcleo de ferritina - una fuente dietética natural de hierro - y se absorben bien en los seres humanos con pocos o ningún efecto secundario, proporcionando un suplemento de hierro oral seguro y eficaz. Los oxo-hidróxidos férricos modificados con un ligando descritos en WO 2008/096130 incluyen nanopartículas de hidróxido de hierro modificado con un ligandos de carboxilato de adipato (A) y tartrato (T) en una proporción molar de T:A:Fe 1:1:2 (Tartrato de adipato de hidróxido de hierro o "IHAT", consulte http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron-solubility-problem-profile-mrc). Se ha demostrado que estos materiales son agentes alternativos de suministro de hierro seguros y su absorción en seres humanos se correlaciona con el aumento de hierro en el suero (P < 0,0001) y una captación celular directa in vitro (P = 0,001), pero no con una solubilidad gástrica. El IHAT también mostró una biodisponibilidad relativa de ~80 % del sulfato de Fe(II) en los humanos y, en un modelo de roedor, el IHAT fue equivalente al sulfato de Fe(II) en la hemoglobina. Además, el IHAT no se acumuló en la mucosa intestinal y, a diferencia del sulfato de Fe(II), promovió una microbiota beneficiosa. En modelos celulares, el IHAT fue 14 veces menos tóxico que el sulfato/ascorbato de Fe(II), y por sí mismo tiene una toxicidad intestinal aguda mínima en modelos celulares y de murino y muestra eficacia en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (Pereira et al., Nanoparticulate iron (III) oxo-hydroxide delivers safe iron that is well absorbed and utilised in humans, Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014). Otros documentos que describen el IHAT y sus usos para tratar la deficiencia de hierro incluyen Aslam, et al. Ferroportin mediates the intestinal absortion of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic en mice (FASEB J. 28(8):3671-8, 2014) y Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity (Nanomedicine. 10(7):1529-38, 2014). En el documento US 2010/0032374 se describen materiales de unión a fosfato basados en oxo-hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando.
Los materiales de IHAT son producidos en el documento WO 2008/096130 mediante la coprecipitación de los iones de hierro férrico y los ácidos orgánicos al elevar el pH de una solución acuosa de los componentes desde un pH en el que son solubles hasta un pH superior en el cual se forma el oxo-hidróxido férrico modificado con un ligando. Luego se seca el precipitado, ya sea secando en el horno a 45 °C durante 4-14 días o liofilizando a -20 °C y 0,4 mbar durante un período más prolongado, produciendo por esto un oxo-hidróxido férrico modificado con un ligando, adecuado, para la formulación como un suplemento de hierro. Sin embargo, el éxito del IHAT como un suplemento ampliamente usado significa que existe una necesidad en la técnica de mejorar los métodos usados para la
producción de estos materiales, de tal manera que los materiales se produzcan a bajo costo a escala comercial. Sumario de la invención
En términos generales, la presente invención se refiere a mejoras en los métodos para producir hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato, y en particular a métodos para recuperar y purificar coloides de hidróxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato. En general, los ligandos de carboxilato comprenden uno o más ligandos de dicarboxilato, tales como tartrato, adipato y/o succinato.
A pesar de la prometedora biodisponibilidad in vivo y la evidencia de tolerabilidad, la falta de procesos de fabricación escalables y baratos es un obstáculo para el uso generalizado de coloides de oxo-hidróxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato. La centrifugación o filtración podrían usarse para la recuperación, pero debido al tamaño pequeño de los coloides (Dv0,9 (es decir, 90 %) <10 nm), se deberían emplear la ultracentrifugación o ultrafiltración, que tienen la desventaja de ser antieconómicos a las escalas de fabricación. Por lo tanto, los polvos secos producidos hasta ahora se han recuperado primero sintetizando una dispersión de pequeños coloides y luego evaporando el agua. Sin embargo, esta estrategia requiere una etapa de secado prolongado (que generalmente requiere alrededor de una semana a 45 °C), con el resultado de que consume mucha energía y promueve la aglomeración de partículas no deseadas, las cuales son parte del material que no se vuelve a dispersar una vez de regreso en el agua, reduciendo la biodisponibilidad intestinal. Además, el proceso de la técnica anterior conduce a la recuperación de productos de reacción solubles (por ejemplo NaCl) y ligandos de carboxilato no unidos con los coloides de hierro, y consecuentemente el contenido de hierro en el polvo ( % p/p) se reduce cuando el mismo es diluido por todos los materiales reactivos no utilizados. Por un lado, tal bajo contenido de hierro es desventajoso en la suplementación oral con hierro ya que se deben administrar grandes masas de píldoras, lo que puede tener un impacto negativo en el cumplimiento por el paciente. Por otro lado, se podría esperar que los materiales reactivos no utilizados contribuyan a que las partículas de los coloides de hierro permanezcan dispersas y, por lo tanto, faciliten la disponibilidad y absorción del hierro. La situación ideal debería ser cumplir con ambos de estos dos objetivos conflictivos eliminando los materiales reaccionantes no utilizados y reteniendo las partículas de hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato en una forma en la cual los mismos están biodisponibles.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la recuperación etanólica del coloide de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato supera todos estos problemas y proporciona un proceso rápido y barato para producir un polvo seco a partir del material de hierro sintetizado adecuado para la formulación. Este material seco conserva sus propiedades coloidales y está lo suficientemente concentrado para poder administrarse como una única cápsula, comprimido o polvo para la administración de suplementos terapéuticos, al mismo tiempo que elimina los materiales reaccionantes no utilizados. Los experimentos descritos a continuación también muestran que los materiales recuperados usando disolventes no acuosos miscibles en agua tales como el etanol tuvieron velocidades de disolución apropiadas, y en algunos casos se disolvieron más rápidamente que los materiales correspondientes secados en un horno. Se encontró que otros disolventes no acuosos miscibles en agua fueron capaces de proporcionar resultados similares, en particular disolventes no acuosos tales como el metanol y la acetona. Los presentes inventores descubrieron que estos métodos producen oxo-hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato que tienen tamaños de partícula primaria más pequeños en comparación con los métodos de la técnica anterior lo cual, por lo tanto, los hace más fáciles de disolver en las condiciones lisosómicas dentro de las células intestinales y, por lo tanto, que tiene una biodisponibilidad mejorada por medio de administración oral. Debe observarse que estas propiedades difieren de los suplementos de hierro para administración intravenosa, tales como los descritos en los documentos WO 2005/094203, WO 2005/000210 y US 2005/0256328, ya que los materiales intravenosos necesitan ser suficientemente estables como para no disolverse rápidamente en la circulación ya que esto causaría una toxicidad significativa para el paciente.
Además, como los métodos conducen a una reducción en el contenido de carboxilato de los materiales, el efecto de esto es aumentar el contenido total de hierro presente en los materiales en un porcentaje de peso por peso. Finalmente, a pesar de la reducción en el contenido de carboxilato, los métodos ayudan a producir materiales en los que se reduce la agregación y/o la aglomeración de una fracción del material seco.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para producir una formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, el método que comprende:
mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato en un disolvente no acuoso miscible en agua para provocar que el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato se aglomere; recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato aglomerado; y
secar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato para producir la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, en donde el ligando de carboxilato comprende uno o más ligandos de dicarboxilato;
en donde el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la cual los ligandos de carboxilato no están sustituidos estequiométricamente por los grupos
oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando.
Preferiblemente, el disolvente no acuoso miscible en agua se selecciona de etanol, metanol y/o acetona.
El método puede comprender opcionalmente la etapa adicional de la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato en un comprimido o una cápsula para administración oral.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido, cápsula o polvo de un suplemento de hierro que comprende una composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato como se puede obtener por el método descrito en este documento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato que puede obtenerse mediante los métodos descritos en el presente documento, en donde el material tiene una estructura polimérica tridimensional en la que los ligandos de carboxilato no están sustituidos estequiométricamente por los grupos oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando, en donde la estructura polimérica tridimensional del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos de carboxilato es sustancialmente aleatoria, y/o en donde la dispersión en agua del material produce una fracción de hierro férrico microparticulado que comprende menos del 3,0 % del hierro férrico total presente en el material.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido, cápsula o polvo de suplemento de hierro que comprende una composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato o un material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato de los métodos de la presente invención para su uso en un método para tratar la anemia por deficiencia de hierro, la deficiencia de hierro y la anemia de enfermedad crónica. Estos materiales y composiciones se formulan preferiblemente para administración oral.
Las realizaciones de la presente invención se describirán ahora a modo de ejemplo y no de limitación con referencia a las figuras adjuntas. Sin embargo, diversos aspectos y realizaciones adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de la presente descripción.
La expresión "y/o" en donde se use en este documento, debe tomarse como una descripción específica de cada una de las dos características o componentes especificados con o sin el otro. Por ejemplo, "A y/o B" debe tomarse como una descripción específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, tal como si cada uno se estableciera individualmente en este documento. A menos que el contexto lo especifique de otra manera, las descripciones y definiciones de las características establecidas anteriormente no se limitan a ningún aspecto o realización particular de la invención y se aplican por igual a todos los aspectos y realizaciones que se describen.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1. Distribución del tamaño de una suspensión de IHAT (producida como en el ejemplo 1).
Figura 2A-2B. Difractograma de rayos X de un polvo IHAT recuperado mediante secado en un horno (según el ejemplo 2). El trazo superior muestra la escala completa con ajuste de trazas de NaCl y KC1 (picos clave indicados por líneas verticales que comienzan en el eje x). El trazo inferior muestra un patrón de XRD ampliado de la línea base de ferrihidrita interrumpida, que muestra la presencia de picos de difracción nítidos a partir de cloruro de potasio/sodio y adipato de sodio más un pico amplio difuso subyacente a aprox. 33° 2-theta que es consistente con una ferrihidrita modificada.
Figura 3. Difractograma de rayos X de un polvo de IHAT en el que los ligandos no unidos y los productos de reacción (por ejemplo, NaCl) se eliminaron mediante ultrafiltración (como en el ejemplo 3). Las trazas muestran la presencia de un "pico" de difracción muy amplio y difuso centrado alrededor de 32 a 33° 2-theta) que es consistente con una ferrihidrita modificada.
Figura 4. Difractograma de rayos X de un polvo de IHAT producido después de la recuperación etanólica (según el ejemplo 4) que muestra la reducción, pero no la eliminación, de las trazas de NaCl y KC1 en relación con el IHAT regular (mostrado en la figura 2). Los picos clave de NaCl y KC1 están indicado por líneas verticales que comienzan en el eje x.
Figura 5. Superposición de líneas de base de XRD de la ferrita hidroterapéutica para polvos de IHAT ultrafiltrados (parte superior), las substancias etanólicas recuperadas (parte intermedia) y las sustancias regulares (parte inferior). Mientras que todos los tres espectros muestran un nivel de alteración de la ferrihidrita, la recuperación etanólica dio como resultado una alteración adicional y una reducción del tamaño del cristalito, como se demostró por la atenuación del pico de ferrihidrita.
Figura 6. Análisis de campo brillante (partes de arriba, derecha e izquierda), patrón de difracción (parte inferior
izquierda) y EDX de punto (parte inferior derecha) de IHAT etanólico recuperado (como en el ejemplo 4). El análisis de campo brillante muestra los aglomerados del material nanocristalino de grano muy fino que da dos amplios anillos de difracción de electrones del área seleccionada centrados alrededor de 0,29 y 0,15 nm consistentes con el pico ancho principal identificado por XRD. El espectro de EDX correspondiente muestra Fe, O más C, Na, K y Cl. En general, estos hallazgos son consistentes con una ferrihidrita modificada por un ligando.
Figura 7. Los bordes de FE, O y C EELS (el eje x está en eV) del área mostrada en la figura 6 y la imagen TEM (inferior derecha) de la muestra modificada por el haz después del análisis EEL. Los espectros de EEL son consistentes con los espectros de ferrihidrita modificados con un ligando, anteriores, para el material recogido mediante secado en un horno (hierro férrico más los bordes de carbono y oxígeno alterados por un ligando orgánico, véase Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014) y la imagen de TEM grabada después de la exposición prolongada requerida para recolectar los espectros de EEL confirma la naturaleza nanocristalina de la muestra durante el daño del haz (de nuevo como se vio anteriormente para el material recolectado por secado en un horno; Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014).
Figura 8. Disolución lisosómica in vitro a lo largo del tiempo de los materiales de IHAT regular (parte superior), etanólico recuperado (parte intermedia) y ultrafiltrado (parte inferior).
Figura 9. Distribución del tamaño de IHAT resuspendido en agua a la concentración original después del secado en el horno (tal como para el ejemplo 2) que muestra la presencia de aglomerados (parte superior). La eliminación de agregados por centrifugación permite la determinación del tamaño de la fracción coloidal (parte inferior).
Figura 10. Distribución de fases después de resuspender el material etanólico ultrafiltrado o el IHAT secado en el horno (es decir regular) hasta sus concentraciones de hierro originales. Los tres materiales secos se produjeron a partir de la misma suspensión de IHAT (Fe 40 mM, pH 7,42).
Figura 11. Distribución de tamaño de IHAT etanólico recuperado (ejemplo 4) que se volvió a suspender en agua hasta su concentración original (40 mM). Téngase en cuenta que durante la resuspensión los aglomerados estuvieron ausentes, a diferencia de la figura 8. Cada una de las trazas individuales corresponde a una réplica analítica (N=3).
Figura 12. Distribución de tamaño (DV0.5 promedio = 4,0 nm) del IHAT recuperado acetónico (ejemplo 6) resuspendido en agua de nuevo hasta Fe 40 mM. Cada una de las trazas individuales corresponde a una réplica analítica (N=3).
Figura 13. Distribución de tamaño (DV0.5 promedio = 4,8 nm) del IHAT recuperado metanólico (ejemplo 5) resuspendido en agua de nuevo hasta Fe 40 mM. Cada traza individual corresponde a una réplica analítica (N=3).
Figuras 14A-14C. Imágenes de TEM del IHAT recuperado usando (Fig. 14A) tratamiento etanólico, (Fig. 14B) secado en un horno y (Fig. 14C) ultrafiltración. Las imágenes muestran que el material recuperado etanólico fue el de grano más fino y, por lo tanto, el más amorfo y con un tamaño de cristalito más pequeño. Los materiales recuperados por secado en un horno y ultrafiltración fueron indistinguibles.
Figura 15. Distribución de fases del IHAT etanólico concentrado antes ("original", tal como en el ejemplo 7) y después de la recuperación etanólica ("resuspendido", tal como en el ejemplo 8). Los detalles experimentales se proporcionan en el ejemplo 9.
Figura 16. Distribución de tamaño del IHAT etanólico concentrado antes ("original", tal como en el ejemplo 7) y después de la recuperación etanólica ("resuspendido", tal como en el ejemplo 8). Los detalles experimentales se proporcionan en el ejemplo 9. Cada una de las trazas individuales corresponde al promedio de tres repeticiones analíticas (N=3, se muestran las barras de desviación estándar).
Descripción Detallada de la Invención
Producción de hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato pueden producirse en condiciones específicas disolviendo una sal de hierro férrico [Fe(III)] adecuada y luego induciendo la formación de hidróxidos de hierro poliméricos en los cuales una proporción de los ligandos de carboxilato llega a ser integrada en la fase sólida a través de una unión formal del hierro y el metal (M-L), es decir, no todo el ligando (L) simplemente queda atrapado o es adsorbido en el material a granel. La unión del ion metálico en los materiales puede ser determinada usando técnicas analíticas físicas tales como la difracción de rayos X (XRD), que demuestra la alteración de la fase mineral, es decir, con los cambios de los picos y el ensanchamiento de la banda debido al amorfismo incrementado resultante de la incorporación del ligando en la partícula primaria.
En los hidróxidos de hierro modificados con un ligando de carboxilato descritos en el presente documento, la presencia de una unión de ligando-ion metálico formal es una característica que distingue los materiales de otros productos tales como la "polimaltosa de hierro" (Maltofer) en la cual el hidróxido de hierro cristalino particulado está rodeado por una envoltura de azúcar formada a partir de la maltosa y, por lo tanto, es simplemente una mezcla de oxo-hidróxido de hierro y azúcar a nivel nanométrico (Heinrich (1975); Geisser y Muller (1987); Nielsen y otros (1994; Patente US N°: 3,076,798); US2006/0205691).
Además, los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato de la presente invención son poli oxo-hidróxidos de metal en fase sólida modificados por una incorporación de un ligando no estequiométrico. Esto los distingue de los numerosos complejos de coordinación clásicos de metal-ligando que están bien descritos en la técnica (documentos WO 03/092674, WO 06/037449) que son estequiométricos. Aunque generalmente son solubles, tales complejos se pueden precipitar de la solución en el punto de sobresaturación, por ejemplo, trimaltol férrico, Harvey et al. (1998), documento WO 03/097627; citrato férrico, WO 04/074444, patente US 2008/0274210 y tartrato férrico, Bobtelsky y Jordan (1947) y, en ocasiones, pueden incluso implicar la unión estequiométrica de grupos hidroxilo (por ejemplo, un sacárido de hidróxido férrico, patente US N° 3,821,192).
Sin modificación, las partículas primarias de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato usados aquí tienen núcleos de óxido de hierro férrico y superficies de hidróxido férrico y dentro de diferentes disciplinas pueden denominarse como óxidos metálicos o hidróxidos metálicos. El uso del término "oxohidroxi" u "oxo-hidróxido" puede ser usado indistintamente y está propuesto para reconocer estos hechos sin ninguna referencia a las proporciones de grupos oxo o hidroxi. Como se describe aquí, los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato de la presente invención se alteran al nivel de la partícula primaria del hidróxido metálico con al menos parte del ligando que se introduce en la estructura de la partícula primaria, es decir que conduce a la impurificación o contaminación de la partícula primaria por el ligando. Esto puede contrastarse con la formación de nano-mezclas de oxo-hidróxidos metálicos y una molécula orgánica, tales como los complejos de sacáridos de hierro, en los que la estructura del núcleo no es así alterada.
Las partículas primarias de los materiales de hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato descritos en este documento son producidas generalmente por precipitación. El uso del término "precipitación" a menudo se refiere a la formación de agregados o aglomerados de materiales que se separan de la solución por sedimentación o centrifugación. Aquí, el término "precipitación" está propuesto para describir la formación de todo el material en fase sólida, incluyendo aglomerados u otros materiales de fase sólida que permanecen como porciones no solubles en suspensión, ya sean o no particulados, coloidales o sub-coloidales y/o nanoparticulados o aún grupos más pequeños.
En la presente invención, se puede hacer referencia a los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato que tienen estructuras poliméricas tridimensionales que generalmente se forman por encima del pH de precipitación crítico. Como se usa en el presente documento, esto no debe tomarse como indicativo de que las estructuras de los materiales son poliméricas en el sentido estricto de tener una unidad monomérica repetitiva regular porque, como se ha indicado, la incorporación de ligandos es, excepto por coincidencia, no estequiométrica. Sin desear que esté limitado a ninguna teoría particular, los inventores creen que la especie de ligando de carboxilato se introduce en la estructura de fase sólida sustituyendo los grupos oxo o hidroxi de las cadenas de oxohidróxido de hierro bidimensionales formadoras que luego se reticulan para formar tres estructuras dimensionales y de modo que el ligando conduzca a un cambio en el orden de las fases sólidas. En algunos casos, por ejemplo la producción de los materiales de hierro férrico ejemplificados aquí, la especie de ligando puede introducirse en la estructura de la fase sólida mediante la sustitución de grupos oxo o hidroxi por las moléculas del ligando de una manera que disminuye el orden total en el material de fase sólida. Aunque esto todavía produce hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato sólido que en una forma aproximada tienen una o más propiedades fisicoquímicas reproducibles, los materiales tienen una naturaleza más amorfa en comparación, por ejemplo, con la estructura del oxo-hidróxido de metal no modificado correspondiente. La presencia de una estructura más desordenada o amorfa puede ser determinada fácilmente por la persona experta usando técnicas bien conocidas en el arte. Una técnica a modo de ejemplo es la microscopía electrónica de transmisión (TEM, por sus siglas en inglés). La microscopía electrónica de transmisión de alta resolución permite evaluar visualmente el patrón cristalino del material. El mismo puede indicar el tamaño y la estructura de la partícula primaria (tal como el espaciamiento d), proporcionar alguna información sobre la distribución entre el material amorfo y cristalino, y mostrar que el material posee una estructura consistente con una estructura de 2 líneas del tipo de ferrihidrita incluso cuando está modificada. Usando esta técnica, es evidente que la química descrita anteriormente aumenta la fase amorfa de los materiales descritos en este documento en comparación con los materiales correspondientes sin el ligando incorporado. Esto puede ser especialmente evidente usando la microscopía electrónica de transmisión de barrido corregida por la aberración de campo oscuro anular de ángulo grande debido al alto contraste logrado mientras se mantiene la resolución, lo que permite visualizar la superficie así como el volumen de las partículas primarias del material.
Adicional o alternativamente, tras la modificación del ligando, se aceleran las cinéticas de disolución de los hidróxidos de hierro férrico modificados con el ligando de carboxilato, por ejemplo, como se ilustra en el ensayo
lisosómico, en comparación con los materiales correspondientes sin el ligando incorporado. Los ejemplos de las propiedades que pueden modularse útilmente para los materiales utilizados para la suplementación o fortificación del hierro incluyen: la disolución (tasa y dependencia del pH), las características de adsorción y absorción, la reactividad-inertidad, el punto de fusión, la resistencia a la temperatura, el tamaño de partícula, la carga superficial, la densidad, las propiedades absorbentes/reflectantes de la luz, las propiedades de compresibilidad, color y encapsulamiento. Los ejemplos de las propiedades que son particularmente relevantes para el campo de los suplementos o fortificantes son las propiedades físico-químicas seleccionadas de uno o más de un perfil de disolución, un perfil de adsorción o una relación elemental reproducible. En este contexto, una propiedad o característica puede ser reproducible si se replican los experimentos para la recuperación etanólica es reproducible dentro de una desviación estándar de preferiblemente ± 20 %, y más preferiblemente ± 10 %, e incluso más preferiblemente dentro de un límite de ± 5 %.
El perfil de disolución de los materiales de iones de poli oxo-hidroxilo metálicos modificados con un ligando sólido puede representarse mediante diferentes etapas del proceso, concretamente la dispersión o resuspensión. El término disolución se usa para describir el paso de una sustancia de fase sólida a fase soluble.
En la presente invención, los materiales de hidróxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato descritos en el presente documento difieren de los materiales de la técnica anterior, por ejemplo el IHAT producido mediante secado en horno o ultrafiltración, porque tienen propiedades de dispersión mejoradas cuando los materiales se resuspenden en agua. Esto se puede evaluar utilizando el protocolo descrito en los ejemplos a continuación en los cuales se toma una alícuota homogénea de una suspensión de los materiales y luego las fracciones de hierro férrico microparticulada y nanoparticulada, solubles separadas por centrifugación (sedimentos de la fracción microparticulada) y ultrafiltración (la fase soluble se hace pasar al filtro). Cualquier fase centrifugable formada se puede separar de la solución mediante centrifugación (por ejemplo, durante 10 minutos a 13000 rpm, en una máquina centrífuga de una mesa de trabajo). La concentración de hierro en la fracción del sobrenadante puede determinarse por espectrometría de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES). Para diferenciar entre el hierro soluble y el hierro coloidal (partículas no centrifugables) en el sobrenadante, se puede usar ultrafiltración, por ejemplo, usando una membrana de poliétersulfona de corte de peso molecular de 3,000 Da de Vivaspin y la fracción analizada nuevamente por ICP-OES.
Después de que se han secado, cuando los materiales hidrofílicos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato de la presente invención se dispersan en agua hasta Fe 40 mM, producen pequeñas cantidades o sustancialmente ninguna fracción microparticulada, con la distribución de fase de hierro férrico que está entre material soluble y una fracción nanoparticulada, por ejemplo, los mismos contendrán una fracción de hierro férrico microparticulada que tiene menos de 5,0 %, 4,0 %, 3,0 %, 2,0 %, 1,5 %, 1,0 %, 0,5 % o 0,25 % del hierro total presente en los materiales, y preferiblemente sustancialmente sin hierro microparticulado. Esto podría ser contrastado con los correspondientes materiales todavía secados en horno, los cuales se dispersan para producir una fracción de hierro férrico microparticulada que contiene aproximadamente 5 a 10 % del contenido total de hierro.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato que tiene una estructura polimérica tridimensional en la cual los ligandos de carboxilato no están estequiométricamente sustituidos por los grupos oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando, en donde la estructura polimérica tridimensional del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos de carboxilato es sustancialmente aleatoria, y en la dispersión en agua el material produce una fracción de hierro férrico microparticulada que comprende menos del 3 % del hierro férrico total presente en el material.
En los hidróxidos de hierro modificados con un ligando de carboxilato producidos por los métodos descritos en el presente documento, los ligandos de carboxilato pueden ser uno, dos, tres o cuatro o más ligandos de carboxilato en la forma del ion carboxilato o el ácido carboxílico correspondiente. En general, el ligando es un ligando de ácido dicarboxílico, y se puede representar mediante la fórmula HOOC-R1-COOH (o una forma ionizada del mismo), en donde R1 es un grupo alquilo de C1-10, alquenilo de C1-10 o alquinilo de C1-10 opcionalmente sustituido. Se prefiere el uso de ligandos en los cuales R1 es un grupo alquilo de C1-10, y más preferiblemente es un grupo alquilo de C2-6. Los sustituyentes opcionales preferidos del grupo R1 incluyen uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo cuando están presentes en el ácido málico. Estos ligandos incluyen ácidos carboxílicos tales como adipato/ácido adípico, tartrato/ácido tartárico, glutarato/ácido glutárico, malato/ácido málico, succinato/ácido succínico, aspartato/ácido aspártico, pimelato/ácido pimélico, citrato/ácido cítrico, lactato/ácido láctico o benzoato/ácido benzoico. En la producción de algunos materiales preferidos, tales como IHAT, se usan dos ligandos diferentes, tales como adipato/ácido adípico y tartrato/ácido tartárico. Otros ejemplos de combinaciones preferidas de ligandos incluyen tartrato/ácido tartárico y succinato/ácido succínico. Los materiales particularmente preferidos se forman usando las siguientes proporciones molares de ligandos y Fe(III):
Sin desear que esté limitado por ninguna teoría en particular, los presentes inventores creen que en IHAT son los ligandos de tartrato/ácido tartárico los que son principalmente responsables de la alteración de la estructura de hidróxido de hierro de las partículas primarias (Nanomedicine, 10(8):1877-1886, 2014). En vista de esta observación, en una realización adicional, los hidróxidos de hierro modificados con un ligando de carboxilato pueden ser modificados por tartrato/ácido tartárico como el único ligando de carboxilato.
La relación del(los) ion(es) de hierro férrico con respecto a los ligandos de carboxilato se puede hacer variar de acuerdo con los métodos descritos aquí y se pueden hacer variar una o más propiedades de los materiales. En general, las proporciones útiles de M:L estarán entre 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1 y 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 o 1:10, y preferiblemente entre 4:1 y 1:1. A modo de ejemplo, en los materiales de IHAT preferidos, la concentración de iones de hierro férrico puede estar entre 20 mM y 80 mM, la concentración de adipato está entre 10 mM y 40 mM y la concentración de tartrato está entre 10 mM y 40 mM. En la síntesis de IHAT, se usó una concentración de hierro férrico de aproximadamente 40 mM con ácido adípico 20 mM y ácido tartárico 20 mM. Alternativamente, y en particular cuando se usan diferentes relaciones de los componentes, la concentración de hierro férrico puede estar entre 20 mM y 500 o 1000 mM, la concentración de adipato puede estar entre 10 mM y 150 mM y la concentración de tartrato puede estar entre 10 mM y 250 mM.
En el caso de materiales que usan tartrato/ácido tartárico como único ligando de carboxilato, o cuando el adipato es llevado hasta su concentración acuosa máxima (por ejemplo, 150 mM a temperatura ambiente), se puede usar una mayor concentración de iones de hierro férrico entre un límite inferior de 80 mM, 100 mM y 120 mM y un límite superior de 250 mM, 350 mM, 500 mM y 1000 mM, opcionalmente en combinación con una concentración de tartrato/ácido tartárico entre 20 mM y 250 mM o 500 mM.
La presente invención puede emplear cualquier modo de formación de iones hidróxido a concentraciones que puedan proporcionar grupos superficiales de hidroxilo y puentes de oxo en la formación de los materiales de hidróxido de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, soluciones alcalinas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y bicarbonato de sodio.
Los métodos de la presente invención producen una suspensión de partículas que tienen una distribución de tamaño (como un porcentaje del volumen de la partícula) entre aproximadamente 1 nm y 20 nm de diámetro, la mayoría de las partículas (en una distribución basada en el volumen) que tiene una distribución de tamaño entre aproximadamente 2 nm y 10 nm de diámetro. Dentro de un intervalo de tamaño dado, se prefiere que al menos el 75 % de las nanopartículas del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tengan un diámetro promedio en el intervalo, y más preferiblemente que al menos el 90 % de las nanopartículas de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tengan un diámetro promedio en el intervalo. El tamaño de partícula hidrodinámico de las suspensiones coloidales se puede determinar por dispersión dinámica de la luz (DLS, por sus siglas en inglés), por ejemplo, usando un aparato Zetasizer Nano-ZS (Malvern Instruments, UK). La reducción en el tamaño de los cristalitos en los materiales recuperados con disolventes no acuosos es demasiado sutil para ser determinada por la dispersión dinámica de la luz, ya que esta técnica también captura el tamaño de la capa de agua circundante en las partículas redispersadas. En su lugar, se debe emplear TEM o XRD (atenuación y/o desplazamiento de la banda de ferrihidrita).
Las condiciones exactas de mezclado y precipitación de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato variarán dependiendo de las características deseables del material sólido. Las variables típicas son: (1) el pH inicial (es decir, el pH al que se mezclan las especies de iones metálicos y ligandos). En general, este será un pH diferente al que comienza la polimerización con hidroxilo. Preferiblemente, es un pH más ácido, más preferiblemente inferior a un pH de 2.
(2) el pH al que comienza la polimerización del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato. Este es siempre un pH diferente al del pH inicial. Preferiblemente, es un pH menos ácido y más preferiblemente superior a un pH de 1,5 o 2.
(3) el pH final. Este siempre promoverá la precipitación y puede promover la aglomeración de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato y preferiblemente tendrá un pH mayor que el pH al que
comienza la polimerización con hidroxilo. En este caso, se prefiere un pH final entre pH 7,0 y 9,0, y más específicamente entre pH 7,4 y 8,5.
(4) la tasa de cambio de pH desde el comienzo de la polimerización del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato hasta la finalización de la reacción. Esto ocurrirá dentro de un período de 24 horas, preferiblemente dentro de un período de una hora y aún más preferiblemente dentro de 20 minutos.
(5) las concentraciones de iones metálicos y especies de ligandos. Mientras que la concentración de OH es establecida por el pH durante la polimerización con hidroxilo, las concentraciones del ion metálico total y de las especies de ligando total en el sistema se fijarán por las cantidades de partida en la mezcla y el volumen de la solución final. Normalmente, esto excederá 10-6 molar tanto para el ion metálico como para las especies de ligando y más preferiblemente superará 10-3 molar. Las concentraciones de iones metálicos y especies de ligandos son independientes y se eligen por una o más características deseadas del material final.
6) la fase de solución. La solución preferida para este trabajo es acuosa y más preferiblemente es agua.
(7) la temperatura. La temperatura preferida es superior a 0 °C e inferior a 100 °C, normalmente entre la temperatura ambiente (20-30 °C) y 50 °C o 100 °C, más normalmente a temperatura ambiente.
(8) La fuerza iónica. El electrolito tal como, pero no limitado a, cloruro de potasio y cloruro de sodio, se puede utilizar en el procedimiento. La fuerza iónica de la solución puede variar así desde aquella derivada únicamente de los componentes y las condiciones descritas en (l)-(8) anteriores o desde la adición adicional de electrolito que puede ser de hasta 10 % (p/v), preferiblemente de hasta al 2 %, y aún más preferiblemente < 1 %.
Después de la separación del material precipitado, el mismo opcionalmente se puede secar antes de su uso en una formulación adicional. Sin embargo, el producto seco puede retener algo de agua y estar en la forma de un hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato hidratado. Resultará evidente para los expertos en la técnica que en cualquiera de las etapas descritas en este documento para la recuperación de la fase sólida, pueden añadirse excipientes que se mezclen con los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato pero que no modifiquen la partícula primaria y se utilizan con el objeto de optimizar la formulación para la función prevista del material.
Purificación y recuperación de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato
Los métodos de la presente invención permiten la producción a gran escala de la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, y especialmente uno en el que el contenido de hierro sea mayor que el producido cuando se usa el secado en un horno. Los métodos también permiten que el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato se separe de los materiales de partida sin reaccionar, tales como el ligando sin reaccionar libre, los iones de hierro férrico sin reaccionar, los iones de sodio, los iones de potasio y/o los iones de cloruro, y los subproductos tales como las sales, que no es posible en los métodos de secado en un horno de la técnica anterior.
El hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato de la presente invención generalmente tiene un contenido de hierro de al menos 10 % de Fe (p/p), y puede tener un contenido de hierro de al menos 15 % de Fe (p/p), o un contenido de hierro de al menos 20 % de Fe (p/p), o un contenido de hierro de al menos 25 % de Fe (p/p), o un contenido de hierro de al menos 30 % de Fe (p/p). Los niveles más bajos de contenido de hierro son generalmente debido a la presencia de un exceso del ligando o sal sin reaccionar como resultado de la síntesis de los materiales. La elección del contenido de hierro de la formulación final que incluye el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato dependerá de varios factores, y un mayor contenido de hierro en comparación con los materiales secados al horno puede ser ventajoso para ayudar a reducir el tamaño de los comprimidos o cápsulas que contienen el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, por ejemplo para mejorar la facilidad de administración o ayudar con el cumplimiento del paciente. Será obvio para los expertos en la técnica que los excipientes que incluyen el(los) ligando(s) igual(es) o diferente(s) que en la síntesis podrían mezclarse con el producto final para proporcionar propiedades de formulación ventajosas tales como, pero sin estar restringidas a, la prevención de la agregación o aglomeración o para alterar las propiedades de flujo de los polvos en la fabricación o para ayudar a la formación de comprimidos en la fabricación.
Como se indicó anteriormente, los métodos de la presente invención implican mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato con un disolvente no acuoso miscible en agua, generalmente etanol, metanol o acetona, o mezclas de los mismos. En una realización preferida, el disolvente no acuoso miscible en agua es el etanol. Convenientemente, la proporción del volumen del disolvente no acuoso miscible con agua con respecto a la suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato está entre 1:1 y 5:1. Los presentes inventores descubrieron que la adición de disolventes no acuosos miscibles en agua provoca que el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato se aglomere, lo que permite que se separe de los productos de reacción en exceso tales como el ligando no incorporado como se describió anteriormente y luego se recupera, por ejemplo mediante centrifugación o filtración. Después de que el material ha sido recuperado, puede secarse. En la etapa de secado, el tiempo y/o la temperatura utilizados son generalmente más pequeños e inferiores que aquellos del secado en el horno de la técnica anterior y, preferiblemente, la etapa de secado dura 24 horas o menos a 45 °C. Otros ejemplos de disolventes no acuosos miscibles en agua se describen en https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_water-miscible_solvents.
Por consiguiente, en algunos aspectos, la presente invención puede usar un disolvente no acuoso miscible en agua, o mezclas de los mismos, distinto del etanol, metanol y/o acetona, y especialmente un disolvente no acuoso miscible en agua, que no sea tóxico o que sea Generalmente Considerado como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés). Esto significa que los disolventes no acuosos miscibles en agua incluyen: acetona, acetonitrilo, butanol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, dietanolamina, dietilentriamina, sulfóxido de dimetilo, etanol, etilamina, etilenglicol, glicerol, metanol, metil dietanolamina, 1-propanol, 1,3-propanodiol, 1,5-pentanodiol, 2-propanol, propilenglicol y trietilenglicol, y mezclas de los mismos.
Una ventaja adicional de la presente invención es que los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato son generalmente al menos tan amorfos y el tamaño de los cristales es al menos tan pequeño como los materiales de la técnica anterior porque el secado rápido del disolvente no acuoso miscible con agua acorta el proceso de envejecimiento de un coloide que de otro modo se produciría si una suspensión acuosa se seca usando los métodos más lentos de la técnica anterior. En general, estos procesos de envejecimiento aumentan la cristalinidad o aumentan el tamaño del cristalito o reducen la característica amorfa de los materiales. Sin desear que esté limitado a ninguna teoría particular, los presentes inventores creen que se requieren hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato amorfo para una buena biodisponibilidad oral. La figura 14 muestra que los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato que usan un disolvente no acuoso miscible en agua fueron de grano más fino y, por lo tanto, más amorfos, que los materiales recuperados usando secado en horno o ultrafiltración. Por lo tanto, es probable que los materiales de la presente invención tengan una biodisponibilidad in vivo mejorada en comparación con los materiales de la técnica anterior producidos usando secado en horno o ultrafiltración.
Después del secado, la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato generalmente tendrá un tamaño de partícula media entre 1 y 20 nm, y más preferiblemente entre 1 y 10 nm.
Antes de formular el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, por ejemplo en una forma para administración oral, el método puede comprender una o más etapas de procesamiento adicionales. Los ejemplos de estos incluyen la molienda o la micronización de la composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato. La composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato puede mezclarse entonces con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y luego se conformaron en una forma final para administración oral, por ejemplo, fabricando comprimidos o cápsulas.
Formulaciones y Usos
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato producidos por los métodos de la presente invención se pueden formular para su uso como suplementos, y especialmente como suplementos terapéuticos de hierro. Esto significa que las formulaciones se pueden mezclar con uno o más excipientes, portadores, amortiguadores, estabilizadores u otros materiales farmacéuticamente aceptables, bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato para la suplementación de hierro.
La naturaleza precisa del portador u otro componente puede estar relacionada con la forma o vía de administración de la composición, en el presente caso generalmente a través de la administración gastrointestinal, en particular la administración oral. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de un comprimido, cápsula, polvo, gel o líquido. En algunos casos los materiales pueden tomarse directamente por vía oral, mientras que en otras realizaciones, pueden proporcionarse en una forma adecuada para mezclarse con los alimentos o las bebidas y tomarse de esta manera. Esto último puede denominarse fortificación, pero los términos suplemento y suplementación se incluyen en este documento para cubrir éste y la práctica de administración habitual.
Los comprimidos se forman comprimiendo una sustancia activa con los componentes para permitir la formación del comprimido y su disolución después de que haya sido tomado por un sujeto. Por consiguiente, un comprimido puede incluir un portador sólido, tal como gelatina o un adyuvante o portador, un agente de compresibilidad y/o un agente para mejorar la fluidez. En la presente invención, un suplemento de hierro en forma de un comprimido puede comprender uno o más de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato (por ejemplo, formando 5-60 % (p/p) del comprimido) y uno o más rellenadores, disgregantes, lubricantes, agentes antifricción y aglutinantes (por ejemplo, formando el 40-95 % restante (p/p) del comprimido). Además, el comprimido puede comprender opcionalmente uno o más recubrimientos, por ejemplo, para modificar la disolución del comprimido para su liberación rápida o sostenida, y/o uno o más revestimientos para disfrazar el sabor del comprimido o para hacer más fácil que un sujeto lo tome por vía oral.
En general, las cápsulas se forman envolviendo una sustancia activa en una envoltura gelatinosa. Al igual que con los comprimidos, las cápsulas pueden diseñarse para una liberación rápida o sostenida dependiendo de las propiedades de la envoltura o un recubrimiento provisto en ella. La liberación de la sustancia activa también se puede controlar modificando el(los) tamaño(s) de partículas de la sustancia activa contenida en la envoltura. Las cápsulas generalmente tienen una capa externa dura o una capa externa blanda. Las cápsulas de capa externa dura
se preparan normalmente usando gelatina para encapsular la sustancia activa y se pueden formar mediante procesos tales como extrusión o esferonización. Las cápsulas con una capa externa dura se pueden formar sellando conjuntamente dos medias tapas para formar la cápsula final. Las cápsulas de capa externa blanda generalmente se forman suspendiendo un ingrediente activo en aceite o agua y luego formando la envoltura o capa externa alrededor de las gotas del líquido. Otros componentes de las cápsulas incluyen agentes gelificantes, polisacáridos vegetales, plastificantes, por ejemplo para modular la dureza de la cápsula, agentes colorantes, conservadores, disgregantes, lubricantes y recubrimientos.
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato usados de acuerdo con la presente invención que van a ser administrados a un individuo se administran preferiblemente en una "cantidad profilácticamente eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" (según sea el caso, aunque la profilaxis se puede considerar una terapia), siendo esto suficiente para mostrar el beneficio para el individuo (por ejemplo, la biodisponibilidad). La cantidad real administrada, y la tasa y el curso temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y gravedad de lo que se está tratando. La prescripción del tratamiento, por ejemplo las decisiones sobre la dosificación, etc., están bajo la responsabilidad de los médicos generales y otros especialistas médicos, y generalmente toman en cuenta el trastorno que se tratará, la condición del paciente individual, el lugar de suministro, el método de administración y otros factores conocidos por los médicos. Los ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Una composición puede administrarse sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente, dependiendo de la afección que va a ser tratada.
A modo de ejemplo, los suplementos de hierro se administran generalmente a dosis de entre 100 mg de Fe y 250 mg de Fe por día, y a menudo a dosis entre 50 mg de Fe y 80 mg de Fe (por ejemplo, aproximadamente 60 mg de Fe) tres veces al día (t.d.s.). La dosificación individual puede ser posible usando una formulación de liberación sostenida. La suplementación profiláctica puede usar dosis más bajas, pero es deseable tener cualquier dosis que contenga un porcentaje tan alto del agente activo (hierro) como sea posible ya que esto minimizará el tamaño de la dosis (cápsula, píldora, etc.). En este aspecto, esta invención minimiza los ingredientes no activos, tales como los ligandos sin reaccionar, de la formulación, y permite que el material de hierro activo se concentre bien en la dosis de administración oral.
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato se pueden usar como suplementos para beneficio nutritivo o médico. En esta área, hay tres ejemplos principales:
(i) Suplementos terapéuticos (recetados), que generalmente se administran por vía oral para el tratamiento de las indicaciones que incluyen la anemia por deficiencia de hierro, la deficiencia de hierro y la anemia por enfermedades crónicas. La administración terapéutica de hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato de la presente invención puede ser en conjunción con otras terapias, por ejemplo con el uso concomitante de eritropoyetina.
(ii) Suplementos nutritivos (suplementos auto prescritos/comprados) que generalmente son para administración oral.
(iii) Fortificantes. Estos pueden ser de las formas tradicionales - en términos de ser añadidas a los alimentos antes de la compra - o formas fortificantes más recientes, como "sustancias que se pueden espolvorear", que se agregan (como la sal o la pimienta) a los alimentos en el momento de la ingestión.
En todos los formatos, pero especialmente para fortificantes, la formulación posterior, tal como la adición de un recubrimiento protector (por ejemplo, un lípido), puede ser necesaria para hacer que el material sea compatible con su uso previsto. Además, cualquiera de estas formas complementarias puede ser formulada conjuntamente, ya sea por la incorporación dentro del material mediante el uso de material(es) coformulado(s) como ligando(s) o la captura/encapsulación de tales materiales, o simplemente a través de la coadministración de los materiales.
Como se describe en el presente documento, una aplicación particular de los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato de la presente invención es para el tratamiento de deficiencias de minerales, por ejemplo, la deficiencia de hierro.
A modo de ejemplo, los hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato descritos en este documento pueden usarse para suministrar hierro a un individuo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la deficiencia de hierro o la anemia por deficiencia de hierro que pueden sospecharse o diagnosticarse mediante técnicas químicas hematológicas y clínicas estándares. La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro pueden ocurrir aisladamente, por ejemplo, debido a una nutrición inadecuada o debido a pérdidas excesivas de hierro, o pueden estar asociadas con tensiones tales como el embarazo o la lactancia, o pueden estar asociadas con enfermedades tales como trastornos inflamatorios, cánceres e insuficiencia renal. Además, existe evidencia de que la reducción de la eritropoyesis asociada con la anemia por enfermedad crónica puede mejorarse o corregirse mediante la administración eficaz de hierro sistémico y que la administración conjunta de hierro con eritropoyetina o sus análogos puede ser especialmente efectiva para superar la actividad eritropoyética reducida. De este modo, a
modo de ejemplo adicional, las composiciones de hierro férrico descritas en este documento se pueden usar para suministrar hierro a un individuo para su uso en el tratamiento de una actividad eritropoyética subóptima tal como en la anemia de una enfermedad crónica. La anemia de la enfermedad crónica puede estar asociada con afecciones tales como insuficiencia renal, cáncer y trastornos inflamatorios. Como se señaló anteriormente, la deficiencia de hierro también puede ocurrir comúnmente en estos trastornos, por lo que se deduce que el tratamiento a través de suplementos de hierro puede remediar la deficiencia de hierro solo y/o la anemia por una enfermedad crónica.
Ejemplos
Materiales y métodos
Centrifugación
La recuperación de los aglomerados se llevó a cabo mediante centrifugación o ultrafiltración en una máquina centrífuga Mistral 6000 a 4500 rpm. La separación de las fases se llevó a cabo a 13000 rpm en una máquina centrífuga de una mesa de trabajo.
Separación de fases
Se recogió una alícuota homogénea (1 ml) de la suspensión y se transfirió a un tubo Eppendorf. Cualquier fase centrifugable formada se separó de la solución mediante centrifugación (10 minutos a 13000 rpm, en una máquina centrífuga de una mesa de trabajo). La concentración del hierro en la fracción del sobrenadante se determinó mediante espectrometría de emisión óptica de plasma acoplada inductivamente (ICP-OES). Para diferenciar entre hierro soluble y hierro coloidal (partículas no centrifugables) en el sobrenadante, otra alícuota de 0.7 ml se ultrafiltró (membrana de poliétersulfona de corte de peso molecular de 3,000 Da de Vivaspin) y se analizó de nuevo por ICP-OES.
TEM
La muestra se preparó para TEM dispersándose en metanol y moldeando por goteo directamente sobre una película de soporte TEM de carbono con agujeros (retícula de Cu) y secado con exposición al aire. Las muestras se analizaron en el CM200 FEG-TEM.
XRD
Las muestras se trituraron y se cargaron en soportes de muestras de plástico estándares. Los datos de difracción se recolectaron con un difractómetro Bruker D8 usando radiación de Cu Ka, empleando un detector Vantec. El intervalo de exploración fue 5-75 grados 20, con un tamaño de paso de 0,15°; el tiempo total para la recolección fue de 14 horas por muestra.
Resuspensión de polvos secos
Los polvos producidos según los ejemplos anteriores se resuspendieron en agua UHP hasta la concentración inicial de Fe (aproximadamente 40 mM) y la distribución del tamaño de partícula (basada en el volumen) se determinó mediante dispersión de la luz dinámica.
Ensayo de disolución lisosómica
Las tasas de disolución bajo condiciones lisosómicas simuladas se determinaron a pH 5,0 ± 0,1 en una solución de NaCl 0,15 M, ácido cítrico 10 mM. El material de Fe se añadió a la solución de ensayo a una concentración de Fe de aproximadamente 1 mM y se incubó durante 360 min a temperatura ambiente. La separación de fase se llevó a cabo como se indicó anteriormente.
Ejemplo 1: Síntesis de una suspensión de tartrato y adipato de hidróxido de hierro (IHAT)
Se añadieron 2,7 g de KC1, 0,90 g de ácido tartárico y 0,88 g de ácido adípico a un vaso de laboratorio que contuvo 240 ml de ddH2O. La mezcla se agitó hasta que todos los componentes se disolvieron. Luego se añadieron 100 ml de una solución de hierro férrico (FeCh 20 mM, 6H2O, 0,5 ml de HCl conc. en 60 ml de ddH2O). La concentración final de hierro en la solución fue 40 mM, la del KC1 fue de 0,9 % p/v y el pH fue inferior a 2,0. Se añadió NaOH gota a gota (desde una solución de NaOH 5 M preparada en ddH2O) a esta mezcla, con agitación constante hasta que se alcanzó un 7,4<pH<8,5. Esto condujo a una suspensión que comprendió pequeños coloides (véase figura 1) y estuvo libre de aglomerados. El proceso se llevó a cabo a temperatura ambiente (20-25 °C).
Ejemplo 2: Secado en horno de una suspensión de IHAT (ejemplo comparativo)
Las suspensiones producidas como en el ejemplo 1 se secaron con exposición al aire en un horno a 45 °C. El
secado requiere normalmente alrededor de una semana (4-14 días dependiendo del volumen que es secado). El material seco se molió manualmente o se micronizó con un molino de bolas.
Ejemplo 3: Secado en un horno de una suspensión de IHAT ultrafiltrada
Los productos de la reacción, además del IHAT, y la fracción de ligando no unido se eliminaron de una suspensión de IHAT por medio de ultrafiltración (ultrafiltros de 20 ml de capacidad con una membrana de PES, corte de 3000 MWCO). La ultrafiltración se llevó a cabo transfiriendo 20 ml de una suspensión de IHAT (producida como en el ejemplo 1) y centrifugando a 4500 RPM hasta que quedaron menos de 2 ml de concentrado coloidal. El ultrafiltrado (que contiene especies no coloidales) se desechó y el concentrado se diluyó hasta 20 ml con ddH2O. Esta suspensión se ultrafiltró nuevamente a 4500 rpm y el material ultrafiltrado resultante también se desechó. Finalmente, el concentrado coloidal libre de carboxilato se transfirió a una placa de Petri y se secó en un horno a 45 °C (3 días).
Ejemplo 4: Recuperación etanólica
Una suspensión de IHAT producida como en el Ejemplo 1 se diluyó con etanol en una proporción de 1:2 (15 ml de IHAT 30 ml de etanol). La adición de etanol dio como resultado la aglomeración inmediata de coloides y los aglomerados resultantes se centrifugaron a 4600 rpm durante 10 minutos. A continuación, se desechó el sobrenadante y se secó el IHAT aglomerado que contuvo los gránulos durante 24 horas en un horno a 45 °C.
Ejemplo 5: Recuperación metanólica
El procedimiento fue el mismo que en la recuperación etanólica, excepto que se utilizó metanol.
Ejemplo 6: Recuperación acetónica
El procedimiento fue el mismo que en la recuperación etanólica, excepto que se usó acetona.
Ejemplo 7: Síntesis de una suspensión IHAT concentrada (hierro 200 mM)
Se añadieron 15,01 g de ácido tartárico y 14,61 g de ácido adípico a un vaso de laboratorio que contuvo 800 ml de ddH2O. La mezcla se agitó y se calentó moderadamente hasta que todos los componentes se disolvieron. Una vez que la solución de carboxilato ha vuelto a la temperatura ambiente, se le añadieron 200 ml de una solución de hierro férrico (54,06 g de FeCh.6H2O en 200 ml de ddH2O). La concentración final de hierro en la solución resultante fue de 200 mM y el pH fue inferior a 1,5. Luego se añadió NaOH gota a gota (desde una solución de NaOH 5 M preparada en ddH2O) a esta mezcla, con agitación constante hasta que se alcanzó un 78<pH<8,5. Esto condujo a una suspensión oscura. El proceso se llevó a cabo a temperatura ambiente (20-25 °C).
Ejemplo 8: Recuperación etanólica del IHAT concentrado
La suspensión de IHAT producida en el ejemplo 7 se diluyó con 2 l de etanol. La adición de etanol dio como resultado la aglomeración inmediata de los coloides y los aglomerados resultantes se centrifugaron a 4600 rpm durante 10 minutos. A continuación, se desechó el sobrenadante y se secó el IHAT aglomerado que contuvo los gránulos durante 24 horas en un horno a 45 °C.
Ejemplo 9: Caracterización del IHAT concentrado recuperado por precipitación etanólica
Una alícuota de la suspensión final producida como en el ejemplo 7 se diluyó 1:5 (aproximadamente 30 mM) y se caracterizó por el tamaño de partícula y la distribución de fases antes de la precipitación etanólica (figuras 15 y 16, denominadas "originales" en las leyendas de las figuras). Después de la recuperación etanólica y el secado en el horno, la suspensión como anteriormente (como en el ejemplo 8) una porción del polvo fue resuspendida a aproximadamente 30 mM (0.3682 g en 50 ml de agua). Esta suspensión se caracterizó entonces por el tamaño de partícula y la distribución de fases (figuras 15 y 16, denominadas "resuspendidas" en las leyendas de la figura), que muestran que el material se resuspendió hasta su tamaño y distribución de fases originales. El contenido de hierro del polvo seco se determinó que va a ser de 22,4 ± 0,4 % (p/p).
Resultados
El tartrato y adipato de hidróxido de hierro (IHAT) según las descripciones anteriores se produce como una suspensión de pequeños coloides de oxo-hidróxido de hierro (figura 1; ejemplo 1). Estos materiales son partículas basadas en ferrihidrita en donde la fase mineral del hidróxido de hierro ha sido alterada por los ligandos de tartrato principalmente (figuras 2A-2B). Hasta ahora, los materiales secos de IHAT se han producido simplemente evaporando el agua de la suspensión (tal como en el ejemplo 2). Sin embargo, este es un proceso largo y energéticamente costoso. Además, como se indicó anteriormente, la "captura" de los ligandos de carboxilato no unidos en el polvo final produce formulaciones con bajo contenido de hierro (es decir, se requieren píldoras
grandes). Alternativamente, la ultrafiltración puede usarse para eliminar las especies solubles no unidas antes del secado (figuras 2A-2B) y, en consecuencia, aumentar el contenido de hierro (tabla 1), pero esta es también una estrategia costosa que no puede ser escalada fácilmente.
Por el contrario, el proceso de recuperación etanólica descrito en este documento es un proceso rápido y barato que también reduce el nivel de las especies no unidas presentes en los materiales (figura 4) y aumenta su contenido de hierro (tabla 1). Críticamente, a pesar de la reducción en la carga de carboxilato, la fase mineral (es decir, la ferrihidrita) de los materiales recuperados etanólicos permanece sin alteración (figuras 5 a 7) y los cristalitos son muy pequeños (figura 14). La alteración del mineral conduce a un aumento en la labilidad química de los materiales de oxo-hidróxido de hierro que está relacionado con su capacidad de liberar el hierro biodisponible. Como tal, la alteración adecuada de la fase mineral de IHAT etanólico recuperado se confirmó adicionalmente a través de un ensayo de disolución lisosómica in vitro. Esto demostró que las velocidades de disolución de los materiales de IHAT secados en el horno, ultrafiltrados y etanólicos tienen propiedades similares aunque los materiales de la presente invención se disuelven más rápidamente que unos correspondientes secados al horno (figura 8), atribuidos a su tamaño de cristalito primario aún más pequeño.
Tabla 1. Contenido de hierro (según lo determinado por ICP-OES) de los materiales de IHAT recuperados a través de diferentes estrategias.
Los tiempos prolongados de secado del proceso de secado en horno existente (ejemplo 2) también conducen a la formación de una fracción indeseable de agregados irreversibles que no se resuspenden cuando vuelven al agua (figura 9) y que por lo tanto no son una fuente de hierro biodisponible. Por el contrario, cuando se rehidratan, los materiales de recuperación etanólica se vuelven a suspender completamente (figura 10) hasta su tamaño original (figura 11). Esto es muy sorprendente ya que la carga de carboxilato, que contribuye a la estabilidad de estas suspensiones a través de repulsión electrostática, se reduce ampliamente con el proceso de recuperación etanólica y, en la técnica, normalmente se prevé que es esencial para dispersar las partículas. Por lo tanto, el método produce materiales con varias ventajas sobre los materiales de IHAT de la técnica anterior: en general se producen tamaños de partícula primarios incluso más pequeños de los oxo-hidróxidos de hierro férrico modificados con un ligando de carboxilato que se disuelven más fácilmente bajo condiciones lisosómicas y, por lo tanto, se espera que estén más biodisponibles; el mismo evita la agregación y/o aglomeración de una fracción del material seco; y la reducción en el contenido de carboxilato de los materiales aumenta el contenido total de hierro presente en los materiales en una base de porcentaje de peso por peso.
Los experimentos descritos anteriormente también muestran que se pueden utilizar otros disolventes no acuosos miscibles en agua, en particular acetona (figura 12) y metanol (figura 13), en lugar de etanol.
Contenido de carboxilato en IHAT recuperado etanólicamente
Antes de la síntesis etanólica, el IHAT (como para el ejemplo 1) comprendió una proporción de ligando:hierro de 0,5:1 tanto para el adipato como para el tartrato. El análisis del contenido de carboxilato del material recuperado etanólico (producido como en el ejemplo 4) mostró que la proporción de tartrato:hierro solo había disminuido a 0,40:1 mientras que la proporción de adipato:hierro había descendido a 0,09:1. Aunque sin desear que esté limitado a ninguna teoría particular, el contenido de carboxilato en IHAT recuperado etanólicamente puede ser indicativo de un mayor nivel de asociación y/o modificación del mineral de oxo-hidróxido por el tartrato que por el adipato.
Referencias:
Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014. doi:10.1016/j.nano.2014.06.012
Aslam y otros, Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice FASEB J. 28 (8):3671-3678, 2014.
Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity. Nanomedicine, 10(7):1529-1538, 2014.
WO 2008/096130.
http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron- solubility-problem-profile-mrc
Heinrich. Bioavailability of trivalent iron in oral preparations. Arzeinmittelforshung/Drug Research 1975; 25(3) 420 426.
Geisser & Müller, Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes. Arzneimittelforshung/Drug Research, 37 (1): 100-104, 1987.
Nielsen et al., Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittelforshung/Drug Research, 44(1): 743-748, 1994.
US Patent No: 3,076,798.
US 2006/0205691.
WO 2003/092674.
Harvey et al., Ferric trimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant to iron. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 12(9):845-848, 1998.
WO 2003/097627.
WO 2004/074444.
US 2008/0274210.
Bobtelsky M y Jordan J. The structure and behaviour of ferric tartrate and citrate complexes in dilute solutions. J.A.C.S., 69: 2286-2290, 1947.
Patente US No: 3,821,192.
WO 2005/094203.
WO 2005/000210.
US 2005/0256,328.
Claims (19)
1. Un método para producir una formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, caracterizado por que comprende:
mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato en un disolvente no acuoso miscible en agua para provocar que el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato se aglomere;
recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato aglomerado; y
secar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato para producir la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, en donde el ligando de carboxilato comprende uno o más ligandos de dicarboxilato;
en donde el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la cual los ligandos de carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica con los grupos oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que el disolvente no acuoso miscible en agua se selecciona de etanol, metanol y/o acetona.
3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que la estructura polimérica tridimensional del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos de carboxilato es sustancialmente aleatoria.
4. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que comprende además las etapas iniciales de mezclar una solución de iones de hierro férrico y uno o más ligandos de ácido carboxílico o ligandos de carboxilato y aumentar el pH de la solución para provocar la formación de la suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, opcionalmente en donde el pH se aumenta mediante la adición de sustancias alcalinas, opcionalmente en donde la sustancia alcalina es el hidróxido de sodio.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado por que el pH se incrementa hasta un pH entre 7,0 y 9,0, opcionalmente en donde el pH se incrementa hasta un pH entre 7,4 y 8,5.
6. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la formulación del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato comprende ligandos de adipato y tartrato o ligandos de tartrato y succinato o ligandos de succinato y adipato, opcionalmente, en donde los ligandos y los iones de hierro férrico están presentes en una proporción molar de 1:1:2 (tartrato:adipato:Fe), 1:1:2 (tartrato:succinato:Fe), 1:6:2 (tartrato:succinato:Fe) o 1:1:2 (succinato:adipato:Fe).
7. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que
(a) la concentración de hierro férrico está entre 20 mM y 1000 mM, la concentración de adipato está entre 10 mM y 150 mM y la concentración de tartrato está entre 10 mM y 500 mM; o
(b) la concentración de iones de hierro férrico está entre 20 mM y 80 mM, la concentración de adipato está entre 10 mM y 40 mM y la concentración de tartrato está entre 10 mM y 40 mM; o
(c) la concentración de hierro férrico es aproximadamente de 40 mM, la concentración de adipato es de aproximadamente 20 mM y la concentración de tartrato es de aproximadamente 20 mM; o
(d) la concentración de hierro férrico es aproximadamente de 200 mM, la concentración de adipato es aproximadamente de 100 mM y la concentración de tartrato es aproximadamente de 100 mM.
8. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato comprende ligandos de tartrato/ácido tartárico.
9. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que
(a) la proporción del volumen del disolvente no acuoso miscible en agua con respecto a la suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato está entre 1:1 y 5:1; y/o
(b) el disolvente no acuoso miscible en agua es etanol; y/o
(c) la etapa de secado dura 24 horas o menos a 45 °C; y/o
(d) las etapas de agregar la suspensión y recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato aglomerado eliminan del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato los iones de hierro férrico (Fe3+), de cloruro de sodio y/o de uno o más ligandos de ácido carboxílico o ligandos de carboxilato que no han reaccionado.
10. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el
hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tiene un contenido de hierro de al menos el 10 % de Fe (p/p), o al menos el 20 % de Fe (p/p).
11. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato tiene un tamaño promedio de partícula de entre 1 y 10 nm.
12. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el ligando altera la estructura del material como se determinó mediante difracción de rayos X (XRD), opcionalmente en donde el material tiene una estructura que es consistente con la ferrihidrita modificada.
13. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de molienda o micronización de la composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato y/o comprende además la etapa de formular la composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato mezclándola con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, que comprende además fabricar comprimidos o cápsulas.
15. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la composición del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato está formulada para administración oral.
16. Un comprimido, una cápsula o un polvo de suplemento de hierro, que comprenden una composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato que puede obtenerse mediante el método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
17. Un material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato, que puede obtenerse mediante el método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el material tiene una estructura polimérica tridimensional en la que los ligandos de carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica con los grupos oxo o hidroxi del hidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace formal de metal-ligando, en donde la estructura polimérica tridimensional del hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos de carboxilato es sustancialmente aleatoria, y en donde la dispersión en agua del material produce una fracción de hierro férrico microparticulado que comprende menos del 3,0 % del hierro férrico total presente en el material cuando se dispersa en agua a una concentración de Fe de 40 mM.
18. Un comprimido, una cápsula o un polvo de suplemento de hierro, que comprenden una composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato de conformidad con la reivindicación 16 o un material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato de conformidad con la reivindicación 17 para su uso en un método para tratar la anemia por deficiencia de hierro, la deficiencia de hierro y la anemia por una enfermedad crónica, opcionalmente, en donde el comprimido, la cápsula o el polvo de suplemento de hierro o el material de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato están formulados para administración oral.
19. El comprimido, la cápsula o el polvo de suplemento de hierro que comprenden una composición de hidróxido de hierro férrico modificado con un ligando de carboxilato para su uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la anemia por deficiencia de hierro, la deficiencia de hierro y la anemia por una enfermedad crónica se deben a una nutrición inadecuada o a pérdidas excesivas de hierro, o están asociadas a tensiones tales como el embarazo o la lactancia, o están asociadas a enfermedades tales como trastornos inflamatorios, cánceres o insuficiencia renal.
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020243674A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Compass Minerals Usa Inc. | Micronutrient foliar solutions |
| GB202005054D0 (en) | 2020-04-06 | 2020-05-20 | Nemysis Ltd | Carboxylate Ligand Modified Ferric Iron Hydroxide Compositions for Use in the Treatment or Prevention of Iron Deficiency Associated with Liver Diseases |
| CN115196684A (zh) * | 2022-07-25 | 2022-10-18 | 武汉海斯普林科技发展有限公司 | 一种高活性高纯氢氧化铁、制备方法及在合成对甲基苯磺酸铁中的应用 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3076798A (en) | 1961-02-23 | 1963-02-05 | Hausmann Lab Ltd | Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex |
| US3821192A (en) | 1971-08-18 | 1974-06-28 | Central Pharmacal Co | Process for preparing an iron-saccharide complex |
| CN1124757A (zh) * | 1994-12-31 | 1996-06-19 | 温固 | 速溶多羟基混合金属盐正电固溶胶制备方法 |
| CN1121349C (zh) * | 2001-10-30 | 2003-09-17 | 李国栋 | 一种无团聚氧化锌纳米粉体制造方法 |
| US7994217B2 (en) | 2002-05-02 | 2011-08-09 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Prenatal multivitamin/multimineral supplement |
| GB0211500D0 (en) | 2002-05-18 | 2002-06-26 | Vitra Pharmaceuticals Ltd | Method of forming iron hydroxypyrone compounds |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| TWI335218B (en) * | 2003-02-19 | 2011-01-01 | Panion & Bf Biotech Inc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
| US8093423B2 (en) | 2003-02-19 | 2012-01-10 | Globoasia, Llc | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same |
| US7964568B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| WO2005094203A2 (en) | 2004-03-16 | 2005-10-13 | Navinta, Llc | Sodium ferric gluconate complexes and method of manufacture thereof |
| WO2005111052A1 (de) | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von eisen (iii) gluconatkomlex |
| RU2007117147A (ru) | 2004-10-08 | 2008-11-20 | Юнилевер Н.В. (Nl) | Комплекс железа |
| JP5756598B2 (ja) * | 2007-02-06 | 2015-07-29 | メディカル リサーチ カウンシル | リガンド修飾ポリオキソヒドロキシ金属イオン物質、それらの使用およびそれらの調製方法 |
| GB0702270D0 (en) * | 2007-02-06 | 2007-03-14 | Medical Res Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
| GB0814326D0 (en) * | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Medical Res Council | Phosphate binding materials and their uses |
| CN101691485B (zh) * | 2009-07-29 | 2012-03-28 | 西南石油大学 | 钻井液用抗高温两性离子聚合物降滤失剂及其制备方法 |
| CN103272553B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-05-13 | 武汉大学 | 一种用于除去水体中砷的磁性纳米氧化铁吸附剂的制备方法 |
| CN103626807B (zh) * | 2013-11-20 | 2017-07-07 | 青岛国风药业股份有限公司 | 一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法 |
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