EA035547B1 - Способы получения коллоидных частиц гидроксида железа (iii), модифицированного карбоксилатным лигандом, содержащие их композиции и способы применения - Google Patents
Способы получения коллоидных частиц гидроксида железа (iii), модифицированного карбоксилатным лигандом, содержащие их композиции и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA035547B1 EA035547B1 EA201890601A EA201890601A EA035547B1 EA 035547 B1 EA035547 B1 EA 035547B1 EA 201890601 A EA201890601 A EA 201890601A EA 201890601 A EA201890601 A EA 201890601A EA 035547 B1 EA035547 B1 EA 035547B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- iron
- iii
- carboxylate ligand
- hydroxide
- ligand
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 157
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 title abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 201
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 5
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 78
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 39
- -1 carboxylic acid carboxylates Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 22
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 21
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 18
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 claims description 17
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 94
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 11
- UAGFDAVOSWIUSF-UHFFFAOYSA-I C(=O)([O-])C(O)C(O)C(=O)[O-].C(CCCCC(=O)[O-])(=O)[O-].[OH-].[Fe+5] Chemical compound C(=O)([O-])C(O)C(O)C(=O)[O-].C(CCCCC(=O)[O-])(=O)[O-].[OH-].[Fe+5] UAGFDAVOSWIUSF-UHFFFAOYSA-I 0.000 abstract description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 8
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 7
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 5
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N [Fe+3].OOO Chemical class [Fe+3].OOO FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SFOKDWPZOYRZFF-UHFFFAOYSA-H 2,3-dihydroxybutanedioate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O SFOKDWPZOYRZFF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010030204 H-asparaginyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histyl-prolyl-phenylalanyl-histyl-leucyl-valyl-isoleucyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RFBYLSCVRUTUSB-ZZMNMWMASA-L (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2h-furan-4-olate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] RFBYLSCVRUTUSB-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- RYAUSSKQMZRMAI-YESZJQIVSA-N (S)-fenpropimorph Chemical compound C([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)N1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 RYAUSSKQMZRMAI-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQLVORZWKNCCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethanol propan-1-ol Chemical compound CCCO.CN(CCO)CCO DEQLVORZWKNCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical class [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 206010061291 Mineral deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005430 electron energy loss spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000011706 ferric diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000007144 ferric diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B ferric pyrophosphate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002173 high-resolution transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- PKMVWNYIYVZXIQ-MPAYLTKRSA-K iron(3+);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3].OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PKMVWNYIYVZXIQ-MPAYLTKRSA-K 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical group [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002707 nanocrystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000004940 physical analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001350 scanning transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L sodium adipate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCC([O-])=O KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 description 1
- 235000011049 sodium adipate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 1
- VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N sodium;iron(3+) Chemical compound [Na+].[Fe+3] VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 229940015977 teferrol Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
- A23L33/165—Complexes or chelates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описаны способы выделения коллоидных частиц материалов на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, таких как IHAT (адипат-тартрат гидроксида железа), основанные на применении смешиваемых с водой неводных растворителей, таких как этанол, метанол и ацетон. При помощи способов получают материалы, имеющие эффективные свойства, такие как улучшенная биодоступность, пониженная агрегация и/или агломерация, и/или повышенное содержание железа.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам получения гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, и в частности к способам выделения коллоидных частиц гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в которых применяют неводные растворители. Настоящее изобретение дополнительно относится к пищевым добавкам и композициям железа, содержащим гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, и к их применению в способе лечения железодефицитной анемии.
Уровень техники
Несмотря на то, что по всему миру прилагаются значительные усилия в области перорального введения железа и обогащения продуктов железом, дефицит железа остается самым часто встречающимся и распространенным нарушением питания в мире. Ключевая причина в данной ситуации заключается в том, что для решения проблемы дефицита железа пероральная добавка железа должна хорошо переноситься, быть дешевой, безопасной и эффективной. Тем не менее, доступные в настоящее время препараты не удовлетворяют по меньшей мере одному из указанных критериев. Простые соли железа (II) [Fe (II)] используются чаще всего, так как они являются недорогими и обеспечивают эффективное всасывание железа. Тем не менее, они плохо переносятся и фактически могут усиливать системное инфицирование, вызывать нежелательные изменения комменсальных бактерий в толстой кишке и активировать провоспалительную сигнальную систему эпителия кишечника. Некоторые формы железа (III) [Fe (III)] (например, пирофосфат железа (III)) считаются более безопасными и хорошо переносятся к просвете кишечника по сравнению с Fe (II), но имеют недостаток, связанный с плохим всасыванием.
Если рассматривать примеры пищевых добавок железа, известные из уровня техники, то публикации WO 2005/094203 (Navinta) и WO 2005/000210 (Chromaceutical) относятся к способам получения глюконатных комплексов натрия-железа (III) (Ferrlecit™) для применения в качестве вводимых внутривенно добавок железа. Указанные высокомолекулярные сахаридные комплексы железа образуются при нанесении глюконатных молекул на поверхность свежеосажденных частиц гидроксида железа и последующей агломерации с получением смесей вторичных комплексов. В заявке на патент США № 2005/0256328 (Justus & Hanseler) также описаны схожие глюконатные комплексы железа (III) для внутривенной доставки. В WO 2004/07444 и заявке на патент США №2008/0274210 (Globoasia LLC) описаны связывающие фосфаты материалы на основе стехиометрических координационных комплексов цитрата железа (III).
В WO 2008/096130 (Medical Research Council) описаны коллоидные частицы оксогидроксида железа (III), которые искусственно модифицируют таким образом, чтобы происходило нестехиометрическое встраивание пищевых карбоксилатных лигандов в структуру оксогидроксида железа. Указанные коллоидные оксогидроксиды железа, модифицированные лигандами, в которых нарушается минеральная фаза, имитируют ядро ферритина - природного питательного источника железа - и, таким образом, хорошо всасываются в организме человека с незначительными побочными эффектами или без них и тем самым обеспечивают безопасную и эффективную пищевую добавку для перорального введения железа. Оксогидроксиды железа (III), модифицированные лигандами, описанные в WO 2008/096130, включают наночастицы гидроксида железа, модифицированного адипатным (А) и тартратным (Т) карбоксилатными лигандами в мольном отношении Т: A:Fe 1:1:2 (адипат-тартрат гидроксида железа или IHAT, см. http://www.rsc.ors/chemistryworld/2014/12/solving-iron-solubilitv-problem-profile-mrc). Показано, что указанные материалы являются альтернативными агентами для безопасной доставки железа, и их всасывание у человека коррелирует с увеличением уровня железа в сыворотке (Р < 0,0001) и прямым клеточным захватом in vitro (Р = 0,001), но не с растворимостью в желудке. Было показано, что IHAT имеет биодоступность, составляющую ~80% по сравнению с сульфатом железа (II) у человека, и при моделировании на грызунах IHAT обеспечивал восполнение уровня гемоглобина, схожее с сульфатом железа (II). Кроме того, IHAT не накапливался в слизистой кишечника и в отличие от сульфата железа (II) увеличивал уровень полезной микробиоты. В клеточных моделях IHAT имел токсичность, в 14 раз более низкую по сравнению с сульфатом/аскорбатом железа (II), как таковой имел минимальную острую токсичность в кишечнике в клеточных моделях и у мышей и был эффективным при лечении железодефицитной анемии (Pereira et al., Nanoparticulate iron (III) oxo-hydroxide delivers safe iron that is well absorbed and utilized in humans, Nanomedicine, 10(8): 1877-1866,2014). Другие статьи, в которых описан IHAT и его применение для лечения дефицита железа, включают Aslam et al., Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice (FASEB J. 28(8):3671-8, 2014) и Powell et al., A nanodisperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity (Nanomedicine, 10(7): 1529-38, 2014).
Материалы IHAT согласно WO 2008/096130 получают путем соосаждения ионов железа (III) и органических кислот при повышении рН водного раствора компонентов от значения рН, при которым они растворимы, до более высоких значений рН, при которых образуется оксогидроксид железа (III), модифицированный полимерным лигандом. Затем осадок сушат или в печи при 45°С в течение 4-14 дней или путем лиофилизации при -20°С и 0,4 мбар (40 Па) в течение продолжительного периода времени, таким образом получают оксо-гидроксид железа (III), модифицированный лигандом, подходящий для включе
- 1 035547 ния в состав пищевой добавки железа. Тем не менее, тот факт, что IHAT успешно и широко используют в качестве пищевой добавки, означает, что в данной области техники существует необходимость в усовершенствовании способов, применяемых для получения указанных материалов, чтобы материалы можно было получать недорого и в требуемых количествах.
Краткое описание изобретения
Вкратце настоящее изобретение относится к усовершенствованиям способов получения гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, и в частности к способам выделения и очистки коллоидных частиц гидроксида железа (Ш), модифицированного карбоксилатным лигандом. В общем случае карбоксилатные лиганды содержат один или более дикарбоксилатных лигандов, таких как тартрат, адипат и/или сукцинат.
Несмотря на наличие данных, подтверждающих многообещающую биодоступность и переносимость in vivo, отсутствие масштабируемых и дешевых способов получения является препятствием для широкого применения коллоидных частиц оксо-гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом. Для выделения можно применять центрифугирование или фильтрование, но вследствие мелкого размера коллоидов (Dv0,9 (т.е. 90%) <10 нм) необходимо применять ультрацентрифугирование или ультрафильтрование, которые имеют недостаток, связанный с тем, что в промышленных масштабах они являются экономически не выгодными. Таким образом, на момент подачи заявки выделение порошков проводилось путем начального синтеза дисперсии небольших коллоидных частиц и последующего выпаривания воды. Тем не менее, для указанной стратегии требуется продолжительная стадия сушки (как правило, неделя при 45°С), таким образом, она является энергозатратной и способствует нежелательной агломерации частиц, то есть часть состава не может повторно диспергироваться в воде, что снижает биодоступность в кишечнике. Кроме того, способ, известный из уровня техники, обеспечивает выделение растворимых продуктов взаимодействия и несвязанных карбоксилатных лигандов совместно с коллоидными частицами железа, и, таким образом, содержание железа в порошке (% (мас./мас.)) понижается в результате разбавления всеми указанными неизрасходованными материалами-реагентами. С одной стороны, указанное низкое содержание железа является недостатком для перорального введения железа, так как необходимо вводить большие количества пилюль, что может отрицательно влиять на соблюдение пациентом схемы лечения. С другой стороны, можно ожидать, что неизрасходованные материалы-реагенты способствуют сохранению коллоидных частиц железа в дисперсии и тем самым увеличивают доступность и всасывание железа. Идеальным вариантом было бы достижение двух указанных несовместимых целей путем удаления неизрасходованных материалов-реагентов и поддержание частиц гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, в форме, при которой они являются биодоступными.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что выделение коллоидных частиц гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, из этанола позволяет решать все указанные проблемы и обеспечивает быстрый и дешевый способ получения сухого порошка из синтезированного железосодержащего состава, подходящего для включения в состав. Указанный сухой состав сохраняет коллоидные свойства и является достаточно концентрированным, чтобы его можно было вводить в виде отдельной капсулы, таблетки или порошка в качестве терапевтической добавки, и при этом из него удалены неизрасходованные материалы-реагенты. В экспериментах, описанных ниже, также показано, что составы, выделенные с применением смешиваемых с водой неводных растворителей, таких как этанол, имели подходящую скорость растворения и в некоторых случаях растворялись быстрее по сравнению с соответствующими составами, высушенными в печи. Было показано, что схожие результаты могут быть обеспечены и другими смешиваемыми с водой неводными растворителями, в частности, неводными растворителями, такими как метанол и ацетон. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в указанных способах в отличие от способов, известных из уровня техники, получают составы на основе оксо-гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, которые имеют уменьшенный размер первичных частиц и, таким образом, лучше растворяются в условиях лизосом внутри клеток кишечника и имеют улучшенную биодоступность при пероральной доставке. Следует отметить, что указанные свойства отличаются от свойств пищевых добавок железа для внутривенной доставки, таких как те, что описаны в WO 2005/094203, WO 2005/000210 и заявке на патент США № 2005/0256328, так как составы для внутривенного введения должны иметь достаточную стабильность, чтобы не растворяться быстро в кровотоке, поскольку это может вызывать значительную токсичность у пациента.
Кроме того, результатом того, что способы обеспечивают снижение содержания карбоксилатов в составах, является увеличение общего процентного содержания железа, присутствующего в составе, в пересчете на массу. Наконец, несмотря на снижение содержания карбоксилатов, способы способствуют получению составов, в которых понижена агрегация и/или агломерация фракции высушенного состава.
Соответственно согласно первому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения состава, содержащего гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, включающий перемешивание коллоидной водной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в смешиваемом с водой неводном растворителе с агломерацией гидроксида железа
- 2 035547 (III), модифицированного карбоксилатным лигандом;
выделение агломератов гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом и сушку гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом с получением состава гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, где карбоксилатный лиганд выбран из одного или более карбоксилатов карбоновых кислот, выбранных из адипатного, тартратного, глутаратного, малатного, сукцинатного, аспартатного, пимелатного, цитратного, лактатного и бензоатного.
Предпочтительно смешиваемый с водой неводный растворитель выбран из этанола, метанола и/или ацетона.
Способ может необязательно включать дополнительную стадию введения гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в таблетку или капсулу для пероральной доставки.
Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложена пищевая добавка железа в виде таблетки, капсулы или порошка, содержащая композицию гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, такую как получено при помощи способа, описанного в настоящей заявке.
Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложен состав на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, имеющий трехмерную полимерную структуру, в которой оксо- или гидроксигруппы в гидроксиде железа (III) замещены карбоксилатными лигандами, в результате чего некоторая часть лигандов встраивается в твердую фазу путем образования формальной связи металл-лиганд, где трехмерная полимерная структура гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, является такой, что замещение оксо- или гидроксигрупп на карбоксилатные лиганды происходит случайным образом, и/или при диспергировании состава в воде образуется микродисперсная фракция железа (III), которая составляет менее 3,0% от общего количества железа (III), содержащегося в составе.
Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложена пищевая добавка железа в виде таблетки, капсулы или порошка, содержащая композицию гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, или состав на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения железодефицитной анемии, дефицита железа и хронической анемии. Указанные составы и композиции предпочтительно предназначены для пероральной доставки.
Варианты реализации настоящего изобретения будут описаны далее в качестве примеров, но не ограничения, на прилагаемых фигурах. Тем не менее, различные дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники после изучения настоящего описания.
И/или при использовании в настоящем описании следует рассматривать как конкретное описание каждого из двух указанных отличительных признаков или компонентов совместно с другим или без него. Например, А и/или В следует рассматривать как конкретное описание каждого из (i) A, (ii) В и (iii) А и В так же, как и в случае если бы они были указаны по отдельности в настоящем описании.
Если по контексту не следует иное, описания и определения отличительных признаков, приведенных выше, не ограничены каким-либо конкретным аспектом или вариантом реализации изобретения и применимы в такой же степени ко всем описанным аспектам и вариантам реализации.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Распределение по размерам суспензии IHAT (полученной согласно примеру 1).
Фиг. 2. Рентгеновская дифрактограмма порошка IHAT, выделенного путем сушки в печи (согласно примеру 2). Верхний график показан в полном масштабе, включены кривые для NaCl и KCl (ключевые пики обозначены вертикальными линиями, начинающимися от оси х). На нижнем графике показана увеличенная дифрактограмма XRD исходного разрушенного ферригидрита, на которой присутствуют острые пики дифракции хлорида калия/натрия и адипата натрия, а также базовый широкий диффузный пик примерно при 33° 2-тета, который соответствует модифицированному ферригидриту.
Фиг. 3. Рентгеновская дифрактограмма порошка IHAT, из которого несвязанные лиганды и продукты взаимодействия (например, NaCl) были удалены путем ультрафильтрования (согласно примеру 3). На графике присутствует один очень широкий и диффузный пик дифракции с центром примерно от 32 до 33° 2-тета, который соответствует модифицированному ферригидриту.
Фиг. 4. Рентгеновская дифрактограмма порошка IHAT, полученного после выделения из этанола (согласно примеру 4), на котором пики NaCl и KCl уменьшены по сравнению с регулярным IHAT (показан на фиг. 2), но не устранены. Ключевые пики NaCl и KCl обозначены вертикальными линиями, начинающимися от оси х.
Фиг. 5. Наложение исходных кривых XRD для порошков IHAT после ультрафильтрования (верхняя), выделения из этанола (средняя) и регулярного IHAT (нижняя линия). Несмотря на то, что на всех трех спектрах показан некоторый уровень разрушения ферригидрита, выделение из этанола обеспечивало дополнительное разрушение и уменьшение размера кристаллов, что продемонстрировано уменьшением пика ферригидрита.
- 3 035547
Фиг. 6. Результаты наблюдения в светлом поле (верхний правый и левый), дифрактограмма (нижний левый) и ЭДС пятна (нижний правый график) IHAT, выделенного из этанола (согласно примеру 4). В анализе светлого поля показаны агломераты тонкодисперсного нанокристаллического материала в виде двух широких колец электронной дифракции в выбранных областях, имеющих центры примерно при 0,29 и 0,15 нм, что соответствует основному широкому пику, выявленному при XRD. На соответствующем спектре ЭДС показаны Fe, О, а также С, Na, K и Cl. В целом, полученные данные соответствуют ферригидриту, модифицированному лигандом.
Фиг. 7. СХПЭЭ Fe, О и С на границах (ось х в эВ) участка, показанного на фиг. 6, и изображение ПЭМ (нижний правый) образца, измененного под действием луча после анализа ХПЭЭ. Спектры ХПЭЭ соответствуют полученным ранее спектрам ферригидрита, модифицированного лигандом, для материала, собранного после сушки в печи (границы железа (III), а также углерода, измененного лигандом, и кислорода, см. Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014), и изображение ПЭМ, полученное после продолжительного воздействия, требуемого для получения спектров ХПЭЭ подтверждает нанокристаллическую природу образца после повреждения лучом (которую также наблюдали ранее для материала, собранного после сушки в печи; Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886,2014).
Фиг. 8. Растворение в лизосомах in vitro со временем для регулярного (верхний график), выделенного из этанола (средний) и путем ультрафильтрования (нижний) материала IHAT.
Фиг. 9. Распределение по размерам IHAT, повторно суспендированного в воде до исходной концентрации после сушки в печи (согласно примеру 2), показано наличие агломератов (верхний график). Удаление агрегатов путем центрифугирования позволяет определять размеры коллоидной фракции (нижний график).
Фиг. 10. Фазовое распределение при повторном суспендировании IHAT, полученного путем ультрафильтрования, выделенного из этанола или высушенного в печи (т.е. регулярного), до исходной концентрации железа. Три сухих материала получали из одной суспензии IHAT (40 мМ Fe; pH 7,42).
Фиг. 11. Распределение по размерам выделенного из этанола IHAT (пример 4), который повторно суспендировали в воде до исходной концентрации (40 мМ). Следует отметить, что при повторном суспендировании агломераты отсутствовали в отличие от фиг. 8. Каждый отдельный график соответствует отдельному анализу (N=3).
Фиг. 12. Распределение по размерам (средний DV0,5 = 4,0 нм) выделенного из ацетона IHAT (пример 6), повторно суспендированного в воде до 40 мМ Fe. Каждый отдельный график соответствует отдельному анализу (N=3).
Фиг. 13. Распределение по размерам (средний DV0,5 = 4,8 нм) выделенного из метанола IHAT (пример 5), повторно суспендированного в воде до 40 мМ Fe. Каждый отдельный график соответствует отдельному анализу (N=3).
Фиг. 14. Изображения ПЭМ IHAT, выделенного при (а) обработке этанолом, (b) сушке в печи и (с) ультрафильтровании. На изображениях показано, что материал, выделенный из этанола, был самым тонкозернистым и, таким образом, наиболее аморфным и имел самый мелкий размер кристаллитов. Материалы, выделенные путем сушки в печи и ультрафильтрования, были неразличимыми.
Фиг. 15. Фазовое распределение концентрированного IHAT в этаноле до (исходный, согласно примеру 7) и после выделения из этанола (повторно суспендированный; согласно примеру 8). Подробности эксперимента приведены в примере 9.
Фиг. 16. Распределение по размерам концентрированного IHAT в этаноле до (исходный; согласно примеру 7) и после выделения из этанола (повторно суспендированный; согласно примеру 8). Подробности эксперимента приведены в примере 9. Каждый отдельный график соответствует среднему для трех анализов (N=3; указаны величины стандартного отклонения).
Подробное описание
Получение гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом
Гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, можно получать в специфических условиях путем растворения соли железа (III) [Fe (III)] и последующего инициирования образования полимерных гидроксидов железа, в которых часть карбоксилатных лигандов встраивается в твердую фазу за счет образования формальных связей металл-лиганд (M-L), т.е. не весь лиганд (L) просто захватывается или адсорбируется массой материала. Связывание ионов металла в материалах может быть определено при помощи физических способов анализа, таких как рентгеновская дифракция (XRD), которые демонстрируют разрушение минеральной фазы, т.е. из-за увеличения степени аморфности в результате встраивания лиганда в первичную частицу происходит смещение пиков и уширение полос.
В случае гидроксидов железа, модифицированных карбоксилатным лигандом, описанных в настоящей заявке, наличие формальных связей ион металла-лиганд является одним из признаков, который отличает предложенные материалы от других продуктов, таких как полимальтоза железа (Maltofer), в котором дисперсный кристаллический гидроксид железа окружен оболочкой сахара, образованной из мальтозы, и, таким образом, просто представляет собой смесь оксогидроксида железа и сахара на наноуровне (Heinrich (1975); Geisser and Muller (1987); Nielsen et al. (1994; патент США № 3076798); заявка на патент США № 2006/0205691).
- 4 035547
Кроме того, гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению представляют собой твердофазные поли-оксо-гидроксиды металла, модифицированные посредством встраивания нестехиометрического количества лиганда. Это позволяет отличать их от многочисленных классических координационных комплексов металл-лиганд, которые подробно описаны в данной области техники (WO 03/092674, WO 06/037449) и являются стехиометрическими. Несмотря на то, что в общем случае указанные комплексы являются растворимыми, их можно осаждать из раствора при его перенасыщении, например, тримальтолом железа (III), Harvey et al. (1998), WO 03/097627; цитратом железа (III), WO 04/07444, заявка на патент США № 2008/0274210, и тартратом железа (III), Bobtelsky and Jordan (1974), и в некоторых случаях даже может происходить стехиометрическое связывание гидроксильных групп (например, в сахариде гидроксида железа (III), патент США № 3821192).
В отсутствие модификации первичные частицы гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, применяемые в настоящем изобретении, имеют ядра оксида железа (III) и поверхность гидроксида железа (III) и в рамках различных дисциплин могут быть названы оксидами металла или гидроксидами металла. Термины оксогидрокси или оксогидроксид могут использоваться взаимозаменяемо, и предполагается, что их использование не зависит от относительного содержания оксоили гидроксигрупп. Согласно настоящему описанию гидроксиды железа (Ш), модифицированные карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению изменяются на уровне первичных частиц гидроксида металла, где по меньшей мере некоторая часть лиганда встраивается в структуру первичной частицы, т.е. происходит разбавление или загрязнение первичной частицы лигандом. Можно проследить различие с образованием наносмесей оксогидроксидов металла и органической молекулы, таких как сахаридные комплексы железа, в которых структура ядра не изменяется.
Первичные частицы гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, описанные в настоящей заявке, в общем случае получают путем осаждения. Термин осаждение часто относится к образованию агрегатов или агломератов материала, которые можно отделять от раствора путем седиментации или центрифугирования. Предполагается, что в настоящем описании термин осаждение описывает образование полностью твердофазного материала, включая агломераты или другие твердофазные материалы, которые остаются в качестве нерастворимых частиц в суспензии, независимо от того, представляют они собой дисперсные, коллоидные или субколлоидные и/или наночастицы или еще более мелкие кластеры, или нет.
В настоящем изобретении гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, могут быть описаны как имеющие трехмерные полимерные структуры, которые в общем случае образуются при рН выше критического рН осаждения. Согласно настоящему описанию этот термин не следует рассматривать как указание на то, что структуры материалов являются полимерными в узком смысле и содержат регулярные повторяющиеся звенья мономера, вследствие того, что, как утверждалось выше, встраивание лиганда является нестехиометрическим за исключением тех случаев, когда стехиометрия достигается случайно. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что частицы карбоксилатного лиганда встраиваются в твердофазную структуру посредством замещения оксо- или гидроксигрупп в образующихся двухмерных цепях оксогидроксида железа, которые затем вступают в поперечную сшивку с образованием трехмерных структур, таким образом, лиганд приводит к изменению упорядоченности твердой фазы. В некоторых случаях, например, при получении материалов на основе железа (III), предложенных в настоящем описании, частицы лиганда можно встраивать в твердофазную структуру путем замещения оксо- или гидроксигрупп на молекулы лиганда таким образом, чтобы происходило уменьшение упорядоченности твердофазного материала в целом. Несмотря на то, что в этом случае по-прежнему образуются твердые гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, которые на уровне макроструктуры имеют одно или более воспроизводимых физико-химических свойств, указанные материалы являются более аморфными по сравнению, например, со структурой соответствующего немодифицированного оксо-гидроксида металла. Наличие менее упорядоченной или аморфной структуры может быть легко определено специалистами при помощи способов, хорошо известных в данной области техники. Одним из типовых способов является просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ). Просвечивающая электронная микроскопия высокого разрешения позволяет проводить визуальную оценку кристаллической структуры материала. Она может указывать на размер и структуру первичной частицы (например, межатомное расстояние), предоставлять некоторую информацию о распределении материала между аморфной и кристаллической фазами и указывать на то, что материал имеет структуру, соответствующую 2-линейной структуре, подобной ферригидриту, даже после модификации. При использовании указанного способа становится очевидным, что химические условия, описанные выше увеличивают содержание аморфной фазы в материалах, описанных в настоящей заявке, по сравнению с соответствующими материалами, в которые лиганд не встроен. Лучше всего это можно увидеть путем сканирующей просвечивающей электронной микроскопии с коррекцией аберрации с кольцевым темным полем при больших углах благодаря обеспечению высокой контрастности и сохранению при этом достаточного разрешения, что тем самым позволяет проводить визуализацию поверхности, а также всей массы первичных частиц материала.
- 5 035547
В дополнение или в качестве альтернативы, при модификации лигандом кинетика растворения гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, ускоряется по сравнению с соответствующими материалами, в которые лиганд не встроен, что, например, проиллюстрировано в исследовании лизосом. Примеры свойств, которые можно эффективно модулировать в материалах, применяемых для введения железа или обогащения продуктов железом, включают: растворение (скорость и зависимость от рН), характеристики адсорбции и всасывания, химическую инертность, температуру плавления, термостойкость, размер частиц, поверхностный заряд, плотность, свойства поглощения/отражения света, сжимаемость, окраску и свойства инкапсулирования. Примерами свойств, которые особенно важны в области пищевых добавок или обогатителей пищевых продуктов, являются физико-химические свойства, выбранные из одного или более из профиля растворения, профиля адсорбции или воспроизводимого элементного отношения. В указанном контексте свойство или характеристика могут быть воспроизведены, если результаты повторных экспериментов по выделению из этанола воспроизводимы в пределах стандартного отклонения, предпочтительно составляющего ±20% и более предпочтительно ±10% и еще более предпочтительно в пределах ±5%.
Профиль растворения твердых ионных материалов на основе поли-оксо-гидроксида металла, модифицированного лигандом, может быть определен на различных стадиях способа, а именно при диспергировании или повторном суспендировании. Термин растворение используют для описания перехода вещества из твердой в растворимую фазу.
Согласно настоящему изобретению материалы на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, описанные в настоящей заявке, отличаются от материалов, известных из уровня техники, например, от IHAT, полученного путем сушки в печи или ультрафильтрования, тем, что они имеют улучшенные дисперсионные свойства при повторном суспендировании материалов в воде. Этот факт может быть проверен при помощи протокола, описанного ниже в примерах, в которых отбирают гомогенную аликвоту суспензии материалов и затем разделяют фракции растворимого, нанодисперсного и микродисперсного железа (III) путем центрифугирования (оседает микродисперсная фракция) и ультрафильтрования (растворимая фаза проходит через фильтр). Любые полученные центрифугируемые фазы можно выделять из раствора путем центрифугирования (например, в течение 10 мин при 13000 об./мин; настольная центрифуга). Концентрацию железа во фракции надосадочной жидкости можно определять путем оптико-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОЭС-ИСП). Для того, чтобы различать растворимое железо и коллоидное железо (нецентрифугируемые частицы) в надосадочной жидкости, можно проводить ультрафильтрование, например, с использованием полиэфирсульфоновой мембраны Vivaspin с границей пропускаемой молекулярной массы 3000 Да, и затем проводить повторный анализ фракций путем ОЭС-ИСП.
При диспергировании высушенных гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению в воде при 40 мМ Fe образуются или по существу не образуются небольшие количества микродисперсной фракции, где железо (III) распределено между растворимым материалом и нанодисперсной фракцией, например материалы содержат микродисперсную фракцию железа (III), которая содержит менее 5,0, 4,0, 3,0, 2,0, 1,5, 1,0, 0,5 или 0,25% от общего количества железа, присутствующего в материалах, и предпочтительно по существу не содержит микродисперсное железо. Можно наблюдать различия по сравнению с соответствующими высушенными в печи материалами, которые диспергируют для получения микродисперсной фракции железа (III), составляющей от примерно 5 до 10% от общего количества железа.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен материал на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, имеющий трехмерную полимерную структуру, в которой оксо- или гидроксигруппы в гидроксиде железа (III) замещены нестехиометрическим количеством карбоксилатных лигандов таким образом, что некоторая часть лигандов встраивается в твердую фазу посредством образования формальных связей металл-лиганд, где трехмерная полимерная структура гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, является такой, что замещение оксо- или гидроксигрупп на карбоксилатные лиганды происходит, по существу, случайным образом, и при диспергировании в воде из материала образуется микродисперсная фракция железа (III), составляющая менее 3% от общего количества железа (III), присутствующего в материале.
В гидроксидах железа, модифицированных карбоксилатным лигандом, получаемых способами, описанными в настоящей заявке, карбоксилатные лиганды могут представлять собой один, два, три или четыре или более карбоксилатных лигандов в виде карбоксилатного иона или соответствующей карбоновой кислоты. В общем случае, лиганд представляет собой лиганд двухосновной карбоновой кислоты и может быть представлен формулой HOOC-R1-COOH (или ионизированной формой), где R1 представляет собой необязательно замещенный С1-10 алкильную, С1.10 алкенильную или С1-10 алкинильную группу. Применение лигандов, в которых Rj представляет собой Сыо алкильную группу и более предпочтительно C2-6 алкильную группу, является предпочтительным. Предпочтительные необязательные заместители группы R1 включают одну или более гидроксильных групп, например, таких как содержатся в яблочной кислоте. Указанные лиганды включают карбоновые кислоты, такие как адипат/адипиновая кислота, тар
- 6 035547 трат/винная кислота, глутарат/глутаровая кислота, малат/яблочная кислота, сукцинат/янтарная кислота, аспартат/аспарагиновая кислота, пимелат/пимелиновая кислота, цитрат/лимонная кислота, лактат/молочная кислота или бензоат/бензойная кислота. При получении некоторых предпочтительных материалов, таких как IHAT, применяют два различных лиганда, такие как адипат/адипиновая кислота и тартрат/винная кислота. Другие примеры предпочтительных комбинаций лигандов включают тартрат/винную кислоту и сукцинат/янтарную кислоту. Особенно предпочтительные материалы получают с использованием следующих мольных отношений лигандов и Fe (III):
| Материал | Лиганды | Мольное отношение лиганд :Fe |
| Нано Fe (III) (а) «ШАТ» | Винная кислота (Т) Адипиновая кислота (А) | 1:1:2 (T:A:Fe) |
| Нано Fe (III) (b) | Винная кислота (Т) Янтарная кислота (S) | 1:1:2 (T:S:Fe) |
| Нано Fe (III) (с) | Винная кислота (Т) Янтарная кислота (S) | 1:6:2 (T:S:Fe) |
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что в случае IHAT тартрат/винная кислота является тем лигандом, который, главным образом, разрушает структуру первичных частиц гидроксида железа (Nanomedicine, 10(8); 1877-1886, 2014). С учетом этого наблюдения в дополнительном варианте реализации гидроксиды железа, модифицированные карбоксилатным лигандом, могут быть модифицированы тартратом/винной кислотой в качестве единственного карбоксилатного лиганда.
Отношение иона(ов) железа (III) к карбоксилатным лигандам, которое можно изменять согласно способам, описанным в настоящей заявке, может изменять одно или более свойств материалов. В общем случае, приемлемые отношения M:L составляют от 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1 до 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:10 и предпочтительно от 4:1 до 1:1. Например, в предпочтительных материалах IHAT концентрация ионов железа (III) может составлять от 20 до 80 мМ, концентрация адипата составляет от 10 до 40 мМ, и концентрация тартрата составляет от 10 до 40 мМ. При синтезе IHAT применяли железо (III) в концентрации примерно 40 мМ, а также 20 мМ адипиновой кислоты и 20 мМ винной кислоты. В качестве альтернативы, в частности при использовании различных отношений компонентов, концентрация железа (III) может составлять от 20 до 500 или 1000 мМ, концентрация адипата может составлять от 10 до 150 мМ и концентрация тартрата может составлять от 10 до 250 мМ.
В случае материалов, в которых тартрат/винную кислоту используют в качестве единственного карбоксилатного лиганда, или адипат содержится в максимальной концентрации водного раствора (например, 150 мМ при комнатной температуре), можно применять ионы железа (III) в повышенной концентрации, где нижний предел составляет 80, 100 и 120 мМ, и верхний предел составляет 250, 350, 500 и 1000 мМ, необязательно с тартратом/винной кислотой в концентрации от 20 до 250 или 500 мМ.
Согласно настоящему изобретению можно применять любые способы получения гидроксидных ионов в концентрации, которая может обеспечивать поверхностные гидроксигруппы и мостиковые оксогруппы для образования материалов на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом. Примеры включают, но не ограничиваются ими, растворы щелочей, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия и бикарбонат натрия.
При помощи способов согласно настоящему изобретению получают суспензию частиц, имеющих гранулометрический состав (процентное содержание частиц по объему), в котором диаметр составляет от примерно 1 до 20 нм, где основная часть частиц (в объемном распределении) имеет диаметр от примерно 2 до 10 нм. В пределах данного диапазона размеров по меньшей мере 75% наночастиц гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, предпочтительно должны иметь средний диаметр в указанном диапазоне и более предпочтительно по меньшей мере 90% наночастиц гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, должны иметь средний диаметр в указанном диапазоне. Гидродинамический размер частиц в коллоидных суспензиях может быть определен путем динамического рассеяния света (ДРС), например, с использованием Zetasizer Nano-ZS (Malvern Insruments, UK). Уменьшение размера кристаллитов материалов, выделенных из неводного растворителя, является очень незначительным, чтобы его можно было определить по динамическому рассеянию света, так как в указанном способе также определяется размер водной оболочки, окружающей повторно диспергируемые частицы. Вместо этого, следует применять ПЭМ или XRD (ослабление и/или сдвиг полосы ферригидрита).
Точные условия перемешивания и осаждения гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, могут быть различными в зависимости от желаемых характеристик твердого материала. Типовые переменные включают:
(1) Начальный рН (т.е. рН, при котором смешивают ионы металла и частицы лиганда). В общем случае это значение отличается от значения рН, при котором происходит полимеризация по гидрокси
- 7 035547 группам. Предпочтительно рН является более кислотным, предпочтительно составляет менее рН 2.
(2) рН, при котором происходит полимеризация гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом. Это значение всегда отличается от начального рН. Предпочтительно рН является менее кислотным и наиболее предпочтительно превышает рН 1,5 или 2.
(3) Конечный рН. Во всех случаях имеет такое значение, которое способствует осаждению и агломерации гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, и предпочтительно имеет более высокое значение по сравнению с рН, при котором происходит полимеризация по гидроксигруппам. В указанном случае предпочтительным является конечный рН от 7,0 до 9,0, более конкретно от 7,4 до 8,5.
(4) Скорость изменения рН от начала полимеризации гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, до завершения взаимодействия. Изменение проводят в течение 24 ч, предпочтительно в течение часа и наиболее предпочтительно в течение 20 мин.
(5) Концентрации ионов металла и частиц лиганда. Несмотря на то, что концентрация ОН определяется рН при полимеризации по гидроксигруппам, общие концентрации ионов металла и частиц лиганда в системе являются фиксированными и зависят от исходных количеств в смеси и конечном объеме раствора. Как правило, они превышают 10-6 моль для ионов металла и частиц лиганда, и более предпочтительно превышают 10-3 моль. Концентрации ионов металла и частиц лиганда не зависят друг от друга и выбраны для обеспечения одной или более желаемых характеристик конечного материала.
(6) Фаза раствора. Предпочтительный раствор для указанной задачи является водным и наиболее предпочтительно представляет собой воду.
(7) Температура. Предпочтительно температура составляет более 0 и менее 100°С, как правило, более комнатной температуры (20-30°С) и менее 50 или 100°С, чаще всего температура является комнатной.
(8) Ионная сила. В способе можно применять электролит, включая, но не ограничиваясь ими, хлорид калия и хлорид натрия. Ионная сила раствора, таким образом, может определяться исключительно компонентами и условиями, отмеченными выше в пунктах (1)-(8), или добавлением электролита, количество которого может составлять до 10% (об./об.), предпочтительно до 2% и наиболее предпочтительно <1%.
После отделения осажденного материала его можно необязательно сушить перед дальнейшим использованием для включения в состав. Высушенный продукт, тем не менее, может содержать некоторое количество воды и находится в форме гидратированного гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом. Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что на любой из стадий выделения твердой фазы, описанных в настоящей заявке, можно добавлять вспомогательные вещества, которые смешиваются с гидроксидами железа (III), модифицированными карбоксилатным лигандом, но не модифицируют первичные частицы, для оптимизации состава для осуществления предполагаемой функции материала.
Очистка и выделение гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом
Способы согласно настоящему изобретению обеспечивают промышленное получение состава гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в частности состава, в котором содержание железа превышает количество, достигаемое при сушке в печи. Способы также позволяют отделять гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, от непрореагировавших исходных веществ, таких как свободный непрореагировавший лиганд, непрореагировавшие ионы железа (III), ионы натрия, ионы калия и/или хлоридные ионы, и побочных продуктов, таких как соли, что было невозможно в способах сушки в печи, известных из уровня техники.
Гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению в общем случае имеет содержание железа, составляющее по меньшей мере 10% Fe (мас./мас.), и может иметь содержание железа по меньшей мере 15% Fe (мас./мас.) или содержание железа по меньшей мере 20% Fe (мас./мас.), или содержание железа по меньшей мере 25% Fe (мас./мас.), или содержание железа по меньшей мере 30% Fe (мас./мас.). Пониженные уровни содержания железа в общем случае связаны с наличием избытка непрореагировавшего лиганда или соли, образующейся при синтезе материалов. Выбор содержания железа в конечном составе, содержащем гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, зависит от ряда факторов, и повышенное содержание железа по сравнению с материалами, высушенными в печи, может способствовать уменьшению размера таблеток или капсул, содержащих гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, например, для упрощения введения или улучшения соблюдения пациентом схемы лечения. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что вспомогательные вещества, содержащие лиганд(ы), который(е) может(гут) быть одинаковым(и) или отличаться от тех, что применяют в синтезе, можно смешивать с конечным продуктом для обеспечения эффективных свойств состава, включая, но не ограничиваясь ими, предотвращение агрегации или агломерации, или для изменения свойств текучести порошка на производстве или для оптимизации получения таблеток на производстве.
Как утверждалось выше, способы согласно настоящему изобретению включают перемешивание
- 8 035547 коллоидной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, со смешиваемым с водой неводным растворителем, как правило, с этанолом, метанолом или ацетоном или их смесями. В предпочтительном варианте реализации смешиваемый с водой неводный растворитель представляет собой этанол. Предпочтительно объемное отношение смешиваемого с водой неводного растворителя к коллоидной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, составляет от 1:1 до 5:1. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление смешиваемых с водой неводных растворителей приводит к агломерации гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, что позволяет отделять его от избытка продуктов взаимодействия, таких как невстроенный лиганд, такой как описано выше, и затем выделять, например, путем центрифугирования или фильтрования. После выделения материала его можно сушить. Продолжительность и/или температура на стадии сушки в общем случае меньше по сравнению с сушкой в печи, известной из уровня техники, и предпочтительно стадия сушки занимает 24 ч или менее при температуре 45°С. Другие примеры смешиваемых с водой неводных растворителей описаны в https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_watermiscible_solvents.
Соответственно согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении можно применять смешиваемые с водой неводные растворители или их смеси, отличные от этанола, метанола и/или ацетона, и в частности, смешиваемый с водой неводный растворитель, который является нетоксичным или в целом признан безопасным (англ. generally regarded as safe, GRAS). Это означает, что смешиваемые с водой неводные растворители включают ацетон, ацетонитрил, бутанол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4бутандиол, диэтаноламин, диэтилентриамин, диметилсульфоксид, этанол, этиламин, этиленгликоль, глицерин, метанол, метилдиэтаноламин, 1-пропанол, 1,3-пропандиол, 1,5-пентандиол, 2-пропанол, пропиленгликоль и триэтиленгликоль и их смеси.
Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, в общем случае имеют, по меньшей мере, такую же аморфность и такой же мелкий размер кристаллитов, что и материалы, известные из уровня техники, так как быстрая сушка смешиваемого с водой неводного растворителя сокращает продолжительность состаривания коллоида, которое иначе происходило бы при сушке водной суспензии с использованием более медленных подходов, известных из уровня техники. В целом, указанные процессы состаривания увеличивают степень кристалличности или увеличивают размер кристаллитов или снижают степень аморфности материалов. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что аморфные гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, необходимы для хорошей пероральной биодоступности. На фиг. 14 показано, что гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, полученные с использованием смешиваемого с водой неводного растворителя, были более мелкодисперсными и, таким образом, более аморфными по сравнению с материалами, выделяемыми путем сушки в печи или ультрафильтрования. Таким образом, материалы согласно настоящему изобретению вероятно могут иметь улучшенную биодоступность in vivo по сравнению с материалами, известными из уровня техники, получаемыми путем сушки в печи или ультрафильтрования.
После сушки состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в общем случае имеет средний размер частиц от 1 до 20 нм, более предпочтительно от 1 до 10 нм.
Перед включением гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, например, в состав для пероральной доставки, способ может включать одну или более стадий дополнительной обработки. Примеры указанных стадий включают перемалывание или измельчение композиции гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом. Затем композицию гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, можно смешивать с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и затем перерабатывать в конечную форму для пероральной доставки, например, путем изготовления таблеток или капсул.
Составы и применение
Гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, получаемые способами согласно настоящему изобретению, можно включать в составы для применения в качестве пищевых добавок и в частности в качестве пищевых добавок железа для терапевтического применения. Это означает, что составы можно смешивать с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, носителями, буферами, стабилизаторами или другими материалами, хорошо известными в данной области техники. Указанные материалы должны быть нетоксичными и не должны отрицательно влиять на эффективность гидроксидов железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, применяемых в пищевых добавках железа.
Фактическая природа носителя иди другого компонента может быть связана со способом введения композиции, которую в данном случае вводят путем желудочно-кишечной доставки, в частности пероральной доставки. Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь форму таблетки, капсулы, порошка, геля или жидкую форму. В некоторых случаях материалы можно применять перорально, как таковые, при этом в других вариантах реализации они могут быть обеспечены в форме, подходящей для смешения с пищей или напитком, и приниматься в таком виде. Указанный вторым спо
- 9 035547 соб может быть назван обогащением продукта, но в настоящем описании термины пищевая добавка и введение добавки охватывают этот способ, а также обычный способ введения пищевых добавок.
Таблетки получают путем прессования активного вещества совместно с компонентами, обеспечивающими образование таблетки и ее растворение после приема субъектом. Соответственно таблетка может включать твердый носитель, такой как желатин, или адъювант или носитель, агент, придающий сжимаемость, и/или агент, придающий текучесть. Согласно настоящему изобретению пищевая добавка железа в форме таблетки может содержать один или более гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом (например, составляющие 5-60% (мас./мас.) таблетки), и один или более наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, глидантов и связывающих веществ (например, составляющих оставшиеся 40-95% (мас./мас.) таблетки). Кроме того, таблетка может необязательно содержать одну или более оболочек, например, для модификации профиля растворения таблетки и обеспечения быстрого или замедленного высвобождения, и/или одну или более оболочек для маскировки вкуса таблетки или упрощения перорального приема субъектом.
В общем случае, капсулы получают путем заключения активного вещества внутри желатиновой оболочки. Как и в случае таблеток, капсулы могут быть предназначены для быстрого или замедленного высвобождения в зависимости от свойств оболочки или покрытия, обеспеченной(ого) поверх активного вещества. Высвобождение активного вещества можно контролировать путем модификации размера(ов) частицы активного вещества, содержащегося внутри оболочки. Капсулы в общем случае содержат твердую оболочку или мягкую оболочку. Твердые капсулы, как правило, получают с использованием желатина для инкапсулирования активного вещества такими способами, как экструзия или сферонизация. Твердые капсулы могут быть получены путем скрепления друг с другом двух оболочек, образующих конечную капсулу. Мягкие капсулы в общем случае получают путем суспендирования активного ингредиента в масле или воде и последующего образования оболочки вокруг капель жидкости. Другие компоненты капсул включают гелеобразующие агенты, растительные полисахариды, пластификаторы, например, для модуляции твердости капсулы, красители, консерванты, разрыхлители, смазывающие вещества и покровные агенты.
Гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, применяемые согласно настоящему изобретению, которые вводят индивидууму, предпочтительно вводят в профилактически эффективном количестве или терапевтически эффективном количестве (в определенных случаях профилактику можно рассматривать как терапию), которое является достаточным для обеспечения благоприятного действия у индивидуума (например, биодоступности). Фактическое вводимое количество и скорость и продолжительность введения зависят от природы и тяжести состояния, подвергающегося лечению. Назначение способа лечения, например, выбор дозировки и т.д., входит в рамки компетенции врачей общей практики и других врачей, и, как правило, зависит от нарушения, подвергающегося лечению, состояния конкретного пациента, места доставки, способа введения и других факторов, известных практикующим врачам. Примеры способов и протоколов, отмеченных выше, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-e издание, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими способами лечения одновременно или последовательно в зависимости от состояния, подвергающегося лечению.
Например, пищевые добавки железа в общем случае вводят в дозах от 100 до 250 мг Fe в день и чаще в дозах от 50 до 80 мг Fe (например, примерно 60 мг Fe) три раза в день (tds). Однократное введение дозы допустимо при использовании состава с замедленным высвобождением. При профилактическом введении добавок можно применять пониженные дозы, но желательно использовать дозы, имеющие максимально возможное содержание активного агента (железа), так как это может минимизировать размер дозы (капсулы, пилюли и т.д.). Согласно указанному аспекту в настоящем изобретении минимизировано содержание неактивных ингредиентов, таких как непрореагировавшие лиганды, в составе, что позволяет включать активный железосодержащий материал в компактную дозу для пероральной доставки.
Гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, можно применять в качестве пищевых добавок для нутрицевтического или медицинского благоприятного действия. В данной области представлены три основных типа:
(i) Терапевтические (рецептурные) пищевые добавки, которые в общем случае вводят перорально для лечения показаний, включая железодефицитную анемию, дефицит железа и анемию хронического заболевания. Терапевтическое введение гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, согласно настоящему изобретению можно проводить совместно с другими способами терапии, например, при сопутствующем применении эритропоэтина.
(ii) Нутрицевтические пищевые добавки (выписанные/приобретенные без назначения врача пищевые добавки), которые, как правило, предназначены для пероральной доставки.
(iii) Добавки для обогащения продуктов. Они могут иметь традиционные формы, то есть их добавляют в пищу перед приобретением, или предложенные в последнее время формы добавок для обогащения продуктов, такие как Sprinkles, которые добавляют (как соль или перец) в пищу во время ее приема.
Для всех форм, но особенно в случае добавок для обогащения продуктов, для изготовления мате
- 10 035547 риала, совместимого с предполагаемым способом применения, может требоваться последующая обработка, такая как добавление защитного покрытия (например, липидного). Кроме того, любые из указанных форм пищевых добавок можно вводить совместно путем включения в материал за счет применения сопутствующего(их) материала(ов) в качестве лиганда(ов) или путем захвата/инкапсулирования указанных материалов или путем простой совместной доставки указанных материалов.
Согласно настоящему описанию одно конкретное применение гидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, включает лечение минеральной недостаточности, например дефицита железа.
Например, гидроксиды железа (III), модифицированные карбоксилатным лигандом, описанные в настоящей заявке, можно применять для доставки железа индивидууму для применения при профилактике или лечении дефицита железа или железодефицитной анемии, которые могут быть предположительно определены или диагностированы стандартными гематологическими или клиническими химическими способами. Дефицит железа и железодефицитная анемия могут возникать независимо от других состояний, например, в результате недостаточного питания или избыточного снижения уровня железа, или могут быть связаны со стрессами, такими как беременность или кормление, или связаны с заболеваниями, такими как воспалительные нарушения, раковые заболевания и почечная недостаточность. Кроме того, имеются данные о том, что пониженный эритропоэз, связанный с анемией хронического заболевания, можно увеличивать или корректировать путем эффективной системной доставки железа, и совместная доставка железа с эритропоэтином или его аналогами может быть особенно эффективной для решения проблемы пониженной эритропоэтической активности. Таким образом, в качестве дополнительного примера композиции железа (III), описанные в настоящей заявке, можно применять для доставки железа индивидууму для применения в лечении неоптимальной эритропоэтической активности, например, при анемии хронического заболевания. Анемия хронического заболевания может быть связана с состояниями, такими как почечная недостаточность, рак и воспалительные нарушения. Как отмечалось выше, дефицит железа также часто возникает при указанных нарушениях, таким образом, можно сделать вывод о том, что лечение путем введения добавок железа может решать проблему дефицита железа и/или анемии хронического заболевания.
Примеры
Материалы и способы Центрифугирование
Выделение агломератов проводили путем центрифугирования или ультрафильтрования на центрифуге Mistral 6000 при 4500 об./мин. Идентификацию фаз проводили при 13000 об./мин на настольной центрифуге.
Идентификация фаз
Собирали гомогенную аликвоту (1 мл) суспензии и переносили в пробирку Эппендорф. Все образующиеся центрифугируемые фазы отделяли от раствора путем центрифугирования (10 мин при 13000 об./мин; настольная центрифуга). Затем определяли концентрацию железа во фракции надосадочной жидкости путем оптико-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОЭС-ИСП). Для проведения различий между растворимым железом и коллоидным железом (нецентрифугируемые частицы) в надосадочной жидкости проводили ультрафильтрование 0,7 мл аликвоты (полиэфирсульфоновая мембрана Vivaspin с границей пропускаемой молекулярной массы 3000 Да) и снова анализировали путем ОЭС-ИСП.
ПЭМ
Образец для ПЭМ готовили путем диспергирования в метаноле и нанесения по каплям непосредственно на пористую углеродную пленку-подложку для ПЭМ (сетка Cu) и сушили на воздухе. Анализ образцов проводили в микроскопе ПЭМ СМ200 FEG.
XRD
Измельчали образцы и помещали в стандартные пластиковые держатели образцов. Собирали данные дифракции на дифрактометре Bruker D8 с использованием излучения Cu Ka и детектора Vantec. Диапазон сканирования составлял 5-75 градусов 2θ с шагом 0,15°; общая продолжительность сбора данных составляла 14 ч на образец.
Повторное суспендирование высушенных порошков
Порошки, полученные согласно примерам, описанным выше, повторно суспендировали в воде UHP до достижения начальной концентрации Fe (примерно 40 мМ) и определяли распределение частиц по размерам (объемное) путем динамического рассеяния света.
Исследование растворения в лизосомах
Скорость растворения в условиях имитации лизосом определяли при рН 5,0 ± 0,1 в 10 мМ лимонной кислоте, 0,15М растворе NaCl. В исследуемый раствор добавляли материал Fe при концентрации Fe примерно 1 мМ и инкубировали в течение 360 мин при комнатной температуре. Идентификацию фаз проводили, как описано выше.
Пример 1. Синтез суспензии адипата-тартрата гидроксида железа (IHAT)
- 11 035547
В лабораторный стакан, содержащий 240 мл ddH2O, добавляли 2,7 г KCl, 0,90 г винной кислоты и 0,88 г адипиновой кислоты. Перемешивали смесь до полного растворения всех компонентов. Затем добавляли 100 мл раствора железа (III) (200 мМ FeCl3-6H2O, 0,5 мл конц. HCl в 60 мл ddH2O). Конечная концентрация железа в растворе составляла 40 мМ, содержание KCl составляло 0,9% (мас./об.), и рН был ниже 2,0. В полученную смесь по каплям добавляли NaOH (5M раствор NaOH в ddH2O) при постоянном перемешивании до достижения 7,4<рН<8,5. Это приводило к получению суспензии, содержащей небольшие коллоидные частицы (см. фиг. 1) и не содержащей агломераты. Способ проводили при комнатной температуре (20-25°С).
Пример 2. Сушка в печи суспензии IHAT (пример сравнения)
Суспензии, полученные согласно примеру 1, сушили в воздушной атмосфере в печи при 45°С. Для сушки, как правило, требовалась примерно неделя (4-14 дней в зависимости от осушаемого объема). Высушенный материал перемалывали вручную или измельчали на шаровой мельнице.
Пример 3. Сушка в печи суспензии IHAT после ультрафильтрования
Продукты взаимодействия, отличные от IHAT, и фракцию несвязанного лиганда удаляли из суспензии IHAT путем ультрафильтрования (ультра-фильтры емкостью 20 мл с ПЭС мембраной; граница пропускаемой массы 3000 Да). Ультрафильтрование проводили путем переноса 20 мл суспензии IHAT (полученной согласно примеру 1) и перемешивания при 4500 об./мин, пока не оставалось менее 2 мл коллоидного концентрата. Затем отбрасывали ультрафильтрат (содержащий неколлоидные частицы) и разбавляли концентрат до 20 мл при помощи ddH2O. Полученную суспензию снова ультрафильтровали при 4500 об./мин и также отбрасывали полученный ультрафильтрат. Наконец, коллоидный концентрат, не содержащий карбоксилаты, переносили в чашку Петри и сушили в печи при 45°С (3 дня).
Выделение из этанола
Суспензию IHAT, полученную согласно примеру 1, разбавляли этанолом в отношении 1:2 (15 мл IHAT + 30 мл этанола). Добавление этанола приводило к немедленной агломерации коллоидных частиц, и полученные агломераты центрифугировали при 4600 об./мин в течение 10 мин. Затем отбрасывали надосадочную жидкость и сушили осадок, содержащий агломераты IHAT, в течение 24 ч в печи при 45°С.
Пример 5. Выделение из метанола
Использовали тот же способ, что и при выделении из этанола, с тем исключением, что использовали метанол.
Пример 6. Выделение из ацетона
Использовали тот же способ, что и при выделении из этанола, с тем исключением, что использовали ацетон.
Пример 7. Синтез концентрированной суспензии IHAT (200 мМ железа)
В лабораторный стакан, содержащий 800 мл ddH2O, добавляли 15,01 г винной кислоты и 14,61 г адипиновой кислоты. Перемешивали смесь и умеренно нагревали до полного растворения всех компонентов. После охлаждения раствора карбоксилатов до комнатной температуры добавляли 200 мл раствора железа (III) (54,06 г FeCl3-6H2O в 200 мл ddH2O). Конечная концентрация железа в полученном растворе составляла 200 мМ, и рН был ниже 1,5. Затем в полученную смесь по каплям добавляли NaOH (5M раствор NaOH в ddH2O) при постоянном перемешивании до достижения 7,8<рН<8,5. Это приводило к получению темной суспензии. Способ проводили при комнатной температуре (20-25°С).
Пример 8. Выделение концентрированного IHAT из этанола
Суспензию IHAT, полученную в примере 7, разбавляли 2 л этанола. Добавление этанола приводило к немедленной агломерации коллоидных частиц, и полученные агломераты центрифугировали при 4600 об./мин в течение 10 мин. Затем отбрасывали надосадочную жидкость и сушили осадок, содержащий агломераты IHAT, в течение 24 ч в печи при 45°С.
Пример 9. Определение характеристик концентрированного IHAT, выделенного путем осаждения из этанола
Аликвоту конечной суспензии, полученной согласно примеру 7, разбавляли 1:5 (примерно 30 мМ) и определяли размер частиц и фазовое распределение перед осаждением из этанола (фиг. 15 и 16; обозначение на легенде исходный). Порцию порошка после выделения из этанола и сушки в печи суспензии, полученной выше (согласно примеру 8), повторно суспендировали в концентрации примерно 30 мМ (0,3682 г в 50 мл воды). Затем определяли размер частиц и фазовое распределение в полученной суспензии (фиг. 15 и 16; обозначение на легенде повторно суспендированный), было показано, что материал при повторном суспендировании достигал исходного размера частиц и фазового распределения. Было определено, что содержание железа в сухом порошке составляло 22,4±0,4% (мас./мас.).
Результаты
Адипат-тартрат гидроксида железа (IHAT), как было описано ранее, получали в виде суспензии небольших коллоидных частиц оксогидроксида железа (фиг. 1; пример 1).
Указанные материалы представляют собой частицы на основе ферригидрита, где минеральная фаза гидроксида железа разрушена главным образом тартратными лигандами (фиг. 2). На момент подачи заявки сухие материалы IHAT получали путем простого выпаривания воды из суспензии (согласно приме
- 12 035547 ру 2). Тем не менее, этот процесс является продолжительным и энергозатратным. Кроме того, как утверждалось выше, захват несвязанных карбоксилатных лигандов в конечном порошке приводит к образованию составов с низким содержанием железа (т.е. требуется применение крупных пилюль). В качестве альтернативы для удаления несвязанных растворимых частиц перед сушкой можно применять ультрафильтрование (фиг. 2), в результате чего содержание железа увеличивается (табл. 1), но эта стратегия также является затратной и ее непросто реализовывать в промышленном масштабе.
В противоположность этому способ выделения из этанола, описанный в настоящей заявке, является быстрым и дешевым, но при этом также уменьшает содержание несвязанных частиц в материалах (фиг. 4) и увеличивает содержание железа (табл. 1). Важно отметить, что несмотря на уменьшение содержания карбоксилатов, минеральная фаза материалов (т.е. ферригидрит), выделенных из этанола, все равно разрушается (фиг. 5-7), и кристаллиты являются очень мелкими (фиг. 14). Разрушение минеральной фазы приводит к увеличению химической лабильности материалов на основе оксогидроксида железа, что определяет их способность высвобождать биодоступное железо. Таким образом, приемлемое разрушение минеральной фазы IHAT, выделенного из этанола, было дополнительно подтверждено в исследовании растворения в лизосомах in vitro. Было показано, что скорости растворения высушенных в печи, ультрафильтрованных и выделенных из этанола материалов на основе IHAT имеют схожие профили, но при этом материалы согласно настоящему изобретению растворяются быстрее по сравнению с соответствующими материалами, высушенными в печи (фиг. 8), что связано с более мелким размером первичных кристаллитов.
Таблица 1. Содержание железа (определенное путем ОЭС-ИСП) в материалах IHAT, выделенных согласно различным стратегиям
| Материал | % Fe (масс./масс.) |
| Регулярный ШАТ (пример 2) | 7,45 ±0,1 |
| IHAT после ультрафильтрования (пример 3) | 37,64 ±0,01 |
| ШАТ после выделения из этанола (пример 4) | 26,5 ±0,1 |
Высокая продолжительность существующего способа сушки в печи (пример 2) также приводит к образованию нежелательной фракции неразрушаемых агрегатов, которые повторно не суспендируются в воде (фиг. 9), и, таким образом, не могут быть источником биодоступного железа. В противоположность этому при повторном добавлении воды материалы, выделенные из этанола, суспендируются полностью (фиг. 10) до частиц с исходным размером (фиг. 11). Это является очень неожиданным, так как содержание карбоксилатов, которые сохраняют стабильность указанных суспензий за счет электростатического отталкивания, значительно понижается в способе выделения из этанола, хотя в данной области техники считается, что они являются существенными для диспергирования частиц. Таким образом, способ обеспечивает получение материалов, имеющих несколько преимуществ по сравнению с материалами IHAT, известными из уровня техники: в целом, он приводит к получению оксогидроксидов железа (III), модифицированных карбоксилатным лигандом, с еще более мелким размером первичных частиц, которые быстрее растворяются в условиях лизосом, и, таким образом, можно ожидать что они имеют повышенную биодоступность; он предотвращает агрегацию и/или агломерацию фракции высушенного материала; и уменьшение содержания карбоксилатов в материалах приводит к увеличению общего процентного содержания железа, присутствующего в материалах, в пересчете на массу.
В экспериментах, описанных выше, также было показано, что другие смешиваемые с водой неводные растворители, в частности ацетон (фиг. 12) и метанол (фиг. 13), можно применять вместо этанола.
Содержание карбоксилатов в выделенном из этанола IHAT
Перед синтезом с использованием этанола IHAT (согласно примеру 1) имел отношение лиганд:железо 0,5:1 в случае адипата и тартрата. Анализ содержания карбоксилатов в материале, выделенном из этанола (полученном согласно примеру 4), показал, что отношение тартрат:железо снижалось только до 0,40:1, при этом отношение адипат:железо снижалось до 0,09:1. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что содержание карбоксилатов в выделенном из этанола IHAT может являться показателем повышенного уровня ассоциации и/или модификации оксогидроксидного минерала тартратом по сравнению с адипатом.
- 13 035547
Ссылки:
Содержание следующих документов явным образом включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок для всех задач.
Pereira etal., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014, doi: 10.1016/i.nano.2014.06.012
Aslam et al., Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice. FASEB J. 28(8):3671-3678, 2014.
Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without a luminal iron redox activity. Nanomedicine, 10(7):1529-1538, 2014.
WO 2008/096130.
http://www.rsc.org/chemistrvworld/2014/12/solving-iron-solubility-problem-profile-mrc
Heinrich. Bioavailability of trivalent iron in oral preparations. Arzeinmittelforshung/Drug Research
1978; 25(3): 420-426.
Geisser & Muller, Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes.
Arzneimittelforshung/Drug Research, 37 (1): 100-104, 1987.
Nielsen et al., Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans.
Arzneimittelforshung/Drug Research, 44(1): 743-748, 1994.
Патент США №3076798.
Заявка на патент США №2006/0205691.
WO 2003/092674.
WO 2006/037449.
Harvey et al., Ferric trimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant to iron.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 12(9):845-848, 1998.
WO 2003/097627.
WO 2004/074444.
Заявка на патент США №2008/0274210.
Bobtelsky М and Jordan J. The structure and behavior of ferric tartrate and citrate complexes in dilute solutions. J.A.C.S., 69: 2286-2290, 1947.
Патент США №3821192.
WO 2005/094203.
WO 2005/000210.
Заявка на патент США №2005/0256328
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения состава гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, включающий перемешивание коллоидной водной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, в смешиваемом с водой неводном растворителе с агломерацией гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, причем указанный смешиваемый с водой неводный растворитель выбран из этанола, метанола и/или ацетона;выделение агломератов гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом; и сушку гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом с получением состава гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, где карбоксилатный лиганд- 14 035547 выбран из одного или более карбоксилатов карбоновых кислот, выбранных из адипатного, тартратного, глутаратного, малатного, сукцинатного, аспартатного, пимелатного, цитратного, лактатного и бензоатного;причем указанный гидроксид железа (III), модифицированный карбоксилатным лигандом, имеет трехмерную полимерную структуру, в которой оксо- или гидроксигруппы в гидроксиде железа (III) замещены карбоксилатными лигандами таким образом, что некоторая часть лигандов встраивается в твердую фазу в результате образования связей металл-лиганд.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная трехмерная полимерная структура гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, является такой, что замещение оксо- или гидроксигрупп на карбоксилатные лиганды происходит случайным образом.
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает начальные стадии перемешивания раствора соли железа (III) и одного или более лигандов в форме карбоновой кислоты или карбоксилатных лигандов и увеличения рН раствора с образованием коллоидной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что рН увеличивают путем добавления щелочи.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что щелочь представляет собой гидроксид натрия.
- 6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что рН увеличивают до значения в диапазоне от 7,0 до 9,0.
- 7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что рН увеличивают до значения в диапазоне от 7,4 до 8,5.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанный состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, содержит адипатный и тартратный лиганды или тартратный и сукцинатный лиганды или сукцинатный и адипатный лиганды.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанные лиганды и ионы железа (III) присутствуют в мольном отношении 1:1:2 (тартрат:адипат:Fe), 1:1:2 (тартрат:сукцинат:Fe) или 1:1:2 (сукцинат:адипат:Fe).
- 10. Способ по любому из пп.3-9, отличающийся тем, что на стадии образования гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, концентрация соли железа (III) составляет от 20 до 1000 мМ, концентрация адипиновой кислоты составляет от 10 до 150 мМ и концентрация винной кислоты составляет от 10 до 500 мМ.
- 11. Способ по любому из пп.3-10, отличающийся тем, что на стадии образования гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, концентрация соли железа (III) составляет от 20 до 80 мМ, концентрация адипиновой кислоты составляет от 10 до 40 мМ и концентрация винной кислоты составляет от 10 до 40 мМ.
- 12. Способ по любому из пп.3-11, отличающийся тем, что на стадии образования гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, концентрация соли железа (III) составляет примерно 40 мМ, концентрация адипиновой кислоты составляет примерно 20 мМ и концентрация винной кислоты составляет примерно 20 мМ.
- 13. Способ по любому из пп.3-12, отличающийся тем, что на стадии образования гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, концентрация соли железа (III) составляет примерно 200 мМ, концентрация адипиновой кислоты составляет примерно 100 мМ и концентрация винной кислоты составляет примерно 100 мМ.
- 14. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанный состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, содержит тартрат/винную кислоту в качестве лиганда.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что объемное отношение смешиваемого с водой неводного растворителя к коллоидной суспензии гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, составляет от 1:1 до 5:1.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что указанный смешиваемый с водой неводный растворитель представляет собой этанол.
- 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что стадию сушки проводят в течение 24 ч или менее при 45°С.
- 18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что на стадиях агрегации суспензии и выделения агломератов гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, происходит удаление непрореагировавших соли железа (III) и/или одной или более карбоновых кислот, указанных в п.1.
- 19. Способ по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что указанный состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, имеет средний размер частиц от 1 до 10 нм.
- 20. Способ по любому из пп.1-19, дополнительно включающий стадию перемалывания или измельчения состава гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом.
- 21. Фармацевтическая композиция для лечения анемии, содержащая состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, получаемый способом согласно любому из пп.1-20 и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.- 15 035547
- 22. Композиция по п.21, изготовленная в форме таблеток или капсул.
- 23. Композиция по любому из пп.21, 22, отличающаяся тем, что приготовлена в виде лекарственного средства для пероральной доставки.
- 24. Пищевая добавка железа в виде таблетки, капсулы или порошка, содержащая состав гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, получаемая способом по любому из пп.120, для лечения железодефицитной анемии, дефицита железа и хронической анемии.
- 25. Состав на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, получаемый способом по любому из пп.1-20, для лечения железодефицитной анемии, дефицита железа и хронической анемии, при диспергировании которого в воде в концентрации 40 мМ Fe образуется микродисперсная фракция железа (III), составляющая менее 3,0% от общего количества железа, присутствующего в составе.
- 26. Применение пищевой добавки железа в виде таблетки, капсулы или порошка по п.24 для лечения железодефицитной анемии, дефицита железа и хронической анемии.
- 27. Применение состава на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, по п.25 для лечения железодефицитной анемии, дефицита железа и хронической анемии.
- 28. Пищевая добавка железа в виде таблетки, капсулы или порошка по п.24 или состав на основе гидроксида железа (III), модифицированного карбоксилатным лигандом, по п.25, приготовленные в виде лекарственного средства для пероральной доставки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1517893.2A GB201517893D0 (en) | 2015-10-09 | 2015-10-09 | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids |
| PCT/EP2016/074022 WO2017060441A1 (en) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids and related compositions and uses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890601A1 EA201890601A1 (ru) | 2018-11-30 |
| EA035547B1 true EA035547B1 (ru) | 2020-07-06 |
Family
ID=55130824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890601A EA035547B1 (ru) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | Способы получения коллоидных частиц гидроксида железа (iii), модифицированного карбоксилатным лигандом, содержащие их композиции и способы применения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10722459B2 (ru) |
| EP (1) | EP3359519B1 (ru) |
| JP (1) | JP7008624B2 (ru) |
| CN (1) | CN108430964B (ru) |
| AU (1) | AU2016333725B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018007098B1 (ru) |
| CA (1) | CA3000589C (ru) |
| DK (1) | DK3359519T3 (ru) |
| EA (1) | EA035547B1 (ru) |
| ES (1) | ES2824452T3 (ru) |
| GB (1) | GB201517893D0 (ru) |
| HK (1) | HK1253078A1 (ru) |
| HU (1) | HUE051502T2 (ru) |
| MX (1) | MX2018004113A (ru) |
| PL (1) | PL3359519T3 (ru) |
| PT (1) | PT3359519T (ru) |
| SG (1) | SG11201802770WA (ru) |
| SI (1) | SI3359519T1 (ru) |
| WO (1) | WO2017060441A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201802192B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020243674A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Compass Minerals Usa Inc. | Micronutrient foliar solutions |
| GB202005054D0 (en) | 2020-04-06 | 2020-05-20 | Nemysis Ltd | Carboxylate Ligand Modified Ferric Iron Hydroxide Compositions for Use in the Treatment or Prevention of Iron Deficiency Associated with Liver Diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080188555A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-07 | Jonathan Joseph Powell | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
| US20100032374A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Medical Research Council | Phosphate binding materials and their uses |
| WO2015178451A1 (ja) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | 戸田工業株式会社 | ヘマタイト粒子粉末の製造方法、該ヘマタイト粒子粉末を用いた塗料及び樹脂組成物 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3076798A (en) | 1961-02-23 | 1963-02-05 | Hausmann Lab Ltd | Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex |
| US3821192A (en) | 1971-08-18 | 1974-06-28 | Central Pharmacal Co | Process for preparing an iron-saccharide complex |
| CN1124757A (zh) * | 1994-12-31 | 1996-06-19 | 温固 | 速溶多羟基混合金属盐正电固溶胶制备方法 |
| CN1121349C (zh) * | 2001-10-30 | 2003-09-17 | 李国栋 | 一种无团聚氧化锌纳米粉体制造方法 |
| US7994217B2 (en) | 2002-05-02 | 2011-08-09 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Prenatal multivitamin/multimineral supplement |
| GB0211500D0 (en) | 2002-05-18 | 2002-06-26 | Vitra Pharmaceuticals Ltd | Method of forming iron hydroxypyrone compounds |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US8093423B2 (en) | 2003-02-19 | 2012-01-10 | Globoasia, Llc | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same |
| TWI335218B (en) * | 2003-02-19 | 2011-01-01 | Panion & Bf Biotech Inc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
| US7964568B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| WO2005094203A2 (en) | 2004-03-16 | 2005-10-13 | Navinta, Llc | Sodium ferric gluconate complexes and method of manufacture thereof |
| AU2004319676B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-01-06 | Cilag Ag | Method for producing iron (III) gluconate complex |
| MX2007004036A (es) | 2004-10-08 | 2007-05-24 | Unilever Nv | Complejo de hierro para uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos nutricionales. |
| GB0702270D0 (en) * | 2007-02-06 | 2007-03-14 | Medical Res Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
| CN101691485B (zh) * | 2009-07-29 | 2012-03-28 | 西南石油大学 | 钻井液用抗高温两性离子聚合物降滤失剂及其制备方法 |
| CN103272553B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-05-13 | 武汉大学 | 一种用于除去水体中砷的磁性纳米氧化铁吸附剂的制备方法 |
| CN103626807B (zh) * | 2013-11-20 | 2017-07-07 | 青岛国风药业股份有限公司 | 一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法 |
| CN103848989B (zh) * | 2014-03-20 | 2016-06-08 | 南京大学 | 一种镍锌铁氧体/聚苯胺复合材料的制备方法 |
-
2015
- 2015-10-09 GB GBGB1517893.2A patent/GB201517893D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-10-07 HU HUE16778044A patent/HUE051502T2/hu unknown
- 2016-10-07 MX MX2018004113A patent/MX2018004113A/es unknown
- 2016-10-07 SG SG11201802770WA patent/SG11201802770WA/en unknown
- 2016-10-07 DK DK16778044.4T patent/DK3359519T3/da active
- 2016-10-07 CN CN201680058940.3A patent/CN108430964B/zh active Active
- 2016-10-07 ES ES16778044T patent/ES2824452T3/es active Active
- 2016-10-07 AU AU2016333725A patent/AU2016333725B2/en active Active
- 2016-10-07 CA CA3000589A patent/CA3000589C/en active Active
- 2016-10-07 WO PCT/EP2016/074022 patent/WO2017060441A1/en active Application Filing
- 2016-10-07 BR BR112018007098-0A patent/BR112018007098B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-07 JP JP2018517847A patent/JP7008624B2/ja active Active
- 2016-10-07 PL PL16778044T patent/PL3359519T3/pl unknown
- 2016-10-07 EA EA201890601A patent/EA035547B1/ru unknown
- 2016-10-07 SI SI201630967T patent/SI3359519T1/sl unknown
- 2016-10-07 US US15/765,367 patent/US10722459B2/en active Active
- 2016-10-07 EP EP16778044.4A patent/EP3359519B1/en active Active
- 2016-10-07 PT PT167780444T patent/PT3359519T/pt unknown
-
2018
- 2018-04-04 ZA ZA2018/02192A patent/ZA201802192B/en unknown
- 2018-09-27 HK HK18112462.4A patent/HK1253078A1/zh unknown
-
2020
- 2020-01-21 US US16/747,821 patent/US11684572B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080188555A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-07 | Jonathan Joseph Powell | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
| US20100032374A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Medical Research Council | Phosphate binding materials and their uses |
| WO2015178451A1 (ja) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | 戸田工業株式会社 | ヘマタイト粒子粉末の製造方法、該ヘマタイト粒子粉末を用いた塗料及び樹脂組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROSE J, ET AL.: "SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF CARBOXYLATE-FEOOH NANOPARTICLES (FERROXANES) AND FERROXANE-DERIVED CERAMICS", CHEMISTRY OF MATERIALS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 14, no. 02, 1 February 2002 (2002-02-01), pages 621 - 628, XP001163947, ISSN: 0897-4756, DOI: 10.1021/cm010583r * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018007098B1 (pt) | 2023-10-10 |
| ZA201802192B (en) | 2020-09-30 |
| WO2017060441A1 (en) | 2017-04-13 |
| EP3359519A1 (en) | 2018-08-15 |
| US20200155453A1 (en) | 2020-05-21 |
| SG11201802770WA (en) | 2018-05-30 |
| US20180271784A1 (en) | 2018-09-27 |
| HK1253078A1 (zh) | 2019-06-06 |
| JP2018530565A (ja) | 2018-10-18 |
| EP3359519B1 (en) | 2020-08-12 |
| JP7008624B2 (ja) | 2022-01-25 |
| MX2018004113A (es) | 2018-05-17 |
| US11684572B2 (en) | 2023-06-27 |
| US10722459B2 (en) | 2020-07-28 |
| AU2016333725A1 (en) | 2018-04-26 |
| BR112018007098A2 (pt) | 2019-01-15 |
| CA3000589A1 (en) | 2017-04-13 |
| HUE051502T2 (hu) | 2021-03-01 |
| ES2824452T3 (es) | 2021-05-12 |
| CN108430964B (zh) | 2021-05-11 |
| CA3000589C (en) | 2024-01-09 |
| EA201890601A1 (ru) | 2018-11-30 |
| SI3359519T1 (sl) | 2021-03-31 |
| GB201517893D0 (en) | 2015-11-25 |
| DK3359519T3 (da) | 2020-09-07 |
| AU2016333725B2 (en) | 2020-10-22 |
| PT3359519T (pt) | 2020-10-13 |
| CN108430964A (zh) | 2018-08-21 |
| PL3359519T3 (pl) | 2021-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101951857B1 (ko) | 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 나노미립자 인산염 흡착제, 이의 제법 및 용도 | |
| EP2320884B1 (en) | Phosphate binding materials and their uses | |
| JP5756598B2 (ja) | リガンド修飾ポリオキソヒドロキシ金属イオン物質、それらの使用およびそれらの調製方法 | |
| US11684572B2 (en) | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids and related compositions and uses | |
| DK2125847T3 (en) | The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof | |
| CN109790138B (zh) | 由配体修饰的和配体涂覆的氢氧化铁生产麦芽酚铁组合物的方法 | |
| CN116456993A (zh) | 包含铈化合物作为有效成分的药物组合物 | |
| EP4132506B1 (en) | Carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide compositions for use in the treatment or prevention of iron deficiency associated with liver diseases | |
| DK2320884T3 (en) | Phosphate-binding materials and uses thereof |