KR20120013416A - 아폽토시스 촉진제의 지질 제형 - Google Patents

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마이클 픽스
크리스티나 피셔
앤토니 알. 헤이트
캐서린 힘스트라
케넌 마쉬
피터 마이어
비탈리 루빈
예스환트 산즈기리
에릭 슈미트
핑 퉁
더량 저우
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Abstract

경구 전달가능한 약제학적 조성물은 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, Bcl-2 부류 단백질 억제 화합물(예를 들면, ABT-263)을 갖는 약물-담체 시스템을 포함한다. 상기 조성물은 하나 이상의 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환(예를 들면, 암)의 치료를 필요로 하는 대상자에게 경구 투여하기에 적합하다.

Description

아폽토시스 촉진제의 지질 제형{Lipid formulation of apoptosis promoter}
본 출원은 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,275호에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원과 관련된 주제를 갖는 하기 공동 출원된 미국 출원들이 교차 참조된다: 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,274호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "ABT-263의 염 및 이의 고체상 형태"의 번호 제12/___,___호; 및 2009년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/174,299호 및 2009년 12월 22일자로 출원된 번호 제61/289,254호에 대한 우선권을 주장하는, 명칭 "아폽토시스 촉진제의 안정화된 지질 제형"의 번호 제12/___,___호.
상기 출원들의 각 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-촉진제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들의 과발현을 특징으로 하는 질환들을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 아폽토시스-촉진제의 개선된 경구 생체이용률을 나타내는, 아폽토시스-촉진제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 조성물을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 투여 계획에 관한 것이다.
아폽토시스의 회피는 암의 한 특징이다[참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70]. 암세포들은 DNA 손상, 종양 유전자 활성화, 비정상적 세포 주기 진행, 및 정상 세포들이 아폽토시스를 일으키도록 하는 혹독한 미세환경들과 같은 세포 스트레스들에 의한 계속적인 충격을 극복해야 한다. 암세포들이 아폽토시스를 회피하는 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 부류의 항-아폽토시스 단백질들을 상향조절하는 것이다.
Bcl-2 단백질들의 BH3 결합 홈(binding groove)을 점유하는 화합물들이, 예를 들면, 문헌[참조: Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662]에 기술되어 있다. 상기 화합물로는, ABT-737로도 공지되어 있는, 하기 화학식을 갖는 N-(4-(4-((4'-클로로-(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠-설폰아미드가 포함된다.
Figure pct00001
ABT-737은 Bcl-2 부류 단백질들(상세하게는, Bcl-2, Bcl-X L 및 Bcl-w)에 높은 친화성(<1nM)으로 결합한다. 이는 소세포 폐암(SCLC)과 림프구성 악성 종양을 대항하는 단일-약제 활성을 나타내며, 기타 화학요법제들의 아폽토시스 유발 효과를 강화시킨다. ABT-737 및 관련 화합물들 및 이러한 화합물들의 제조방법은 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호(Bruncko et al.)에 기재되어 있다.
더욱 최근에, Bcl-2 부류 단백질들에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 일련의 화합물들이 추가로 확인되었다. 이들 화합물들 및 이들의 제조방법은 본원에 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호(Bruncko et al.)(본원에서 "'135 공보")에 기재되어 있으며, 이들의 화학식(하기 화학식 I)으로부터 ABT-737과 구조적으로 관련되어 있음을 알 수 있다.
화학식 I의 화합물에서,
화학식 I
Figure pct00002
X3은 클로로 또는 플루오로이고,
(1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
Figure pct00003
(여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
(2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
Figure pct00004
(여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
(3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
Figure pct00005
(여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다.
'135 공보는 종래에 공지된 Bcl-2 부류 단백질의 억제제들은 강력한 세포 효능 또는 경구 투여후 높은 전신 노출량 중 어느 하나를 가질 수는 있지만 이들 특성을 둘 다 갖지는 않는다고 기술한다. 화합물의 세포 효능의 통상적 척도는 50% 세포 효과를 도출해 내는 농도(EC50)이다. 화합물의 경구 투여후 전신 노출량의 통상적 척도는 화합물의 혈장 농도 대 경구 투여 후의 경과 시간으로 그래프화하여 수득한 곡선하 면적(AUC)이다. '135 공보에 언급된 종래에 공지된 화합물들은 낮은 AUC/EC50 비를 갖는데, 이는 이들이 경구적으로 효과적이지 않다는 것을 의미한다. 반면, 화학식 I의 화합물은 종래에 공지된 화합물의 것보다 훨씬 더 높은 AUC/EC50 비를 가져, 세포 효능과 경구 투여후 전신 노출량에 관해 향상된 특성들을 갖는 것으로 입증된다고 기술되어 있다.
'135 공보의 "실시예 1"에서 확인된 하나의 화합물은, ABT-263으로도 공지되어 있는, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드이다. 이 화합물은 분자량이 974.6g/mol이고, 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00006
ABT-263은 Bcl-2 및 Bcl-XL에 높은 친화성(<1nM)으로 결합하고, Bcl-w에 대해서도 이와 유사하게 높은 친화성을 갖는 것으로 사료된다. 이의 AUC/EC50 비는 '135 공보에 56으로 보고되어 있으며, 이는 ABT-737에 대해 보고된 것(4.5)보다 한자리수 이상 더 크다. '135 공보에 따른 AUC의 측정을 위해, 각 화합물을 10% DMSO(디메틸 설폭사이드)/PEG-400(평균 분자량 약 400의 폴리에틸렌 글리콜)의 비히클 중 2㎎/㎖ 용액으로서 경구 위관 영양법에 의해 5㎎/㎖ 단일 용량으로 래트에 투여하였다.
경구 생체이용률(예를 들면, 경구 투여후 AUC를 정맥내 투여후 AUC의 백분율로서 나타냄)은 '135 공보에 보고되어 있지 않지만, 이로부터 ABT-263의 것이 ABT-737의 것보다 실질적으로 더 클 것으로 결론지을 수 있다. 그러나, 경구 생체이용률을 추가로 개선시키는 것이 유리할 것이다. 낮은 경구 생체이용률의 개선을 위한 다양한 해법들이 당업계에서 제안되고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,645,856호(Lacy et al.)에는 (a) 오일, (b) 친수성 계면활성제 및 (c) 상기 오일의 생체내 지질분해에 대한 상기 친수성 계면활성제의 억제 효과를 실질적으로 감소시키는 친지질성 계면활성제로 소수성 약물을 제형화하는 것이 제안되어 있으며, 상기 지질분해는 약물의 생체이용률을 촉진시키는 인자인 것으로 언급되어 있다. 열거된 다수의 친수성 계면활성제 부류들 중에는 레시틴과 같은 인지질이 있다.
미국 특허 제6,267,985호(Chen & Patel)는, 여러 가지 중에서도 특히, (a) 트리글리세라이드, (b) 둘 이상의 계면활성제(이들 중 하나는 친수성임)를 포함하는 담체 및 (c) 상기 트리글리세라이드, 상기 담체 또는 이들 둘 다에 가용화될 수 있는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 트리글리세라이드와 상기 계면활성제들은 상기 조성물이 한정된 조건하에 수용액과 혼합될 때에 투명한 수분산액을 제공하는 양으로 존재해야 한다고 명시되어 있다. 대표적 성분들의 광범위한 개별 목록들 중, 트리글리세라이드로서 "글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트"와, 계면활성제로서 포스파티딜콜린을 포함하는 인지질이 언급되어 있다.
미국 특허 제6,451,339호(Patel & Chen)에는 상기 조성물 중 트리글리세라이드의 존재에 대한 단점이 언급되어 있으며, 실질적으로 트리글리세라이드를 함유하지 않지만 마찬가지로 투명한 수분산액을 제공하는 다른 유사한 조성물들이 제안되어 있다.
미국 특허 제6,309,663호(Patel & Chen)에는 친수성 치료제의 생체흡수를 증진시킨다고 하는 계면활성제들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제안되어 있다. 대표적 계면활성제들 중에는 역시 포스파티딜콜린과 같은 인지질이 열거되어 있다.
미국 특허 제6,464,987호(Fanara et al.)에는 활성 물질, 3중량% 내지 55중량%의 인지질, 16중량% 내지 72중량%의 용매 및 4중량% 내지 52중량%의 지방산을 포함하는 유체 약제학적 조성물이 제안되어 있다. Phosal 50 PG™(포스파티딜콜린과 프로필렌 글리콜을 주로 포함함)를, 몇몇 경우 Phosal 53 MCT™(포스파티딜콜린과 중쇄 트리글리세라이드를 주로 포함함)과 함께 포함하는 조성물이 특정하게 예시되어 있다. 이러한 조성물은 수성 상의 존재하에 순간적으로 겔화하는 특성을 가지며, 상기 활성 물질의 조절된 방출을 가능케 한다고 한다.
미국 특허 제5,538,737호(Leonard et al.)에는 유중수 유화액을 함유하는 캡슐이 제안되어 있으며, 상기 유화액의 수상에는 수용성 약물 염이 용해되어 있고, 유상에는 오일과 유화제가 포함되어 있다. 언급된 오일 중에는 중쇄 트리글리세라이드가 있고, 언급된 유화제 중에서는 포스파티딜콜린과 같은 인지질이 있다. 이에 의하면, 포스파티딜콜린과 중쇄 트리글리세라이드를 함유하는 Phosal 53 MCT™이 각종 실시예에 따라 사용된다.
미국 특허 제5,536,729호(Waranis & Leonard)에는 인지질 용액을 포함하는 담체 중에 라파마이신을 약 0.1 내지 약 50㎎/㎖의 농도로 포함하는 경구 제형이 제안되어 있다. 바람직한 제형은 상기 인지질 용액으로서 Phosal 50 PG™을 사용하여 제조할 수 있다고 한다. 언급된 대안적 인지질 용액은 Phosal 50 MCT™이다.
미국 특허 제5,559,121호(Harrison et al.)에는 N,N-디메틸아세트아미드와 인지질 용액을 포함하는 담체 중에 라파마이신을 약 0.1 내지 약 100㎎/㎖의 농도로 포함하는 경구 제형이 제안되어 있다. 더욱 바람직한 양태의 예는 Phosal 50 PG™을 사용하여 제조되는 것으로 나타난다. 언급된 대안적 인지질 용액은 Phosal 50 MCT™이다.
미국 특허 출원 공보 제2007/0104780호(Lipari et al.)에는, 수용성이 낮은 소분자 약물(여기서, 이는, 염의 경우 카운터이온을 제외하고, 분자량이 약 750g/mol 이하, 통상적으로 약 500g/mol 이하인 것으로서 정의됨)은 하나 이상의 인지질 및 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로서 제형화될 수 있다고 기재되어 있다. 상기 용액은, 수성 상과 혼합될 때, 겔화되지 않는 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성한다고 한다. 예시적으로, Phosal 53 MCT™ 및 기타 성분들을 포함하는 N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(단백질 티로신 키나제 억제제 ABT-869)의 제형이 기술되어 있다.
개선된 요법을 필요로 하는 특정 유형의 질환은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 여섯 번째로 널리 유행하고 있는 신종 암이며, 주로 60대와 70대 환자들에서 발생한다. NHL은 단일 질환이 아니라, 임상적 속성과 조직학을 포함한 수개의 특성들을 기반으로 분류되는 관련 질환들의 한 부류이다.
하나의 분류 방법은 상이한 조직학적 아형들을 질환의 자연 경과를 기준으로 2개의 주요 범주, 즉, 지연형(indolent)과 공격형(aggressive)으로 나누는 것이다. 일반적으로, 지연형 아형들은 서서히 성장하고 일반적으로 치유가 불가능한 반면, 공격형 아형들은 빠르게 성장하고 잠재적으로 치유가 가능하다. 가장 흔한 지연형 아형은 여포성 림프종이고, 미만성 거대세포 림프종은 가장 흔한 공격형 아형이다. 종양 단백질 Bcl-2는 비-호지킨 B-세포 림프종에서 최초로 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 통상적으로 생물학적-기반 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(R-CHOP)은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손의 병용 요법(RCVP)과 마찬가지로 통상적으로 사용된다. 리툭시맙(B-세포의 표면에서 균일하게 발현되는 인단백질인 CD20을 표적화함) 또는 플루다라빈의 단일-약제 요법도 사용된다. 화학요법제 용법에 리툭시맙을 추가하면 개선된 반응 속도 및 증가된 무진행 생존율을 제공할 수 있다.
난치성 또는 재발성 비-호지킨 림프종을 치료하는 데에는 방사선 면역 요법제, 고용량 화학요법 및 줄기세포 이식을 사용할 수 있다. 현재, 치유를 제공하는 승인된 치료 용법은 존재하지 않으며, 현재의 가이드라인들은, 심지어 제1선 현장(first-line setting)에서도, 환자들을 임상 시험의 맥락에서 치료할 것을 권장한다.
공격형 거대 B-세포 림프종 환자의 제1선 치료는 통상적으로 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙(DA-EPOCH-R)으로 이루어진다.
대부분의 림프종은 초기에는 상기 요법들 중 어느 하나에 반응하지만, 종양은 보통 재발되고 결국 난치성이 된다. 환자가 받는 용법의 수가 증가할수록, 화학요법에 대한 질환의 내성은 커지게 된다. 제1선 치료에 대한 평균 반응은 대략 75%, 제2선 치료는 60%, 제3선 치료는 50%, 그리고 제4선 치료는 약 35 내지 40%이다. 다수의 재발된 현장에서 단일 약제로 20%에 도달한 반응율은 확실하고 보증된 향후 연구로서 간주된다.
현재의 화학요법제들은 다양한 기전들을 통해 아폽토시스를 유도함으로써 이들의 항종양 반응을 도출해낸다. 그러나, 다수의 종양들은 궁극적으로 이들 약제들에 내성을 갖게 된다. Bcl-2 및 Bcl-X L 은 시험관내 및 더욱 최근에는 생체내 단기 생존율 분석에서 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났다. 이는, Bcl-2 및 Bcl-X L 의 기능 억제를 목표로 하는 개선된 치료법들이 개발될 수 있다면, 상기 화학요법 내성은 성공적으로 극복될 수 있을 것임을 제안한다.
Bcl-2 및 Bcl-X L 과 같은 Bcl-2 부류 단백질들을 표적화하는 아폽토시스-촉진 약물들은 혈장 농도가 치료적 유효 범위의 농도로 유지되도록 계속해서, 예를 들면 일일 단위로 보강되는 용법에 따라 투여되는 것이 가장 적절하다. 이는 일일 단위의 비경구, 예를 들면, 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.) 투여에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 일일 단위의 비경구 투여는 특히 외래 환자의 경우 임상 현장에서 흔히 실용적이지 않다. 예컨대 암 환자에서 화학요법제로서의 아폽토시스-촉진제의 임상적 유용성을 증진시키기 위해서는, 양호한 경구 생체이용률을 갖는 투여 형태가 매우 바람직할 것이다. 이러한 투여 형태 및 이의 경구 투여를 위한 용법은 비-호지킨 림프종을 포함하는 다수의 암 유형들의 치료에서 중대한 진보를 나타낼 것이며, 기타 화학요법제와의 병용 치료를 더욱 용이하게 실현할 수 있을 것이다.
발명의 개요
선두적인 Bcl-2 단백질 부류 억제제인 ABT-737의 경구 생체이용률은 이의 제형화 담체 시스템에 의해 거의 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 비관적인 결과에도 불구하고, 본 발명자들은 Bcl-2 단백질 부류 억제 조성물에 대한 연구를 거듭한 결과, ABT-263는 인지질 및 가용화제를 포함하는 액상 담체 시스템 중에 제형화되는 경우, 앞서 인용된 '135 공보에 기술된 조성물에 비해 예기치 못하게 높은 경구 생체이용률을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는 약물-담체 시스템(여기서, 상기 담체는 0 내지 약 25중량%의 에탄올을 포함한다)을 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I
Figure pct00007
상기 화학식 I에서,
X3은 클로로 또는 플루오로이고,
(1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
Figure pct00008
(여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
(2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
Figure pct00009
(여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
(3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
Figure pct00010
(여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다.
또한, 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, 화합물 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263) 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는 약물-담체 시스템(여기서, 상기 담체는 0 내지 약 25중량%의 에탄올을 포함한다)을 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 조성물이 제공된다. 더욱 구체적인 양태에서, 상기 화합물은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-하이드로클로라이드 염(ABT-263 bis-HCl)이다.
또한, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상자에게 상술된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 경구 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 질환의 예로는 암을 비롯한 다수의 신생물성 질환들이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 특정한 예시적 유형의 암은 비-호지킨 림프종이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적 유형의 암은 예를 들면, 소아 환자에서의 급성 림프구성 백혈병이다.
추가로, 사람 암 환자, 예를 들면 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법도 제공되며, 상기 방법은 상기 대상자에게, 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물(예를 들면, ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl)을 포함하는 약물-담체 시스템(여기서, 상기 담체는 0 내지 약 25중량%의 에탄올을 포함한다)을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
앞서 제공된 것들의 더 구체적인 측면들을 포함하는 본 발명의 추가의 양태들은 하기된 상세한 설명에서 발견되거나 이로부터 명백해질 것이다.
도 1은 공복 상태 및 공복이 아닌 상태에서의 사람의 임상 단일-용량 약동학적(PK) 데이타를 나타낸 그래프로서, 실시예 9에 기술된 바와 같은 본 발명의 조성물로 투여된 ABT-263의 PK 파라미터 AUC0-24 및 Cmax의 용량-비례성을 도시한 것이다.
도 2는 사람의 임상 연구에서, 실시예 9에 기술된 바와 같은 본 발명의 조성물로 투여된 ABT-263 315㎎ 단일 용량(공복 상태 및 공복이 아닌 상태) 이후 및 정상 상태에서 315㎎ 1일 용량들(공복이 아닌 상태) 이후의 ABT-263 혈장 농도를 나타낸 그래프이다.
상세한 설명
본원에서 "약물-담체 시스템"은 담체 및 상기 담체에 균일하게 분포되어 있는 하나 이상의 약물을 포함한다. 본 발명의 조성물에서, 약물은 담체 중의 용액으로서 존재하며, 몇몇 양태에서, 약물-담체 시스템은 본질적으로 전체 조성물을 구성한다. 다른 양태에서, 약물-담체 시스템은 경구 투여에 적합한 캡슐 쉘(shell) 내에 캡슐화되며, 이러한 양태에서 당해 조성물은 약물-담체 시스템 및 캡슐 쉘을 포함한다.
상기 담체 및 약물-담체 시스템은 통상적으로 액체이지만, 몇몇 양태에서 상기 담체 및/또는 약물-담체 시스템은 고체 또는 반고체일 수 있다. 예를 들면, 상기 약물-담체 시스템은 예시적으로, 담체의 융점 또는 유동점 이상의 온도에서 약물을 담체에 용해시키고, 수득된 용액을 상기 융점 또는 유동점 미만의 온도로 냉각시켜 고체상 약물-담체 시스템을 제공함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 담체는 본원에 기술된 바와 같은 약물의 용액이 흡착되어 있는 고체 기질을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 "경구 전달가능", 즉, 경구 투여로 적용되지만, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상자에게, 비경구, 설하, 구강, 비강, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 동맥내 경로를 제한 없이 포함하는 기타 투여 경로들에 의해 약물을 전달하기에 유용할 수 있다.
본원에서 "경구 투여" 및 "경구 투여된"이란 용어는 구강을 통해(p.o.) 대상자에게 투여되는 것을 의미하며, 즉, 조성물을, 예를 들면 적합한 용량의 물 또는 기타 휴대가능한 액체의 도움으로 즉시 삼키는 것을 의미한다. "경구 투여"는 구강내 투여, 예를 들면, 설하 또는 구강 투여 또는 치주 조직과 같은 구강내 조직에의 국소 투여와는 구별되며, 상기 구강내 투여는 조성물의 즉각적 삼킴을 포함하지 않는다.
본원에서 유용한 치료적 활성 화합물 및 이들의 염, 프로드럭 및 프로드럭의 염 및 대사물은 통상적으로 낮은 수용해도, 예를 들면 약 100㎍/㎖ 미만, 대부분의 경우 약 30㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 본 발명은 본질적으로 수불용성인 약물, 즉 약 10㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는 약물에 특히 유리할 수 있다. 다수의 화합물의 수용해도는 pH-의존적이며, 이러한 화합물들의 경우, 본원에서의 관심 용해도는 생리학적으로 관련된 pH, 예를 들면 약 1 내지 약 8의 pH에서의 값이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 다양한 양태들에서, 약물은 약 1 내지 약 8의 pH 범위 내의 적어도 한 점에서, 약 100㎍/㎖ 미만, 예를 들면 약 30㎍/㎖ 미만 또는 약 10㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 예시적으로, ABT-263은 pH 2에서 4㎍/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다.
하나의 양태에서, 당해 조성물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함한다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00011
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00012
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 R0이
Figure pct00013
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일이고 R0이
Figure pct00014
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
또다른 추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고 X4가 모르폴린-4-일이며 R0이
Figure pct00015
인 화학식 I을 갖는다(여기서, X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 예시적으로, 당해 양태에 따르면, X5는 CH2 또는 C(CH3)2일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 메틸일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들을 R- 또는 S-배열로 함유할 수 있으며, 이러한 화합물들은 라세미체로서 존재할 수 있거나, 어느 하나의 배열이 다른 배열보다 과량으로, 예를 들면 적어도 약 85:15의 에난티오머 비율로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수할 수 있으며, 예를 들면, 적어도 약 95:5, 또는 몇몇 경우 적어도 약 98:2 또는 적어도 약 99:1의 에난티오머 비율을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 대안적으로 또는 추가로, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 Z- 또는 E-배열로 함유할 수 있으며, "Z"라는 용어는 큰 치환체들이 이중 결합의 동일 측면 상에 존재하는 배열을 의미하고, "E"라는 용어는 큰 치환체들이 이중 결합의 반대쪽 측면 상에 존재하는 배열을 의미한다. 당해 화합물은 대안적으로 Z-이성질체와 E-이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 대안적으로 또는 추가로, 양성자가 한 원자로부터 다른 원자로 이동하는 호변체들 또는 이들 평형 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변체의 예로는 예시적으로, 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-엔아민 등이 포함된다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 모 화합물 형태에서 단독으로 또는 염 또는 프로드럭 형태의 화합물과 함께 조성물 중에 존재한다.
화학식 I의 화합물들은 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 당해 화합물이 분리되는 동안 또는 정제된 후에 제조될 수 있다. 산 부가염은 화학식 I의 화합물과 산과의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의, 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 중탄산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리세로인산염, 글루탐산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비온산염, 락트산염, 말레산염, 메시틸렌설폰산염, 메탄설폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크르산염, 프로피온산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염을 포함하는 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온들의 중탄산염, 탄산염, 수산화물 또는 인산염과 화합물과의 반응으로부터 유도된 것들을 포함하는 염기 부가염들도 마찬가지로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 1개 초과의 양성자성 질소 원자를 갖고, 따라서 당해 화합물 1당량에 대해 1당량 초과, 예를 들면 약 1.2 내지 약 2당량, 약 1.5 내지 약 2당량 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다.
ABT-263은 마찬가지로 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. ABT-263의 염은 당해 화합물이 분리되는 동안 또는 정제된 후에 제조될 수 있다. ABT-263과 산과의 반응으로부터 유도되는 산 부가염으로는 앞서 열거된 것들이 포함된다. 앞서 열거된 것들을 포함하는 염기 부가염들도 마찬가지로 사용될 수 있다. ABT-263은 2개 이상의 양성자성 질소 원자를 갖고, 따라서 당해 화합물 1당량에 대해 1당량 초과, 예를 들면 약 1.2 내지 약 2당량, 약 1.5 내지 약 2당량 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 경우, 예를 들면, 비스-하이드로클로라이드(bis-HCl) 및 비스-하이드로브로마이드(bis-HBr) 염을 포함하는 비스-염이 형성될 수 있다.
예를 들면, 분자량이 1047.5g/mol이고 하기 구조식으로 나타나는 ABT-263 bis-HCl은 다양한 공정들, 예를 들면, 아래와 같이 요약될 수 있는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00016
ABT-263 유리 염기는 예시적으로 앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호의 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로서 인용된다. 적합한 중량의 ABT-263 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에탄올 중 염산 용액(예를 들면, EtOH 80g 중 HCl 약 4.3㎏)을 ABT-263 1mol당 2mol 이상의 HCl 및 수득된 ABT-263 bis-HCl 염의 결정화를 위한 충분한 EtOH(약 20vol 이상)를 제공하는 양으로 ABT-263 용액에 첨가한다. 상기 용액을 교반하면서 약 45℃로 가열하고, 시드를 EtOH 중의 슬러리로서 첨가한다. 약 6시간 후, 수득된 슬러리를 약 1시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 36시간 동안 혼합한다. 상기 슬러리를 여과하여 ABT-263 bis-HCl의 에탄올 용매화물인 결정성 고체를 회수한다. 이 고체를 진공 및 질소에서 약 8일간 온화하게 교반하면서 건조시켜 백색의 탈용매화된 ABT-263 bis-HCl 결정들을 수득한다. 이 재료는 본 발명의 ABT-263 bis-HCl 제형을 제조하는 데 적합하다.
상기 모 화합물은 엄밀히 말해 양쪽성 이온이며, 따라서 항상 진정한 염기로서 거동하는 것은 아닌 것으로 인식되지만, 본원에서는 상기 모 화합물을 지칭하는 데에 편의상 "유리 염기"라는 용어를 사용한다.
화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제조방법은 앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호 및/또는 앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 본원에서 사용되는 치환체들에 대한 용어들은 정확하게 상기 공보들에서와 같이 정의된다.
-NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기들을 갖는 화학식 I의 화합물들에는, 생체내 대사 과정들에 의해 제거되어 유리 -NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기들을 갖는 모 화합물을 방출할 수 있는 프로드럭-형성 잔기들이 부착될 수 있다. 프로드럭의 염도 사용될 수 있다.
이론에 결부시키지 않고, 화학식 I의 화합물들의 치료 효능은 적어도 부분적으로는 이들이, 예를 들면 Bcl-2, Bcl-X L 또는 Bcl-w와 같은 Bcl-2 부류 단백질의 BH3 결합 홈을 점유함으로써, 상기 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방식으로 상기 단백질에 결합하는 능력에 기인하는 것으로 사료된다. 일반적으로, Bcl-2 부류 단백질에 대해 높은 결합 친화성, 예를 들면 약 5nM 이하, 바람직하게는 약 1nM 이하의 Ki를 갖는 화합물을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다.
'135 공보에 기재된 임의의 특정 화합물을 포함하는, 본원에서 제공되는 바와 같은 조성물은 명시적으로 본 발명의 한 양태로서 고려된다.
더욱 구체적인 양태에서, 당해 조성물은 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263) 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함한다. 더욱 구체적인 추가의 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 모 화합물(즉, 유리 염기) 또는 이의 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염을 포함한다. 더욱 구체적인 추가의 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 이의 염을 포함한다. 특히 더 구체적인 양태에서, 당해 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl을 포함한다.
약물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물)은, 조성물이 적절한 용법에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 치료적으로 효과적일 수 있는 양으로 조성물 중에 존재한다. 본원에서 용량은, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, 모 화합물 당량으로서 표현된다. 통상적으로, 적절한 빈도수, 예를 들면, 1일 2회 내지 주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량(한번에 투여되는 양)은 해당 화합물에 따라 약 10 내지 약 1,000㎎이다. 투여 빈도수가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 용량과 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 예를 들어 약물이 ABT-263인 경우, 단위 용량은 통상적으로 약 25 내지 약 1,000㎎, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다. 당해 조성물이 약물-담체 시스템을 밀봉하는 캡슐 쉘을 포함하는 경우, 단위 용량은 단일 캡슐 또는 다수의 캡슐, 가장 통상적으로는 1 내지 약 10개의 캡슐로 전달될 수 있다.
단위 용량이 높을수록, 용액 중에 비교적 높은 농도의 약물을 허용하는 담체를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 약물-담체 시스템 중 약물의 농도는 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 10 내지 약 500㎎/㎖이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 예를 들어 약물이 ABT-263인 경우, 다양한 양태들에서 약물 농도는 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 10 내지 약 400㎎/㎖, 또는 약 20㎎/㎖ 이상, 예를 들면, 약 20 내지 약 200㎎/㎖, 예를 들면 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150 또는 약 200㎎/㎖이다.
본 발명의 조성물에서, 약물은 담체 중의 "용액"으로 존재한다. 이는 실질적으로 모든 약물이 용액으로 존재함, 즉, 약물의 실질적이지 않은 부분, 예를 들면 약물의 약 2% 이하 또는 약 1% 이하가, 예를 들면 현탁액 형태로 분산되든 그렇지 않든, 고체(예를 들면, 결정성) 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 실제적 측면에서, 이는, 약물이 일반적으로 담체 중 이의 용해도 한계 미만의 농도에서 제형화되어야 함을 의미한다. 용해도 한계는 온도에 의존할 수 있기 때문에, 적합한 농도는 조성물이 통상의 저장, 수송 및 사용시 노출될 것으로 예상되는 온도 범위를 고려하여 선택되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
담체는 "실질적으로 비수성"인데, 즉, 물을 갖지 않거나, 실제적 측면에서 당해 조성물의 성능 또는 특성들에 본질적으로 해를 끼치지 않도록 충분히 적은 양의 물을 갖는다. 통상적으로, 담체는 0 내지 약 5중량% 미만의 물을 포함한다. 본원에서 유용한 특정 성분들은 이들의 분자 또는 초분자 구조물 위 또는 내부에서 소량의 물과 결합할 수 있으며, 이렇게 결합된 물은, 존재하는 경우, 본원에서 정의된 바와 같은 담체의 "실질적으로 비수성"인 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 이해할 것이다.
앞서 기재한 바와 같이, 담체는 두 가지의 필수 성분, 즉, 인지질 및 상기 인지질을 위한 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다. 에탄올은, 예를 들면 가용화제 성분으로서 임의로 존재할 수 있지만, 존재하는 경우, 담체의 약 25중량% 이하의 양으로 존재한다. 본원에서 단수 형태로 언급된 하나의(또는 상기) 인지질, 가용화제 또는 기타 제형 성분은 복수의 의미를 포함하며; 따라서 본원에서는 하나 이상의 인지질 또는 하나 이상의 가용화제의 배합물(예를 들면, 혼합물)이 명시적으로 고려된다는 것을 이해할 것이다. 담체 중에 임의로 존재하는 계면활성제 또는 에탄올과 같은 알코올 등 기타 담체 성분들은 몇몇 환경에서 약물의 증진된 가용화를 제공할 수 있지만, 가용화제 또는 가용화제와 인지질의 배합물도 또한 약물을 가용화한다.
약제학적으로 허용되는 임의의 인지질 또는 인지질들의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 인지질들은 가수분해시 인산, 지방산(들), 알코올 및 질소성 염기를 생성하는 인산 에스테르이다. 약제학적으로 허용되는 인지질로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 포스파티딜에탄올아민이 제한 없이 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 예를 들면 천연 레시틴으로부터 유래된 포스파티딜콜린을 포함한다. 달걀 노른자와 같은 동물성 공급원을 포함하는 임의의 레시틴 공급원이 사용될 수 있지만, 일반적으로는 식물성 공급원이 바람직하다. 대두는 본 발명에 사용하기 위한 포스파티딜콜린을 제공할 수 있는 특히 풍부한 레시틴 공급원이다.
예시적으로, 인지질의 적합한 양은 담체의 약 15중량% 내지 약 75중량%, 예를 들면 약 30중량% 내지 약 60중량%이지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다.
가용화제의 성분으로서 유용한 재료는 특별히 제한되지 않으며, 특정 약물과 산화방지제 및 이들 각각의 목적 농도 및 인지질의 목적 농도에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 하나의 양태에서, 가용화제는 하나 이상의 글리콜, 하나 이상의 글리콜라이드 및/또는 하나 이상의 글리세라이드 물질을 포함한다.
적합한 글리콜로는 프로필렌 글리콜 및 분자량 약 200 내지 약 1,000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면, 평균 분자량 약 400g/mol의 PEG-400이 포함된다. 이러한 글리콜들은 약물의 비교적 높은 용해도를 제공할 수 있지만, 몇몇 경우 약물, 특히 가수분해적, 가용매분해적 또는 산화적 불안정성의 경향을 갖는 약물은 이러한 글리콜들을 포함하는 담체 중 용액으로 존재하는 경우 어느 정도의 화학적 변성을 나타낼 수 있다. 이는 시간 경과에 따른 약물 용액의 색 변화에 의해 확인될 수 있다. 담체의 글리콜 함량이 높을수록, 화학적으로 불안정한 약물의 변성이 일어나는 경향이 커질 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 하나 이상의 글리콜은 담체의 약 1중량% 이상 및 약 50중량% 미만, 예를 들면 약 30중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 15중량% 미만 또는 약 10중량% 미만의 총 글리콜 함량으로 존재한다. 또다른 양태에서, 담체는 실질적으로 글리콜을 포함하지 않는다.
글리콜라이드는 하나 이상의 유기산, 예를 들면 중쇄 내지 장쇄 지방산의 에스테르화된 프로필렌 글리콜 또는 PEG와 같은 글리콜이다. 적합한 예로는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트 제품들, 예를 들면, 각각 Abitec Corp.의 Capmul PG-8™, Capmul PG-12™ 및 Capmul PG-2L™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이 포함된다.
적합한 글리세라이드 물질로는 중쇄 내지 장쇄 모노-, 디- 및 트리글리세라이드가 제한 없이 포함된다. 본원에서 "중쇄"라는 용어는 개별적으로 약 6개 이상 및 약 12개 미만의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 C8 내지 C10 쇄를 의미한다. 따라서, 본원에서 "중쇄" 글리세라이드 물질의 예는 카프릴릴 및 카프릴 쇄를 포함하는 글리세라이드 물질, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드이다. 본원에서 "장쇄"라는 용어는 개별적으로 약 12개 이상, 예를 들면 약 12개 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 및 리놀레닐 쇄를 의미한다. 글리세라이드 물질 중의 중쇄 내지 장쇄 하이드로카빌 그룹은 포화될 수 있거나, 모노- 또는 다불포화될 수 있다.
하나의 양태에서, 담체는 가용화제의 주요 성분으로서 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드 물질을 포함한다. 중쇄 트리글리세라이드 물질의 적합한 예는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 제품들, 예를 들면, Abitec Corp.의 Captex 355 EP™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이다. 장쇄 트리글리세라이드의 적합한 예로는 약제학적으로 허용되는 임의의 식물성유, 예를 들면 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 대두유 및 해바라기유 및 상기 오일들의 혼합물이 포함된다. 동물, 특히 해양 동물 기원의 오일들, 예를 들면 어유도 사용될 수 있다.
가용화제의 주요 성분으로서 하나 이상의 글리세라이드 물질이 존재하는 경우, 글리세라이드의 적합한 총량은, 인지질을 가용화하기에 효과적이고, 담체의 기타 성분들과 함께 약물을 용액 중에 유지시키기에 효과적인 양이다. 예를 들면, 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드와 같은 글리세라이드 물질은 담체의 약 5중량% 내지 약 70중량%, 예를 들면 약 15중량% 내지 약 60중량% 또는 약 25중량% 내지 약 50중량%의 총 글리세라이드 함량으로 존재할 수 있지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다. 하나의 양태에서, 캡슐화된 액체는 약 7중량% 내지 약 30중량%, 예를 들면 약 10중량% 내지 약 25중량%의 중쇄 트리글리세라이드 및 약 7중량% 내지 약 30중량%, 예를 들면 약 10중량% 내지 약 25중량%의 중쇄 모노- 및 디글리세라이드를 포함한다.
원하는 경우, 글리콜 또는 글리세라이드 물질 이외의 추가의 가용화제들이 포함될 수 있다. 이러한 성분들, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 N-치환된 아미드 용매들은, 특정 경우, 담체 중 약물의 용해도 한계를 상승시킴으로써 약물 부하량을 증가시키도록 도울 수 있다. 그러나, 본원에서 유용한 담체들은 일반적으로 이러한 부가적 성분들 없이도 본원에서 흥미있는 소분자 약물들의 적절한 용해도를 제공한다.
인지질을 가용화하기 위해 충분량의 글리콜, 글리콜라이드 또는 글리세라이드 물질이 존재하는 경우에도, 수득된 담체 용액 및/또는 약물-담체 시스템은 오히려 점성을 띠고 취급하기 어렵거나 불편할 수 있다. 이러한 경우, 허용가능하게 낮은 점도를 제공하기에 효과적인 양의 점도 감소제를 담체 중에 포함시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 알코올, 더욱 구체적으로는 에탄올이며, 이는 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는 형태, 예를 들면 99% 에탄올, 탈수된 알코올 USP 또는 무수 에탄올로서 도입된다. 그러나, 지나치게 높은 농도의 에탄올은 일반적으로 피해야 한다. 이는, 예를 들면 약물-담체 시스템을 젤라틴 캡슐로서 투여하고자 하는 경우에 특히 그러한데, 그 이유는 높은 에탄올 농도는 캡슐의 기계적 결함을 초래하는 경향이 있기 때문이다. 일반적으로, 에탄올의 적정량은 담체의 0중량% 내지 약 25중량%, 예를 들면 약 1중량% 내지 약 20중량% 또는 약 3중량% 내지 약 15중량%이다. 프로필렌 글리콜 또는 PEG와 같은 글리콜 및 중쇄 모노- 및 디글리세라이드(예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드)는 점도를 낮추는 데에도 유익할 수 있으며, 약물-담체 시스템을 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경질 캡슐 내에 캡슐화하고자 하는 경우에는, 이와 관련하여 중쇄 모노- 및 디글리세라이드가 특히 유용하다.
임의로, 담체는 약제학적으로 허용되는 비-인지질 계면활성제를 추가로 포함한다. 당업자는 본원에서의 정보를 근거로 하여 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제를 선택할 수 있을 것이다. 이러한 계면활성제는, 예를 들면 위장관의 수성 환경에서 캡슐화 액체가 캡슐로부터 방출될 때 이의 분산을 증진시키는 것을 비롯하여 다양한 기능들을 제공할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 상기 비-인지질 계면활성제는 실제 또는 모의 위장액에서 캡슐 내용물들의 분산 및/또는 유화를 증진시키는 분산제 및/또는 유화제이다. 예시적으로, 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르), 예를 들면 폴리소르베이트 80(예: Tween 80™, 제조원: Uniqema)과 같은 계면활성제는 담체의 0% 내지 약 30%, 예를 들면 약 7% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 25%의 양으로 포함될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 계면활성제는 담체의 0% 내지 약 5%, 예를 들면 0% 내지 약 2% 또는 0% 내지 약 1%의 양으로 포함된다.
기타 성분들, 예를 들면, 산화방지제, 보존제, 착색제, 풍미제 및 이들의 배합물과 같은 통상의 제형화 성분들로부터 선택되는 성분들이 담체 중에 임의로 존재할 수 있다. 앞서 기재한 바와 같이, 담체는 약물 용액이 흡착되어 있는 고체 또는 반고체 기질을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 기질의 예로는 락토오스, 전분, 이산화규소 등과 같은 미립자 희석제와, 폴리아크릴레이트, 고분자량 PEG 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체가 포함된다. 고체 용액을 원하는 경우, 왁스와 같은 고융점 성분을 포함시킬 수 있다. 고체 약물-담체 시스템은 임의로 캡슐화될 수 있거나, 원하는 경우, 정제 형태로 전달될 수 있다. 약물-담체 시스템은, 몇몇 양태에서, 약물 전달 장치에 흡착되거나 함침될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 인지질 + 가용화제 배합물을 함유하는 예비-블렌딩된 제품들이 이용될 수 있다. 이러한 제품들을 포함하는 조성물들은 본 발명에 속하지만, 이러한 조성물들에 제한되는 것은 아님을 강조한다. 예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품들은 본 발명의 조성물의 제조 용이성을 개선시키는 데 유리할 수 있다.
예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품의 구체적 예는 Phosal 50 PG™(제조원: Phospholipid GmbH, Germany)로서, 이는 50중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 35중량%의 프로필렌 글리콜, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 대두 지방산, 약 2중량%의 에탄올 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트를 포함한다.
또다른 구체적 예는 Phosal 53 MCT™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 53중량% 이상의 포스파티딜콜린, 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 29%의 중쇄 트리글리세라이드, 3 내지 6중량%(통상 약 5%)의 에탄올, 약 3중량%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2중량%의 올레산 및 약 0.2중량%의 아스코르빌 팔미테이트(기준 조성)를 포함한다. 상기 조성 또는 실질적으로 동등한 조성을 갖는 제품은, 상품명 Phosal 53 MCT™로 시판되든 그렇지 않든, 일반적으로 본원에서 "포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29"라고 불리운다. 본 문맥에서 "실질적으로 동등한 조성"을 갖는 제품이란, 본원의 제품의 유용성에 관한 특성들에서 실제적 차이를 나타내지 않도록 이의 성분 목록과 성분들의 상대적 양에 있어서 기준 조성과 충분히 유사한 조성을 갖는 제품을 의미한다.
또다른 구체적 예는 Lipoid S75™(제조원: Lipoid GmbH)로서, 이는 가용화 시스템 내에 70중량% 이상의 포스파티딜콜린을 포함한다. 이는 중쇄 트리글리세라이드와 예를 들면 30/70(중량/중량) 혼합물로서 추가로 블렌딩되어, 20중량% 이상의 포스파티딜콜린, 2 내지 4중량%의 포스파티딜에탄올아민, 1.5중량% 이하의 리소포스파티딜콜린 및 67 내지 73중량%의 중쇄 트리글리세라이드를 함유하는 제품("Lipoid S75™ MCT")을 제공할 수 있다.
또다른 구체적 예는 Phosal 50 SA+™(제조원: Phospholipid GmbH)로서, 이는 홍화유 및 기타 성분들을 포함하는 가용화 시스템 중에 50중량% 이상의 포스파티딜콜린 및 6중량% 이하의 리소포스파티딜콜린을 함유한다.
이들 예비-블렌딩된 제품들 각각의 포스파티딜콜린 성분은 대두 레시틴으로부터 유도된다. 실질적으로 동등한 조성의 제품들이 기타 공급사들로부터 수득될 수 있다.
Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT 또는 Phosal 50 SA+™과 같은 예비-블렌딩된 제품들은, 몇몇 양태에서, 실질적으로 전체의 담체 시스템(본원에 제공된 바와 같은 산화방지제 제외)을 구성할 수 있다. 다른 양태에서는, 추가 성분들, 예를 들면, 중쇄 모노- 및/또는 디글리세라이드, 에탄올(상기 예비-블렌딩된 제품 중에 존재할 수 있는 임의의 것에 추가됨), 폴리소르베이트 80과 같은 비-인지질 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 기타 성분들이 존재한다. 이러한 추가 성분들은, 존재하는 경우, 통상은 단지 소량으로 포함된다. 예시적으로, 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29는 담체의 약 50중량% 내지 100중량%, 예를 들면 약 80중량% 내지 100중량%의 양으로 담체에 포함될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 당해 약물-담체 시스템은 수성 상에 분산되어, 겔화되지 않는 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성할 수 있다. 이러한 특성은, 예를 들면 약물-담체 시스템 1부를 주위 온도에서 교반하면서 물 약 20부에 첨가하고, 수득된 분산액의 겔 거동과 투명성을 평가함으로써 당업자에 의해 용이하게 시험될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 상대적 함량의 성분들을 갖는 조성물들은 일반적으로 이러한 시험을 통과하는 것으로, 즉, 겔화되지 않고 실질적으로 불투명한 액체 분산액을 형성하는 것으로 밝혀질 것이다. "겔화되지 않는" 양태들에서, 당해 조성물은 겔-촉진에 효과적인 양의 겔-촉진제를 함유하지 않는다. 겔 거동을 원하는 경우에는 이러한 성분을 첨가할 수 있다. "실질적으로 불투명한" 분산액은 인지질 성분을 임의의 실질적 양으로 갖는 본 발명의 조성물이 수성 상과 혼합될 때에 형성되는 것으로 사료된다. 그러나, 명확성을 위해, 실질적으로 비수성인 본 발명의 조성물 자체는 일반적으로 맑고 투명하다는 것을 강조한다. 이와 관련하여, 인지질은 수성 환경에 놓일 때 이중층 및 다중층 응집물을 형성하는 경향이 있는데, 이러한 응집물은 일반적으로 충분히 커서 투과광을 산란시키기 때문에, 불투명한, 예를 들면, 탁한 분산액을 제공한다는 것에 주목한다. 예를 들면 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29의 경우, 수성 환경 중의 분산액은 통상적으로 다중층 응집물뿐 아니라 조대한 수중유 유화액을 형성한다. 다중층 응집물의 존재는 흔히 편광의 존재하에 현미경 조사로 확인될 수 있는데, 이러한 응집물은 복굴절을 나타내는 경향이 있어, 예를 들면 특성적인 "몰타 십자(Maltese cross)" 패턴을 생성한다.
이론에 결부시키지 않고, 수성 상과 혼합될 때 본 발명의 조성물의 약물-담체 시스템의 거동은 상기 조성물이 대상자에게 경구 투여된 후 위장액과 어떻게 상호작용하는지를 나타내는 것으로 사료된다. 겔 형성은 약물의 제어-방출 국소 전달에 유용할 수 있지만, 겔화는 효율적인 위장 흡수에 해로울 것으로 사료된다. 이러한 이유로, 일반적으로는 약물-담체 시스템이 수성 상과 혼합될 때 겔화되지 않는 상술된 본 발명의 양태들이 바람직하다. 또한, 역시 이론에 결부시키지 않고, 약물-담체 시스템이 수성 상과 혼합될 때 형성되는 분산액의 불투명성에 의해 확인되는 바와 같은, 위장액 내의 이중층 및 다중층 응집물들의 형성은 본 발명의 특정 조성물이 경구 투여될 때 비교적 높은 생체이용률을 제공함에 있어서 중요한 인자일 수 있는 것으로 사료된다.
예시적으로, 약물이 ABT-263인 경우, 담체 성분들 및 이의 양은 약 25℃에서 담체 중 약 10㎎/㎖ 이상, 예를 들면 약 20㎎/㎖ 이상의 약물 용해도를 제공하도록 선택된다.
본원에서 "제형 C"라고 불리우는 본 발명의 특정 조성물은 90% 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29 및 10% 탈수 알코올 USP(미국 약전에 기술된 표준들을 만족시킴)로 이루어진 담체 액체 중 유리 염기 당량 농도 25㎎/㎖ 용액의 ABT-263 bis-HCl로 이루어진다.
특정 양태에서, 담체 성분들 및 이의 양은 경구 투여시 약물의 표준 용액, 예를 들면, 10% DMSO/PEG-400로 이루어진 담체 중 용액에 비해 증진된 생체흡수율을 제공하도록 선택된다. 이러한 증진된 생체흡수율은, 예를 들면, 더 높은 Cmax 또는 AUC, 예를 들면 AUC0-24 또는 AUC0-∞에 의해 측정된 바와 같은 증가된 생체이용률 중 하나 이상을 갖는 약동학적(PK) 프로파일에 의해 확인될 수 있다. 예시적으로, 생체이용률은 경구 용량과 정맥내(i.v.) 용량의 임의의 차이를 고려하여, 예를 들면 시험 화합물의 경구 전달에 대한 AUC를 적합한 용액 중의 약물의 정맥내 전달에 대한 AUC의 백분율로서 계산하는 파라미터 F를 사용하여, 백분율로서 표현될 수 있다.
생체이용률은 사람 또는 임의의 적합한 모델 종들에서의 PK 연구에 의해 측정될 수 있다. 이 목적을 위해, 일반적으로는 하기 실시예 3에 예시적으로 기술된 바와 같은 개 모델이 적합하다. 다양한 예시적 양태들에서, 약물이 ABT-263인 경우, 본 발명의 조성물은 개 모델에서 공복 또는 공복이 아닌 동물에게 약 2.5 내지 약 10㎎/㎖의 단일 용량으로 투여될 때 약 30% 이상, 약 35% 이상 또는 약 40% 이상 및 약 50% 이하 또는 초과의 경구 생체이용률을 나타낸다.
하나의 예에서, 당해 조성물은 ABT-263 및 담체를 포함하며, 상기 담체의 성분들 및 이의 양은, (a) 약 25℃에서 약 20㎎/㎖ 이상의 ABT-263 용해도, 및 (b) 개 모델에서 당해 조성물의 경구 투여시 약 30% 이상의 생체이용률을 나타내는 PK 프로파일을 제공하도록 선택된다.
다른 예에서, 당해 조성물은 ABT-263 및 담체를 포함하며, 상기 담체의 성분들 및 이의 양은, (a) 약 25℃에서 약 25㎎/㎖ 이상의 ABT-263 용해도, 및 (b) 개 모델에서 당해 조성물의 경구 투여시 약 40% 이상의 생체이용률을 나타내는 PK 프로파일을 제공하도록 선택된다.
앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호에 기술된 10% DMSO/PEG-400 중 용액의 생체이용률에 비해 실질적으로 더 큰, 예를 들면 약 1.5배 이상 또는 약 2배 이상 더 큰 생체이용률(예를 들면, ABT-263의 생체이용률)을 제공하는 본 발명의 잠재력은 실용적 가치가 큰 예기치 못한 이점인데, 이는 제형화의 변화들이 ABT-737과 같은 이전 세대의 Bcl-2 단백질 부류 억제제들의 생체이용률에는 분명히 거의 영향을 미치지 않는다는 사실에 비추어 특히 두드러진다. 하기 실시예 3에 예시적으로 기술된 바와 같이, 90% 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29 및 10% 에탄올 중에 제형화된 ABT-737의 래트 모델에서의 생체이용률은 3.3%에 지나지 않았으며, 시험된 다른 제형들의 것들도 크게 다르지 않았다.
본 발명은 본원에 포함되거나 기술된 바와 같은 조성물을 제조하는 데 사용되는 공정에 제한되지 않는다. 임의의 적합한 약제학 공정이 사용될 수 있다. 예시적으로, 본 발명의 조성물은 언급된 성분들을 단순히 혼합(이때, 첨가 순서는 중요하지 않다)하여 약물-담체 시스템을 형성함을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 인지질 성분이 고체 상태로, 예를 들면 대두 레시틴의 형태로 사용되는 경우에는, 먼저 인지질을 가용화제 성분 또는 이의 부분으로 가용화하는 것이 바람직하다는 것에 주목한다. 이후, 존재하는 경우, 담체의 기타 성분들 및 약물을 적절한 경우 교반하면서 단순 혼합에 의해 첨가할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 인지질과 가용화제를 포함하는 예비-블렌딩된 제품을 사용하면 조성물의 제조를 단순화할 수 있다. 이러한 제품, 본 경우, 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29를 사용하는 예시적 공정이 하기 실시예 1에 기재되어 있다. 임의로, 약물-담체 시스템은 하기 실시예 2에 예시된 바와 같이, 캡슐 충전을 위한 예비혼합물로서 사용될 수 있다. 본원에서 캡슐과 관련하여 사용되는 "충전"이란 용어는 원하는 양의 조성물을 캡슐 쉘에 투입하는 것을 의미하며, 캡슐 안의 모든 공간을 반드시 조성물로 채우는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 일반적으로 또는 특정하게 기술된 조성물들을 포함하는, 본원에 포함되는 조성물들은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물인 약물을 대상자에게 경구 전달하기에 유용하다. 따라서, 이러한 약물을 대상자에게 전달하기 위한 본 발명의 방법은 상술된 바와 같은 조성물을 경구 투여함을 포함한다.
상기 대상자는 사람일 수 있거나 사람이 아닐 수 있지만(예를 들면, 농장, 동물원, 작업 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물), 중요한 양태에서, 상기 대상자는, 예를 들면 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 당해 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 대상자는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 통상적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아 환자에서의 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병)과 같은 소아 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
당해 조성물은 보통은 약물의 치료적 유효 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 "1일 용량"이란 용어는 투여 빈도수에 관계없이 하루에 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 대상자가 150㎎의 단위 용량을 1일 2회 투여받는 경우, 1일 용량은 300㎎이다. "1일 용량"이란 용어의 사용은 명시된 용량이 반드시 1일 1회 투여된다는 것을 의미하는 것이 아님을 이해할 것이다. 그러나, 특정 양태에서, 투여 빈도수는 1일 1회(q.d.)이고, 이러한 양태에서는 1일 용량과 단위 용량이 동일하다.
치료적 유효 용량은, 특정 화합물, 대상자(대상자의 종 및 체중 포함), 치료하고자 하는 질환(예를 들면, 특정 유형의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 개별 대상자의 화합물 내성, 화합물이 단일요법으로 투여되는지 또는 하나 이상의 기타 약물, 예를 들면 암 치료를 위한 기타 화학요법제와 병용 투여되는지에 따라, 및 기타 인자들에 따라 달라진다. 따라서, 1일 용량은 넓은 허용범위, 예를 들면 약 10 내지 약 1,000㎎ 내에서 달라질 수 있다. 특정 상황에서는 이보다 더 높거나 더 낮은 1일 용량이 적절할 수 있다. 본원에서 "치료적 유효" 용량의 언급은, 상기 용량이 오로지 단일 투여된 경우에 약물이 치료적으로 효과적이라는 것을 반드시 요구하지는 않으며, 통상적으로 치료 효능은 적절한 빈도수와 투여 기간을 포함하는 용법에 따라 반복 투여되는 조성물에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 선택된 1일 용량은 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료적 유효 용량은 본원의 기재 내용과 본원에 인용된 기술을 기반으로 앞서 언급된 것들과 같은 인자들을 고려하여 불필요한 실험 없이 통상적 기술을 갖는 주치의에 의해 선택될 수 있다. 주치의는, 불리한 부작용의 위험을 줄이기 위해서, 예를 들면 암 환자에 대해 비교적 낮은 1일 용량으로 치료 과정을 시작하고 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 용량을 높여가면서 적정할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1,000㎎/day, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎/day 또는 약 200 내지 약 400㎎/day, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎/day이며, 이는 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들면 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 투여 간격으로 투여된다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본원에서 "평균 투여 간격"이란 시간 범위, 예를 들면 1일 또는 1주를 그 시간 범위에 걸쳐 투여되는 단위 용량의 수로 나눈 값으로 정의된다. 예를 들면, 약물이 1일 3회 오전 8시경, 정오경 및 오후 6시경에 투여되는 경우, 평균 투여 간격은 8시간(24시간을 3으로 나눔)이다. 약물이 정제 또는 캡슐과 같은 개별 투여 형태로 제형화되는 경우에는, 한번에 투여되는 여러 개(예를 들면, 2 내지 10개)의 투여 형태들이 평균 투여 간격을 정의하기 위한 단위 용량으로서 간주된다.
약물 화합물이, 예를 들면 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태의 ABT-263인 경우, 1일 용량 및 투여 간격은, 몇몇 양태에서, ABT-263의 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위로 유지되도록 선택될 수 있다. 따라서, 이러한 양태들에 따른 ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 최대 혈장 농도(Cmax)는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 최소 혈장 농도(Cmin)는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다. Cmax 및 Cmin의 정상 상태 값은, 예를 들면 미국 식품 의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서 승인될 수 있는 것들을 제한 없이 포함하는 표준 프로토콜에 따라 수행되는 인체 PK 연구에서 확립될 수 있다.
당해 조성물이 캡슐화되지 않은 액체 형태로 존재하는 경우, 당해 조성물은 아무 것도 타지 않고 삼킬 수 있지만, 조성물을 먼저 적합한 흡수성 액체에 희석시킨다면 투여가 일반적으로 더 편리하고 편안하다. 적합한 액체 희석제로는 물, 우유, 과일 쥬스(예를 들면, 사과 쥬스, 포도 쥬스, 오렌지 쥬스 등), 탄산 음료, 경장 영양 포뮬라(enteral nutrition formula), 에너지 음료, 차 또는 커피와 같은 임의의 수성 음료가 제한 없이 포함된다. 액체 희석제를 사용하고자 하는 경우에는, 조성물이 희석제에 완전히 분산되도록 충분한 교반(예를 들면, 흔들기 및/또는 휘젓기에 의해)을 이용하여 조성물을 희석제와 혼합한 직후에 투여함으로써, 삼키기 전에 조성물이 희석제로부터 분리되지 않도록 해야 한다. 원하는 경우, 희석제는 슬러시 또는 스무디와 같은 부분 냉동된 슬러리 형태로 존재할 수 있다. 임의의 편리한 희석율, 예를 들면 희석제 1용적부당 조성물 약 1 내지 약 100용적부, 또는 약 5 내지 약 50용적부가 사용될 수 있다.
당해 조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우, 보통은 삼키는 과정을 돕기 위해 물이나 기타 흡수성 액체를 사용하여 하나 내지 약간 다수의 캡슐들을 통째로 삼킬 수 있다. 적합한 캡슐 쉘 재료로는 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태), 전분, 카라기난 및 HPMC가 제한 없이 포함된다. 약물-담체 시스템이 액체인 경우, 일반적으로 연질 탄성 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따른 ABT-263의 투여에 관해, 약물은 예시적으로 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태로 약제학적 조성물 중에 존재한다. 앞서 더욱 충분히 정의된 바와 같은, 본 발명의 임의의 ABT-263 조성물이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 한 측면에서, 투여되는 조성물은 상술된 바와 같은 제형 C, 또는 제형 C와 실질적으로 생물학적으로 동등한 본 발명의 조성물이다.
본원에서 "실질적으로 생물학적으로 동등한"이란 용어는 공복 상태 또는 공복이 아닌 상태에서의 사람의 PK 단일- 또는 다중-용량 연구에서 실질적으로 동등한 최대 혈장 농도(Cmax) 및 실질적으로 동등한 노출량을 나타내는 것을 의미하며, 상기 노출량은 투여 시간으로부터 0 내지 24시간까지(AUC0-24) 또는 0 내지 무한대까지(AUC0-∞) 산출된 혈장 농도-시간 곡선하 면적으로서 측정된다. 실질적 생물동등성에 대해 비교되는 조성물들은 동일 용량(들)(ABT-263의 경우, 유리 염기 당량으로 표현됨)으로 투여되어야 한다. 비교를 위해 다중-용량 연구가 사용되는 경우, Cmax 및 AUC의 정상 상태 값들이 사용된다. 본 문맥에서는, 시험 조성물의 Cmax 또는 AUC가 참조 조성물(예를 들면, 상술된 바와 같은 제형 C)에서의 상응하는 파라미터의 80% 이상 및 125% 이하인 경우, 이는 "실질적으로 동등"하다.
본 발명의 조성물은 보통은 단지 미미한 음식물 영향을 나타내는 것으로 사료되기 때문에, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 단일 요법으로, 또는 병용 요법, 예를 들면 기타 화학요법제들 또는 이온화 방사선과의 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정 이점은, 다른 경구 투여 약물로 1일 1회 용법으로 치료받고 있는 환자를 위한 편리한 용법인 1일 1회 경구 투여가 가능하다는 것이다. 경구 투여는 환자 스스로 또는 환자의 집에서 간병인에 의해 용이하게 달성되며, 이는 또한 병원이나 거주 요양 시설의 환자에게도 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물을, 보르테조미드, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 하이드록시독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면 CHOP(사이클로포스파미드 + 하이드록시독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시맙 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)과 같은 다중요법제와 함께 동시에 투여함을 포함한다.
본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관신생 억제제, 항증식제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성제, BiTE(bi-specific T-cell engager) 항체, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD), 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP), 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 키나제 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제, 폴로-유사 키나제 억제제, bcr-abl 키나제 억제제, 성장 인자 억제제, COX-2 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항유사분열제, 알킬화제, 항대사산물, 삽입성 항생제, 백금-함유 화학요법제, 성장 인자 억제제, 이온화 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 면역제제, 항체, 호르몬 요법제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 프로테아솜 억제제, HSP-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, MEK 억제제, CDK 억제제, ErbB2 수용체 억제제, mTOR 억제제 뿐만 아니라 기타 항종양제를 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
혈관신생 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, EGFR 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, TIE2 억제제, IGF1R 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9) 억제제 및 트롬보스폰딘 동족체가 포함된다.
EGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA 항체, TP-38(IVAX), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFR 면역리포솜 및 라파티닙이 포함된다.
PDGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-673451 및 CP-868596이 포함된다.
VEGFR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, CP-547632, 악시티닙, 반데타닙, AEE788, AZD-2171, VEGF 트랩, 바탈라닙, 페갑타닙, IM862, 파조파닙, ABT-869 및 안지오자임이 포함된다.
ABT-263 또는 본원에서의 화학식 I의 화합물을 제외한 Bcl-2 부류 단백질 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TRAIL, 항체 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 기타 약제들, 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TSP-1, ABT-510, ABT-567 및 ABT-898이 포함된다.
오로라 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, VX-680, AZD-1152 및 MLN-8054가 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, BI-2536이 포함된다.
bcr-abl 키나제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이마티닙 및 다사티닙이 포함된다.
백금-함유 약제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴이 포함된다.
mTOR 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CCI-779, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, RAD001 및 AP-23573이 포함된다.
HSP-90 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 겔다나마이신, 라디시콜, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, 에푼구맙, CNF-2024, PU3, PU24FCl, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 및 STA-9090이 포함된다.
HDAC 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), MS-275, 발프로산, TSA, LAQ-824, 트라폭신 및 뎁시펩티드가 포함된다.
MEK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD-98059가 포함된다.
CDK 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플라보피리돌, MCS-5A, CVT-2584, 셀리시클립 ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 및 AZD-5438이 포함된다.
COX-2 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, ABT-963, 에토리콕시브, 루미라콕시브, BMS-347070, RS 57067, NS-398, 발데콕시브, 로페콕시브, SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 및 SC-58125가 포함된다.
NSAID의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락 및 옥사프로진이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-724714, 카네르티닙, 트라스투주맙, 페투주맙, TAK-165, 이오나파밉, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, 항-HER/2neu 이중 특이적 항체 B7.her2IgG3 및 HER2 3관능성 이중 특이적 항체 mAB AR-209 및 mAB 2B-1이 포함된다.
알킬화제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보퀴온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, Cloretazine™(라로무스틴), AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지퀴온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 미톨락톨, 로무스틴, 트레오설판, 다카바진 및 테모졸로미드가 포함된다.
항대사산물의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용물, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 페메트렉세드, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에테닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 디나트륨 페메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 미코페놀산, 옥포스페이트, 펜토스타틴, 티아조푸린, 리바비린, EICAR, 하이드록시우레아 및 데페록사민이 포함된다.
항생제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 삽입성 항생제, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신(리포솜 독소루비신 포함), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴 및 이들의 병용물이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노-캄프토테신, 암사크린, 덱스트라족산, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl, 에도테카린, 에피루비신, 에토포사이드, 엑사테칸, 베카테카린, 지마테칸, 루르토테칸, 오라테신, BN-80915, 미톡산트론, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸이 포함된다.
항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리툭시맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, CD40-특이적 항체 및 IGF1R-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에드레콜로맙, WX G250, 자놀리무맙, 린투주맙 및 티실리무맙이 포함된다.
호르몬 요법제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세벨라메르 카보네이트, 릴로스탄, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 모드라스탄, 엑세메스탄, 류프롤리드 아세테이트, 부세렐린, 세트로렐릭스, 데슬로렐린, 히스트렐린, 아나스트로졸, 포스렐린, 고세렐린, 데가렐릭스, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 타목시펜, 아르족시펜, 비칼루타미드, 아바렐릭스, 트립토렐린, 피나스테리드, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 트릴로스탄, 라소폭시펜, 레트로졸, 플루타미드, 메게스테롤, 미페프리스톤, 닐루타미드, 덱사메타손, 프레드니손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함된다.
레티노이드 또는 델토이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세오칼시톨, 렉사칼시톨, 펜레티니드, 알리레티노인, 트레티노인, 벡사로텐 및 LGD-1550이 포함된다.
식물 알칼로이드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함된다.
프로테아솜 억제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, MG-132, NPI-0052 및 PR-171이 포함된다.
면역제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 및 다수의 기타 면역-증진제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터페론 감마-n1 및 이들의 병용물이 포함된다. 기타 약제로는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, BCG 생백신, 우베니멕스, WF-10(테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 흑색종 백신, 몰그라모스팀, 사르가라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, Virulizin™ 면역요법제(Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마 특이 물질 또는 SSM), Zevalin™(90Y-이브리투모맙 티욱세탄), 에프라투주맙, 미투모맙, 에레고보맙, 펨투모맙, Provenge™(시풀류셀-T), 테셀류킨, Therocys™(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 세포독성 림프구 항원 4형(CTLA4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 약제, 예를 들면, MDX-010이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이다. 이러한 약제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크레스틴, 렌티난, 시조푸란, 피시바닐 PF-3512676 및 우베니멕스가 포함된다.
피리미딘 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 플루다라빈, 트리아세틸우리딘, 트록사시타빈 및 겜시타빈이 포함된다.
푸린 동족체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 머캅토푸린 및 티오구아닌이 포함된다.
항유사분열제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 에포틸론 D, PNU-100940, 바타불린, 익사베필론, 파투필론, XRP-9881, 빈플루닌 및 ZK-EPO(합성 에포틸론)가 포함된다.
방사선 요법의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외부 방사선 요법(XBRT), 원격 치료, 근접 치료, 밀봉 선원 방사선 요법 및 개봉 선원 방사선 요법이 포함된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 이중 특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 의해 제한됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출해 내는 기전 중 하나는 페르포린 및 그란자임 B를 포함하는 세포용해성 과립 성분들의 세포외 유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린과 그란자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 T-세포가 암세포를 표적화할 때 도출되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 제안한다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].
siRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파기하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 역가를 부여한다. 화학 개질물의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 병용물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps)와 다양한 구조[예: 헤어핀, 단일/이중 나선, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치]를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중-나선 siRNA(dsRNA)는 각 나선에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있거나[무딘 말단(blunt ends)] 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다[돌출부(overhangs)]. 1 또는 2개의 뉴클레오티드 돌출부가 센스 및/또는 안티센스 나선 뿐만 아니라 주어진 나선의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다. 예컨대, Mcl-1을 표적화하는 siRNA는 ABT-263의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 일반적으로 천연 항체가 아니다. "다중 특이적 결합 단백질"이란 용어는 둘 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적일 수 있거나(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 다중 특이적일 수 있다(즉, 둘 이상의 항원에 결합할 수 있음). 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드와 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 부른다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위 하나당 항원 결합에 관계된 총 6개의 CDR과 함께, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
PARP 억제제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 ABT-100, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트, 아시트레틴, AE-941, 아글리콘 프로토파낙사디올, 아르글라빈, 삼산화비소, AS04 보조제-흡착된 HPV 백신, L-아스파라기나제, 아타메스탄, 아트라센탄, AVE-8062, 보센탄, 칸포스파미드, Canvaxin™, 카투막소맙, CeaVac™, 셀몰류킨, 콤브레스타틴 A4P, 콘투수게네 라데노벡, Cotara™, 시프로테론, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, N,N-디에틸-2-(4-(페닐메틸)페녹시)에탄아민, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산, 도코사헥사엔산/파클리탁셀, 디스코데르몰리드, 에파프록시랄, 엔자스타우린, 에포틸론 B, 에티닐우라실, 엑시설린드, 팔리마레브, Gastrimmune™, GMK 백신, GVAX™, 할로푸기논, 히스타민, 하이드록시카바미드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, IL-13-PE38, 이날리마레브, 인터류킨 4, KSB-311, 란레오티드, 레날리도미드, 로나파르닙, 로바스타틴, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 미파무르티드, 밀테포신, 모텍사핀, 오블리메르센, OncoVAX™, Osidem™, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페그인터페론 알파, 페가스파르가제, 페녹소디올, 폴리(I)-폴리(C12U), 프로카바진, 란피르나제, 레비마스타트, 재조합 4가 HPV 백신, 스쿠알라민, 스타우로스포린, STn-KLH 백신, T4 엔도뉴클라제 V, 타자로텐, 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-베르바만, 탈리도미드, TNFerade™, 131I-토시투모맙, 트라벡테딘, 트리아존, 종양 괴사 인자, Ukrain™, 백시니아-MUC-1 백신, L-발린-L-보로프롤린, Vitaxin™, 비테스펜, 졸레드론산 및 조루비신으로부터 선택되는 하나 이상의 항종양제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-X L 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 중 하나 이상의 과발현이 나타나는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 비정상적인 세포 성장 및/또는 이상조절된 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
상기 질환의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합이 포함된다.
더욱 구체적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
임의의 이들 양태들에 따르면, 상기 조성물은 단일 요법으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용 요법으로 투여된다.
대상자에서 예를 들면, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합의 치료 방법은, (a) 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물 및 (b) 하나 이상의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉의 치료적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함한다.
구체적 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
다른 구체적 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들면 ABT-263을 포함하는 본 발명의 조성물은 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 또한, 사람 암 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상자에게, 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는 약물-담체 시스템을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함을 포함한다.
치료적 유효 혈장 농도는 여러 가지 중에서도 특히, 환자가 가진 특정 암, 상기 암의 단계, 중증도 및 공격성, 및 추구하는 결과(예를 들면, 안정화, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험 감소 등)에 따라 달라진다. 상기 혈장 농도는 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다.
일반적인 암 및 특히 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, ABT-263의 혈장 농도는 대부분의 경우 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위 내에서 유지되어야 한다. 따라서, ABT-263 요법 과정 동안, 정상 상태 Cmax는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 Cmin는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비율을 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비율이 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 1일 용량은 약 50 내지 약 500㎎이다. 대부분의 경우, 적합한 1일 용량은 약 200 내지 약 400㎎이다. 예시적으로, 상기 1일 용량은 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다.
당해 양태에 따르면, 치료적 유효 ABT-263 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 평균 투여 간격은 약 3시간 내지 약 7일이다. 대부분의 경우, 적합한 평균 투여 간격은 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일이다. 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 종종 적합하다.
당해 양태에 관해, ABT-263은 예시적으로 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 형태로 약제학적 조성물 중에 존재한다. 앞서 더욱 충분히 정의된 바와 같은, 본 발명의 임의의 ABT-263 조성물이 사용될 수 있다. 당해 양태의 한 측면에서, 투여되는 조성물은, (a) 인지질/중쇄 트리글리세라이드 53/29 90중량% 및 탈수된 알코올 USP 10중량%로 이루어진 담체 중의 ABT-263 bis-HCl 용액 25㎎/㎖로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지는 프로토타입(prototype) 제형, 또는 (b) 본원에 정의된 바와 같이 상기 프로토타입 제형과 실질적으로 생물학적으로 동등한 본 발명의 조성물이다.
다른 양태들에서와 마찬가지로, 당해 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련된 추가의 정보는 Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)에서 입수될 수 있는 최신 공개 문헌[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428] 및 이의 추가 데이타에서 얻을 수 있다. 상기 문헌 및 이의 추가 데이타는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
실시예
하기 실시예들은 예시에 지나지 않으며, 어떤 식으로든 본 기재 내용을 제한하지 않는다. 실시예에서 사용된 등록상표 성분들은 타 공급 회사로부터의 유사한 성분들로 대체될 수 있다. Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™ 또는 Phosal 50 SA+™과 같은 예비-블렌딩된 제품들이 아래에 명시되는 경우, 이의 성분들은, 원하는 경우, 예비-블렌딩된 제품 형태로서 보다는 개별적으로 첨가될 수 있다. Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™ 및 Phosal 50 SA+™ 각각의 조성물은 앞서 제시되었다. 실시예에서 사용된 기타 등록상표 성분들로는 다음의 것들이 포함된다:
Abitec Corp.의 Capmul PG-8™: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트,
BASF의 Cremophor EL™: 폴리옥실 35 피마자유,
Sasol GmbH의 Imwitor 380™: 글리세릴 코코에이트/시트레이트/락테이트,
Gattefosse의 Labrasol™: 카프릴로카프릴 폴리옥시글리세라이드,
Uniqema의 Tween 20™: 폴리소르베이트 20 계면활성제,
Uniqema의 Tween 80™: 폴리소르베이트 80 계면활성제.
실시예에 주어진 농도 및 용량을 포함한 모든 ABT-263 함량은 달리 명시되지 않는 한, 유리 염기 당량으로서 표현된다. ABT-263이 bis--HCl 염으로서 투여되는 경우, 1.076㎎의 ABT-263 bis--HCl은 1㎎의 ABT-263 유리 염기 당량을 제공한다.
실시예 1: 예시적 액체 약제학적 조성물의 제조
알코올인 탈수 USP(에탄올)를 30㎖들이 갈색 병에서 분말 형태의 ABT-263 유리 염기에 첨가하여 분말을 분산시킨다. 이후, ABT-263이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 Phosal 53 MCT™를 첨가한다. ABT-263, 에탄올 및 Phosal 53 MCT™의 양은 Phosal 53 MCT™/에탄올 10:1 담체 중 25㎎/㎖ 농도의 ABT-263 용액이 제공되도록 선택된다.
대안으로서, ABT-263 유리 염기 대신 ABT-263 bis-HCl을 사용할 수 있다. 0.25g의 ABT-263 유리 염기 당량을 제공하는 ABT-263 bis-HCl의 양은 0.269g이다.
실시예 2: 예시적 캡슐화 약제학적 조성물의 제조
실시예 1에서 제조된 용액을 캡슐화 약제학적 조성물을 제조하기 위한 예비혼합물로서 사용한다. 상기 예비혼합물 1㎖를 연질 탄성 젤라틴 캡슐에 개별적으로 충전시켜 캡슐 1개당 25㎎의 ABT-263을 제공한다. 캡슐은 시린지/바늘의 조합을 사용하여 충전시킨 후 가열 밀봉한다.
실시예 3: 래트에서 ABT-737 제형의 PK 연구
스프라그-다울리 래트(찰스 리버(Charles River); n = 3)에서 위관 영양법으로 5㎎/㎏ 경구 용량을 투여한 후 ABT-737 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간째에 각 동물의 꼬리 정맥으로부터 일련의 헤파린 처리된 혈액 시료들을 수득하였다. 혈장을 원심 분리(13,000rpm, 약 4℃에서 4분간)에 의해 분리시키고, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전에 의해 ABT-737을 단리하였다.
50×3㎜ Keystone Betasil CN™ 5㎛ 컬럼 상에서 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 이동 상(50:50 용적비)을 사용하여 0.7㎖/분의 유동 속도로, ABT-737과 내부 표준을 서로에게서, 또한 동시-추출된 오염물질들로부터 분리시켰다. 열 분무기 인터페이스를 갖는 Sciex API3000™ 생체분자 질량 분석기로 분석을 수행하였다. Sciex MacQuan™ 소프트웨어를 사용하여 ABT-737 및 내부 표준의 피크 면적을 측정하였다. 스파이킹(spiking)된 혈장 표준들의 피크 면적비(모 화합물/내부 표준) 대 농도의 최소 제곱 선형 회귀 분석(비-가중치)에 의해 각 시료의 혈장 약물 농도를 산출하였다. 혈장 농도 데이타를 WinNonlin 3(Pharsight)을 사용하는 다중-지수 곡선 접합에 제공하였다.
혈장 농도-시간 프로파일에 대한 선형 사다리꼴 공식을 이용하여, 투여 후 0 내지 t 시간(혈장 농도의 최종 측정 시간)까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t)을 산출하였다. 최종 측정된 혈장 농도(Ct)로서 측정한, 무한대까지 외삽된 잔여 면적을 최종 제거율 상수(β)로 나누어 AUC0-t에 추가시켜서 총 곡선하 면적(AUC0-∞)을 수득하였다. 경구 용량으로부터 용량-정규화된 AUC0-∞를, 가벼운 에테르 마취하에 목 정맥에 저속 볼루스로서 투여된 i.v.(정맥내) 용량으로부터 유도된 상응하는 값으로 나눈 것으로서 생체이용률을 산출하였다.
데이타(3마리의 동물에 대한 평균)가 표 1에 기재되어 있다. 이들 데이타는 본 발명의 예시가 아니라 비교 목적으로 포함된 것이며, ABT-737은 화학식
Figure pct00017
을 갖는 화합물로서, 이는 화학식 I과 매우 유사하지만 일치하지는 않는다.
Figure pct00018
1 중화되지 않음
2 알코올, 탈수된 USP
3 물 중 5% 덱스트로오스
4 프로필렌 글리콜
5 디메틸 설폭사이드
6 Tween 20™ 또는 Tween 80™이 사용될 수 있음
래트에서 ABT-737의 생체이용률은 화합물 투여시의 담체와 관계없이 매우 낮았다.
실시예 4: 래트에서 ABT-263 유리 염기 제형의 PK 연구
절식시킨 스프라그-다울리 래트(찰스 리버; n = 3)에서 위관 영양법으로 5㎎/㎏ 경구 용량을 투여한 후 ABT-263(유리 염기) 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간째에 각 동물의 꼬리 정맥으로부터 일련의 헤파린 처리된 혈액 시료들을 수득하였다. 혈장을 원심 분리(13,000rpm, 약 4℃에서 4분간)에 의해 분리시키고, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전에 의해 ABT-263을 단리하였다. 실시예 3에서의 ABT-737에 대해서와 같이 혈장 중 ABT-263 농도를 측정하고, PK 파라미터들을 산출하였다.
데이타(3마리의 동물에 대한 평균)가 표 2에 기재되어 있다. PEG 400/DMSO 제형(앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호에 보고된 제형과 유사함)으로부터의 데이타는 본 발명의 예시가 아니라 비교 목적으로 포함된 것이다.
Figure pct00019
래트에서 ABT-263 조성물의 생체이용률은 ABT-737 조성물(실시예 3)의 것보다 훨씬 더 높았다. 본 래트 모델에서 PEG 400, Phosal 50 PG 및 DMSO의 60:30:10 혼합물을 담체로서 갖는 조성물은 PEG 400 및 DMSO의 90:10 혼합물을 담체로서 갖는 종래에 보고된 조성물보다 더 높은 생체이용률을 나타냈다.
실시예 5: 개에서 ABT-263 유리 염기 제형의 PK 연구
절식시킨 비글(beagle) 개(n = 3)에서 위관 영양법으로 2.5, 5 또는 10㎎/㎏ 경구 용량과 이후 물 10㎖를 투여한 후 ABT-263(유리 염기) 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 및 24시간째에 각 동물의 꼬리 정맥으로부터 일련의 헤파린 처리된 혈액 시료들을 수득하였다. 혈장을 원심 분리(2,000rpm, 약 4℃에서 10분간)에 의해 분리시키고, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전에 의해 ABT-263을 단리하였다. 실시예 3에서와 같이 혈장 중 ABT-263 농도를 측정하고, PK 파라미터들을 산출하였다. 경구 용량으로부터 용량-정규화된 AUC0-∞를, 두부 정맥에 저속 볼루스로서 투여된 i.v.(정맥내) 용량으로부터 유도된 상응하는 값으로 나눈 것으로서 생체이용률을 산출하였다.
데이타(3마리의 동물에 대한 평균)가 표 3에 기재되어 있다. PEG 400/DMSO 제형(앞서 언급한 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호에 보고된 제형과 유사함)으로부터의 데이타는 본 발명의 예시가 아니라 비교 목적으로 포함된 것이다.
Figure pct00020
절식시킨 상태에서, 본 개 모델에서의 ABT-263의 생체이용률은, PEG 400/Phosal 50 PG™/DMSO(60:30:10) 담체 중에서 투여된 경우가 PEG 400/DMSO(90:10) 담체 중에서 투여된 경우에 비해 전 용량에 걸쳐 2배 이상 더 컸다.
실시예 6: 개에서 ABT-263 유리 염기 제형의 음식물 영향에 대한 PK 연구
음식물 영향을 평가하기 위해, 절식시킨 및 절식시키지 않은 비글 개(n = 3)에서 위관 영양법으로 10㎎/㎏ 경구 용량과 이후 물 10㎖를 투여한 후 ABT-263(유리 염기) 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 혈액 시료들을 채취하고, 혈장을 분리시키고, ABT-263을 단리하고, 실시예 5에서와 같이 혈장 중 ABT-263 농도를 측정하고, PK 파라미터들을 산출하였다.
데이타(3마리의 동물에 대한 평균)가 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00021
절식시키지 않은 동물들이 절식시킨 동물들에 비해 더 높은 생체이용률을 나타낸 바, 본 개 연구에서 ABT-263의 생체이용률은 PEG 400/Phosal 50 PG™/DMSO(60:30:10) 담체 중에서 투여된 경우 긍정적인 음식물 영향을 나타냈다. 그러나, 절식시킨 동물에서도 생체이용률은 >30%이었다. 공복이 아닌 대상자에의 ABT-263 투여의 이점은 생체이용률에서의 소폭 개선뿐 아니라 대상자에 따른 변동성의 감소에 있을 수 있는 것으로 사료된다.
실시예 7: 개에서 ABT-263 유리 염기 제형의 PK 연구
절식시키지 않은 비글 개(n = 3)에서 50㎎/마리 경구 용량을 약 100㎎/㎖ ABT-263을 함유하는 액체-충전된 캡슐 형태로 경구 투여한 후 ABT-263(유리 염기) 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 추가로, 하나의 제형은 절식시키지 않은 비글 개(n = 4)에서 20㎎/㎏ 경구 용량으로 시험하였다. 혈액 시료들을 채취하고, 혈장을 분리시키고, ABT-263을 단리하고, 실시예 5에서와 같이 혈장 중 ABT-263 농도를 측정하고, PK 파라미터들을 산출하였다.
데이타(3 또는 4마리의 동물에 대한 평균)가 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00022
Phosal 50 PG™ 또는 Phosal 53 MCT™를 포함하는 담체를 갖는 본 발명의 조성물들은 본 개 모델에서 상이한 담체들을 갖는 대조 조성물들에 비해 실질적으로 더 높은 ABT-263 생체이용률을 나타냈다.
실시예 8: 개에서 ABT-263 bis -HCl 제형의 PK 연구
절식시키지 않은 비글 개(n = 3)에서 46.5 또는 50㎎/마리 경구 용량을 약 100㎎/㎖ ABT-263을 함유하는 액체-충전된 캡슐 형태로 경구 투여한 후 ABT-263 bis-HCl 용액 제형의 단일-용량 약동학을 평가하였다. 혈액 시료들을 채취하고, 혈장을 분리시키고, ABT-263을 단리하고, 실시예 5에서와 같이 혈장 중 ABT-263 농도를 측정하고, PK 파라미터들을 산출하였다.
데이타(3마리의 동물에 대한 평균)가 표 6에 기재되어 있다.
Figure pct00023
Phosal 53 MCT™를 포함하는 담체를 갖는 본 발명의 조성물들은 모두 본 연구에서 허용가능한 ABT-263 생체이용률을 나타냈다.
실시예 9: ABT-263 bis -HCl 제형의 제1상 임상 PK 연구
여러 가지 중에서도 특히, 본 발명의 ABT-263 제형의 경구 생체이용률에 대한 음식물의 영향을 포함하는 PK 프로파일을 평가하기 위해, 용량 증가(dose escalation) 후 대략 40명의 대상자에서 무작위, 위약 대조, 다기관, 평행군 연구를 수행하였다. 시험된 제형은 ABT-263 bis-HCl 분말을 Phosal 53 MCT™ 및 탈수된 알코올 USP(에탄올) 90:10 혼합물 중에 25㎎/㎖의 농도로 용해시켜서 제조한, 본원에서 정의된 바와 같은 제형 C였다. 상기 제형은 경구 투여 직전 또는 약간 전(약 1개월 이내)에 제조되었다.
대상자들은 참여를 위한 하기 포함 기준을 모두 충족시켰다:
ㆍ 약 18세 이상;
ㆍ WHO 분류 체계에 정의된 바와 같은 림프구성 악성 종양의 조직학적으로 입증된 진단;
ㆍ 이전에 림프구성 악성 종양에 대해 적어도 하나의 화학요법 치료 처방을 받았으며, 대상자의 질환이 난치성이거나, 대상자가 치료 후 진행성 질환을 경험함;
ㆍ 70세 이상인 경우, 연구 약물을 최초로 투약하기 전 28일 이내에 경막하 또는 경막외 혈종에 대해 음성 뇌 영상화(MRI 또는 CT)가 입증됨;
ㆍ ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 점수 ≤1(하기 표 7 참조);
ㆍ SSRI 항우울증제를 투여받고 있는 경우, 연구 약물을 최초로 투약하기 전 적어도 21일 동안은 안정한 용량을 투여받음;
ㆍ 골수 ANC(절대 중성구 수치) ≥1,000/㎕, 혈소판 수치 ≥100,000/㎣ 및 헤모글로빈 수준 ≥9.0g/㎗;
ㆍ 혈청 크레아티닌 ≤2.0㎎/㎗ 또는 산출된 크레아티닌 청소율 ≥50;
ㆍ 아미노트랜스퍼라제(AST 및 ALT) ≤3×ULN(정상 상한치) 및 빌리루빈 ≤1.5×ULN(길버트 증후군을 가진 대상자는 >1.5×ULN의 빌리루빈을 가질 수 있다);
ㆍ 응고(aPTT 및 PT)는 1.2×ULN을 초과하지 않음;
ㆍ 여성인 경우, 불임 수술을 했거나, 적어도 1년간 폐경이거나, 임신 테스트에서 음성의 결과가 나와야 함; 및
ㆍ 정관 절제 수술을 받지 않은 남성인 경우, 피임을 해야 함.
당해 연구는 약물에 대한 대상자의 반응에 따라 수개의 주기를 가졌다. 제1 주기에 대해, 제형 C를 -3일째(주기 1의 첫째날 3일 전 단 하루 투여)와 1일째 내지 14일째에 투여한 후 7일간 약물을 중단하여 24일간의 주기(주기 1 단독)를 완성하였다. 음식물이 제형 C의 PK 프로파일에 미치는 영향을 연구하기 위해, 모든 대상자들은 -3일째에는 공복 상태에서, 그리고 1일째에는 공복이 아닌 상태(표준 아침 식사 후)에서 제형 C를 투여받았다. 제형 C의 단일-용량 PK를 평가하기 위해 첫번째 주기의 첫번째 투여 후 72시간 동안은 약물을 투여하지 않았다. 모든 후속 주기들에 대해 ABT-263을 14일간 연속 투여한 후 7일간 약물을 투여하지 않았다(21일의 주기). 첫번째 주기의 -3일째와 1일째를 제외하고, 대상자들은 약 520Kcal(열량의 약 30%는 지방으로부터 공급됨)를 제공하는 아침 식사 후 대략 30분 후에 ABT-263을 1일 1회(q.d.) 경구로 자가 투여하였다.
제형 C의 용량은 각 집단에서 3명 이상의 대상자에 대해 ABT-263 10㎎으로부터 시작하여 최대 허용 용량(MTD)까지 증가시켰다. 용량은 하나의 등급 3 또는 둘의 등급 2 독성이 일어날 때까지 두 배로 한 후, 용량을 25 내지 40% 증분으로 증가시켰다. 용량 증가 결정을 고지하기 위해 혈소판 수준을 모니터링 및 검토하였다.
각 집단에서 첫번째 대상자가 2주간의 투여를 완료한 후 추가 대상자들이 기록되었다. 후속 용량 수준으로의 증가는, 주어진 집단의 모든 지정 대상자들이 용량-제한 독성(DLT)을 경험하지 않고서 주기를 완료했을 때 진행하였다. 임의의 용량 수준 내에서 한 대상자가 DLT를 경험한 경우, 총 6명의 대상자 해당 용량 수준에서 기록되었다.
스크리닝, 주기 1의 -3일째, 각 후속 주기 1일째(또는 이전 72시간 이내) 및 최종 점검 시에 체중, 구강 체온, 혈압 및 맥박을 포함하는 신체 검사를 수행하였다. 첫번째 2 주기들 전체에 걸쳐 매주, 및 필요할 때마다, 증상-관련 신체 검사를 수행하였다. 스크리닝, 주기 1의 -3일째, 1일째의 도입기, 첫번째 2 주기들 전체에 걸쳐 매주, 각 후속 주기 1일째(또는 이전 72시간 이내), 최종 점검 및 후속 안전 점검 시에 ECOG 수행 상태(표 7)를 평가하였다.
Figure pct00024
혈액 및 혈장 시료들은 수집, 처리 및 저장 동안 직사 일광으로부터 보호되었다. 혈액 수집 시간은 투여를 제외한 기타 계획된 연구 활동들보다 우선시되었다. 혈액 수집의 순서는 이전 투여에 대한 시간 간격이 모든 대상자들에 대해 동일하도록 정확하게 유지되었다.
주기 1 동안에 -3일째, 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간(1일째, 예비용량 시료); 1일째, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간(2일째, 예비용량 시료); 14일째, 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에 칼륨 EDTA-함유 3㎖들이 진공 수집 관 내에 정맥 천자에 의해 혈액 시료들을 수집하였다. 14일째 0시간(예비용량), 주기 2 내지 주기 6에 걸쳐 추가의 혈액 시료들을 수집하였다. 각 시료로부터 혈장 약 1㎖를 제공하도록 충분한 혈액을 수집하였다. 약동학적 분석을 위해 주기 1 동안에 대상자 1명당 총 27개의 혈액 시료(약 81㎖), 및 주기 6까지 대상자 1명당 주기 하나당 하나의 추가 혈액 시료를 수집하였다.
주기 1의 -3일째, 주기 1의 1일째 및 주기 1의 14일째에 용량들에 대해 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax까지의 시간(최대 시간, Tmax), 최종 상 제거율 상수(f3), 최종 제거 반감기(t1/2), 0시간으로부터 최종 측정가능 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 예를 들면, 0 내지 24시간까지(AUC0-24), 및 0 내지 무한대까지(AUC0-∞)의 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 포함하는 ABT-263의 약동학적 파라미터 값들을, 적용가능한 경우, 비구획 방법(noncompartmental method)을 사용하여 측정하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 단일 용량에 대한 사람 PK 파라미터 Cmax 및 AUC0-24는 본 연구에서 적어도 315㎎ 용량까지는 실질적으로 용량에 비례하는 것으로 밝혀졌다. 이는 공복 상태(-3일째)와 공복이 아닌 상태(1일째) 둘 다에서 그러하였다. 공복 상태와 공복이 아닌 상태에서의 Cmax와 AUC0-24에서의 차이는 작았으며, 이는 제형 C를 경구 투여한 후 음식물이 ABT-263에 미치는 영향은 단지 약간 긍정적이라는 것을 나타낸다.
도 2에 도시된 바와 같이, Tmax는 공복 상태와 공복이 아닌 상태 둘 다에서 8시간 부근이었다. 315㎎/day의 1일 용량에서, 정상 상태의 ABT-263 혈장 농도(14일째)는 약 3㎍/㎖(최소) 및 약 5.5㎍/㎖(최대)이었다.
일련의 ABT-263 용량들에서, 공복시 단일 용량, 비공복시 단일 용량 및 비공복시 정상 상태에 대한 PK 파라미터들(각각 -3일째, 1일째, 14일째)이 하기 표 8, 9 및 10에 기재되어 있다.
제형 C에서 경구 투여된 ABT-263의 치료적 유효 1일 용량은 대부분의 환자들에서 약 4 내지 약 7㎍/㎖의 정상 상태 Cmax를 제공하는 약 200 내지 약 400㎎인 것으로 사료된다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027

실시예 10: 건강한 사람 대상자에서 ABT-263 제형의 임상적 PK 연구
임신 가능성이 없는(불임 수술 또는 폐경후) 건강한 여성 대상자(n = 12)에서 ABT-263 유리 염기 당량 25㎎의 단일 용량에서의 본 발명의 ABT-263 용액 제형들의 PK 프로파일을 평가하기 위해, 제1상, 단일 용량, 개방-표지 연구를 3-기간, 무작위적, 교차 설계에 따라 수행하였다.
ABT-263 유리 염기를 Phosal 53 MCT™ 및 탈수된 알코올 USP(에탄올)의 90:10(v/v) 혼합물로 이루어진 담체에 25㎎/㎖ 또는 50㎎/㎖(각각 제형 B1 및 B2)의 농도로 용해시켰다. 제형 B1 및 B2의 담체는 ABT-263 유리 염기보다는 ABT-263 bis-HCl을 함유하는 제형 C(상기 실시예 9 참조)에서 사용된 것과 동일하다는 것에 주목해야 할 것이다. 제형 B1 및 B2의 경구 생체이용률은 제형 C의 것에 필적하였다.
혼합되지 않은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl 분말은 차광하에 15 내지 25℃에서 저장하였다. 적절한 분말을 경구 투여 직전 또는 약간 전(약 1개월 이내)에 필요한 농도로 담체에 용해시킴으로써 제형들을 제조하였다. 일단 이와 같이 구성하였으면, 제형들을, 제조 직후 투여하지 않는 경우, 차광하에 2 내지 8℃에서 저장하였다.
총 12명의 대상자를 동일한 수로 서열 I, II 및 III에 무작위로 할당하였다(표 11 참조). 각 서열은 세 기간으로 구성되었다. 기간 1에서 ABT-263을 투여하기 하루 전(-1일째)에서 시작하여 기간 3의 마지막에 모든 연구 절차가 완료된 후까지 최소 17일간 대상자들을 연구 장소에 한정시키고 감독하였다.
Figure pct00028
각 기간 동안 0시간(투여 전) 및 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 30, 48 및 72시간째(투여 후)에 칼륨 EDTA를 함유하는 3㎖들이 진공 수집 관 내에 정맥 천자에 의해 혈액 시료들을 수집하였다. 각 시료로부터 혈장 약 1.5㎖를 제공하도록 충분한 혈액을 수집하였다.
혈액 시료들을 냉장된 원심 분리기(2 내지 8℃)를 사용하여 수집 1시간 이내에 원심 분리하여 혈장을 분리시켰다. 수득된 혈장 시료들을 플라스틱 피펫을 사용하여 나선형 마개가 달린 표지된 폴리프로필렌 관에 투입하고, 수집 후 1시간 이내에 -20℃ 또는 그 이하로 동결시키고, 분석할 때까지 동결된 채로 유지시켰다. 수집 후 분석까지 최대 32일이 경과되었다.
ABT-263의 혈장 농도는 승인된 액체 크로마토그래피 방법을 사용하여 탠덤식 질량 분석 검측으로 측정하였다. 각 대상자에 대해 세 가지 제형 모두를 동일 분석 수행으로 분석하였다. 제형 C, B1 및 B2에 대한 PK 파라미터들이 하기 표 12에 기재되어 있다.
25㎎/㎖ ABT-263 유리 염기 제형(제형 B1)에 대한 Cmax 및 AUC0-∞는 각각 제형 C의 값들의 약 106% 및 101%이었다. 50㎎/㎖ ABT-263 유리 염기 제형(제형 B2)에 대한 Cmax 및 AUC0-∞는 각각 제형 C의 값들의 95% 및 98%이었다.
Figure pct00029

실시예 11: 사람 암 환자에서 ABT-263 제형들의 임상적 PK 연구
12명의 사람 암 환자에서 ABT-263 유리 염기 당량 250㎎의 단일 용량에서의 본 발명의 ABT-263 제형들(상기 실시예 10에서 사용된 바와 같은 제형 C 및 B1)의 PK 프로파일을 평가하기 위해 교차 연구를 수행하였다. 제형들은 경구 투여 직전 또는 약간 전(약 1개월 이내)에 제조되었다.
총 13명의 대상자가 서열 I 및 II에 기록되었으며(표 13 참조), 이들 중 12명은 두 기간을 다 완료하였다. 한 명의 대상자는 기간 1만을 완료하여 분석으로부터 제외시켰다. 제형 투여 전(0시간) 및 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 30 및 48시간째에 정맥 천자에 의해 혈액 시료들을 수집하였다.
Figure pct00030
제형 C 및 B1에 대한 PK 파라미터들이 하기 표 14에 기재되어 있다. 9명의 대상자는 ABT-263 유리 염기 용액(제형 B1)과 ABT-263 bis-HCl 용액(제형 C)에 대해 유사한 생체이용률을 나타냈다. 나머지 3명의 대상자는 제형 B1에 대해 비교적 높은 생체이용률을 나타냈다. 그럼에도 이들 환자들에 대한 Cmax 및 AUC 값은 다른 환자들에서 나타난 노출량 범위 내에 존재하였다.
Figure pct00031

Claims (35)

  1. 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는 약물-담체 시스템(여기서, 상기 담체는 0 내지 약 25중량%의 에탄올을 포함한다)을 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00032

    상기 화학식 I에서,
    X3은 클로로 또는 플루오로이고,
    (1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0은
    Figure pct00033

    (여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나, 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)이거나;
    (2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0은
    Figure pct00034
    (여기서, X6, X7 및 X8은 상기된 바와 같다)이거나;
    (3) X4는 모르폴린-4-일 또는 N(CH3)2이고, R0은
    Figure pct00035
    (여기서, X8은 상기된 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X3이 플루오로인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X4가 모르폴린-4-일인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R0가
    Figure pct00036
    이고,
    여기서,
    X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R0가
    Figure pct00037
    이고,
    여기서,
    X5는 O, CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고,
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X5가 CH2 또는 C(CH3)2이고/이거나 X6 및 X7이 각각 메틸이고/이거나 X8이 클로로인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 ABT-263 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-담체 시스템이 액체인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 약 10 내지 약 500㎎/㎖ 유리 염기 당량의 양으로 존재하는, 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 담체의 상기 인지질 성분이 포스파티딜콜린을 포함하는, 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체의 상기 가용화 성분이 하나 이상의 글리콜, 글리콜라이드 및/또는 글리세라이드 물질을 포함하는, 조성물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체의 상기 가용화 성분이 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 조성물.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 담체가 포스파티딜콜린 약 15중량% 내지 약 75중량%, 하나 이상의 글리세라이드 물질 약 5중량% 내지 약 70중량%, 에탄올 0중량% 내지 약 25중량% 및 계면활성제 0중량% 내지 약 5중량%를 포함하는, 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체가 약 3중량% 내지 약 15중량%의 에탄올을 포함하는, 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl이 약 20 내지 약 200㎎/㎖ 유리 염기 당량의 양으로 존재하는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 담체가, 공복 또는 공복이 아닌 개 모델에서 약 2.5 내지 약 10㎎/㎏의 단일 용량으로 상기 조성물이 투여될 때 약 30% 이상의 ABT-263의 경구 생체이용률을 제공하도록 선택되는, 조성물.
  18. 제7항에 있어서,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 bis-HCl을 약 25㎎/㎖의 유리 염기 당량으로 포함하는 프로토타입(prototype) 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 제형
    인, 조성물.
  19. 제7항에 있어서,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 유리 염기를 약 25 내지 약 50㎎/㎖의 양으로 포함하는 프로토타입 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한 제형
    인, 조성물.
  20. 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 가진 대상자에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 경구 투여함으로써, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환인, 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 대장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 1차 또는 2차 중추신경계 종양, 1차 또는 2차 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1차 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  23. 제21항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프구성 악성 종양인, 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 림프구성 악성 종양이 비-호지킨 림프종인, 용도.
  25. 제21항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인, 용도.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 상기 조성물이 ABT-263 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는, 용도.
  27. 제26항에 있어서, 투여되는 상기 조성물이 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 bis-HCl을 포함하는, 용도.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 치료 간격으로 투여되는, 용도.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 200 내지 약 400㎎ ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  30. 제26항에 있어서, 투여되는 상기 조성물이,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 bis-HCl을 약 25㎎/㎖의 유리 염기 당량으로 포함하는 프로토타입 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한 제형
    인, 용도.
  31. 제26항에 있어서, 투여되는 상기 조성물이,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 유리 염기를 약 25 내지 약 50㎎/㎖의 양으로 포함하는 프로토타입 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한 제형
    인, 용도.
  32. 약제학적 조성물을 사람 대상자에게 1일 약 50 내지 약 500㎎의 ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 투여함으로써, 사람 대상자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 ABT-263 및/또는 하나 이상의 이의 대사물을 유지시키기 위한 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 인지질 성분 및 약제학적으로 허용되는 가용화 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 담체 중의 용액으로, ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사물을 포함하는 약물-담체 시스템을 포함하는, 용도.
  33. 제32항에 있어서, 유지되는 상기 혈장 농도가 정상 상태에서 최대 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 ABT-263 및 최소 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 ABT-263을 나타내는, 용도.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 200 내지 약 400㎎ ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 1일 1회 투여되고,
    상기 조성물은,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 bis-HCl을 약 25㎎/㎖의 유리 염기 당량으로 포함하는 프로토타입 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한 제형
    인, 용도.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 조성물이 1일 약 200 내지 약 400㎎ ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 1일 1회 투여되고,
    상기 조성물은,
    (a) (i) 포스파티딜콜린 약 53중량% 및 중쇄 트리글리세라이드 약 29중량%를 포함하는 생성물 약 90%와 (ii) 에탄올 약 10%를 포함하는 담체 중의 용액으로, ABT-263 유리 염기를 약 25 내지 약 50㎎/㎖의 양으로 포함하는 프로토타입 제형, 또는
    (b) 상기 프로토타입 제형과 경구적으로 실질적으로 생물학적으로 동등한 제형
    인, 용도.
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