BR112018007098B1 - Métodos para a produção de coloides de hidróxido de ferro férrico modificados com ligante carboxilato e composições e usos relacionados - Google Patents

Abstract

processos para a recuperação de coloides de materiais de hidróxido de ferro férrico modificados por ligante de carboxilato, tais como ihat (tartarato adipato hidróxido de ferro) são descritos com base na utilização de solventes não aquosos miscíveis em água, tais como etanol, metanol e acetona. os processos produzem materiais com propriedades vantajosas, tais como uma biodisponibilidade melhorada, agregação e / ou aglomeração reduzida e / ou aumento do teor de ferro.

Description

Campo da invenção

[001] A presente invenção se refere aos métodos para a produção de hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato, e em particular aos métodos para a recuperação de coloides de hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato que empregam solventes não aquosos. A presente invenção se refere ainda aos suplementos de ferro e às composições que compreendem hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato e a sua utilização em um método de tratamento de anemia por deficiência de ferro.

Fundamentos da Invenção

[002] Apesar dos esforços globais consideráveis com suplementação de ferro oral e fortificação, a deficiência de ferro continua sendo o distúrbio nutricional mais comum e difundido no mundo. Uma das principais razões para esta falha é que, para tratar a deficiência de ferro, a suplementação oral de ferro precisa ser bem tolerada, barata, segura e eficaz. No entanto, atualmente as preparações disponíveis falham em pelo menos um destes critérios. Os sais de ferro ferroso [Fe (II)] simples são utilizados mais frequentemente uma vez que estes são baratos e o ferro é bem absorvido. No entanto, estes são mal tolerados e, na verdade parecem melhorar as taxas de infecção sistêmica, podem induzir alterações indesejáveis às bactérias comensais do cólon e aumentar a sinalização pró-inflamatória do epitélio intestinal. Algumas formas de ferro férrico [Fe (III)] (por exemplo, pirofosfato férrico) são consideradas mais seguras e bem toleradas no lúmen do intestino do que o Fe (II), mas têm a desvantagem que são fracamente absorvidas.

[003] Como exemplos de suplementos de ferro da técnica anterior, o documento WO 2005/094203 (Navinta) e WO 2005/000210 (Chromaceutical) se referem aos processos para produzir os complexos de gluconato de sódio férrico (Ferrlecit™) para a utilização como suplementos de ferro por via intravenosa. Estes complexos sacarídicos de ferro de alto peso molecular são formados quando a superfície de partículas de hidróxido de ferro recém precipitadas é revestida com moléculas de gluconato, e posteriormente formam misturas aglomeradas de complexos secundários. US 2005/0256328 (Justus & Hanseler) também descreve complexos de gluconato férrico semelhantes para a liberação intravenosa. Os documentos WO 2004/07444 e US 2008/0274210 (Globoasia LLC) descrevem materiais de ligação ao fosfato com base em complexos de coordenação de citrato férrico estequiométricos.

[004] O documento WO 2008/096130 (Medical Research Council) descreve coloides oxo-hidróxido de ferro férrico que são modificados sinteticamente de modo que os ligantes de ácidos carboxílicos alimentares são incorporados não- estequiometricamente na estrutura oxo-hidróxido de ferro. Estes oxo-hidróxidos de ferro modificados por ligantes coloidais, em que a fase de mineral é interrompida, imitam o núcleo ferritina - uma fonte alimentar natural de ferro - e, assim, são bem absorvidos em humanos com poucos ou nenhuns efeitos secundários, proporcionando um suplemento de ferro oral seguro e eficaz. Os ligantes oxo-hidróxidos férricos modificados descritos no documento WO 2008/096130 incluem nanopartículas de hidróxido de ferro modificadas com ligantes carboxilato adipato de (A) e tartarato de (T) em uma proporção molar 1: 1: 2 de T: A: Fe (Iron Hydroxyde Adipate Tartrate or "IHAT", ver http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron- solubility-problem-profile-mrc). Estes materiais demonstraram ser agentes de liberação de ferro seguros alternativos e a sua absorção emhumanos ser correlacionada com o aumento de ferro no soro (P < 0, 0001) e absorção celular direta in vitro (P = 0,001), mas não com solubilidade gástrica. IHAT também mostrou ~80% de biodisponibilidade em relação a sulfato de Fe (II) em seres humanos e, em um modelo de roedor, IHAT foi equivalente a sulfato de Fe (II) na reposição na hemoglobina. Além disso, IHAT não se acumula na mucosa intestinal e, ao contrário do sulfato de Fe (II), promoveu uma microbiota benéfica. Em modelos celulares, IHAT foi 14 vezes menos tóxico do que o sulfato / ascorbato de Fe (II), que por si só tem mínima toxicidade intestinal aguda em modelos celulares e de muríneo e apresenta eficácia no tratamento da anemia por deficiência de ferro (Pereira et al., Nanoparticulate iron (III) oxo-hydroxide delivers safe iron that is well absorbed and utilised in humans, Nanomedicine, 10 (8): 1877 - 1886, 2014). Outros artigos descrevendo IHAT e suas utilizações para o tratamento da deficiência de ferro incluem Aslam et al., Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice (FASEB J. 28 (8): 3671 - 8, 2014) e Powell et al., A nano- disperse ferritin- core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity (Nanomedicine 10 (7): 1529 - 1538, 2014).

[005] Os materiais IHAT são produzidos no documento WO 2008/096130 por co-precipitação de íons de ferro férrico e os ácidos orgânicos, por aumento do pH de uma solução aquosa dos componentes a partir de um pH ao qual eles são solúveis a um pH mais elevado no qual o oxo -hidróxido férrico modificado por ligante polimérico se forma. O precipitado é, então, seco, seja por secagem em estufa a 45 °C durante 4 a 14 dias ou por secagem por congelamento a - 20 °C e 0,4 mbar durante um período mais longo, produzindo desse modo, oxo-hidróxido férrico modificado por ligante adequado para formulação como um suplemento de ferro. No entanto, o sucesso de IHAT como um suplemento amplamente utilizado, significa que há uma necessidade na técnica para melhorar os métodos utilizados para a produção destes materiais, de tal modo que os materiais são produzidos a baixo custo em grande escala.

Sumário da invenção

[006] Em termos gerais, a presente invenção se refere às melhorias nos métodos para a produção dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato, e, em particular, aos métodos para a recuperação e a purificação dos coloides de hidróxido de ferro férrico modificados com ligante carboxilato. Geralmente, os ligantes de carboxilato compreendem um ou mais ligantes dicarboxilato, tal como tartarato, adipato e/ou succinato.

[007] Apesar de promissoras biodisponibilidades in vivo e evidência de tolerabilidade, a falta de processos de fabricação escalonáveis e baratas é um obstáculo para a utilização generalizada de coloides oxo-hidróxido de ferro férrico modificados com ligante carboxilato. A centrifugação ou a filtração poderiam ser utilizadas para a recuperação, mas devido ao tamanho pequeno dos coloides (Dv0.9 (isto é, 90%) <10 nm), a ultracentrifugação ou a ultrafiltração teriam de ser empregadas, o que tem a desvantagem de ser pouco econômico em escalas de fabricação. Por isso, os pós secos produzidos até agora foram recuperados por primeiro sintetizando uma dispersão de pequenos coloides e, em seguida, evaporando a água. No entanto, esta estratégia requer uma etapa demorada de secagem (requerendo tipicamente cerca de uma semana a 45 °C), com o resultado de que requer muita energia e promove a aglomeração indesejável de partículas, ou seja, parte do material pode não voltar a dispersar uma vez de volta na água, reduzindo a biodisponibilidade intestinal. Além disso, o processo da técnica anterior conduz à recuperação de produtos de reação solúveis (por exemplo, NaCl) e os ligantes de carboxilato não ligados com os coloides de ferro, e, consequentemente, o teor de ferro em pó (% p/ p) é reduzido, uma vez que este é diluído por todos os materiais reagentes não utilizados. Por um lado, tal baixo teor de ferro é desvantajoso na suplementação de ferro oral uma vez que grandes massas de comprimidos têm de ser administradas, o que pode impactar negativamente na adesão do paciente. Por outro lado, pode- se esperar que os materiais reagentes não utilizados contribuam para as partículas coloidais de ferro remanescente dispersas e, assim, facilitando a disponibilidade e a absorção do ferro. A situação ideal seria encontrar ambos estes objetivos em conflito por remoção de materiais reagentes não utilizados e retendo as partículas de hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato em uma forma na qual eles sejam biodisponíveis.

[008] Surpreendentemente, verificou-se que a recuperação etanólica de coloide de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato supera todos estes problemas e fornece um processo rápido e barato para produzir um pó seco a partir do material de ferro sintetizado apropriado para a formulação. Este material seco conserva as suas propriedades coloidais e é suficientemente concentrado para ser capaz de ser administrado como uma única cápsula, comprimido ou pó para suplementação terapêutica, enquanto remove materiais reagentes não utilizados. Os experimentos descritos abaixo mostram também que os materiais recuperados através da utilização de solventes não aquosos miscíveis em água tais como etanol tinham taxas de dissolução adequados, e em alguns casos, dissolvidos mais rapidamente do que os materiais secos em forno correspondentes. Outros solventes não aquosos miscíveis em água demonstraram ser capazes de fornecer resultados semelhantes, em particular, solventes não aquosos, tais como metanol e acetona. Os presentes inventores descobriram que estes métodos produzem materiais oxo-hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato com menores tamanhos de partículas primárias em comparação com os métodos da técnica anterior que são, portanto, mais facilmente dissolvidos sob condições lisossomais dentro das células intestinais, e, portanto, que tenham biodisponibilidade melhorada através de distribuição oral. Deve ser notado que estas propriedades diferem dos suplementos de ferro para a administração intravenosa, tais como as descritas nos documentos WO 2005/094203, WO 2005/000210 e US 2005/0256328, como os materiais intravenosos precisam ser suficientemente estáveis para não se dissolverem rapidamente na circulação, pois isso causaria uma toxicidade significativa ao paciente.

[009] Além disso, como os métodos levam a uma redução no conteúdo de carboxilato dos materiais, o efeito desta ação consiste em aumentar o conteúdo de ferro total presente nos materiais em uma percentagem em peso por base de peso. Finalmente, apesar da redução do teor de carboxilato, os métodos ajudam a produzir materiais nos quais a agregação e/ou aglomeração de uma fração do material seco é reduzida.

[010] Por conseguinte, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método de produção de uma formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, o método compreendendo

[011] misturar uma suspensão coloidal do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato em água um solvente não aquoso miscível para fazer com que o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato se aglomere;

[012] recuperar o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato aglomerado; e

[013] secar o hidróxido férrico modificado com ligante carboxilato para produzir a formulação hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, em que o ligante de carboxilato compreende um ou mais ligantes dicarboxilato.

[014] De modo preferencial, o solvente não aquoso miscível em água é selecionado a partir de etanol, metanol e/ou acetona.

[015] O método pode opcionalmente compreender a etapa adicional de formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato em um comprimido ou uma cápsula de liberação oral.

[016] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um comprimido, cápsula ou pó de suplemento de ferro que compreende uma composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato como pode ser obtido pelo método aqui descrito.

[017] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um material de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tendo uma estrutura polimérica tridimensional, em que os ligantes de carboxilato são não estequiometricamente substituídos para os grupos oxo ou hidroxi do hidróxido de ferro férrico de modo que alguns dos ligantes integram a fase sólida pela ligação convencional metal-ligante, em que a estrutura polimérica tridimensional do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é de tal modo que a substituição dos grupos oxo ou hidroxi pelos ligantes de carboxilato é substancialmente aleatória, e/ou em que a dispersão em água do material produz uma fração de ferro férrico microparticulada que compreende menos do que 3,0% do total de ferro férrico presente no material.

[018] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um comprimido, cápsula ou pó de suplemento de ferro que compreende uma composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato ou um material de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato da presente invenção para utilização em um método de tratamento de anemia por deficiência de ferro, deficiência de ferro e anemia de doença crônica. Estes materiais e composições são de preferência formulados para a administração oral.

[019] As modalidades da presente invenção serão agora descritas a título de exemplo e não de limitação, com referência às figuras anexas. No entanto, vários outros aspectos e modalidades da presente invenção serão evidentes para aqueles técnicos especialistas no assunto tendo em vista a presente divulgação.

[020] "e/ou", onde aqui utilizado, deve ser tomado como específico da divulgação de cada uma das duas características específicas ou componentes com ou sem o outro. Por exemplo, "A e/ou B" é para ser tomado como específico da divulgação de cada um de (i) A, (ii) B e (iii) A e B, tal como se cada um fosse definido aqui individualmente.

[021] A menos contexto indique de outra forma, as descrições e as definições das características acima expostas não estão limitadas a qualquer aspecto particular ou modalidade da invenção e são igualmente aplicáveis a todos os aspectos e modalidades que são descritos.

Breve Descrição das Figuras

[022] Figura 1. Distribuição de tamanho de uma suspensão IHAT (produzida como no Exemplo 1).

[023] Figura 2. Difratograma de raios-X de um pó de IHAT recuperado por secagem em forno (como no Exemplo 2). O traço superior mostra a escala completa com ajuste de traços de NaCl e KCl (picos chave indicados por linhas verticais a partir do eixo x). O traço inferior mostra o padrão de XRD ampliado da linha de base ferridrita interrompida, que mostra a presença de picos de difração nítidos de cloreto de potássio / sódio e adipato de sódio mais um pico subjacente, largo, difuso em ca. 33° 2-teta que é consistente com um ferridrita modificado.

[024] Figura 3. Difratograma de raios-X de um pó IHAT em que os ligantes não ligados e produtos da reação (por exemplo, NaCl) foram removidos por ultrafiltração (como no Exemplo 3) . Traço mostra a presença de um ‘pico’ de difração muito largo e difuso centrado ao redor de 32 a 33° 2-teta) que é consistente com uma ferridrita modificada.

[025] Figura 4. Difratograma de raios-X de um pó produzido após a recuperação etanólica de IHAT (como no Exemplo 4) mostrando a redução, mas não a eliminação, de traços de NaCl e KCl em relação ao IHAT normal (mostrado na Figura 2). Principais picos de NaCl e KCl são indicados por linhas verticais a partir do eixo x.

[026] Figura 5. Sobreposição de linhas de base de DRX de ferridrita para pós de IHAT ultra-filtrado (superior), etanólico recuperado (meio) e regulares (inferior). Embora todos os três espectros mostrem um nível de interrupção de ferridrita, a recuperação etanólica resultou em ruptura adicional e a redução do tamanho dos cristalitos, como demonstrado pela atenuação do pico de ferridrita.

[027] Figura 6. Análise de campo claro (superior, direita e esquerda), padrão de difração (inferior esquerdo) e spot EDX (inferior direito) de IHAT etanólico recuperado (como no Exemplo 4) . Análise de campo claro mostra aglomerados de material nanocristalino muito refinado que gera dois anéis de difração de elétrons de área selecionada ampla centrado em torno de 0,29 e 0,15 nm, consistentes com o principal pico amplo identificado por DRX. O espectro de EDX correspondente mostra Fe, O mais C, Na, K e Cl. No geral, estes resultados são consistentes com uma ferridrita modificada por ligante.

[028] Figura 7. Bordas de Fe, I e C EELS (eixo x está em eV) de área mostrada na Figura 6 e imagem TEM (inferior direito) da amostra alterada por feixe depois da análise EEL. OS espectros EEL são consistentes com o espectros para ferridrita modificada por ligante anterior para o material coletado por secagem em forno (bordas de ferro férrico mais carbono e oxigênio alterados por ligante orgânico, ver Pereira et al, Nanomedicine, 10 (8): 1877 - 1886, 2014) e a imagem TEM registrada após a exposição prolongada requerida para coletar os espectros EEL confirma a natureza nanocristalina do espécime após um dano por feixe (mais uma vez como anteriormente observado para o material coletado por secagem em forno; Pereira et al., Nanomedicine, 10 (8): 1877 - 1886, 2014)

[029] Figura 8. Na dissolução in vitro ao longo do tempo de materiais IHAT regular (superior), etanólico recuperado (meio) e ultra-filtrado (inferior).

[030] Figura 9. Distribuição de tamanhos de IHAT ressuspenso em água para a concentração original após a secagem em forno (como no Exemplo 2) que mostra a presença de aglomerados (superior). A remoção de agregados por centrifugação permite a determinação do tamanho da fração coloidal (inferior).

[031] Figura 10. Fase de distribuição após ressuspensão de IHAT ultra-filtrado, etanólico recuperado ou seco em forno (ou seja, regular) para as respectivas concentrações de ferro originais. Os três materiais secos foram produzidos a partir da mesma suspensão IHAT (Fe 40 mM; pH 7,42).

[032] Figura 11. Distribuição de tamanho de IHAT etanólico recuperado (exemplo 4) que foi ressuspenso em água para a sua concentração original (40 mM). Notar que após a ressuspensão os aglomerados estavam ausentes, ao contrário da Figura 8. Cada traço individual corresponde a uma replicata analítica (N = 3).

[033] Figura 12. Distribuição de tamanho (média DVO.5 = 4,0 nm) de IHAT recuperado acetônico (Exemplo 6) ressuspensas em água de volta para Fe 40 mM. Cada traço individual corresponde a uma replicata analítica (N = 3).

[034] Figura 13. Distribuição de tamanho (média DVO.5 = 4,8 nm) de IHAT recuperado metanólico (Exemplo 5) ressuspenso em água de volta para Fe 40 mM. Cada traço individual corresponde a uma replicata analítica (N = 3).

[035] Figura 14. Imagens TEM de IHAT recuperado usando (a) tratamento etanólico, (b) secagem em forno e (c) ultrafiltração. As imagens mostram que o material recuperado etanólico foi em grãos mais finos e, portanto, o mais amorfo e com um tamanho de cristalito menor. Os materiais recuperados por secagem em forno e ultrafiltração eram indistinguíveis.

[036] Figura 15. Fase de distribuição de IHAT etanólico concentrado antes ("original", como no Exemplo 7) e após a recuperação etanólica ("ressuspenso"; como no Exemplo 8). Os detalhes experimentais são fornecidos no Exemplo 9.

[037] Figura 16. Distribuição de tamanho de IHAT etanólico concentrado antes ("original", como no Exemplo 7) e após a recuperação etanólica ("ressuspenso"; como no Exemplo 8). Os detalhes experimentais são fornecidos no Exemplo 9. Cada traço individual corresponde à média de três replicatas analíticas (N = 3; barras de desvio padrão mostradas).

Descrição Detalhada Produção de Hidróxidos de Ferro Férrico Modificados com ligante carboxilato

[038] Os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato podem ser produzidos sob condições específicas por dissolução de um sal de ferro férrico [Fe (III)] adequado e, em seguida, induzindo a formação de hidróxidos de ferro poliméricos nos quais uma proporção dos ligantes carboxilato se torna integrada na fase sólida através da ligação convencional metal-ferro (M-L), ou seja, nem todo o ligante (L) é simplesmente preso ou adsorvido no material a granel. A ligação do íon metálico nos materiais pode ser determinada usando técnicas de análise físicas, tais como difração de raios-X (DRX), o que demonstra a perturbação de fase mineral, ou seja, com desvios de pico e o alargamento da banda devido ao amorfo resultante aumentado da incorporação do ligante na partícula primária.

[039] Nos carboxilato hidróxidos de ferro modificados por ligante aqui divulgados, a presença de metal de ligação convencional íon-ligante é uma característica que distingue os materiais a partir de outros produtos, tais como "polimaltose de ferro" (Maltofer) em que hidróxido de ferro em partículas cristalinas está rodeado por um invólucro de açúcar formado a partir de maltose e, assim, é simplesmente uma mistura de oxo-hidróxido de ferro e açúcar no nível de nano (Heinrich (1975); Geisser and Müller (1987); Nielsen et al (1994; Patente US No: 3.076.798); documento US2006 / 0205691).

[040] Além disso, os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato da presente invenção são poli oxo-hidróxidos em fase sólida modificados por incorporação não estequiométrica de ligante. Isto os distingue a partir dos numerosos complexos de coordenação de clássicos metal-ligante que estão bem descritos na técnica (WO 03/092674, WO 06/037449), que são estequiométricos. Embora geralmente solúveis, tais complexos podem ser precipitados a partir da solução no ponto de supersaturação, por exemplo, trimaltol férrico, Harvey et al. (1998), documento WO 03/097627; citrato férrico, WO 04/074444, US 2008/0274210 e tartarato férrico, Bobtelsky and Jordan (1947) e, em certas ocasiões, podem ainda envolver a ligação estequiométrica de grupos hidroxil (por exemplo, sacarídeo de hidróxido férrico, Patente US No: 3.821.192).

[041] Sem modificação, as partículas primárias dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato aqui utilizados têm núcleos de óxido de ferro férrico e superfícies de hidróxido férrico e dentro de diferentes disciplinas podem ser referidas como óxidos de metais ou hidróxidos de metal. O uso do termo ‘oxo-hidroxi’ ou ‘oxo-hidróxido’ podem ser utilizados indiferentemente e pretende-se reconhecer estes fatos, sem qualquer referência às proporções de grupos oxo ou hidroxi. Tal como aqui descrito, os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato da presente invenção são alterados ao nível da partícula primária do hidróxido de metal com pelo menos algum do ligante a ser introduzido na estrutura da partícula primária, ou seja, levando à dopagem ou contaminação da partícula primária pelo ligante. Isto pode ser contrastado com a formação de nano-misturas de oxo- hidróxidos de metal e uma molécula orgânica, tais como complexos de sacarídeos de ferro, em que a estrutura do núcleo não é tão alterada.

[042] As partículas primárias dos materiais hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato são aqui descritas geralmente produzidos por precipitação. O uso do termo "precipitação" se refere frequentemente à formação de agregados ou aglomerados de materiais que se separam da solução por sedimentação ou centrifugação. Aqui, o termo "precipitação" destina-se a descrever a formação de todo o material de fase sólida, incluindo aglomerados ou outros materiais de fase sólida que permanecem como grupos não solúveis em suspensão, quer sejam ou não ser em partículas, coloidais ou sub-coloidais e/ou em nanopartículas ou ainda aglomerados menores.

[043] Na presente invenção, pode ser feita referência aos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato tendo três estruturas poliméricas tridimensionais que formam geralmente acima do pH crítico de precipitação. Tal como aqui utilizado, isso não deve ser tomado como indicando que as estruturas dos materiais são poliméricas, no sentido estrito de ter uma unidade de monômero de repetição regular, porque, como já foi dito, a incorporação de ligante é, exceto por coincidência, não estequiométrica. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que as espécies de ligante de carboxilato são introduzidas na estrutura de fase sólida através da substituição por grupos oxo ou hidroxil das duas cadeias de oxi-hidróxido de ferro de duas dimensões em formação que, em seguida, reticulam para formar três estruturas dimensionais e de modo que o ligante leva a uma mudança de modo em fase sólida. Em alguns casos, por exemplo, a produção dos materiais de ferro férrico aqui exemplificados, a espécie do ligante pode ser introduzida na estrutura de fase sólida pela substituição de grupos oxo ou hidroxi, por moléculas de ligante de um modo que diminui a ordem global no material da fase sólida. Enquanto isto ainda produz hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato sólido que na forma bruta têm um ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis, os materiais têm uma natureza mais amorfa em comparação, por exemplo, para a estrutura do correspondente metal oxo-hidróxido não modificado. A presença de uma ou mais estrutura desordenada ou amorfa pode ser facilmente determinada pelo técnico especialista no assunto utilizando técnicas bem conhecidas na técnica. Uma técnica exemplar é microscopia eletrônica de transmissão (TEM). A microscopia eletrônica de transmissão de alta resolução permite que o padrão cristalino do material a ser avaliado visualmente. Isto pode indicar o tamanho e a estrutura das partículas primária (tais como d-espaçamento), dar alguma informação sobre a distribuição entre materiais amorfos e cristalinos, e mostrar que o material possui uma estrutura consistente com uma estrutura semelhante a ferridrita de 2 linhas mesmo quando modificada. Utilizando esta técnica, é aparente que a química acima descrita aumenta a fase amorfa de materiais aqui descritos, em comparação com os materiais correspondentes, sem o ligante incorporado. Isto pode ser especialmente aparente utilizando microscopia eletrônica de transmissão de varredura corrigida por aberração de campo escuro de alto ângulo anular devido ao elevado contraste alcançado enquanto se mantém a resolução, assim, permitindo que superfície, bem como o volume, das partículas primárias do material a ser visualizado.

[044] Adicionalmente ou alternativamente, após a modificação de ligante, a cinética de dissolução dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato são aceleradas, por exemplo, como ilustrado no ensaio lisossomal, em comparação com os materiais correspondentes sem o ligante incorporado. Exemplos de propriedades que podem ser utilmente moduladas para materiais utilizados para suplementação de ferro ou fortificação incluem: características de dissolução (velocidade e a dependência do pH), adsorção e absorção, reatividade-inércia, ponto de fusão, a resistência à temperatura, o tamanho de partícula, carga superficial, densidade, propriedades de absorção de luz / reflexão, capacidade de compressão, cor e propriedades de encapsulamento. Exemplos de propriedades que são particularmente relevantes para o campo dos suplementos ou fortificantes são as propriedades físico-químicas selecionadas de entre um ou mais de um perfil de dissolução, um perfil de adsorção ou uma proporção elementar reprodutível. Neste contexto, uma propriedade ou característica pode ser reprodutível se experimentos em replicata para recuperação etanólica são reprodutíveis dentro de um desvio padrão de preferência ± 20%, e de modo mais preferencial ± 10%, e ainda mais preferencialmente dentro de um limite de ± 5%.

[045] O perfil de dissolução dos materiais de íons metálicos sólidos de poli oxo-hidroxi modificados por ligante podem ser representados por diferentes fases do processo, nomeadamente a dispersão ou a ressuspensão. O termo dissolução é utilizado para descrever a passagem de uma substância de fase sólida a solúvel.

[046] Na presente invenção, os materiais de hidróxido de ferro férrico modificados com ligante carboxilato aqui descritos diferem dos materiais da técnica anterior, por exemplo IHAT produzido por secagem em forno ou de ultrafiltração, em que tem propriedades melhoradas de dispersão quando os materiais são novamente suspensos em água. Isto pode ser avaliado utilizando o protocolo descrito nos exemplos abaixo em que uma alíquota homogênea de uma suspensão dos materiais é feita e, em seguida, as frações de ferro férrico solúvel, de nanopartículas e micropartículas separadas por centrifugação (sedimentos da fração de micropartículas) e ultrafiltração (a fase solúvel passa o filtro). Qualquer fase centrifugável formada pode ser separada da solução por centrifugação (por exemplo, durante 10 minutos a 13000 rpm; centrífuga de bancada). A concentração de ferro na fração de sobrenadante pode ser determinada por espectrometria de emissão óptica em plasma indutivamente acoplado (ICP-OES). Para diferenciar entre o ferro solúvel e o ferro coloidal (partículas não centrifugáveis) presentes no sobrenadante, a ultrafiltração pode ser utilizado, por exemplo, utilizando uma membrana de poliétersulfona de cut-off de 3000 Da de peso molecular Vivaspin e a fração de novo analisada por ICP-OES.

[047] Depois de terem sido secas, quando os materiais hidróxidos de ferro férricos ligante modificados por carboxilato da presente invenção são dispersos em água a 40 mM de Fe, estes produzem pequenas quantidades ou substancialmente nenhuma fração de micropartículas, com a distribuição de fases de ferro férrico sendo entre o material solúvel e uma fração em nanopartículas, por exemplo, que irá conter uma fração de ferro férrico microparticulado que tem menos do que 5,0%, 4,0%, 3,0%, 2,0%, 1,5%, 1,0%, 0,5% ou 0,25% do total de ferro presente nos materiais, e de preferência, substancialmente nenhum ferro microparticulado. Isso pode ser contrastado com os correspondentes materiais de forno secos que se dispersam para produzir uma fração de ferro férrico em micropartículas contendo cerca de 5 a 10% do teor em ferro total.

[048] Por conseguinte, a presente invenção fornece um material de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tendo uma estrutura polimérica tridimensional, em que os ligantes de carboxilato são não estequiometricamente substituídos para os grupos oxo ou hidroxi do hidróxido de ferro férrico de modo que alguns do ligantes se integram à fase sólida por ligação convencional metal-ligante, em que a estrutura polimérica tridimensional do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é de tal modo que a substituição dos grupos oxo ou hidroxi pelos ligantes de carboxilato é substancialmente aleatória, e em que a dispersão em água do material produz uma fração de ferro férrico em micropartículas que compreende menos do que 3% do total de ferro férrico presente no material.

[049] Nos hidróxidos de ferro modificados com ligante carboxilato produzidos pelos modos aqui divulgados, os ligantes de carboxilato podem ser um, dois, três ou quatro ou mais ligantes de carboxilato, sob a forma do íon carboxilato ou o ácido carboxílico correspondente. Geralmente, o ligante é um ligante de ácido dicarboxílico, e pode ser representado pela fórmula HOOC-Ri-COOH (ou uma forma ionizada do mesmo), em que Ri é um grupo C1-C10 alquil opcionalmente substituído, C1-C10 alquenil ou C1-C10 alquinil. A utilização de ligantes em que R1 é um grupo C1-C10 alquil, e mais preferencialmente é um grupo C2-6 alquil, é o preferencial. Substituintes opcionais preferenciais do grupo R1 incluem um ou mais grupos hidroxil, por exemplo, como presente em ácido málico. Estes ligantes incluem ácidos carboxílicos, tais como adipato / ácido adípico, tartarato / ácido tartárico, glutarato / ácido glutárico, malato / ácido málico, succinato / ácido succínico, aspartato / ácido aspártico, pimelato / ácido pimélico, citrato / ácido cítrico, lactato / ácido láctico ou benzoato / ácido benzoico. Na produção de alguns materiais preferenciais, como IHAT, dois ligantes diferentes são usados, tais como adipato / ácido adípico e ácido / tartarato tartárico. Outros exemplos de combinações preferenciais de ligantes incluem tartarato / ácido tartárico e succinato / ácido succínico. Os materiais particularmente preferenciais são formados usando as seguintes proporções molares de ligantes e de Fe (III):

[050] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria em particular, os presentes inventores acreditam que no IHAT este é o ligante tartarato / ácido tartárico que são os principais responsáveis pela ruptura da estrutura de hidróxido de ferro das partículas primárias (Nanomedicine, 10 (8): 1877 - 1886, 2014) . Em vista desta observação, em uma outra modalidade, os hidróxidos de ferro de modificados com ligante carboxilato podem ser modificados pelo tartarato / ácido tartárico como o ligante de carboxilato único.

[051] A proporção de íon(s) de ferro férrico para os ligantes de carboxilato pode ser variada de acordo com os métodos aqui divulgados e podem variar uma ou mais propriedades dos materiais. Geralmente, as proporções úteis de M: L serão entre 10: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1 e 1: 1 e 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5 ou 1:10, e de preferência entre 4: 1 e 1: 1. A título de exemplo, nos materiais IHAT preferenciais, a concentração de íons de ferro férrico pode ser entre 20 mM e 80 mM, a concentração de adipato é entre 10 mM e 40 mM e a concentração de tartarato é entre 10 mM e 40 mM. Na síntese de IHAT, uma concentração de ferro férrico de cerca de 40 mM foi utilizada com 20 mM de ácido adípico e 20 mM de ácido tartárico. Alternativamente, e em particular onde diferentes proporções dos componentes são usadas, a concentração de ferro férrico pode ser entre 20 mM e 500 ou de 1000 mM, a concentração de adipato pode ser entre 10 mM e 150 mM e a concentração de tartarato pode ser entre 10 mm e 250 mm.

[052] No caso de materiais usando tartarato / ácido tartárico como o ligante de carboxilato único, ou onde adipato é capeado na sua concentração máxima aquosa (por exemplo, 150 mM em temperatura ambiente), pode ser usada uma maior concentração de íons de ferro férrico, entre um limite inferior de 80 mM, 100 mM e 120 mM e um limite superior de 250 mM, 350 mM, 500 mM e 1000 mM, opcionalmente em combinação com uma concentração de tartarato / ácido tartárico entre 20 mM e 250 mM ou 500 mM.

[053] A presente invenção pode empregar qualquer modo de formar íons hidróxido em concentrações que podem fornecer para grupos superficiais hidroxi e oxo em ponte na formação dos materiais de hidróxido de ferro férrico modificados com ligante carboxilato. Exemplos incluem, mas não estão limitados a soluções alcalinas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e bicarbonato de sódio.

[054] Os métodos da presente invenção produzem uma suspensão de partículas que possuem uma distribuição de tamanhos (como uma percentagem do volume de partículas) entre cerca de 1 nm e 20 nm de diâmetro, com a maior parte das partículas (em uma distribuição com base em volume) que tem uma distribuição de tamanho entre cerca de 2 nm e 10 nm de diâmetro. Dentro de uma dada faixa de tamanho, é preferencial que pelo menos 75% das nanopartículas de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tenha um diâmetro médio na faixa de, e de modo mais preferencial, pelo menos 90% das nanopartículas de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato têm um diâmetro médio na faixa. O tamanho de partícula hidrodinâmico de suspensões coloidais pode ser determinado por dispersão dinâmica de luz (DLS), por exemplo, utilizando um Zetasizer Nano-ZS (Malvern Instruments, Reino Unido). A redução no tamanho do cristalito em materiais recuperados em solvente não aquoso é muito sutil para ser determinada por dispersão da luz dinâmica uma vez que esta técnica também capta o tamanho do reservatório de água circundante nas partículas redispersas. Em vez disso, devem ser empregues MET ou DRX (atenuação e/ou deslocamento da banda ferridrita).

[055] As condições exatas de mistura e precipitação dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato irão variar dependendo das características desejadas do material sólido. As variáveis típicas são: (1) O pH inicial (ou seja, o pH no qual íons de metal e espécies do ligante são misturados). Este será geralmente um pH diferente daquele em que a polimerização de hidroxi se inicia. De modo preferencial, este é um pH mais ácido, de modo mais preferencial abaixo de um pH de 2. (2) O pH no qual a polimerização do ligante de carboxilato de hidróxido de ferro férrico modificado começa. Este é sempre um pH diferente do pH inicial. De modo preferencial, este é um pH menos ácido e de modo mais preferencial acima de um pH de 1,5 ou 2. (3) O pH final. Este irá sempre promover a precipitação e pode promover a aglomeração dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato e, de modo preferencial, será um valor de pH mais elevado do que o pH ao qual a polimerização hidroxi se inicia. Neste caso, um pH final entre pH 7,0 e 9,0, e mais especificamente entre pH 7,4 e 8,5 é preferencial. (4) Taxa de alteração do pH a partir do início da polimerização do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato para conclusão da reação. Este irá ocorrer dentro de um período de 24 horas, de modo preferencial dentro de um período de horas e de modo mais preferencial dentro de 20 minutos. (5) As concentrações de íons de metal e de espécies de ligante. Enquanto a concentração de OH é estabelecida pelo pH durante polimerização de hidroxi, as concentrações do íon de metal total e o total de espécies de ligante no sistema serão corrigidas pelos valores iniciais na mistura e o volume de solução final. Tipicamente, este será superior a 10-6 molar para ambos os íons de metal e espécies de ligante e de modo mais preferencial será superior a 10-3 molar. As concentrações de espécies de íons de metal e do ligante são independentes e escolhidos para uma ou mais características desejadas do material final. (6) Fase de solução. A solução preferencial para este trabalho é aquosa e de modo mais preferencial é água. (7) Temperatura. A temperatura preferencial é superior a 0 e inferior a 100 °C, tipicamente entre a temperatura ambiente (20 a 30 °C) e 50 °C ou 100 °C, mais tipicamente em temperatura ambiente. (8) Força iônica. Eletrólito, como, mas não limitado a cloreto de potássio e cloreto de sódio, pode ser utilizado no procedimento. A força iônica da solução pode, assim, variar de unicamente derivada a partir dos componentes e condições descritas em (1) - (8) acima ou a partir da adição de eletrólito, que pode ser de até 10% (p/ v), de preferência até a 2%, e de modo mais preferencial < 1%.

[056] Após a separação do material precipitado, este pode opcionalmente ser seco antes do uso da formulação adicional. O produto seco pode, no entanto, reter um pouco de água e estar na forma de um hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato hidratado. Será evidente para os técnicos especialistas no assunto que, em qualquer das etapas aqui descritas para a recuperação da fase sólida, excipientes podem ser adicionados que misturam com os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato, mas não modificam a partícula primária e são utilizados com vista a otimizar a formulação para a função pretendida do material.

Purificação e Recuperação do Hidróxidos Ferro férrico Modificados com ligante carboxilato

[057] Os métodos da presente invenção permitem a produção em grande escala da formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, e especialmente um em que o teor de ferro é maior do que o produzido quando secagem em estufa é usada. Os métodos também permitem que o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato seja separado a partir de materiais de partida não reagidos, tais como ligante livre que não reagiu, os íons de ferro férrico que não reagiram, os íons de sódio, íons de potássio e/ou íons cloreto, e subprodutos, tais como sais, o que não é possível nos métodos da técnica anterior de secagem ao forno.

[058] O hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato da presente invenção têm geralmente um teor de ferro de pelo menos 10% de Fe (p/ p), e pode ter um teor de ferro de pelo menos 15% de Fe (p/ p), ou um teor de ferro de pelo menos 20% de Fe (p/ p), ou um teor de ferro de pelo menos 25% de Fe (p/ p), ou um teor de ferro de pelo menos 30% de Fe (p/ p). Níveis mais baixos de teor de ferro são geralmente, devido à presença de excesso de ligante que não reagiu ou um sal do mesmo resultante da síntese dos materiais. A escolha do teor de ferro da formulação final que inclui o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato será dependente de uma série de fatores, e um teor em ferro mais elevado, em comparação aos materiais secos ao forno pode ser vantajosa para ajudar a reduzir o tamanho dos comprimidos ou cápsulas que contêm o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, por exemplo, para melhorar a facilidade de administração ou ajudar com a adesão do paciente. Será óbvio para os técnicos especialistas no assunto que os excipientes, incluindo os mesmos ou diferentes ligantes como na síntese podem ser misturados com o produto final para fornecer as propriedades de formulação vantajosas, tais como, mas não restrito à prevenção de agregação ou aglomeração ou para alterar propriedades de fluxo dos pós na fabricação ou para auxiliar a formação de comprimidos na fabricação.

[059] Como indicado acima, os métodos da presente invenção envolvem a mistura de uma suspensão coloidal do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato com um solvente miscível em água não aquoso, geralmente etanol, metanol ou acetona, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial, o solvente não aquoso miscível em água é etanol. Convenientemente, a proporção entre o volume do solvente não aquoso miscível em água para a suspensão coloidal do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é entre 1: 1 e 5: 1. Os presentes inventores descobriram que a adição de solventes não aquosos miscíveis em água faz com que o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato se aglomere o que permite que este seja separado a partir de produtos de reação em excesso, tais como ligante não incorporado, como descrito acima e, em seguida, recuperado, por exemplo, por centrifugação ou filtração. Depois do material ter sido recuperado, este pode ser seco. Na etapa de secagem, o tempo e/ou temperatura utilizados são geralmente mais curtos e mais baixos do que a secagem ao forno da técnica anterior e, de modo preferencial, a etapa de secagem demora 24 horas ou menos a 45 °C. Outros exemplos de solventes não aquosos miscíveis em água são descritos em https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_water- miscible_solvents.

[060] Por conseguinte, em alguns aspectos, a presente invenção pode utilizar um solvente não aquoso miscível em, ou as misturas dos mesmos, além do etanol, metanol e/ou acetona, e, especialmente, solvente não aquoso miscível em água que não são tóxicos ou Geralmente Considerados Como seguro (G.R.A.S.). Isto significa que os solventes não aquosos miscíveis em água incluem: acetona, acetonitrila, butanol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4- butanodiol, dietanolamina, dietilenotriamina, dimetilsulfóxido, etanol, etilamina, etileno glicol, glicerol, metanol, metil dietanolamina, 1-propanol, 1,3- propanodiol, 1,5-pentanodiol, 2-propanol, propileno glicol e trietileno glicol, e as misturas dos mesmos.

[061] Uma outra vantagem da presente invenção é que os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato são, em geral, pelo menos, sob a forma amorfa e tamanho de cristalito, pelo menos, tão pequeno como os materiais da técnica anterior porque a secagem rápida do solvente não aquoso miscível em água encurta o processo de envelhecimento de um coloide que de outra forma ocorre se uma suspensão aquosa seca usando as abordagens mais lentas da técnica anterior. Em geral, estes processos de envelhecimento aumentam a cristalinidade ou aumentam o tamanho de cristalito ou reduzem o amorfismo dos materiais. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria em particular, os presentes inventores acreditam que os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato amorfos são necessários para uma boa biodisponibilidade oral. A Figura 14 mostra que os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato usando solvente não aquoso miscível em água foi mais finamente granulado, e, portanto, mais amorfo, do que os materiais recuperados utilizando secagem em forno ou ultrafiltração. Os materiais da presente invenção são, portanto, suscetíveis de terem melhorada a biodisponibilidade in vivo, em comparação com os materiais da técnica anterior produzidos utilizando secagem em forno ou ultrafiltração.

[062] Após a secagem, a formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato terá geralmente uma média de partícula entre 1 e 20 nm, e de modo mais preferencial entre 1 e 10 nm.

[063] Antes de se formular o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, por exemplo, em uma forma para a liberação oral, o método pode compreender um ou mais etapas adicionais de processamento. Exemplos destes incluem moagem ou micronização da composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato. A composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato pode então ser misturada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, em seguida, formada em uma forma final para liberação oral, por exemplo, por preparação de comprimidos ou cápsulas.

Formulações e Usos

[064] Os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato produzidos pelos métodos da presente invenção podem ser formulados para uso como suplementos, e especialmente como suplementos de ferro terapêuticos. Isto significa que as formulações podem ser misturadas com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, tampões, estabilizadores ou outros materiais bem conhecidos dos técnicos especialistas no assunto. Tais materiais devem ser não tóxicos e não devem interferir com a eficácia dos hidróxidos de ferro férrico modificado com ligante carboxilato para suplementação de ferro.

[065] A natureza precisa do carreador ou outro componente pode estar relacionada com o modo ou a via de administração da composição, no presente caso, geralmente através da liberação gastrointestinal, em particular, distribuição oral. As composições farmacêuticas para administração oral podem ser na forma de comprimido, cápsula, pó, gel ou forma líquida. Em alguns casos, os materiais podem ser diretamente tomados por via oral, enquanto que em outras modalidades, estes podem ser fornecidos em uma forma adequada para mistura com o alimento ou bebida e feitas desta maneira. Este último pode ser denominado fortificação, mas os termos suplemento e suplementação são aqui incluídos para cobrir esta, bem como a prática de suplemento habitual.

[066] Os comprimidos são formados por compressão de uma substância ativa com os componentes para permitir a formação do comprimido e a sua dissolução após ter sido tomado por um indivíduo. Por conseguinte, um comprimido pode incluir um carreador sólido, tal como gelatina ou um adjuvante ou carreador, um agente de compressão e/ou um agente de fluxo. Na presente invenção, um suplemento de ferro sob a forma de um comprimido pode compreender um ou mais dos hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato (por exemplo, formação de 5 a 60% (p/ p) do comprimido) e um ou mais diluentes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes ligantes (por exemplo, formando o restante 40 a 95% (p/ p) do comprimido). Além disso, o comprimido pode compreender, opcionalmente, um ou mais revestimentos, por exemplo para modificar a dissolução do comprimido para a liberação rápida ou prolongada e/ou um ou mais revestimentos para disfarçar o gosto do comprimido ou para tornar mais fácil para um indivíduo para tomar por via oral.

[067] Geralmente, as cápsulas são formadas ao envolver a ativa em um envelope gelatinoso. Tal como acontece com comprimidos, as cápsulas podem ser concebidas para liberação rápida ou sustentada, dependendo das propriedades do envelope ou um revestimento proporcionado sobre ele. A liberação da substância ativa pode também ser controlada através da modificação do tamanho das partículas da substância ativa contida com o envelope. As cápsulas são em geral, de casca dura ou casca mole. As cápsulas de casca dura são normalmente feitas utilizando gelatina para encapsular a substância ativa e podem ser formadas por processos tais como por extrusão ou esferonização. As cápsulas de casca dura podem ser formadas por meio de vedação em conjunto de duas meias conchas para formar a cápsula final. As cápsulas de casca mole são geralmente formadas suspendendo um ingrediente ativo em óleo ou água e, em seguida, formando o envelope em torno das gotas de líquido. Outros componentes de cápsulas incluem agentes gelificantes, polissacarídeos de plantas, plastificantes, por exemplo, para modulação da dureza da cápsula, agentes corantes, conservantes, desintegrantes, lubrificantes e revestimentos.

[068] Os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato utilizados de acordo com a presente invenção que devem ser administrados a um indivíduo são, de preferência administrados em uma "quantidade profilaticamente eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente eficaz" (como o caso pode ser, embora a profilaxia possa ser considerada terapia), sendo esta suficiente para apresentar o benefício ao indivíduo (por exemplo, biodisponibilidade). A quantidade real administrada, e a taxa e tempo de curso de administração, dependerá da natureza e da gravidade do que está sendo tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, decisões sobre a dosagem etc., está dentro da responsabilidade de médicos de clínica geral e outros médicos, e tipicamente leva em conta o distúrbio a ser tratado, a condição do paciente individual, o local de liberação, o método de administração e outros fatores conhecidos por praticantes. Exemplos das técnicas e protocolos mencionados acima podem ser encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000 Lippincott, Williams & Wilkins. Uma composição pode ser administrada sozinha ou em combinação com outros tratamentos, simultaneamente ou sequencialmente, dependendo da condição a ser tratada.

[069] A título de exemplo, os suplementos de ferro são geralmente administrados em doses de entre 100 mg de Fe a 250 mg de ferro por dia, e frequentemente em doses entre 50 mg Fe e 80 mg Fe (por exemplo, cerca de 60 mg Fe) três vezes por dia (t.d.s) . A dosagem única pode ser possível utilizando uma formulação de liberação sustentada. A suplementação profilática pode usar doses mais baixas, mas é desejável ter qualquer dose contendo uma percentagem mais elevada do agente ativo (ferro) como possível, pois isso irá minimizar o tamanho da dose (cápsula, pílula, etc.). Neste aspecto, a presente invenção minimiza ingredientes não ativos, tais como os ligantes que não reagiram, da formulação e permite que o material de ferro ativo a ser bem concentrado na dose de administração oral.

[070] Os hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato podem ser utilizados como suplementos para benefício nutricional ou médico. Nesta área, há três exemplos principais: (i) suplementos terapêuticos (prescrição), que são geralmente administrados por via oral para o tratamento de indicações incluindo anemia por deficiência de ferro, deficiência de ferro e anemia de doença crônica. A administração terapêutica de hidróxidos de ferro férrico modificados com ligante carboxilato da presente invenção podem ser em conjunto com outras terapias, por exemplo, com a utilização concomitante de eritropoietina. (ii) Os suplementos nutricionais (auto prescritos/ suplementos adquiridos), que são geralmente para a liberação oral. (iii) Fortificantes. Estes podem ser formas tradicionais - em termos de serem adicionados ao alimento antes da compra - ou mais recentes formas fortificantes tal como “Sprinkles” que são adicionados (como sal ou pimenta) a comida no tempo de ingestão.

[071] Em todos os formatos, mas mais especialmente para fortificantes, a formulação subsequente, tal como a adição de um revestimento de proteção (por exemplo, lipídeos), pode ser necessária para tornar o material compatível com a sua utilização pretendida. Além disso, qualquer uma destas formas suplementares pode ser coformulada, seja pela incorporação dentro do material através da utilização de materiais co-formulados como ligantes ou por esmagamento / encapsulamento dos referidos materiais, ou simplesmente por meio de co-liberação dos materiais.

[072] Tal como aqui descrito, uma aplicação particular dos hidróxidos de ferro férricos modificados com ligante carboxilato da presente invenção é para o tratamento de deficiências minerais, por exemplo, deficiência de ferro.

[073] A título de exemplo, os hidróxidos de ferro férricos modificados com ligante carboxilato aqui divulgados podem ser utilizados para liberar ferro a um indivíduo para uso na profilaxia ou no tratamento de deficiência de ferro ou anemia por deficiência de ferro, que pode ser suspeito, ou diagnosticado através de técnicas hematológicas e de química clínica. A deficiência de ferro e a anemia por deficiência de ferro pode ocorrer de forma isolada, por exemplo, devido à nutrição inadequada ou devido a perdas de ferro em excesso, ou estes podem ser associados com o estresse, tais como a gravidez ou lactação, ou podem estar associados com doenças tais como perturbações inflamatórias, cânceres e insuficiência renal. Além disso, há evidências de que a eritropoiese reduzida associada com anemia de doença crônica pode ser melhorada ou corrigida pela liberação eficaz de ferro sistêmico e que a co-liberação de ferro com eritropoietina ou os seus análogos pode ser especialmente eficaz na superação de reduzida atividade eritropoiética. Assim, a título de exemplo adicional, as composições de ferro férrico aqui divulgadas podem ser utilizadas para liberar o ferro a um indivíduo para o uso no tratamento de atividade eritropoiética subideal tal como na anemia de doença crônica. Anemia de doença crônica pode estar associada a condições, tais como insuficiência renal, câncer e distúrbios inflamatórios. Como observado acima, a deficiência de ferro pode também comumente ocorrer nestes distúrbios, então, segue-se que o tratamento por meio de suplementação de ferro pode tratar deficiência de ferro sozinhos e/ou a anemia da doença crônica.

Exemplos Materiais e métodos Centrifugação

[074] A recuperação de aglomerados foi realizada por centrifugação ou ultrafiltração em uma centrífuga Mistral 6000 a 4500 rpm. A especiação de fase foi realizada a 13.000 rpm em uma centrífuga de bancada.

Especiação de fase

[075] Uma alíquota homogênea (1 mL) da suspensão foi coletada e transferida para um tubo de Eppendorf. Qualquer fase centrifugável formada foi separada da solução por centrifugação (10 minutos a 13000 rpm; centrífuga de bancada). A concentração de ferro na fração sobrenadante foi em seguida determinada por espectrometria de emissão óptica de plasma indutivamente acoplado (ICP-OES). Para diferenciar entre o ferro solúvel e ferro coloidal (partículas não centrifugáveis) no sobrenadante, outros 0,7 ml de alíquota foi ultrafiltrado (membrana de polietersulfona de cut-off de 3000 Da de peso molecular Vivaspin) e de novo analisado por ICP-OES.

TEM

[076] A amostra foi preparada para TEM por dispersão em metanol e drop-casting diretamente no filme de suporte TEM de carbono perfurado (grau de Cu) e secagem ao ar. As amostras foram analisadas no CM200 FEG- MET.

XRD

[077] As amostras foram esmagadas e carregadas em suportes de amostras de plástico normalizados. Os dados de difração foram coletados com um difratômetro Bruker D8 usando radiação Cu Kα, utilizando um detector de Vantec. A faixa de varredura foi de 5 a 75 graus 2θ, com um tamanho de etapa de 0,15°; o tempo total para a coleta foi de 14 horas por amostra.

Ressuspensão de pós secos

[078] Pós produzidos de acordo com os exemplos acima foram novamente suspensos em água UHP para a concentração inicial de Fe (ca. 40 mM) e distribuição de tamanho de partícula (baseado em volume) determinada por difusão de luz dinâmica.

Ensaio de dissolução lisossomal

[079] As taxas de dissolução sob condições lisossomais simuladas foram determinadas a pH 5,0 ± 0,1 em um ácido cítrico 10 mM, solução a 0,15 M de NaCl. O material de Fe foi adicionado para a solução de ensaio a uma concentração de Fe de ca. 1 mM e incubada durante 360 minutos em temperatura ambiente. A especiação de fase foi realizada como acima.

Exemplo 1: Síntese de uma suspensão de tartarato de adipato de hidróxido de ferro (IHAT)

[080] 2,7 g de KCl, 0,90 g de ácido adípico e 0,88 g ácido tartárico foram adicionados a uma proveta contendo 240 mL de ddH2O. A mistura foi agitada até que todos os componentes estivessem dissolvidos. Em seguida, 100 mL de uma solução de ferro férrico foi adicionada (200 mM FeCl3.6H2O, 0,5 mL de HCl conc. em 60 ml de ddH2O) . A concentração final de ferro na solução foi de 40 mM, KCl foi de 0,9% p/ v e o pH foi inferior a 2,0. NaOH foi adicionado gota a gota (a partir de uma solução de NaOH a 5 M preparada em ddH20) a esta mistura, com agitação constante até 7,4 < pH < 8,5 ser atingido. Isto resultou em uma suspensão que compreendia pequenos coloides (ver Figura 1) e estava livre de aglomerados. O processo foi realizado em temperatura ambiente (20-25 °C).

Exemplo 2: Secagem ao Forno de uma suspensão IHAT (exemplo comparativo)

[081] As suspensões produzidas tal como no Exemplo 1 foram secas ao ar em um forno a 45 °C. A secagem requereu tipicamente cerca de uma semana (4 a 14 dias, dependendo do volume a ser seco) . O material seco foi moído à mão ou micronizado com um moinho de bolas.

Exemplo 3: Secagem ao forno de uma suspensão IHAT ultrafiltrada

[082] Os produtos da reação, com exceção de IHAT, e a fração de ligante não ligado foram removidos a partir de uma suspensão IHAT através de ultrafiltração (ultra-filtros de 2 0 mL de capacidade com uma membrana PES; 3000 MWCO de cutoff). A ultrafiltração foi realizada através da transferência de 20 mL de uma suspensão IHAT (produzida como no Exemplo 1) e girando a 4500 rpm, até menos de 2 mL de concentrado coloidal restar. O ultrafiltrado (contendo as espécies não coloidais) foi, em seguida, descartado, e o concentrado foi diluído até 20 mL com ddH2O. Esta suspensão foi ultrafiltrada de novo a 4500 rpm e o ultrafiltrado resultante também foi descartado. Finalmente, o concentrado coloidal livre de carboxilato foi transferido para uma placa de Petri e seco em um forno a 45 °C (3 dias).

Exemplo 4: Recuperação Etanólica

[083] Uma suspensão de IHAT produzida como no Exemplo 1 foi diluída com etanol a uma proporção de 1: 2 (15 ml de IHAT + 30 ml de etanol). A adição de etanol resultou em aglomeração imediata de coloides e os aglomerados resultantes foram centrifugados a 4600 rpm durante 10 minutos. Em seguida, o sobrenadante foi descartado e o pellet - contendo IHAT aglomerado - foi seco durante 24 horas em um forno a 45 °C.

Exemplo 5: Recuperação metanólica

[084] O procedimento foi o mesmo como na recuperação etanólica com a exceção de que metanol foi usado.

Exemplo 6: Recuperação acetônica

[085] O procedimento foi o mesmo que na recuperação etanólica com a exceção de que foi usado a acetona.

Exemplo 7: Síntese de uma suspensão IHAT concentrada (200 mM de ferro)

[086] 15,01 g de ácido tartárico e 14,61 g de ácido adípico foram adicionados a uma proveta contendo 800 mL de ddH2O. A mistura foi agitada e moderadamente aquecida até que todos os componentes estivessem dissolvidos. Uma vez que a solução de carboxilato voltou para a temperatura ambiente, 200 mL de uma solução de ferro férrico (54,06 g de FeCl3.6H2O em 200 mL de ddH2O) foi adicionado a esta. A concentração final de ferro na solução resultante foi de 200 mM e o pH estava abaixo de 1,5. NaOH foi em seguida adicionado gota a gota (a partir de uma solução de NaOH a 5 M preparada em ddH2O) a esta mistura, com agitação constante até 7,8 <pH <8,5 ser atingido. Isto resultou em uma suspensão escura. O processo foi realizado em temperatura ambiente (20-25 °C).

Exemplo 8: Recuperação Etanólica de IHAT concentrada

[087] A suspensão de IHAT produzida no Exemplo 7, foi diluída com 2 L de etanol. A adição de etanol resultou em aglomeração imediata de coloides e os aglomerados resultantes foram centrifugados a 4600rpm durante 10 minutos. Em seguida, o sobrenadante foi descartado e o pellet - contendo IHAT aglomerado - foi seco durante 24 horas em um forno a 45 ° C. Exemplo 9: Caracterização da IHAT concentrado recuperado por precipitação etanólica

[088] Uma alíquota da suspensão final produzida como no Exemplo 7 foi diluída 1: 5 (ca. 30 mM) e caracterizada para tamanho de partícula e distribuição de fases antes da precipitação etanólica (Figuras 15 e 16; denominado "original" nas legendas das figuras) . Após a recuperação etanólica e secagem ao forno a suspensão acima (como no Exemplo 8) uma porção do pó foi ressuspensa para ca. 30 mM (0,3682 g em 50 mL de água) . Esta suspensão foi então caracterizada para tamanho de partícula e distribuição de fase (Figuras 15 e 16; denominada "ressuspensa" nas legendas da figura), que mostra que o material não ressuspendeu ao seu tamanho original e distribuição de fase. O teor de ferro do pó seco foi determinado como sendo de 22,4 ± 0,4% (p/ p).

Resultados

[089] Tartarato Adipato Hidróxido de ferro (IHAT) de acordo com as divulgações anteriores é produzido como uma suspensão de coloides de oxo-hidróxido de ferro pequenos (Figura 1; Exemplo 1). Estes materiais são partículas à base de ferridrita onde a fase mineral do hidróxido de ferro foi interrompida por ligantes de tartarato principalmente (Figura 2). Até agora, os materiais IHAT secos foram produzidos simplesmente por evaporação de água a partir da suspensão (conforme Exemplo 2). No entanto, este é um processo demorado e dispendioso energeticamente. Além disso, como indicado acima, o ‘aprisionamento’ de ligantes não ligados de carboxilato em pó final produz formulações com baixo teor de ferro (ou seja, pílulas grandes são necessárias). Alternativamente, a ultrafiltração pode ser utilizada para remover as espécies não ligadas solúveis antes de secagem (Figura 2) e, consequentemente, aumentar o teor de ferro (Tabela 1), mas esta também é uma estratégia cara que não pode ser facilmente dimensionada para cima.

[090] Em contraste, o processo de recuperação etanólica aqui divulgado é um processo rápido e barato que também reduz o nível das espécies não ligadas presentes nos materiais (Figura 4) e aumenta o seu teor de ferro (Tabela 1). Criticamente, apesar da redução na carga de carboxilato, a fase mineral (ou seja, ferridrita) de materiais recuperados por etanol permanece interrompida (Figuras 5 a 7) e os cristalitos são muito pequenos (Figura 14) . A perturbação mineral leva a um aumento da instabilidade química dos materiais oxo-hidróxido de ferro que está ligada à sua capacidade de liberação de ferro biodisponível. Como tal, a ruptura adequada da fase mineral do IHAT recuperado por etanol foi ainda confirmada por meio de um ensaio de dissolução lisossomal in vitro. Isto mostrou que as taxas de dissolução de materiais IHAT secos ao forno, ultra-filtrados e recuperados em etanol têm propriedades semelhantes embora os materiais da presente invenção dissolvam mais rapidamente do que os correspondentes secos ao forno (Figura 8), atribuídos ao seu tamanho ainda menor do cristalito primário.Tabela 1. Teor de Ferro (como determinada por ICP-OES) de materiais IHAT recuperados através de estratégias diferentes.

[091] Os longos tempos de secagem do processo de secagem ao forno existente (Exemplo 2), também conduz à formação de uma fração não desejada de agregados irreversíveis que não ressuspendem quando volta para a água (Figura 9) e que, por conseguinte, não são uma fonte de ferro biodisponível. Em contraste, quando materiais reidratados, de recuperação etanólica ressuspenderam completamente (Figura 10) para o seu tamanho original (Figura 11). Isto é altamente surpreendente, já que a carga de carboxilato, que contribui para a estabilidade destas suspensões por meio de repulsão eletrostática, é muito reduzida com o processo de recuperação etanólica e na técnica, normalmente, seria antecipado como essencial para dispersar as partículas. Portanto, o método produz materiais com várias vantagens sobre os materiais IHAT da técnica anterior: em geral este produz tamanhos de partículas primárias ainda menores dos oxo-hidróxidos de ferro férricos modificado com ligante carboxilato que são mais facilmente dissolvidos sob condições lisossomais e, portanto, que se espera estarem mais biodisponíveis; que impede a agregação e/ou aglomeração de uma fração do material seco; e a redução do teor de carboxilato dos materiais aumenta o teor em ferro total presente nos materiais em uma percentagem em peso por base de peso.

[092] As experiências acima descritas mostram também que outros solventes não-aquosos miscíveis em água, em particular, acetona (Figura 12) e metanol (Figura 13), podem ser utilizados em vez de etanol. Conteúdo em carboxilato IHAT etanolicamente recuperado

[093] Antes da síntese etanólica, IHAT (como no Exemplo 1) foi composto por um ligante: proporção de ferro de 0,5: 1 para ambos adipato e tartarato. A análise do conteúdo de carboxilato do material etanólico recuperado (produzido como no Exemplo 4) revelou que a proporção tartarato: ferro só tinha caído para 0,40: 1 enquanto que a proporção adipato: ferro tinha caído para 0,09: 1. Embora não desejando estar ligado por qualquer teoria em particular, o teor em carboxilato em IHAT etanolicamente recuperado pode ser indicativo de um maior grau de associação e/ou modificação do mineral oxo-hidróxido por tartarato do que por adipato.

Referências:

[094] As seguintes referências são aqui expressamente incorporadas por referência para todos os fins, na sua totalidade.

[095] Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877 - 1886, 2014. doi: 10.1016/j.nano.2014.06.012

[096] Aslam et al., Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice FASEB J. 28 (8): 3671 - 3678, 2014.

[097] Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity. Nanomedicine, 10 (7): 1529 - 1538, 2014.

[098] Documento WO 2008/096130.

[099] http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/so Iving-iron-solubility-problem-profile-mrc

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[0102] Nielsen et al., Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittelforshung / Drug Research, 44(1): 743 - 748, 1994.

[0103] Patente US No.: 3076798.

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[0108] WO 2004/074444.

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[0111] Patente US No.: 3.821.192.

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[0113] WO 2005/000210.

[0114] US 2005 / 0256,328.

Claims (18)

1. Método de produção de uma formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, o método caracterizado pelo fato de compreender misturar uma suspensão coloidal de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato em um solvente não aquoso miscível em água para causar a aglomeração do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato; recuperar o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato aglomerado; e secar o hidróxido férrico modificado com ligante carboxilato para produzir a formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, em que o ligante carboxilato compreende um ou mais ligantes dicarboxilato, em que o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tem uma estrutura polimérica tridimensional, em que os ligantes de carboxilato são substituídos não estequiometricamente para os grupos oxo ou hidroxi do hidróxido de ferro férrico de modo que alguns dos ligantes se integram à fase sólida por ligação convencional metal-ligante.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente não aquoso miscível em água é selecionado a partir de etanol, metanol e/ou acetona.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a estrutura polimérica tridimensional do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é de tal modo que a substituição dos grupos oxo ou hidroxi pelos ligantes carboxilato é substancialmente aleatória.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato compreender ainda as etapas iniciais de mistura de uma solução de íons de ferro férrico e um ou mais ligantes ácidos carboxílicos ou ligantes carboxilato, em que o aumento do pH da solução provoca a formação da suspensão coloidal do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, opcionalmente em que o pH é aumentado pela adição de álcali, opcionalmente, em que o álcali é hidróxido de sódio.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o pH é aumentado para um valor de pH entre 7,0 e 9,0, opcionalmente em que o pH é aumentado para um valor de pH entre 7,4 e 8,5.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato compreende ligantes de adipato e ligantes de tartarato ou ligantes de tartarato e succinato ou ligantes de succinato e ligantes de adipato, opcionalmente em que os ligantes e os íons de ferro férrico estão presentes em uma proporção molar de 1: 1: 2 (tartarato: adipato: Fe), 1: 1: 2 (tartarato: succinato: Fe), 1: 6: 2 (tartarato: succinato : Fe) ou de 1: 1: 2 (succinato: adipato: Fe).

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que (a) a concentração de ferro férrico é entre 20 mM e 1000 mM, a concentração de adipato é entre 10 mM e 150 mM e a concentração de tartarato é entre 10 mM e 500 mM; ou (b) a concentração de íons de ferro férrico é entre 20 mM e 80 mM, a concentração de adipato é entre 10 mM e 40 mM e a concentração de tartarato é entre 10 mM e 40 mM; ou (c) a concentração de ferro férrico é de cerca de 40 mM, a concentração de adipato é de cerca de 20 mM e a concentração de tartarato é cerca de 20 mM; ou (d) a concentração de ferro férrico é de cerca de 200 mM, a concentração de adipato é de cerca de 100 mM e a concentração de tartrato é de cerca de 100 mM.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a formulação de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato compreende ligantes de tartarato/ácido tartárico.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: (a) a proporção entre o volume do solvente não aquoso miscível em água para a suspensão coloidal do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é entre 1: 1 e 5: 1; e/ou (b) o solvente miscível em água não aquoso é etanol; e/ou (c) a etapa de secagem demora 24 horas ou menos a 45 °C; e/ou (d) as etapas de agregação da suspensão e a recuperação do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato aglomerado remove íons de ferro férrico que não reagiram (Fe3+), cloreto de sódio e/ou um ou mais ligantes de ácido carboxílico ou ligantes de carboxilato do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tem um teor de ferro de pelo menos 10% de Fe (p/p), ou pelo menos 20% de Fe (p/p).

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a formulação hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato tem um tamanho médio de partícula entre 1 e 10 nm.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o ligante perturba a estrutura do material como determinado utilizando difração de raios-X (DRX), opcionalmente em que o material tem uma estrutura que é consistente com ferridrita modificada.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de moagem ou micronização da composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato e/ou compreende ainda a etapa de formulação da composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato, misturando este com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a produção de comprimidos ou cápsulas.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é formulada para a liberação oral.

16. Suplemento de ferro em comprimido, cápsula ou pó caracterizado pelo fato de que compreende uma composição de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato como se pode obter pelo método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Material de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato caracterizado pelo fato de ser obtenível pelo método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e ter uma estrutura polimérica tridimensional em que os ligantes carboxilato não são substituídos estequiometricamente nos grupos oxo ou hidroxi do hidróxido de ferro férrico, de modo que alguns dos ligantes se integram na fase sólida por ligação convencional metal-ligante, em que a estrutura polimérica tridimensional do hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato é de tal modo que a substituição dos grupos oxo ou hidroxi pelos ligantes de carboxilato é substancialmente aleatória, e em que a dispersão em água do material produz uma fração de ferro férrico microparticulada que compreende menos do que 3,0% do total de ferro férrico presente no material quando disperso em água a uma concentração de 40 mM de Fe.

18. Uso de Hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato produzido conforme definido pelo método de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um material de hidróxido de ferro férrico modificado com ligante carboxilato conforme definido na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar anemia por deficiência de ferro, deficiência de ferro e anemia de doença crônica, opcionalmente em modificado com ligante carboxilato que a composição é formulada para a liberação oral.