BRPI0807212B1

BRPI0807212B1 - Processos para produzir um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante, composições para uso em terapia que compreende o material sólido de íon metálico de poli oxohidróxi modificado por ligante e uso das composições e uso de uma composição compreendendo um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante

Info

Publication number: BRPI0807212B1
Application number: BRPI0807212-4A
Authority: BR
Inventors: Jonathan Joseph Powell; Sylvaine Francoise Aline Bruggraber; Dora Isabel Amaral Pereira; Nuno Jorge Rodrigues Faria
Original assignee: United Kingdom Research And Innovation
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-02-06
Publication date: 2022-01-11
Also published as: US20080188555A1; CA2676146C; GB2451713B; EA200970718A1; GB2451713A; IL199901A; WO2008096130A1; BRPI0807212A2; EP2125847B1; HRP20150944T1; AU2008212653A1; IL199901A0; MX2009008281A; EA019635B1; CY1116590T1; JP2010520856A; AU2008212653B2; PL2125847T3; GB0802214D0; KR101514470B1

Abstract

materiais de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante, suas utilizações e processos para sua preparação trata-se da revelação de materiais de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante e seus usos, em particular, para aplicações nutricionais, médicas, cosméticas ou biologicamente relacionadas, por exemplo, para o tratamento de uma deficiência relacionada a um componente do material ou para a remoção de uma substância endógena capaz de se aglutinar ao material. a presente invenção se refere ainda a processos para a preparação de materiais e aperfeiçoamento de suas propriedades físico-químicas e suas utilizações médicas.

Description

Campo da Invenção

[001]A presente invenção refere-se a materiais de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante e suas utilizações, em particular, para aplicações nu-tricionais, médicas, cosméticas ou biologicamente relacionadas, por exemplo, para o tratamento de uma deficiência relacionada a um componente do material ou para a remoção de uma substância endógena capaz de se aglutinar ao material. A presente invenção se refere adicionalmente a processos para preparação dos materiais e aperfeiçoamento de suas propriedades físico-químicas e suas utilizações médicas.

Antecedentes da Invenção

[002]A deficiência de ferro é a mais comum deficiência de micronutriente no mundo atualmente, afetando mais de 4 bilhões de pessoas globalmente. Estima-se que 2 bilhões de pessoas (mais de 30% da população mundial) sejam anêmicas (WHO, http://www.who.int/nut/ida.htm, acessado em 20 de dezembro de 2005). A deficiência de ferro não é um problema restrito somente ao mundo em desenvolvi-mento. As pesquisas epidemiológicas executadas em países europeus mostram que a deficiência de ferro está associada entre 10 e 30% de mulheres em ciclo menstrual e anemia por deficiência de ferro (IDA) entre 1,5 e 14% (Hercberg et al., 2001; God-dard et al., 2005). A anemia por deficiência de ferro pode resultar em desempenho intelectual diminuído, capacidade física diminuída, alterações em regulação de tem-peratura, alterações no desenvolvimento da gestação e funções metabólicas e imu- nológicas comprometidas, tudo isto exerce impacto sobre a qualidade de vida e eco- nomias de saúde (Edgerton et al, 1979; Hercberg et al, 2001; Scholz et al, 1997). O tratamento de primeira linha padrão para IDA branda simples é, comumente, suple- mentação oral de sulfato ferroso. As deficiências de ferro mais complexas ou graves podem ser tratadas com transfusões de sangue ou ferro intravenosas, mas a admi-nistração subsequente é feita com preparações orais de ferro. Apesar uso ampla-mente difundido de preparações orais de ferro, sua eficiência é pobre. Isto se deve a: (i) características de absorção variáveis e (ii) efeitos colaterais que resultam em fraca complacência. As estratégias para a prevenção de deficiência de ferro incluem o uso de alimentos fortificados com ferro. Comumente, os fortificantes usados incluem sulfato ferroso, cloreto férrico, EDTA de sódio férrico e pirofosfatos férricos. En-tretanto, apesar das estratégias de fortificação, a deficiência de ferro permanece como um problema global comum e, dessa forma, são exigidos suplementos eficien-tes e baratos.

[003]O documento WO2005/000210 descreve a síntese de complexos ferro- sacarídicos com alto peso molecular formados quando os hidróxidos de ferro rapi-damente precipitados são, subsequentemente, agregado a moléculas de açúcar para formar complexos secundários. Estes complexos são conhecidos como misturas aglomeradas.

[004]O documento WO 03/031635 refere-se a um método enzimático para preparar gluconato de cálcio onde os cristais são de alta pureza e alta solubilidade.

[005]O documento US2005/0209322 descreve um processo para fabricação de complexos de gluconato férrico de sódio para administração intravenosa de ferro que exija a etapa inicial de preparação de hidróxido férrico com uma etapa subse-quente de reação com o ligante, gluconato de sódio. O documento US2005/0209187 refere-se a um processo similar para a produção de complexos de ferro-sucrose em vez de complexos de gluconato de ferro.

[006]O documento US2003/0049284 descreve um método para aumentar a solubilidade de sais de ácidos carboxílicos alfa-hidróxi, através da reação com um ácido alfa-amino, de tal modo que o material teria propriedades de suplementação nutricional aprimoradas.

[007]O documento US3.679.377 refere-se ao fornecimento de uma fonte agronomicamente eficiente de ferro em uma solução de nutriente vegetal como um ânion do complexo de hidróxido e sulfato férrico solúvel. Os materiais produzidos são complexos iônicos de ligante-metal convencionais.

[008]O documento DE 20 2005 014332 Ul revela nanopós organometálicos para utilização na engenharia de materiais tal como a formação de compósitos poli- méricos através do revestimento ou aspersão por injeção dos nanopós em ou sobre um material existente.

[009]Jugdaohsingh et al. (2004) descreve a análise de precipitação crítica que utiliza uma reação da fase de solução na qual, em pH quase neutro, os ácidos orgânicos competem com a formação de ponte oxo entre átomos de alumínio no processo de polimerização, limitando o crescimento e a diminuição a ramificação da espécie de alumínio poli-hidróxi (Jugdaohsingh et al. (2004); Powell et al. (2004)). A análise é útil, pois a eficiência do ligante na interrupção deste processo está relacio-nada à sua afinidade com alumínio. Foi observado também neste trabalho que du-rante o crescimento da solução-fase da espécie de alumínio poli-hidróxi, o “ligante competidor” se tornou incorporado ao polímero.

Sumário da Invenção

[0010]Em termos gerais, a presente invenção refere-se a processos para preparação de materiais sólidos de íon metálico poli oxo-hidróxi modificados por li- gante e o aperfeiçoamento de suas propriedades físico-químicas. As composições compreendem geralmente materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modi-ficados por ligante representados pela fórmula (MxLy(OH)n), sendo que M representa um ou mais íons metálicos, L representa um ou mais ligantes e OH representa gru- pos hidróxi ou oxo, e podem ser usadas em aplicações nutricionais, médicas, cos-méticas ou outras aplicações biologicamente relevantes. Estas incluem a distribuição dos próprios materiais, o uso dos materiais para a distribuição de um componente do material, tal como íon metálico, como um suplemento, fortificante ou aditivo alimentí-cio ou o uso do material para remover ou inibir um componente e atenuar quaisquer efeitos indesejáveis que isto possa causar.

[0011]Os materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante revelados no presente documento constituem novas formas do assunto que não foram descritas anteriormente na técnica para tais usos e que podem ser definidas, inter alia, com referência aos parâmetros estruturais, espectroscópicos ou composicionais (isto é, usando assinaturas analíticas dos materiais) ou por proces-sos pelos quais os materiais foram obtidos. Dessa forma, muito embora os pós me-tálicos de oxo-hidróxido sejam muito bem conhecidos no campo da química inorgâ-nica, na presente invenção eles são modificados através de ligantes biologicamente compatíveis (isto é, além dos grupos hidróxi ou oxo) para alterar suas propriedades químicas e/ou físicas com a finalidade de produzir novos materiais e para usar em novas aplicações. Como parte dos processos exclusivos usados para aperfeiçoar e produzir os materiais, pode se observar que (i) os materiais são recuperados como um sólido seguinte à precipitação da solução (por exemplo, solução aquosa) e (ii) que a incorporação do ligante que forma a fase sólida de íon metálico de poli oxo- hidróxi é, para ao menos um dos ligantes envolvidos, formalmente, uma ligação identificável. Dessa forma, por meio de exemplo, a presente invenção se difere da análise de precipitação crítica revelada em Jugdaohsingh et al. (2004), pois esta análise foi executada em solução e o material precipitado não foi subsequentemente isolado ou empregado adicionalmente. De modo contrário, na presente invenção, a formação dos polímeros continua a indicar a precipitação e isto são os materiais só-lidos que são, então, caracterizados e usados em uma variedade de aplicações. Adicionalmente, os presentes inventores os materiais em fase sólida secos exibem propriedades físico-químicas que são sensivelmente dependentes das condições exatas da solução usadas na produção do material, por exemplo, a escolha do(s) ligante(s) e sua concentração versus a do íon metálico. Estes materiais não são, conforme se pode esperar, simplesmente hidróxidos/óxidos metálicos com graus sutilmente diferentes de cristalização e, portanto, propriedades de material sutilmente diferentes, mas em vez disso o(s) ligante(s) incorporam na matriz do precipitado de íon metálico de poli oxo-hidróxi através da substituição de grupos de hidroxila ou oxo. Isto é geralmente não-estequiométrico, mas, apesar de tudo, ocorre através da ligação formal, e conduz a alterações novas e distintas nas propriedades do material, de cristanilidade e químicas do sólido. Dessa forma, as composições produzidas de acordo com a presente invenção são entidades quimicamente novas e não são simplesmente os resultados da alteração do grau de cristanilidade dos hidróxi- dos/óxidos metálicos. Surpreendentemente, as condições de precipitação não pre-veem facilmente as propriedades do sólido, tais como as condições de sua re- dissolução e, por exemplo, com o uso do sistema é possível precipitar perfeitamente um material de pH 7 que também pode ser completamente reformado como aquoso com pH 7 usando somente um volume levemente maior de solução ou fazendo su-tilmente uma alteração na química da solução. Apesar de tudo, sob exatamente as mesmas condições de reação, o material é formado com propriedades altamente reprodutíveis. Assim, a ideia que fundamenta a presente invenção é que este pro-cesso pode ser usado para produzir sólidos de M:L:OH com características físico- químicas precisamente adaptadas para múltiplas aplicações biológicas tais como em medicina, nutrição ou cosméticos, onde as características específicas do material são exigidas. Esta abordagem não foi anteriormente revelada e é surpreendente que tais alterações sutis no processo de precipitação permitam alterações adequadas na fase sólida, que podem ser usadas para produzir tais características ou propriedades físico-químicas precisamente adaptadas (por exemplo, dissolução).

[0012]Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para produzir um material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante (MxLy(OH)n), em que M representa um ou mais íons metálicos, L representa um ou mais ligantes e OH representa grupos hidróxi ou oxo, e sendo que o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por li- gante bruto tem uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis e exibe li-gação de M-L para ao menos um ligante que pode ser detectada por técnicas analí-ticas físicas, o processo compreende:(a) misturar os íons metálicos M e os ligantes L em um primeiro pH (A) no qual os componentes sejam solúveis;(b) alterar o pH (A) para um segundo pH (B) para causar um precipitado só-lido do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante a ser formado; e(c) separar e, opcionalmente, secar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b).

[0013]Por meio de exemplo, os materiais produzidos pelos processos da presente invenção podem ser empregados em aplicações nutricionais, médicas, cosméticas ou outras aplicações biologicamente relevantes. Um exemplo preferen-cial de tal aplicação é uso do material para distribuir o material ou uma parte do mesmo tal como um íon metálico ou um ligante, a um individuo, por exemplo, para corrigira uma deficiência no componente ou de modo que o componente forneça um efeito benéfico ao indivíduo. Um exemplo alternativo é o uso de um material para aglutinar ou sequestrar um componente que pode estar presente no sistema no qual o material é introduzido, removendo ou inibindo, por meio disso, o componente e atenuando quaisquer efeitos indesejáveis que isto possa causar. Em vista disto, o processo pode compreender a etapa adicional de formulação do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante em uma composição para administração em um indivíduo.

[0014]Em qualquer aspecto da presente invenção, os processos revelados no presente documento podem ser empregados para engenharia ou aperfeiçoamen-to das propriedades físico-químicas do material, por exemplo, para controlar o perfil de dissolução ou o perfil de adsorção, ou uma propriedade similar do material, e isto é uma vantagem considerável dos processos descritos no presente documento que são altamente receptivos a tais estudos de aperfeiçoamento.

[0015]Consequentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para a produção de um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante e aperfeiçoamento de uma propriedade físico- química desejada do material para adaptá-lo a uma aplicação nutricional, médica, cosmética ou biologicamente relacionada, sendo que o material sólido de íon metáli-co de poli oxo-hidróxi modificado por ligante é representado pela fórmula (MxLy(OH)n), em que M representa um ou mais íons metálicos, L representa um ou mais ligantes e OH representa grupos hidróxi ou oxo, sendo que o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante bruto tem uma ou mais propri-edades físico-químicas reprodutíveis e exibe uma ligação M-L para ao menos um ligante que pode ser detectada por técnicas analíticas físicas, o processo compreen-de:(a) misturar o(s) íon(s) metálico(s) M e o(s) ligante(s) L em um meio de rea-ção em um primeiro pH (A) no qual os componentes são solúveis;(b) alterar o pH (A) para um segundo pH (B) para causar um precipitado só-lido do material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante a ser for-mado;(c) separar e, opcionalmente, secar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b). (d) testar a(s) característica(s) físico-química(s) desejada(s) do material sóli-do precipitado de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante; e(e) repetir as etapas de (a) a (d), conforme for exigido pela variação de um ou mais dentre:(i) a identidade ou concentração do(s) íon metálico(s) (M) e/ou do(s) ligan- te(s) (L) fornecido na etapa (a); e/ou(ii) a razão de íon(s) metálico(s) (M) para ligante(s) (L) fornecidos em (a); e/ou(iii) pH (A); e/ou(iv) pH (B); e/ou(v) a taxa de alteração do pH (A) para o pH (B); e/ou(vi) a presença ou concentração de um tampão, produzindo por meio disso um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante que possua a propriedade físico-química desejada.

[0016]Os exemplos de possíveis íons metálicos e ligantes são fornecidos abaixo. Em algumas modalidades, os materiais da presente invenção podem em-pregar mais de uma espécie de íon metálico ou ligante, por exemplo, dois, três, qua-tro ou cinco espécies diferentes de íon metálico ou ligante. Além disso, em algumas modalidades, o(s) ligante(s) L também pode ter alguma capacidade de tampão, con-forme descrito em maiores detalhes abaixo.

[0017]Como parte do processo para aperfeiçoamento de uma propriedade físico-química desejada do material para proporcionar sua aplicação, pode ser dese-jável variar as condições de reação físicas ou químicas usadas no processo para a produção do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligan- te, por exemplo, a temperatura da reação, o teor iônico e a resistência da solução, capacidade de tampão da solução (por exemplo, com o uso de um tampão tal como MOPS, como nos exemplos) ou as condições e aparelho usados para misturar os reagentes, para determinar se e como isto afeta um ou mais propriedades do material.

[0018]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para produzir materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante para administração a um indivíduo, o processo compreende o aperfeiçoa-mento de um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligan- te, de acordo com o processo revelado no presente documento, a etapa adicional de fabricação do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligan- te em volume e/ou a formulação disto em uma composição.

[0019]Em uma modalidade, os processos da presente invenção têm sido empregados, por meio de exemplo, para aperfeiçoar e produzir composições de ferro férrico, por exemplo, para uso como suplementos, fortificantes ou terapêuticos de ferro. Conforme é geralmente usado na técnica, os suplementos são composições nutricionais que são tomadas por indivíduos para corrigir, evitar ou assegurar contra uma deficiência em um mineral ou outro componente dietético. Um fortificante é algo similar a um suplemento, porém é geralmente aplicado a composições que são adi-cionadas rotineiramente a gêneros alimentícios para aprimorar seu valor nutricional, por exemplo, a adição de iodeto a sal de cozinha, a vitaminas do grupo B para cere-ais de café da manhã ou ferro a produtos de cereal. Além disso, as composições podem ser usadas terapeuticamente, usualmente, no contexto de prevenção ou tra-tamento de uma patologia ou condição causada pela deficiência em mineral ou outro componente dietético. No caso do ferro, as composições de ferro férrico reveladas no presente documento podem ser empregadas como suplementos, fortificantes ou como composições terapêuticas, por exemplo, no tratamento de deficiência de ferro em mulheres no período pré-menopáusico ou grávidas, doenças inflamatórias ou câncer. Tais terapêuticos são tipicamente administrados oral ou intravenosamente.

[0020]Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece ain- da uma composição de ferro férrico para administração a um indivíduo que compreende um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante representado pela fórmula (MxLy(OH)n), em que M representa um ou mais íons metálicos que compreendem íons de Fe3+, L representa um ou mais ligantes e OH representa grupos hidróxi ou oxo nos quais os ligantes L são substancial e aleatoriamente substituídos por grupos hidróxi ou oxo, o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante que possui uma ou mais ligações M-L de pro-priedades físico-químicas reprodutíveis e demonstráveis com o uso da análise física.

[0021]Geralmente, um suplemento de ferro dietético útil necessita comparti-lhar algumas características de sais ferrosos simples, a saber, custo relativamente baixo e ser razoavelmente bem absorvido, mas ao mesmo tempo, ser menos ativo por redox e, portanto, levam a uma baixa incidência de efeitos colaterais. Alguns sais férricos do não sofrem desta desvantagem, tendo em vista que eles já são oxidados e são, portanto, menos propensos à atividade de redox, pois a iniciação da redução de ferro na cavidade gastrointestinal é menos favorável do que a iniciação da oxidação de ferro. Além disso, a redução da mucosa controlada de ferro férrico, através da proteína da mucosa DcytB, pode fornecer uma etapa limitante de taxa para a entrada de ferro para a circulação, que poderia diminuir a produção ferro de ligação sem transferência circulante (NTBI). O NTBI pode gerar dano oxidante na circulação, endotélio e os órgãos mais vasculares. Entretanto, os sais férricos simples não são suplementos eficientes, pois sua dissolução rápida no estômago é seguida pela polimerização de oxo-hidróxi dependente da concentração no intestino delgado que inibe sua absorção. Dessa forma, embora os sais de ferro férrico, tipicamente cloreto férrico, tenham sido tentados como fortificantes em certos alimentos, estes são pouco absorvidos em doses suplementais ou terapêuticas devido à distribuição descontrolada de íons férricos no intestino delgado em doses de bolo. A quelação de ferro férrico, por exemplo, com maltol, pode ajudar a superar este pro- blema de solubilidade no intestino delgado solubilidade para doses de bolo, mas não foi provada a viabilidade comercial devido aos custos de produção (WO 03/097627). Além disso, existem concernências sobre a segurança de queladores tal como mal-tol. As composições reveladas no presente documentos são projetadas para superar tais problemas com absorção, segurança, efeito colateral e custo de produção. Assim, estes materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligan- te podem ser adaptados para terem distintos perfis de dissolução no ambiente esto-macal em comparação ao ambiente do intestino delgado. Deste modo, a dissolução rápida no estômago que, então, leva à distribuição de bolo de ferro indesejável no intestino delgado, como ocorre para sais férricos e ferrosos simples, pode ser evitada no projeto destes materiais. Tanto o pH de dissolução como a taxa de dissolução podem ser projetados para exigências correspondentes. Potencialmente, estes ma-teriais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante em fase sólida po-deriam ser adaptados para 'captar' as exigências do ferro. A absorção de ferro a partir do lúmen do intestino e na circulação ocorre em indivíduos que requerem ferro. Naquelas pessoas que não requerem ferro, haverá pouca ou nenhuma absorção e mais ferro permanecerá no lúmen. A dissolução ou desagregação destes materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante em fase sólida poderia ser “ajustada”, de modo que eles se dissolvam ou desagreguem eficientemente em um ambiente que inferior em ferro aquoso, porém ineficientemente em um ambiente que seja superior em ferro aquoso. Isto ajudaria novamente a reduzir os efeitos colaterais sem comprometer a absorção no indivíduo que precise de ferro. Se estes materiais forem projetados para se dissolverem ou desagregarem sob condições gas-trointestinais, isto irá depender do modo de aperfeiçoamento da absorção de ferro no intestino tanto do ferro solúvel como do ferro de particulado aquoso muito pequeno poderiam ser absorvidos mas, de qualquer forma, os materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante poderiam ser projetados para tal função.

[0022]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de uma composição de um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante (MxLy(OH)n) conforme pode ser obtido pelos processos revelados na pre-sente invenção para preparar um medicamento para distribuição terapêutica do íon metálico ao indivíduo. Alternativamente, a presente invenção fornece um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante (MxLy(OH)n) con-forme pode ser obtido pelos processos revelados na presente invenção para a distri-buição do íon metálico a um indivíduo.

[0023]Os exemplos destes usos dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante revelados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, usos como: suplementos e fortificantes minerais dietéticos; suple-mentos minerais terapêuticos (por exemplo, como administrado por rotas orais e in-travenosas); fármacos, co-complexos/veículos cosméticos ou nutrientes; agentes de aglutinação de fosfato; outras aplicações de seqüestro ou aglutinação; aditivos ali-mentícios; anti-perspirantes, agentes protetores solar; adjuvantes de vacina; agentes imuno-modulatórios; aplicações cosméticas diretas incluindo agentes esfoliantes; cementos/cargas dentárias e ósseas; materiais de implante incluindo braquiterapia e agentes de contraste e de formação de imagem .

[0024]As modalidades da presente invenção serão descritas no momento por meio de exemplo e sem limitação com referência às figuras e exemplos em anexo.

Breve Descrição das Figuras

[0025]A Figura 1 mostra os exemplos dos efeitos de ligantes fracos (sucina- to, quadrado fechado), intermediários (malato, círculo aberto) e fortes (maltol, triân-gulo fechado) sobre a formação de material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante (A) e a desagregação dos materiais sólidos úmidos em tam-pões com pH 6 (barras pretas) e pH 4 (barras cinza) (B), usando o método descrito em "análise por varredura". As razões indicadas são razões de M:L que foram sele-cionadas para formar os materiais. A concentração de ferro na solução inicial (antes da precipitação) foi 27mM.

[0026]A Figura 2 mostra o efeito de diferentes ligantes na evolução da preci-pitação de materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por li- gante com aumento de pH, conforme descrito no protocolo de titulação: sem ligante (círculo aberto), ácido tartárico (quadrado fechado) e ácido málico (triângulo fecha-do). Todos foram preparados em 50mM de MOPS e 0,9% peso/volume de NaCl. A concentração de ferro na solução inicial (antes da precipitação) foi 27mM.

[0027]A Figura 3 mostra o exemplo do efeito da variação do pH da solução final durante a preparação dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante na desagregação destes materiais úmidos em pHs diferentes nos tampões indicados. Os materiais, a saber, FeOHM-1:2-MOPS50, foram prepa-rados seguindo o protocolo de preparação descrito em Métodos com 0,9% pe- so/volume de NaCl e pH final 6 (barras cinza), pH 7 (barras listradas) ou pH 8 (barras pretas). A porcentagem de precipitação obtida foi de 10%, 30% e 48% respecti-vamente. A concentração de ferro na solução inicial (antes da precipitação) foi de 27mM.

[0028]A Figura 4 mostra o exemplo de como a presença de um eletrólito na preparação dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante pode afetar a desagregação do material em quatro diferentes pHs nos tam-pões indicados. Os materiais foram preparados seguindo o protocolo de preparação descrito em Métodos e secados a forno. Os materiais, a saber, FeOHT-4 :1- MOPS50, foram preparados em uma solução de pH final de 6,5 e formados na ausência de eletrólito (barras cinza, n=2) ou na presença de 0,9% peso/volume de NaCl (barras listradas, n=1); a porcentagem de precipitação obtida foi de 97% e 98%, respectivamente (A). O material, a saber, FeOHT-2:1-Niacina50, foi preparado em uma solução de pH final de 3,2 na ausência de eletrólito (barras cinza, n=2) ou na presença de 0,9% peso/volume de KCl (barras pretas, n=2); a porcentagem de precipitação obtida foi de 88% e 91%, respectivamente (B). A concentração de ferro na solução inicial (antes da precipitação) foi de 27mM.

[0029]A Figura 5 mostra o exemplo de como a secagem dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante pode afetar sua de-sagregação em quatro pHs diferentes nos tampões indicados. Os materiais, a saber, FeOHT-4:1-MOPS50, foram preparados seguindo o protocolo de preparação descrito em método com uma solução de pH final de 6,5 na ausência de eletrólito. A porcentagem de precipitação obtida foi de 97%. A fase sólida foi dividida em três cotas, secada a forno (barras cinza, n=2), secada por congelamento (barras pretas, n=2) ou usada molhada (barras listradas, n=2). Nota: algumas barras errôneas são muito pequenas para serem visualizadas. Os dados mostrados nas barras cinza fo-ram mostrados anteriormente na Figura 4A. A concentração de ferro na solução ini-cial (antes da precipitação) foi de 27mM.

[0030]A Figura 6 mostra o exemplo do efeito do "ligante B" na evolução da precipitação do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante com aumento de pH na presença (i) ou ausência (ii) do "ligante A", a saber, ácido tartárico, na razão de M:LA de 4:1. O "ligante B" mostrado foi 50mM de ácido adípico (quadrados) ou 50mM de MOPS (triângulos). Todas as triturações foram executadas seguindo o protocolo descrito nos métodos e na ausência de eletrólito. A concentração de ferro na solução inicial (antes da precipitação) foi de 27mM.

[0031]A Figura 7 mostra o exemplo do efeito do ligante B sobre a desagre-gação de materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligan- te secados a forno em quatro diferentes tampões. Os materiais férricos de poli oxo- hidróxi modificados por tartrato na razão de M:LA de 4:1, como o tartrato sendo o ligante A (LA), foram preparados na presença de diferentes ligantes B sendo 50mM de MOPS (barras cinza, n=2), 20mM de ácido benzóico (barras pretas, n=3) ou 50mM de niacina (barras listradas, n=3) seguindo o protocolo de preparação descrito em Métodos na ausência de eletrólito. A porcentagem de precipitação obtida foi de 97%, 94% e 100%, respectivamente. Nota: algumas barras errôneas são muito pequenas para serem visualizadas. Os dados indicados nas barras cinza foram mostrados anteriormente nas Figuras 4A e 5.

[0032]A Figura 8 mostra a Micro-análise por raios-X em energia dispersiva (EDX) de um material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante (FeOHT-3:1-Ad20) mostra que a composição do material deve ser predominante-mente Fe e O com a incorporação de C mais adições muito pequenas de Na e Cl do eletrólito usado (o sinal do Cu se deve à rede de suporte).

[0033]A Figura 9 mostra os espectros de infravermelho de oxo-hidróxido fér- rico sólido em (A), o oxo-hidróxido férrico modificado por tartrato em (B) (isto é, o material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante; FeOHT-4:1) e ácido tartárico em (C). A faixa correspondente ao estiramento de C=O de ácido tartá- rico (1712 cm-1 no espectro C) é substituída por duas faixas (1356 e 1615 cm-1 no espectro B) mostrando a presença de ligação entre o grupo carboxilato de ácido tar- tárico e ferro no material de FeOHT-4:1. Observe também a presença de faixa larga com cerca de 3350 cm-1 devido ao estiramento de - OH nos espectros A e B.

[0034]A Figura 10 mostra a porcentagem de desagregação (sem ultra- filtração, A) e de dissolução (sem ultra-filtração, B) de ferro após a passagem simu-lada através do estômago pelo tempo indicado. A técnica anterior é mostrada com símbolos fechados, a saber, oxo-hidróxido férrico (quadrado fechados), Maltofer (cír-culos fechados), sulfato ferroso (triângulo fechados). Os materiais de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante são mostrados com símbolos abertos, a sa-ber, FeOHT-3:1-Ad20 (diamantes abertos) e FeOHM-4:1-Bic25 (triângulos abertos). As barras errôneas representam STDEV (observe que certas barras errôneas são muito pequenas para serem visíveis).

[0035]A Figura 11 mostra imagens de alta resolução de microscopia por elé-tron de transmissão por varredura em campo escuro com alto ângulo anular corrigido por desvio (superSTEM) que mostram que as regiões cristalinas organizadas são menos frequentemente discerníveis em materiais de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante (por exemplo, FeOH-TRP15 (B) e especialmente em FeOHT- 2:1-TRP15 (C)) que em oxo-hidróxido de ferro férrico similar não-modificado dimen-sionado (A) .

[0036]A Figura 12 mostra o padrão de difração de raio X de Maltofer (A) e do material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante FeOHT-3 :1-Ad20 (B) mostra uma clara presença de estrutura de cristal de oxo-hidróxido de ferro em Maltofer e uma falta clara de estrutura cristalina detectável em FeOHT-3:1-Ad20, separada do eletrólito co-precipitado, cloreto de sódio. As linhas de referência para o óxido de ferro e o cloreto de sódio são mostradas abaixo em cada gráfico a título de esclarecimento.

[0037]A Figura 13 mostra os exemplos do aumento de ferro em soro (A) e a porcentagem de absorção de ferro (B) em voluntários humanos seguinte à ingestão de sulfato ferroso, oxo-hidróxido férrico ou diferentes materiais sólidos de poli oxo- hidróxi modificados por ligante. A: sulfato ferroso (triângulo aberto, n=30); FeOHT- 3:1-Ad20 (símbolo +, n=4); FeOHT-2:1-TRP15 (símbolo -, n=4); FeOHAdipato100 (símbolo x, n=2); FeOHHistidina100 (quadrado fechado, n=2); FeOHM-4:1-Bic25 (quadrado aberto, n=3); FeOHGlucônico20 (triângulo fechado, n=3); FeOHT-2:1- Niacina50 (círculo aberto, n=3); FeOH (círculo fechado, n=2). B: Porcentagem de absorção de ferro (calculada conforme a incorporação da célula de glóbulo vermelho com 58Fe dividida por 0,80) do oxo-hidróxido férrico ou dos materiais férricos sólidos de poli oxo-hidróxido modificados por ligante (barras pretas) comparada à absorção estimada de ferro do sulfato ferroso para o mesmo grupo de participantes do estudo (barras abertas). As barras errôneas representam o SEM. O número de cada pare- amento varia de 2 a 4, exceto para o sulfato ferroso no grupo FeOHHistidina100 que foi de 1.

[0038]A Figura 14 mostra a desagregação de ferro durante a passagem si-mulada através do estômago e do duodeno de compostos da técnica anterior (A): pirofosfato férrico (Diamante fechado), cloreto férrico (Quadrado fechado), tri-maltol férrico (Triângulo fechado), bisglicinato ferroso (Quadrado aberto); e (B) uma seleção de compostos testados em nosso estudo in vivo na Figura 13: sulfato ferroso (Quadrado aberto), FeOHT-3:1-Ad20 (diamante aberto) e FeOHM-4:1-Bic25 (Círculo fechado). Para detalhes do protocolo, consulte Análise de digestão gastrointestinal in vivo nos Métodos.

[0039]A Figura 15 mostra os exemplos do efeito de diferentes ligantes, em diferentes razões de M:L, sobre a porcentagem de desagregação (A) de ferro e sobre a porcentagem de dissolução (B) de ferro de materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante, após 30 minutos de incubação no pH gástrico de 1,2 (barras pretas, n=3) ou 60 minutos incubação no pH intestinal de 7,0 (barras abertas, n=3); as barras errôneas representam desvios padrões.

[0040]A Figura 16 mostra a evolução da formação dos materiais férricos de poli oxo-hidróxi modificados por ligante, a saber, FeOHT-2:1-Ad20, com aumento de pH, conforme descrito no protocolo de titulação em Métodos, e expressado como a porcentagem de ferro total na solução de iniciação. A porcentagem de ferro no mate-rial agregado é mostrada pelos triângulos fechados, enquanto a porcentagem de ferro tanto no particulado agregado como no aquoso é mostrada pelo quadrado fe-chado. Nota: o ferro remanescente (isto é, o ferro que não está na forma de particu- lado agregado ou aquoso) está na fase solúvel.

[0041]A Figura 17 mostra o exemplo do efeito do ligante, da razão M:L e da solução de pH final de formação sobre a desagregação dos materiais férricos de poli oxo-hidróxi modificados por tartrato através da análise de digestão gastrointestinal in vitro modificada descrita em métodos. As barras representam a distribuição do ta-manho de partícula dos materiais desagregados como uma porcentagem do ferro total em fase sólida. As faixas de tamanho determinadas foram <5nm (seção listrada), 5 a 20nm (seção cinza), 20 a 300 nm (seção preta) e 1 a 10nm (seção branca).

Descrição Detalhada

[0042]Os materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante do íon metálico (M) podem ser representados pela fórmula (MxLy(OH)n), onde M representa um ou mais íons metálicos. Normalmente, o íon metálico irá estar presente originalmente na forma de um sal, que na preparação dos materiais pode ser dissolvido e, então, induzido para formar co-complexos de poli oxo-hidróxi com ligante (L), alguns destes são integrados formando a fase sólida através da ligação M-L formal, isto é, nem todos os ligantes (L) são simplesmente capturados ou adsor- vidos no material de volume. A ligação do íon metálico nos materiais pode ser de-terminada com o uso de técnicas analíticas físicas tais como espectroscopia infra-vermelha onde os espectros irão ter características de picos das ligações entre o íon metálico e o ligante (L), bem como característica de picos de outras ligações presen-tes no material tais como M-O, O-H e ligações nas espécies de ligante (L). Os íons metálicos (M) preferenciais são compatíveis biologicamente sob as condições nas quais os materiais são usados e são prontamente precipitáveis a partir da solução aquosa através da formação de oxo-hidróxidos. Os exemplos de íons metálicos in-cluem íons de ferro, cálcio, magnésio, zinco, cobre, manganês, cromo e alumínio. Um íon metálico particularmente preferencial é ferro férrico (Fe3+).

[0043]A título de referência para as composições de ferro férrico reveladas no presente documento, a presença de ligação formal é um aspecto que distingue principalmente os materiais de outros produtos tal como "polimaltose de ferro" (Mal- tofer) no qual o oxo-hidróxido de ferro cristalino de particulado é circundado por uma carcaça de açúcar formada a partir da maltose e, assim, é simplesmente uma mistura de oxo-hidróxido de ferro e açúcar no nano-nível (Heinrich (1975); Geisser e Müller (1987); Nielsen et al (1994; patente no US3.076.798); US20060205691). Adicio-nalmente, os materiais da presente invenção são espécies de poli oxo-hidróxi de metal modificadas pela incorporação não-estequiométrica do ligante e não devem, portanto, serem confundidos com os numerosos complexos metal-ligante que são bem relatados na técnica (por exemplo, consulte WO03/092674, WO06/037449). Embora geralmente solúveis, tais complexos podem ser precipitados a partir da so-lução no ponto de supersaturação, por exemplo, trimatol férrico, Harvey et al. (1998), WO03/097627; citrato férrico, WO04/074444 e tartrato férrico, Bobtelsky e Jordan (1947) e, em certas ocasiões, podem ainda envolver aglutinação estequiométrica de grupos hidroxila (por exemplo, sacarídeo de hidróxido férrico, patente no: 3.821.192). O uso de grupos hidroxila para equilibrar a carga e a geometria do complexo metal-ligante é, obviamente, bem relata na técnica (por exemplo, malato- hidróxi-ferro-, WO04/050031) e não relatada para os materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante relatados na presente invenção.

[0044]Sem modificação, as partículas primárias dos materiais têm núcleos de óxidos metálicos e superfícies de hidróxido metálico, e em diferentes contextos podem ser chamados de óxidos metálicos ou hidróxidos metálicos. A utilização do termo “oxo-hidróxi” ou “oxo-hidróxido” destina-se reconhecer estes fatos sem qual-quer referência às proporções de grupos hidróxi ou oxo. Portanto, o óxido-hidróxi poderia ser usado da mesma forma. Conforme descrito acima, os materiais da pre-sente invenção são alterados no nível da partícula primária do oxo-hidróxido metálico com ao menos algum ligante L sendo introduzido na estrutura da partícula primária, isto é, levando à dopagem ou contaminação da partícula primária pelo ligante L. Isto pode ser comparado à formação de nano-misturas de oxo-hidróxido metálicos e uma molécula orgânica, como complexos sacarídicos de ferro, nos quais a estrutura das partículas primárias não é alterada.

[0045]As partículas primárias dos materiais de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante descritas na presente invenção são produzidas por um processo chamado de precipitação. O uso do termo precipitação se refere muitas vezes à formação de agregados de materiais que não se separam da solução pela sedimentação ou centrifugação. No presente contexto, o termo "precipitação" desti-na-se a descrever a formação de todo o material em fase sólida, incluindo agregados como os descritos acima e os materiais sólidos que não se agregam, mas per-manecem como porções não-solúveis em suspensão, se forem ou não particulado, coloidal ou sub-coloidal (nanoparticulados). Estes últimos materiais sólidos também podem ser chamados de sólidos de particulado aquoso.

[0046]Na presente invenção, pode ser feita referência aos oxo-hidróxidos metálicos modificados que têm estruturas poliméricas que geralmente formam acima do pH de precipitação crítica. Conforme usado na presente invenção, isto não deve ser adotado com caráter indicativo de que as estruturas dos materiais são poliméri- cas, na compreensão restrita, de que tenham uma unidade de monômero de repeti-ção regular pois, conforme fora estabelecido, a incorporação do ligante é, exceto por coincidência, não-estequiométrico. As espécies de ligante são introduzidas na estru-tura da fase sólida através da substituição de grupos hidróxi ou oxo, levando a uma alteração na ordem de fase sólida. Em alguns casos, por exemplo, a produção dos materiais de ferro férrico exemplificados na presente invenção, as espécies de ligan- te L podem ser introduzidas na estrutura da fase sólida pela substituição de grupos hidróxi ou oxo por moléculas de ligante de uma maneira que diminua a ordem total no material em fase sólida. Embora isto ainda produza materiais sólidos de íon me-tálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante que na forma bruta têm uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis, os materiais têm uma natureza mais amorfa em comparação, por exemplo, à estrutura do oxo-hidróxi metálico. A presença de uma estrutura mais amorfa ou desordenada pode prontamente ser de-terminada pelo indivíduo versado usando os procedimentos bem conhecidos na téc-nica. Uma técnica exemplificadora é difração de raio X (XRD) que irá produzir um padrão de difração de raio X para os materiais de ferro férrico exemplificados na presente invenção que têm picos fracamente identificáveis para L ou MO/MOH, XRD se baseia em uma disposição regular de átomos para difratar os raios X e produzir um padrão. Alternativa ou adicionalmente, pode ser determinada uma diminuição na cristanilidade da estrutura do material através da microscopia de elétron com trans-missão alta resolução. A microscopia de elétron com transmissão de alta resolução permite que o padrão cristalino do material seja acessado visualmente. Isto pode indicar o tamanho de partícula primária e a estrutura (tal como o espaçamento d) e proporciona algumas informações sobre a distribuição entre o material amorfo e cris-talino. Usando esta técnica, fica evidente que a química descrita acima aumenta a fase amorfa de nossos materiais descritos em comparação aos materiais correspon-dente sem o ligante incorporado. Isto pode se tornar especialmente evidente com o uso de microscopia por elétron de transmissão por varredura em campo escuro com alto ângulo anular corrigido por desvio devido ao alto contraste alcançado em quanto é mantida à resolução, permitindo assim que a superfície bem como o volume das partículas primárias do material sejam visualizados.

[0047]A propriedade ou característica físico-química reprodutível dos materi-ais da presente invenção irá depender da aplicação na qual se destina o material. Os exemplos das propriedades que podem ser modulados de modo útil com o uso da presente invenção incluem: dissolução (taxa, dependendo do pH e de pM), desa-gregação, características de adsorção e absorção, inércia-reatividade, ponto de fu-são, resistência à temperatura, tamanho de partícula, magnetismo, propriedades elétricas, densidade, propriedades de reflexão/absorção de luz, dureza-maciez, pro-priedades de cor e encapsulação. Os exemplos de propriedades que são particular- mente relevantes para o campo de suplementos, fortificantes e terapêuticos minerais são as propriedades físico-químicas selecionadas a partir de um ou mais dentre um perfil de dissolução, um perfil de adsorção ou um razão elementar reprodutível. Neste contexto, uma propriedade ou característica pode ser reprodutível se os experimentos repetidos forem reprodutíveis dentro de um desvio padrão de preferencialmente ± 10% e, mais preferencialmente, ± 5% e, ainda mais preferencialmente, dentro de um limite de ± 2%.

[0048]O perfil de dissolução dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante pode ser representado por estágios diferentes do processo, a saber, desagregação e dissolução. O termo dissolução é usado para descrever a passagem de uma substância da fase sólida para a solúvel. Mais espe-cificamente, “desagregação” se destina a descrever a passagem dos materiais de uma fase de agregado sólida para uma fase aquosa que é soma da fase solúvel e da fase de particulado aquoso (isto é, fase de solução mais fase de suspensão). Portanto, o termo “dissolução” conforme seu sentido oposto à desagregação, mais especificamente, representa a passagem de qualquer fase sólida (agregada ou aquosa) para a fase solúvel.

[0049]Os exemplos específicos preferenciais dos íons metálicos (M) incluem, mas não se restringem a, metais dos grupos 2, 3 e 5 da tabela periódica, metais de transição, metais pesados e lantanóides. Os exemplos incluem, mas não se restrin-gem a: Ag2+, Al3+, Au3+, Be2+, Ca2+, Co2+, Cr3+, Cu2+, Eu3+, Fe3+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Sr2+, V5+, Zn2+, Zr2+. Além disso, muitos destes cátions de metal adotam diferentes estados de oxidação, de tal modo que será observado que estes exemplos não estão restritos a estados de oxidação mostrados. Em muitos casos, os materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante compreendem uma única espécie de íon metálico, por exemplo, Fe3+.

Ligante (L)

[0050]Nas espécies em fase sólida de íon metálico de poli oxo-hidróxi modi-ficadas por ligante representadas pela fórmula (MxLy(OH)n), L representa um ou mais ligantes o ânions, tais como inicialmente em sua forma de álcali metal ou pro-tonada, que podem ser incorporados no material em fase sólida de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante. Tipicamente, isto é feito para auxiliar na mo-dificação de uma propriedade físico-química do material sólido, por exemplo, quando comparado a uma espécie de íon metálico de poli oxo-hidroxilado na qual o ligante está ausente. Em algumas modalidades da presente invenção, o(s) ligante(s) L pode ter também alguma capacidade de tampão. Os exemplos de ligantes que podem ser empregados na presente invenção incluem, mas não se limitam a: ácidos carboxíli- cos como ácido adípico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido sucínico, ácido aspártico, ácido pimélico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido lático ou ácido benzóico; aditivos alimentícios como maltol, etil maltol ou vanilina; “ânions clássicos” com propriedade de ligante como bicarbonato, sulfato e fosfato; ligantes minerais como silicato, borato, molibdato e selenato; aminoácidos como triptofano, glutamina, prolina, valina ou histidina; e ligantes à base de nutrientes tais como folato, ascorba- to, pirodoxina ou niacina. Tipicamente, os ligantes podem ser reconhecidos na técni-ca pela sua afinidade para um certo íon metálico em solução, como tendo baixa afi-nidade ou não são tipicamente reconhecidos como um ligante para um determinado íon metálico. Entretanto, foi descoberto que em materiais de íon metálico de poli oxo-hidróxi, os ligantes pode ter um papel, apesar de uma carência aparente de atividade em solução. Tipicamente, dois ligantes de afinidades diferentes para o íon metálico são usados na produção destes materiais embora um, dois, três, quatro ou mais ligantes possam ser úteis em certas aplicações. Para muitas aplicações, os ligantes necessitam ser biologicamente compatíveis sob as condições usadas e geralmente têm um ou mais átomos um par extenso de elétrons no ponto de reação. Os ligantes incluem ânions, ligantes fracos e ligantes fortes. Os ligantes podem ter alguma capacidade de tampão intrínseca durante a reação. Sem o desejo de se ater a uma explicação específica, os inventores acreditam que os ligantes têm dois modos de interação: (a) substituição de grupos hidróxi e, portanto, a incorporação com um caráter altamente covalente no material e (b) adsorção não-específica (formação de par de íon). Estes dois modos provavelmente referem-se a diferentes afinidades de metal-ligante (isto é, ligantes fortes para os formados e ligantes fracos/anions para o último). Há alguma evidência no trabalho atual que os dois tipos de ligantes sejam sinergéticos em características de dissolução de modulação dos materiais e, talvez, portanto, na determinação de outras características do material. Neste caso, os dois tipos de ligante são usados e ao menos um (tipo (a)) é demonstrável à medida que mostra aglutinação de metal no material. A eficácia do ligante, provável e especialmente para os ligantes do tipo (b), pode ser afetada por outros componentes do sistema, particularmente, eletrólito.

[0051]A razão do íon metálico(s) para o ligante (s) (L) é também um parâmetro dos materiais em fase sólida de ferro metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante que podem ser variados de acordo com os métodos revelados na presente invenção para varias as propriedades dos materiais. Geralmente, as razões úteis de M:L estarão entre 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1 e 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ou 1:10.

Grupos Oxo e Hidróxi

[0052]A presente invenção pode empregar qualquer maneira de formação íons de hidróxido em concentrações que podem fornecer grupos de superfície hidró- xi e ponte de oxo na formação destes materiais de poli oxo-hidróxi. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, soluções de álcali como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e bicarbonato de sódio, que seriam adicionados para aumentar [OH] em uma mistura de ML, ou soluções ácidas como ácidos minerais ou ácidos orgânicos, que seriam adicionados para diminuir [OH] em uma mistura ML.

Condições usadas no processo

[0053]As condições exatas de mistura e precipitação do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante irá variar dependendo das ca-racterísticas desejáveis do material sólido. As variáveis típicas são:(1) pH inicial (isto é, o pH no qual M e L são misturados). Este é sempre um pH diferente do início da polimerização de oxo-hidróxi. Preferencialmente, este é um pH mais ácido, mais preferencialmente, abaixo de um pH de 2.(2) O pH no qual a polimerização de oxo-hidróxi começa. Este é sempre um pH diferente do pH inicial. Preferencialmente, é um pH menos ácido e, com máxima preferência, acima de um pH de 2.(3) PH final. Isto sempre promove a precipitação e pode promover aglomera-ção do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante e, preferencialmente, será um pH mais alto que o pH no qual a polimerização de oxo- hidróxi começa. Será observado pelo versado na técnica que onde houver uma dife-rença de pH entre o início da polimerização de oxo-hidróxi e o valor do pH final, a adição de M, L, OH-, H+, excipientes ou outras substâncias pode ser assumida antes que o valor do pH final seja alcançado.(4) Taxa da alteração de pH do começo da polimerização de oxo-hidróxi para a conclusão da reação. Isto ocorre em um período de 24 horas, preferencialmente, em um período de uma hora e, com máxima preferência, em 20 minutos.

[0054]As concentrações de M e L. Muito embora a concentração de OH seja estabelecida pelo pH durante a polimerização de oxo-hidróxi, as concentrações de M e L totais no sistema serão fixadas pelas quantidades iniciais na mistura ML e o vo-lume da solução final. Tipicamente, isto excederá 10-6 molar tanto para M como para L e, mais preferencialmente, irá exceder 10-3 molar. As concentrações de M e L são independentes e escolhidas para uma ou mais características desejadas do material final e, especialmente, de modo que a concentração de M não seja tão alta de tal modo que a taxa de polimerização de oxo-hidróxi ocorra tão rapidamente e evite a incorporação de L. Similarmente, a concentração de L não será tão alta para evitar a polimerização de oxo-hidróxi metálico. Por exemplo, os materiais de poli oxo-hidróxi modificador por ligante nos quais M é ferro férrico são produzidos, preferencialmente, com concentrações de ferro da solução inicial abaixo de 300mM e, com máxima preferência, abaixo de 200mM, fornecendo faixas de concentrações de ferro férrico entre 1mM e 300mM, mais preferencialmente, entre 20mM e 20mM e, com máxima preferência, de cerca de 40mM.(5) Fase de solução. A solução preferencial para este trabalho é aquosa e, com máxima preferência, é água.(6) Tampão. A solução pode ter um tampão adicionado para ajudar a faixa de pH de polimerização de oxo-hidróxi. Os tampões podem ser inorgânicos ou orgânicos e, em algumas modalidades, não serão envolvidos na ligação formal com o íon metálico(s) M do material em fase sólida.

[0055]Alternativamente, um ou mais dos ligantes L envolvidos na ligação formal com o íon metálico(s) M do material em fase sólida podem ter alguma capaci-dade de tampão que é adicionalmente favorável para alcançar a composição dese-jada do material final. As concentrações de tampão são menores que 500 mM, pre-ferencialmente, menores que 200 mM e, com máxima preferência, menores que 100 mM.(7) Temperatura. A temperatura preferencial está cima de 0 e abaixo de 100°C, tipicamente, entre a temperatura ambiente (20 a 30°C) e 100°C, mais tipica-mente em temperatura ambiente.(8) Resistência iônica. O eletrólito como, mas não se limitando a, cloreto de potássio e cloreto de sódio, pode ser usado no procedimento. A resistência iônica da solução pode, assim, estar na faixa somente derivada dos componentes e condições destacadas de (1) a (8) e acima ou a partir da adição adicional de eletrólito que pode ser de até 10% (peso/volume), preferencialmente, até 2%, e, com máxima preferên- cia, <1%.(9) Conteúdo de mistura dos componentes. Este assunto refere-se princi-palmente ao grau de agitação e, preferencialmente, a agitação á alcançada de modo que as soluções iniciais (isto é, M, L e tampão) sejam rapidamente misturadas e mantidas homogêneas por todo o procedimento.

[0056]Ficará aparente para os versados na técnica que muito embora todas as variáveis possam controlar a natureza físico-química do precipitado, variáveis adicionais tais como excipientes e/ou sistema de coleta usados para a recuperação do precipitado, que podem envolver a inibição proposital de aglomeração, sua seca-gem e sua moagem podem subsequentemente afetar as propriedades do material. Entretanto, estas são variáveis gerais para qualquer sistema para extração de sólido de uma fase de solução. Após a separação do material precipitado, isto pode ser opcionalmente secado antes do uso da formulação adicional. O produto secado por, entretanto, reter alguma água e estar na forma de um material hidratado em fase sólida de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante. Ficará evidente para o versado na técnica que qualquer um dos estágios descritos na presente invenção para a recuperação da fase sólida, os excipientes podem ser adicionados para se misturarem com o material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por li- gante, porém não modificam a partícula primária e são usados visando o aperfeiço-amento da formulação para a função pretendida do material. Os exemplos destes poderiam ser, mas não se limitam a, glicolipídios, fosfolipídios (por exemplo, fosfatidil colina), açúcares e polissacarídeos, alcoóis de açúcar (por exemplo, glicerol), polí-meros (por exemplo, polietilenoglicol (PEG)) e ácido taurocólico.

Formulações e Usos

[0057]Os materiais em fase sólida da presente invenção podem ser formula-dos para uso em uma faixa de aplicações biologicamente relevantes, incluindo for-mulação para uso como composições farmacêuticas, nutricionais, cosméticas ou de higiene pessoal. As composições da presente invenção podem compreender, além de um ou mais dos materiais em fase sólida da invenção, um estabilizador, tampão, veículo, excipiente ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conheci-dos para os versados na técnica. Tais materiais devem ser não-tóxicos e não devem interferir na eficácia dos materiais em fase sólida para a aplicação em questão.

[0058]A natureza precisa do veículo ou outro componente pode estar relaci-onada à maneira ou rota de administração da composição. Estas composições po-dem ser distribuídas por uma faixa de rotas de distribuição incluindo, mas não se limitando a: distribuição gastrointestinal, incluindo oral e retal; distribuição parenteral, incluindo injeção; distribuição dérmica incluindo pastilhas, cremes etc.; distribuição pela mucosa, incluindo nasal, inalação e via pessário; ou por implante em locais es-pecíficos, incluindo prostéticos que podem ser usados para este propósito ou princi-palmente para um outro propósito com este benefício.

[0059]As composições farmacêuticas para administração oral podem estar em uma forma de tablete, cápsula, pó, gel ou líquida. Um tablete pode incluir um ve-ículo sólido tal como uma gelatina ou um adjuvante. As cápsulas podem ter proprie-dades especializadas como revestimento entérico. As composições farmaceutica- mente líquidas geralmente incluem um veículo líquido como água, petróleo, óleos vegetais ou animais, óleo mineral ou óleo sintético. A solução salina fisiológica, dex-trose ou outra solução de sacarídeo ou glicóis como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol podem ser incluídos. Em casos onde o material sólido de íon metáli-co de poli oxo-hidróxi modificado por ligante necessite ser mantido em uma forma sólida, por exemplo, para controlar a distribuição de um componente do material, pode ser necessário selecionar os componentes da formulação consequentemente, por exemplo, onde uma formulação líquida do material seja feita.

[0060]Para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, ou injeção no local da dor, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução ou suspensão aquosa parenteralmente aceitável que é isenta de pirogênio e tenha pH adequado, isotonici- dade e estabilidade. Os versados na técnica serão aptos a preparar soluções ade-quadas usando, por exemplo, veículos isotônicos como injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer lactada. Preservativos, estabilizantes, tampões, antioxidantes e/ou outro aditivos podem ser incluídos, conforme for requerido.

[0061]Os materiais e as composições usados de acordo com a presente in-venção que devem ser dados a um indivíduo são preferencialmente administrados em uma “quantidade profilaticamente efetiva” ou uma “quantidade terapeuticamente eficiente " (conforme o caso, embora profilaxia possa ser considerada terapia), sendo suficiente para mostrar benefício para o indivíduo (por exemplo, bio- disponibilidade). A quantidade real administrada, a taxa e o tempo de curso para a administração, irão depender da natureza e da gravidade do que está sendo tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, decisões sobre dosagem etc., faz parte da responsabilidade de profissionais de saúde gerais ou outros médicos, e, tipicamente, é levada em consideração a desordem a ser tratada, a condição individual do paciente, o local de distribuição, o método de administração e outros fatores conhecidos pelos profissionais de saúde. Os exemplos das técnicas e protocolos mencionados acima podem ser encontrados em Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20a edição, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Uma composição pode ser administrada sozinha ou em combinação com outros tratamentos, tanto simultaneamente como sequencialmente, dependendo da condição a ser tratada.

[0062]Os exemplos dos usos dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante revelados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, usos como: suplementos e fortificantes minerais dietéticos; suple-mentos minerais terapêuticos (por exemplo, administrados por rotas intravenosas e orais); fármacos, co-complexos/veículos cosméticos ou nutrientes, agentes de aglu-tinação de fosfato, outras aplicações de sequestrantes ou de aglutinação; aditivos alimentícios; anti-perspirantes, agentes protetores solar; adjuvantes de vacina; agen-tes imuno-modulatórios; aplicações cosméticas diretas incluindo agentes esfoliantes; cementos/cargas dentárias e ósseas; materiais de implante incluindo braquiterapia, e agentes de contraste e de formação de imagem. Os materiais de poli oxo-hidróxi modificados por ligante podem ser usados como suplementos para benefício nutrici-onal ou médico. Nesta área, existem três exemplos principais:(i) Suplementos terapêuticos (prescrição), que são geralmente administrados por rotas intravenosas ou orais para o tratamento de indicações incluindo anemia por deficiência de ferro, deficiência de ferro e anemia de doença crônica. A adminis-tração terapêutica de materiais da presente invenção pode ser em conjunto com ou-tras terapias e, especialmente, com o uso concomitante de eritropoietina.(ii) Nutricional (auto-prescrição/suplementos comprados), que são usualmente para distribuição oral.(iii) Fortificantes. Estes podem ser de formas tradicionais (no contexto de se-rem adicionados a alimentos antes da compra) ou formas de fortificante mais recen-tes tais como grânulos “Sprinkles” que são adicionados (como sal ou pimenta) ao alimento na hora da ingestão.

[0063]Em todos os formatos, porém mais especialmente para fortificantes, a formulação subsequente, tal como a adição de um revestimento protetor (por exem-plo, lipídeo), pode ser necessária para tornar o material compatível com seu uso pre-tendido. In adição, qualquer uma destas formas suplementares pode ser co- formulada, tanto por incorporação no material através do uso de material(s) co- formulado(s) como ligante(s) ou através da captura /encapsulação dos ditos materiais ou simplesmente através da co-distribuição dos ditos materiais.

[0064]Conforme descrito na presente invenção, uma aplicação particular dos materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante da pre-sente invenção serve para o tratamento de deficiências minerais, por exemplo, defi- ciência de ferro. Em uma aplicação alternativa, os materiais podem ser empregados para aglutinar ou seqüestrar um componente presente em um indivíduo. Por meio de exemplo, as composições de ferro férrico reveladas na presente invenção podem ser usadas para distribuir ferro para um indivíduo para utilização na profilaxia ou trata-mento de deficiência de ferro ou anemia por deficiência de ferro que possa estar suspeita ou diagnosticada através técnicas de química clínica e hematológica pa-drão. A deficiência de ferro e a anemia por deficiência de ferro podem ocorrer em isolamento, por exemplo, devido à nutrição inadequada ou devido a perdas de ferro excessivas, ou podem estar associadas a estresse como gravidez ou lactação, ou podem estar associadas a doenças como desordens inflamatórias, cânceres e insu-ficiência renal. In adição, há evidência que a eritropoiese reduzida associada à ane-mia de doença crônica pode ser aprimorada ou corrigida pela distribuição efetiva de ferro sistemático, e que a co-distribuição de ferro com eritropoietina ou seus análogos pode ser especialmente eficiente na superação da atividade eritropoiética reduzida. Dessa forma, a título de exemplo adicional, as composições de ferro férrico reveladas na presente invenção podem ser usadas para distribuir ferro para um indivíduo para uso no tratamento de atividade eritropoiética sub-aperfeiçoada tal como em anemia de doença crônica. A anemia de doença crônica pode estar associada a condições tais como insuficiência renal, câncer e desordens inflamatórias. Conforme observado acima, a deficiência de ferro também pode comumente ocorrer nestas desordens, então, o tratamento através da suplementação de ferro pode ser direcionado a deficiência de ferro sozinha e/ou anemia de doença crônica.

[0065]Será reconhecido pelo versado na técnica que os exemplos acima das utilizações médicas de suplementos de ferro não apresentam caráter limitativo.

Descrição do ExperimentoIntrodução

[0066]Os materiais à base de minerais inorgânicos apresentam amplas apli- cações biológicas que incluem: suplementos dietéticos, agentes de aglutinação de fosfato, anti-ácidos, adjuvantes imunes (alumínio) e antiperspirantes (alumínio). Estes são frequentemente co-formulados de tal modo que as propriedades físico- químicas do mineral, como as taxas de dissolução e/ou desagregação, sejam modestamente alteradas em uma tentativa de aprimorar sua eficácia. Entretanto, foi desenvolvido um procedimento onde estrutura real, no nível da partícula primária (a unidade primária na estrutura de retícula), pode ser modificada nos minerais de óxi- do/hidróxido. Esta nano-estruturação pode levar a alterações intensas nas características minerais e pode ser ajustada para fornecer mineral com características físico-químicas precisamente especificadas. Além disso, a metodologia é pouco dispendiosa e pode ser aplicada em uma larga escala, conforme for exigido. Os agentes de modificação são todos ligantes de grau alimentício compatíveis biologicamente que permitem a rápida introdução de materiais novos a indivíduos humanos. Um exemplo destes materiais é a produção de uma nova classe de suplementos de ferro que pode ter aplicações orais e parenterais terapêuticas, bem como papéis altamente difundidos como fortificantes e suplementos dietéticos.

[0067]Em suplementos, acredita-se que uma propriedade desejável é que taxa de absorção de nutriente imita o que se tem conhecimento para o mesmo nutri-ente quando ingerido em um alimento. Por exemplo, com ferro, a taxa de absorção dietética de ferro pode ser controlada através da taxa de dissolução de ferro. Nos seguintes exemplos, foi produzido um número de materiais sólidos de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante diferentes com o uso do processo da pre-sente invenção, com o objetivo de identificar as composições que liberam ferro de modo controlado. O objetivo é que a taxa dissolução permita que o férrico seja doado para a redutase mucosal (DcytB) de um modo que evite o acúmulo de ferro no lúmen ou absorção de bolo na circulação (nenhum destes é desejável). Dessa forma, as composições de ferro férrico da presente invenção devem ter efeitos colate- rais gastrointestinais mais baixos, tendo em vista que eles não se submetem ao ciclo de redox fácil no intestino. In adição, existe o escopo para projetar as composições para se dissolverem diferentemente em pH gástrico versus pH intestinal. Há também a possibilidade de ajustar as composições para se dissolverem em diferentes taxas dependendo da concentração de ferro na solução local (por exemplo, o lúmen do intestino), de modo que as composições possam “captar” exigências de ferro do am-biente e, dessa forma, exigências de ferro do indivíduo. O ferro luminal não- absorvido remanescente estaria amplamente não-disponível para reatividade de re-dox não-desejável dentro do lúmen e passaria sem perigo nas fezes.

Nomenclatura dos materiais

[0068]Por todos os exemplos, a nomenclatura de FeOHLA-i:j-LBk foi adotada para descrever a preparação para materiais modificados por ligante de poli oxo- hidróxi de ferro férrico; onde LA se refere ao ligante a afinidade de solução mais alta e LB ao {ligante com afinidade de solução menor com ferro. A razão i:j se refere à razão molar entre ferro (Fe) e o ligante A (LA) e k se refere à concentração (mM) do ligante B (LB) na solução anterior à precipitação de materiais férricos de poli oxo- hidróxi modificados por ligante. Onde somente um ligante mais fraco (ligante B) estiver presente, a nomenclatura usada foi FeOH LBk. Por exemplo, o material definido como FeOHT-3:1-Ad20 foi preparado com o uso de uma razão molar de três Fe para um tartrato e uma concentração de adipato de 20 tnM. A concentração de ferro na solução foi de 40mM, salvo se determinado de outro modo nas legendas das figuras.

Materiais

[0069]Todos os produtos químicos foram obtidos junto à Sigma-Aldrich, Dor-set, Reino Unido, salvo se especificado de outra maneira. Todo o produto laboratorial era de polipropileno. Os materiais usados na preparação dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante para o estudo in vivo foram preparados com produtos químicos de grau alimentício ou produtos de grau farmacêutico também da Sigma-Aldrich, com a exceção ferro elementar 58Fe usado na preparação do cloreto férrico 58Fe que foi comprado junto à Chemgas, Boulogne, França.

MétodosAnálise por varredura

[0070]Uma série de ligantes dietéticos foi testada em uma análise por varre-dura para seus efeitos na formação de materiais sólidos de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante. Resumidamente, em um tubo centrífugo, um volume fixo de solução mãe de ferro férrico (40OmM de FeCl3 com 50mM de MOPS, pH 1,4) foi misturado com volumes variáveis de uma solução mãe de ligante (40OmM com exceção de maltol que foi 200mM, mais MOPS a 50mM e 0,9% de NaCl) para obter a razão desejada de metal:ligante. Os volumes foram, então, igualmente ajustados à paridade com uma solução de 50mM de MOPS e 0,9% de NaCl. Todas as soluções obtidas neste estagio foram completamente solúveis com pH < 2,0. Um pequena cota foi adotada para confirmar a concentração inicial de ferro e, então, o pH foi elevado para -6,5 através da adição em gota de NaOH concentrado para evitar altas alterações de volume. Após a centrifugação a 2500 rpm por 10 minutos, uma cota de sobrenadante foi adotada para analisar o ferro remanescente na solução. O sobre- nadante remanescente foi descartado e um volume fixo de tampão de dissolução com pH 6 (10mM de MOPS) ou pH 4 (10mM de ácido acético) foi, então, adicionado ao sólido úmido de cada tubo e incubado de um dia para o outro a temperatura am-biente. Os tubos foram, então, centrifugados (2500 rpm por 10 minutos) e uma cota de sobrenadante adotada para determinar o ferro que foi desagregado. A concentra-ção de ferro em cada cota foi medida pela análise ICPOES.Experimentos de Titulação

[0071]Uma solução mãe de ferro concentrada com ácido (como cloreto férri- co) foi adicionada a uma solução contendo o ligante A ou o ligante B ou ambos os ligantes A e B nas concentrações apropriadas para obter as razões M:L desejadas. Em alguns casos, 0,9% peso/volume de eletrólito (por exemplo, NaCl ou KCl) tam-bém foi adicionado. A solução foi misturada por todo o processo e uma cota coletada para análise da concentração do "ferro inicial". O pH da solução foi sempre < 2,0 e o ferro completamente solubilizado. A seguir, o pH foi aumentado vagarosamente através da adição em gota de uma solução concentrada de NaOH com agitação constante até que a mistura tivesse alcançado um pH básico (geralmente > 8,0). Em diferentes pontos durante a titulação, uma cota homogênea (1mL) da mistura foi co-letada e transferida para o tubo Eppendorf. Qualquer agregado formado foi separado da solução pela centrifugação (10 minutos a 13000 rpm). A concentração de ferro no sobrenadante foi acessada pela ICPOES. Em alguns casos, o sobrenadante foi ana-lisado para a presença de ferro de particulado aquoso e a distribuição de tamanho foi medida (vide abaixo). Quando o ferro de particulado aquoso estava presente, o sobrenadante foi ultra-filtrado (Vivaspin 3.000 Da, membrana de polietersulfona sem peso molecular, Sartorius Stedium Biotech GmbH, Goettingen, Alemanha) e a con-centração de ferro no filtrado, isto é "ferro solúvel", foi analisada pela ICPOES.Preparação de materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modifica-dos por ligante

[0072]Os materiais foram preparados seguindo um protocolo similar ao ex-perimento de titulação descrito acima. Em suma, uma solução concentrada mãe áci-da de ferro foi adicionada a uma solução contendo ligante A ou ligante B ou ambos os ligantes A e B. Em alguns casos, 0,9% peso/volume de eletrólito também foi adi-cionado. O "pH inicial" da solução foi sempre < 2,0, e o ferro completamente solubili- zado. O pH foi, então, vagarosamente aumentado através da adição em gota de uma solução concentrada de NaOH com agitação constante até que fosse alcançado o pH final desejado.

[0073]Mediante a preparação do material sólido como uma pelota, toda a mistura foi, então, transferida para uma garrafa centrífuga e girada a 4500 rpm por 15 minutos. O sobrenadante foi descartado e a fase sólida agregada coletada em um prato Petri. Quando necessário, o sólido foi, então, secado em um forno a 45° C por um mínimo de 8 horas. Alternativamente, a mistura (precipitado e sobrenadante) foi secada por congelamento a -20° C e 0,4 mbar.

[0074]Mediante a preparação do material sólido como material de particula- do aquoso, a mistura total foi tanto secada por congelamento como acima como concentrada através da ultra-filtração (Vivaspin 3000 Da, membrana de polietersul- fona sem peso molecular, Sartorius Stedium Biotech GmbH, Goettingen, Alemanha) e, então, secada a ar em um forno a 45° C por um mínimo de 8 horas. Em alguns casos, a mistura foi dialisada (1.000 Da, membrana de celulose regenerada Spec- tra/pro 7, Cole-Parmer, Londres, Reino Unido) em água para remover o excesso de ferro, ligantes e eletrólitos antes de ser submetida aos processos de secagem des-critos acima.

[0075]Quando usado bicarbonato como ligante B, uma variação deste proto-colo foi usada para evitar a liberação de CO2 da transformação de bicarbonato com pH ácido. A solução inicial contendo ligante A (quando aplicável) e bicarbonato foi preparada com pH 8,5. O volume apropriado de solução concentrada mãe ácida de ferro foi, então, adicionado em gotas em conjunto com pelotas de NaOH (adicionadas progressivamente à mistura, conforme requerido) a fim de manter sempre um pH > 7,5. O pH final da preparação foi 8,5.

Análise de desagregação

[0076]Quantidades conhecidas de materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante foram adicionados em tubos (cerca de 3 mg de ferro por tubo). Depois, 3 mL de tampão (vide abaixo) foram adicionados e os tubos agitados vigorosamente e incubados a temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a centrifugação a 4500 rpm por 15 minutos para separar a fase sólida agregada da fase aquosa, uma cota de sobrenadante foi coletada para medir a con centração de ferro desagregada. O sobrenadante remanescente foi descartado. A massa de material remanescente (isto é, pelota úmida) foi registrada. HNO3 concen-trado foi adicionado a esta pelota e a nova massa registrada. Os tubos foram deixa-dos em temperatura ambiente até toda a pelota ser dissolvida e uma cota foi coletada para a análise ICPOES para determinar a concentração de ferro na pelota úmida.

[0077]Os tampões foram 50mM de MOPS com 0,9% de NaCl com pH 7,0; 50mM de ácido maléico com 0,9% de NaCl com pH de 5,8 a 6,0 e 1,8 a 2,2; 50mM de acetato de sódio/50mM ácido acético glacial com 0,9% de NaCl com pH de 4,0 a 4,5.Análise de digestão gastrointestinal in vitro

[0078]Uma quantidade dos materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante ou materiais de ferro de controle, a saber, sulfato fer-roso, cloreto férrico ou oxo-hidróxido férrico não-modificado, equivalente a 60mg de cv, foi adicionada a uma solução gástrica (estômago) sintética (50mL de 2 g/L NaCl, 0,15 M de HCl e 0,3mg/mL de pepsina porcina) e incubada a 37° C por 30 minutos com agitação radial.

[0079]Depois, 5 mL da mistura gástrica resultante foram adicionados a 30 mL de solução duodenal sintética (contendo 10g/L pancreatina e 2g/L de NaCl em 50mM bicarbonato tampão pH 9,5). O volume final foi 35 mL e o pH final foi 7,0. A mistura foi incubada a 37° C por 60 minutos com agitação radial. Cotas homogêneas (1mL) foram coletadas em diferentes instantes de tempo durante o processo e cen-trifugadas a 13.000 rpm por 10 minutos para separar o agregado e as fases aquosas. O sobrenadante foi analisado pelo teor de ferro pela ICPOES. No fim do experimento, a solução remanescente foi centrifugada a 4.500 rpm por 15 minutos e o sobrenadante analisado pelo teor de Fe pela ICPOES. A massa de material rema-nescente (isto é, a pelota úmida) foi registrada. HNO3 concentrado foi adicionado a esta pelota úmida e a nova massa registrada. Os tubos foram deixa dos em tempe- ratura ambiente até que toda a pelota fosse dissolvida e uma cota foi coletada para análise ICPOES para determinar a quantidade de ferro que não desagre- gou/dissolveu. A quantidade inicial de ferro foi calculada a partir do ferro na pelota úmida mais o ferro no sobrenadante.

[0080]Para diferenciar entre o ferro solúvel e o ferro de particulado aquoso no sobrenadante, em cada instante de tempo, esta fração também foi ultra-filtrada (Vivaspin 3.000 Da, membrana de polietersulfona sem peso molecular, Sartorius Stedium Biotech GmbH, Goettingen, Alemanha) e novamente analisada pela ICPOES.

[0081]A digestão gastrointestinal de preparações de ferro comerciais também foram testadas com esta análise usando a dose de ferro total recomendada pelos fabricantes: pirofosfato férrico 14mg (Lipofer, Boots); bisglicinato ferroso 20mg (Gentle ferro, Solgar); complexo de polimaltose de hidróxido férrico 80mg (Maltofer, Ferrum Hausmann); tri-maltol férrico 30mg (Trimaltol, Ferro Unlimited).

Análise de digestão gastrointestinal in vitro modificada

[0082]O tamanho de partícula dos materiais de ferro férrico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante sob condições intestinais e gástricas simuladas foi determinado com o uso de uma "análise de digestão gastrointestinal in vitro" adapta-da, sem proteína na solução. A ausência de proteínas foi exigida para medir o tama-nho de partícula, tendo em vista que este interfere na medição, porém o procedi-mento de outro modo idêntico à "análise de digestão gastrointestinal in vitro" com cotas extras sendo coletas em vários instantes de tempo para a determinação do tamanho de partícula.Análise por Espectroscopia com Emissão Óptica de Plasma Acoplada Induti-vamente (ICPOES)

[0083]Os teores de ferro de soluções ou sólidos (incluindo sólidos úmidos) foram medidos usando um JY2000-2 de ICPOES (Horiba Jobin Yvon Ltd., Stanmore, Reino Unido) no comprimento de onda específico do ferro de 259,940 nm. As solu-ções foram diluídas em 5% de ácido nítrico antes da análise, enquanto os sólidos foram digeridos com HNO3 concentrado. A porcentagem de ferro na solução ou fase sólida foi determinada pela diferença entre o teor de ferro inicial e tanto o ferro na fase solúvel como o ferro na fase sólida dependendo da análise.

Determinação do tamanho de partícula

[0084]A distribuição de tamanho das partículas dimensionadas por mícron foi determinada usando um Mastersizer 2000 com uma unidade de dispersão Hydro-μP (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido) e as partículas dimensionadas por nano foram determinadas com um Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido). As medições Mastersizer não exigiram pré-tratamento de amostra, enquanto que na centrifugação foi necessária a remoção de partículas grandes antes das medições Zetasizer.

Análise estruturalMicroscopia de Elétron de Transmissão e Análise de Raio X Dispersiva de Energia (EDX)

[0085]As amostras pó foram analisadas pela primeira dispersão no pó em metanol e, então, fundidas em filmes de suporte TEM de carbono perfurado padrão. Os tabletes comerciais foram similarmente analisados, mas foram primeiro compri-midos para liberar pó. A análise foi garantida pelo Institute for Materials Research, University of Leeds, Reino Unido.

Microscopia de Elétron por Transmissão de Varredura

[0086]As amostras de pó foram analisadas pela primeira dispersão no pó em metanol e, então, fundidas em filmes de suporte TEM de carbono perfurado padrão. Os tabletes comerciais foram similarmente analisados, mas foram primeiramente comprimidos para liberar o pó. A análise foi garantida através da microscopia de elé-tron com transmissão de varredura corrigida por desvio (Daresbury; superSTEM) .

[0087]Os espectros da Análise Infravermelha (IR) foram coletado com o uso de um acessório ATR de um diamante DurasamplIR com espectrômetro Nicolet Ava-tar 360 com uma faixa de comprimento de onda de 4000-650cm-1 e resolução de 4cm-1. A análise foi garantida pelo ITS Testing Services (UK) Ltd, Sunbury on Thames, Reino Unido.

Análise por difração de raio X

[0088]As amostras foram analisadas como pós secos. Os tabletes comerciais foram comprimidos para liberar o pó. A análise se deu através as difração de raio X na University of Cambridge com o uso de Philips X'Pert PW3020 (theta/2theta, 2 motores) com até 14 horas de tempo de varredura e 5 a 70° 2theta em CuKalpha.

Estudo de Absorção In vivoIndivíduos

[0089]Mulheres jovens saudáveis (com idades de 18 a 45 anos) com anemia por deficiência de ferro branda (definida como hemoglobina entre 10 a 11,9 g/dL mais ferritina em soro abaixo de 20mμg/L ou saturação de transferência abaixo de 10%); ou deficiência clara de ferro (definida como ferritina em soro abaixo de 12mμg/L) foram recrutadas para fazerem parte do estudo. Os critérios de exclusão foram gravidez ou lactação e doença celíaca conhecida, anemia moderada/grave (níveis de hemoglobina < 10g/dL), doença cardiovascular, doença respiratória crôni-ca, doença hepática crônica, doença renal, infecção crônica ou inflamação crônica. Outros critérios de exclusão foram: cirurgia nos últimos três meses, diagnóstico de câncer nos últimos dez anos, histórico conhecido de hemocromatose ou hemoglobi- nopatias hereditárias, medicação atual que poderia alterar o metabolismo de ferro, doação sanguínea recente /perda de sangue pesada (nos últimos 3 meses). Os indi-víduos que consomem regularmente vitamina e suplementos minerais foram solicita-dos para descontinuar a suplementação por 2 semanas antes da triagem para o es-tudo. Consentimentos informados escritos foram obtidos de todos os indivíduos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Suffolk Local Research Ethics Committee.

Projeto do Estudo

[0090]O tratamento experimental tratamento uma única dose de material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante com 58Fe rotulado (60 mg de ferro total) ou sulfato ferroso (65 mg de ferro total). O sulfato ferroso é usado como uma dose de referência para controlar indivíduos que são absorvedores fracos (defi-nidos como aqueles que não têm área de rede significativa sob a curva (AUC) para ferro em plasma seguinte à ingestão de sulfato ferroso). Um projeto de estudo de cruzamento foi usado com cada voluntária que atuou conforme seu próprio controle.

[0091]A absorção de Fe foi baseada em incorporação eritrócita do rótulo isó-topo-estável de 58Fe 14 dias após a admissão de compostos de teste de fero rotulado. Os compostos de teste e o composto de referência (sulfato ferroso) foram tomados (com ou sem café da manhã), sob condições estritamente padronizadas e supervisão próxima, após um dia para o outro de 14 dias de intervalo. Na admissão de alimento ou fluidos (separados de água) foi permitida por 4 horas a admissão de composto de ferro.

[0092]Dez amostras sanguíneas (12 mL) foram retiradas durante cada uma das 2 visitas para determinar a absorção de Fe nos seguintes momentos: antes da admissão e 30, 60, 90, 120, 180, 210 e 240 minutos após a admissão do composto de ferro. Uma amostra sanguínea adicional foi retirada na linha base (antes da ad-missão) para confirmar a situação de ferro (contagem sanguínea completa, ferritina, receptor de transferência solúvel, saturação de transferência) e determine a incorpo-ração eritrócita de 58Fe.

[0093]A concentração de ferro em soro total foi analisada por um procedi-mento químico clínico padrão baseado no método de Smith et al usando o cromóforo Ferene ®.

[0094]A incorporação RBC de 58Fe foi determinada usando um Espectromê- tro de Massa com Plasma Acoplado Indutivamente Elan DRC Plus (Perkin Elmer Sciex, Beaconsfield, Reino Unido). O sistema de introdução da amostra consistiu em um nebulizador com sulco em V, uma câmara de aspersão de passe duplo, um facho de quartzo desmontável e um injetor de quartzo (2 mm de diâmetro interno). Um amostrador com ponta de platina e cones de escumadeira (Perkin Elmer Sciex, Beaconsfield, Reino Unido) foram usados para todas as análises. Todas as amostras sanguíneas de linha de base foram coletadas dos participantes no estudo imediatamente antes da administração de um suplemento de Fe oral com 60 mg rotulado com 2mg de 58Fe, e uma segunda amostra sanguínea foi coletada 14 dias após a administração. Todo o sangue foi diluído com uma solução aquosa contendo 0,5% de Triton X-100, 1% de butan-1-ol, 0,5% amônia e 0,007% de ácido nítrico. As condições do instrumento foram ajustadas com sensibilidade de sinal aperfeiçoada (através da medição de isótopos de 24Mg, 115In e 238U) , formação de óxido mínima (através da medição de isótopos de 140Ce e 155Gd para permitir o monitoramento do grau de formação CeO a m/z = 155) e formação mínima de íon duplamente carregada (através da medição de sinais isótopos de 138Ba e 69Ga para permitir o monitoramento do grau de formação de 138Ba2+ a m/z = 69). O ajuste adicional foi então executado para reduzir a indução de massa entre 58Fe e 57Fe (aproximadamente 5%). As voltagens do detector foram alteradas das típicas -2400 e 1550 V para - 1725 e 1050 V para estágios de pulso e análogos, respectivamente.Preparação de solução de cloreto férrico de 58Fe rotulado

[0095]A solução de cloreto férrico de 58Fe rotulado foi preparada através da dissolução de 100 mg de ferro elementar enriquecido com 58Fe (Chemgas, Boulogne, França) em 4 mL de 37% de HCl em um frasco de vidro em formato de pêra preso a um condensador e aquecido a 48° C em banho de água. A temperatura foi elevada gradativamente ao longo do tempo para manter a ebulição da solução, conforme a concentração de cloro pingava. Quando pó de ferro elementar pó foi dissolvido, 0,5 mL de 30% de peróxido de hidrogênio foram adicionados para oxidar o ferro fer-roso para ferro férrico. O frasco foi, então, vedado, quando a reação de oxidação terminou, isto é, quando a formação de bolhas de O2 parou. A concentração de ferro na solução final foi determinada pela ICPOES e a análise Ferrozine foi usada para confirmar a ausência de ferro ferroso.Preparação do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por li- gante de 58Fe rotulado

[0096]Os materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante enriquecidos com 58Fe escolhidos foram preparados seguindo o protocolo descrito acima (vide, Preparação de materiais de ferro férrico sólidos de poli oxo-hidróxi mo-dificados por ligante) usando uma solução mãe de cloreto férrico contendo 3,5% em peso de 58Fe (2 mg de 58Fe por 60 mg de ferro total no material sólido ingerido) da solução de ferro férrico com 58Fe rotulado discutida acima.

Resultados e discussãoEfeito do Ligante A

[0097]Uma série de ligantes, a saber, maltol, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido glucônico, ácido aspártico, ácido glu- tâmico, histidina e glutamina, foi estudada sobre seu efeito sobre a precipitação de poli oxo-hidróxido férrico da solução.

[0098]Inicialmente, os ligantes foram testados usando a análise por varredu-ra descrita acima em razões de 1:1 a 1:5 e classificados em três grupos. O primeiro grupo, "ligantes fortes", foram ligantes que inibiram a formação de 80% do material sólido na razão de 1:1 e incluíram ácido glucônico, ácido cítrico e maltol. O segundo grupo, "ligantes fracos", foram ligantes tiveram menos efeito sobre a quantidade de material sólido formado (< 10% em todas as razões testadas) e incluíram ácido as- pártico, ácido sucínico, ácido lático, ácido glutâmico e histidina. O terceiro grupo, "ligantes intermediários", foram ligantes que tiveram uma influência, entre os ligantes fracos e fortes, sobre a quantidade de material sólido formado em, ao menos, uma das razões testadas e incluíram ácido málico, ácido tartárico e glutamina.

[0099]Em um segundo momento, seis ligantes dos três grupos descritos acima foram submetidos novamente à triagem de acordo com seus efeitos tanto na formação de precipitação de poli oxo-hidróxido férrico em razões M:L variantes quanto na dissolução dos materiais sólidos formados com tampões de pH 6 e pH (consulte a análise por varredura acima). Conforme era esperado, os ligantes tiveram efeitos variáveis na porcentagem de ferro de poli oxo-hidróxi que foi precipitado dependendo de (a) o grupo de ligante pertencente e (b) a razão M:L. Ainda, os mate-riais sólidos formados, mostraram propriedades de re-aquação que não foram previ-síveis de acordo com os comportamentos de precipitação. Os exemplos de resultados que usam um ligante de forte afinidade, a saber, maltol, um ligante de fraca afi-nidade, a saber, sucinato e um ligante de afinidade intermediária, a saber, malato, são mostrados nas Figuras 1A e B. A re-dissolução depende claramente do ligante e sua razão para ferro pode ser esperada. O que não se espera é que o ligante forte, maltol, não promova qualquer re-dissolução do ferro em pH 6,0, apesar do fato de que os complexos de maltol e ferro solúvel possam ser formados (para ao menos uma proporção do ferro neste pH. Além disso, o ligante intermediário, malato, permi-tiu uma maior dissolução de ferro da fase sólida com pH 6,0 do que o ligante forte maltol, mesmo com razões correspondentes (c.f . 1:1). Os exemplos de resultados adicionais com outro ligantes ou razões são mostrados na Tabela 1.Tabela 1: O efeito de ligantes simples em precipitação de ferro de poli oxo- hidróxi e na re-dissolução deste ferro.

[00100]Dois ligantes, a saber, malato e tartrato, que mostra a maioria dos efeitos na análise por varredura, foram escolhidos para o estudo em maiores detalhes. O perfil de re-dissolução foi estudado com o uso de uma análise mais definida em quatro tampões diferentes (consulte, Análise de Desagregação em Métodos). Os tampões continham 0,9% peso/volume de eletrólito, de modo que os resultados obtidos refletiram sobre o comportamento do material em um ambiente de resistência iônica biológica. Ademais, os ambientes de pH foram escolhidos para refletir diferentes partes do trato gastrointestinal do gástrico (pH 1,8) para o intestinal (pH 7,0).

[00101]Primeiramente, os resultados mostrados na Tabela 2 confirmaram que os dois ligantes afetaram não somente a precipitação, mas também o perfil de desagregação dependendo da razão usada na preparação dos materiais férricos de poli oxo-hidróxido, conforme visto na análise por varredura acima. Geralmente, o aumento da razão de ligante diminui a formação do sólido do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante e aumentou o perfil de desagregação. Entretanto, a extensão do efeito vista com um ligante não reflete a extensão do efeito visto com um outro ligante, conforme ilustrado na presente invenção com malato e tartrato. Os resultados observados foram reprodutíveis conforme indicado na Tabela 2 com malato na razão M:L de 1:2.Tabela 2: Efeito de razões de malato e tartrato razões na porcentagem de ferro precipitado como materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante e a desagregação dos materiais.

[00102]Os materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligan- te foram preparados com pH 6,5 em 50mM de MOPS e 0,9% de NaCl.

[00103]As concentrações de ferro iniciais foram 26,7mM. As etapas de pre-cipitação foram ambas executadas em tubos individuais (a) como por procedimento de precipitação descrito em Análise por varredura o como um lote (b) como por preparação de materiais de ferro férrico sólidos de poli oxo-hidróxi modificados por li- gante (vide, métodos). A desagregação de todos os materiais foi executada de acordo com o método destacado em Análise de Desagregação (consulte métodos).

[00104]Em segundo lugar, o efeito do ligante na taxa de formação dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante foi estudado usando o protocolo de titulação descrito na seção de métodos. A Figura 2 mostra a taxa de formação do material sólido com aumento de pH. A adição de malato atrasou a formação do material sólido em comparação à ausência de ligante. Este cenário deve ser esperado quando um ligante compete com polimerização da entidade de ferro férrico de poli oxo-hidróxi que resulta na formação do material sólido. Entretanto, de forma não esperada, descobriu-se que o tartrato tem um efeito de promoção na formação do material sólido em pH inferior. isto não se correlaciona com o cenário de competição descrito acima. Neste caso, o ligante, tartrato, parece acentuar a precipitação. Uma outra observação a respeito do tartrato, em pH básico (> 7,5), é que promove a desagregação deste material. De fato, a Figura 16 mostra um perfil típico da formação de duas fases sólidas, a saber, poli oxo-hidróxido férrico modificado por tartrato agregado e aquoso com aumento nos pHs seguindo o protocolo de titulação descrito em Métodos. Estes resultados também foram observados em outros ligan- tes A e ligantes B (resultados não mostrados).

[00105]O perfil de desagregação do material de ferro férrico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante sólido formado em diferentes pHs mostrou-se variante conforme ilustrado na Figura 3 para malato. À medida que o pH de preparação do material aumenta, o perfil de desagregação diminui. Isto está de acordo com um aumento de polimerização e formação de pontes oxo com aumento de pH, prova-velmente, limitando o efeito de modificação do ligante no material.

[00106]A presença de 0,9% peso/volume de eletrólito, como cloreto de potássio (KCl) ou cloreto de sódio (NaCl), na preparação dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante sólidos também foi estudada. A Figura 4A mostra que a presença de 0,9% de NaCl não afetou o perfil de desagregação do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tartrato na razão M:L de 4:1 em comparação ao mesmo material preparado sem NaCl. Similarmente, a Figura 4B mostra que a presença de 0,9% de KCl não alterou o perfil de desagregação do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tartrato na razão M:L de 2:1 (solução contendo 50mM de niacina) .

[00107]Finalmente, o efeito da secagem dos materiais de ferro férrico sólidos de poli oxo-hidróxi modificados por ligante foi estudado em relação à desagregação. A secagem do material geralmente levou a uma redução modesta em sua desagregação, conforme exemplificado pelo material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tartrato na razão M:L de 4:1 que é ilustrada na Figura 5. Diferenças inconsistentes e pequenas foram observadas entre os métodos de secagem a forno e secagem por congelamento (Figura 5).Efeito do ligante B

[00108]Quase todos os estudos descritos acima foram executados com ma-teriais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante sólidos produzidos em tampão de MOPS. O MOPS é muitas vezes usado em estudos de especificação de metal devido a sua interação muito fraca com a maioria dos íons metálicos e, portanto, raramente interfere na formação de complexos metálicos. Entretanto, o MOPS tem um pKa de 7,2 e tem uma capacidade de tampão em torno do pH neutro.

[00109]Dessa forma, muito embora o MOPS não interaja diretamente com ferro ou evite a formação do material sólido, isto pode influenciar indiretamente a formação do sólido através do controle da taxa de alteração no pH do ambiente. Adicionalmente, o tampão usado na preparação dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante sólidos deve ser seguro para o consumo humano, que não é o caso do MOPS. Portanto, para estudar a influencia do tampão, ou ligante B, nas propriedades de formação e re-dissolução dos materiais de ferro férri- co de poli oxo-hidróxi modificados por ligante sólidos, foi selecionada uma série de compostos com capacidade de tampão em faixas de pH variantes, a saber, adipato, bicarbonato, acetato, glutarato, glutarato dimetil, pimelato, sucinato, vanilina, tripto- fano, benzoato, propionato, borato, niacina e hidrocloreto de pirodoxina. A Figura 6 ilustra o efeito da alteração de MOPS para adipato na taxa de formação do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tartrato sólido na razão M:L de 4:1 (Figura 6(i)), bem como seu efeito no material sólido de ferro férrico de poli oxo- hidróxi ferro férrico material sólido não-modificado de outro modo (Figura 6(ii)). Em ambos os casos, o adipato teve um efeito de promoção na taxa de formação do material sólido.

[00110]Seguindo estas observações, a formação e perfil de desagregações dos materiais de ferro férrico sólidos de oxo-hidróxi modificados por ligante foram estudados usando razões de M:L variantes. O adipato reduziu a capacidade de desagregação dos materiais formados (Tabela 3) em comparação ao MOPS (Tabela 2), exceto no pH gástrico (pH 1,8) que mostrou baixa capacidade de desagregação com ambos os tampões. Adversamente, no caso dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por malato, o bicarbonato teve uma influência negativa na porcentagem de precipitação e na capacidade de desagregação do material (Tabelas 2 e 3). Estes efeitos diminuem com concentrações inferiores de adipato, mas não com bicarbonato (Tabela 3, dados em negrito). A influência do ligante B no perfil de desagregação do material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tar- trato sólido é ilustrada adicionalmente na Figura 7 com niacina e benzoato.Tabela 3

[00111]Os materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por tartrato foram preparados seguindo o protocolo "preparação de materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante" (consulte métodos) com pH 4,0 tanto em 50mM de adipato (Ad50) como em 20mM de adipato (Ad20) sem a presença de um eletrólito. Os materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por malato foram preparados seguindo o mesmo procedimento com pH 8,5 tanto com 100mM de bicarbonato (Bic100) como com 25mM de bicarbonato (Bic25) sem a presença de um eletrólito. A desagregação dos materiais foi executada de acordo com o método destacado em Análise de Desagregação (consulte método) usando o material não-secado para FeOHT-Ad50 e FeOHM-Bic100 e o material secado a forno para FeOHT-Ad20 e FeOHM-Bic25.Análise estrutural dos materiais sólidos de ferro férrico sólido de poli oxo- hi- dróxi modificados por ligante.

[00112]Os materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante preparados acima se diferem das formulações de ferro atualmente dispo-níveis, pois não é um simples sal de íon ferroso inorgânico (por exemplo, sulfato fer-roso), um complexo de ferro no qual o metal é coordenado com ligante orgânico (por exemplo, trimatol férrico), nem uma partícula mineral de ferro revestida com ligante orgânico (por exemplo, polimaltose de ferro ou “Maltofer”).

[00113]A análise elementar de partículas dos materiais sólidos de ferro férri- co de poli oxo-hidróxi modificados por ligante da presente invenção medida pela Análise de Raio-X Dispersiva em Energia (EDX) mostra claramente a presença de átomos de carbono nas partículas contendo ferro e oxigênio (um exemplo é mostrado na Figura 8). Adicionalmente, o espectro infravermelho do material demonstra a presença de uma ligação do tipo covalente entre o ligante e o metal (Figura 9), em adição á presença abundante de grupos hidróxi. Isto ilustra que o ligante é incorporado na estrutura de disposição do oxo-hidróxido metálico através da ligação formal e não simplesmente adsorção ou “armadilha”. As alterações das características de dissolução do material podem ser prontamente explicadas pela maneira na qual o ligante altera a disposição do metal-oxo-hidróxido. Em oxo-hidróxido de ferro recém- precitado, uma estrutura do tipo ferro-hidreto é observada em algumas regiões cristalinas claras: a adição do ligante B, neste caso, triptofano, reduz a extensão da cris- tanilidade, enquanto a adição de ligante A e B, neste caso, triptofano e tartrato, quase nega a cristanilidade inteiramente (Figura 11). O Maltofer, que é um ligante orgânico revestido com partícula mineral de ferro, pareceu mais similar a oxo-hidróxido de ferro recém-precipitado, indicando que o ligante não teve sua estrutura primária modificada significativamente. Esta comparação é mais bem observada usando a difração de raio X onde os picos de hidróxido de ferro não são detectados para um material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante, mas são vista em Maltofer (Figura 12), apesar dos picos amplos e ruidosos devido ao tamanho muito pequeno das partículas primárias (poucos nanômetros). Digestão gastrointestinal dos materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante

[00114]Foi comparada a desagregação de alguns compostos de ferro da técnica anterior e comercialmente dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante sob condições gastrointestinais simuladas (consulte Métodos). Os perfis de desagregação gástrica e de dissolução gástrica (pH 1,2) de dois dos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante, em comparação com sulfato ferroso, oxo-hidróxido férrico e polimaltose de ferro (Maltofer), são mostrados na Figura 10. O sulfato ferroso desagrega e dissolve muito bem em pH ácido, conforme é esperado para um sal metálico. Adversamente, Maltofer desagrega muito rapidamente nas condições gástricas (após 5 minutos quase 80% do ferro é desagregado), mas permanece em uma forma de particulado aquoso (tipicamente em torno de 20 nm de diâmetro: resultados não mostrados) (Figura 10).

[00115]A porcentagem de dissolução de ferro do Maltofer foi menor que 5%, embora deva ser estabelecido que possa haver uma perda de até 10% de ferro através da aglutinação à membrana de ultra-filtração. Em comparação, os dois materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante novos tiveram um perfil de desagregação intermediário comparado ao oxo-hidróxido férrico e sulfato ferroso. Adicionalmente, A dissolução destes materiais quase emparelha com o perfil de de-sagregação sob condições gástricas, embora esta necessidade não se aplique para estes novos materiais. estes dados mostram uma clara diferença entre oxo-hidróxido férrico não-modificado, Maltofer, sulfato ferroso e os materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante da presente invenção.

[00116]A desagregação de alguns materiais de ferro férrico de poli oxo- hidróxi modificados por ligante novos da presente invenção sob condições gástricas e intestinais foi também comparada à desagregação de outros compostos de ferro comercialmente disponíveis, a saber, pirofosfato férrico, cloreto férrico, trimatol férri- co e bisglicinato ferroso. Os compostos comerciais falharam na desagregação ade-quada (por exemplo, pirofosfato férrico) ou desagregaram muito rapidamente (Figura 14). Esta desagregação rápida, se emparelhada com a dissolução, é responsável por proporcionar elevação na distribuição de bolo de íons de ferro no lúmen do intestino e, provavelmente, portanto, a ocorrência de efeitos colaterais. Os novos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante mostraram um grau de liberação controlada, embora claras diferenças possam ser vistas nas taxas de desagregação para os novos materiais, indicando que suas propriedades podem ser ajustadas conforme for requerido (Figura 14). Deve-se observar na Figura 14 que se o ferro permanecer ou não na solução com pH 7,0 é simplesmente uma função da presença de queladores/ligantes (tendo em vista que estarão naturalmente no intestino) e, deste modo, os dados para sulfato ferroso e cloreto férrico (onde nenhum ligante estiver presente no composto) não devem ser interpretados além do sentido.

[00117]A desagregação e dissolução de ferro sob condições gástricas e in-testinais para alguns materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante que foram testados adicionalmente em voluntários humanos (vide abaixo) são apresentadas na Figura 15. Novamente, é mostra uma faixa de diferentes perfis de desagregação e dissolução para os novos, que ilustram a possibilidade de ajuste dos mesmos, conforme for requerido.

[00118]Um estudo da distribuição do tamanho de partícula após passagem através da análise digestiva gastrointestinal modificada de algum material de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por tartrato é mostrado na Figure 17. A alteração da razão M:L (primeira vs segunda barra), pH de preparação (segunda vs terceira barra) e tipo de ligante B (quarta barra) afeta claramente o tamanho de partículas obtido e, portanto, os perfis de desagregação/dissolução. Há especialmente um aumento nos tamanhos de partícula menores com o aumento das concentrações de tartrato que indicam menos agregação das partículas primárias com o aumento no teor de L. Adicionalmente, quanto mais alto o pH de preparação, menor o tamanho de partícula resultante.A absorção de ferro em humanos dos materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante

[00119]Sete materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por li- gante foram avaliados adicionalmente por sua absorção em voluntários humanos e os resultados comparados com oxo-hidróxido férrico não-modificado. É mostrado um sumário dos resultados na Tabela 4.Tabela 4: Absorção in vivo de diferentes materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante:

[00120]O ferro em soro aumenta três horas após a ingestão e a porcentagem absorção de ferro (calculada como a incorporação da célula de glóbulo vermelho de 58Fe dividida por 0,80) de materiais sólidos de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante. Média ± SEM (n de faixas de 2 a 4); * para FeOH em 180min houve uma diminuição do valor de ferro em soro na linha base.

[00121]Os perfis de absorção de soro dos compostos (Figura 13) mostram que os novos materiais de ferro férrico de poli oxo-hidróxi modificados por ligante têm taxas muito inferiores de absorção de ferro que o sulfato ferroso, o qual pode ser vantajoso, tendo em vista que evita a exposição sistemática e o dano potencial de níveis transientemente altos de ferro. Houve uma clara absorção de ferro de to das as formulações (Figura 13) e para ao menos uma preparação que é avaliada como equivalente ao sulfato ferroso. É especialmente notável que os relatórios de literatura indicam que os rendimentos de polimaltose férrica não detectáveis aumentam com ferro em soro seguinte à ingestão, e que a absorção de ferro é muito baixa (Kaltwasser et al, 1987) e seria consistente com os dados para oxo-hidróxido férrico.

[00122]Os compostos FeOHT-2:1-TRP15 e FeOHGlucônico20 são exemplos de como a alteração da composição destes novos materiais altera seu perfil de ferro em soro, mas mantém a mesma porcentagem de absorção de ferro (Figura 13) indicando novamente que os materiais podem ser ajustados para alcançar as consequências desejadas.Referências

[00123]Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados na presente invenção ou depositados com este pedido, incluindo as referências de-positadas como parte de um Information Disclosure Statement são incorporadas a título de referência em sua total integridade.

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Claims

1. Processo para produzir um material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante CARACTERIZADO pelo fato de que compreende íons metálicos (M), ligantes (L) e grupos hidróxi ou oxo (OH), em que:M representa um ou mais íons metálicos selecionados a partir de Ag2+, Al3+, Au3+, Be2+, Ca2+, Co2+, Cr3+, Cu2+, Eu3+, Fe3+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Sr2+, V5+, Zn2+ e Zr2+,L representa um ou mais ligantes que compreendem um ligante selecionado a partir de um ácido carboxílico, maltol, etil maltol, vanilina, bicarbonato, sulfato, fosfato, silicato, borato, molibdato, selenato, triptofano, glutamina, prolina, valina, histi- dina, folato, ascorbato, piridoxina, niacina, adipato, acetato, glutarato, dimetil glutara- to, pimelato, succinato, benzoato e propionato, eem que o material tem uma estrutura polimérica em que os ligantes L são não estequiometricamente substituídos para os grupos hidróxi ou oxo e são distribuídos dentro da estrutura de fase sólida do material oxo-hidróxi metálico e de modo que a substituição dos grupos oxo ou hidróxi pelos ligantes seja substancialmente aleatória;em que pelo menos algum do ligante se integra na fase sólida de modo que exibe ligação M-L formal que pode ser detectada pelas técnicas analíticas físicas e o material sólido bruto de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante tem uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis,o processo compreende:(a) misturar os íons metálicos M e os ligantes L em um primeiro pH (A), no qual os componentes são solúveis;(b) alterar o pH (A) para um segundo pH (B) para ocasionar um precipitado sólido do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante a ser formado; e(c) separar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (c) compreende ainda secar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda formular o material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante em uma composição para administrar a um indivíduo.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de formular o material compreende adicionar um excipiente.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:(i) a composição é para uso como uma composição nutricional, médica, cosmética ou outra composição aplicável biologicamente; e/ou(ii) a composição é para a distribuição do íon metálico ou ligante para um indivíduo; e/ou(iii) a composição é para sequestrar ou inibir um componente presente no indivíduo usando o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH (A) está acima de um pH no qual a poli- merização de oxo-hidróxi do metal correspondente de oxo-hidróxido começa.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH é alterado do pH (A) para o pH (B) pela adição de álcali, e preferencialmente, que o álcali seja adicionado como uma solu-ção de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou bicarbonato de sódio para au-mentar a concentração de OH na mistura da etapa (b), e/ou que o pH (A) seja menor ou igual ao pH 2 e o pH (B) sej0a maior ou igual ao pH 2.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH é alterado do pH (A) para o pH (B) pela adição de ácido, e preferencialmente, que o ácido seja adicionado como um ácido mineral ou um ácido orgânico para diminuir a concentração de OH na mistura da etapa (b), e/ou que o pH (B) seja menor ou igual a pH 2 e o pH (A) seja maior ou igual ao pH 2.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis são selecionadas a partir de dissolução (taxa, dependência de pH e dependência de pM), características de adsorção e absorção, reatividade-inércia, ponto de fusão, resistência a temperatura, tamanho de partícula, magnetismo, propriedades elétricas, densidade, propriedades de absorbância /reflexão de luz, dureza- maciez, propriedades de cor e encapsulação.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a propriedade físico-química reprodutível é reprodutível dentro de um limite de, preferencialmente, ± 10% e, mais preferencialmente, ± 5% e, ainda com mais preferência, dentro de um limite de ± 2%.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico (M) é Fe3+.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante de ácido carboxílico é selecionada a partir de ácido adípico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido sucínico, ácido aspártico, ácido pimélico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico e ácido benzóico.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante tem propriedades de tampão ou um tampão está presente em um meio para executar o processo.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão é selecionado a partir de um tampão inorgânico, tais como borato, silicato ou bicarbonato, ou um tampão orgânico tal como MOPS, HEPES, PIPES ou TRIS ou um tampão selecionado a partir de ácido adípico, ácido pimélico, tripto- fano ou hidroximetilcelulose.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é para uso como um suplemento de ferro.

16. Processo para produzir um material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante e aperfeiçoamento de uma propriedade físico-química desejada do material para adaptá-lo a uma aplicação nutricional, médica, cosmética ou biologicamente relacionada, CARACTERIZADO pelo fato de que o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante compreende íons metálicos (M), ligantes (L) e grupos hidróxi ou oxo (OH), em que:M representa um ou mais íons metálicos selecionados a partir de Ag2+, Al3+, Au3+, Be2+, Ca2+, Co2+, Cr3+, Cu2+, Eu3+, Fe3+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Sr2+, V5+, Zn2+ e Zr2+,L representa um ou mais ligantes que compreendem um ligante selecionado a partir de ácido carboxílico, maltol, etil maltol, vanilina, bicarbonato, sulfato, fosfato, silicato, borato, molibdato, selenato, triptofano, glutamina, prolina, valina, histidina, folato, ascorbato, piridoxina, niacina, adipato, acetato, glutarato, dimetil glutarato, pimelato, succinato, benzoato e propionato, eem que o material tem uma estrutura polimérica em que os ligantes L são não estequiometricamente substituídos para os grupos hidróxi ou oxo e são distribuídos dentro da estrutura de fase sólida do material oxo-hidróxi metálico e de modo que a substituição dos grupos oxo ou hidróxi pelos ligantes seja substancialmente aleatória;em que pelo menos algum do ligante se integra na fase sólida de modo que exibe ligação M-L formal que pode ser detectada pelas técnicas analíticas físicas e o material sólido bruto de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante tem uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis,o processo compreende:(a) misturar o(s) íon(s) metálico(s) M e o(s) ligante(s) L em um meio de rea-ção com um primeiro pH (A), no qual os componentes são solúveis;(b) alterar o pH (A) para um segundo pH (B) para ocasionar um precipitado sólido do material de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante a ser formado;(c) separar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b);(d) testar a(s) característica(s) físico-química desejada(s) do material sólido precipitado de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante; e(e) repetir as etapas de (a) a (d) conforme for requerido através da variação de um ou mais dentre:(i) a identidade ou concentração do(s) íon(s) metálico(s) (M) e/ou ligante(s) (L) fornecido na etapa (a); e/ou(ii) a razão de íon(s) metálico(s) (M) para ligante(s) (L) fornecido em (a); e/ou(iii) pH (A); e/ou(iv) pH (B); e/ou(v) a taxa de alteração do pH (A) para o pH (B); e/ou(vi) a presença ou concentração de um tampão;produzindo assim um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante tendo a propriedade físico-química desejada.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (c) compreende secar o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante produzido na etapa (b).

18. Processo, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a variação de uma condição de reação física ou química usada no processo para produzir o material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição de reação física ou química é selecionada a partir da temperatura da reação, da taxa de alteração de pH ou do uso ou das condições usadas para misturar os reagentes.

20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro pH (A) é um pH abaixo do pH no qual a polimerização de oxo-hidróxi do metal correspondente de oxo-hidróxido co-meça.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH (A) é menor ou igual ao pH 2 e o pH (B) é maior ou igual ao pH 2.

22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH é alterado do pH (A) para o pH (B) através da adição de ácido.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido é adicionado como um ácido mineral ou um ácido orgânico para diminuir a concentração de OH na mistura da etapa (b).

24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH (B) é menor ou igual ao pH 2 e o pH (A) é maior ou igual ao pH 2.

25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que:(a) a alteração de pH do pH (A) para o pH (B) ocorre em um período de 24 horas ou menos, mais preferencialmente, dentro do período de uma hora e, com máxima preferência, dentro de 20 minutos; e/ou(b) as concentrações de íons metálicos (M) totais e ligantes (L) totais são maiores que 10-6 molar e, mais preferencialmente, são maiores que 10-3 molar; e/ou(c) o meio de reação é uma solução aquosa; e/ou(d) o tampão estabiliza a faixa de pH de polimerização de oxo-hidróxi; e/ou(e) o tampão é selecionado a partir de um tampão inorgânico, tais como borato, silicato ou bicarbonato, ou um tampão orgânico tal como MOPS, HEPES, PIPES ou TRIS ou um tampão selecionado a partir de ácido adípico, ácido pimélico, triptofano ou hidroximetilcelulose; e/ou(f) as concentrações de tampão são menores que 500 mM, preferencialmente, menores que 200 mM e, com máxima preferência, menores que 100 mM; e/ou(g) a temperatura da reação está entre 0 e 100° C e, mais preferencialmente, entre temperatura ambiente (20 a 30° C) e 100° C; e/ou(h) a resistência iônica do meio de reação é variada através da adição de eletrólito; e/ou(i) os componentes são misturados na etapa (a) para uma solução homogênea.

26. Processo para fabricar um material sólido de íon metálico de poli oxo- hidróxi modificado por ligante para administração a um indivíduo, o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ter aperfeiçoado um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 16 a 25, conforme descrito na presente invenção, a etapa adicional de fabricação do material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante em volume e/ou formulação do mesmo em uma composição.

27. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante que compreende íons metálicos (M), ligantes (L) e grupos hidróxi ou oxo (OH), em que: M representa um ou mais íons metálicos selecionados a partir de Ag2+, Al3+, Au3+, Be2+, Ca2+, Co2+, Cr3+, Cu2+, Eu3+, Fe3+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Sr2+, V5+, Zn2+ e Zr2+,L representa um ou mais ligantes que compreendem um ligante selecionado a partir de ácido carboxílico, maltol, etil maltol, vanilina, bicarbonato, sulfato, fosfato, silicato, borato, molibdato, selenato, triptofano, glutamina, prolina, valina, histidina, folato, ascorbato, piridoxina, niacina, adipato, acetato, glutarato, dimetil glutarato, pimelato, succinato, benzoato e propionato, eem que o material tem uma estrutura polimérica em que os ligantes são não estequiometricamente substituídos para os grupos hidróxi ou oxo e são distribuídos dentro da estrutura de fase sólida do material oxo-hidróxi metálico e de modo que a substituição dos grupos oxo ou hidróxi pelos ligantes seja substancialmente aleatória;em que pelo menos algum do ligante se integra na fase sólida de modo que exibe ligação M-L formal que pode ser detectada pelas técnicas analíticas físicas e o material sólido bruto de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante tem uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis,em que a composição é para uso em terapia.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a distribuição do íon metálico fornece benefício terapêutico para o indivíduo.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o material é para uso na remoção ou na inibição terapêutica de uma substância endógena presente no indivíduo que é capaz de se aglutinar ao material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante.

30. Composição de ferro férrico CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante que compreende íons metálicos (M), ligantes (L) e grupos hidróxi ou oxo (OH), em que M representa um ou mais íons metálicos que compreende íons de Fe3+, L repre-senta um ou mais ligantes e em que o material tem uma estrutura polimérica em que os ligantes L são não estequiometricamente substituídos para os grupos hidróxi ou oxo e são distribuídos dentro da estrutura de fase sólida do material oxo-hidróxi metálico e de modo que a substituição dos grupos oxo ou hidróxi pelos ligantes seja substancialmente aleatória, em que pelo menos algum do ligante se integra na fase sólida de modo que exibe ligação M-L formal que pode ser detectada pelas técnicas analíticas físicas e o material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante tendo uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis,em que a composição é para uso em terapia.

31. Composição de ferro férrico, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA pelo fato de que M são íons de Fe3+.

32. Composição de ferro férrico, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, CARACTERIZADA pelo fato de que:(i) a estrutura da fase sólida substancial e aleatória do material produzido através da substituição de grupos hidróxi ou oxo pelo ligante L é determinável por um padrão de difração de raio X tendo picos não identificáveis para L ou MO/MOH; e/ou(ii) a estrutura da fase sólida substancial e aleatória do material produzido pela substituição de grupos hidróxi ou oxo pelo ligante L é um aumento na caracte-rística amorfa da estrutura do material conforme determinável através da microsco- pia de elétron com transmissão de alta resolução; e/ou(iii) a propriedade físico-química reprodutível é selecionada a partir de um ou mais dentre perfil de dissolução, um perfil de adsorção ou uma razão elementar reprodutível; e/ou(iv) a razão elementar reprodutível é reprodutível dentro de um limite de, preferencialmente, ± 10% e, mais preferencialmente, ± 5% e, ainda com mais preferên- cia, dentro de um limite de ± 2%.

33. Composição de ferro férrico, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 30 a 32, CARACTERIZADA pelo fato de que os espectros infravermelhos compreendem ainda um ou mais picos para as ligações entre M-O, O-H e L sozinho.

34. Composição de ferro férrico, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 30 a 33, CARACTERIZADA pelo fato de que:(i) o ligante L compreende tartarato ou adipato ou sucinato; ou(ii) o ligante L compreende tartarato e adipato; ou(iii) o ligante L compreende tartarato e sucinato.

35. Composição de ferro férrico, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 30 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão M:L está entre cerca de 1:5 e 5:1.

36. Composição de ferro férrico, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 30 a 35, CARACTERIZADA pelo fato de que é FeOHAd100 e FeT-3:1-Ad20.

37. Composição de ferro férrico, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 30 a 36, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um suplemento, um fortificante ou um aditivo alimentício.

38. Uso de uma composição compreendendo um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a distribuição terapêutica do íon metálico ao indivíduo ou para uso na remoção ou na inibição terapêutica de uma substância endógena presente em um indivíduo que é capaz de se aglutinar ao material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante.

39. Composição compreendendo um material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 37, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso na terapia para dis- tribuição do íon metálico ao indivíduo ou para uso na remoção ou na inibição tera-pêutica de uma substância endógena presente em um indivíduo que é capaz de se aglutinar ao material sólido de íon metálico de poli oxo-hidróxi modificado por ligante.

40. Uso ou composição para uso em terapia, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que:(i) o íon metálico (M) é Fe3+; e/ou(ii) o ligante de ácido carboxílico é selecionado dentre ácido adípico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido sucínico, ácido aspártico, ácido piméli- co, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido lático e ácido benzóico; e/ou(iii) o ligante tem propriedades de tampão ou um tampão está presente em um meio para executar o processo.

41. Uso ou composição para uso em terapia, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o tampão é selecionado a partir de um tampão inorgânico, tal como borato, silicato ou bicarbonato, ou um tampão orgânico tal como MOPS, HEPES, PIPES ou TRIS ou um tampão selecionado a partir de ácido adípico, ácido pimélico, triptofano ou hidroximetilcelulose.