CN105125577A - 一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法。该糖‐铁复合物包含氢氧化铁羧基麦芽糖复合物。所述的糖‐铁复合物中铁含量与总糖含量的比例为1:0.8至1:2.0；且游离糖的含量不小于总糖含量的1.0％。在此范围内的糖‐铁复合物具有较好的稳定性。所述糖-铁复合物克服了现有合成方法制得的糖-铁复合物不稳定性的缺点，能够使得其注射液在储存过程中不产生沉淀或凝胶化，从而降低在治疗缺铁性贫血等疾病中病人的不良反应，提高铁利用率。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法。
背景技术
铁是人体必须的微量元素，缺铁的治疗对缺铁性贫血的病人是十分必要的，静脉注射铁剂是治疗多种缺铁性疾病的有效手段，如严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病(如透析患者)。
糖-铁复合物是目前广泛应用的抗缺铁性贫血的补铁剂，特别是应用于肾脏疾病血液透析所导致的缺铁性贫血，具有快速高效、定位准确、危险性低的优点。
一个意外的机会，我们发现有部分糖-铁复合物，如羧基麦芽糖铁，制得的溶液(浓度50mgFe/ml，pH5-7)在较短的时间内，比如24小时内，即发生交联絮凝的现象形成果冻状半固体或者有絮状沉淀，这样的产品稳定性较差，若制成注射液，具有较大的安全隐患。
Dr.Nissim在《PreparationandStandardisationofSaccharatedIronOxideforIntravenousAdminstration》TheLancet.April23,1949.(686-689)提出了糖铁复合物浊点的概念，文中指出糖-铁复合物的溶液pH是影响糖和铁核心结合的重要因素。文中指出，蔗糖和氢氧化铁形成的糖-铁复合物，在溶液pH下降至约4-5的范围，溶液会立刻发生浑浊。但截止目前，尚没有文献提出羧基麦芽糖铁溶液存在和蔗糖铁相同的现象。而实践中，我们将制得的上述羧基麦芽糖铁溶液pH调节至1左右，仍然没有发生所谓的浑浊现象；而在相同pH和浓度情况下(5-7，浓度50mgFe/ml，此为羧基麦芽糖铁注射液的浓度和pH)，制得的羧基麦芽糖铁复合物其发生交联絮凝的严重程度却各有不同。
至目前为止，羧基麦芽糖铁复合物发生交联絮凝的不稳定性依然存在。且尚没有文献注意到羧基麦芽糖铁复合物有发生交联絮凝的风险。目前，对羧基麦芽糖铁复合物交联絮凝现象的研究尚处于空白。
如上所述，我们在一个意外的机会，发现了羧基麦芽糖铁的交联絮凝现象，并通过进一步研究发现，羧基麦芽糖铁复合物中游离糖的含量是影响其交联絮凝的关键因素。
基于以上发现发明人完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足之处，提供了一种稳定的糖-铁复合物。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述复合物的方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
本发明通过研究发现，所述的糖-铁复合物的交联絮凝的发生和其中的游离糖比例密切相关，当游离糖比例一旦小于一定的比例，糖-铁复合物溶液就会在很短的时间内，比如24小时内，即发生交联絮凝形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。只有控制游离糖比例在合适的范围内，才能保证所述糖-铁复合物具有较高的稳定性。游离糖的含量可以通过透析膜处理前后的糖含量之差计算得到。
具体的，本发明涉及一种的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其必须同时满足以下条件：糖-铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的质量比例为1:0.8至1:2.0；并且(2)游离糖的含量不小于总糖含量的1.0％。此时，所述的复合物具有较好的稳定性。其中，本发明所述的结合糖优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种；所述的游离糖相应地优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种。
优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其同时满足以下条件：糖-铁复合物中1)铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.8；并且(2)游离糖的含量占总糖含量的1％～20％。
进一步优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其同时满足以下条件：糖-铁复合物中1)铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.6；并且(2)游离糖的含量占总糖含量的1％～5％。
同时，以上所述的糖-铁复合物具有11,0000-230,000Da的重均分子量。
以上优选的糖-铁复合物40℃下加速稳定性研究表明其分子稳定性更佳。
本发明还提供了一种用于制备所述糖-铁复合物的方法，其制备方法包括以下步骤：
(1)将糖与水溶性铁盐或氢氧化铁在水溶液中结合；
(2)向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6.5-10；
(3)加热得到的溶液至45℃-55℃，直至所述溶液变成黑色或深棕色胶体溶液，以将所述的氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物；
(4)糖-铁复合物经纯化得到相应的糖铁复合物，并且进一步经过干燥、粉碎等常规操作得到糖铁复合物的粉末。所得糖铁复合物，测定总糖和游离糖含量，加入羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种，使得其游离糖含量在规定的范围之内。
步骤(1)中所述的糖优选羧基麦芽糊精；水溶性铁盐优选氯化铁；其中糖与铁的投加重量比优选2：1至1：1。
步骤(4)中纯化步骤优选醇析，其中醇析溶剂优选乙醇或甲醇，醇析溶剂的质量为所得料液中水质量的0.5‐0.8倍。
本发明所述的用于制备注射液的糖-铁复合物，具有较好的稳定性，配制成注射液后不会形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明提供一种稳定的羧基麦芽糖铁复合物，并且提供了用于制备所述复合物的方法。所述糖-铁复合物克服了现有合成方法制得的糖-铁复合物不稳定性的缺点，能够使得其注射液在储存过程中不产生沉淀或凝胶化，从而降低在治疗缺铁性贫血等疾病中病人的不良反应，提高铁利用率。
具体实施例
实施例1
将1.5kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝6.55，加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入4.8kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖40.7％，铁含量27.2％，糖铁比1.5:1，游离糖12.0％，分子量152870Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量163800Da。
实施例2
将1.5kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8.60，加热至45℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入3kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖41.0％，铁含量28.2％，糖铁比1.5:1，游离糖1.5％，分子量188050Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量187150Da。
实施例3
将1.5kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9.95，加热至55℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入4.2kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖40.9％，铁含量27.5％，糖铁比1.5:1，游离糖6.4％，分子量176520Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量183580Da。
实施例4
将1.3kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9.85，加热至55℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入4.2kg的甲醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖38.2％，铁含量27.9％，糖铁比1.2:1，游离糖4.2％，分子量159580Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量160221Da。
实施例5
将2kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8.66，加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入5.25kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖48.6％，铁含量24.5％，糖铁比1.98:1，游离糖7.5％，分子量157850Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量180850Da。
实施例6
将2kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝7.00，加热至48℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入3.5kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖49.6％，铁含量25.3％，糖铁比1.96:1，游离糖3.4％，分子量185430Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量201350Da。
实施例7
将1kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8.60，加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入3kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖25.6％，铁含量31.8％，糖铁比0.81:1，游离糖8.0％，分子量154360Da.复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量184050da。
实施例8
将1kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9.05，加热至45℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入3.75kg的甲醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖26.4％，铁含量30.9％，糖铁比0.85:1，游离糖10.2％，分子量164280Da.复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验，分子量193570Da。
实施例9
将1.5kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8.52，加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入2.4kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖43.4％，铁含量26.5％，糖铁比1.64:1，游离糖0.52％，分子量165030Da。复合物溶液室温放置24小时底部有絮状沉淀。
鉴于本实施例制得的羧基麦芽糖铁粉末配制的50mg铁/ml的糖铁复合物溶液放置24h后发现有絮状沉淀，我们对其稳定性和游离糖的关系做进一步考察，具体操作如下：样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，分别向其中补加羧基麦芽糖至游离糖含量为1％，5％，10％，15％，20％，室温放置24小时观察样品稳定性。稳定性结果如下：
| 游离糖 | 糖铁比 | 40℃30天加速稳定性实验，分子量Da | |
| 样品1 | 1％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 160050 |
| 样品2 | 5％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 165320 |
| 样品3 | 10％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 175800 |
| 样品4 | 15％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 178500 |
| 样品5 | 20％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 183200 |
实施例10
将1kg羧基麦芽糊精，2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8.50，加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下，加入1.5kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果：总糖28.2％，铁含量29.1％，糖铁比0.97:1，游离糖0.30％，分子量175020Da。复合物溶液室温放置24小时呈凝胶化。
鉴于本实施例制得的羧基麦芽糖铁粉末配制的50mg铁/ml的糖铁复合物溶液放置24h后发现呈凝胶状，我们对其稳定性和游离糖的关系做进一步考察，具体操作如下：样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，分别向其中补加麦芽糖至游离糖含量为0.8％，1％，10％，20％，室温放置24小时观察样品稳定性。稳定性结果如下：
| 游离糖 | 糖铁比 | 40℃30天加速稳定性实验分子量Da | |
| 样品6 | 0.8％ | 有絮状沉淀 | / |
| 样品7 | 1％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 180380 |
| 样品8 | 10％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 195800 |
| 样品9 | 20％ | 稳定，无沉淀或凝胶化 | 198350 |
本发明所涉及的名词和方法：
1、所述糖铁复合物稳定性研究方法：所述的稳定性通过以下方法评价：配制50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，室温放置24小时，观察并记录溶液絮凝发生的情况，据此评价溶液稳定性。
2、加速稳定性研究方法：配制50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7，40℃下放置30天，按照方法7测定分子量。
3、总糖：上述糖-铁复合物中糖的含量。
4、游离糖：糖-铁复合物中未与氢氧化铁胶体或羟基氧化铁结合的糖。
5、结合糖：糖-铁复合物中与氢氧化铁胶体或羟基氧化铁结合的糖。
6、游离糖测定方法：配制50mg铁/ml的糖铁复合物溶液，置10,000Da透析膜中，并将透析膜置纯化水中放置24h，测定透析前后糖-铁复合物溶液中的总糖含量，总糖含量之差即为游离糖含量。
7、总糖测定方法：
本方法参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为填充剂，以水为流动相；柱温50℃；流速0.5ml/min；示差折光检测器，检测器温度为50℃。
对照品溶液的制备：精密称取葡萄糖对照，加水溶解并定量稀释1ml含葡萄糖为0.5、0.6、0.8、1.0、1.5和2.0mg的溶液。
供试品溶液的制备：取样品0.2g，精密称定，置100ml盐水瓶中，加25ml的5％硫酸溶液(m/v)使溶解，加塞密封，置121℃高压灭菌锅中加热10分钟，放冷至室温，转移到100ml的烧杯中，加10ml的10％氢氧化钠溶液，并用10％的氢氧化钠调pH至5.5～6.5，然后转移至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用0.02μm的滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，通过标准曲线计算葡萄糖含量。
8、分子量测定方法
本方法参照本品照多糖的分子量与分子量分布测定法(中国药典2005年版附录VH)测定。
仪器：Agilent1260；色谱柱：聚羟甲基—甲基丙烯酸树脂凝胶色谱柱(polyhydroxymethylme-thacryrategel)，排阻分子量40，0000Da；柱温：45℃；流速：0.5ml/min；流动相：14.33g磷酸氢二钠、5.52g磷酸二氢钠和0.40g叠氮化钠溶于2000ml水中；试剂：系列葡聚糖标准品、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叠氮化钠(分析纯)、水(纯化水)。
标准溶液制备取10mg已知分子量(重均分子量为5,000～300,000Da)的系列葡聚糖，精密称定，分别置5ml量瓶中，加2ml流动相，在25℃以下放置12小时以上，即得。
供试品溶液制备取本品0.2g，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。
样品测定分别取上述标准溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，数据采用GPC专用软件处理。
Claims (9)
1.一种糖-铁复合物，其中包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其特征在于：糖-铁复合物中（1）铁含量与总糖含量的质量比为1:0.8至1:2.0；并且（2）游离糖的质量百分含量不小于总糖含量的1.0%。
2.根据权利要求1所述的糖-铁复合物，其特征在于：糖-铁复合物中1）铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.8；并且（2）游离糖的含量占总糖含量的1%～20%。
3.根据权利要求2所述的糖-铁复合物，其特征在于：糖-铁复合物中1）铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.6；并且（2）游离糖的含量占总糖含量的1%～5%。
4.根据权利要求1、2或3所述的糖-铁复合物，其特征在于：所述的结合糖选自羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种；所述的游离糖相应地选自羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的糖-铁复合物，其特征在于：所述的糖-铁复合物具有11,0000-230,000Da的重均分子量。
6.一种用于制备权利要求1所述的糖-铁复合物的方法，其特征在于：所述的方法包括下列步骤：
（1）将糖与水溶性铁盐或氢氧化铁在水溶液中混合；
（2）向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6.5-10；
（3）加热得到的溶液至45℃-55℃，以将氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物；
（4）糖-铁复合物经纯化得到相应的糖铁复合物，并且进一步经过包括干燥、粉碎在内的常规操作得到糖铁复合物的粉末；所得糖铁复合物，测定总糖和游离糖含量，在必要时，加入游离糖，使得其游离糖含量在规定的范围之内。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述的糖为羧基麦芽糊精；水溶性铁盐为氯化铁；其中糖与铁的投加重量比为2：1至1：1。
8.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于：步骤（4）所述的纯化方法为醇析。
9.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于：醇析溶剂为乙醇或甲醇，其中，醇析溶剂的质量为所得料液中水质量的0.5-0.8倍。
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