TWI508729B - Ａｂｔ－２６３膠囊 - Google Patents

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Description

ABT-263膠囊
本發明係關於促細胞凋亡劑ABT-263、含有ABT-263之調配物，及使用其治療特徵為抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現之疾病的方法。更特定言之，本發明係關於適用於將ABT-263經口投與有需要之個體的囊封調配物。
本申請案主張2009年12月22日申請之美國臨時申請案第61/289,289號之優先權益，該案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
對以下含有與本申請案相關之標的物的美國申請案進行交叉引用：第12/770,122號，題為「Lipid formulation of apoptosis promoter」，2010年4月29日申請；第12/770,174號，題為「Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter」，2010年4月29日申請；及第12/770,299號，題為「Formulation for oral administration of apoptosis promoter」，2010年4月29日申請。
逃避細胞凋亡為癌症之特點(Hanahan及Weinberg(2000)Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服細胞應力所產生之連續衝擊，諸如DNA損傷、致癌基因活化、異常細胞週期進程及將導致正常細胞經歷細胞凋亡之嚴苛微環境。癌細胞逃避細胞凋亡之主要方式之一為藉由上調Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白。
佔據Bcl-2蛋白之BH3結合槽(binding groove)之化合物已例如由Bruncko等人(2007)J. Med. Chem. 50:641-662描述。此等化合物已包括N-(4-(4-((4'-氯-(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯-磺醯胺，另稱為ABT-737，其具有下式：
ABT-737以高親和力(<1 nM)結合於Bcl-2家族蛋白(特定言之，Bcl-2、Bcl-X L 及Bcl-w)。ABT-737展現針對小細胞肺癌(SCLC)及淋巴惡性病之單劑活性，且增強其他化學治療劑之促細胞凋亡作用。ABT-737及相關化合物以及製造該等化合物之方法揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第2007/0072860號中。
最近，已鑑別對Bcl-2家族蛋白具有高結合親和力之另一系列化合物。此等化合物及其製造方法揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第2007/0027135號(本文中之「'135公開案」)中，該案以全文引用的方式併入本文中，且根據其式可見與ABT-737結構上相關。
在'135公開案中鑑別為「實例1」之一種化合物為N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，另稱為ABT-263。此化合物具有974.6 g/mol之分子量且具有下式：
Tse等人(2008)Cancer Res. 68:3421-3428及可在Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)獲得之其補充資料已報導如'135公開案中所述而合成之ABT-263的動物藥物動力學研究。該藥物係於10%二甲亞礬(DMSO)之聚乙二醇(PEG)400溶液中或於10%乙醇/30% PEG400/60% Phosal 50 PGTM 中調配。
在'135公開案中未報導口服生物可用性(如例如由經口投藥後之AUC相對於靜脈內投藥後之AUC的百分比表示)，但可自'135公開案推斷出ABT-263之口服生物可用性實質上高於ABT-737。然而，口服生物可用性之進一步改良將為有利的。在此項技術中已提出各種解決方案來應對低口服生物可用性的挑戰。舉例而言，Lacy等人之美國專利第5,645,856號提出將疏水性藥物與以下各者一起調配：(a)油；(b)親水性界面活性劑；及(c)親脂性界面活性劑，其實質上降低該親水性界面活性劑對該油之活體內脂解過程的抑制作用，該脂解過程據稱為促進該藥物之生物可用性的因素。所列眾多種類之親水性界面活性劑有磷脂，諸如卵磷脂。
Chen及Patel之美國專利第6,267,985號尤其針對一種醫藥組合物，其包含(a)三酸甘油酯；(b)包含至少兩種界面活性劑之載劑，該等界面活性劑之一具親水性；及(c)能夠溶解於三酸甘油酯、載劑或兩者中之治療劑。該專利中說明，當組合物與水溶液在規定條件下混合時，三酸甘油酯及界面活性劑必須以提供澄清水性分散液之量存在。在例示性成分之廣泛獨立清單中，提及「三辛酸/癸酸甘油酯」作為三酸甘油酯，及包括磷脂醯膽鹼之磷脂作為界面活性劑。
Patel及Chen之美國專利第6,451,339號提及該等組合物中存在三酸甘油酯之缺陷，且提出實質上不含三酸甘油酯、但同樣提供澄清水性分散液的其他方面類似之組合物。
Patel及Chen之美國專利第6,309,663號提出包含據稱增強親水性治療劑之生物吸收之界面活性劑組合的醫藥組合物。在例示性界面活性劑中再次列出磷脂，諸如磷脂醯膽鹼。
Fanara等人之美國專利第6,464,987號提出一種包含如下活性物質之流體醫藥組合物：3重量%至55重量%磷脂、16重量%至72重量%溶劑，及4重量%至52重量%脂肪酸。特別例示包含Phosal 50 PGTM (主要包含磷脂醯膽鹼及丙二醇)、在一些狀況下連同Phosal 53 MCTTM (主要包含磷脂醯膽鹼及中鏈三酸甘油酯)之組合物。該等組合物據稱具有在水相存在時瞬間膠凝之特性且允許控制釋放活性物質。
Leonard等人之美國專利第5,538,737號提出一種含有油包水乳液之膠囊，其中水溶性藥物鹽溶解於該乳液之水相中且其中油相包含油及乳化劑。所提及之油有中鏈三酸甘油酯；所提及之乳化劑有磷脂，諸如磷脂醯膽鹼。含有磷脂醯膽鹼及中鏈三酸甘油酯之Phosal 53 MCTTM 據報導根據該專利中之各種實例使用。
Waranis及Leonard之美國專利第5,536,729號提供一種包含濃度為約0.1至約50 mg/ml之雷帕黴素(rapamycin)於包含磷脂溶液之載劑中的口服調配物。該專利中陳述，可使用Phosal 50 PGTM 作為磷脂溶液製成較佳調配物。所提及之替代性磷脂溶液為Phosal 50 MCTTM 。
Harrison等人之美國專利第5,559,121號提出一種包含濃度為約0.1至約100 mg/ml之雷帕黴素於包含N,N-二甲基乙醯胺及磷脂溶液之載劑中的口服調配物。所展示之更佳實施例之實例係使用Phosal 50 PGTM 製備。所提及之替代性磷脂溶液為Phosal 50 MCTTM 。
Lipari等人之美國專利申請公開案第2007/0104780號揭示一種具有低水溶性之小分子藥物(該案中定義為具有不大於約750 g/mol、通常不大於約500 g/mol之分子量，在鹽之狀況下不包括相對離子)可於包含至少一種磷脂及醫藥學上可接受之增溶劑的實質上非水性載劑中調配成溶液。該溶液當與水相混合時，據稱形成非膠凝且實質上非透明之液體分散液。該案中說明性描述包含Phosal 53 MCTTM 及其他成分之N-(4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲(蛋白酪胺酸激酶抑制劑ABT-869)之調配物。
最近，ABT-263之臨床研究已揭示於Krivoshik之美國專利申請公開案第2009/0149461號中，該案以全文引用的方式併入本文中，但並非承認其構成本發明之先前技術。所投與之調配物在該案中描述為「口服溶液用之粉劑(2.0公克/瓶之鹼當量，混合時為25 mg/ml)」，且構成用稀釋劑經鑑別為「Phosal53中鏈三酸甘油酯(MCT)，120公克/瓶」及「脫水酒精(乙醇)，USP/EP/JP 200酒度」。
需要改良療法之一種特定類型疾病為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)。NHL為美國第六大最流行的新癌症類型，且主要在年齡為60-70歲之患者中發生。NHL並非單一疾病，而是基於包括臨床屬性及組織學之若干特徵來分類的一系列相關疾病。
一種分類方法基於疾病之自然史，亦即該疾病呈惰性抑或侵襲性，將不同組織學亞型歸入兩個主要類別中。一般而言，惰性亞型成長緩慢且一般不可治癒，而侵襲性亞型成長快速且有可能可治癒。濾泡性淋巴瘤為最常見之惰性亞型，且彌漫性大細胞淋巴瘤構成最常見之侵襲性亞型。致癌蛋白(oncoprotein)Bcl-2最初於非霍奇金氏B細胞淋巴瘤中有描述。
濾泡性淋巴瘤之治療通常由基於生物學之化學療法或組合化學療法組成。常規使用利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)及潑尼松(prednisone)之組合療法(R-CHOP)，以及利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松之組合療法(RCVP)。亦使用利妥昔單抗(靶向CD20，於B細胞表面上均勻表現之磷蛋白)或氟達拉濱(fludarabine)之單劑療法。向化學療法方案中添加利妥昔單抗可提供反應率改良及無進展存活期延長。
放射性免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植可用於治療難治性或復發性非霍奇金氏淋巴瘤。目前尚沒有一種經核准之治療方案可達成治癒，且當前準則建議患者在臨床試驗之情形中，甚至在一線環境中治療。
患有侵襲性大B細胞淋巴瘤之患者的一線治療通常由利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松(R-CHOP)，或劑量經調整之依託泊苷(etoposide)、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗(DA-EPOCH-R)組成。
大多數淋巴瘤最初對此等療法中之任一者皆作出反應，但腫瘤通常會復發且最終變成難治性腫瘤。隨著患者所接受之方案數增加，疾病變得對化學療法更具抗性。對一線療法之平均反應為約75%，對二線療法為60%，對三線療法為50%，且對四線療法為約35-40%。在多重複發性環境中使用單劑時反應率接近20%被視為呈陽性且准許進一步研究。
需要改良療法之其他贅生性疾病包括白血病，諸如慢性淋巴球性白血病(如NHL、B細胞淋巴瘤)及急性淋巴球性白血病。
慢性淋巴性白血病(CLL)為最常見之白血病類型。CLL主要為成人疾病，75%以上之新診斷出之人的年齡超過50歲，但在極少數狀況下亦在兒童中發現。組合化學療法為普遍使用之治療，例如氟達拉濱與環磷醯胺及/或利妥昔單抗，或更複雜之組合，諸如CHOP或R-CHOP。
急性淋巴球性白血病，亦稱為急性淋巴母細胞白血病(ALL)，主要為兒童疾病，曾經存活率基本上為零，但現在因類似於上文所提及之組合化學療法而使存活率升至75%。仍需要新療法來提供存活率之進一步改良。
當前化學治療劑藉由經多種機制誘發細胞凋亡而引發其抗腫瘤反應。然而，許多腫瘤最終變得對此等藥劑具抗性。Bcl-2及Bcl-X L 已顯示在活體外短期存活檢定中且最近在活體內短期存活檢定中賦予化學療法抗性。此表明，若可開發出旨在抑制Bcl-2及Bcl-X L 功能之改良療法，則可成功克服該化學療法抗性。
迄今，所揭示適用於經口投與之僅有的ABT-263調配物為稀液體，包括例如ABT-263於10% DMSO之PEG 400溶液中之溶液或於10%乙醇/30% PEG 400/60% Phosal 50 PGTM 中之溶液，如Tse等人(2008)(同上)所投與；或25 mg/ml ABT-263於Phosal 53 MCTTM 及乙醇中之溶液，如上文引用之美國專利申請公開案第2009/0149461號(「'461公開案」)中所揭示。
諸如膠囊之個別劑型優於液體之優勢在於：藥物劑量得以精確預先計量，劑型較易投與，能夠增強患者順從性，且儲存期可能較長。另外，若活性成分或任何賦形劑具有令人不適之味道，則將調配物囊封會避免此對患者造成問題。已知將液體調配物囊封於例如明膠膠囊中；然而，ABT-263對此提出挑戰。
首先，ABT-263之典型單位劑量對大多數適應症相當高(高達約500 mg或甚至更高)，此意謂ABT-263之稀釋溶液，諸如'461公開案所提供之25 mg/ml溶液，不方便呈膠囊形式呈現。即使是200 mg劑量亦將需要8個各含有25 mgABT-263之大(1 ml)膠囊。ABT-263在大多數醫藥學上可接受之溶劑中之溶解度較差，此意謂迄今尚未開發出展現可接受之儲存穩定性的更濃溶液。
其次，儘管ABT-263可溶解於諸如Phosal 50 PGTM 及Phosal 53 MCTTM 之基於磷脂之產品中，但若不添加諸如乙醇之黏度降低劑，則所得溶液極具黏性。乙醇及諸如甘油之其他黏度降低劑與大多數膠囊外殼材料(特定言之，諸如硬明膠膠囊外殼之硬膠囊外殼材料)不相容。
第三，已發現ABT-263易氧化形成包括亞碸之降解產物。此點對現場即時製備之液體調配物而言未必為嚴重問題，但對諸如膠囊之預製造劑型而言，氧化降解可能意謂不可接受之短儲存期。因此，在囊封用之ABT-263液體調配物中包括抗氧化劑很重要；但如本文中所示，許多常用抗氧化劑不能防止ABT-263調配物中形成亞碸。
現已發現，可藉由實施本文所述之發明內容來應對提供一種醫藥學上可接受之充液式ABT-263膠囊調配物的挑戰。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥膠囊，其包含內部囊封有ABT-263游離鹼當量濃度為至少約40 mg/ml之ABT-263或其醫藥學上可接受之鹽於實質上非乙醇性載劑中之液體溶液的膠囊外殼，每個膠囊中該液體溶液之量不大於約1000 mg，該載劑包含以下醫藥學上可接受之賦形劑：
(a)　至少一種磷脂；
(b)　至少一種針對該至少一種磷脂之增溶劑，其選自由二元醇、乙交酯、甘油酯及其混合物組成之群；
(c)　至少一種非磷脂界面活性劑；及
(d)　至少一種含硫抗氧化劑，其含量可有效減少儲存後ABT-263之氧化降解。
在一個更特定實施例中，ABT-263以游離鹼形式而不是鹽形式存在於膠囊中。
在另一更特定實施例中，含硫抗氧化劑之脂溶性較差；因此，引入水性儲備溶液形式之抗氧化劑使得根據此實施例之囊封液體溶液含有水。存在過多水可能威脅液體脂基溶液之物理穩定性，且亦可能增加亞碸形成速率，從而消除添加抗氧化劑之益處。重要的是，根據本發明實施例之囊封液體溶液因此含有不多於約1重量%之水。
由於對水量之限制而強加於含硫抗氧化劑量之限制產生另一挑戰。通常，含硫抗氧化劑藉由充當諸如過氧化物之氧化性物質的競爭性基質而減少亞碸副產物形成；該作用模式一般需要抗氧化劑以至少接近藥物量之莫耳當量的量存在。令人驚訝的是，本發明者已發現，某些含硫抗氧化劑相對於ABT-263濃度之莫耳比低至1:20或甚至更低時，該等含硫抗氧化劑在減小多種儲存條件下的亞碸形成速率方面仍非常有效。根據本發明實施例之適合含硫抗氧化劑包括(但不限於)亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽及硫代硫酸鹽。
作為說明，本發明實施例之原型膠囊包含一種內部囊封有液體溶液之0號硬明膠膠囊外殼，該液體溶液包含：約50 mg ABT-263游離鹼；約150 mg磷脂醯膽鹼；約75 mg中鏈三酸甘油酯；約90 mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯；約90 mg聚山梨醇酯80界面活性劑；約0.25 mg偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀；約0.025 mg EDTA(乙二胺四乙酸，一種螯合劑)或其鹽；及約2.5 mg水。
在另一實施例中，本發明提供一種製備如上所述之膠囊的方法，其包含：將基本上由ABT-263或其鹽組成之API(活性醫藥成分)溶解於至少磷脂及增溶劑中以提供脂質溶液；混合非磷脂界面活性劑與增溶劑或脂質溶液；將脂溶性較差之含硫抗氧化劑溶解於水中以製備水性儲備溶液；混合水性儲備溶液與脂質溶液以提供囊封用液體溶液；及將該液體溶液囊封於膠囊外殼中。
在另一實施例中，本發明提供一種治療特徵為細胞凋亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現之疾病的方法，其包含經口投與患有該疾病之個體治療有效量之如本文所述調配於膠囊中的ABT-263。此類疾病之實例包括許多贅生性疾病，包括癌症。可根據本發明方法治療之一種特定說明性癌症類型為非霍奇金氏淋巴瘤。可根據本發明方法治療之另一種特定說明性癌症類型為慢性淋巴球性白血病(CLL)。可根據本發明方法治療之另一種特定說明性癌症類型為例如在小兒患者中之急性淋巴球性白血病(ALL)。
在另一實施例中，本發明提供一種維持人類癌症患者，例如患有非霍奇金氏淋巴瘤、CLL或ALL之患者的血流中ABT-263及/或其一或多種代謝物之治療有效血漿濃度的方法，其包含投與該個體一個至複數個包含如本文所述而調配之ABT-263的膠囊，劑量為每天約50至約1000 mg ABT-263，平均給藥時間間隔為約3小時至約7天。
作為說明，根據上述方法投與之膠囊可為上文所述之原型膠囊，或另一種與其實質上生物等效之口服用本發明膠囊。
本發明之其他實施例，包括上文所提供之實施例之更特定態樣，將見於以下[實施方式]中或將自以下[實施方式]顯而易知。
本發明提供一種適於經口投與之ABT-263或其鹽之充液式膠囊調配物。術語「經口投藥」及「經口投與」在本文中係指口服(per os ，p.o.)投與個體，亦即例如藉助於適合體積之水或其他可飲用液體而立即吞咽組合物之投藥。「經口投藥」在本文中與口內投藥相區分，口內投藥為例如舌下或經頰投藥或局部投與諸如牙周組織之口內組織，其並不涉及立即吞咽組合物。
「ABT-263」在本文中係指化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。呈母化合物形式之ABT-263具有下式：
在一些實施例中，ABT-263以其母化合物形式存在於調配物中。為方便起見，術語「游離鹼」在本文中用於指代母化合物，同時認識到，母化合物嚴格來說是兩性離子且因而並不總是表現為真正的鹼。
ABT-263可形成酸加成鹽、鹼性加成鹽或兩性離子。式I化合物之鹽可在分離化合物期間或在純化化合物之後製備。酸加成鹽為由ABT-263與酸反應而得之鹽。舉例而言，在本發明組合物中可使用ABT-263之鹽，包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可同樣使用鹼性加成鹽，包括由ABT-263與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應而得之鹽。
ABT-263具有至少兩個可質子化之氮原子，且因此每當量ABT-263能夠與多於1當量，例如約1.2至約2當量、約1.5至約2當量或約1.8至約2當量之酸形成酸加成鹽。
作為說明，可形成ABT-263之雙鹽(bis -salt)，包括例如雙鹽酸鹽(bis -HCl)及雙氫溴酸鹽(bis -HBr)。
舉例而言，下式所表示之ABT-263雙鹽酸鹽：
可由多種方法，例如可如下概述之方法來製備。
作為說明，如上文引用之美國專利申請公開案第2007/0027135號之實例1中所述來製備ABT-263游離鹼，該案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。將適合重量之ABT-263游離鹼溶解於乙酸乙酯中。向ABT-263溶液中添加鹽酸於乙醇中(例如約4.3 kg HCl於80 g EtOH中)之溶液，該溶液之量提供每莫耳ABT-263至少2莫耳之HCl及足以使所得ABT-263雙鹽酸鹽結晶之EtOH(至少約20體積)。在攪拌下加熱溶液至約45℃且添加晶種於EtOH中之漿液。約6小時後，經約1小時冷卻所得漿液至約20℃且在彼溫度下混合約36小時。過濾漿液以回收結晶固體，其為ABT-263雙鹽酸鹽之乙醇溶劑合物。在真空及氮氣下於溫和攪動下乾燥此固體約8天，得到去溶合之白色ABT-263雙鹽酸鹽晶體。此物質適於製備本發明之ABT-263雙鹽酸鹽調配物。
因此，本發明之膠囊包含ABT-263游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，例如ABT-263雙鹽酸鹽。在一個更特定實施例中，組合物包含ABT-263游離鹼。
如上文所指示，可由如上文引用之'135公開案之實例1中所述之方法來製備ABT-263游離鹼。此方法之產物為非晶形玻璃狀固體。可例如藉由冷凍乾燥、噴霧乾燥或沈澱技術，自此產物製備粉末。此類粉末可用作製備本發明膠囊之API；然而，一般發現使用ABT-263游離鹼之結晶形式作為API較佳。該等結晶形式包括溶劑合物及無溶劑結晶形式。
ABT-263游離鹼之溶劑合物可如下文所述來製備。起始產物可為ABT-263游離鹼之任何固態形式，包括根據'135公開案製備之非晶形式。
將經量測量之ABT-263游離鹼(如所指示，可使用任何固態形式)懸浮於如下許多溶劑或溶劑混合物中之任一者中，包括(但不限於)2-丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯/乙醇(1:3 v/v)、乙酸甲酯/己烷(1:1 v/v)、氯仿、甲醇、1,4-二噁烷/己烷(1:2 v/v)、甲苯及苯。在周圍溫度下攪動所得懸浮液，同時避光。歷經足以允許ABT-263游離鹼在各種狀況下溶合之時段，藉由過濾器離心收集晶體。可例如使用配備有彎曲位置敏感偵測器及平行光束光學器件之G3000繞射儀(Inel Corp.,Artenay,France)進行粉末X射線繞射(PXRD)來表徵所得溶劑合物。該繞射儀在40 kV及30 mA下與銅陽極管(1.5 kW細焦點)一起操作。入射光束鍺單色器提供單色輻射。以一度間隔使用衰減直接光束對繞射儀進行校準。使用矽粉線位置參考標準(NIST 640c)檢查校準。使用Symphonix軟體(Inel Corp.,Artenay,France)對該儀器進行電腦控制，且使用Jade軟體(6.5版，Materials Data,Inc.,Livermore,CA)分析資料。將樣品裝載至鋁質樣品固持器上且用玻璃載片調平。
藉由例如空氣乾燥使乙酸乙酯/乙醇溶劑合物去溶合提供ABT-263游離鹼之無溶劑結晶形式。形式I ABT-263游離鹼之PXRD峰列於表1中。具有實質上如該表中所指示之峰的PXRD圖案可用於鑑別結晶ABT-263游離鹼，更特定言之，形式I ABT-263游離鹼。片語「實質上如所指示」在本發明情形中意謂具有相對於所指示之位置位移不超過約0.2° 2θ之峰。
包括1-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、二噁烷/己烷、乙酸甲酯/己烷、及氯仿溶劑合物之大多數溶劑合物的去溶合提供ABT-263游離鹼之無溶劑結晶形式，由PXRD顯示，該結晶形式與乙酸乙酯/乙醇溶劑合物去溶合所產生之結晶形式相同。
吡啶及苯甲醚溶劑合物之去溶合提供ABT-263游離鹼之無溶劑結晶形式，由PXRD顯示，該結晶形式與乙酸乙酯/乙醇溶劑合物去溶合所產生之形式不同。由吡啶或苯甲醚溶劑合物去溶合而得之結晶形式命名為形式II。形式II ABT-263游離鹼之PXRD峰列於表2中。具有實質上如該表中所指示之峰的PXRD圖案可用於鑑別結晶ABT-263游離鹼，更特定言之，形式II ABT-263游離鹼。
尤其為形式I ABT-263游離鹼之特徵(詳言之，用於區分形式I與形式II)之PXRD峰包括處於6.21、6.72、12.17、18.03及20.10° 2θ處之峰，在各種狀況下±0.2° 2θ。在一個實施例中，形式I ABT-263游離鹼之特徵至少為處於此等位置中之任意一或多者處之峰。在另一實施例中，形式I ABT-263游離鹼之特徵至少為處於此等位置中之每一者處之峰。在另一實施例中，形式I ABT-263游離鹼之特徵為處於表1中所示之每一位置處之峰。
尤其為形式II ABT-263游離鹼之特徵(詳言之，用於區分形式II與形式I)之PXRD峰包括處於5.79、8.60、12.76、15.00及20.56° 2θ處之峰，在各種狀況下±0.2° 2θ。在一個實施例中，形式II ABT-263游離鹼之特徵至少為處於此等位置中之任意一或多者處之峰。在另一實施例中，形式II ABT-263游離鹼之特徵至少為處於此等位置中之每一者處之峰。在另一實施例中，形式II ABT-263游離鹼之特徵為處於表2中所示之每一位置處之峰。
ABT-263游離鹼之結晶形式中之任一者，包括溶合形式，可用作製備本發明膠囊之API。然而，諸如形式I及形式II之無溶劑形式一般較佳用於達成此目的。
除非本文另有要求，否則劑量在本文中表示為游離鹼當量。可按適當頻率，例如每天兩次至每週一次投與之單位劑量(單次投藥量)通常為約25至約1,000 mg，更通常為約50至約500 mg，例如約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 mg。單位劑量可用單一膠囊或複數個膠囊傳遞，例如1個至約10個膠囊，更通常為1個至約5個膠囊。
單位劑量愈高，則愈加需要選擇允許相對高濃度之藥物以溶液形式存在於其中之賦形劑摻合物。ABT-263之適合濃度為至少約40 mg/ml，例如約50至約200 mg/ml，例如約50、約75、約100、約125、約150或約200 mg/ml。以重量/重量計，ABT-263之適合濃度為至少約4重量%，例如約5重量%至約20重量%，例如約5重量%、約7.5重量%、約10重量%、約12.5重量%、約15重量%或約20重量%。
在本發明之膠囊中，ABT-263呈囊封液體中之「溶液形式」。此應理解為意謂實質上所有ABT-263呈溶液形式，亦即，無實質性部分，例如不超過約2%或不超過約1%之ABT-263呈固體(例如結晶)形式，無論例如以懸浮液形式分散與否。實際上，此意謂ABT-263通常必須以低於其於所用賦形劑摻合物中之溶解限度的濃度調配。應瞭解，溶解限度可能依賴於溫度，因此選擇適合濃度應將組合物在正常儲存、輸送及使用時可能暴露之溫度範圍考慮在內。
囊封液體「實質上非乙醇性」，亦即不具有乙醇，或所具有之乙醇量足夠小而實際上對膠囊之效能或特性基本上無害。更特定言之，所存在之任何乙醇必須低於臨限濃度，在該臨限濃度下膠囊外殼之完整性受損。囊封液體通常包含0至少於約5重量%之乙醇。此在使用硬膠囊外殼，例如硬明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼時尤其重要。軟膠囊外殼，例如含有增塑劑之軟明膠或澱粉基外殼可耐受略高乙醇量。適用於本文之某些預摻合磷脂產品含有少量的甚至對硬明膠膠囊無害之乙醇；舉例而言，Phosal 53 MCTTM 可含有至多約6%之乙醇。當作為說明以不超過囊封液體之約75重量%之量使用時，可見Phosal 53 MCTTM 貢獻的乙醇量不超過囊封液體之約4.5重量%，該囊封液體保持如本文所定義之「實質上非乙醇性」。
在大多數實施例中，囊封液體亦「實質上非水性」，亦即不具有水，或所具有之水量足夠小以致於實際上對組合物之效能或特性基本上無害。囊封液體通常包含0至少於約5重量%之水。應瞭解，適用於本文之某些成分可在其分子或超分子結構上或內部結合少量水；該結合水(若存在)不會影響如本文所定義之載劑的「實質上非水性」特徵。此外，根據使用脂溶性較差之抗氧化劑的彼等實施例，一般不超過囊封液體之約1重量%之少量水一般為必需的。
如上文所指示，囊封液體尤其包含磷脂及針對該磷脂之醫藥學上可接受之增溶劑。應瞭解，在本文中以單數形式提及磷脂、增溶劑或其他調配成分包括複數形式；因此，本文中明確涵蓋一種以上磷脂或一種以上增溶劑之組合(例如混合物)。增溶劑、或增溶劑與磷脂之組合亦可幫助溶解ABT-263，以及諸如非磷脂界面活性劑其他成分。
可使用醫藥學上可接受之任何磷脂或磷脂混合物。一般而言，該等磷脂為水解時產生磷酸之磷酸酯、脂肪酸、醇及含氮鹼。醫藥學上可接受之磷脂可包括(但不限於)磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺。在一個實施例中，組合物包含由例如天然卵磷脂而得之磷脂醯膽鹼。可使用任何卵磷脂來源，包括動物來源，諸如蛋黃，但植物來源一般較佳。大豆為尤其豐富之卵磷脂來源，其可提供用於本發明之磷脂醯膽鹼。
作為說明，磷脂之適合量為囊封液體之約15重量%至約60重量%，例如約20重量%至約45重量%，但較大及較小量在特定情況下可能適用。
用作增溶劑組分之成分包括二元醇、乙交酯及甘油酯。
二元醇一般僅在欲使用軟膠囊外殼時方適用，且往往與諸如硬明膠外殼之硬外殼不相容。適於本發明軟膠囊之二元醇包括丙二醇，及分子量為約200至約1,000 g/mol之聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量為約400 g/mol之PEG 400。該等二元醇可提供相對高的ABT-263溶解度；然而，在一些狀況下，當溶液中存在該等二元醇時，ABT-263可能展現一定程度的化學降解，例如形成亞碸。此可由溶液隨時間之顏色變化顯而易見。載劑之二元醇含量愈高，則ABT-263之降解趨勢可能愈大。因此，在一個實施例中，所存在之一或多種二元醇的總二元醇量為囊封液體之至少約1重量%，但小於約50重量%，例如小於約30重量%、小於約20重量%、小於約15重量%或小於約10重量%。在另一實施例中，載劑實質上不包含二元醇。
乙交酯為經一或多種有機酸(例如中鏈至長鏈脂肪酸)酯化之二元醇，諸如丙二醇或PEG。適合實例包括丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯及丙二醇二月桂酸酯產品，分別為諸如Abitec Corp.之Capmul PG-8TM 、Capmul PG-12TM 及Capmul PG-2LTM ，及與其實質上等效之產品。
適合之甘油酯包括(但不限於)中鏈至長鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯。術語「中鏈」在本文中係指個別具有大於約6個且小於約12個碳原子之烴基鏈，包括例如C8 至C10 鏈。因此，包含辛醯基及癸醯基鏈之甘油酯物質，例如辛酸/癸酸單酸甘油酯、二酸甘油酯及/或三酸甘油酯，為本文中之「中鏈」甘油酯物質之實例。術語「長鏈」在本文中係指個別具有至少約12個，例如約12至約18個碳原子之烴基鏈，包括例如月桂基、肉豆寇基、鯨蠟基、硬脂基、油基、亞油基(linoleyl)及亞油烯基(linolenyl)鏈。甘油酯物質中之中鏈至長鏈烴基可為飽和、單不飽和或多不飽和的。
在一個實施例中，囊封液體包含一或多種中鏈三酸甘油酯作為增溶劑之主要組分。中鏈三酸甘油酯物質之一個適合實例為辛酸/癸酸三酸甘油酯產品，諸如Abitec Corp.之Captex 355EPTM 及與其實質上等效之產品。視情況，囊封液體另外包含一或多種中鏈單酸甘油酯及/或二酸甘油酯作為此實施例之增溶劑之另一主要組分。此類組分之一個適合實例為辛酸/癸酸單酸甘油酯及二酸甘油酯產品，諸如Sasol Germany GmbH之Imwitor 742TM 及與其實質上等效之產品。
當一或多種甘油酯作為增溶劑之主要組分存在時，適合之甘油酯總量為有效溶解磷脂且與其他賦形劑組合而有效維持ABT-263呈溶液形式之量。舉例而言，所存在之諸如中鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之甘油酯的總甘油酯量為囊封液體之約15重量%至約60重量%，例如約20重量%至約45重量%，但較大及較小量在特定情況下可能適用。在一個實施例中，囊封液體包含約7重量%至約30重量%，例如約10重量%至約25重量%之中鏈三酸甘油酯，及約7重量%至約30重量%，例如約10重量%至約25重量%之中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯。
便利地獲得含有適合用於本發明組合物之磷脂/增溶劑組合的預摻合產品。應強調，儘管包含該等產品之組合物為本發明所涵蓋，但不欲對該等組合物有所限制。預摻合磷脂/增溶劑產品可有利於改良本發明組合物之製備簡易性。
預摻合磷脂+增溶劑產品之一個說明性實例為可購自Phospholipid GmbH之Phosal 53 MCTTM ，其含有不少於53重量%之磷脂醯膽鹼、不多於6重量%之溶血磷脂醯膽鹼、約29重量%之中鏈三酸甘油酯、3-6重量%(通常約5重量%)之乙醇、約3重量%之來自向日葵油之單酸甘油酯及二酸甘油酯、約2重量%之油酸及約0.2重量%之抗壞血酸棕櫚酸酯。
另一說明性實例為可購自Lipoid GmbH之Lipoid S75TM ，其於增溶系統中含有不少於70重量%之磷脂醯膽鹼。此磷脂醯膽鹼可與中鏈三酸甘油酯進一步摻合，例如呈30/70(重量/重量)混合物形式，以提供含有以下各者之產品(「Lipoid S75TM MCT」)：不少於20重量%之磷脂醯膽鹼、2-4重量%之磷脂醯乙醇胺、不多於1.5重量%之溶血磷脂醯膽鹼、及67-73重量%之中鏈三酸甘油酯。
預摻合磷脂+增溶劑產品之另一說明性實例(在此狀況下僅適於本發明軟膠囊)為可購自Phospholipid GmbH之Phosal 50 PGTM ，其包含不少於50重量%之磷脂醯膽鹼、不多於6重量%之溶血磷脂醯膽鹼、約35重量%之丙二醇、約3重量%之來自向日葵油之單酸甘油酯及二酸甘油酯、約2重量%之大豆脂肪酸、約2重量%之乙醇及約0.2重量%之抗壞血酸棕櫚酸酯。
此等預摻合產品中之每一者之磷脂醯膽鹼組分係由大豆卵磷脂而得。具有實質上等效組成之產品可獲自其他供應商。具有「實質上等效組成」之產品在本發明情形中意謂組成之成分清單及成分相對量充分類似於參考組成，以在本文中產品之利用方面展現特性無實際差異。
囊封液體另外包含醫藥學上可接受之非磷脂界面活性劑。熟習此項技術者將能夠基於本文中之資訊來選擇適合用於本發明膠囊之界面活性劑。此類界面活性劑可發揮多種功能，包括例如增強自膠囊釋放出之囊封液體在胃腸道之水性環境中的分散。因此，在一個實施例中，非磷脂界面活性劑為增強膠囊內含物在實際或模擬胃腸液中之分散及/或乳化的分散劑及/或乳化劑。作為說明，可以囊封液體之約7重量%至約30重量%，例如約10重量%至約25重量%之量包括界面活性劑，諸如聚山梨醇酯(聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯)，例如聚山梨醇酯80(可例如作為TweenTM 80購自Uniqema)。
ABT-263在氧化環境中易降解，包括形成亞碸；因此，組合物中需要包括抗氧化劑。醫藥組合物中所用之抗氧化劑為抑制諸如三重態或單重態氧、超氧化物、過氧化物及羥基自由基之氧化性物質產生之最常用試劑，或當產生氧化性物質時清除該等氧化性物質之試劑。此等類別之常用抗氧化劑之實例包括丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、視黃醇棕櫚酸酯(retinyl palmitate)、生育酚(tocopherol)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸及抗壞血酸棕櫚酸酯。然而，本發明者已發現，至少一些常用抗氧化劑不能保護如本文所述之囊封液體調配物中ABT-263免於形成過量亞碸。
舉例而言，已發現，以ABT-263游離鹼於本文中稱作「IPT-253」之介質(20% Imwitor 742TM 、50% Phosal 53 MCTTM 、30% TweenTM 80)中之溶液的0.2重量%至15重量%添加之BHA在40℃、頂空未經氮氣吹掃下於4週穩定性研究中對亞碸形成並無影響，如表3中所示。此研究之完整報導見於本文之實例7中。
已發現相比之下較有效之抗氧化劑為含硫化合物，包括下式化合物：
其中n為0、1或2：Y1 為S：Y2 為NHR1 、OH或H，其中R1 為烷基或烷基羰基；Y3 為COOR2 或CH2 OH，其中R2 為H或烷基；且R3 為H或烷基；其中烷基獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：羧基、烷基羰基、烷氧羰基、胺基及烷基羰基胺基；其醫藥學上可接受之鹽；或，其中Y1 為S且R3 為H，其-S-S-二聚體或該二聚體之醫藥學上可接受之鹽；或下式化合物：
其中Y為S或S-S；且R4 及R5 係獨立地選自H、烷基及(CH2 )n R6 ，其中n為0-10且R6 為芳基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、羧基或經CHR7 R8 取代之烷基，其中R7 及R8 獨立地為CO2 R9 、CH2 OH、氫或NHR10 ，其中R9 為H、烷基、經取代烷基或芳基烷基且R10 為氫、烷基、烷基羰基或烷氧羰基。「烷基」取代基或取代基之「烷基」或「烷氧基」構成部分為具有1個至約18個碳原子且可由直鏈或分支鏈組成之基團。取代基之「芳基」構成部分為未經取代或經一或多個羥基、烷氧基或烷基取代之苯基。作為說明，R1 為C1-4 烷基(例如甲基或乙基)或(C1-4 烷基)羰基(例如乙醯基)。作為說明，R2 為H或C1-18 烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基或異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基或第三丁基)、辛基(例如正辛基或2-乙基己基)、十二基(例如月桂基)、十三基、十四基、十六基或十八基(例如硬脂基)。R3 通常為H或C1-4 烷基(例如甲基或乙基)。具有上述任一式之含硫抗氧化劑可為例如天然或合成胺基酸；或其衍生物，諸如烷基酯或N-醯基衍生物；或該胺基酸或衍生物之鹽。當胺基酸或其衍生物係由天然來源得到時，其通常呈L-構型；然而，應瞭解，必要時可替代D-異構體及D,L-異構體混合物。
適用於本文之該等含硫化合物之非限制性實例包括β-烷基巰基酮、半胱胺酸、胱胺酸、高半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代二乙醇酸、硫代二丙酸、硫代甘油及其鹽、酯、醯胺及硫醚；及其組合。更特定言之，該等化合物中之一或多者可選自N-乙醯基半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸丁酯、N-乙醯基半胱胺酸十二烷酯、N-乙醯基半胱胺酸乙酯、N-乙醯基半胱胺酸甲酯、N-乙醯基半胱胺酸辛酯、N-乙醯基半胱胺酸丙酯、N-乙醯基半胱胺酸硬脂基酯、N-乙醯基半胱胺酸十四烷酯、N-乙醯基半胱胺酸十三烷酯、N-乙醯基甲硫胺酸、N-乙醯基甲硫胺酸丁酯、N-乙醯基甲硫胺酸十二烷酯、N-乙醯基甲硫胺酸乙酯、N-乙醯基甲硫胺酸甲酯、N-乙醯基甲硫胺酸辛酯、N-乙醯基甲硫胺酸丙酯、N-乙醯基甲硫胺酸硬脂基酯、N-乙醯基甲硫胺酸十四烷酯、N-乙醯基甲硫胺酸十三烷酯、半胱胺酸、半胱胺酸丁酯、半胱胺酸十二烷酯、半胱胺酸乙酯、半胱胺酸甲酯、半胱胺酸辛酯、半胱胺酸丙酯、半胱胺酸硬脂基酯、半胱胺酸十四烷酯、半胱胺酸十三烷酯、胱胺酸、胱胺酸二丁酯、胱胺酸二(十二烷基)酯、胱胺酸二乙酯、胱胺酸二甲酯、胱胺酸二辛酯、胱胺酸二丙酯、胱胺酸二硬脂基酯、胱胺酸二(十四烷基)酯、胱胺酸二(十三烷基)酯、N,N-二乙醯基胱胺酸、N,N-二乙醯基胱胺酸二丁酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二乙酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二(十二烷基)酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二甲酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二辛酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二丙酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二硬脂基酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二(十四烷基)酯、N,N-二乙醯基胱胺酸二(十三烷基)酯、硫代二乙醇酸二丁酯、硫代二丙酸二丁酯、硫代二乙醇酸二(十二烷基)酯、硫代二丙酸二(十二烷基)酯、硫代二乙醇酸二乙酯、硫代二丙酸二乙酯、硫代二乙醇酸二甲酯、硫代二丙酸二甲酯、硫代二乙醇酸二辛酯、硫代二丙酸二辛酯、硫代二乙醇酸二丙酯、硫代二丙酸二丙酯、硫代二乙醇酸二硬脂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二乙醇酸二(十四烷基)酯、硫代二丙酸二(十四烷基)酯、高半胱胺酸、高半胱胺酸丁酯、高半胱胺酸十二烷酯、高半胱胺酸乙酯、高半胱胺酸甲酯、高半胱胺酸辛酯、高半胱胺酸丙酯、高半胱胺酸硬脂基酯、高半胱胺酸十四烷酯、高半胱胺酸十三烷酯、甲硫胺酸、甲硫胺酸丁酯、甲硫胺酸十二烷酯、甲硫胺酸乙酯、甲硫胺酸甲酯、甲硫胺酸辛酯、甲硫胺酸丙酯、甲硫胺酸硬脂基酯、甲硫胺酸十四烷酯、甲硫胺酸十三烷酯、S-甲基半胱胺酸、S-甲基半胱胺酸丁酯、S-甲基半胱胺酸十二烷酯、S-甲基半胱胺酸乙酯、S-甲基半胱胺酸甲酯、S-甲基半胱胺酸辛酯、S-甲基半胱胺酸丙酯、S-甲基半胱胺酸硬脂基酯、S-甲基半胱胺酸十四烷酯、S-甲基半胱胺酸十三烷酯、硫代二乙醇酸、硫代二丙酸、硫代甘油、其異構體及異構體混合物、及其鹽。
上述化合物之鹽可為酸加成鹽，諸如乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。不受理論約束，一般咸信諸如上文所例示之含硫抗氧化劑因其本身更容易氧化而保護ABT-263且因此優先於ABT-263發生氧化。一般而言，為了使此操作模式向ABT-263提供可接受程度之保護，抗氧化劑必須以實質量存在，例如抗氧化劑與ABT-263之莫耳比為至少約1:10。在一些實施例中，抗氧化劑與ABT-263之莫耳比為約1:10至約2:1，例如約1:5至約1.5:1。有時，當莫耳比為約1:1，亦即約8:10至約10:8時，將獲得最佳結果。
儘管具有上述式之含硫抗氧化劑具有抗氧化劑功效，但本發明者已發現，當ABT-263以其游離鹼形式使用時，在約1:1之莫耳比下，該等抗氧化劑往往會造成溶液在儲存後變混濁。對於含有雙鹽酸鹽形式之ABT-263的溶液，此趨勢不存在或至少不太明顯。
然而，在另一意外發現中，已發現在調配於脂質溶液(但不存在抗氧化劑)中時，ABT-263游離鹼與ABT-263雙鹽酸鹽相比不太容易形成亞碸，如表6中所示(參見下文實例3)。溶液A中之溶劑系統為Phosal 53 MCTTM /乙醇，9:1 v/v；且溶液B中之溶劑系統為Labrafil M 1944CSTM /油酸/聚山梨醇酯80，30重量%/40重量%/30重量%(Gattefosse之Labrafil M 1944 CSTM 含有聚氧乙烯單油酸甘油酯)。在40℃、頂空未經氮氣吹掃下進行三週研究。為利用呈游離鹼形式之ABT-263與鹽形式相比不太容易形成亞碸之意外發現，本發明者已著手研究不同類別之含硫抗氧化劑，亦即亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽及硫代硫酸鹽類別之無機抗氧化劑。使問題複雜化的是，此等抗氧化劑具有較差脂溶性且必須以水溶液形式引入囊封用溶液中。水的存在促進ABT-263溶液中形成亞碸，力求達到之作用被降至最小。為限制所添加之水量，在本發明之一個實施例中，以遠低於提供ABT-263濃度之莫耳當量的濃度添加脂溶性較差之抗氧化劑。
若使用諸如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽或硫代硫酸鹽抗氧化劑之脂溶性較差之抗氧化劑，則隨之囊封用溶液中之水量不超過約1重量%，例如約0.2重量%至約0.8重量%。可於此少量水中引入之該抗氧化劑之量通常不超過囊封用溶液之約0.2重量%，且為例如約0.02重量%至約0.2重量%或約0.05重量%至約0.15重量%之量。為使添加至調配物中之水量降至最低，所提供之抗氧化劑需要呈相對濃的水性儲備溶液形式，例如具有至少約10重量%之抗氧化劑。然而，已發現，當使用過濃的儲備溶液(例如約20%或更高)時，此可能導致調配物中固體不符合要求地沈澱。儲備溶液中抗氧化劑之適合濃度通常為約10重量%至約18重量%，作為說明，約15重量%。亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽及硫代硫酸鹽之鈉鹽及鉀鹽為根據本發明實施例之適用抗氧化劑；更特定言之，偏亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鉀。
視情況，本發明之組合物另外包含螯合劑。在一些情況下，諸如乙二胺四乙酸(EDTA或乙二胺四乙酸鹽(edetate))、卡維地洛(carvedilol)、檸檬酸及其鹽、檸檬酸膽鹼、酒石酸及其鹽及其類似物之螯合劑可進一步改良調配物之儲存穩定性。不受理論約束，咸信螯合劑可藉由螯合金屬離子而增強抗氧化劑有效性，金屬離子催化或以其他方式促進藥物化合物的氧化降解。在一個實施例中，EDTA或其鹽(例如乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸二鈉鈣)視情況以例如囊封用溶液之約0.002重量%至約0.02重量%之量添加。EDTA可與抗氧化劑以相同方式以水性儲備溶液形式添加。必要時，抗氧化劑及EDTA可作為同一儲備溶液之組分添加。令人驚訝的是，在本文中所涵蓋之脂溶性較差之抗氧化劑(諸如偏亞硫酸氫鈉)的極低濃度(根據本發明實施例，該抗氧化劑與ABT-263之莫耳比通常不大於約1:20)下，已發現亞碸形成保持處於可接受之限度內，如本文實例12中所說明。
可藉由選擇具有低過氧化值之調配成分來進一步減少亞碸形成。過氧化值為醫藥賦形劑之經充分確立之特性，且一般以對應於每公斤賦形劑之過氧化物毫當量的單位(meq/kg)來表示(如本文中)。一些賦形劑本身具有低過氧化值，但其他賦形劑，例如具有諸如油基部分及/或聚氧乙烯鏈之不飽和脂肪酸的賦形劑，可為過氧化物來源。在聚山梨醇酯80之狀況下，舉例而言，較佳選擇過氧化值不大於約5，例如不大於約2之聚山梨醇酯80來源。適合來源包括Crillet 4HPTM 及超精製Tween 80TM ，兩者均購自Croda。
作為說明，根據本發明實施例之囊封液體溶液包含：約5重量%至約20重量%之ABT-263游離鹼；約15重量%至約60重量%之磷脂醯膽鹼；約7重量%至約30重量%之中鏈三酸甘油酯；約7重量%至約30重量%之中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯；約7%至約30%之聚山梨醇酯80界面活性劑；約0.02重量%至約0.2重量%之偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀；約0.003%至約0.01%之EDTA或其鹽；及約0.2%至約0.8%之水。
其他賦形劑可視情況存在於囊封溶液中，只要其對膠囊之儲存穩定性、安全性或治療功效的不良影響不會達到不可接受之程度即可。然而，在一個更特定實施例中，囊封液體溶液基本上由上文方才所列之成分組成。
膠囊外殼可為任何醫藥學上可接受之材料，包括硬明膠或軟明膠。選擇適於待囊封液體之量的膠囊外殼尺寸。舉例而言，0號膠囊外殼可用於囊封至多約600 mg液體且00號膠囊外殼可用於囊封至多約900 mg液體。
本發明之原型膠囊包含內部囊封有液體溶液之0號硬明膠膠囊外殼，該液體溶液包含：約50 mg ABT-263游離鹼；約150 mg磷脂醯膽鹼；約75 mg中鏈三酸甘油酯；約90 mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯；約90 mg聚山梨醇酯80界面活性劑；約0.25mg偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀；約0.025 mg EDTA或其鹽；及約2.5 mg水。
緊接在前面的原型膠囊描述中之術語「約」應理解為意謂所示之量可在醫藥行業中所接受之常見製造公差內變化。
產生本發明膠囊之化學及物理穩定性的限制可對經口投藥時的生物可用性提出另一挑戰。可接受之生物可用性可例如由藥物動力學(PK)參數來顯示，包括峰值血漿濃度(Cmax )及血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，自投藥時間起之0至24小時計算(AUC0-24 )或自0至無窮大計算(AUC0-∞ )。作為說明，生物可用性可以百分比表示，例如使用參數F，其計算經口傳遞測試組合物之AUC相對於靜脈內(i.v.)傳遞適合溶劑中之藥物之AUC的百分比，將口服劑量與靜脈內劑量之間的任何差異考慮在內。
可在人類或任何適合之模型物種中由PK研究來測定生物可用性。出於本發明之目的，如下文實例11中說明性描述之犬模型一般適合。在多個說明性實施例中，在犬模型中，當將約2.5至約10 mg/kg之單次ABT-263劑量投與空腹或非空腹動物時，本發明膠囊所展現之口服ABT-263生物可用性為至少約30%、至少約35%或至少約40%、高達或超過約50%。
在一個實例中，膠囊包含呈游離鹼或鹽形式之ABT-263及經選擇以提供以下各者之賦形劑：(a)在約25℃下，ABT-263之溶解度為至少約40 mg/g，例如至少約50 mg/g、至少約60 mg/g、至少約70 mg/g、至少約80 mg/g或至少約100 mg/g；及(b)在犬模型中經口投與組合物之後PK概況展現至少約30%之生物可用性。在一個特定實施例中，膠囊為如上所述之原型膠囊或另一種與其實質上生物等效之本發明膠囊。
術語「實質上生物等效」在本文中意謂在人類PK單次或多次劑量研究中於空腹或非空腹狀態下，Cmax 實質上等同及如AUC(例如AUC0-24 或AUC0-∞ )所量測之暴露實質上等同。針對實質上生物等效性所比較之組合物應以相同劑量投與，在ABT-263之狀況下表示為游離鹼當量。若使用多次劑量研究來進行比較，則使用Cmax 及AUC之穩態值。在本發明情形中，若測試組合物之Cmax 或AUC不小於參考組合物(例如上文所述之原型膠囊)中之相應參數的80%且不大於相應參數的125%，則稱為「實質上等同」。
本發明不受用於製備如本文所涵蓋或描述之膠囊的方法限制。可使用任何適合之藥劑學方法。作為說明，可由包含以下各者之方法製備本發明之膠囊：簡單混合所列成分(其中添加次序並不重要)以形成囊封用液體溶液；接著將該液體囊封於膠囊外殼中，例如硬明膠或軟明膠膠囊外殼，以形成膠囊。然而，應注意，若使用呈固態，例如呈大豆卵磷脂形式之磷脂，則一般將需要首先用增溶劑或其部分溶解該磷脂。因此，可藉由簡單混合，適當時伴有攪動來添加其他賦形劑及ABT-263。使用包含磷脂及增溶劑之預摻合產品可簡化組合物之製備。舉例而言，磷脂可包含磷脂醯膽鹼且與其預摻合之增溶劑可包含中鏈三酸甘油酯，如在Phosal 53 MCTTM 或Lipoid S75TM MCT之狀況下。作為說明，預摻合產品包含約50%至約75%之磷脂醯膽鹼及約15%至約30%之中鏈三酸甘油酯。
當囊封用溶液包含脂溶性較差之含硫抗氧化劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀時，方法應作調整。一種製備含有此種溶液之膠囊的說明性方法包含以下步驟。
將基本上由ABT-263游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如ABT-263雙鹽酸鹽)組成之API(活性醫藥成分)溶解於包含磷脂及增溶劑之至少一部分的介質中，以提供ABT-263之脂質溶液。如上所述，可使用包含磷脂及增溶劑之預摻合產品作為用於溶解API之介質。
當ABT-263欲以其游離鹼形式調配時，ABT-263游離鹼之任何固態形式皆可作為API。然而，一般將發現，較佳使用ABT-263游離鹼之結晶形式作為API，例如溶合或非溶合結晶形式。在本發明方法之一個特定實施例中，使用非溶合結晶形式作為API，諸如本文所述之形式I或形式II結晶ABT-263。
將非磷脂界面活性劑及(視情況選用)增溶劑之其餘部分與增溶劑混合(在溶解API之前或與溶解API同時)或與脂質溶液混合(在溶解API之後)。如上所述，非磷脂界面活性劑之範例為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80。增溶劑之其餘部分可為與連同磷脂一起用來溶解ABT-263之增溶劑部分相同的物質；或者，其可為不同物質。舉例而言，連同磷脂一起用來溶解ABT-263之增溶劑部分可包含一或多種中鏈三酸甘油酯，且在此步驟中混合之增溶劑之其餘部分可包含一或多種中鏈單酸甘油酯及/或二酸甘油酯，例如辛酸/癸酸單酸甘油酯及二酸甘油酯產品，諸如Imwitor 742TM 。
將脂溶性較差之含硫抗氧化劑單獨溶解於水中，以製備水性儲備溶液。一般將發現儲備溶液之合適濃度為約10重量%至約18重量%，如上文所說明。接著，通常在添加非磷脂界面活性劑之後，將水性儲備溶液與脂質溶液混合，以形成囊封用液體溶液。在最後步驟中，採用任何已知之囊封方法，將所得液體溶液囊封於膠囊外殼中。
本文所涵蓋之組合物，包括在本文中一般或特別描述之組合物，適用於將ABT-263經口傳遞至個體。因此，一種將ABT-263傳遞至個體之本發明方法包含經口投與一個至複數個如本文所述之膠囊。
個體可為人類或非人類(例如農場動物、動物園動物、工作動物或伴侶動物，或用作模型之實驗室動物)，但在一個重要實施例中，個體為需要藥物來例如治療特徵為細胞凋亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現之疾病之人類患者。人類個體可為男性或女性，且可為任何年齡，但通常為成人。
組合物通常以提供治療有效日劑量之ABT-263的量投與。術語「日劑量」在本文中意謂每天投與之藥物量，無論投藥頻率如何。舉例而言，若個體每天兩次接受150 mg之單位劑量，則日劑量為300 mg。術語「日劑量」的使用不應理解為暗示規定劑量必需每天投與一次。然而，在一個特定實施例中，給藥頻率為每天一次(q.d.)，且日劑量及單位劑量在此實施例中相同。
構成治療有效劑量之量取決於個體(包括個體之物種及體重)、待治療之疾病(例如特定癌症類型)、疾病之階段及/或嚴重度、個別個體對藥物之耐受性、藥物以單一療法投與抑或與一或多種其他藥物(例如用於治療癌症之其他化學治療劑)組合投與，及其他因素。因此，ABT-263之日劑量可在較寬界限內變化，例如約10至約1,000 mg。較大或較小日劑量在特定情況下可能適當。應瞭解，本文中對「治療有效」劑量之敘述在本文中未必需要藥物在僅投與單次該劑量時為治療有效的；治療功效通常取決於根據涉及適當投藥頻率及持續時間之方案重複投與組合物。極其較佳的是，在所選日劑量在治療癌症方面足以提供益處的同時，其不應足以引起達到不可接受或不可耐受之程度的不良副作用。適合之治療有效劑量可由一般技能之醫師在無不當實驗之情況下，基於本文中之揭示內容及本文所引用之技術來選擇，將諸如上文所提及之因素考慮在內。醫師可例如對癌症患者以相對低的日劑量開始療程，且經數天或數週之時段向上調定(titrate)劑量，以降低不良副作用之風險。
作為說明，ABT-263之適合劑量一般為約25至約1,000毫克/天，更通常為約50至約500毫克/天或約200至約400毫克/天，例如約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500毫克/天，以約3小時至約7天，例如約8小時至約3天或約12小時至約2天之平均給藥時間間隔投與。在大多數狀況下，每天一次(q.d.)投藥方案為適合的。
「平均給藥時間間隔」在本文中定義為時間跨度(例如一天或一週)除以在該時間跨度內所投與之單位劑量數。舉例而言，若每天三次，上午8時左右、中午左右及下午6時左右投與藥物，則平均給藥時間間隔為8小時(24小時的時間跨度除以3)。為了定義平均給藥時間間隔，將一次投與之單一膠囊或複數個(例如2個至約10個)膠囊視為單位劑量。
在一些實施例中，可選擇日劑量及給藥時間間隔以維持ABT-263之血漿濃度在約0.5至約10 μg/ml之範圍內。因此，在根據該等實施例之ABT-263療程期間，穩態峰值血漿濃度(Cmax )一般不應超過約10 μg/ml，且穩態谷值血漿濃度(Cmin )一般不應低於約0.5 μg/ml。將進一步發現，在上文所提供之範圍內，需要選擇有效提供不大於約5，例如不大於約3之穩態Cmax /Cmin 比率的日劑量及平均給藥時間間隔。應瞭解，較長給藥時間間隔將往往會產生較大Cmax /Cmin 比率。作為說明，在穩態下，本發明方法之目標為，ABT-263的Cmax 為約3至約8 μg/ml且Cmin 為約1至約5 μg/ml。Cmax 及Cmin 之穩態值可在例如根據標準方案進行之人類PK研究中確定，該等方案包括(但不限於)諸如美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)之管理機構可接受之方案。一個至複數個膠囊可被整個吞咽，通常藉助於水或其他可飲用液體以幫助該吞咽過程。由於本發明之組合物通常僅展現微小食物影響，故根據本發明實施例之投藥可伴有或不伴有食物，亦即在非空腹或空腹狀態下。一般較佳將本發明組合物投與非空腹患者。
不受理論約束，咸信ABT-263之治療功效至少部分歸因於其能夠以抑制諸如Bcl-2、Bcl-X L 或Bcl-w之Bcl-2家族蛋白之抗細胞凋亡作用(例如藉由佔據該蛋白質之BH3結合槽)的方式結合於該蛋白質。在本發明之其他實施例中，提供一種治療特徵為細胞凋亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現之疾病的方法，其包含投與患有該疾病之個體治療有效量之如本文所述調配於充液式膠囊中的ABT-263。本發明之膠囊調配物適合用於單一療法或組合療法，例如與其他化學治療劑或與電離輻射之組合療法。本發明之一特定優勢在於其允許每天一次經口投藥，對用其他按每天一次方案經口投與之藥物進行治療的患者來說是一種便利方案。經口投藥易於由患者自己或由患者家中之護理者來完成；其亦為便於醫院或療養院環境中之患者的投藥途徑。
作為說明，組合療法包括投與本發明ABT-263組合物且伴隨投與以下一或多者：硼替佐米(bortezomid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓、依託泊苷、氟達拉濱、羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin)、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、雷帕黴素、利妥昔單抗、長春新鹼及其類似物，例如伴隨投與多藥療法，諸如CHOP(環磷醯胺+羥基小紅莓+長春新鹼+潑尼松)、RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+潑尼松)、R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量經調整之依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗)。
ABT-263組合物可以與一或多種治療劑之組合療法形式投與，治療劑包括(但不限於)血管生成抑制劑、抗增殖劑、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1抑制劑)、死亡受體路徑活化劑、BiTE(雙特異性T細胞應答子(bi-specific t-cell engager))抗體、雙可變域結合蛋白(DVD)、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、microRNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調控激酶抑制劑、多價結合蛋白、多聚-ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、激酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、極光激酶抑制劑、polo樣激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、COX-2抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、抗有絲分裂劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、含鉑化學治療劑、生長因子抑制劑、電離輻射、細胞週期抑制劑、酶類、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、免疫劑、抗體、激素治療劑、類視黃素(retinoid)、類維生素D(deltoid)、植物鹼、蛋白酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑制劑、ErbB2受體抑制劑、mTOR抑制劑以及其他抗腫瘤劑。
血管生成抑制劑包括(但不限於)EGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑及凝血栓蛋白(thrombospondin)類似物。
EGFR抑制劑之實例包括(但不限於)吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗體、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF疫苗、抗EGFR免疫脂質體及拉帕替尼(lapatinib)。
PDGFR抑制劑之實例包括(但不限於)CP-673451及CP-868596。
VEGFR抑制劑之實例包括(但不限於)貝伐單抗(bevacizumab)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、CP-547632、阿西替尼(axitinib)、凡德他尼(vandetanib)、AEE788、AZD-2171、VEGF捕獲劑(VEGFtrap)、凡塔藍尼(vatalanib)、哌加他尼(pegaptanib)、IM862、帕唑帕尼(pazopanib)、ABT-869及血管增生核酶(angiozyme)。
除ABT-263以外之Bcl-2家族蛋白抑制劑包括(但不限於)AT-101((-)棉子酚)、GenasenseTM Bcl-2靶向反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen))、IPI-194、IPI-565、ABT-737、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括(但不限於)靶向死亡受體(例如DR4及DR5)之TRAIL抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗(trastuzumab)。
凝血栓蛋白類似物之實例包括(但不限於)TSP-1、ABT-510、ABT-567及ABT-898。
極光激酶抑制劑之實例包括(但不限於)VX-680、AZD-1152及MLN-8054。
polo樣激酶抑制劑之一個實例包括(但不限於)BI-2536。
bcr-abl激酶抑制劑之實例包括(但不限於)伊馬替尼(imatinib)及達沙替尼(dasatinib)。
含鉑藥劑之實例包括(但不限於)順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及沙鉑(satraplatin)。
mTOR抑制劑之實例包括(但不限於)CCI-779、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、RAD001及AP-23573。
HSP-90抑制劑之實例包括(但不限於)格爾德黴素(geldanamycin)、根赤殼菌素(radicicol)、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、依芬古單抗(efungumab)、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER-49009、IPI-504、SNX-2112及STA-9090。
HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)、MS-275、丙戊酸(valproic acid)、TSA、LAQ-824、曲泊辛(trapoxin)及縮肽(depsipeptide)。
MEK抑制劑之實例包括(但不限於)PD-325901、ARRY-142886、ARRY-438162及PD-98059。
CDK抑制劑之實例包括(但不限於)夫拉平度(flavopyridol)、MCS-5A、CVT-2584、司利昔布(seliciclib)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387032、PD-332991及AZD-5438。COX-2抑制劑之實例包括(但不限於)塞內昔布(celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、ABT-963、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、BMS-347070、RS 57067、NS-398、伐地昔布(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3及SC-58125。NSAID之實例包括(但不限於)雙水楊酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、依託度酸(etodolac)、酮洛酸(ketorolac)及噁丙嗪(oxaprozin)。
ErbB2受體抑制劑之實例包括(但不限於)CP-724714、卡拉替尼(canertinib)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(petuzumab)、TAK-165、依納法米(ionafamib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2、APC-8024、抗HER/2neu雙特異性抗體B7.her2IgG3及HER2三功能雙特異性抗體mAB AR-209及mAB 2B-1。烷基化劑之實例包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、CloretazineTM (拉莫司汀(laromustine))、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿紮吖醌(apaziquone)、布斯利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、KW-2170、馬磷醯胺(mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、洛莫司汀(lomustine)、曲奧舒凡(treosulfan)、達卡巴嗪及替莫唑胺(temozolomide)。
抗代謝物之實例包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤核糖苷(6-mercaptopurine riboside)、巰嘌呤(mercaptopurine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、喃氟啶(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、S-1、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡西他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙烯基胞苷(ethenylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、羥基脲(hydroxyurea)、TS-1、美法侖、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、培美曲塞二鈉(disodium pemetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、黴酚酸(mycophenolic acid)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、噴司他汀、噻唑呋林(tiazofurin)、病毒唑(ribavirin)、EICAR、羥基脲及去鐵胺(deferoxamine)。
抗生素之實例包括(但不限於)嵌入抗生素、阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、 安納黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(包括脂質體小紅莓)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(glarubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、伐柔比星(va1rubicin)、淨司他丁(zinostatin)及其組合。
拓撲異構酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿柔比星、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、10-羥基喜樹鹼(10-hydroxycamptothecin)、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、安吖啶(amsacrine)、右雷佐生(dexrazoxane)、二氟替康(diflomotecan)、鹽酸伊立替康(irinotecan HCl)、艾特卡林(edotecarin)、表柔比星、依託泊苷、依喜替康(exatecan)、貝特卡林(becatecarin)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、奧拉塞星(orathecin)、BN-80915、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他呋泊苷(tafluposide)及拓朴替康(topotecan)。
抗體之實例包括(但不限於)利妥昔單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、CD40特異性抗體及IGF 1R特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、WX G250、紮木單抗(zanolimumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)及替西單抗(ticilimumab)。
激素治療劑之實例包括(但不限於)碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、利洛司坦(rilostane)、促黃體素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone)、莫達司坦(modrastane)、依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、布舍瑞林(buserelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、地洛瑞林(deslorelin)、組胺瑞林(histrelin)、阿那曲唑(anastrozole)、福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、地加瑞克(degarelix)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、他莫昔芬(tamoxifen)、阿佐昔芬(arzoxifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、阿倍瑞克(abarelix)、曲普瑞林(triptorelin)、非那雄安(finasteride)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛司坦(trilostahe)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、氟他胺(flutamide)、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、地塞米松、潑尼松及其他糖皮質激素。
類視黃素或類維生素D之實例包括(但不限於)西奧骨化醇(seocalcitol)、來沙骨化三醇(lexacalcitol)、芬維A胺(fenretinide)、亞利崔托寧(aliretinoin)、維甲酸(tretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)及LGD-1550。植物鹼之實例包括(但不限於)長春新鹼、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)。蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)、MG-132、NPI-0052及PR-171。免疫劑之實例包括(但不限於)干擾素及眾多其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、干擾素γ-n1及其組合。其他藥劑包括非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、活BCG、烏苯美司(ubenimex)、WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide或TCDO))、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素(denileukin)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、黑素瘤疫苗、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargaramostim)、他索納明(tasonermin)、特科介白素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、Lorus Pharmaceuticals之VirulizinTM 免疫治療劑、Z-100(Maruyama或SSM之特異性物質)、ZevalinTM (90Y-替伊莫單抗(90Y-ibritumomab tiuxetan))、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、盤妥莫單抗(pemtumomab)、ProvengeTM (西普亮塞-T(sipuleucel-T))、替西介白素(teceleukin)、TherocysTM (卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、細胞毒性淋巴細胞抗原4(CTLA4)抗體及能夠阻斷CTLA4之藥劑(諸如MDX-010)。
生物反應調節劑之實例為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導活生物體或組織細胞具有抗腫瘤活性的藥劑。該等藥劑包括(但不限於)雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐糖(sizofuran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676及烏苯美司。
嘧啶類似物之實例包括(但不限於)5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、去氧氟尿苷、雷替曲塞、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖、氟達拉濱、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、曲沙他濱(troxacitabine)及吉西他濱。嘌呤類似物之實例包括(但不限於)巰嘌呤及硫鳥嘌呤(thioguanine)。
抗有絲分裂劑之實例包括(但不限於)N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、泰索帝(larotaxel)、埃博黴素D(epothilone D)、PNU-100940、巴他布林(batabulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、帕土匹隆(patupilone)、XRP-9881、長春氟寧(vinflunine)及ZK-EPO(合成埃博黴素)。放射線療法之實例包括(但不限於)外粒子束放射線療法(XBRT)、遠隔療法、近接療法、密封源放射線療法及非密封源放射線療法。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞繼而攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括(但不限於)阿達木單抗(adecatumumab，Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab，Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引發標靶癌細胞凋亡之機制之一係藉由包括穿孔素(perforin)及顆粒酶B(granzyme B)之細胞溶解性顆粒組分的胞吐作用。就此而言，已顯示Bcl-2減弱穿孔素與顆粒酶B誘發之細胞凋亡。此等資料表明，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所引發的細胞毒性作用(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783-5790)。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不會消除細胞活性，而是增強穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含2'-OCH3 之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。
siRNA可具有不同長度(例如10-200 bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、凸出、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以使活性基因靜默。雙股siRNA(dsRNA)之各股(鈍端)或不對稱端(突出物)上可具有相同數目之核苷酸。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於有義及/或反義股上，以及存在於既定股之5'端及/或3'端上。舉例而言，已顯示靶向Mcl-1之siRNA增強ABT-263之活性(Tse等人(2008)(同上)，及其中之參考文獻)。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具有單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。每一半DVD Ig均包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中每個抗原結合位點具有總計6個參與抗原結合之CDR。
PARP抑制劑包括(但不限於)ABT-888、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
另外或其他，本發明之組合物可以與一或多種選自以下各者之抗腫瘤劑的組合療法形式投與：ABT-100、N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸(N-acetylcolchinol-O-phosphate)、阿曲汀(acitretin)、AE-941、糖苷配基原人參二醇(aglycon protopanaxadiol)、阿加來濱(arglabin)、三氧化二砷、AS04佐劑吸附HPV疫苗、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、AVE-8062、波生坦(bosentan)、堪佛司非米德(canfosfamide)、CanvaxinTM 、卡妥索單抗(catumaxomab)、CeaVacTM 、西莫介白素(celmoleukin)、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、康舒根拉德諾維(contusugene ladenovec)、CotaraTM 、環妊酮(cyproterone)、去氧咖啡黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生、N,N-二乙基-2-(4-(苯基甲基)苯氧基)乙胺、5,6-二甲基氧雜蒽酮-4-乙酸、二十二碳六烯酸/太平洋紫杉醇、盤皮海綿素(discodermolide)、乙丙昔羅(efaproxiral)、恩紮妥林(enzastaurin)、埃博黴素B、乙炔基尿嘧啶(ethynyluracil)、依昔舒林(exisulind)、法里馬瑞(falimarev)、GastrimmuneTM 、GMK疫苗、GVAXTM 、鹵夫酮(halofuginone)、組織胺、羥基碳醯胺(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗、IL-13-PE38、依納馬瑞(inalimarev)、介白素4(interleukin 4)、KSB-311、蘭瑞肽(lanreotide)、來那度胺(lenalidomide)、洛那法尼(lonafarnib)、洛伐他汀(lovastatin)、5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-methylenetetrahydrofolate)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、莫特沙芬(motexafin)、奧利默森、OncoVAXTM 、OsidemTM 、太平洋紫杉醇白蛋白穩定奈米粒子、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、聚乙二醇化干擾素α(peginterferon alfa)、培門冬酶(pegaspargase)、苯妥帝爾(phenoxodiol)、聚(I)-聚(C12U)、丙卡巴肼(procarbazine)、豹蛙酶(ranpirnase)、瑞馬司他(rebimastat)、重組四價HPV疫苗、角鯊胺(squalamine)、星形孢菌素(staurosporine)、STn-KLH疫苗、T4核酸內切酶V、他紮羅汀(tazarotene)、6,6',7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1β-小檗酸(berbaman)、沙立度胺(thalidomide)、TNFeradeTM 、131 I-托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、三嗪酮(triazone)、腫瘤壞死因子、UkrainTM 、牛痘-MUC-1疫苗、L-纈胺酸-L-硼脯胺酸、VitaxinTM 、維特斯朋(vitespen)、唑來膦酸(zoledronic acid)及左柔比星(zorubicin)。
在一個實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療抗細胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡Bcl-X L 蛋白及抗細胞凋亡Bcl-w蛋白中之一或多者過度表現的疾病。
在另一實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療異常細胞生長及/或失調細胞凋亡之疾病。
該等疾病之實例包括(但不限於)以下癌症：間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在一個更特定實施例中，本發明之組合物以治療有效量投與有需要之個體以治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
根據此等實施例中之任一者，組合物可以與一或多種其他治療劑之組合療法形式投與。
舉例而言，一種治療個體之間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病、慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合之方法包含投與該個體治療有效量之(a)本發明之ABT-263組合物，及(b)依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中之一或多者。
在特定實施例中，治療有效量之本發明組合物以與治療有效量之以下藥劑的組合療法形式投與有需要之個體：依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米，以治療淋巴惡性病，諸如B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
本發明亦提供一種維持人類癌症患者之血流中ABT-263及/或其一或多種代謝物之治療有效血漿濃度的方法，其包含投與個體一個至複數個如本文所述之膠囊，劑量等於每天約50至約500毫克ABT-263，平均給藥時間間隔為約3小時至約7天。
構成治療有效血漿濃度之濃度尤其取決於患者中存在之特定癌症，癌症之階段、嚴重度及侵襲性，及力求達到之結果(例如穩定、腫瘤生長減緩、腫瘤縮小、轉移風險下降等)。極其較佳的是，在血漿濃度在治療癌症方面足以提供益處的同時，其不應足以引起達到不可接受或不可耐受之程度的不良副作用。
實例
以下實例說明本發明或說明本發明所解決之問題，但不應視為有限制性。將一個特定實施例表徵為不適宜用來或未選擇用來製備原型調配物，未必意謂該實施例完全不起作用或在本發明之範疇外。基於本文之全部揭示內容，熟習此項技術者甚至可使用本文中展示為次最佳之成分來製備可接受之調配物。
實例1：ABT-263母化合物及雙鹽酸鹽於脂質溶劑中之溶解度
測試ABT-263母化合物(游離鹼，結晶形式I)及ABT-263雙鹽酸鹽在周圍條件下於多種脂質溶劑及溶劑混合物中之溶解度。除非上文已鑑別，否則此研究中經註冊商標之溶劑如下(若可獲得，則可替代來自其他製造商之實質上等效產品)：Sasol之Miglyol 810TM ：辛酸/癸酸三酸甘油酯；Abitec之Capmul MCMTM ：辛酸/癸酸甘油酯；Abitec之Captex 300TM ：辛酸/癸酸三酸甘油酯；Gattefoss之Labrafil M 2125 CSTM ：聚氧乙烯亞麻油酸甘油酯；Uniqema之Tween 20TM ：聚山梨醇酯20；Gattefoss之LabrasolTM ：聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯；Cremophor RH40TM ：聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。
「PE-91」為Phosal 53 MCTTM+ 乙醇，9:1，以體積計。「LOT-343」為Labrafil M 1944 CSTM +油酸+Tween 80TM ，30:40:30，以重量計。
溶解度資料呈現於表4中。在一些狀況下，如表4中由星號(*)所指示，溶解度最初較高，但靜置後即出現沈澱。
實例2：三元賦形劑系統與ABT-263母化合物及雙鹽酸鹽之混溶性
使用20重量% ABT-263游離鹼或10重量% ABT-263雙鹽酸鹽評估由兩種溶劑及一種界面活性劑組成之三元系統的混溶性及藥物溶解度。所評估之溶劑包括Labrafil M 1944 CSTM 、Imwitor 742TM 、油酸、Capmul PG-8TM 、Capmul PG-12TM 、Lauroglycol 90TM (丙二醇單月桂酸酯，可購自Gattefoss)及Phosal 53 MCTTM 。所評估之界面活性劑包括Tween 80TM 、Cremophor RH40TM 、Gelucire 44/14TM (聚氧乙烯月桂酸甘油酯，可購自Gattefoss)及LabrasolTM 。資料呈現於表5中。
所測試之所有含有10-20% Gelucire 44/14TM 之三元賦形劑系統皆展現不混溶性。所測試之大多數含有大於20%之Cremophor RH40TM 之系統亦顯示不混溶性。僅在賦形劑可混溶的某些系統中，游離鹼或雙鹽酸鹽形式之ABT-263在測試濃度下可溶。
關於含有磷脂醯膽鹼基賦形劑之其他三元系統的資料呈現於實例8、表10及表11中。
實例3：ABT-263游離鹼及雙鹽酸鹽於脂質溶液中之化學穩定性
進行初步穩定性研究以在呈雙鹽酸鹽及游離鹼形式之ABT-263之脂質溶液之間進行並列比較。將ABT-263溶解於脂質媒劑之兩個獨立組中，Phosal 53 MCTTM /乙醇(9:1，以體積計；「PE-91」)及Labrafil M 1944 CSTM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，以重量計；「LOT-343」)。未包括抗氧化劑，亦未進行頂空氮氣吹掃。在40℃(應力條件)下老化樣品長達3週之後，對總亞碸之分析指示，在所測試之溶液中游離鹼比雙鹽酸鹽顯著更穩定(表6)。總降解度亦顯示類似趨勢(資料未示)。降解度增加伴有顏色變化。老化後之雙鹽酸鹽溶液顯示顏色明顯變暗，而游離鹼溶液展現極少顏色變化。
實例4：ABT-263游離鹼於多種脂質溶液中之化學穩定性
藉由在無抗氧化劑或未進行氮氣吹掃下，於40℃下進行兩週應力測試來評估ABT-263游離鹼於多種脂質賦形劑中之溶液中的化學穩定性。
*　以相對於ABT-263之峰值%來分析亞碸
**　因藥物於脂質媒劑中之溶解度低而使用較低濃度
***　聚油醃甘油酯，可購自Gattefoss
n.d.　不可偵測
自上述研究可總結出以下結果。
●在諸如Phosal 53 MCTTM 或Lipoid S75TM MCT之磷脂醯膽鹼基脂質賦形劑中觀察到產生極少或僅少量亞碸。
●在Imwitor 742TM 、Capmul PG-8TM 及油酸(超精製級)中觀察到產生極少或僅少量亞碸。
●在Tween 80TM 中觀察到產生中等量之亞碸。當使用更純等級之聚山梨醇酯80(Crillet 4HPTM )時，降解減緩。
●Labrafil M 1944 CSTM 及Plurol Oleique CC497TM 均與ABT-263的顯著降解相關聯。此兩種賦形劑均在其結構中含有油酸，且已知油酸之不飽和性質會促進氧化反應。此可能為藥物於此等賦形劑中之化學不穩定性的原因。
實例5：ABT-263游離鹼於三元脂質溶液系統中之化學穩定性
儘管ABT-263似乎在實例4之兩週應力測試期間於超精製油酸中穩定，但使用多組分媒劑之後續測試顯示，含有油酸之藥物溶液在靜置後產生顏色變化。使用ABT-263於Imwitor 742TM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，以重量計；「IOT-343」)及Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (40:40:20，以重量計；「IPT-442」)中之溶液在周圍溫度下進行比較儲存研究。IOT-343媒劑本身無色，且添加10重量% ABT-263游離鹼至媒劑中使之色調呈微黃色，但所得ABT-263溶液在儲存後顏色顯著變暗。此與10重量% ABT-263游離鹼於IPT-442溶液中之溶液形成對比，該溶液以黃色媒劑開始，但儲存後僅稍稍變暗。在周圍條件下儲存3個月後對兩種藥物溶液之HPLC分析證實，顏色變化與降解相關聯(對於IOT-343系統，總亞碸含量為1.3%；且對於IPT-442系統，總亞碸含量為0.5%)。因此，將用於ABT-263充液式膠囊調配物之脂質賦形劑不包括油酸。
使用不同三元脂質組合對ABT-263游離鹼脂質溶液進行之進一步應力測試顯示，Labrafil M 1944 CSTM 亦與ABT-263之顯著氧化降解相關聯。如表8中呈現之三週應力測試結果所示，含有Labrafil M 1944 CSTM 之調配物顯示，在40℃、無抗氧化劑或未進行氮氣吹掃下儲存後即產生顯著亞碸。另一方面，不具有油酸及Labrafil M 1944 CSTM 兩者之ABT-263之Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (20:50:30，以重量計；「IPT-253」)溶液顯示，與所測試之其他調配物，亦即Labrafil M 1944 CSTM /油酸/Tween 80TM (30:40:30，以重量計；「LOT-343」)及Labrafil M 1944 CSTM /Imwitor 742TM /Tween 80TM (40:30:30，以重量計；「LIT-433」)相比，化學穩定性大大增強。因此，將用於ABT-263充液式膠囊調配物之脂質賦形劑不包括Labrafil M 1944 CSTM 以及油酸兩者。
*　以相對於ABT-263之峰值%來分析亞碸
n.d.　不可偵測
實例6：對脂質溶液系統中ABT-263游離鹼之抗氧化劑測試
在含有100 mg/g ABT-263游離鹼於以下兩種不同脂質溶液系統中之脂質溶液中評估不同抗氧化劑抑制氧化降解之有效性：(1)Lipoid S75TM MCT及(2)三元脂質系統(LIT-433；見上文)。有意將後者選為促進在短時間內顯著降解之系統，作為抗氧化劑篩選。在40℃、氮氣吹掃下兩週應力測試期間之亞碸形成展示於表9中。
n.d.　未測得(100%相對莫耳濃度之抗壞血酸棕櫚酸酯不可溶解於此溶劑中)
*　以相對於ABT-263之峰值%來分析亞碸
**　相對於ABT-263之莫耳濃度
***　製比15% w/v水性儲備溶液以用於抗氧化劑添加。
ABT-263游離鹼於Lipoid S75TM MCT媒劑中之降解程度遠小於LIT-433媒劑系統中。硫代甘油在兩種媒劑系統中均對藥物氧化提供有效抑制。在LIT-433媒劑系統中，抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉在所測試之濃度下對氧化降解有一定程度的抑制，但α-生育酚無效。應注意，偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉之濃度遠低於提供ABT-263之莫耳當量的濃度。即使在所使用之低濃度下，添加水與此等抗氧化劑仍會產生混濁溶液。抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA及BHT之濃度遠高於通常用於達成抗氧化劑目的之濃度。
實例7：BHA作為三元脂質溶液系統中ABT-263游離鹼之抗氧化劑
歸因於有利之親脂性質及在脂質系統中廣泛用作抗氧化劑，在含有150 mg/g ABT-263之兩種其他三元媒劑系統IPT-253及LIT-433中測試濃度為BHA之較典型濃度的BHA之抗氧化劑有效性。在40℃、未經氮氣吹掃之應力條件下進行測試。如表10中所示，在兩種系統中，添加0.2% w/w BHA對亞碸形成不提供任何抑制。推斷出，諸如BHA及BHT之自由基清除劑類型之抗氧化劑似乎並不適用於保護ABT-263免於在脂質溶液中發生氧化降解。
n.d.　不可偵測
實例8：ABT-263游離鹼之磷脂溶液系統
基於上述研究，推斷出含磷脂醯膽鹼之賦形劑Phosal 53 MCTTM 及Lipoid S75TM MCT對ABT-263游離鹼提供良好化學穩定性及藥物溶解度。然而，此等預摻合賦形劑因高黏度(Phosal 53 MCTTM )或不足藥物溶解度(Lipoid S75TM MCT)而不適合單獨用作ABT-263充液式膠囊之媒劑。聚山梨醇酯80可用於增強媒劑中之藥物溶解度。諸如Capmul PG-8TM 或Imwitor 742TM 之賦形劑可用於降低脂質溶液之黏度。已顯示兩者均與ABT-263化學上相容。基於FDA核准之藥物產品的先前經驗，Imwitor 742TM 優於Capmul PG-8TM 。
因此，在開發原型充液式膠囊時，集中關注諸如Phosal53 MCTTM 、Lipoid S75TM MCT、聚山梨醇酯80(諸如Crillet 4HPTM 及超精製Tween 80TM 之更純形式較佳)及Imwitor 742TM 之賦形劑。
在原型膠囊調配物之篩選中研究含有多種賦形劑比率之Imwitor 742TM /Phosal 53 MCTTM /Tween 80TM (縮寫為「IPT」)系統或Imwitor 742TM /Lipoid S75TM MCT/Tween 80TM (縮寫為「IST」)系統之兩種三元脂質媒劑系統。三元摻合物中Imwitor 742TM 之含量限於不超過40%，且聚山梨醇酯80之含量限於不超過20%。「IPT」或「IST」之後的三數字後綴係指三種賦形劑成分之各別百分比，在各種狀況下皆省略最後的零。
原型調配物的選擇係基於媒劑混溶性、ABT-263游離鹼於媒劑中之溶解度、所得溶液之黏度(由自滴管中釋放時黏連(stringing)的嚴重度來判斷)及藥物溶液(10重量%載藥量下)之自分散特性，如表10及表11中關於IPT及IST系統所分別概述。IPT及IST系統之示意性相圖(圖1及圖2)進一步說明選擇過程。
如自表10及表11以及圖1及圖2之相圖可見，IPT系統與相應IST系統相比一般提供較佳的媒劑混溶性、藥物溶解度及分散性。基於以下基本原理選擇IPT-262及IST-262(稍後由IST-172替代)作為原型媒劑系統。
需要磷脂醯膽鹼基溶劑(例如以Phosal 53 MCTTM 或Lipoid S75TM MCT之形式)以確保膠囊調配物之化學穩定性(及生物可用性-見下文)。該溶劑之量因口服產品中所用卵磷脂之低毒性及高耐受性而實際上無限制。
需要聚山梨醇酯80(尤其是高純度等級)以促進藥物於媒劑中之溶解度且增強脂質調配物之自分散性。基於ABT-263之典型日劑量(例如200-250 mg)及聚山梨醇酯80之最大日劑量(418 mg)，合理地將具有10%載藥量之原型調配物之媒劑中聚山梨醇酯80之含量限於不超過20%。考慮到化學穩定性，聚山梨醇酯80之較高含量亦不適宜。
在IPT系統中，需要Imwitor 742TM 以使最終藥物溶液之黏度降至允許機器填充膠囊之程度。在IST系統中，亦需要Imwitor 742TM 以增強媒劑系統之混溶性，因為Lipoid S75TM MCT及聚山梨醇酯80在所有比率下皆不混溶。然而，兩種原型系統中Imwitor 742TM 之量限於不超過20%。
自表11應注意，IST-172系統展現較差媒劑混溶性。然而，據發現，添加ABT-263游離鹼之後，整個系統之混溶性為可接受的；因此，IST-172調配物成為可接受之囊封用原型液體。
　媒劑混溶，或藥物完全溶解於媒劑中
*　黏連：+++極黏；++很黏；+稍黏；-不黏
　媒劑混溶，或藥物完全溶解於媒劑中
×　媒劑不混溶或混溶但混濁，或存在殘餘固體(因未溶解之藥物或沈澱)
n/a　因媒劑不混溶而未製成溶液，或因藥物未溶解而未進行分散性測試
*　黏連：+++極黏；++很黏；+稍黏；-不黏
實例9：ABT-263游離鹼之磷脂基溶液的抗氧化劑選擇
基於初始抗氧化劑篩選(參見實例6)，使用偏亞硫酸氫鈉(NaMTBS)或硫代甘油作為抗氧化劑以及0.01% EDTA對兩種原型調配物進一步進行加速穩定性研究。
評估純NaMTBS於含有10% ABT-263游離鹼及0.01% EDTA(如乙二胺四乙酸二鈉鈣)之IPT-262及IST-262溶液中的溶解度。在低至0.05% w/w(或相對於ABT-263為約2%莫耳濃度)之NaMTBS固體濃度下，於周圍溫度條件下旋轉混合5天後，所有溶液中仍有固體殘留。
由於NaMTBS之液體溶解度較差，一種將其引入脂質溶液中之替代性方式為添加NaMTBS之濃水性儲備溶液至脂質溶液中。舉例而言，當50 mg/ml游離鹼於Phosal 53 MCTTM /乙醇(9:1 v/v)中之溶液被摻入15% w/v NaMTBS溶液，達到9.67 mg/ml(或相對於ABT-263為100%莫耳濃度)之最終NaMTBS濃度時，獲得澄清溶液。然而，當使用15% w/v儲備溶液將NaMTBS之最終濃度增至150%相對莫耳濃度或更高時，脂質溶液變得混濁。使用濃度高於20%之儲備溶液亦導致溶液混濁，其指示過量之水與NaMTBS均可產生混濁溶液。
實例10：含有抗氧化劑之磷脂基調配物中之亞碸形成
如表12中所示，兩週加速穩定性研究(應力條件：40℃，經氮氣吹掃)之結果指示，硫代甘油在抑制兩種原型調配物中亞碸形成方面不如NaMTBS那樣有效。
然而，研究結果亦顯示，與NaMTBS一起添加之水可對藥物溶液之化學穩定性有負面影響，且已顯示此狀況與ABT-263形式(游離鹼或雙鹽酸鹽)或所用媒劑系統無關(參見表13；在40℃、經氮氣吹掃下之兩週研究)。因此，選擇0.05%(w/w)NaMTBS之最終濃度，且MTBS儲備溶液之濃度亦應保持低於約15% w/v以避免混濁。
*　由15% w/v NaMTBS儲備溶液貢獻之水佔調配物之百分比
實例11：原型充液式膠囊之活體內藥物動力學
向犬給與兩種100 mg/g ABT-263游離鹼充液式膠囊原型調配物(單次劑量，非空腹狀態)以與50 mg/ml ABT-263游離鹼及雙鹽酸鹽於Phosal 53 MCTTM /乙醇(9:1 v/v)及0.01% EDTA中之口服溶液相比較來評估該等調配物之活體內藥物動力學。
在有六隻犬之一組中以50毫克/犬之劑量評估各調配物。以依序方式向同一組之犬給與調配物A(IPT-262)及B(IST-262)，且以依序方式向另一組之犬給與調配物C及D。在給藥前使犬禁食隔夜，但在給藥前30分鐘提供食物。在各研究完成時由HPLC-MS/MS測定母藥之血漿濃度。結果呈現於表14中。
血漿中調配物A之峰值濃度(Cmax )稍低於調配物B，但調配物A之AUC高於調配物B，此顯然係因吸收較緩慢之故。調配物B顯示較一致但較短的Tmax (給藥後2-3小時)。充液式膠囊調配物A提供與口服溶液(調配物C及D)相當的血漿Cmax 、AUC及生物可用性(F)。基於此等結果，選擇IPT-262原型(調配物A)作為充液式膠囊調配物以供人類臨床研究。
實例12：具有及不具有NaMTBS之原型調配物之儲存穩定性
已在原型ABT-263充液式膠囊調配物之兩個實驗室規模批次上獲得初步物理及化學穩定性結果。兩個批次之間的唯一差異為抗氧化劑(偏亞硫酸氫鈉)之存在或不存在。兩個批次之組成展示於表15中。
*　僅包括與偏亞硫酸氫鈉及乙二胺四乙酸二鈉鈣一起添加之水
將具有表15中所示之組成的液體囊封於0號硬明膠膠囊中，且將膠囊置於發泡包裝(具有穿通式箔片蓋之Honeywell AclarTM UltRx 3000聚氯三氟乙烯阻擋膜)中以供化學穩定性研究。在多種條件下儲存1個月之後的資料呈現於表16中。表16中所示之水含量係如分析所測定，且與如表15中與NaMTBS及乙二胺四乙酸二鈉鈣一起添加之水的量無直接關聯。
*　填充溶液之初始水含量：批次1為0.4%；批次2為0.2%
n.d.　不可偵測
自表16可見，添加抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉顯著抑制第一個月儲存期間、尤其在40℃及75% RH之應力儲存條件下總亞碸的形成。
儲存長達6個月之後總亞碸之資料呈現於表17中。總亞碸的形成被抑制了至少6個月，但在40℃及75% RH之應力儲存條件下除外。
n.d.　不可偵測
實例13：具有及不具有NaMTBS之原型調配物之儲存穩定性
對如實例12中所述之原型ABT-263充液式膠囊調配物之兩個相同實驗室規模批次進行九個月儲存穩定性研究。兩個批次之間的唯一差異還是為抗氧化劑(偏亞硫酸氫鈉)之存在或不存在。兩個批次之組成展示於表15中。
為進行此研究，將膠囊置於具有防兒童開啟之聚丙烯帽的3盎司HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，且將該等瓶感應式密封(induction-seal)。總亞碸之資料呈現於表18中。總亞碸的形成被抑制了至少6個月，但在40℃及75% RH之應力儲存條件下除外。
n.d.　不可偵測
實例14：原型充液式膠囊之人類活體內藥物動力學
在人類癌症患者自願者中，與25 mg/ml ABT-263雙鹽酸鹽於Phosal 53 MCTTM /乙醇(9:1 v/v)及0.01% EDTA中之脂質溶液相比較來研究50 mg ABT-263原型充液式膠囊(如上文表15中所述之批次1)之活體內藥物動力學。為評估食物影響，將充液式膠囊投與空腹個體及接受高脂肪膳食之個體。
在7名個體中使用隨機化、3週期交叉研究設計。總計6名個體完成所有三個週期且視為可評估。以200 mg ABT-263母化合物當量之單次劑量經口投與各調配物。在即將給藥之前且在給藥後2、4、6、8、10、12、24、30及48小時收集血漿樣品。在研究完成時由HPLC-MS/MS測定血漿樣品中母藥之濃度。資料(6名可評估個體之平均值)呈現於圖3中。所計算之藥物動力學參數展示於表19中。
圖1為如實例8中所述，ABT-263游離鹼於三元「IPT」脂質系統中之溶液的示意性相圖。該圖之陰影部分表示最佳調配物組成之區域。
圖2為如實例8中所述，ABT-263游離鹼於三元「IST」脂質系統中之溶液的示意性相圖。該圖之陰影部分表示最佳調配物組成之區域。
圖3為如實例14中所述，在投與人類癌症患者本發明之充液式膠囊之後，與脂質溶液調配物相比較之ABT-263平均血漿濃度的圖。
(無元件符號說明)

Claims (30)

  1. 一種醫藥膠囊，其包含內部囊封有ABT-263游離鹼當量濃度為至少40mg/ml之ABT-263或其醫藥學上可接受之鹽於載劑中之液體溶液的膠囊外殼，每個膠囊中該液體溶液之量不大於1000mg，該載劑包含0至少於5重量%之乙醇以及0至少於5重量%之水，且進一步包含以下醫藥學上可接受之賦形劑：(a)至少一種磷脂；(b)至少一種針對該至少一種磷脂之增溶劑，其選自由二元醇、乙交酯、甘油酯及其混合物組成之群；(c)至少一種非磷脂界面活性劑；及(d)至少一種含硫抗氧化劑，其含量有效減少儲存後ABT-263之氧化降解，其中該至少一種含硫抗氧化劑係選自由亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、硫代硫酸鹽及其混合物組成之群。
  2. 如請求項1之膠囊，其中該ABT-263係以游離鹼形式存在。
  3. 如請求項2之膠囊，其中該等賦形劑經選擇且其含量可有效維持每個膠囊中至少40mg之ABT-263游離鹼呈溶液形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中每個膠囊中該囊封液體溶液之量為300至600mg。
  5. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中該至少一種磷脂包含磷脂醯膽鹼。
  6. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中該至少一種增溶劑包含一或多種中鏈三酸甘油酯。
  7. 如請求項6之膠囊，其中該至少一種增溶劑另外包含一或多種中鏈單酸甘油酯及/或二酸甘油酯。
  8. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中該至少一種非磷脂界面活性劑包含一或多種聚山梨醇酯。
  9. 如請求項8之膠囊，其中該一或多種聚山梨醇酯之過氧化值小於5。
  10. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中該至少一種含硫抗氧化劑具較差脂溶性且該囊封液體溶液包含含量至多1重量%之水，此量足以將該抗氧化劑以水性儲備溶液形式引入。
  11. 如請求項10之膠囊，其中該至少一種脂溶性較差之含硫抗氧化劑含量係該囊封液體溶液之0.02重量%至0.2重量%。
  12. 如請求項10之膠囊，其中該至少一種脂溶性較差之含硫抗氧化劑包含偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀。
  13. 如請求項10之膠囊，其另外包含至少一種醫藥學上可接受之螯合劑。
  14. 如請求項13之膠囊，其中該至少一種螯合劑包含EDTA或其鹽。
  15. 如請求項1之膠囊，其中該囊封液體溶液包含5重量%至20重量%之ABT-263游離鹼、15重量%至60重量%之磷脂醯膽鹼、7重量%至30重量%之中鏈三酸甘油酯、7重量% 至30重量%之中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯、7%至30%之聚山梨醇酯80界面活性劑、0.02重量%至0.2重量%之偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀、0.003%至0.01%之EDTA或其鹽、及0.2%至0.8%之水。
  16. 如請求項1之膠囊，其中該囊封液體溶液基本上由以下各者組成：5重量%至20重量%之ABT-263游離鹼、15重量%至60重量%之磷脂醯膽鹼、7重量%至30重量%之中鏈三酸甘油酯、7重量%至30重量%之中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯、7%至30%之聚山梨醇酯80界面活性劑、0.02重量%至0.2重量%之偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀、0.003%至0.01%之EDTA或其鹽、及0.2%至0.8%之水。
  17. 一種製備如請求項10之膠囊之方法，其包含將基本上由ABT-263或其鹽組成之API(活性醫藥成分)溶解於至少磷脂及增溶劑中，以形成脂質溶液；混合非磷脂界面活性劑與增溶劑或脂質溶液；將脂溶性較差之含硫抗氧化劑溶解於水中，以製備水性儲備溶液；混合該水性儲備溶液與該脂質溶液，以形成囊封用液體溶液；及將該液體溶液囊封於膠囊外殼中。
  18. 如請求項17之方法，其中該磷脂、及至少一部分增溶劑係呈預摻合產品形式供應。
  19. 如請求項18之方法，其中該磷脂包含磷脂醯膽鹼且與其 預摻合之該增溶劑包含中鏈三酸甘油酯。
  20. 如請求項19之方法，其中該預摻合產品包含50%至75%之磷脂醯膽鹼及15%至30%之中鏈三酸甘油酯。
  21. 如請求項17至20中任一項之方法，其中該API基本上由形式I或形式II ABT-263結晶游離鹼組成。
  22. 一種如請求項1至16中任一項之膠囊之用途，其係用於製造用以治療特徵為細胞凋亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表現之疾病的藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該疾病為贅生性疾病。
  24. 如請求項23之用途，其中該贅生性疾病係選自由以下癌症組成之群：間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、 原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。
  25. 如請求項23之用途，其中該贅生性疾病為淋巴惡性病。
  26. 如請求項25之用途，其中該淋巴惡性病為非霍奇金氏淋巴瘤。
  27. 如請求項23之用途，其中該贅生性疾病為慢性淋巴球性白血病或急性淋巴球性白血病。
  28. 如請求項22至27中任一項之用途，其中一個至複數個該等藥劑適於以每天50至500mg ABT-263游離鹼當量之劑量投與，平均治療時間間隔為3小時至7天。
  29. 如請求項28之用途，其中一個至複數個該膠囊係以每天200至400mg ABT-263游離鹼當量之劑量每天投與一次。
  30. 如請求項29之用途，其中該膠囊包含內部囊封有液體溶液之0號硬明膠膠囊外殼，該液體溶液包含50mg ABT-263游離鹼、150mg磷脂醯膽鹼、75mg中鏈三酸甘油酯、90mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯、90mg聚山梨醇酯80界面活性劑、0.25mg偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀、0.025% EDTA或其鹽、及約2.5mg水。
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