TW201100125A - Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter - Google Patents

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201100125 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含細胞凋亡促進劑之醫藥組合物，及使 用3亥專組合物治療特徵在於抗細胞〉周亡bci_2家族蛋白過 度表現的疾病之方法。更特定言之，本發明係關於該等顯 示改良之細胞凋亡促進劑經口生物可用性及化學安定性的 組合物，及用於投與有需要之個體該組合物的經口給藥療 法。 本申請案主張2009年4月30曰申請之美國臨時申請案第 61/174,299號及2009年12月22日申請之美國臨時申請案第 61/289,254號之優先權。 交又參照以下共同申請之含有與本申請案有關的標的物 之美國申清案第12/-，-號’題為「Lipid formulation of apoptosis promoter」，其主張2009年4月30曰申請之美國 臨時申請案第61/174,245號之優先權；美國申請案第 12/-，-喊’通為「Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof」’其主張2009年4月30曰申請之美國臨時申請案第 61/174,274號之優先權；及美國申請案第12/_，_號，題 為「Formulation for oral administration of apoptosis promoter」， 其主張以上引用之美國臨時申請案第61/174,299號及第 61/289,254號，以及2009年4月30日申請之第61/174,318 號、2009年6月8日申請之第61/185,105號、2009年6月8曰 申請之第61/185,130號、2009年6月18日申請之第61/218,281 號及2009年12月22日申請之第61/289,289號之優先權。 147963.doc 201100125 201100125 入本文 以上各申請案之揭示内容係以引用的方式全部併 【先前技術】 細胞凋亡逃避為癌症之標誌（Hanahan& Weinberg (2〇〇〇) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服諸如DNA損傷、致癌基 因活化、細胞週期進程異常及微環境惡劣之將引起正常細 胞經歷細胞凋亡的細胞脅迫之連續衝擊。癌細胞逃避細胞 凋亡之主要方法之一係上調Bcl_2家族的抗細胞凋亡蛋 佔據Bcl-2蛋白之BH3結合槽的化合物已由例如Brunck〇 等人 ’（2007) J. Med· Chem· 50:641-662 描述。此等化合 物包括另外稱為ABT-737之N-(4-(4-((4，-氣-(1，1，-聯苯）-2-基）曱基）娘嗪-1-基）苄醯基(二曱基胺基）_κ ((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝基苯_磺醢胺，其具有下 式：

ΑΒΤ-737以高親和力（<ι ηΜ)結合至Bcl-2家族之蛋白（尤 I47963.doc 201100125 其Bcl-2、Bcl-Xi及Bd-w)。其顯示抗小細胞肺癌（SCLC)及 淋巴惡性疾病之單藥劑活性，且增強其他化療劑之促細胞 凋亡作用。ABT-737及有關化合物及製備該等化合物之方 法係揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中。 近來，另一系列之化合物已經鑑別對Bcl_2家族蛋白具 有高結合親和力"匕等化合物及其製備方法係揭示於

BrUnCk〇等人之美國專利申請公開案第2007/0027丨35號（本 文中13 5厶開案」）中’该案係以引用的方式全部併入本 文中’且可自該等化合物之式(下式發現其在結構上與 ABT-737有關。 ’、 在式I化合物中：

cf2x3

X3為氯或氟；且 ⑴X4為氮雜環庚m嗎琳·4_基、M_氡氮雜環庚 烷-4_基、料咬-1-基、n(ch3)2、n(ch3)(ch(ch3)2)、 7-氮雜雙環[⑴]庚小基或2•氧雜_5•氮雜雙環 147963.doc 201100125 [2·2.1]庚-5-基；且 R0為

其中 X5為 ch2、c(ch3)2或 ch2ch2 ; X6及X7同時為氫或同時為曱基；且 X8為氟、氣、溴或碘；或 (2) x為氮雜環庚烷-1-基、嗎啉·4-基、吡咯啶-1-基、 N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環[2 2庚-1-基；且 R0為

其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉-4-基或N(CH3)2 ;且R0為

其中X8如上所述。 • 1 3 5公開案聲稱儘管先前已知之bci_2家旌 豕族蛋白抑制心 147963.doc • 6 - 201100125

經口投與之後可能具有有力細胞功效或高全身性曝露，但 其不同時具有兩種特性。化合物之細胞功效之典型度量為 引起50%細胞效應的濃度（ECso)。經口投與化合物後，全 身性曝露的典型度量為自經口投與起由化合物之血毅濃度 對時間作圖產生的曲線下面積（AUC)。，135公開案中所述 之先前已知化合物具有低AUC/ECm比，此意謂其不具有 經口功效。相反，式I化合物據稱關於經口投與後的細胞 功效及全身性曝露顯示增強之特性，使得AUC/EC5()比顯 著高於先前已知化合物。 13 5公開案中4監別為「實例1」之一種化合物為n_(4_(4_ ((2-(4-氯苯基）-5,5-二甲基_i-環己_ι_烯基）曱基）哌嗪_卜 基）苄醯基）-4-(((lR)_3_(嗎啉_4_基((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基-3-((三氟甲基）磺醯基）苯磺醯胺，其另外稱為 ABT-263。此化合物的分子量為974 6 g/mol且具有下式：

Ο ABT-263以高親和力（<1 nM)結合至Bcl-2及Bcl-Xi且咸信 147963.doc 201100125 其對Bcl-w具有相似的高親和力。其auc/ECm比在'135公 開案中報導為56，比ABT-737之報導值（4.5)大一個數量級 以上。為根據'135公開案測定AUC，藉由經口管飼法投與 大鼠單次5 mg/kg劑量之各化合物，呈PEG_4〇〇(聚乙二 醇’平均分子量為約400)中之10〇/〇 DMSO(二甲基亞砜）媒 劑中的2 mg/ml溶液形式。 經口生物可用性（如例如藉由經口投與後AUC為靜脈内 投與後AUC之百分數表示）在，丨35公開案中未報導，但可自 13 5公開案推斷出ABT-263之經口生物可用性實質上大於 ABT-737。然而，宜進一步改良經口生物可用性。此項技 術中，已針對低經口生物可用性之挑戰提出各種解決方 案。舉例而言，Lacy等人之美國專利第5,645,856號提出用 (a)油劑、（b)親水性界面活性劑及（c)實質上降低親水性界 面活性劑對油劑之活體内脂解的抑制作用之親脂性界面活 性劑來調配疏水性藥物，該脂解作用據稱為促進藥物生物 可用性之因素。在多種類別之親水性界面活性劑中，尤其 列舉諸如卵磷脂之磷脂。

Chen及Patel之美國專利第6,267,985號尤其係關於一種 醫藥組合物，其包含（a)三酸甘油醋；（b)包含至少兩種界 面活性劑之載劑，其中一種界面活性劑為親水性的；及（c) 能夠溶解於三酸甘油酯、載劑或兩者中的治療劑。其中指 出，當在指定條件下混合該組合物與水溶液時，三酸甘油 酯及界面活性劑之含量必須提供澄清水性分散液。在例示 性成分之大量獨立清單中，尤其提及「三辛酸甘油醋/三 147963.doc . q . 201100125 癸酸甘油酯」作為三酸甘油酯及包括磷脂醯膽鹼之磷脂作 為界面活性劑。

Patel及Chen之美國專利第6,451，339號提及該等組合物 中有三酸甘油酯存在的缺點且提出實質上不含三酸甘油酯 但同樣提供澄清水性分散液之其他方面類似的組合物。

Patel及Chen之美國專利第6,3〇9,663號提出包含據稱增 強親水性治療劑之生物吸收的界面活性劑組合之醫藥組合 0 物。諸如碌脂醯膽驗之磷脂再次列入例示性界面活性劑 中〇

Fanara等人之美國專利第6,464,987號提出一種流體醫藥 組合物，其包含活性物質、3重量％至55重量％之磷脂、16 重量％至72重量％之溶劑及4重量％至52重量％之脂肪酸。 特定地例示包含Phosal 50 PGtm(主要包含磷脂醯膽鹼及丙 二酵）’在一些情況下連同ph〇sal 53 MCTTM(主要包含磷脂 醯膽鹼及中鏈三酸甘油酯）之組合物。該等組合物據稱在 〇 水相存在下具有瞬時膠凝之特性且允許活性物質之控制釋 放。

Leonard等人之美國專利第5,538,73?號提出含有油包水 礼液之膠囊，其中水溶性藥物鹽溶解於乳液之水相中，且 其中油相包含油劑及乳化劑。在油劑中，尤其提及中鍵三 酸甘油酯；在乳化劑中，尤其提及諸如磷脂醯膽鹼之磷 脂。含有碌脂酿膽驗及中鏈三酸甘油酯之ph〇sal 53 MCTTM據報導根據其中各種實施例使用。

Waranis及Leonard之美國專利第5,536j29號提出包含濃 147963.doc 201100125 度為約0·1至約50 mg/ml的雷帕黴素（rapamycin)於包含磷脂 溶液之載劑中之經口調配物。其中聲稱，可使用ph〇sal 5〇 PG 作為麟脂溶液來製備較佳調配物。所提及之替代鱗脂 溶液為 Phosal 50 MCTtm。

Harrison等人之美國專利第5,559，121號提出包含濃度為 約0.1至約100 mg/ml的雷帕黴素於包含二曱基乙醯胺 及麟脂溶液之載劑中之經口調配物。展示使用ph〇sal 5〇 卩〇>^製備更佳實施例之實例。所提及之替代磷脂溶液為 Phosal 50 MCTtm。

Lipari等人之美國專利申請公開案第2〇〇7/〇1()478()號揭 示可於包含至少一種磷脂、及醫藥學上可接受之增溶劑的 實貝上非水性载劑中調配具有低水溶性之小分子藥物（其 中定義為分子量（在鹽情況下排除相對離子）不大於約75〇 g/mol ’通常不大於約500 g/m〇1)的溶液。當與水相混合 時，該溶液據稱形成非膠凝、實質上不透明之液體分散 液。a兒明而吕，其中描述包含ph〇sai 53 MCTTM及其他成 分的N-(4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基）_N，_(2_氟_5_甲基苯 基）脲（蛋白酪胺酸激酶抑制劑ABT_869)之調配物。 氧化反應表示醫藥劑，尤其在以溶解狀態調配時之重要 降解途徑。關於氧化機制可獲得大量資訊，但用特定藥物 進打之研究相對較少。Hovorka及SchSneich (2001) J. Pharm. Sci· 90:253_269已聲稱，此醫藥學上有關資料之缺 乏導致關於可氧化藥物之調配物的製造與投與之間藥物氧 化的預測能力㈣，及因此無資訊、主要憑經驗利用抗氧 147963.doc -10- 201100125 化劑於調配物令。 乳化可精由許多途徑進行，該等途徑包括基㈣用分子 :進：非催化自氧化、光解起始、溶Α性熱裂解及金屬催 。各種官能基展示特定氧化敏感性。詳言之，硫醚類可 2奪取位於硫原h位之氫’或藉由直接或經由將硫化 物轉化為錄化物、硬或亞硬之單電子轉移過程(前述 Hovorka及Schdneich)添加α_過氧化氫基而降解。 Ο

觀察到式1化合物之（苯基硫基）甲基具有硫㈣，該鍵例 如，氧或諸如超氧化物、過氧化氫或隸之活性氧存在下 對氧化敏感。以上引用之]35公開案包括抗氧化劑於大量 據稱適用於投與式；[化合物之賦形劑中。 需要改良療法之特定類型的疾病為非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。NHL為美國第六大最為 普遍之新癌症類型且主要發生在6〇_7〇歲患者中。nhl並 非單-疾病，而是-系列有關疾病，該等疾病基於包括臨 床特性的數種特徵及組織學分類。 一種分類方法基於疾病之自然病史，亦即疾病進展緩慢 或具有侵襲性，將不同組織亞型歸於兩種主要類別中。通 常，進展緩慢亞型增長緩慢且通常不可治癒，而侵襲性亞 型增長迅速且潛在可治癒。濾泡性淋巴瘤為最常見之進展 緩慢亞型，而彌漫性大細胞淋巴瘤構成最常見之侵襲性亞 型。癌基因蛋白Bcl-2最初描述於非霍奇金氏3細胞淋巴瘤 中。 渡泡性淋巴瘤之治療通常由基於生物學或組合化學療法 147963.doc 11 201100125 組成。常規使用利妥昔單抗（rituximab)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、阿黴素（doxorubicin)、長春新鹼（vineristine) 與強的松（predniS〇ne)(R-CHOP)之組合療法，亦常規使用 利安昔單抗、環填醯胺、長春新驗與強的松（RCVp)之組合 療法。亦使用利妥昔單抗（挺向CD20，一種均一地在B細 胞表面上表現之磷蛋白）或氟達拉濱單藥劑療法。添加利 女昔單抗至化學療法方案可提供改良之反應率及增加之無 進展存活率。 可使用放射免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植 來治療難治性或復發性非霍奇金氏淋巴瘤。目前，尚無核 准之治療方案可以治癒，且當前指導原則建議在臨床試驗 環境、甚至在第一線情形中治療患者。 患有侵襲性大B細胞淋巴瘤之患者的第一線治療通常由 利女昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強的松（R_ CHOP)，或劑里調整型依託泊皆（et〇p〇side)、強的松、長 春新驗、環麟醯胺、阿黴素及利妥昔單抗（DA-EPOCH-R) 組成。 大多數淋巴瘤起初對任一此等療法皆有反應，但腫瘤通 常復發且最終變得難治。隨著患者接受之療法愈多，該疾 病對化學療法之抗性愈大。對第一線療法之平均反應為約 750/。’對第二線為60% ’對第三線為5〇%且對第四線療法 為約35-40%。在多次復發照護中用單一藥劑接近2〇%之反 應率即視為性且批准進一步研究。 當前之化療劑藉由經由多種機制誘導細胞凋亡而引起抗 147963.doc -12- 201100125 腫瘤反應°然而，許多Μ瘤最終變得對此等藥劑具有抗 性。Bcl.2及Bel_Xi6展示在活體外及近來活體内短期存活

檢驗中賦予化學瘆法始祕。_ A 縻法杬性廷暗示若可開發針對抑制Bd- 2及Bcl-Xp力能之改良療法，則可能成功克服該化學療法 抗性。 輕向BCl·2家族蛋白（諸如BC1·2及脉&)之細胞;周亡促進 藥物之最佳投藥法係根據連續(例如每曰)補給血製濃度， ο ο 以維持漠度在治療有效範圍内之療法投與。此可藉由每日 非經腸’例如靜脈内（Lv.)或腹膜内（ip)投藥達成。然 而’母日非經腸投藥在臨床配置令通常不實際，尤其對於 門診患者而言。為提高細胞洞亡促進劑例如作為癌症患者 化療劑之臨床效用’將高度需要具有良好經口生物可用性 之劑型。該劑型及其經口投與療法將表示包括非霍奇金氏 淋巴瘤在内的許多癌症類型之治療的重要進步，且將更容 易與其他化療劑進行組合療法。 甚至更需要製備氧化降解速率，尤其式！化合物之（苯基 硫基）甲基的硫原子處有所降低之此類劑型，藉此允許該 劑型之可接受儲存安定性及存放期。 【發明内容】 已發現當以溶解狀態於脂質载劑系統令調配時，AW 263在儲存時、甚至在實質上消除與大氣氧之接觸的條件 下顯示實質上氧化降解。ΑΒΤ销情況下之氧化反應包括 形成亞颯；提供此降解產物之反應可表示如下： 147963.doc -13- 201100125

i开机軋化劑均有效抑制此氧化降 接$之程度。更特定言之，已發現與 項技術之抗氧化劑相比，本文中稱為「重㈣㈣=；； 劑」或「HCA」之一類抗氧化劑在此方面顯示優里效倉匕 硫族元素為週期表第16族（先前稱為第篇族）之元素' =、硫、碼及碌。本文中「重硫族元素」意謂與氧相： 有較重原子量之硫族元素，特定言之包括硫及砸。「重 抗氧化劑」或「HCA」為具有抗氧化劍特性且含 或夕個可氧化硫或砸(最特定言之為硫)原子之化入 物。 〇 製備ΑΒΤ-263或式ί化合物連同抗氧化劑 藥學上可接受之HCA，於脂質载劑 、置 ^ 洛液調配物並非選 持^ /之簡单事件。必須選擇不僅能夠以溶解狀態維 ^辰度之藥物，而W夠维持抗氧化劑，即有 效量的HCA之載劑系統。 ’ I47963.doc -14- 201100125 因此，提供一種可經口傳遞之醫藥組合物，其包含（a)式 I化合物：

其中X3為氯或氟；且 (1) X4為氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚 烷-4-基、吡咯啶-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、 7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2_1]庚-5-基；且 RQ為

其中 X5為 CH2、C(CH3)2或 CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或同時為曱基；且 X8為氟、氣、溴或碘；或 (2) X4為氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、吡咯啶-1-基、 州(：113)((：11((：113)2)或7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基；且 147963.doc -15- 201100125 R0為

x8 其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉_4-基或N(CH3)2 ;且R0為

其中X8如上所述； 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物；⑻ 醫藥學上可接受之重硫族元素抗氧化劑；及⑷包含一或多 種脂質之實質上非水性醫藥學上可接受之載劑；其中該化 合物及該抗氧化劑溶解於該載劑中。

進一步提供-種可經口傳遞之醫藥組合物，其包含⑷化 σ *N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）_5,5_二f基小環己小稀小基） 曱基）派嗓-1-基）节醯基）_4_(((1R)_3_(嗎淋_4基苯基 硫基）甲基）丙基）胺基((三氟甲基）續醯基）苯續醯胺 (ABT 263)或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物；⑻醫藥學 上可接受之重硫族元素抗氧化劑；及⑷包含一或多種脂質 之實貝上非水性醫藥學上可接受之載劑；&中該化合物及 該抗氧化劑溶解於該載财。在-更特定實施射，化合 147963.doc •】6 - 201100125 物為ABT-263游離驗或ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽（ABT-263雙 HC1)。 在一些實施例中，HCA為式II之抗氧化劑化合物： Υ2 Y3\^R3 jj 其中 η為0、1或2 ; Q Υ1為 S或 Se ; Y2為NHR1、ΟΉ或Η，其中R1為烷基或烷基幾基； Υ3為COOR2或CH2OH，其中R2為Η或烷基；且 R3為Η或烷基； 其中烷基獨立地視情況經多個獨立地選自由以下組成之群 的取代基中之一者取代：羧基、烷基羰基、烷氧基幾基、 胺基及烷基羰基胺基；其醫藥學上可接受之鹽；或者，若 Υ為S且R為Η，則為其- S- S-二聚體或該二聚體之醫藥學 ❾ 上可接受之鹽。 在其他實施例中，HCA為式III之抗氧化劑化合物：

R4〆丫、R5 III 其中 Υ為S、Se或S-S ;且 R4及R5獨立地選自氫、烷基及（CHAR6，其中ng〇_i〇且 R6為芳基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、竣基或經 I47963.doc -17- 201100125 CHR7R8取代之烷基’其中R/及R8獨立地為c〇2R9、 CH2〇H、氫或NHR1G，其中R9為氫、烷基、經取代之 烷基或芳基烷基，且R1G為氫、烷基、烷基羰基或院 氧基幾基。 在其他實施例中，HCA為脂溶性較差之化合物，因此， 由於引入呈水性儲備溶液形式之HCA，故根據該等實施例 之載劑含有水。過多水之存在可不利於基於脂質之溶液的 物理女疋性’且亦可提咼亞碾類形成速率，藉此消除抗氧 化劑添加之優點。因此，根據該等實施例之載劑通常含有 至多約1重量％之水。（如本文中所定義，該載劑仍為「實 質上非水性」的）。適合的脂溶性較差之化合物包括亞硫 酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽及硫代硫酸鹽。 進一步提供一種製備如上文最後所述之組合物的方法， 其包含 將基本上由ABT-263或盆踐、計越 、,u 乂 /、I 則樂、則樂之鹽或代謝 物組成的API(活性醫藥成合、、、交銥μ厂，l 西樂成刀）,合解於至少磷脂及增溶劑 中以提供脂質溶液； 視情況混合非碌脂界面活性劑與增溶劑或脂質溶液； 將脂溶性較差之抗氧化劑溶解於水中以製備水性儲備 溶液；及 以提供可經口傳遞 混合該水性儲備溶液與該脂質溶液 之醫藥組合物。 〉周亡功能異常及/或抗細 疾病之方法，其包含經 進一步提供治療特徵在於細胞 胞周亡Bcl-2家族蛋白過度表現的 147963.doc 201100125 口投與患有該疾病的個體治療有效量之如上所述的組合 物。該疾病之實例包括許多贅生性疾病，包括癌症。可根 據本發明方法治療的特定說明類型之癌症為非霍奇金氏淋 巴瘤°可根據本發明方法治療的另—特定說明類变之癌症 為慢性淋巴細胞性白血病。可根據本發明方法治療的又一 特定說明類型之癌症為例如兒童患者急性淋巴細胞性白血 病0 ❹ ❹ 進步提ί、在人類癌症患舍，例如患有非霍奇金氏淋巴 瘤、慢性淋巴細胞性白企病或急性淋巴細胞性白血病之患 者的血流中維持治療有效性也漿ΑΒΤ-263及/或其-或多種 代謝物浪度的方法，其包含投與個體包含藥物-載劑系統 之醫藥組合物’該藥物-載㈣統包含ΑΒΤ-263或其醫藥學 °接又之a W藥、前藥之鹽或代謝物（例如，ΑΒτ_263 游離驗或ΑΒΤ_263雙HC1)，溶解於包含醫藥學上可接受之 爪無兀素^氧化劑、及包含碌脂組分及醫藥學上可接受 之增溶組分的實質上非水 生醫樂學上可接受之載劑的實質 上非水性載劑中，其中、 * f ABT_263或其鹽、前藥、前藥之鷗 或代謝物及該抗氧化劑溶解 肌 丄合解於该載射；該醫藥組合物之 ^戛等效於母日⑽至約_吨想263 為約3小時至約7天。 t 間隔 包括以上所提供内容的更特定態樣 例蔣目认，、丨6 T W 心丹他貫施 1J将見於以下實施方式 見。 飞自以下實施方式將變得顯而易 【實施方式】 147963.doc •19- 201100125 本文之「藥物_載劑系統」包含均勻分佈有至少一種藥 物之載劑。在本發明組合物中，藥物（式I化合物或其雄、 前藥、前藥之鹽或代謝物）及如本文所述之抗氧化劑係溶 解於载劑中，且在—些實施例中，藥物载劑系統基本^ 構成全部組合物。在其他實施例中，藥物·载劑系統係囊 封於適合於經口投與之膠囊殼内；在該等實施例中組合 物包含藥物-载劑系統及膠囊殼。 載劑及藥物_载劑系統通常為液體，但在一些實施例 中，載劑及/或藥物_載劑系統可為固體或半固體。舉例而 :，可藉由在高於載劑之熔點或流點之溫度下將藥物及抗 氧化劑溶解於載财，且冷卻所得溶液至低於㈣或流點 之溫度以提供固體藥物_載劑系統，來說明性地製備藥物_ 載劑系統。或者或另外，載劑可包含固體基f，其中或其 上吸附有如本文所述之藥物及抗氧化劑之溶液。 本發明組合物「可經口傳遞」，亦即適於經口投與；, &物亦可適用於藉由其他投藥途徑傳遞藥物至^ 耑要之個體’包括(但不限於)非經腸、舌下、頰内、^ =肺。P、表面、經皮、皮内、眼睛、耳、直腸、陰道， 胃内、顱内、滑膜内及關節内途徑。 文中術m經口投與」係指口服（p.O·)投與個體， '、P、且σ物立即例如藉助於適合體積之水或其他可飲液體 吞咽之投藥。本文中，「經口投與」II別於口内投與，例 舌下或頰内投與，或表面投與諸如牙周組織之口内組 織，其不涉及直接吞咽組合物。 147963.doc •20- 201100125 本文中適用之治療活性化合物，包括其鹽、前藥、前藥 之鹽及代謝物’通常具有低水溶性，例如小於約1〇〇 pg/ml ’在大多數情況下小於約3 〇 pg/mi。本發明可尤其有 利於基本上不溶於水，亦即具有小於約1〇 μ§/ηι12溶解性 的藥物。應認識到’許多化合物之水溶性具有值依賴 性’在3亥·#化合物之情況下’本文所關注之溶解性係在生 理學上相關之pH值，例如約1至約8之pH值下。因此，在 Q 各種實施例中，藥物在約1至約8之pH值範圍内的至少一點 之水溶性小於約100 pg/ml，例如小於約3〇 μ§/πι1或小於約 10 pg/ml。說明而言，ΑΒΤ-263在pH 2下之水溶性小於4 pg/ml。 在一個實施例中，組合物包含如上文所定義之式j化合 物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽 或代謝物。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X3為氟。 Q 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X4為嗎啉-4- 基。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中R0為：

其中X5為0、CH2、C(CH3)2或CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或 同時為甲基；且X8為氟、氣、溴或碘。根據此實施例說明 147963.doc -21 - 201100125 而言’ X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中R0為：

其中X5為〇、ch2、C(CH3)^CH2CH2 ; X6及同時為氫或 同時為曱基；且X8為氟、氣、溴或碘。根據此實施例說明 而言’ X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氣。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X3為氟且X4為 嗎淋-4-基。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X3為I且R〇

其中X5為Ο、CH2、C(CH3)jCH2CH2 ; X6及X7同時為氫或 同時為曱基’且X為氟、氯、溴或埃。根據此實施例說明 而言，X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為曱基及/ 或X8可為氣。 在另一實施例中’化合物具有式Ϊ，其中X4為嗎啉基 且R°為： 147963.doc -22- 201100125

其中X5為Ο、CH2、C(CH3)2或CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或 同時為甲基；且X8為氟、氯、溴或碘。根據此實施例說明 而言，X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X3為氟，X4為 嗎啉-4-基且1^為··

其中X5為Ο、CH2、C(CH3)ptCH2CH2; X6及X7同時為氫或 同時為曱基，且X8為氟、氣、漠或換。根據此實施例說明 〇 而言，Χ5可為CH2或C(CH3)2,及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 式I化合物可含有呈尺或5構型之經不對稱取代之碳原 子；該等化合物可以外消旋體形式存在’或-種構型相對 構尘過里，例如對映異構體比為至少約·· 15。該化 P物可實質上為對映異構純的，例如具有至少約95:5，或 在一些情況下至少約98:2或至少約99:1之對映異構體比。 者或另外，式1化合物可含有呈構型之碳·碳雙鍵 或厌氮又鍵’術浯rZj表示較大取代基在該雙鍵之同一 147963.doc -23· 201100125 側的構型，而術語「E」表示較大取代基在雙鍵之對側的 構型。或者，該化合物可以Z與E異構體之混合物形式存 在。 或者或另外，式I化合物可以質子自—個原子移至另一 原子的互變異構體或其平衡混合物形式存在。說明而言， 互變異構體之實例包括酮-烯醇、酚-酮、肟-亞確基、石肖 基-酸硝基（nitro-aci)、亞胺-烯胺及其類似物。 在一些實施例中’式I化合物以其母化合物形式單獨或 連同該化合物之鹽或前藥形式一起存在於組合物中。 式I化合物可形成酸加成鹽、驗加成鹽或兩性離子。式I 化合物之鹽可在該等化合物分離期間或純化之後製備。酸 加成鹽為源自式I化合物與酸的反應之鹽。舉例而言，本 發明組合物中可使用式I化合物之鹽，包括乙酸鹽、己二 酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 甲酸鹽、苯續酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸 鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽 (naphthylenesulfonate)、於驗酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、 丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣可使用鹼加成鹽， 包括源自_化合物與諸如鍾、納、卸、約及鎮之陽離子的碳 147963.doc • 24- 201100125

酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽之反應的鹽D 式I化合物通常具有一個以上可質子化氮原子且因此每 當菫化合物能夠與1當量以上，例如約1.2至約2、約1.5至 約2或約1.8至約2當量之酸形成酸加成鹽。 ABT-263同樣可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。 ABT-263之鹽可在該化合物分離期間或純化之後製備。源 自ABT-263與酸之反應的酸加成鹽包括上文所列之鹽。同 ^ 樣可使用鹼加成鹽，包括上文所列之鹽。ABT-263具有至 少兩個可質子化氮原子且因此每當量化合物能夠與1當量 以上，例如約1.2至約2、約1 _ 5至約2或約1 · 8至約2當量之 酸形成酸加成鹽。 說明而言’在ABT-263之情況下，可形成雙鹽，包括例 如雙鹽酸鹽（雙HC1)及雙氫溴酸鹽（雙HBr)。 舉例而言，分子量為1〇47.5 8/111〇1且由下式表示之八81'-263 雙 HC1 : ο

cr _(hci)2 Μ

IN

147963.doc -25· 201100125 可由多種方法製備，例如下文所概述之方法。 如以上所引用之'135公開案之實例1所述，說明性地製 備ABT-263游離鹼，該案之揭示内容係以引用的方式全部 併入本文中。將適合重量之ABT-263游離鹼溶解於乙酸乙 酯中。添加鹽酸之乙醇溶液（例如約4·3 kg HC1於80 g EtOH中）至ABT-263溶液中，其量提供每mol ABT-263至少 2 mol HC1、及足夠EtOH(至少約20體積）以結晶所得ABT-263 雙 HC1 鹽 。在攪拌下加熱溶液至約 45°C ， 且添加晶種呈 EtOH中之漿液形式。約6小時後，經約1小時冷卻所得漿 液至約20°C且在彼溫度混合約36小時。過濾漿液以回收結 晶固體，其為ABT-263雙HC1之乙醇溶劑合物。在輕微攪 動下，在真空及氮氣下乾燥該固體約8天，得到白色去溶 劑化ABT-263雙HC1晶體。此物質適合於製備本發明之 ABT-263雙HC1調配物。 本文中為便利起見，使用術語「游離鹼」來指母化合 物，同時認識到，母化合物嚴格而言為兩性離子的且因此 不總是表現為真正的鹼。 如上文所指示，ABT-263游離驗可由如以上所引用之 '135公開案之實例1所述的方法製備。此方法之產物為非晶 形、玻璃狀固體。可由此產物例如藉由冷凍乾燥或沈澱技 術製備粉末。此類粉末在製備本發明膠囊時可用作API， 然而，通常發現較佳使用結晶形式之ABT-263游離鹼作為 API。該等結晶形式包括溶劑合物及無溶劑結晶形式。 可如下文所述製備ABT-263游離鹼之溶劑合物。起始產 147963.doc -26- 201100125 物可為任何固態形式之ΑΒΤ-263游離鹼，包括根據，135公 開案製備之非晶形式。 使量測量之ABT-263游離鹼（如所指示，可使用任何固態 形式）懸浮於多種溶劑或溶劑混合物中之任一者中，該等 溶劑或溶劑混合物包括（但不限於）2-丙醇、1-丙醇、乙酸 乙酯/乙醇1:3 v/v、乙酸甲酯/己烷1:1 v/v、氯仿、甲醇、 〇 ❹ 14-二噁烷/己烷1:2 v/v、甲苯及苯。在環境溫度下攪動所 得懸浮液，同時避光保存。一段足以允許ABT-263游離驗 在各情況下溶劑化之時間後，藉由過濾離心收集晶體。所 付溶劑合物可例如使用裝備有彎曲位置敏感谓測器之 G3〇〇〇繞射計（Inel Corp·，Artenay，France)及平行光束光 學，藉由粉末X射線繞射（PXRD)表徵。以銅陽極管（15 kW細焦點）在40 kV及30 mA下操作繞射計。入射光束鍺單 色器提供單色輻射。使用衰減之直射光束以i度間隔校準 繞射計。使用矽粉線位參考標準（NIST 640c)校驗校準。使 用 Symphonix軟體（Inel Corp.，Artenay, France)電腦控制儀 且使用 Jade軟體（6.5版，Materials Data, Inc.，Livermore CA)分析數據。將樣本裝載於鋁樣本固持器上且以破璃載 片壓平。 例如藉由空氣乾燥去溶劑化乙酸乙酯/乙醇溶劑合物會 提供無溶劑結晶形式之ABT-263游離鹼。表1列出形式工 ABT-263游離驗之PXRD峰。可使用具有實質上如其中所护 示的峰之PXRD圖案來鑑別結晶ABT_263游離鹼，更特定士 之形式I ABT-263游離鹼。在本發明之上下文中，「實質上 147963.doc 27· 201100125 如所指示」一詞意謂具有自所指示位置位移至多約0.2° 2Θ 〇 表1. PXRD峰清單：無溶劑晶體多晶型物形式 I ABT-263游離鹼

大多數溶劑合物，包括1 -丙醇、2 -丙醇、曱醇、苯、曱 苯、二噁烷/己烷、乙酸甲酯/己烷及氣仿溶劑合物之去溶 劑化會提供無溶劑結晶形式之ABT-263游離鹼，其經PXRD 展示與藉由乙酸乙酯/乙醇溶劑合物去溶劑化所產生的結 晶形式相同。 吡啶及苯甲醚溶劑合物之去溶劑化會提供無溶劑結晶形 式之ABT-263游離鹼，其經PXRD展示不同於藉由乙酸乙酯/ 乙醇溶劑合物去溶劑化所產生之形式。源自°比啶或苯甲醚 溶劑合物之去溶劑化的結晶形式稱為形式II。圖2展示形式 II ABT-263游離鹼之PXRD掃描。表2中列出形式II ABT- 147963.doc -28- 201100125 263游離鹼之PXRD峰。可使用具有實質上如其中所指示的 峰之PXRD圖案來鑑別結晶ABT-263游離鹼，更特定言之形 式II ABT-263游離鹼。 表2. PXRD峰清單：無溶劑晶體多晶型物形式 II ABT-263游離鹼

尤其用於診斷形式I ABT-263游離鹼，詳言之用於區分 形式I與形式II之PXRD峰包括6.21、6.72、12.17、18.03及 20.10° 2Θ，在各情況下±0.2° 2Θ處之峰。在一個實施例 中，至少藉由任一或多個此等位置之峰表徵形式I ABT-263 游離鹼 。在 另一實 施例中 ，至少 藉由各 此等位 置之峰 表徵形式I ABT-263游離鹼。在另一實施例中，藉由表1所 147963.doc -29- 201100125 示的各位置之峰表徵形式ΙΑΒΤ-263游離鹼。 尤其用於診斷形式II ABT-263游離鹼，詳+ + 从广、 T S之用於區分 形式II與形式I之PXRD峰包括5.79、8.60、12 76、15 〇〇及 20.56。2Θ ’纟各情況下±0.2。2e處之峰。在—個實施例 中，至少藉由任一或多個此等位置之峰表徵形式U abt_ 263游離鹼。在另一實施例中，至少藉由各此等位置之峰 表徵形式II ΑΒΤ-263游離鹼。在另一實施例中，藉由表2所 不之各位置的峰表徵形式Η ΑΒΤ-263游離鹼。

ΑΒΤ-263游離驗之任何結晶形式，包括溶劑合物形式， 均可適用作製備本發明膠囊之ΑΡΙ。然而，出於此目的， 諸如形式I及形式II之無溶劑形式通常為較佳的。 式I化合物及該等化合物之製備方法係揭示於以上所引 用之，13 5公開案及/或以上所引用之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中，各案以引用的方式全部併入本文卜

用於本文巾所使狀取代基的術語確切地如彼等 所定義。 T 畀有-ΝΗ ❹ OH或-SH部分之式〗化合物可 有形成前藥之部分，該等部分可藉由活體内代謝過程移除 以釋放具有游離_NH、_C(〇)〇H、韻或领部分之母化人 物。亦可使用前藥之鹽。 〇 不又理-約束’咸信式1化合物之治療功效至少部分旖 因於其以例如藉由佔據蛋白之删結合槽而抑制蛋 細胞=作用的方式結合諸如Bcl_2、Bcl_WB^的几 BCl_2豕族蛋白之能力。通常發現需要選擇對Bcl-2家族蛋 147963.doc •30- 201100125 白具有尚結合親和力，例如&不大於約5 nM，較佳地不大 於約1 nM之化合物。 明確地涵蓋如本文所提供包含，135公開案中所揭示的任 何特定化合物之組合物作為本發明之實施例。 在更特疋貝她例中，組合物包含N-(4-(4-((2-(4-氯苯 基）-5,5-二甲基+環己小稀小基）甲基）派唤小基）节醯基）· 4-(((lR)-3-(嗎淋-4_基）]_((苯基硫基）甲基）丙基）胺基-% ((三氟甲基）續醯基）苯續酿胺（ABT_263)或其鹽、前藥、前 藥之鹽或代謝物。在-更特定實施例中，组合物包含abt_ 263母化合物（亦即游離驗）或其鹽、前藥或前藥之鹽。在一 更特定實施例中’組合物包含ΑΒΤ_263游離驗或其鹽，例 如雙鹽。在一更特定實施例中’組合物包含ΑΒΤ-263游離 驗或 ΑΒΤ-263 雙 HC1。 當根據適當療法將組合物投與有需要之個體時，組合物 中藥物（亦即式！化合物或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物） 〇 t含量可在治療上有效。除非上下文另作要求，否則劑量 在本文中表示為母化合物當量數。通常，取決於所討論之 化合物，可以例如每日兩次至每週一次之適當頻率投與的 單位劍量（單次投與之量）為約1〇至約邮。若投與頻 率為每曰-次（q.d.)，則單位劑量與曰劑量相同。說明而 言，例如若藥物為ABT_263,則單位劑量通常為約h至約 叫，更通常為約5〇至約· mg，例如約5〇、约 _、约150、約扇、約25Q、約則、約35q、約、約 450或約500 mg。若組合物包含封住藥物·載劑系統之膠囊 J47963.doc 31 · 201100125 殼，則單位劑量可以單一膠囊或少量複數個膠囊，最通常 1至約10個膠囊傳遞。 單位劑量愈南，愈需要選擇允許溶解有相對較高濃度之 藥物的載劑。通常，藥物·载劑系統中藥物之濃度為至少 約10 mg/ml，例如約10至約500 mg/mI，但在特定情況 下，較低及較高濃度亦可接受或可達到。說明而言，例如 若藥物為ABT-263，則在各種實施例中藥物濃度為至少約 1〇 mg/nd’例如約1〇至約彻mg/ml，或至少約2〇卜 例如約20至約200 mg/ml，例如約2〇、約乃、約3〇、約 4〇、約 50、約 75、約100、約⑵、約 15〇或約 2〇〇mg/mi。 在本發明組合物中’藥物「溶解」於載劑中。應瞭解， 此意謂實質上所有藥物均呈溶解狀態，亦即無實質部分， 例如至多、約2〇/〇或至多約1%之藥物為固體（例如結晶）形 式’無論其是否例如以懸浮液形式分散。實際上，此意謂 藥物通常必須以低於其在載劑中之溶解性極限之濃度調 配。應理解’溶解性極限可具有溫度依賴性，因此選擇適 〇 合濃度應考慮正常儲存、運輸及使用中組合物可 溫度範圍。 藥物及抗氧化劑均如以上所^義「溶解」於載劑中。若 抗氧化劑之脂溶性較差’且必須以水溶液形式引入至載劑 或樂物-載劑系統中，則可能必需界面活性劑、更特定言 之非磷脂界面活性劑以避免相分離。 。 「：氧化劑」或具有「抗氧化劑」特性之化合物為預 防、抑制、降低或延遲另一化學品或自身氧化之化合物。 147963.doc -32· 201100125 抗氧化劑可藉由例如預 之脂質調配物中式!化人〃 ％低或延遲如本文所4 性及存放期。 〇之氧化來改良該調配物的安定 夕“或存放期之提高可例如藉由監測調配物中亞颯類 、或積聚率來坪估。可藉由重複取樣及分析來監測總 石風類；或者，可更特定言之分析樣本中式！化合物的亞 石風類降解產物’亦即具有下式之化合物：

Μ 〇

IT 類降解 其中X、X及R°如上文所指示；或ΑΒΤ-263之亞;ε風 產物’其具有下式：

Μ X)

σ

147963.doc -33- 201100125 應理解，本女= 又甲徒及之亞颯類降解產物包括亞砜基中硫原 子立體中心處之兩種非對映異構體。 本文中’抗氧化劑之「抗氧化财效量」係在含有抗氧 化劑之調配物中，與不含抗氧化劑之其他方面類似的調配 物相比’提供以下之量： ⑷降解產物’例如以上亞颯類降解產物之形成或積累 的實質降低（例如降低至少約25%、至少約5〇%、至 夕、力75 /ΰ、至少約80%、至少約85。/。或至少約90%); 及/或 ⑻降解產物達到閾值水準所消耗之時間實質增加（例如 至夕約30天、至少約6〇天、至少約9〇天或至少約⑽ 可在任何適當溫度下或溫度範圍内進行儲存_ 女疋性研究’以敎調配物巾⑷降解產物之形成或 積累減J的程度，或（b)降解產物達到閾值水準所消 耗之時間增加的程度。說明而言，約rc下之研究可 指示冷凍條件下之儲存安定性，約20-25t下之研究 可指示典型環境條件下之儲存安定性，且約川它或 更高溫度下之研究可適用於加速老化研究。可選擇 降解產物之任何適當閾值水準作為終點，例如在本 發明式I化合物之初始量的約〇 2%至約2%範圍内。 在各種說明性實施例中，當在環境條件（例如約Μ 下於：透射紫外光之密封容器十儲存時，戶斤包括之抗氧化 劑的里有效保持調配物中藥物之氧化降解： (a)低於約1 %，維持至少約3個月； 147963.doc -34- 201100125 (b)低於約1%，维持至少約6個月，· (C)低於约1%，維持至少約！年，· ⑷低於約〇.5%，維持至少約3個月’· ⑷低於約0.5% ’維持至少約6個月；或 (0低於約0.5% ’維持至少約1年； 如例如藉由所述儲存期結束時亞碾類降解產物 測。 之量所量 〇 肖於醫㈣合物中之抗氧化劑最通以抑制產生諸如三 重態氧或早重態氧、超氧化物、過氧化物及游離經基之氧 化物質的試劑，或當產生該等氧化物質時清除其之試劑。 通常使用之此等類別之抗氧化劑的實例包括丁基化經基苯 ^(BHA)、丁基化經基甲苯（BHT)、棕橺酸視黃醋、生 育紛、沒食子酸丙醋、抗壞血酸及抗壞血酸掠搁酸醋。然 而，本發明者已發現至少一些通常使用之抗氧化劑對保護 如本文所述之囊封液體調配物中的ABT_263以免形成過量 & 亞礙類無效。 舉例而言，如表3所示，在4週安定性研究中，在4〇。匚 下’無頂空氮氣吹掃下’已發現以ABT-263游離鹼於本文 中稱為「IPT-253」（20% Imwitor 742TM、50% Phosal 53 MCTtm、3 0% TweenTM 80)之介質中的溶液之〇_2重量％至 15重量％添加之BHA對亞颯類形成無影響。此研究之詳細 報導見於本文之實例7。 147963.doc -35- 201100125 表3· 0.2% BHA對IPT-253溶液中ABT-263亞碾類形成之影響 時間 (週） 總亞硪類％ 無抗氧化劑 0.2% ΒΗΑ 0 不可偵測 0.06 1 0.26 0.29 2 0.47 0.49 3 0.56 0.58 4 0.67 0.68 相比之下已發現有效之抗氧化劑為重硫族元素抗氧化 劑，不受理論約束，咸信其主要充當競爭性基質，亦即充 當優先受氧化物質侵襲，藉此保護藥物免於過量降解的 「犧牲性」抗氧化劑。 在一些實施例中，HCΑ包含一或多種式II之抗氧化劑化 合物： Y3

II 其中 η為0、1或2 ; Υ1為S或Se ; Y2為NHR1、OH或Η，其中R1為烷基或烷基羰基； Υ3為COOR2或CH2OH，其中R2為Η或烧基；且 R3為Η或烷基； 其中烷基獨立地視情況經多個獨立地選自由以下組成之群 的取代基中之一者取代：羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、 胺基及烷基羰基胺基；其醫藥學上可接受之鹽；或者，若 147963.doc •36- 201100125 Y1為S且R3為Η，則包含其-S-S-二聚體或該二聚體之醫藥 學上可接受之鹽。 在其他實施例中，HCA為式III之抗氧化劑化合物：

R，丫、R5 III 其中 Y為S、Se或S-S ;且 R4及R5獨立地選自氫、烷基及（CH2)nR6，其中n為〇-1〇且 〇 R為芳基幾基、烧基幾基、烧氧基幾基、敌基或經 CHR7R8取代之烷基，其中R7及R8獨立地為c〇2r9、 CHzOH、氳或NHR10，其中R9為氫、烷基、經取代之烷 基或芳基烷基，且R1Q為氫、烷基、烷基羰基或烷氧基 幾基。 「烧基」取代基、或形成根據式Π或式ΙΠ之取代基的一 部分之「烷基」或「烷氧基」為具有1至約18個碳原子且 可由直鏈或支鏈組成之基團。 ◎ 形成根據式H1之取代基的一部分之「芳基」為未經取代 或經一或多個羥基、烷氧基或烷基取代之苯基。 在一些實施例中，式II之以為匚!-4烷基（例如甲基或乙基） 或（C 1 ·4烧基）裁基（例如乙醯基）。 在一些實施例中，式II之R2為11或(^_18烷基，例如曱 基、乙基、丙基（例如正丙基或異丙基）、丁基（例如正丁 基、異丁基或第二丁基）、辛基（例如正辛基或2-乙基己 基）、十二烷基（例如月桂基）、十三烷基、十四烷基、十六 147963.doc -37- 201100125 基或十八基（例如硬脂基）。 R3通常為烷基（例如甲基或乙基）。 HC A可為例如天然或合成胺基酸或其衍生物，諸如烷基 酯或N-醯基衍生物，或該等胺基酸或衍生物之鹽。若胺基 酸或其衍生物源自於天然來源，則其通常呈L構型；然 而’應瞭解必要時D-異構體及D,L-異構體混合物可經取 代。 本文中適用之HCA的非限制性實例包括β_烷基巯基酮、 半胱胺酸、胱胺酸、高半胱胺酸、曱硫胺酸、硫代羥基乙 酸（thiodiglycolic acid)、硫代二丙酸、硫代甘油、硒代半 胱胺酸、砸代甲硫胺酸及其鹽、酯、酿胺及硫謎；及其組 合。更特定言之’一或多種HCA可選自N-乙醯基半胱胺 酸、N-乙醯基半胱胺酸丁酯、N_乙醯基半胱胺酸十二烷基 西旨、N-乙醢基-半胱胺酸乙酯、N_乙醯基半胱胺酸曱酯、 N-乙醯基半胱胺酸辛酯、N-乙酿基-半胱胺酸丙酯、N_乙 酿基半胱胺酸硬脂基酯、N-乙醯基半胱胺酸十四烷基酯、 N-乙醯基半胱胺酸十三烷基酯、N_乙醯基曱硫胺酸、N_乙 醢基曱硫胺酸丁酯、N-乙醯基甲硫胺酸十二烷基酯、N_乙 醯基甲硫胺酸乙酯、N-乙醯基曱硫胺酸曱酯、N_乙醯基曱 硫胺酸辛S曰、N-乙醯基甲硫胺酸丙酯、n_乙醯基曱硫胺酸 硬脂基酯、N-乙醯基甲硫胺酸十四燒基酯、N_乙醯基甲硫 胺酸十二烧基酯、N-乙醯基-硒代半胱胺酸、N_乙醯基硝 代半胱胺酸丁酯、N-乙醯基硒代半胱胺酸十二烷基酯、N_ 乙醯基硒代半胱胺酸乙酯、N_乙醯基硒代半胱胺酸曱酯、 147963.doc •38· 201100125 N乙醯基石西代_半胱胺酸辛醋、N_乙酿基砸代半脱胺酸丙 酯、N-乙醯基硒代半胱胺酸硬脂基酯、N_乙醯基硒代半胱 胺酸十四烷基酯、N_乙醯基硒代半胱胺酸十三烷基酯、N_ 乙醯基硒代·甲硫胺酸、N-乙醯基硒代甲硫胺酸丁酯、N_ 乙醯基硒代甲硫胺酸十二烷基酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸 乙酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸甲酯、N-乙醯基-硒代甲硫 胺酸辛酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸丙酯、N_乙醯基硒代_ 甲硫胺酸硬脂基酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸十四烷基酯、 N-乙醯基砸代-甲硫胺酸十三烧基酯、半胱胺酸、半胱胺 酸丁醋、半胱胺酸十二烷基酯、半胱胺酸乙酯、半胱胺酸 曱醋、半胱胺酸辛酯、半胱胺酸丙酯、半胱胺酸硬脂基 醋、半胱胺酸十四烷基酯、半胱胺酸十三烷基酯、胱胺 酸、胱胺酸二丁酯、胱胺酸二（十二烷基）酯、胱胺酸二乙 酯、胱胺酸二曱酯、胱胺酸二辛酯、胱胺酸二丙酯、胱胺 酸二硬脂基酯、胱胺酸二（十四烷基）酯、胱胺酸二（十三烷 基）酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二丁 酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二乙酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二 (十二烷基）酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二甲酯、Ν,Ν-二乙醯 基胱胺酸二辛酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二丙酯、Ν,Ν-二乙 醯基胱胺酸二硬脂基酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二（十四烷 基）酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二（十三烷基）酯、硫代二羥乙 酸二丁酯、硫代二丙酸二丁酯、硫代二羥乙酸二（十二烷 基）酯、硫代二丙酸二（十二烷基）酯、硫代二羥乙酸二乙 酯、硫代二丙酸二乙酯、硫代二羥乙酸二甲酯、硫代二丙 147963.doc -39- 201100125 酸二甲酯、硫代二羥乙酸二辛酯、硫代二丙酸二辛酯、硫 代二羥乙酸二丙酯、硫代二丙酸二丙酯、硫代二羥乙酸二 硬脂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二羥乙酸二（十 四烷基）酯、硫代二丙酸二（十四烷基）酯、高半胱胺酸、高 半胱胺酸丁酯、高半胱胺酸十二烷基酯、高半胱胺酸乙 酯、高半胱胺酸甲酯、高半胱胺酸辛酯、高半胱胺酸丙 酯、高半胱胺酸硬脂基酯、高半胱胺酸十四烧基酯、高半 胱胺酸十三烷基酯、甲硫胺酸、甲硫胺酸丁酯、甲硫胺酸 十二烷基酯、甲硫胺酸乙酯、甲硫胺酸甲酯、甲硫胺酸辛 醋、f硫胺酸丙酯、甲硫胺酸硬脂基酯、甲硫胺酸十四烷 基S曰曱石”1·胺酸十二烧基S旨、S -甲基半耽胺酸、S -甲基-半 胱胺酸丁酯、S-曱基半胱胺酸十二烷基酯、s_曱基半胱胺 酸乙酯、S-曱基-半胱胺酸曱酯、s_曱基半胱胺酸辛酯、s_ 曱基半胱胺酸丙酯、S_曱基-半胱胺酸硬脂基酯、s_曱基半 胱胺酸十四烷基酯、S_甲基半胱胺酸十三烷基醋、硒代半 胱胺酸、砸代半胱胺酸丁_、砸代半脱胺酸十二烧基醋、 石西代半胱胺酸乙g旨、砸代半胱胺酸甲錢半胱胺酸辛 S曰硒代半胱胺酸丙酯、硒代半胱胺酸硬脂基酯、硒代半 脱胺酸十㈣錢、碼代半胱胺酸十三⑥基_、喊甲硫

胺酸、硒代甲硫胺酸丁酯 L ， α曰石西代曱硫胺酸十二烷基酯、碼 代-甲硫胺酸乙g旨、石西抑田△ 代甲；5,, L胺酸曱酯、硒代甲硫胺酸辛 醋、砸代-甲硫胺酸丙酯 9 场代甲硫胺酸硬脂基酯、硒代 曱硫胺酸十四炫基酿、 代甲硫胺酸十三烷基酯、硫代羥 基乙酸、硫代二丙酸、轳 1代甘油、其異構體及異構體之混 147963.doc -40- 201100125 合物，及其鹽。 HC Α化合物之鹽可為酸加成鹽，諸如乙酸鹽、己二酸 鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續 酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸 鹽、楚胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氳 溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、 Ο

均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草

St鹽、雙經萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、碌酸鹽、苦味 酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。在一特 定實施例中’組合物中存在抗氧化劑有效量之以上個別提 及之一種化合物的鹽酸鹽。 不受理論約束，通常咸信重硫族元素抗氧化劑，諸如以 上所例示者’由於自身更易於氧化且因此優先於藥物化合 物受到氧化*保護活性化合物。通常，由於此運作模式提 供藥物化合物之可接受保護程度，故必須存在大量式叫 式III之抗氧化劑’例如與藥物化合物之莫耳比至少為約 1:10。在—些實施例中，抗氧化劑與藥物化合物之莫耳1 為约1.10至約2.1，例如約1:5至約15」。當莫耳比為約 1 : 1 ’亦即約8 : 1 〇至的1 f) · β η全 . ' 約1G·8時’有時將獲得最佳結果。 此關於調配物中相對較高抗氧化劑濃 抗氧化劑之選擇及其他調配物組分之^限制 選擇不僅能_解活,_，而且亦能夠溶解絲化劑= 147963.doc 201100125 量的抗氧化劑之載劑系統。熟習此項技術者可基於本文之 揭不内容藉由常規溶解性測試選擇適合之脂質載劑，其可 包含單一脂質材料或兩種或兩種以上該等材料之混合物。 無論式II或式III之含硫抗氧化劑的抗氧化劑功效如何， 本發明者已發現莫耳比為約1:1時，當使用呈游離鹼形式 之ABT-263時，該等抗氧化劑具有產生儲存時變渾濁之溶 液之趨勢。對於含有呈雙HC1鹽形式的ABT_263之溶液， 此趨勢不存在或至少不太明顯。 然而，如表6所示（參見下文之實例3)，在另一意外發現 中，已發現當調配於脂質溶液（但抗氧化劑不存在）中時， 與ABT-263雙HC1相比，ABT_263游離驗對亞石風類形成較不 敏感。溶液A之溶劑系統為ph〇sai 53 mctTM/乙醇h v/v;且溶液B之溶劑系統為Labram M l944 csTM/油酸/聚 山梨醇醋80，以重量計為3〇%/4〇%/3〇%。之 心仙M 1944 CST、有聚氧化乙烯單油酸甘油酿）。在 40°C下，無頂空氮氣吹掃下進行3週研究。 為利用ABT-263之游離鹼形式相比鹽形式對亞砜類形成 較不敏感之意外研究結果’本發明者已致力於不同類別之 含硫抗氧化劑’亦即亞琉酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氮 鹽及硫代硫酸鹽_之無機抗氧化劑。更複雜的是’此等 抗氧化劑之脂溶性較差且必須以水溶液形式引入至載劑或 藥物-載劑系統中。水之存在會促進飢加溶液中形成亞 石風類，而此恰為設法降至最低之作用。為限制所添加的水 之量，在本發明之-個實施财，脂溶性較差之抗氧化劑 J47963.doc -42- 201100125 以比提供等效MBT-263濃度的莫耳濃度之抗氧 多的濃度添加。 〃若使用脂溶性較差之抗氧化劑’諸如亞硫酸鹽、亞硫酸 .虱鹽、偏亞硫酸氫鹽或硫代硫酸鹽抗氧化劑，則藥物-載 劑系統中伴隨不超過約1重量％之量的水，例如約〇2重量 %至約0.8重量％。可在該少量水中引人之該抗氧化劑之= 通常不超過藥物-載劑系'统的約〇,2重量％，且為例如約〇 〇2 〇 重量％至約〇.2重量％、或約0·〇5重量％至約0.15重量％之 量。 為使添加至調配物中之水量降至最低，需要提供呈相對 較濃的水性儲備溶液，例如具有至少約1〇重量％抗氧化劑 之形式的抗氧化劑。然而，已發現若使用過濃儲備溶液 (例如約20%或更高），此可引起調配物中固體之不當沈 澱。抗氧化劑於儲備溶液中之適合濃度通常為約1〇重量％ 至約1 8重量❶/°，說明性地為約15重量％。 ❹ 根據本實施例，亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氯鹽 及硫代硫酸鹽中之鈉鹽及鉀鹽為適用抗氧化劑；更特定I 之為偏亞硫酸氫納及偏亞硫酸氫鉀。 為進一步使亞砜類形成降至最低，視情況添加諸如 EDTA或其鹽（例如，EDTA二納或EDTA二納妈）之聲合劑， 例如其量為藥物-載劑系統之約〇 〇〇2重量％至約〇.⑽重旦 。可以與抗氧化劑相同之方式添加呈水性儲備溶液形： 之EDTA。必要時，可添加抗氧化劑及EDta作為同一儲備 溶液之組分。螯合劑螯合可促進氧化降解之金屬離子。 147963.doc -43· 201100125 意外地，如本文之實例12所說明，在本文涵蓋之極低抗 氧化劑濃度下（通常，根據本實施例，脂溶性較差之抗氧 化劑與ABT-263的莫耳比為至多約1:2〇)，已發現亞颯類形 成保持在可接受之限值内。 可藉由選擇具有低過氧化值之調配物成分進一步將亞砜 類形成降至最低。過氧化值為醫藥賦形劑之明確特性且通 常（如本文）以對應於每公斤賦形劑過氧化物之毫當量數之 單位（meq/kg)表示。一些賦形劑固有地具有低過氧化值， 但其他賦形劑，例如具有諸如油烯基部分及/或聚氧化乙〇 烯鏈之不飽和脂肪酸者，可為過氧化物之來源。在聚山梨 醇醋80情況下，例如較佳選擇過氧化值不大於約5，例如 不大於約2之聚山梨醇醋8〇來源。適合之來源包括crmet 4HP™及 Supe卜Refined Tween 8〇TM ’兩者均獲自 c。 載劑為「實質上非水性」的’亦即不含水，或水量充分 小以致貫際上基本上對組合物之效能或特性無害。通常， 載劑包含0至小於約5重量％之水。應瞭解，本文中適用的 某些成分可在其分子或超分子結構上或結構中結合少量❹ 水二該結合水即使存在亦不影響如本文所定義之載劑的 實貝上非水性」特徵。此外’如以上所指示使用脂溶 性較差之抗氧化劑要求添加少量水(至多為藥物·載劑系统 之約1重㈣；再次，此不影響如本文所定 1實質上非水性」特徵。 在一些實施例令，戴劑包含一或多種甘油醋材料。適合 之甘’由S日材料包括（但不限於）中鏈至長鏈單酸甘油醋、二 147963.doc -44- 201100125

酸甘油酯及三酸甘油酯。本文中，術語「中鏈」係指單獨 具有不少於約6個且少於約12個碳原子之煙基鍵，包括例 如（^至匚⑺鏈。因此’包含辛醯基及癸醯基鏈之甘油酯材 料’例如辛酸/癸酸單酸甘油酯、二酸甘油醋及/或三酸甘 油酯，為本文中「中鏈」甘油酯材料之實例。本文中，術 語「長鏈」係指單獨具有至少約12個，例如約12至約18個 碳原子之烴基鏈，包括例如月桂基、肉豆蔬基、十六基、 硬脂基（stearyl)、油基（oleyl)、亞油基（Hn〇leyl)及亞麻基 (linolenyl)鏈。甘油酯材料中之中鏈至長鏈烴基可為飽 和、單不飽和或多不飽和的。 在一個實施例中，载劑包含t鏈及/或長鏈三酸甘油酯 材料。中鏈三酸甘油酯材料之適合實例為辛酸/癸酸三酸 甘油酯產品，諸如Abitec c〇rp.之Captex 355 EPTM，及實 質上與其等效之產品。長鏈三酸甘油酯之適合實例包括任 何醫藥學上可接受之植物油，例如芥花籽、椰子、玉米、 棉籽、亞麻籽、橄揽、棕禍、花生、紅花、芝麻、大豆及 向曰葵油、及該等油之混合物。亦可使用動物、尤其海洋 動物來源之油，包括例如魚油。 一已發現尤其適用於增溶⑷治療有效量之式他合物及⑻ 氧化4有效量之重硫族元素抗氧化劑的載劑系統包含兩 種主要組分：磷脂，及醫藥學上可接受之用於磷脂之辦容 劑°應瞭解’本文中以單數形式提及料、增溶劑或:他 調配物成分包括複數形式；因此，本文中明確涵蓋一 上碟脂或-種以上增溶劑之組合，例如其混合物。增溶劑 147963.doc •45· 201100125 或增/谷劑與填脂之組合亦使藥物及抗氧化劑增溶，但視情 況存在於載劑中之其他載劑成分，諸如界面活性劑或醇 (諸如乙醇）’在一些情況下可提供增強之藥物及抗氧化劑 增溶作用。 可使用任何醫藥學上可接受之磷脂或磷脂混合物。通 常’該等磷脂為水解後產生磷酸、脂肪酸、醇及含氮驗之 磷酸酯。醫藥學上可接受之磷脂可包括（但不限於）磷脂醯 膽驗、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺。在一個實施例中， 組合物包含衍生自例如天然卵磷脂之磷脂醯膽鹼。可使用 ◎ 任何來源之卵填脂，包括諸如蛋黃之動物來源，但植物來 源通常較佳。大豆為卵磷脂之尤其豐富來源，其可提供用 於本發明之磷脂醯膽鹼。 說明而言，磷脂之適合量為載劑重量之約丨5%至約 75%，例如約30%至約6〇%，但特定情形可能需要較高及 較低量。 適用作增溶劑組分之成分不受特定限制且在一定程度上 將取決於特疋藥物及抗氧化劑、及各物及磷脂的所需濃〇 度。在一個實施例中，增溶劑包含一或多種二醇、一或多 種父酯（glycolide)及/或一或多種甘油酯材料。 2醇類通常僅適用於非囊封調配物、或欲使用軟膠独 之情形’且趨向於與諸如硬明膠殼之硬殼不相容。適合❼ 二醇包括丙二醇，及分子量為約2〇〇至約g/m〇l之聚 乙-醇（PEG)，例如平均分子量為約伽咖。丨之吨匕 彻。該等二醇可提供相對較高之藥物溶解性；然而例如 147963.doc -46 * 201100125 由於二醇有產生超氧化物、過氧 勢，杏、、交銥叹次游離羥基之趨 “解於包含該等二醇之載劑中時，藥物氧化降解之 可能性會提高。載劑之二醇含量愈 =解之 ，^解：勢愈大。因此，在-個實施例中，存在一或多種 -醉，其二醇總量為以載劑之重量計，至少約1%，但小 於約50%，例如小於約 』、β 、小於約15%或小 於：1〇%。在另-實施例中，載劑實質上不包含二醇。 ❹ ^為經—或多種有機酸（例如中鏈至長鏈脂肪酸㈤化 醇諸如丙—醇或PEG。適合實例包括丙二醇單辛酸 酯、丙二醇單月桂酸酉旨及丙二醇二月桂酸醋產品，分別例 如 Abitec Corp.之 Capmul pG_8TM、capmui pG i2TM 及

Capmul PG-2L™，及實質上與其等效之產品。 適合與磷脂一起使用之甘油酯材料包括（但不限於）上文 所提及之甘油酯材料。若存在一或多種甘油酯材料作為增 /谷劑之主要組分，則甘油酯之適合總量為有效溶解磷脂且 〇 組合載劑之其他組分時，可有效維持藥物及抗氧化劑呈溶 解狀態之量。舉例而言，諸如中鏈及/或長鏈單酸甘油 酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯，更通常中鏈單酸甘油酯、 二酸甘油酯及三酸甘油酯之甘油酯材料所形成之甘油酯總 量為載劑重量之約5%至約70%，例如約1 5%至約60%或約 25°/。至約50%，但特定情形可能需要較高及較低量。在一 個實施例中’囊封液體包含約7重量％至約30重量％，例如 約10重量％至約25重量％之中鏈三酸甘油酯，及約7重量％ 至約30重量％，例如約10重量％至約25重量％之中鏈單酸 147963.doc -47- 201100125 甘油酯及二酸甘油醋。 、、要時亦"T包括除一醇、交自旨或甘油自旨材料以外的其 他增溶劑。該等試劑，例如N_經取代之醯胺溶劑（諸如二 甲基甲醯胺（DMF)及N，N-二甲基乙醯胺（DMA))，在特定情 況下有助於提高藥物在載劑中之溶解性極限，藉此提高藥 物負載量 '然而，本文中適用之載劑通常無需該等其他試 劑即可提供本文所需之小分子藥物的充分溶解性。 甚至當存在足量二醇、交酯或甘油酯材料以溶解磷脂 時所得載劑溶液及/或藥物-載劑系統亦可能相當黏且難 以或不便於處理。在該等情況下，發現可能需要在載劑中 包括有效提供可接受之低黏度的量之黏度降低劑。該試劑 之實例為醇，更特定言之為乙醇，其較佳以實質上不含水 之形式引入，例如99%乙醇、脫水酒精USP或純乙醇。然 而’通常應避免極高濃度之乙醇。若例如藥物-載劑系統 待以明膠膠囊形式投與，則由於高乙醇濃度趨向於引起膠 囊機械失效，故尤其應如此。通常，乙醇之適合量為以載 幻之重置§十，〇%至約25%，例如約1%至約20%或約3%至 約15%。諸如丙二醇或pEG之二醇、及中鏈單酸甘油酯及 —&甘油醋（例如辛酸/癸酸單酸甘油醋及二酸甘油酯）亦可 有助於降低黏度；若藥物-載劑系統待囊封於諸如硬明膠 膠囊之硬質膠囊中’則中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯尤其 適用於此方面。 载劑視情況進一步包含醫藥學上可接受之非磷脂界面活 性劑。熟習此項技術者將能夠基於本文之資訊選擇用於本 147963.doc -48 - 201100125 發明組合物之適合界面活性劑。該界面活性劑可提供各種 功旎，包括例如提高囊封液體自膠囊釋放後在胃腸道之水 性環境中的分散。因此，在一個實施例中，非磷脂界面活 性劑為S高朦囊内含物在真實或模擬胃腸液中之分散及/ 或乳化作用的分散及/或乳化劑。說明而言，可包括諸如 聚山梨醇酯（聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯），例如聚山梨醇 酯80(例如可作為Tween 8〇τΜ獲自❿⑷瓜勾之界面活性 劑，其量為以載劑之重量計0%至約30%，例如約7%至約 30%或約10%至約25%。在一些實施例中，包括該界面活 性劑，其量.為以載劑之重量計〇%至約5%，例如〇%至約2〇/〇 或0%至約1%。 且利用含有適合磷脂+增溶劑組合以用於本發明組合物 中之預摻合產品。預摻合磷脂+增溶劑產品可有利於改良 本發明組合物之易於製備性。 預摻合碌脂+增溶劑產品之說明性實例為獲自 ❹ Phosph〇lipid GmbH，Germany之Phosal 50 PGTM，其包含不 >'於50重里/〇填脂醯膽驗、至多6重量％溶血填脂酿贍驗、 約35重量％丙二醇、約3重量％來自向日葵油之單酸甘油酯 及一酸甘油酯、約2重量。大豆脂肪酸、約2重量％乙醇及 約0.2重量％抗壞血酸棕櫚酸酯。 另一 §兒明性實例為亦獲自Ph〇Sph〇lipid GmbH之Phosal 53 MCTtm，其含有不少於53重量％磷脂醯膽鹼、至多6重 量％溶血磷脂醯膽鹼、約29重量％中鏈三酸甘油酯、3_6重 量％(通常約5重量％)乙醇、約3重量。/。來自向曰葵油之單酸 147963.doc -49- 201100125 甘油酯及二酸甘油酯、約2重量。/◦油酸及約〇 2重量％抗壞 血酸棕櫚酸酯（參考組成）。具有上述組成或實質上等效組 成之產品’無論以品牌Phosal 53 MCTTM或以其他品牌銷 售’在本文中統稱為「磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘油醋 53/29」。在本發明之上下文中，具有「實質上等效組成」 之產品意謂具有成分清單及成分之相對量充分類似於參考 組成以致顯示關於產品在本文中之利用性而言，特性無實 際差異的組成。 另一說明性實例為獲自Lipoid GmbH之Lipoid S75TM，其 含有不少於70重量％磷脂醯膽鹼於增溶系統中。其可進一 步與中鏈三酸甘油酯摻合，例如呈3〇/7〇重量/重量混合 物，以提供含有不少於20重量％磷脂醯膽鹼、2_4重量％磷 脂醯乙醇胺、至多1.5重量％溶血磷脂醯膽鹼及67_73重量0/〇 中鏈二酸甘油醋的產品（「Lip〇id S75TM MCT」）。 另一 s兒明性實例為獲自ph〇sph〇iipid GlnbH之Phosal 5〇 SA+ M’其含有不少於50重量％磷脂醯膽鹼及至多6重量％ 溶血磷脂醯膽鹼於包含紅花油及其他成分之增溶系統中。 此等預摻合產品中每一者之磷脂醯膽鹼組分均源自於大 丑卵磷脂。實質上等效組成之產品可獲自其他供應商。 在一些實施例中，諸如Phosal 50 PGTM、Phosal 53 MCTtm、Up〇id S75TM MCT 或 Phosal 50 SA+TM之預摻合產 扣可構成實質上整個載劑系統（除如本文所提供的抗氧化 齊1 乂外）°在其他貫施例中，亦存在其他成分，例如中謎 單甘，由gg及/或—酸甘油醋、乙醇（除可存在於預摻合虞 147963.doc •50· 201100125 品中之任何物質以外）、非磷脂界面活性劑（諸如聚山梨醇 酯80)、聚乙二醇及/或其他成分。該等其他成分若存在 則通常僅包括少量。說明而言，磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘 油酯53/29可包括於載劑中，其量為以栽劑之重量計約 至100%，例如約80%至100%。 一些預摻合產品’包括Phosal 50 PGtm& Ph〇s 1 53 MCTtm，含有少量抗壞企酸棕櫚酸酯，其為不滿足本文之 0 *硫族元素抗氧化敎義之抗氧化劑。抗壞血酸棕櫚酸醋 或其他非重硫族元素抗氧化劑之存在通常無害，但必要 時，可使用無該抗氧化劑之預摻合產品作為本文之載劑。 在本發明之一些實施例中，藥物_載劑系統可分散於水 相中以形成非膠凝、實質上不透明液體分散液。此特性可 由熟習此項技術者輕易地測試，例如在攪動下在環境溫度 下添加1份藥物-載劑系統至約2 〇份水中且評估所得分散液 之膠凝行為及透明度。通常發現成分之相對量如本文所指 〇 示的組合物將通過該測試，亦即形成不膠凝且實質上不透 明的液體分散液。在「非膠凝」實施例中，組合物不含凝 膠促進有效量之凝膠促進劑。若需要膠凝行為，則可添加 該試劑^咸信在將具有任何實質量之磷脂組分的本發明組 合物與水相混合後，形成「實質上不透明」分散液。然 而為闡明起見，應強調實質上非水性之本發明組合物本 身通¥為澄清且透明的。在此方面，應注意到當置於水性 環境中時，磷脂趨向於形成雙層及多層聚集體，該等聚集 體通^足夠大以致散射透射光且藉此提供不透明（例如渾 147963.doc •51 201100125 濁）分散液。在磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29情況下， 例如，分散於水性環境中通常不僅形成多層聚集體，而且 亦形成粗水包油乳液。多層聚集體之存在通常可在偏振光 存在下由顯微鏡檢查證實，該等聚集體趨向於顯示雙折射 率’例如產生特徵「馬爾他十字（Maltese cross)」圖案。 不受理論約束，咸信與水相混合後本發明組合物之藥 物-載劑系統的行為指示經口投與個體後，組合物如何與 胃腸液相互作用。儘管形成凝膠可用於藥物之控制釋放表 面傳遞，但咸信膠凝將會不利於有效胃腸吸收。因此，通 常較佳為上述本發明實施例，其中藥物_載劑系統與水相 混合時不膠凝。再次不受理論約束，進—步咸信胃腸液中 形成雙層及多層聚集體，如混合藥物-載劑系統與水相後 形成的分散液之不透明性所證實，可為經口投與時提供本 發明某些組合物之相對較高生物可用性的重要因素。 說明而言，若藥物為ABT_263，則選擇載劑成分及其量 以在約25。(：下提供藥物於載劑中之溶解性為至少約ι〇 mg/ml，例如至少約2〇 mg/ml。 視情況，本發明組合物進一步包含螯合劑。在一些情況 下，諸如乙二胺四乙酸（EDTA或乙二胺四乙酸鹽）、;維地 洛（carvedU。!）、檸檬酸及其鹽、摔檬酸膽鹼、酒石酸及其 鹽及其類似物之螯合劑可進-步改良調配物之儲存安定 性。不受理論約束，咸信螯合劑可藉由螯合會催化或者以 其他方式促進藥物化合物之氧化降解的金屬離子提高抗氧 化劑有效性。 147963.doc •52- 201100125 在個實施例中，視情況添加EDTA或其鹽（例如， EDTA二納或EDTA二納辦）， 例如其量為藥物-載劑系統之 、勺0.002重量％至約ο.。〕重量％。可以與脂溶性較差之抗氧 d相同的方式，添加呈水性儲備溶液形式之。必 要時’可添加抗氧化劑及EDTA作為同—館備溶液之組 分。 意外地，如本文之實例12所說明，在本文涵蓋之脂溶性 〇 #差之抗氧化劑’諸如偏亞硫酸氫鈉的極低濃度下(通 常，根據本實施例，該抗氧化劑與ABT-263的莫耳比為至 夕約1.20)，已發現亞砜類形成保持在可接受之限值内。 β兑明而έ，根據本實施例之藥物-載劑系統包含： 約5重量％至約2〇重量％入3丁_263游離鹼； 約15重量％至約6〇重量％磷脂醯膽鹼； 約7重量％至約3〇重量％中鏈三酸甘油酯； 約7重量％至約30重量％中鍵單酸甘油酉旨及二酸甘油醋； 〇 約7%至約30%聚山梨醇酯80界面活性劑； 約0.02重量％至約〇.2重量％偏亞硫酸氫納或偏亞硫酸氫 鉀； 約0.003%至約0.01% EDTA或其鹽；及 約0.2%至约0.8%水。 其他賦形劑可視情況存在於調配物中，只要其不會不利 地影響調配物之儲存技性、安全性或治療功效至不可接 受之程度即可 '然而，在一更特定實施例中，藥物-載劑 系統基本上由上文剛列之成分組成。 147963.doc -53· 201100125 對於囊封調配物而言’膠囊殼可具有任何醫藥學上可接 受之材料’包括硬或軟明膠。選擇適合於待囊封液體之量 的膠囊殼尺寸。舉例而言，可使用0號尺寸膠囊殼囊封至 多約600 mg液體，且可使用00號尺寸膠囊殼囊封至多約 900 mg液體。

本發明之原型膠囊包含囊封有包含以下之液體溶液的〇 號尺寸硬明膠膠囊殼I

約50mgABT-263游離鹼； 約150 mg磷脂醯膽鹼； 約75 mg中鏈三酸甘油酯； 約90 mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯； 約90 mg聚山梨醇酯8〇界面活性劑； 約〇·25 mg偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫卸； 約0.025 mg EDTA或其鹽；及 約2.5 mg水。

應瞭解，直接在原型膠囊之描述之前的術語「約」 所不1可在製藥工業所接受之常見製造容限内變化。

本發明之藥物-載劑系統通常為液體，但可視情況 固體或半固體基質，其使藥物溶液吸附於其中或其上 專土邊之貝例包括微粒稀釋劑，諸如乳糖、殺粉、二 矽等；及聚合物，諸如聚丙烯酸醋、高分子量PK 素行生物，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC)。若需要 溶液，則可@ ^ . G括4如蠟之高熔點成分。固體藥物_ 統可視情況以旋劑彡 , d心式曩封，或必要時以錠劑形式傳; 147963.doc -54· 201100125 在些實施例中，藥物-載劑系統可吸附於藥物傳遞裝置 上或浸潰至藥物傳遞裝置中。 Ο 〇 在某些實施例中，選擇調配物成分及其量以在經口投與 時=藥物輮準溶液，例如由PEG-400中之10% DMS〇組 成的載背！中之溶液相比提供增強之生物吸收。該增強之生 物吸，可例如由具有如AUC(例如AUC〇 24或繼“)所量測 之較高Cmax或增加之生物可用性中的一或多者之藥物動力 學™既況證實。說明而言，生物可用性可表示為百分 數’例：使用參❹，其計算測試組合物之經口傳遞的 AUC為藥物在適合溶劑中靜脈内（i v.)傳遞的就之百分 數，其t考慮經a#i.v.劑量之間的任何差異。 可错由人類或任何適合的模型物種之叹研究測定生物 可用性。出於本發明之目的，犬模型通常為適合的。在各 種5兒明性實施例中，若藥物為娜263,則當以社5至約 1〇 mg/kg之單次劑量投與空腹或非空腹動物時，本發明组 合物在犬模型中顯示至少約30%、至少約⑽或至少約 4〇%、多達或超出約5G%之經口生物可用性。 本發明不受用以製備如本文所包括或描述之組合物之方 =。可使用任何適合之藥劑學方法。說明而言，本發 月、.且&物可藉由包含簡單混合 7夕舉成刀（其中添加順序 不關鍵）以形成藥物_載劑系統之 去來I備。然而，應注 思右磷知組分以其固態形式 田a 例如以大丑卵磷脂形式使 用，則通㊉需要首先用增溶劑έ八 .ip丄# "』、，且刀或其部分溶解磷脂。此 後，可藉由間單混合，適當時撥 欖動下添加載劑中存在之其 147963.doc -55· 201100125 他成分、藥物及抗氧化劑。如上文所提及，使用包含磷脂 及增溶劑之預摻合產品可簡化組合物之製備。藥物-載劑 系統可視情況用作膠囊填充之預混物。本文中關於膠囊所 使用之術語「填充」意謂將所需量之組合物安置於膠囊殼 中，且不應認為意謂膠囊中之所有空間必然由該組合物佔 據。 若藥物-載劑系統包含脂溶性較差之含硫抗氧化劑，諸 如偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀，則應調整該方法。製備 該藥物-載劑系統之說明性方法包含以下步驟。 將基本上由ABT-263游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽（例 如ABT-263雙HC1)組成之API溶解於包含磷脂及至少一部 分增溶劑之介質中以提供ABT-263之脂質溶液。如上所 述，可使用包含磷脂及增溶劑之預摻合產品作為用於溶解 API之介質。 若ABT-263欲以其游離鹼形式經調配，則任何固態形式 之ABT-263游離鹼均可充當API。然而，通常發現較佳使 用結晶形式之ABT-263游離鹼作為API，例如溶劑化結晶 形式或非溶劑化結晶形式。在本方法之一特定實施例中， 使用非溶劑化結晶形式，諸如本文所述的形式I或形式II結 晶 ABT-263，作為 API。 使非磷脂界面活性劑及餘下視情況存在之增溶劑與增溶 劑（API溶解之前或與其同時）或與脂質溶液（API溶解之後） 混合。如上所述，非磷脂界面活性劑說明性地為諸如聚山 梨醇酯80之聚山梨醇酯。餘下之增溶劑可為與連同磷脂一 147963.doc -56- 201100125 起用於溶解ΑΒΤ-263的該部分増溶劑相同之材料·，或者， 其可為不同材料。舉例而言，連同碟脂—起用於溶解ΑΒΤ- 863之該部分增溶劑可包含一或多種中鍵三酸甘油酷，且 在该步驟中混合之餘下增溶劑可包含—或多種中鏈單酸甘 油酯及/或二酸甘油酯’例如辛酸/癸酸單酸甘油酯及二酸 甘油S曰產品，諸如Imwitor 742τμ。 將脂溶性較差之含硫抗氧化劑單獨溶解於水中以製備水 Ο 性儲備》谷液。如以上所^明，、s洛· Μ 所"兄明通常發現約10重量。/。至約18 重量％濃度之儲備溶液為適合的。 接著混合該水性儲備溶液與脂f溶液，通常在添加㈣ 脂界面活性劑之後，以提供用於囊封之液體溶液。 視情況，藉由任何已知之囊封製程將所得液體溶液囊封 於膠囊殼中。 本文中所包括之組合物’包括本文—般或特定描述的組 合物，適用於經口傳遞為式工化合物或其醫藥學上可接受 ◎ 1鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物的藥物至個體。因此，本 發明中用於傳遞該藥物至個體之方法包含經口投與如上所 述之組合物。 個體可為人類或非人類(例如農場、動物園、工作或伴 侣動物或用作模型之實驗動物），但在一重要實施例中， 個體為需要該藥物來例如治療特徵在於細胞凋亡功能異常 及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現的疾病之人類患 者。人類個體可為雄性或雌性及具有任何年齡。患者通常 為成人，但本發明方法可適用於治療兒童患者之幼年癌 147963.doc -57· 201100125 症，諸如白血病，例如急性淋巴細胞性白血病。 組合物通常以提供藥物之治療有效日劑量的量投與。本 文中，術語「日劑量」意謂每日投與之藥物的量，與投與 頻率無關。舉例而言，若個體接受每曰兩次15〇 mg單位劑 量，則日劑量為300 mg。使用術語「日劑量」*應理解為 暗示規定劑量必然每日投與一次。然而，在一特定實施例 中，給藥頻率為每曰一次（q d )，且曰劑量及單位劑量在 此實施例中為相同的。 治療有效劑量之構成將取決於特定化合物；個體（包括 個體之物種及體重）；待治療疾病（例如特定類型之癌症” 疾病階段及/或嚴重程度；個別個體對化合物之耐受性， 無論化合物以單一療法或組合一或多種其他藥物（例如其 他用於治療癌症之化療劑）投與；及其他因素。因此，日 劑量可在寬範圍内變化，例如為約1〇至約L000 mg。在特 定情形下，較大或較小日劑量可為適#的。應理解，本文 中對本文的「治療有效」劑量之列舉不必要求藥物在僅投 與單—該Μτ在治療上有效；治療,力效通常取決於根據 涉及適當投與頻率及持續時間的療法重複投與之組合物。 強…、較it的是，儘管就治療癌症而言所選日劑量足以提供 優點，但其不應足以激起不可接受或無法忍受程度的不利 田i作用。適合之治療有效劑量可由普通技能之醫師在無過 度只驗下基於本文揭示内容及本文所引用的技術選擇’其 中考慮多種因f，諸如上文所提及之因素。醫師可例如以 ••子較低日劑I開始癌症患者療程且經數天或數週時期向 H7963.doc -58· 201100125 上滴定劑量’以降低不利副作用之風險。 說明而言，ΑΒΤ-263之適合劑量通常為約25至約1，〇〇〇毫 克’天，更通常為約50至約500毫克/天或約2〇〇 天’例如約5。、約⑽、約15。、約、約25。、約3:〇克/ 約400、約450或約5〇〇毫克/天，以約3小時至約7 :，例如約8小時至約3天、或約12小時至約2天之平均劑 里間隔投與°在大多數情況下，每日-次（q,d.)之投與療 ❹ Ο 法為適合的。 本文中「平均劑量間隔」係定義為時間跨度，例如一天 或:週^除以彼時間跨度内投與的單位劑量之數目。舉例 而二右日二次，即約上午8時、約中午及約下午6時投 、藥物貝！平均劑量間隔為8小時（24小時時間跨度除以 3—)。若藥物調配為諸如錠劑或膠囊之不連續劑型，則出於 定義平均劑量間隔之目的’將同時投與之複數(例如2至約 10)個劑型視為單位劑量。 若藥物化合物為ΑΒΤ·，例如呈ABT-263游離驗或 ΑΒΤ-263雙HC1之形式，則在_些實施例中可選擇日劑量 及劑量間隔以維持ΑΒΤ_263之血榮濃度在約Μ至㈣ pg/ml|B圍内。因此，在根據該等實施例之加療程期 間穩悲峰值血漿漠度（Cmax)__般應不超過約⑺㈣^，而 穩態谷值_度(‘)-般應不低於約0.5 卜進一 步發現，需要在以卜# & 上所k供之範圍内選擇有效提供穩態下 不大於約5，例如不大於約3之C_/Cmi„比率的曰劑量及平 均劑量間隔。應理解，較長劑量間隔將趨向於產生較大 147963.doc -59- 201100125

標可為穩態下 如美國食品與 進行的人類PK

cmax/cmin比率。說明而言’本發明方法之目 約 3至約 8 pg/ml之 ABT-263 C max及約1至約5 可在例如根據標準療法，包括（但不限於）諸 藥品管理署（FDA)之管理機構可接受之療法 研究中確定Cmax及Cmin之穩態值。 若組合物呈非囊封液體形式’則可單純吞咽組合物但 若首先在適合之可吸入液體中稀釋組合物，則投藥通常更 便利且愉快。適合之液體稀釋劑包括（但不限於）任何水性 飲料，諸如水、乳汁、果汁（例如蘋果汁、葡萄汁、撥汁 等）、碳酸飲料、腸内營養液配方、能量飲料、茶咬功 啡。若欲使用液體稀釋劑，則應使用足夠攪動（例如藉由 震盪及/或攪拌）混合組合物與稀釋劑以充分分散組合物於 稀釋劑中，且此後立即投與，以在吞咽之前組合物不與稀 釋劑分離。必要時，稀釋劑可呈諸如脂膏（slush)或水果羹 (smoothie)之部分冷凍漿液形式。可採用任何便利稀釋 率’例如每體積份之稀釋劑約1至約1〇〇或約5至約5〇體積 份之組合物。 若組合物呈膠囊形式，則可整個吞咽丨至少量複數個膠 囊，通常藉助於水或其他可吸入液體以輔助吞咽過程。適 合之膠囊殼材料包括（但不限於）明膠（呈硬明膠膠囊或軟彈 性明膠膠囊形式）、澱粉、角叉菜膠及HpMC。若藥物-载 劑系統為液體’則軟彈性明膠膠囊通常為較佳的。 為根據本發明方法投與ABT-263，藥物說明性地以ABT_ 263游離鹼或八3丁_263雙11(：：丨之形式存在於醫藥組合物中。 147963.doc •60· 201100125 可使用如以上更充分定義的本發明之任何ABT 263組合 物。 由於本發明組合物通常僅顯示較小食物作用，故根據本 實施例之投藥可與食物一起，或不一起，亦即在非空腹或 空腹條件下。通常較佳投與本發明組合物至非空腹患者。 本發明組合物適用於單一療法，或與例如其他化療劑或 電離輻射一起之組合療法。本發明之特定優勢在於其允許 每日一次經口投與，此療法便於正用其他以每日一次療法 經口投與的藥物治療之患者。經口投與由患者本身或患者 家庭内的看護者輕易地實現；其對於醫院或住院護理情形 下的患者亦為便利投藥途徑。 組合療法說明性地包括投與本發明組合物，例如該組合 物包含ABT-263伴隨一或多種以下各物：波替米德 (bortezomid)、卡波鉑（carb〇platin)、順鉑（cisplatin)、環磷 酿胺、達卡巴嗪（dacarbazine)、地塞米松（dexamethasone)、 多西他赛（docetaxel)、阿黴素、依託泊苷、氟達拉濱 (fludarabine)、沒基阿黴素（hydroxydoxorubicin)、伊立替 康（irinotecan)、太平洋紫杉醇（paciitaxel)、雷帕黴素、利 妥昔單抗、長春新驗及其類似物，例如伴隨多藥療法，諸 如CHOP(環磷醯胺+羥基阿黴素+長春新鹼+強的松）、 RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+強的松）、R_ CHOP(利妥昔單抗+CH0P)或DA-EP0CH-R(劑量調整型依 託泊苷、強的松、長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素及利妥昔 單抗）。 147963.doc -61 - 201100125 本發明組合物’例如該包含ABT-263之組合物，可在與 一或多種治療劑一起之組合療法中投與，該或該等治療劑 包括（但不限於）血管生成抑制劑、抗增生劑、其他細胞凋 亡促進劑（例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-Ι抑制劑）、死亡受體途 徑之活化劑、BiTE(雙特異性T細胞咬合（engager))抗體、 雙可變區結合蛋白（DVD)、細胞凋亡蛋白之抑制劑（IAP)、 微RNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、 多價結合蛋白、聚ADP(二磷酸腺苷）_核糖聚合酶（pARp)抑 制劑、小抑制性核糖核酸（siRNAs)、激酶抑制劑、受體酪 胺酸激_抑制劑、極光激酶（aUr〇ra kinase)抑制劑、polo樣 激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、 COX-2抑制劑、非類固醇消炎藥物（Nsaid)、抗有絲分裂 Μ、烧基化劑、抗代g射物、後入抗生素 '含舶化療劑、生 長因子抑制劑、電離輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異 構酶抑制劑、生物反應調節劑、免疫劑、抗體、激素療 法、類視黃素、維生素D類似物（deltoid)、植物驗、蛋白 酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC) 抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑 制劑、ErbB2受體抑制劑、mTOR抑制劑以及其他抗腫瘤 劑。 血管生成抑制劑包括（但不限於）EGFR抑制劑、PDGFR 抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基 質金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9(MMp_ 9)抑制劑及血小板反應蛋白類似物。 147963.doc -62- 201100125 EGFR抑制劑之實例包括（但不限於）吉非替尼（gefitinib)、 埃羅替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗體、TP-38(IVAX)、EGFR 融合蛋白、EGF-疫苗、抗EGFR免疫脂質體及拉帕替尼 (lapatinib) 〇 PDGFR抑制劑之實例包括（但不限於）CP-673451及CP-868596 VEGFR抑制劑之實例包括（但不限於）貝伐單抗 (bevacizumab)、舒尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)、 CP-547632、阿西替尼（axitinib)、範得他尼（vandetanib)、 AEE788、AZD-2171 、VEGF捕獲劑、凡塔藍尼 (vatalanib)、派加他尼（pegaptanib)、IM862、帕。坐盤尼 (pazopanib)、ABT-869及血管酶（angiozyme)。 除ABT-263或本文之式I化合物以外的Bcl-2家族蛋白抑 制劑包括（但不限於）AT-101((-)棉籽酚）、GenasenseTM靶向 Bcl-2之反義寡核普酸（G3139或奥利默森（oblimersen))、 IPI-194 、IPI-565 、ABT-737 、GX-070(歐托可拉 (obatoclax))及其類似物。 死亡受體途徑之活化劑包括（但不限於）TRAIL、抗體或 其他靶向死亡受體（例如DR4及DR5)之藥劑，諸如阿泊單 抗（apomab)、帕尼單抗（conatumumab)、ETR2-ST01、 GDC0145(來沙木單抗（lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 血小板反應蛋白類似物之實例包括（但不限於）TSP-1、 147963.doc •63- 201100125 ΑΒΤ-510、ABT-567及 ABT-898。 極光激酶抑制劑之實例包括（但不限於）VX-680、AZD-1152及 MLN-8054。 polo樣激酶抑制劑之實例包括（但不限於）BI-253 6。 bcr-abl激酶抑制劑之實例包括（但不限於）伊馬替尼 (imatinib)及達沙替尼（dasatinib)。 含鉑藥劑之實例包括（但不限於）順鉑、卡波鉑、依鉑 (eptaplatin)、洛始（lobaplatin)、奈達I6(nedaplatin)、奥賽 力銘（oxaliplatin)及撒塔始（satraplatin)。 mTOR抑制劑之實例包括（但不限於）CCI-779、雷帕黴 素、泰姆羅姆斯（temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、 RAD001 及 AP-23573。 HSP-90抑制劑之實例包括（但不限於）格爾德黴素 (geldanamycin)、根赤殼菌素（以(^(^(：〇1)、17-八八0、〖08-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、 NCS-683664、依芬古單抗（efungumab)、CNF-2024、 PU3、PU24FCM、VER-49009、IPI-504、SNX-2112 及 STA-9090 = HDAC抑制劑之實例包括（但不限於）辛二醯苯胺氧肟酸 (suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)、MS-275、丙戊 酸、TSA、LAQ-824、曲泊新（trapoxin)及縮肽。 MEK抑制劑之實例包括（但不限於）PD-325901、ARRY-142886、ARRY-438162及 PD-98059。 CDK抑制劑之實例包括（但不限於）夫拉平度 147963.doc -64- 201100125 (flavopyridol)、MCS-5A、CVT-25 84、昔利克力（seliciclib)、 ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、 BMS-387032、PD-332991 及AZD-5438。 COX-2抑制劑之實例包括（但不限於）赛利克西 (celecoxib)、 帕瑞昔布（parecoxib)、 地拉考昔 (deracoxib)、ABT-963、依託昔布（etoricoxib)、盧米羅可 (lumiracoxib)、BMS-347070、RS 57067、NS-398、伐地考 昔（valdecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基）-1-(4-胺磺醯基苯基）-1Η-吡咯、丁-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3及 SC-58125。 NSAID之實例包括（但不限於）雙水揚酯、二氟尼柳 (diflunisal)、布洛芬（ibuprofen)、鲷基布洛芬（ketoprofen)、 萘丁美酮（nabumetone)、°比羅昔康（piroxicam)、萘普生 (naproxen)、雙氣芬酸（diclofenac)、°引 B朵美辛（indomethacin)、 舒林酸（sulindac)、托美丁（tolmetin)、依託度酸（etodolac)、 酮 B各酸（ketorolac)及惡丙嗪（oxaprozin)。

ErbB2受體抑制劑之實例包括（但不限於）CP-724714、卡 奈替尼（canertinib)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗 (petuzumab)、TAK-165、乙那發單抗（1〇1^【311111))、〇1^-282974、EKB-569、PI-166、dHER2、APC-8024、抗 HER/2neu雙特異性抗體B7.her2IgG3及HER2三官能雙特異 性抗體mAB AR-209及mAB 2B-1。 烷基化劑之實例包括（但不限於）氮芥N-氧化物、環磷醯 胺、異環磷醯胺（ifosfamide)、曲洛填胺（trofosfamide)、苯 147963.doc -65- 201100125 丁 酸氮芥（chlorambucil)、美法命（melphalan)、白消安 (busulfan)、二漠甘露醇（mitobronitol)、卡波酿i (carboquone)、 塞替派（thiotepa)、雷諾莫司汀（ranimustine)、尼莫司汀 (nimustine)、CloretazineTM(拉莫司灯（laromustine))、 AMD-473、六曱密胺（altretamine)、AP-5280、阿帕01：酮 (apaziquone)、布斯他新（brostallicin)、苯達莫司汀 (bendamustine)、卡莫司 ί丁（carmustine)、雌莫司汀 (estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、格魯佛醯胺 (glufosfamide)、KW-2170、馬構酿胺（mafosfamide)、二漠 衛矛醇（mitolactol)、洛莫.司汀（lomustine)、曲奥舒凡 (treosulfan)、達卡巴嗓及替莫。坐胺（temozolomide)。 抗代謝物之實例包括（但不限於）曱胺喋呤、6- Μ基嘌呤 核糖苷、巯基嘌呤、單獨5-氟尿嘧啶（5-FU)或與甲醯四氫 葉酸（leucovorin)組合、喃氟咬（tegafur)、UFT、脫氧氟尿 皆（doxifluridine)、卡莫乳（carmofur)、阿糖胞皆 (cytarabine)、阿糖胞苦奥卡填化物（cytarabine ocfosfate)、 依諾他濱（enocitabine)、S-l、培美曲 坐（pemetrexed)、吉 西他濱（gemcitabine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-阿紮胞普 (5-azacitidine)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、克羅拉濱（clofarabine)、地西他濱（decitabine)、 依氟鳥胺酸（eflornithine)、乙稀基胞'1密咬、胞嘧唆阿拉伯 糖苦（cytosine arabinoside)、經基脲、TS-1、美法余、奈 拉濱（nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、培美曲唾二納 (disodium pemetrexed)、噴司他丁、口比利曲索（pelitrexol)、雷 147963.doc -66 - 201100125 替曲賽、特瑞平(triapine)、三甲曲沙（trimetrexate)、阿糖腺 普（vidarabine)、黴紛酸（mycophenolic acid)、奥卡麟化 物、喷司他丁、嗟唾π夫林（tiazofUrin)、三氮唾核誓（ribavirin)、 EICAR、羥基脲及去鐵胺。 抗生素之實例包括（但不限於）嵌入抗生素、阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、胺柔比星 (amrubicin)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿德力黴素 (adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、道諾紅菌素 (daunorubicin)、阿黴素（包括脂質體阿黴素）、依沙蘆星 (elsamitmcin)、表柔比星（epirubicin)、加柔比星（glarubicin)、 黃膽素（idarubicin)、絲裂黴素C、奈莫柔比星（nemorubicin)、 新制癌菌素（neocarzinostatin)、培洛徽素（peplomycin)、°比 柔比星（pirarubicin)、瑞必克黴素（rebeccamycin)、替馬拉 美（stimalamer)、鏈佐星（streptozocin)、伐柔比星 (valrubicin)、淨司他丁（zinostatin)及其組合。 拓撲異構酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿柔比星、胺 萘非特（amonafide)、貝洛替康（belotecan)、喜樹驗 (camptothecin)、10-羥基喜樹鹼、9-胺基-喜樹驗、安吖啶 (amsacrine)、右雷佐生（dexrazoxane)、氟替康（diflomotecan)、 伊立替康鹽酸鹽（irinotecan HC1)、艾特°卡林（edotecarin)、 表柔比星、依託泊普、依喜替康（exatecan)、貝卡替林 (becatecarin)、吉馬替康（gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、 盧比替康（orathecin)、BN-80915、米托蒽酿（mitoxantrone)、 口比柔比星（pirarbucin)、匹酿曲（pixantrone)、魯比特康 147963.doc -67- 201100125 (rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷 (tafluposide)及拓朴替康。 抗體之實例包括（但不限於）利妥昔單抗、西妥昔單抗、 貝伐單抗（bevacizumab)、曲妥珠單抗、CD40特異性抗體 及IGF1R特異性抗體、chTNT-1/B、狄諾塞單抗（denosumab)、 依決洛單抗（edrecolomab)、WX G250、紮木單抗 (zanolimumab)、利妥珠單抗（lintuzumab)及替利木單抗 (ticilimumab) 〇 激素療法之實例包括（但不限於）司維拉姆碳酸鹽 (sevelamer carbonate)、瑞洛斯坦（rilostane)、黃體釋素、 莫曲斯坦（modrastane)、依西美坦（exemestane)、亮丙立德 乙酸鹽（leuprolide acetate)、布舍瑞林（buserelin)、西曲瑞 克（cetrorelix)、地洛瑞林（deslorelin)、組胺瑞林（histrelin)、 阿那曲坐（anastrozole)、佛舍瑞林（fosrelin)、戈舍瑞林 (goserelin)、土也蓋瑞利（degarelix)、度骨化 S|· (doxercalciferol)、法 屈。坐（fadrozole)、福美司坦（formestane)、他莫昔芬 (tamoxifen)、阿佐昔芬（arzoxifene)、比卡魯胺（bicalutamide)、 阿巴瑞克（abarelix)、曲普瑞林（triptorelin)、非那雄安 (finasteride)、氟維司群（fblvestrant)、托瑞米芬（toremifene)、 雷諾昔盼（raloxifene)、曲洛司坦（trilostane)、拉索昔芬 (lasofoxifene)、來曲嗤（letrozole)、氟他胺（flutamide)、曱 地孕酮（megesterol)、米非司酮（mifepristone)、尼魯胺 (nilutamide)、地塞米松（dexamethasone)、強的松及其他糖 皮質激素。 147963.doc -68- 201100125 類視黃素或維生素D類似物之實例包括（但不限於）西奥 骨化醇（seocalcitol)、來沙骨化醇（lexacalcitol)、非瑞替尼 (fenretinide)、阿利瑞寧（aliretinoin)、維 A 酸（tretinoin)、 貝瑟羅汀（bexarotene)及 LGD-1550。 植物驗之實例包括（但不限於）長春新驗、長春花驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine)。 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）硼替佐米 (bortezomib)、MG-132、NPI-0052及 PR-171。 免疫劑之實例包括（但不限於）干擾素及許多其他免疫增 強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干 擾素β、干擾素γ-la、干擾素γ-lb、干擾素γ-ηΐ及其組合。 其他藥劑包括非格司亭（filgrastim)、香蒜多糖（lentinan)、 裂皺菌素（sizofilan)、活 BCG、烏苯美司（ubenimex)、WF-1〇(四氯十氧化物或TCDO)、阿地白介素（aldesleukin)、阿 侖單抗（alemtuzumab)、BAM-0+02、達卡巴唤（dacarbazine)、 達利珠單抗（daclizumab)、地尼來克（denileukin)、吉妥珠 單抗奥°坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗 (ibritumomab)、0米啥莫特（imiquimod)、來格司亭（lenograstim)、 黑色素瘤疫苗、莫拉司亭（molgramostim)、沙戈莫斯汀 (sargaramostim)、他索那明（tasonermin)、特克魯肯（tecleukin)、 斯馬拉斯（thymalasin)、托西莫單抗（tositumomab)、Lorus Pharmaceuticals 之 VirulizinTM 免疫治療劑、Z-100 (Maruyama或SSM之特異性物質）、ZevalinTM(90Y-替坦異 貝莫單抗（90Y-ibritumomab tiuxetan))、依帕珠單抗 147963.doc -69- 201100125 (epratuzumab)、米妥莫單抗（mitum〇mab)、奧戈伏單抗 (oregovomab)、迫吐木單抗（pemtum〇mab)、Pr〇vengeTM(斯 普魯賽-T(SiPuleucel_T))、替西白介素（teceleukin)、 Ther〇cysTM(卡介苗（BaciUus Calmette_Guerin))、細胞毒性 淋巴細胞抗原4(CTLA4)抗體，及能夠阻斷CTLA4之藥劑， 諸如 MDX-010。 生物反應調節劑之實例為調節活有機體之防禦機制或諸 如組織細胞存活、生長或分化之生物反應以引導其具有抗 腫瘤活性之藥劑。該等藥劑包括（但不限於）雲芝多糖 K(krestin)、香蒜多糖、斯佐咬味（siz〇furan)、皮西板尼 (picibanil)、PF-3512676及烏苯美司。 嘧啶類似物之實例包括（但不限於）5_氟尿嘧啶、氮尿 苷、脫氧氟尿苷、雷替曲賽（raltitrexed)、阿糖胞苷、胞嘧 啶阿拉伯糖、氟達拉濱、三乙醯基尿嘧啶、曲沙他濱 (troxacitabine)及吉西他濱。 嘌呤類似物之實例包括（但不限於）酼基嘌呤及硫鳥嘌 σφ- 〇 抗有絲分裂劑之實例包括（但不限於）Ν_(2_((4^^基苯基） 胺基）吡啶-3-基）-4-曱氧基苯磺醯胺、太平洋紫杉醇、多西 他賽、萊龍泰素（larotaxel)、埃坡黴素D(ep〇thu〇ne D)、 PNU-100940、把他布林（batabuiin)、伊沙匹隆（ixabepn_)、 帕 土匹龍（patupilone)、XRP_988 i、長春氟寧 及ZK-EP〇(合成埃坡黴素）。 放射線療法之實例包括（但不限於）外粒子束放射線療法 147963.doc -70· 201100125 (XBRT)、遠隔療法、近接療法、密封射源放射線療法及非 密封射源放射線療法。

BiTE抗體為引導τ細胞侵襲癌細胞之雙特異性抗體，其 同時結合該兩種細胞。接著，T細胞侵襲目標癌細胞。 BiTE抗體之實例包括（但不限於）德木單抗（a(jecatumumab) (Micromet MT201)、布林莫單抗（blinatumomab)(Micromet MT1 03)及其類似物。不受理論約束，τ細胞引起目標癌細 胞的細胞凋亡之機制之一係包括穿孔素及顆粒酶B在内的 〇 A ,，七 細胞浴解顆粒組分之胞吐作用。在此方面，Bci_2已展示 藉由穿孔素與顆粒酶B削弱細胞凋亡之誘導。此等資料表 明當乾向癌細胞時，抑制Bcl_2可提高T細胞所引起的細胞 毒性作用（Sutton等人 ’（1997) J. Immunol. 158:5783-5790)。

SiRNA為具有内源rna驗基（base)或經化學修飾的核苷 酸之分子。修飾不消除細胞活性，而是賦予增加之安定性 Q 及/或增加之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯 基、2-脫氧核苷酸、含有2,_〇(：：私之核糖核苷酸、广卜核 糖核苷酸、2'-曱氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似 物。siRNA可具有不同長度（例如1〇_2〇〇個冲）及結構（例如 髮夾序列、單股/雙股、突起（bulge)、切口/間隙、錯配）且 在細胞中加工以提供有效基因沉默。雙股siRNA(dsRNA) 之各股（鈍端）或不對稱端（突出物）可具有相同數目的核苷 酸。i-2個核普酸之突出物可存在於有義股及/或反義股 上，以及存在於既定鏈之5,端及/或3,端。舉例而言，乾向 147963.doc 71 201100125

Mcl-l之siRNA已展示增強ABT-263之活性（Tse等人， (2008) Cancer Res. 68:3421-3428及其中的參考文獻）。 多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結 合蛋白。多價結合蛋白經工程改造以具有三個或三個以上 抗原結合位點且通常不為天然存在抗體。術語「多特異性 結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標 靶之結合蛋白。雙可變區（DVD)結合蛋白為包含兩個或兩 個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可 為單特異性的（亦即能夠結合一種抗原）或多特異性的（亦即 能夠結合兩種或兩種以上抗原）。包含兩個重鏈DVD多肽 及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半均包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗 原結合位點。各結合位點均包含重鏈可變域及輕鏈可變 域，每個抗原結合位點有總計6個CDR涉及抗原結合。 PARP抑制劑包括（但不限於）ABT-888、奥拉帕 (olaparib) ' KU-59436 > AZD-2281 ' AG-014699 ' BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231 及其類似物。 另外或或者，本發明組合物可在與一或多種選自以下的 抗腫瘤劑一起之組合療法中投與：ABT-100、N-乙醯基秋 水仙醇-Ο-填酸醋、阿曲丁（acitretin)、AE-941、糖苷配基 原人參二醇、阿加來必（arglabin)、三氧化二神、吸附 AS04佐劑之HPV疫苗、：L-天冬醯胺酶、阿他美坦 (atamestane)、阿曲生坦（atrasentan)、AVE-8062、波生坦 (bosentan)、康弗酸胺（canfosfamide)、CanvaxinTM、卡妥 147963.doc -72- 201100125 索單抗（catumaxomab)、CeaVacTM、西莫白介素（celmoleukin)、 可布斯汀A4P(combrestatin A4P)、康土蘇拉德諸克 (contusugene ladenovec)、CotaraTM、環丙孕 _ (cyproterone)、 脫氧柯福黴素（deoxycoformycin)、右雷佐生（dexrazoxane)、 Ν,Ν-二乙基-2-(4-(苯基曱基>苯氧基）乙胺、5,6-二甲基咄 酮-4-乙酸、二十二碳六烯酸/太平洋紫杉醇、迪斯德莫來 (discodermolide)、乙丙昔羅（efaproxiral)、恩紮斯瑞 (enzastaurin)、埃坡黴素B、乙炔尿嘧啶、依昔蘇利 (exisulind)、發利馬瑞（falimarev)、GastrimmuneTM、GMK 疫苗、GVAXTM、鹵夫酮（halofuginone)、組織胺、經基 脲、伊班膦酸（ibandronic acid)、替坦異貝莫單抗、IL- 13-PE38、依那利馬（inalimarev)、介白素 4、KSB-3 11、蘭瑞 肽（lanreotide)、來那度胺（lenalidomide)、洛那法尼（lonafamib)、 洛伐他汀（1〇乂&313^11)、5，10-亞甲基四氫葉酸鹽、米伐木肽 (mifamurtide)、米替福新（miltefosine)、莫特沙芬（motexafin)、 奥利默森（oblimersen)、OncoVAXTM、OsidemTM、太平洋 紫杉醇白蛋白安定之奈米顆粒、聚穀氨酸太平洋紫杉醇 (paclitaxel poliglumex)、帕米膦酸鹽、盤尼圖單抗 (panitumumab)、聚乙二醇化干擾素a(peginterferon alfa)、 培門冬酶（pegaspargase)、苯妥帝爾（phenoxodiol)、聚⑴-聚（C12U)、丙卡巴朋^ (procarbazine)、豹娃酶（ranpirnase)、 瑞必馬斯特（rebimastat)、重組四價HPV疫苗、角鯊胺 (squalamine)、星形孢菌素（staurosporine)、STn-KLH 疫 苗、T4核酸内切酶V、他紮羅，汀（tazarotene)、6,6'，7,12-四 147963.doc •73· 201100125 曱氧基- 2,2 - 一 曱基-1β-小檗胺（6,6’，7,1 dimethyl-lp-berbaman)、沙力度胺（thalidomide)、TNFerade™、 I托西莫单抗（I-tositumomab)、曲貝替定（trabectedin)、三 嗪酮（triazone)、腫瘤壞死因子、UkrainTM、牛痘-MUC-1 疫苗、L-纈胺酸-L-硼脯胺酸、vitaxinTM、維特斯朋 (vitespen)、。坐來膦酸（zoledronic acid)及左柔比星 (zorubicin) ° 在一個實施例中，投與有需要之個體治療有效量的本發 明組合物，例如該包含ABT-263之組合物，以治療抗細胞 调亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡Bcl-Xi蛋白及抗細胞凋亡bci_ w中的一或多者過度表現之疾病。 在另一實施例中，投與有需要之個體治療有效量的本發 明組合物’例如該包含ABT-263之組合物，以治療細胞生 長異常及/或細胞濟亡失調的疾病。 該等疾病之實例包括（但不限於）癌症、間皮瘤、膀胱 癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸部癌、皮膚或眼内黑色素瘤、 卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子 呂頭癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、骨癌、結腸癌、直腸 癌、肛門區癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸） 癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食 道癌、小腸癌、内分泌系統癌、曱狀腺癌、副甲狀腺癌、 腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細 胞（肝及/或膽管）癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、 原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病（H〇dgkin,s disease)、 147963.doc •74- 201100125 !·又性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴細胞性淋巴 瘤淋巴母細胞白灰病、濾泡性淋巴瘤、Τ細胞或Β細胞來 源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨體瘤、口腔癌、 4Μ'細胞肺癌 '前列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或輸尿 S癌、腎細胞癌冑、腎盂癌瘤、中枢神經系統贅瘤、原發 性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎轴腫 瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊 ο#、脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜 母細胞瘤或其組合。 在一更特疋實施例中，投與有需要之個體治療有效量的 本發明組合物，例如該包含ΑΒΤ_263之組合物，以治療膀 胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌'慢性淋巴細胞性 白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、 肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細胞或Β 細胞來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨 ◎ 髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細 胞肺癌或脾臟癌。 根據任何該等實施例，在單一療法或與一或多種其他治 療劑一起之組合療法中投與該組合物。 舉例而言，一種治療個體以下疾病之方法包含投與個體 治療有效量之（a)本發明組合物，例如該包含ΑΒΤ-263之组 合物；及（b)依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、 雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中 一或夕者.間皮瘤、膀耽癌、肤癌、皮膚癌、頭或頸部 147963.doc •75- 201100125 癌、皮膚或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵 管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌 瘤、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸 (胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細胞性白血 病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系 統癌、曱狀腺癌、副曱狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、 尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝及/或膽管）癌、原發 性或繼發性中柩神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、 霍奇金氏病、慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴 細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細 胞或B細胞來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨髓 瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎 臟及/或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中枢神經系 統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴 瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮 質癌、膽囊癌、脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞 瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。 在特定貫施例中，在單一療法或與治療有效量的依託泊 苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、& CHOP、RC VP、DA_EP〇CH_R或爛替佐米_起之組合療法 中投與有需要之個體治療有效量的本發明組合物，例如該 包含ABT-263之組合㉟，以治療淋巴惡性疾病諸如= 胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。 ’ 在其他特定實施例中，在單…療法或與治療有效量的依 147963.doc -76· 201100125 託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、尺_ CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米一起之組合療法 中投與有需要之個體治療有效量的本發明組合物，例如該 包含ABT-263之組合物，以治療慢性淋巴細胞性白血病或 急性淋巴細胞性白血病。 本發明亦提供一種在人類癌症患者之血流中維持治療有 效性血漿ABT-263及/或其一或多種代謝物濃度之方法，其 包含投與個體包含藥物-載劑系統之醫藥組合物，該藥物-載劑系統包含ABT-263或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 前藥之鹽或代謝物溶解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受 之增溶組分的實質上非水性載劑中，該醫藥組合物之劑$ 等效於每日約5G至約50G mg ΑΒΤ·263，平均劑量間隔為約 3小時至約7天。 ^療有效性jk漿濃度之構成尤其取決於患者所患之特定 癌症，癌症之階段、嚴重程度及侵襲性，及所尋求的結果

(例如’安定化、減少腫瘤生長、腫瘤萎縮、降低轉移風 險等）。強烈較佳的是，儘管就治療癌症而言該血漿濃度 足以提供優點’但其不應足以激起不可接受或無法忍受程 度的不利副作用。 一般而言對於治療癌症且詳言之對於治療諸如非霍奇金 氏淋巴瘤之淋巴惡性疾病，ABT-263之血漿濃度在大多數 情況下應維持在約0.5至約1〇 μ§/ιη丨範圍内。因此，在abt_ 263療程期間，穩態般應不超過約10 _卜而穩態 Cmin—般應不低於約0 5 gg/m卜進一步發現，需要在以上 147963.doc •77- 201100125 所提供之範圍内選擇有效提供穩態下不大於約5，例如不 大於約3之Cmax/Cmin比率的日劑量及平均劑量間隔。應理 解，較長劑量間隔將趨向於產生較大c一比率。說明 而s ，本發明方法之目標可為穩態下約3至約8之 ABT-263 Cmax及約1至約5…⑹之。 根據本貫施例，有效維持治療有效性血漿含量 之日劑量為約50至約500 mg。在大多數情況下，適合之日 劑量為約200至約柳mg。說明而言，日劑量可為例如約 50 4 1〇〇、約 150、約 2〇〇、約 25〇、約 3〇〇、約 35〇、約 400、約 450或約 500 mg。 根據本實施例，有效維持治療有效性abt_263血漿含量 之平均劑量間隔為約3小時至約7天。在大多數情況下，適 合之平均劑量間隔為約8小時至約3天、或約12小時至約2 天。每日一次（q.d.)之投與療法通常為適合的。 對於本貫施例，ABT-263說明性地以ABT-263游離鹼或 ABT-263雙HC1之形式存在於醫藥組合物中。可使用如以 上更充分定義的本發明之任何ABT_263組合物。 如同在其他實施例中，根據本實施例之投藥可與食物一 起，或不一起，亦即在非空腹或空腹條件下。通常較佳投 與本發明組合物至非空腹患者。 與本發明相關之其他資訊可獲自Tse等人，（2〇〇8) Cancer Res· 68:342卜3428近期公開之文章及其可獲自Cancer-Research Online(cancerres_aacrjournals.org/)之補 充資料 。此 文章及其補充資料係以引用的方式全部併入本文中。 147963.doc •78- 201100125 實例 以下實例說明本發明或本發明所克服之問題，但不應理 解為具有限制性的。特定實施例表徵為不利於或未經選擇 用於製備原型調配物未必意謂該實施例完全不可操作或超 出本發明之範疇。熟習此項技術者可基於本文之全部揭示 内容製備可接受之調配物，甚至使用本文中展示之次最佳 成分亦可。 實例1 : ABT-263母化合物及雙HC1鹽於脂質溶劑中之溶解性 在多種脂質溶劑及溶劑混合物中，在環境條件下測試 ABT-263母化合物（游離鹼，結晶形式I)及ABT-263雙HC1鹽 之溶解性。除非上文中加以鑑別，否則此研究中之商標溶 劑如下（可用可自其他製造商獲得之實質上等效產品替 代）：

Sasol之Miglyol 810TM :辛酸/癸酸三酸甘油酯；

Abitec之CapmulMCMTM :辛酸甘油酯/癸酸甘油酯； Abitec之Captex 300TM :辛酸/癸酸三酸甘油酯； Gattefoss6之Labrafil Μ 2125 CSTM:聚氧化乙浠亞油酸 甘油酯；

Uniqema之 Tween 20TM :聚山梨醇 S旨 20 ;

Gattefoss6之LabrasolTM :聚氧化乙稀辛酸甘油醋/癸酸 甘油酯；

CremophorRH40TM :聚氧化乙烯（40)氫化蓖麻油。 「PE-91」為Phosal 53 MCTtm+乙醇，以體積計為9:1。 「LOT-343」為 Labrafil Μ 1944 CSTM+油酸+Tween 80TM， 147963.doc -79- 201100125 以重量計為30:40:30。 溶解性數據提供於表4中。在一些情況下，表4中由星號 (*)所指示，溶解性起初較高，但靜置後出現沈澱。 表4. ABT-263母化合物及雙HC1鹽於脂質溶劑中之 溶解性（mg/g) 溶劑 母化合物(形式I) 雙HC1鹽 玉米油 <86 < 104 芝麻油 <75 <80 蓖麻油 氺 >78.8 Miglyol 810™ <76 <84 Lipoid S75™ MCT 150-200 48.9 Phosal 53 MCT™ >300 n.d. 油酸 >514 <498 Imwitor 742lM * >245 Capmul MCM™ 氺 >321 Capmul PG-8™ 氺 <43 Capmul PG-12™ * <39 Captex 300™ 氺 <52 Labrafil M 1944 CS™ >265 <45 Labrafil M 2125 CS™ >290 <44 PEG-400 >200 >278 丙二醇 氺 >337 Tween 201M >256 > 176 Tween 80™ >256 > 125 Labrasol1M >242 >292 Cremophor RH401M >226 n.d. 泊洛沙姆(poloxamer) 124 >231 <41 PE-91 >250 89 LOT-343 >479 n.d. n. d.未測定 實例2 :三元賦形劑系統與ABT_263母化合物及雙HC1鹽之 可混性 使用20重量％ ABT-263游離鹼或10重量％ ABT-263雙HC1 147963.doc -80- 201100125 鹽評估由兩種溶劑及一種界面活性劑組成之三元系統的可 混性及藥物溶解性。所評估之溶劑包括Labrafil Μ 1944 CSTM、Imwitor 742ΤΜ、油酸、Capmul PG-8TM、Capmul PG-12TM、Lauroglycol 90TM(丙二醇單月桂酸酯，獲自 Gattefoss0)及Phosal 53 MCTtm。所評估之界面活性劑包括 Tween 80TM、Cremophor RH40TM、Gelucire 44/14TM(聚氧 化乙浠月桂酸甘油醋，獲自Gattefoss6)及LabrasolTM。數 據提供於表5中。 〇 表5.三元系統之可混性及ABT-263母化合物及 雙HC丨鹽之溶解性

三元系統 重量％ 賦形劑之 可混性 ABT-263溶解性__ 10%鹽 20%游離色____ Labrafil Μ 1944 CS1M Imwitor 742™ Tween 80™ (LIT系統） 30:45:25 V V .. χ_____ 40:35:25 V V x --- 30:40:30 V V _ χ-— 40:30:30 V V - χ___ Labrafil M 1944 CS1Kl 油酸 Tween 80™ (LOT系統） 30:45:25 V V V - 40:35:25 V V 30:40:30 V V 々一- 40:30:30 V V V Capmul PG-8™ Labrafil M 1944 CS™ Tween 80™ (C8LT系統） 45:30:25 V X X 35:40:25 V X χ-- 40:30:30 V X χ__- 30:40:30 V X χ 禮 Capmul PG-12lM Labrafil M 1944 CS™ Tween 80™ (C12LT 系統） 45:30:25 V V V___ 35:40:25 V V V _-- 40:30:30 V V V___ 30:40:30 V V 厂 々___ Imwitor 742™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (ILC系統） 45:30:25 X N/A(媒劑不可混溶） 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶）_____ 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶）_. 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶）_ 60:30:10 V λΓ χ ^— 50:40:10 V V χ _-— 50:30:20 V V 一- χ 一 40:40:20 V V -_____ 147963.doc -81 - 201100125 三元系統 重量％ 賦形劑之 可混性 ABT-263溶解性 10%鹽 20%游離鹼 Labrafil Μ 1944 CS™ 油酸 Cremophor RH40™ (LOC系統） 30:45:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:35:25 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:60:10 V V V 40:50:10 V V V 30:50:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Capmul PG-8™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40 (C8LC系統） 45:30:25 X N/A(媒劑不可混溶） 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） 60:30:10 V X X 50:40:10 V X X 50:30:20 V X X 40:40:20 V X X Capmul PG-12™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (C12LC 系統） 45:30:25 X N/A(媒劑不可混溶） 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） Lauroglycol 90™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (LLC系統） 45:30:25 V V V 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） Imwitor 742™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (ILG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） 油酸 Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (OLG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Capmul PG-8™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14 (C8LG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Lauroglycol 90™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (LLG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） 147963.doc -82- 201100125

--------- 三元系統 重量％ 賦形劑之 ABT-263溶解性____ 可混性 10%鹽 20%游離驗 Imwitor 7421M 60:30:10 V V X _- Labrafil Μ 1944 CS™ 50:40:10 V V x__— Labrasol™ 50:30:20 V V X . (ILL系統） 40:40:20 -1 ~ V X -- 油酸 60:30:10 V V ______ Labrafil Μ 1944 CS™ 50:40:10 V V Labrasol™ 50:30:20 V V dm (OLL系統） 40:40:20 V V V Capmul PG-8 60:30:10 V X X Labrafil M 1944 CS™ 50:40:10 V X X Labrasol™ 50:30:20 V X X (C8LL系統） 40:40:20 V V V Lauroglycol 90 60:30:10 V V X Labrafil M 1944 CS™ 50:40:10 V V X Labrasol™ 50:30:20 V V V (LLL系統） 40:40:20 V V V Ο 所有含有10-20% Gelucire 44/14ΤΜ之三元賦形劑測試系 統均顯示不可混性。大多數含有大於20% Cremophor RH40™之測試系統亦展示不可混性。僅在賦形劑可混溶 之某些系統中，呈游離鹼或雙HC1鹽形式之ABT-263在測 試濃度下可溶。 其他含有基於磷脂醯膽鹼的賦形劑之三元系統之數據提 供於實例8，表10及11中。 實例3 : ABT-263游離鹼及雙HC1鹽於脂質溶液中之化學安 定性 進行初步安定性研究以允許並行比較呈雙HC1鹽及游離鹼 形式的ABT-263之脂質溶液。將ABT-263溶解於兩個獨立組 之脂質媒劑，即Phosal 53 MCTtm/乙醇（以體積計為9:1 ; 「PE-91」）及 Labrafil Μ 1944 CSTM/油酸/Tween 80TM(以重量 計為30:40:30 ;「LOT-343」）中。不包括抗氧化劑，亦不進行 147963.doc -83- 201100125 頂空氮氣吹掃。在40°C (應激條件）下老化樣本達至3週後， 分析總亞砜類，指示測試溶液中游離鹼比雙HC1鹽顯著更 安定（表6)。總降解物含量亦展示類似趨勢（數據未示）。降 解物含量之增加伴隨有變色。老化後雙HC1鹽溶液展示顯 著顏色變暗，而游離鹼溶液顯示微乎其微之變色。 表6· ABT-263游離鹼及雙HC1鹽之脂質溶液中的 亞碾類形成 時間 (週） 總亞碗類w/w % 溶液A 溶液B 游離鹼 25 mg/ml 雙HC1鹽 25 mg/ml 游離鹼 100 mg/ml 雙HC1鹽 100 mg/ml 0 0.05 0.07 2.49 2.24 1 0.27 0.79 3.70 7.15 2 0.53 1.90 4.11 37.52 3 0.84 3.44 無數據 無數據 實例4 : ABT-263游離鹼於各種脂質溶液中之化學安定性 藉由在40°C下，無抗氧化劑或氮氣吹掃下，進行2週應 激測試評估ABT-263游離鹼溶解於各種脂質賦形劑中之化 學安定性。結果提供於表7中。 表7. ABT-263游離鹼之脂質溶液中的亞砜類形成 脂質溶劑 濃度 (mg/g) 總亞颯類w/w %* 初始 1週 2週 Lipoid S751M MCT 100 0.21 0.33 0.51 Imwitor 7421M 25** 0.25 0.20 0.14 Capmul PG-81M 25** 0.21 0.25 0.19 Tween 801M 100 0.20 0.59 0.84 Crillet 4HP,m 100 0.18 0.44 0.64 Plurol Oleique CC497ilM**"Lipoid S75™ MCT 50:50 v/v 50** 0.31 2.41 6.26 Labrafil M 1944 CSIM 100 0.30 5.86 9.16 油酸(超精製） 100 0.04 0.18 0.29 Phosal 53 MCT™/乙醇9:1 v/v 50 n.d. 0.14 0.18 147963.doc -84· 201100125 * 分析相對於ABT-263之亞砜類峰值％。 ** 由於脂質媒劑中之低藥物溶解性而使用較低濃度。 ***聚油酸甘油酿，獲自Gattefosse。 n.d.不可積測。 可自以上研究概述如下。 •諸如 Phosal 53 MCTTM*Lipoid S75TM MCT之基於磷 脂醯膽鹼的脂質賦形劑中可見微乎其微或僅輕度亞颯 類增長。 • Imwitor 742TM、Capmul PG-8TM及油酸（超精製級）中 〇 可見微乎其微或僅輕度亞砜類增長。 • Tween 80TM中可見中度亞砜類增長。當使用較純等級 之聚山梨醇酯80(Crillet4HPTM)時，降解減慢。 • Labrafil Μ 1944 CSTM&Plurol Oleique CC497TM 皆會 導致ABT-263顯著降解。此等賦形劑之結構中均含有 油酸，且已知油酸之不飽和性質會促進氧化反應。此 可能為此等賦形劑中藥物存在化學不安定性的原因。 實例5 : ABT-263游離鹼於三元脂質溶液系統中之化學安 〇定性 儘管ABT-263看來在實例4之2週應激測試期間在超精製 油酸中安定，但使用多組分媒劑之後續測試展示含有油酸 的藥物溶液在靜置後產生變色。在環境溫度下，使用ABT-263 於 Imwitor 742TM/油酸/Tween 80TM(以重量計為 30:40:30 ；「IOT-343」）及 Imwitor 742™/Phosal 53 MCTTM/Tween 80™(以重量計為 40:40:20 ;「IPT-442」）中 之溶液進行比較性儲存研究。ΙΟΤ-343媒劑自身無色，且 147963.doc -85- 201100125 添加10重量％2ΑΒΤ-263游離鹼至該媒劑中僅使其稍微帶 黃色，但儲存後所得ΑΒΤ-263溶液之顏色顯著變暗。此與 10重量％ ΑΒΤ-263游離鹼於ΙΡΤ-442溶液中之溶液形成對 比，後一溶液中之媒劑開始為黃色，但儲存後僅稍微變 暗。在環境條件下儲存3個月後，兩種藥物溶液之HPLC分 析證實變色與降解相關聯（ΙΟΤ-343系統之總亞颯類含量為 1.3%，且ΙΡΤ-442系統之總亞颯類含量為0.5%)。因此，自 欲用於ΑΒΤ-263液體填充之膠囊調配物的脂質賦形劑中排 除油酸。 使用不同的三元脂質組合對ΑΒΤ-263游離鹼脂質溶液進 行之其他應激測試展示，Labrafil Μ 1944〇8^亦會導致 ΑΒΤ-263顯著氧化降解。如表8中提供之3週應激測試之結 果所示，含有Labrafil Μ 1944 CSTMi調配物展示在40°C下 無抗氧化劑或氮氣吹掃下儲存後存在顯著亞砜類增長。另 一方面，與其他測試調配物，亦即Labrafil Μ 1944 CSTM/ 油酸 /Tween 80TM(以重量計為 30:40:30 ;「LOT-343」）及 Labrafil Μ 1944 CSTM/Imwitor 742TM/Tween 80TM(以重量計 為 40:30..30 ;「LIT-433」）相比，無油酸亦無 Labrafil Μ 1944 CSTM 之 ΑΒΤ-263 之 Imwitor 742™/Phosal 53 MCTTM/Tween 80TM(以重量計為 20:50:30 ;「IPT-253」）溶 液展示明顯增強之化學安定性。因此’自欲用於ΑΒΤ-263 液體填充之勝囊調配物的脂質賦形劑中排除Labrafii Μ 1944 CSTM以及油酸。 147963.doc -86- 201100125 表8· ABT-263游離鹼之三元脂質溶液中的亞颯類形成 三元脂質溶劑系統 濃度(mg/g) 總亞硬類w/w %* 初始 1週 2週 3週 LOT-343 100 2.49 3.70 4.11 無數據 LIT-433 100 0.21 3.20 5.13 無數據 LIT-433 150 0.23 2.28 3.61 3.80 IPT-253 150 n.d. 0.26 0.47 0.56 分析相對於ΑΒΤ-263之亞硬類峰值％。 n.d·不可偵測。 實例6 :脂質溶液系統中ABT-263游離鹼之抗氧化劑測試 在含有100 mg/g ABT-263游離鹼於以下兩種不同的脂質 溶液系統中之脂質溶液中評估不同抗氧化劑抑制氧化降解 之有效性：（1) Lipoid S75TM MCT及（2)三元脂質系統（LIT-433 ;參見上文）。作為抗氧化劑篩選，有意選擇後者作為 短時間内促進顯著降解之系統。在40。(：下於氮氣吹掃下， 2週應激測試期間的亞砜類形成展示於表9中。 〇 表9.抗氧化劑對ABT-263游離驗溶液中的亞碗類形成之影響

n.d· ^測定(抗壞血酸棕櫚酸醋不能以1〇〇%相對莫耳濃度溶一於此^^ *分析相對於ABT-263之亞砜類峰值❶/。。 W 幸丰 氺氺氺 相對於ABT-263之莫耳濃度 製襟15 w/v %水性儲備溶液用於抗氧化劑添加 ABT-263 游離鹼在 Lipoid S75TM MCT媒劑中降解之程户 147963.doc -87- 201100125 比在LIT-433媒劑系統中小得多。硫代甘油在兩種媒劑系 統中均提供藥物氧化之有效抑制。在LIT-433媒劑系統 中，抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯曱醚（BHA)、丁基 化羥基曱苯（BHT)、偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉在測試濃 度下以一定程度抑制氧化降解，但α-生育酚無效。應注 意，偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉之濃度比提供等效於ΑΒΤ-263之莫耳濃度者低得多。甚至在所用之低濃度下，隨此 等抗氧化劑一起添加水亦會產生渾濁溶液。抗壞血酸棕櫊 酸酯、ΒΗΑ及ΒΗΤ之濃度比達成抗氧化劑目的通常所用高 得多。 實例7 :三元脂質溶液系統中ΒΗΑ作為ΑΒΤ-263游離鹼之 抗氧化劑 由於ΒΗΑ具有有利親脂性質及在脂質系統中廣泛用作抗 氧化劑，測試ΒΗΑ在更典型ΒΗΑ濃度下，在兩個其他三元 媒劑系統，即含有 150 mg/g ΑΒΤ-263 的 ΙΡΤ-253 及 LIT-433 中之抗氧化劑有效性。在應激條件下，在40°C下於無氮氣 吹掃下進行測試。如表10所示，在兩種系統中，添加〇. 2 w/w % BHA不提供亞砜類形成之任何抑制。可推斷出，諸 如BHA及BHT之自由基清除劑類型的抗氧化劑看來不適用 於在脂質溶液中保護ΑΒΤ-263免於氧化降解。 147963.doc -88- 201100125 表10· BHA對ABT-263游離驗溶液中的亞琢類形成之影響 三元系統 抗氧化劑 總亞硬類w/w % 初始 1週 2週 3週 4週 IPT-253 無 n.d. 0.26 0.47 0.56 0.67 0.2 w/w % BHA 0.06 0.29 0.49 0.58 0.68 LIT-433 無 0.23 2.28 3.61 3.86 4.19 0.2 w/w % BHA 0.24 2.22 3.54 3.80 4.19 n.d.不可偵須! 實例8 : ABT-263游離鹼之磷脂溶液系統 基於以上研究，可推斷出含有磷脂醯膽鹼之賦形劑 〇 Phosal 53 MCTTM&Lipoid S75TM MCT提供ABT-263游離鹼之 良好化學安定性及藥物溶解性。然而，由於高黏度（Phosal 53 MCTtm)或不充分藥物溶解性（Lipoid S75TM MCT)，此 等預摻合賦形劑不宜作為ABT-263液體填充膠囊之媒劑單 獨使用。可使用聚山梨醇酯80提高媒劑中之藥物溶解性。 可使用諸如Capmul PG-8TM4lmwitor 742TM之賦形劑降低 脂質溶液之黏度。兩者均展示與ABT-263可化學相容。基 於先前在FDA批准之藥品方面的經驗，Imwitor 742TM優於 〇 Capmul PG-8TM。 因此，在開發原型液體填充膠囊時，致力於諸如Phosal 53 MCTtm、Lipoid S75TM MCT、聚山梨醇酯 80(諸如 4

Crillet 4HPTM&超精製Tween 80TM之較純形式為較佳的）及 Imwitor 742TM之賦形劑。 在關於原型膠囊調配物之篩選中，研究兩種含有各種賦 形劑比率的 Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80tm(縮寫為「IPT」）系統或 Imwitor 742TM/Lipoid S75tm 147963.doc -89- 201100125 MCT/Tween 80TM(縮寫為「1ST」）系統之三元脂質媒劑系 統。三元摻合物中Imwitor 742TM之含量限制為至多40%且 聚山梨醇酯80之含量限制為至多20%。「IPT」或「1ST」 後之三個數字後綴係指三種賦形劑成分之個別百分數，在 各情況下忽略最後的零。 如表11及12中關於IPT及1ST系統分別概括，基於媒劑可 混性、ABT-263游離鹼在媒劑中之溶解性、所得溶液之黏 度（由自滴管釋放時之成線性嚴重程度判斷）、及藥物溶液 之自身分散特性（在10重量％藥物負荷下）選擇原型調配 物。IPT及1ST系統之示意性相圖（圖1及2)進一步說明選擇 過程。 如自表11及12、及圖1及2中之相圖可見，與對應1ST系 統相比，IPT系統通常提供較佳之媒劑可混性、藥物溶解 性及分散性。基於以下基本原理，選擇IPT-262及IST-262(隨後由1ST-172替換）作為原型媒劑系統。 需要基於磷脂醯膽鹼之溶劑（例如，呈Phosal 53 MCTtm 或Lipoid S75tm MCT形式）來確保膠囊調配物之化學安定 性（及生物可用性，參見下文）。由於經口產品中所用之卵 磷脂的低毒性及高耐受性，該溶劑之量幾乎不受限制。 需要聚山梨醇酯80(尤其高純度等級）來促進藥物在媒劑 中之溶解性且提高脂質調配物之自身分散性。基於ABT-263之典型 曰劑量（例如 200-250 mg)及聚山 梨醇酯 80之最高 曰劑量（4 1 8 mg)，限制聚山梨醇酯80之含量至於用於具有 1 0%藥物負荷的原型調配物之媒劑中至多20%為合理的。 147963.doc •90- 201100125 由於化學安定性考慮因素’較高含量之聚山梨醇酯80亦為 不利的。 在IPT系統中’需要Imwit〇r 742TM來降低最終藥物溶液 之黏度至允許機器膠囊填充之程度。在IST系統中，由於 Lipoid S75TM MCT與聚山梨醇酯80並非在所有比率不均可 混溶，故亦需要Imwitor 742TM來提高媒劑系統之可混性。 然而’ Imwitor 742 —之量經限制為於兩種原型系統中至多 20%。 自表12注意到’ 1ST-172系統顯示較差媒劑可混性。然 而’發現添加ABT-263游離鹼後，整個系統之可混性為可 接受的；因此，IST-172調配物成為囊封可接受之原型液 體。 表11.含有10% ABT-263游離鹼的丨？了系統之調配物特性 _%劑可混性 -- 藥物溶解性 ^成線性* 可分散性(描述） IPT-190 V V 在劇列雷湯下合勘 IPT-280 V V ++ 在如列雷湯下分勘 IPT-370 V V 在輕微震盪下分散 IPT-460 V V + 在輕微震盪下分散 IPT-091 V V +++ 在劇烈震盪下分散 IPT-181 V 1 ++ 在劇烈震盪下分散 IPT-271 r v " + 在劇烈震盪下分散 IPT-361 V V + 在劇烈震盪下分散 IPT-451 V η - 在輕微震盪下分散 IPT-082 V Τ +++ 在劇烈震盪下分散 IPT-172 V 卜 ]- -Η- 在輕微震盪下分散 IPT-262 V + 在輕微震盪下分散 IPT-352 ~1 + 在輕微震盪下分散 IPT-442 V媒#]可温>容 V ，或藥物含；、:交i 这你上甘Α,ϊ山 在輕微震盪下分散 成線性：+++極度；顯著；+輕度；-無

147963.doc -91- 201100125 表12·含有10% ABT-263游離鹼的1ST系統之調配物特性 媒劑 媒劑可混性 藥物溶解性 成線性* 可分散性(描述） " 1ST-190 V V - 油滴展開，但直至劇烈震盪方公勒 IST-280 V V - 油滴展開，但直至劇烈震盪~ IST-370 V X n/a n/a IST-460 V X n/a n/a IST-091 X V n/a n/a IST-181 X V - 在輕微震盪下分散 ~~ IST-271 V V - 在輕微震盪下分散 IST-361 V X n/a n/a IST-451 V X n/a / * . n/a IST-082 X n/a n/a n/a ~ IST-172 X V -H- 在輕微震盪下快速分散~~~~ IST-262 V V + 在輕微震盪下快速分散 IST-352 V V + 在輕微震盪下分散 ~ IST-442 \1 诚添Π _ V 、、众,土 垃 a! X n/a n/a χ媒劑不可混溶，或可混溶但混濁，或殘餘固體存在(由於未溶解之藥物或沈澱）。 n/a由於媒劑不可混溶而未製成溶液，或由於藥物未溶解而未進行分散性測試。 * 成線性：+++極度；++顯著；+輕度；-無。 實例9 : ABT-263游離鹼之基於麟脂的溶液之抗氧化劑選擇 基於初始抗氧化劑篩選（參見實例6)，使用偏亞硫酸氫 鈉（NaMTBS)或硫代甘油作為抗氧化劑，連同〇.01% EDTA 一起對兩種原型調配物進一步進行加速安定性研究。 評估純NaMTBS於含有10% ABT-263游離鹼及〇.〇1〇/0 EDTA(呈乙二胺四乙酸鈣二鈉形式）的IPT_262及IST-262溶 液中之溶解性。在環境溫度條件下旋轉混合5天後，固體 以低至0.05% w/w(或相對於ABT-263為約2%莫耳濃度）之 NaMTBS固體濃度保留於所有溶液中。 由於NaMTBS之脂溶性較差，將其引入脂質溶液中之替 代途徑係添加NaMTBS之濃縮水性儲備溶液至脂質溶液 中。舉例而言，當於Phosal 53 MCTtm/乙醇9:1 v/v中之50 147963.doc -92- 201100125 mg/ml游離鹼溶液中外加15 w/v % NaMTBS溶液達到最終 NaMTBS濃度為9.67 mg/ml(或相對於ABT-263為100%莫耳 濃度）時’獲得澄清溶液。然而，當使用15 w/v %儲備溶 液’ NaMTBS之最終濃度增至150%相對莫耳濃度或更高 時’脂質溶液變混濁。使用濃度大於20%之儲備溶液亦導 致溶液濁度，此表示過量之水與NaMTBS可產生渾濁溶 液。 實例10 :含有抗氧化劑之基於磷脂的調配物中之亞磯類形成 如表13所示，2週加速安定性研究（應激條件：40。(：，使 用氮氣吹掃）之結果指示，於兩種原型調配物中，硫代甘 油對抑制亞砜類形成之效果均不如NaMTBS。 然而，研究結果亦顯示，添加NaMTBS之水可不利地影 響藥物溶液之化學安定性，且已顯示此結果與ABT-263形 式（游離驗或雙HC1鹽）或所用媒劑系統（參見表14 ; 40°C、 氮氣吹掃下之2週研究）無關。因此，選擇〇.〇5%(w/w) NaMTBS之最終濃度且亦應保持MTBS儲備溶液之濃度低 於約1 5 w/v %，以免產生濁度。 表13·用於囊封之ABT-263原型液鳢中之亞硬類形成 媒劑 抗氧化劑 所添加之水％* 總亞颯類w/w % 初始 1週 2週 1ST-172 無 0 0.06 0.34 〇 54 1ST-172 0.05% NaMTBS + 〇.〇1% EDTA 0.32 0.19 0.28 0 22 IST-172 0.55% 硫代甘油 + 〇.〇1 % EDTA 0 0.22 0.27 0.55 IPT-262 無 0 0.14 0.41 0.55 IPT-262 0.05% NaMTBS + 〇.〇l% EDTA 0.32 0.43 〇 31 0 23 IPT-262 * 1 ς χχτ/\τ 0.55%硫代甘油 +0.01 % EDTA 0 0.11 0.26 0.42 147963.doc -93- 201100125 表14.ABT-263脂質溶液中之亞硯類形成： NaMTBS及水之作用 媒劑 ABT-263 形式 ABT-263 濃度 抗氧化劑 水％ 總亞砜類 w/w % PE-91 游離驗 (形式I) 50 mg/ml 無 0 0.47 PE-91 游離驗 (形式I) 50 mg/ml 無 3.00 0.66 PE-91 雙HC1鹽 50 mg/ml 無 0 1.90 PE-91 雙HC1鹽 .50 mg/ml 0.05% NaMTBS + 0.01% EDTA 0.32 0.53 PE-91 雙HC1鹽 50 mg/ml 0.1% NaMTBS+ 0.01% EDTA 0.61 0.84 PE-91 雙HC1鹽 50 mg/ml 0.2% NaMTBS+ 0.01% EDTA 1.17 0.97 1ST-172 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 無 0 0.54 1ST-172 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 0.05% NaMTBS + 0.01% EDTA 0.32 0.22 1ST-172 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 0.1% NaMTBS+ 0.01% EDTA 0.61 0.22 1ST-172 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 0.2% NaMTBS + 0.01% EDTA 1.17 0.58 IPT-262 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 無 0 0.55 IPT-262 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 0.05% NaMTBS + 0.01% EDTA 0.32 0.23 IPT-262 游離驗 (形式I) 100 mg/g 0.1% NaMTBS+ 0.01% EDTA 0.61 0.37 IPT-262 游離鹼 (形式I) 100 mg/g 0.2% NaMTBS+ 0.01% EDTA 1.17 0.58 實例11:原型液體填充膠囊之活體内藥物動力學 給與犬兩種100 mg/g ABT-263游離鹼液體填充膠囊原型 調配物（單次劑量，非空腹條件下），以與ABT-263游離鹼 及雙 HC1 鹽於具有 0.01% EDTA 之 Phosal 53 MCTtm/乙醇 9:1 v/v中的50 mg/ml經口溶液相比較，評估其活體内藥物動力 學。 147963.doc -94- 201100125 以每隻犬50毫克之劑量在有6隻犬之組中評估各調配 物。以順次方式給與該組中之各犬調配物A(IPT-262)及 B(IST-262)，且以順次方式給與另一組中之各犬調配物C 及D。給藥前使犬空腹隔夜，但在給藥前30分鐘提供食 物。在各研究完成時，藉由HPLC-MS/MS測定母藥物之血 漿濃度。結果提供於表15中。 調配物A於血漿中之峰值濃度（Cmax)稍微低於調配物B， 但顯然由於吸收較緩慢，調配物A之AUC高於調配物B。 調配物B展示更一致但亦更短之Tmax，即給藥後2-3小時。 液體填充膠囊調配物A提供與經口溶液（調配物C及D)相當 之血漿Cmax、AUC及生物可用性（F%)。基於此等結果， IPT-262原型（調配物A)係選為用於人類臨床研究之液體填 充膠囊調配物。 表15.原型液體填充膠囊（A及B)相對比較性液體調配物 (C及D)之犬藥物動力學 調配物 Cmax bg/ml) Tmax (h) AUC^g.h/ml) F% A 9.8 4.7 98.6 41.9 B 11.0 2.5 76.8 31.8 C 11.3 6.0 107.8 42.5 D 11.9 4.5 94.1 37.7 實例12 : NaMTBS存在及不存在下原型調配物之儲存安定性 已獲得兩個實驗室規模批次之原型ABT-263液體填充膠 囊調配物的初步物理及化學安定性結果。兩個批次之間的 唯一差異在於抗氧化劑（偏亞硫酸氫鈉）存在與否。兩個批 次之組成示於表16中。 147963.doc 95· 201100125 表16.用於安定性研究中所用膠囊之原型液體的組成 組分 批次1(有ί 毫克/勝囊 ~w/vT% ~~ --- —毫克/膠倉 5〇〇 _ w/w % zn〇?~ ABT-263游離鹼 50.0 10Ό~ 偏亞硫酸氫鈉 0.25 0.05 乙二胺四乙酸約二鈉 0.025 0.005 '~~0025~~ 0.23 '~~2698?~ 0.005 0.05 ------ . 53.97 1λ99 ' 17 99 水* 2.48 0.50 Phosal 53 MCT1M 268.35 53.67 單-及二辛酸/癸酸甘油酯 89.45 17.89 89.95 聚山梨醇酯80 89.45 17.89 89.95 總計 500.0 100.0 500.0 100.0 囊封具有表16中所示組成之液體於〇號尺寸硬明膠膠囊❹ 中且將膠囊置於用於化學安定性研究之起泡包裝中。在各 種條件下儲存1個月後之數據提供於表i 7中。表〖7中所示 之水含量係藉由分析測定，且不與如表16中隨NaMTBS及 乙二胺四乙酸鈣二鈉添加之水量直接相關。 表17·抗氧化劑存在及不存在下原型膠囊之化學安定性結果 初始 批次 儲存條件 總亞磾類

總降解物 0.03% 0.03% (有抗氡化劑） 25 °C 60% RH

40°C 75% RH

5°C 1個月

總亞砜類 總降解物 水含量 (%) n.d. n.d. 0.03% 0.06% 3.1 3.6 〇 n.d. 0.03% 2.7 n.d. 0.03% 4.8 0.14% 3.2 0.12% 0.17% 3.3 0.14% 3.2 0.08% 0.11% 3.1 (無抗氧化劑） 25〇C 60% RH --— 0-08%

0.14% 0.4% ;批次2，0.2%。 3.2 0.29% 0.42% 3.8 I 力Π抗氣化劑偏亞琉酸氮納會顯者抑制總 147963.doc -96- 201100125 亞颯類形成，尤其在40t及75%RH之應激錯存 【圖式簡單說明】 ° 圖1為ABT-263游離鹼溶液於如實例8由叱丄 J Y所述之三元 「ΙΡΤ」脂質系統中之示意性相圖。圖之險 ~ β〜哗分表示最 優化調配物組成之區域；及 圖之陰影部分表示最 圖2為ΑΒΤ-263游離鹼溶液於如 「1ST」脂質系統中之示意性相圖。 優化調配物組成之區域。

147963.doc 97-

Claims (1)

1. 201100125 七、申請專利範圍： ’其包含（a)式I化合物： 1· 一種可經口傳遞之醫藥組合物

   其中X3為氯或氟；且 (1) X為虱雜環庚燒_1_基、嗎咐_4_基、丨，4_氧氮雜環庚 烷-4-基、吡咯啶小基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH⑹、 7-氮雜雙環[2.2.1]庚基或2_氧雜_5_氮雜雙環 [2.2·1]庚-5-基；且 R0為

   其中 X5為 CH2、C(CH3)2或 CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或同時為甲基；且 X8為氟、氯、漠或峨；或 (2) X為氮雜環庚烷_1_基、嗎啉_4_基、吡咯啶基、 叫(：113)((：11((：113)2)或7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1_基；且 R0為 147963.doc 201100125

   其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉-4-基或N(CH3)2 ;且H0為

   其中X8如上所述 或其醫藥學上可接受 + 』樂之鹽或代謝物； ⑻酉樂學上可接受之重硫族元素抗氧化劑；及⑷實質上 非二性醫藥學上可接受之脂質載劑；#中該化合物及該 抗氧化劑係溶解於該脂質載劑中。 2. 3. 4. 如請求項1之組合物，其中在該式j化合物中，X3為氟。 如請求項1或2之組合物，其中在該式I化合物中，X4為嗎 啉-4-基。 如請求項1至3中任一項之組合物，其中在該式I化合物 中，R0為

   其中 χ5為 〇、ch2、c(ch3)2或 ch2ch2 ; 147963.doc -2 - 201100125 X及X7同時為氫或同時為甲基；且 χ8為氟、氯、溴或碘。 5·如清求項1至3中任一項之組合物，其中在該式I化合物 中，R0為

   其中 X5為 〇、ch2、c(ch3)2或 CH2CH2 ; X及X7同時為氫或同時為甲基；j χ為鼠、氣、漠或埃。 6.如請求項5之組合物，其中在該式〖化合物中，χ5為ch2 或C(CH3)2，及/或χ6及χ7各為甲基，及/或χ8為氣。 7·如請求項1之組合物，其中該式I化合物為ΑΒΤ-263(Ν-(4-(4-((2-(4-氯苯基）_5,5_二甲基-1-環己-1-稀-l_基）甲基）哌 Q 嗪-1·基）苄醯基）-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲 基）丙基）胺基-3-((三氟曱基）磺醯基）苯磺醯胺）或其鹽、 前藥、前藥之鹽或代謝物。 8. 如請求項7之組合物’其中該化合物為ABT-263游離鹼或 ABT-263 雙 HC1。 9. 如請求項7或8之組合物’其中該化合物之含量為約丨〇至 約500 mg/ml·游離鹼當量。 10·如請求項1至9中任一項之組合物，其中該抗氧化劑包含 一或多種式II之抗氧化劑化合物： 147963.doc 201100125

   其中 η為0、1或2 ; Υ1為S或Se ; Y2為NHR1、OH或Η，其中R1為烷基或烷基羰基； Y3為COOR2或CH2OH’其中R2為η或烷基；且 R3為Η或烷基； 其中烷基獨立地視情況經多個獨立地選自由以下組成之 群的取代基中之一者取代：羧基、烷基羰基、烷氧基幾 基、胺基及烷基羰基胺基；其醫藥學上可接受之鹽；或 者’若Υ1為S且R3為Η ’則包含其-S-S-二聚體或該二聚 體之醫藥學上可接受之鹽。 11 ·如請求項1至9中任一項之組合物，其中該抗氧化劑包含 一或多種選自由以下組成之群的化合物：Ν_乙醯基半胱 胺酸、Ν-乙醯基半胱胺酸丁酯、Ν_乙醯基半胱胺酸十二 烷基酯、Ν-乙醯基半胱胺酸乙酯、Ν_乙醯基半胱胺酸甲 酯、Ν-乙醯基半胱胺酸辛酯、Ν-乙醯基半胱胺酸丙酯、 Ν-乙醯基半胱胺酸硬脂基酯、Ν_乙醯基半胱胺酸十四烷 基酯、Ν-乙醯基半胱胺酸十三烷基酯、Ν_乙醯基曱硫胺 酸、Ν-乙醯基曱硫胺酸丁酯、Ν_乙醯基曱硫胺酸十二烷 基酯、Ν-乙醯基甲硫胺酸乙酯、Ν_乙醯基甲硫胺酸甲 醋、Ν-乙醯基甲疏胺酸辛酯、Ν_乙醯基曱硫胺酸丙酯、 Ν-乙醯基甲硫胺酸硬脂基g旨、Ν-乙醯基曱硫胺酸十四 147963.doc 201100125 烷基酯、N-乙醯基甲硫胺酸十三烷基酯、N_乙醯基硒代 半胱胺酸、N-乙醯基硒代半胱胺酸丁酯、N_乙醯基硒代 半胱胺酸十二烷基酯、N-乙醯基-硒代半胱胺酸乙酯、 N-乙醯基硒代半胱胺酸甲酯、沁乙醯基硒代半胱胺酸辛 酯、N-乙醯基硒代半胱胺酸丙酯、N_乙醯基硒代半胱胺 酸硬脂基酯、N-乙醯基硒代半胱胺酸十四烷基酯、N_乙 醯基砸代半胱胺酸十三烷基酯、N_乙醯基_硒代甲硫胺 酸、N-乙醯基硒代曱硫胺酸丁酯、N_乙醯基硒代甲硫胺 酸十二烷基酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸乙酯、N_乙醯基 硒代曱硫胺酸曱酯、N-乙醯基硒代甲硫胺酸辛酯、N_乙 醯基硒代甲硫胺酸丙酯、N_乙醯基硒代甲硫胺酸硬脂基 酯、N-乙醯基硒代曱硫胺酸十四烷基酯、N_乙醯基硒代 甲硫胺酸十三烷基酯、半胱胺酸、半胱胺酸丁酯、半胱 胺酸十二烷基酯、半胱胺酸乙酯、半胱胺酸甲酯、半胱 胺酸辛酯、半胱胺酸丙酯、半胱胺酸硬脂基酯、半胱胺 酸十四烷基酯、半胱胺酸十三烷基酯、胱胺酸、胱胺酸 二丁酯、胱胺酸二（十二烷基）酯、胱胺酸二乙酯、胱胺 酸二曱酯、胱胺酸二辛酯、胱胺酸二丙酯、胱胺酸二硬 脂基酯、胱胺酸二（十四烷基）酯、胱胺酸二（十三烷基） 酯、N，N-二乙醯基胱胺酸、N，N-二乙醯基胱胺酸二丁 酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二乙酯、N，N-二乙醯基胱胺酸 二（十二烷基）酯、N，N-二乙醯基胱胺酸二甲酯、N，N-二 乙醯基胱胺酸二辛酯、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二丙酯、 Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二硬脂基酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸 147963.doc 201100125 二（十四烷基）酯、N，N-二乙醯基胱胺酸二（十三烷基） 酯、硫代二羥乙酸二丁酯、硫代二丙酸二丁酯、硫代二 羥乙酸二（十二烷基）酯、硫代二丙酸二（十二烷基）酯、 硫代二羥乙酸二乙酯、硫代二丙酸二乙酯、硫代二羥乙 酸二曱酯、硫代二丙酸二甲酯、硫代二羥乙酸二辛酯、 硫代二丙酸二辛酯、硫代二羥乙酸二丙酯、硫代二丙酸 二丙酯、硫代二羥乙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸二硬脂 基酯、硫代二羥乙酸二（十四烷基）酯、硫代二丙酸二（十 四烧基）酯、高半胱胺酸、高半胱胺酸丁酯、高半胱胺酸 十二烷基酯、高半胱胺酸乙酯、高半胱胺酸甲酯、高半 胱胺酸辛酯、高半胱胺酸丙酯、高半胱胺酸硬脂基酯、 咼半胱胺酸十四烧基酯、高半胱胺酸十三烧基酯、曱硫 胺酸、曱硫胺酸丁酯、甲硫胺酸十二烧基酯、曱硫胺酸 乙酯、曱硫胺酸曱酯、曱硫胺酸辛酯、曱硫胺酸丙酯、 甲疏胺酸硬脂基酯、曱硫胺酸十四烷基酯、曱硫胺酸十 二燒基酯、S-甲基半胱胺酸、S-曱基半胱胺酸丁酯、S-甲基半胱胺酸十二烷基酯' S-甲基半胱胺酸乙酯、8_甲 基半胱胺酸甲酯、S-甲基半胱胺酸辛酯' s_甲基半胱胺 酸丙酯、S-曱基半胱胺酸硬脂基酯、s_曱基半胱胺酸十 四烧基醋、S-曱基半胱胺酸十三烷基酯、硒代半胱胺 酸、砸代半胱胺酸丁酯、硒代半胱胺酸十二烷基酯、硒 代半胱胺酸乙酯、硒代半胱胺酸甲酯、硒代半胱胺酸辛 酯、硒代半胱胺酸丙酯、硒代半胱胺酸硬脂基酯、硒代 半胱胺酸十四烷基酯、硒代半胱胺酸十三烷基酯、硒代 147963.doc 201100125 甲硫胺酸、代甲硫胺酸了 s旨、砸代甲硫㈣十 醋、石西代甲硫胺酸乙_、砸代甲硫胺酸甲 胺I辛酉曰硒代甲硫胺酸丙酯、硒代甲硫胺酸 酉旨、石西代甲硫胺酸十四烧基醋、則切硫胺酸十三= 醋、硫代羥基乙酸、硫代二丙酸、硫代甘油、其異：二 及異構體之混合物，及其鹽。 ” 12. 如請求項⑴卜任—項之組合 _ . T .L . L, 穴r 〇茨抗氧化劑與 Ο Ο s亥式1化合物之莫耳比為約1:10至約2:1。 13. 如請求項1至11中任一項 項之組口物，其中該抗氧化 該式1化合物之莫耳比為約8:10至約1〇:8。 " 14. 如請求項m中任—項之 脂及增溶組分。 …载劑包含填 15. 如請求項14之組合物，其中㈣脂包含心旨醯膦驗。 K :凊,項14或15之組合物，其中該載劑之增溶組分包含 一或多種二醇、交酯及/或甘油酯材料。 17. 如凊求項14或15之組合物，豆中 中鏈― ，、中私-劑包含-或多種 18. 如請求们7之組合物，其中該增溶劑進—步包含一或多 種中鏈單酸甘油酯及/或二酸甘油酯。 3 ’夕 19. 如請求項14至18中任一項之 .^ ^ t # 脂界面活性劑。 其進一步包含非構 „9之組合物’其中該非磷腊界面活性劑包含一 或夕種聚山梨醇酯。 21.如請求項2〇之組合物’其中該-或多種聚山梨醇醋之過 I47963.doc 201100125 氧化值小於約5。 22·如請求項⑴中任一項之組合物，其中該抗氧化劑之脂 溶性較差，且該組合物包含之水量為至多約丨重量％，足 以呈水性儲備溶液形式引入該抗氧化劑。 23. 如請求項22之組合物，其中該脂溶性較差之抗氧化劑之 含量為以該組合物之重量計約0 〇2。/。至約〇 2〇/。。 24. 如請求項22或23之組合物，其中該脂溶性較差之抗氧化 劑係選自由亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、硫 代硫酸鹽及其混合物組成之群。 25. 如請求項22或23之組合物，其中該脂溶性較差之抗氧化 劑包含偏亞硫酸氫納或偏亞硫酸氫卸。 26. 如請求項！至25中任一項之組合物，其進一步包含醫藥 干上可接受之餐合劑。 27. 如請求項26之組合物，其中該螯合劑包含Ε〇τΑ或其 鹽° 28. 種壬液體溶液形式之醫藥組合物，其包含：約5重量％ 至約20重量％ ABT_263游離鹼；約15重量％至約6〇重量％ 磷脂醯膽鹼；約7重量％至約30重量％中鏈三酸甘油酯； 約7重量％至約30重量％中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯； 約7%至約30%聚山梨醇酯8〇界面活性劑；約〇 〇2重量％ 至約〇.2重量％偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀；約〇〇〇3〇/。 至約0.01% EDTA或其鹽；及約〇 2%至約0·8°/。水。 29·如請求項28之組合物’其進一步包含囊封該液體溶液之 膠囊殼。 147963.doc 201100125 30.如請求項28或29之組合物，其中該液體溶液基本上由以 下組成：約5重量％至約20重量％ ABT-263游離鹼；約15 重量％至約60重量％磷脂醯膽鹼；約7重量％至約3 0重量 %中鏈三酸甘油酯；約7重量％至約30重量％中鏈單酸甘 油酯及二酸甘油酯；約7%至約30%聚山梨醇酯80界面活 性劑；約0.02重量％至約〇.2重量％偏亞硫酸氫鈉或偏亞 硫酸氫鉀；約0.003%至約〇.〇1 % EDTA或其鹽；及約 0.2%至約0.8%水。 〇 3 1.如請求項29之組合物’其包含〇號尺寸硬明膠膠囊殼， 其中囊封包含以下之液體溶液：約5〇 mg ABT-263游離 驗’約1 50 mg碟脂醯膽鹼；約75 mg中鏈三酸甘油酯； 約90 mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯；約9〇 mg聚山梨 醇酯80界面活性劑；約〇 25 mg偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸 氫鉀；約0.025 mg EDTA或其鹽；及約2.5 mg水。 32. —種如晴求項i至3丨中任一項之組合物之用途，其藉由 〇 經口投與患有特徵在於細胞凋亡功能異常及/或抗細胞凋 亡Bcl-2家族蛋白過度表現的疾病之個體治療有效量之該 組合物來治療該疾病。 33. 如請求項32之用途，其中該疾病為贅生性疾病。 34. 如清求項33之用途，其中該贅生性疾病係選自由以下組 成之群·癌症、間皮瘤、膀胱癌、胰癌、皮膚癌、頭或 ’員β癌、皮膚或眼内黑色素瘤、_巢癌、乳癌、子宮 癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌 瘤、外陰癌瘤、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃 147963.doc 201100125 癌月腸（月、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細 胞挫白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸 癌、内分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺 癌軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、筆丸癌、肝細胞（肝 或膽S )癌、原發性或繼發性中柩神經系統腫瘤、原 發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病⑽dgkin，s disease)、 it性或急性白血病、慢性骨髓白血病 '淋巴細胞性淋巴 瘤淋巴母細胞白血病、遽泡性淋巴瘤、τ細胞或B細胞 來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔 癌非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或 ]尿s癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統贅 瘤、原發性中梅神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質 癌、膽囊癌、脾臟癌、膽管癌、纖維肉帛、神經母細胞 瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。 35. 36. 37. 38. 39. 如請求項33之用途’其中該贅生性疾病為淋巴惡性疾 病。 如請求項35之用途 淋巴瘤。 其中該淋巴惡性疾病為非霍奇金氏 即詷求項33之用途，其中 性白血病或急性淋巴細胞性白金病 如請求項32至37中任-項之用途，其中所投與之組合 包含ΑΒΤ-263游離鹼或ΑΒΤ-263雙HC1。 如請求項3 8之用途，其中該組合物係以备 从母日約5 〇至 147963.doc -10- 201100125 500 mg ABT-263游離鹼當量之劑量以約3小時至約7天之 平均治療間隔投與。 40.如請求項38之用途，其中該組合物係以每日約200至約 400 mg ΑΒΤ-263游離驗當量之劑量每日一次投與。

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