TW201043605A - Lipid formulation of apoptosis promoter - Google Patents

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201043605 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含細胞凋亡促進劑之醫藥組合物，及使 用該等组合物治療特徵在於抗細胞凋亡Bci_2家族蛋白過 ’ 度表現的疾病之方法。更特定言之，本發明係關於該等顯 • 示改良之細胞凋亡促進劑經口生物可用性的組合物，及用 於投與有需要之個體該組合物的經口給藥療法。 本申請案主張20 09年4月30曰申請之美國臨時申請案第 〇 61/174,245號之優先權。 交叉參照以下共同申請之含有與本申請案有關的標的物 之美國申請案第12/-，-號，題為「Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof」，其主張 2009年 4 月 3〇 日申 請之美國臨時申請案第61/174,274號之優先權；及美國申 請案第 12/——，——號，題為「Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter」，其主張2009年4月3〇曰申請之美 國臨時申請案第61/1 74,299號及2009年12月22曰申請之美 〇 國臨時申請案第61/289,254號之優先權。 以上各申請案之揭示内容係以引用的方式全部併入本文 中。 【先前技術】 細胞凋亡逃避為癌症之標誌（Hanahan及Weinberg (2000；) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服諸如〇ΝΑ損傷、致癌基 因活化、細胞週期進程異常及微環境惡劣之將引起正常細 胞經歷細胞凋亡的細胞脅迫之連續衝擊。癌細胞逃避細胞 147962.doc 201043605 凋亡之主要方法之一係上調Bd-2家族的抗細胞凋亡蛋 白0 佔據Bcl-2蛋白之BH3結合槽的化合物已由例如Brunck〇 等人，（20〇7) J. Med. Chem. 50:641_662描述。此等化合物 包括另外稱為ABT-737之N-(4-(4-((4，-氣-(1，1，-聯苯）_2_基） 曱基）哌嗪-1-基）苄醯基）_4-(((lR)-3-(二曱基胺基）4-((苯基 硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯-磺醯胺，其具有下式：

ABT-737以高親和力« nM)結合至Bcl-2家族之蛋白（尤 其Bcl-2、Bcl-Xi及BC1-W)。其顯示抗小細胞肺癌（SCLC)及 淋巴惡性疾病之單藥劑活性，且增強其他化療劑之促細胞 祠亡作用。ABT-737及有關化合物及製備該等化合物之方 法係揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中。 近來’另一系列之化合物已經鑑別對Bcl-2家族蛋白具 有高結合親和力。此等化合物及其製備方法係揭示於 Bruncko等人之美國專利申請公開案第2〇〇7/〇〇27135號（本 147962.doc 201043605 文中’135公開案」）中，該案係 文中，且可自該等化合物之式（下 的方式全部併入本 ABT-737有關。 x 〇發現其在結構上與 在式I化合物中：

cf2x3

X3為氯或氟；且 ⑴X4為氮雜環庚烷基、嗎啉_4•基、M_氧氮雜環庚 烷-4-基、η比咯啶小基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2) 、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基或2_氧雜_5_氮雜雙環 [2.2.1]庚·5_基；且 R〇為

其中 X5為 CH2、C(CH3)2 或 CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或同時為甲基；且 X8為氟、氯、溴或璜；或 (2) X為氮雜環庚烧_ι·基、嗎嘛基、。比洛咬_ι•基、 147962.doc 201043605 叫(：113)((：11((：113)2)或7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1_基；且11

其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉-4-基或N(CH3)2 ;且R0為

其中X8如上所述。 •135公開案聲稱儘管先前已知之Bcl_2家族蛋白抑制劑在 經口投與之後可能具有有力細胞功效或高全身性暴露，但 其不同時具有兩種特性。化合物之細胞功效之典型度量為 引起50。/。細胞效應的濃度（EC5〇)。經口投與化合物後，全 身性暴露的典型度量為自經口投與起由化合物之血漿濃度 對時間作圖產生的曲線下面積（AUC)。' 1 3 5公開案中所述 之先前已知化合物具有低AUC/EC^K，此意謂其不具有 經口功效。相反，式I化合物據稱關於經口投與後的細胞 功效及全身性暴露顯示增強之特性，使得AUC/EC^比顯 著高於先前已知化合物。 135公開案中鑑別為「實例丨」之一種化合物為n-(4_(4_ ((2-(4-氣苯基）-5,5-二曱基環己烯基）甲基）哌嗪 基）苄醯基）-4-(((lR)-3-(嗎啉_4_基）_丨_((苯基硫基）甲基）丙 147962.doc 201043605 基）胺基-3-((三氟甲基）磺醯基）苯磺醯胺，其另外稱為

ABT-263。此化合物的分子量為974.6 g/mol且具有下式：

ABT-263以高親和力（<ι nM)結合至Bcl-2及Bcl-Xi且咸 信其對Bcl-w具有相似的高親和力。其AUC/EC5〇比在'135 公開案中報導為56，比八6丁-737之報導值（4.5)大一個數量 級以上。為根據'135公開案測定AUC，藉由經口管飼法投 與大鼠單次5 mg/kg劑量之各化合物，呈Peg-400(聚乙二

醇’平均分子量為約400)中之10〇/〇 DMSO(二甲基亞砜）媒 劑中的2 mg/ml溶液形式。 經口生物可用性（如例如藉由經口投與後AUC為靜脈内 投與後AUC之百分數表示）在，135公開案中未報導，但可自 135公開案推斷出ABT_263之經口生物可用性實質上大於 ABT-737。然而，宜進一步改良經口生物可用性。此項技 術中’已針對低經π生物可用性之挑戰提出各種解決方 案。舉例而言，Lacy等人之美國專利第5,645,856號提出用 ⑷油劑、⑻親水性界面活性劑及⑷實質上降低親水性界 147962.doc 201043605 面活性劑對油劑之活體内脂解的抑制作用之親脂性界面活 性劑來調配疏水性藥物，該脂解作用據稱為促進藥物生物 可用性之因素。在多種類別之親水性界面活性劑中，尤其 列舉諸如卵磷脂之磷脂。 、 η及Patel之美國專利第6,267,985號尤其係關於一種 醫藥組合物，其包含⑷三酸甘油酯；㈦包含至少兩種界 面活性劑之载劑’纟卜種界面活性劑為親水性的；及（c) 能夠溶解於三酸甘油酯、載劑或兩者中的治療劑。其中指 出，當在指定條件下混合該組合物與水溶液時，三酸甘油 酯及界面活性劑之含量必須提供澄清水性分散液。在例示 性成分之大量獨立清單中，尤其提及「三辛酸甘油酯/三 癸酸甘油酯」作為三酸甘油酯及包括磷脂醯膽鹼之磷脂作 為界面活性劑。

Patel及Chen之美國專利第6,45 1,339號提及該等組合物 中有三酸甘油酯存在的缺點且提出實質上不含三酸甘油酯 但同樣提供澄清水性分散液之其他方面類似的組合物。

Patel及Chen之美國專利第6,309,663號提出包含據稱增 強親水性治療劑之生物吸收的界面活性劑組合之醫藥組合 物。諸如填脂醯膽驗之磷脂再次列入例示性界面活性劑 中。

Fanara等人之美國專利第6,464,987號提出一種流體醫藥 組合物，其包含活性物質、3重量％至5 5重量％之磷脂、1 6 重量％至7 2重量％之溶劑及4重量％至5 2重量％之脂肪酸。 特定地例示包含Phosal 50 PGTM(主要包含鱗脂醯膽驗及丙 147962.doc 201043605 二 酵)’在—些情況下連同Ph()sal 53 Mc 醯膽鹼及中鏈三酸甘 受匕3磷月曰 水相存在下且古Λ 士，日）合物。該等組合物據稱在 、料膠凝之特性且允許活性物質之控制釋 放。

G 〇 „ b贿d等人之美國專利第5,538,737號提出含有油包水 礼液之膠囊，其巾水溶性藥物鹽溶解於乳液之水相中，且 其中油相包含油劑及乳化劑。在油劑中，尤其提及中鏈三 酸甘油醋；在乳化劑中，尤其提及諸如填脂醯膽驗之磷 脂。含有磷脂醯膽鹼及中鏈三酸甘油酯之扑⑽以53 MCTtm據報導根據其中各種實施例使用。

Waranis及Leonard之美國專利第5,536,729號提出包含濃 度為約0.1至約50 mg/ml的雷帕黴素（rapamyCin)於包含磷脂 溶液之載劑中之經口調配物。其中聲稱，可使用ph〇sal 5〇 PGTM作為碌脂溶液來製備較佳調配物。所提及之替代鱗脂 溶液為 Phosal 50 MCTtm。

Harrison等人之美國專利第5,559,121號提出包含濃度為 約〇_1至約100 mg/ml的雷帕黴素於包含Ν,Ν-二甲基乙醯胺 及磷脂溶液之載劑中之經口調配物。展示使用Phosal 50 PGTM製備更佳實施例之實例。所提及之替代磷脂溶液為 Phosal 50 MCTtm。

Lipari等人之美國專利申請公開案第2007/0104780號揭 示可於包含至少一種磷脂、及醫藥學上可接受之增溶劑的 實質上非水性載劑中調配具有低水溶性之小分子藥物（其 中定義為分子量（在鹽情況下排除相對離子）不大於約750 147962.doc 201043605 g—卜通常不大於約5〇〇 g/m〇1)的溶液。當與水相混合 時’該溶液據稱形成非膠凝、實質上不透明之液體分散 液。說明而§，其中描述包含Ph〇sal 53⑽丁以及其他成 分的N-(M3_胺基·1H令坐_4_基）苯基）_N，_(2_氟甲基苯 基）脲（蛋白酪胺酸激酶抑制劑ABT_869)之調配物。 需要改良療法之特定類型的疾病為非霍奇金氏淋巴瘤 (rum-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。NHL為美國第六大最為 普遍之新癌症類型且主要發生在6〇_7〇歲患者中。 非單-疾病’而是-系列有關疾#，該等疾病基於包括臨 床特性的數種特徵及組織學分類。 一種分類方法基於疾病之自然病史，亦即疾病進展緩慢 或具有侵襲性，將不同組織亞型歸於兩種主要類別中。通 常，進展緩慢亞型增長缓慢且通常不可治癒，而侵襲性亞 型增長迅速且潛在可治癒。濾泡性淋巴瘤為最常見之進展 緩慢亞型，而彌漫性大細胞淋巴瘤構成最常見之侵襲性亞 型。癌基因蛋白Bcl-2最初描述於非霍奇金氏B細胞淋巴瘤 中〇 慮泡性淋巴瘤之治療通常由基於生物學或組合化學療法 組成。常規使用利妥昔單抗（rjtuximab)、環填醯胺 (cyclophosphamide)、阿黴素（doxorubicin)、長春新驗 (vincristine)與強的松（prednisone)(R-CHOP)之組合療法， 亦常規使用利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼與強的松 (RCVP)之組合療法。亦使用利妥昔單抗（靶向CD20，一種 均一地在B細胞表面上表現之磷蛋白）或氟達拉濱單藥劑療 147962.doc •10· 201043605 法。添加利妥昔單抗至化學療法方案 及增加之無進展存活率。 可提供改良之反應 率 可使用放射免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植 …冶療難治性或復發性《奇金氏淋巴瘤。目冑，尚益核 =之治療方案可m且當前料原則建議在臨床試驗 環境，甚至在第一線情形中治療患者。 Ο

患有侵襲性大B細胞淋巴瘤之患者的第—線治療通常由 利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強的松（R_ CHOP) ’或劑量調整型依託泊苦（et〇p〇side)、強的松、長 春新鹼、環磷醯胺、阿黴素及利妥昔單抗（Da_ep〇ch_r) 組成。 大多數淋巴瘤起初對任一此等療法皆有反應但腫瘤通 常復發且最終變得難治。隨著患者接受之療法愈多，該疾 病對化學療法之抗性會愈大。對第一線療法之平均反應為 約75%，對第二線為60%，對第三線為5〇%且對第四線療 法為約35-40%。在多次復發之照護中，用單一藥劑接近 20%之反應率即視為陽性且批准進一步研究。 當前之化療劑藉由經由多種機制誘導細胞凋亡而引起抗 腫瘤反應。然而，許多腫瘤最終變得對此等藥劑具有抗 性。Bcl-2及Bcl-Xi已展示在活體外及近來活體内短期存活 分析法中產生化學療法抗性。這暗示若可開發針對抑制 Bcl-2及Bcl-Xi#能之改良療法，則可能成功克服該化學療 法抗性。 靶向Bcl-2家族蛋白（諸如Bcl-2及Bcl-XJ之細胞凋亡促進 147962.doc 201043605 ::之最佳奴藥法係根據連續(例如每日)補給血漿濃度， 以維持濃度在治療有效範圍内之療法投與。此可藉由每日 非經腸’例如靜脈内（Lv.)或腹膜内（i p )投藥達成。然 而丄每日非經腸投藥在臨床安排中通常不實際，尤其對於 門W患者而δ。為提高細胞凋亡促進劑例如作為癌症患者 化療劑之臨床效用，將高度需要具有良好經口生物可用性 之劑型。該劑型及其經口投與療法將代表包括非霍奇金氏 淋巴瘤在内的許多癌症類型之治療的重要進步，且將更容 易與其他化療劑進行組合療法。 【發明内容】 已發現，主導性Bcl-2蛋白家族抑制劑ΑΒΤ-737之經口生 物可用性實質上不受調配其之載劑系統影響。儘管此結果 令人氣餒，但本發明者已持續探求Bcl_2蛋白家族抑制性 組合物且已發現當在包含磷脂及增溶劑之脂質載劑系統中 調配時，與例如以上所引用的，135公開案中所述之組合物 相比’ ABT-263顯示意外較高之經口生物可用性。 因此’提供包含藥物·載劑系統之可經口傳遞之醫藥組 合物，該藥物-載劑系統包含式I化合物：

147962.doc -12- 201043605 其中x為氣或氟；且 ⑴Χ4為氮雜環庚烷小基、嗎啉I基、M-氧氮雜環庚 燒基、°比咯啶-1-基、n(ch3)2、n(ch3)(ch(ch3)2) 、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1_基或2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚 _5_基；且 r〇為

其中 X5為 CH2、C(CH3)2或 CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或同時為曱基；立 χ為氟、氯、溴或碘；或 (2) X4為氮雜環庚烷_丨_基、嗎啉·4_基、吼洛咬-1·基、 N(CH3)(CH(CH3)2)或 7-氮雜雙環[2.2_1]庚 _1·基’且 R0為

其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉-4-基或N(CH3)2 ;且R〇為

其中X8如上所述； 147962.doc -13- 201043605 或-醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物；溶 解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受之增溶組分的實質上 非水性載劑中；其中該載劑包含〇至約25重量％之乙醇。 進一步提供包含藥物-載劑系統之可經口傳遞之醫藥組 合物，該藥物-载劑系統包含化合物n_(4_(4_((2_(心氣笨 基）_5,5_二甲基小環己-1-烯小基）甲基）娘唤-1-基）节醯基）_ 4-(((lR)-3-(嗎琳_4_基）]_((苯基硫基）甲基）丙幻胺基—％ ((三氟曱基）磺醯基）苯磺醯胺（ABT_263)或其鹽、前藥、前 藥之鹽或代謝物’’溶解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受 之增溶組分的實質上非水性載劑中；I中該載劑包含〇至 約25重量％之乙醇。在__ 更特定實施例中’化合物為ABT- 263游離鹼或ABT-263雙鹽酸鹽（ABT_263雙HC1)。 進步提供/α療特徵在於細豸㈤纟工力能異常及/或抗細 胞計齡2家族蛋白過度表現的疾病之方法，其包含經 口投與患有該疾病的個體治療有效量之如上所述的組合 物。該疾病之實例包括許多贅生性疾病，包括癌症。可根 據本發明方法治療的特定說明類型之癌症為非霍奇金氏淋 巴瘤可根據本發明方法治療的另_特定說明類型之癌症 為慢性淋巴細胞性白血病。可根據本發明方法治療的又一 特m類型之癌症為例如兒童患者急性淋巴細胞性白血 病0 進步提供在人類癌症患者，例如患有非霍奇金氏淋巴 瘤ι·又I·生淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病之患 者的血流巾維持治療有m聚撕_263及/或其—或多種 147962.doc •14· 201043605 代謝物濃度的方法，其包含投與個體包含藥物-載劑系統 之醫藥組合物，該藥物-載劑系統包含ΑΒΤ_263或其醫藥學 上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物（例如，ΑΒΤ二 游離驗或ΑΒΤ-263雙腦），溶解於包含翁組分及醫藥學 上可接受之增溶組分的實質上非水性載劑中，其中該載劑 包含0至約25重量％之乙醇，該醫藥組合物之劑量等效於 每日約50至約500 mg ΑΒΤ.263，平均劑量間隔為約3小時 至約7天。 Ο Ο 包括以上所提供内容的更特定態樣之本發明之其他實施 例將見於以下實施方式赤自ιν π _ t , Ά自以下實施方式將變得顯而易 見。 【實施方式】 本文之「藥物-載劑系統」包含均勻分佈有至少一種藥 物之載劑。在本發明組合物令，藥物係溶解於載劑中，且 在一些實施例中，藥物·載劑系統基本上構成全部組合 物。在其他實施例中，藥物-載劑系統係囊封於適合於經 口投與之膠囊殼内；在該等實施例中，組合物包含藥物_ 載劑系統及膠囊殼。 載劑及藥物·載劑系統通常為液體，但在一些實施例 ▲載劑及/或藥物_載劑系統可為固體或半固體。舉例而 5 ’、可藉由在高於載劑之熔點或流點之溫度下將藥物溶解 ;載劑中’且冷部所得溶液至低於熔點或流點之溫度以提 :固體樂物-載劑系統，來說明性地製備藥物-載劑系統。 5者或另外’裁劑可包含固體基質’其中或其上吸附有如 147962.doc 201043605 本文所述之藥物溶液。 本發明組合物「可經口傳遞」，亦即適於經口投虚，秋 而，該組合物亦可適用於藉由其他投藥途徑傳遞藥物至;： 需要之個體，包括（但不限於）非經腸、舌下、頻内、鼻 内、肺部、表面、經皮、皮内、眼睛、耳、直腸、陰道、 胃内、顱内、滑膜内及關節内途徑。 本文中，術語「經口投與」係指口服(p 〇 )投與個體， 亦即組合物立即例如藉助於適合體積之水或其他可飲液體 吞咽之投藥。本文中，厂經口投與」區別於口内投與，例 如舌下或頰内投與，或表面投與諸如牙周組織之口内組 織，其不涉及直接吞咽組合物。 本文中適用之治療活性化合物，包括其鹽、前藥、前藥 之鹽及代謝物，通常具有低水溶性，例如小於約1〇() pg/ml，在大多數情況下小於約3〇 pg/mi。本發明可尤其有 利於基本上不/谷於水’亦即具有小於約1 〇 之溶解性 的藥物。應認識到’許多化合物之水溶性具有pH值依賴 性；在該等化合物之情況下，本文所關注之溶解性係在生 理學上相關之pH值，例如約1至約8之pH值下。因此，在 各種實施例中’藥物在約1至約8之pH值範圍内的至少一點 之水溶性小於約100 pg/ml，例如小於約3〇 pg/ml或小於約 10 pg/ml。說明而言，ABT-263在pH 2下之水溶性小於4 pg/ml。 在一個實施例中，組合物包含如上文所定義之式I化合 物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽 147962.doc -16· 201043605 或代謝物。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X3為氟。 在另一實施例中，化合物具有式j，其中χ4為嗎啉_4_ 基。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中R〇為：

其中X5為〇、ch2、c(ch3)2或CH2CH2 ; X6及X7同時為氫或 Π時為甲基，且X為氟、氣、漠或蛾。根據此實施例說明 而言，X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中R〇為：

其中X5為0、CH2、C(CH3)2或CH2CH2; X6及X7同時為氫或 同時為甲基；且X8為氟、氣、溴或碘。根據此實施例說明 而。X可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為曱基及/ 或X8可為氣^ ' 在另一實施例中，化合物具有Si，其中X3為氟且乂4為 嗎啉-4-基。 " 在另一實施例中’化合物具有式i，其中X3為氟且R〇 為： 147962.doc 201043605

其=x5 為 〇、CH2、C(CH3)2 或 CH2CH2; Χ^χ7 同時為氮或 同日寸為甲* ;且X8為I、氯、漠或峨。根據此實施例說明 而言，X5可為CH2或C(CH3)2,及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有，其中X4為嗎啉_4基 且RQ為：

其中X5為0、CH2、c(ch3)2或CH2CH2; X6及X7同時為氫或 同時為甲基；且X8為氟、氯、溴或碘。根據此實施例說明 而5 ’X可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氣。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X3為氟，X4為 嗎啉-4-基且RG為：

其中X5為◦、CH2、C(CH3)2或CH2CH2 ; X6及χ7同時為氫或 同時為曱基；且X8為氟、氯、溴或峨。根據此實施例說明 而言’ X5可為CH2或C(CH3)2，及/或X6及X7各可為甲基及/ 或X8可為氯。 147962.doc • 18 - 201043605 式:化σ物可含有呈尺或s構型之經不對稱取代之 子，該等化合物可以外消旋體形式存在，或一種構型相對 另-構型過量，例如對映異構體比為至少約Μ··。卜 口物可實質上為對映異構純的，例如具有至少、物广 在一些情況下至少約98:2或至少約99:1之對映異構體比，。5 或錢另外，幻化合物可含有呈邮構型之碳-碳 或碳-虱雙鍵’術語「z」表示較大取代基在該雙鍵之同一 Ο

側的構型，而術語「E」表示較大取代基在雙鍵之對側的 構型。或者，該化合物可以Z#E異構體之混合物形式存 在。 或者或另外，式；!化合物可以冑子自一個原子移至另一 原子的互變異構體或其平衡混合物形式存在。說明而言， 互變異，構冑之實例包括酮_稀醇、酶，、將_亞確基、確 基-酸硝基（nitro-aci)、亞胺-烯胺及其類似物。 在一些實施例中，式丨化合物以其母化合物形式單獨或 連同族化合物之鹽或前藥形式一起存在於組合物中。 式I化合物可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。式工 化合物之鹽可在該等化合物分離期間或純化之後製備。酸 加成鹽為源自式；[化合物與酸的反應之鹽。舉例而言，本 發明組合物中可使用式I化合物之鹽，包括乙酸鹽、己二 酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 曱酸鹽、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 石頁酸鹽、二葡糖酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸 鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫 147962.doc -19- 201043605 '/臭酸鹽、IL蛾酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、 均三曱苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘續酸鹽 (naphthylenesulfonate)、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、 丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣乙酸鹽 '三氟乙酸 鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣可使用鹼加成鹽， 包括源自化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子的碳 酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或填酸鹽之反應的鹽。 式I化合物通常具有一個以上可質子化氮原子且因此每 當量化合物能夠與1當量以上，例如約1 · 2至約2、約1.5至 約2或約1_8至約2當量之酸形成酸加成鹽。 ABT-263同樣可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。 ABT-263之鹽可在該化合物分離期間或純化之後製備。源 自ABT-2 63與酸之反應的酸加成鹽包括上文所列之鹽。同 樣可使用鹼加成鹽’包括上文所列之鹽。ABT-263具有至 少兩個可質子化氮原子且因此每當量化合物能夠與1當量 以上’例如約1.2至約2、約1.5至約2或約1.8至約2當量之 酸形成酸加成鹽。 說明而言’在ABT-263之情況下，可形成雙鹽’包括例 如雙鹽酸鹽（雙HC1)及雙氫溴酸鹽（雙HBr)。 舉例而言’分子量為1047.5 g/mol且由下式表示之ABT-263 雙 HC1 : 147962.doc -20· 201043605

可由多種方法製備，例如下文所概述之方法。 如以上所引用之美國專利申請公開案第2007/0027135號 之實例1所述，說明性地製備ABT-263游離鹼，該案之揭 示内容係以引用的方式全部併入本文中。將適合重量之 ABT-263游離鹼溶解於乙酸乙酯中。添加鹽酸之乙醇溶液 (例如約4.3 kg HC1於80 g EtOH中）至ABT-263溶液中，其 量提供每mol ABT-263至少2 mol HC1、及足夠EtOH(至少 約20體積）以結晶所得ABT-263雙HC1鹽。在攪拌下加熱溶 液至約45°C，且添加晶種呈EtOH中之漿液形式。約6小時 後，經約1小時冷卻所得漿液至約20°C且在彼溫度混合約 36小時。過濾漿液以回收結晶固體，其為ABT-263雙HC1 之乙醇溶劑合物。在輕微攪動下，在真空及氮氣下乾燥該 固體約8天，得到白色去溶劑化ABT-263雙HC1晶體。此物 質適合於製備本發明之ABT-263雙HC1調配物。 本文中為便利起見，使用術語「游離鹼」來指母化合 物，同時認識到，母化合物嚴格而言為兩性離子的且因此 147962.doc -21 · 201043605 不總是表現為真正的鹼。 式I化合物及該等化合物之製備方法係揭示於以上所引 用之美國專利申請公開案第2〇〇7/〇〇27135號及/或以上所引 用之美國專利申請公開案第2007/0072860號中，各案以引 用的方式全部併入本文中。用於本文中所使用之取代基的 術語確切地如彼等公開案中所定義。 具有-NH、-C(0)〇H、_〇H或-SH部分之式I化合物可連接 有形成前藥之部分，該等部分可藉由活體内代謝過程移除 以釋放具有游離·ΝΗ、_c(〇)〇H、_〇H或_SH部分之母化合 物。亦可使用前藥之鹽。 不父理論約束’咸信式I化合物之治療功效至少部分歸 因於其以例如藉由佔據蛋白之BH3結合槽而抑制蛋白之抗 細胞〉周亡作用的方式結合諸如Bcl-2、Bcl-Xi或Bcl-w的 Bcl-2家族蛋白之能力.通常發現需要選擇對Bcl_2家族蛋 白具有高結合親和力’例如Ki不大於約5 nM，較佳地不大 於約1 nM之化合物。 明確地涵蓋如本文所提供包含，135公開案中所揭示的任 何特定化合物之組合物作為本發明之實施例。 在一更特定實施例中，組合物包含N-(4-(4-((2-(4-氣苯 基）-5,5-二曱基-1-環己_1_烯_丨_基）甲基）哌嗪_丨_基）苄醯基）_ 4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基_3_ ((三氟曱基）磺醯基）苯磺醯胺（ABT-263)或其鹽、前藥、前 藥之鹽或代謝物。在一更特定實施例中，組合物包含 ABT-203母化合物（亦即游離驗）或其鹽、前藥或前藥之 147962.doc -22- 201043605 鹽。在一更特定實施例中，組合物包含ABT_263游離驗或 其鹽。在-更特定實施财，組合物包含αβτ·263游離驗 或 ΑΒΤ-263 雙 HC1。 當根據適當療法將組合物投與有需要之個體時，組合物 ’ 中藥物（亦即式1化合物或其鹽、前藥、前藥之鹽或代㈣） - t含量可在治療上有效。除非上下文另作要求，否則劑量 在本文中表示為母化合物當量數。通常，取決於所討論之 化合物，可以例如每日兩次至每週一次之適當頻率投與的 ° 單位劑量（單次投與之量）為約丨〇至約1，〇〇〇 mg。若投與頻 率為每曰一次（q.d.)，則單位劑量與日劑量相同。說明而 言’例如若藥物為ABT-263,則單位劑量通常為約25至約 1，〇〇〇 mg’更通常為約50至約5〇〇 mg，例如約％、約 1〇〇、約 150、約200、約250、約300、約35〇 、約4〇〇、約 450或約500 mg。若組合物包含封住藥物_載劑系統之膠囊 成，則單位劑量可以單一膠囊或複數個膠囊，最通常丄至 約10個膠囊傳遞。 ◎ 單位劑量愈高，愈需要選擇允許溶解有相對 藥物的載劑。通常，藥物-載劑系統中藥物之濃 約1〇 mg/ml ’例如約10至約500 mg/ml，但在特定情況 下，較低及較尚濃度亦可接受或可達到。說明而言，例如 若藥物為ABT-263，則在各種實施例中藥物濃度為至少約 1〇 mg/ml ’例如約10至約4〇〇 mg/ml，或至少約2〇叫/⑹， 例如約20至約200 mg/ml，例如約20、約25、約3〇、約 4〇、約50、約75、約1〇〇、約125、約15〇或約2〇〇呵㈤。 147962.doc -23· 201043605 在本發明組合物中，藥物「溶解 此意謂實質上所有藥物均呈溶解狀態，亦即:實: :如至多約2%或至多約1%之藥物為固體(例如結：)形 ★其是否例如以懸浮液形式分散。實際上，此意謂 樂物通常必須以低於其在載财之溶解性極限之濃度調 配。應理解’溶解性極限可具有溫度依賴性，因此選擇適 合濃度應考慮正常餘存、運輸及使用中組合物可能 溫度範圍。 載劑為「實質上非水性」的，亦即不含水，或水量充分 ，小以致貫際上基本上對組合物之效能或特性無害。通常， $載劑包含〇至小於約5重董％之水。應瞭解，本文中適用的 某些成分可在其分子或超分子結構上或結構中結合少量 水；該結合水即使存在亦不影響如本文所定義之載劑的 「實質上非水性」特徵。 |如上文所指示’載劑包含兩種主要組分：磷脂，及醫藥 學上可接受之用於碟脂的增溶劑。乙醇可視情況存在，例 如作為增溶劑之組分，但若乙醇存在，則其量不大於載劑 之約25重量％。應瞭解，本文中以單數形式提及嶙脂、增 溶劑或其他調配物成分包括複數形式；因此，本文中明^ 涵蓋一種以上磷脂或一種以上增溶劑之組合，例如其混合 物增溶劑或增溶劑與磷脂之組合亦使藥物增溶，但視情 況存在於载劑中之其他載劑成分’諸如界面活性劑或醇 (諸如乙醇），在一些情況下可提供增強之藥物增溶作用。 可使用任何醫藥學上可接受之磷脂或磷脂混合物。通 147962.doc -24- 201043605 常，該等磷脂為水解後產生磷酸、脂肪酸、醇及含氮鹼之 填酸醋。醫藥學上可接受之磷脂可包括(但不限於)嶙脂酿 膽鹼、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺。在一個實施例中， 組合物包含衍生自例如天然即磷脂之磷脂醯膽鹼。可使用 任何來源之㈣脂，包括諸如蛋黃之動物來源，但植物來 -源、通常較佳。大豆為卵磷脂之尤其豐富來源，其可提供用 於本發明之磷脂醯膽鹼。 說明而言，磷脂之適合量為以载劑之重量計，約15%至 〇 、約7州，例如約30%至約60%，但衫情形可能需要較高 及較低量。 適用作增溶劑組分之成分不受特定限制且在一定程度上 將取決於特定㈣及抗氧化劑、及各物及義的所需濃 度。在一個實施例中，增溶劑包含一或多種二醇、一或多 種交酯（glycolide)及/或一或多種甘油酯材料。 適合的二醇包括丙二醇，及分子量為約2〇〇至約丨， 〇 *01之聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量為約400 g/m〇1之 PEG··。該等：醇可提供相對較高之藥物溶解性；然而 在一些情況下’藥物，尤其具有水解、溶劑分解或氧化不 • 技性趨勢之藥物，在溶肢包含料二醇之_中時可 冑不-疋程度之化學降解。此可由藥物溶液隨時間之變色 顯而易見。載劑之二醇含量愈高，化學不安定性藥物之降 解趨勢愈大。因此’在—個實施例中，存在一或多種二 醇，其二醇總量為以載劑之重量計，至少約1%’但小於 約50〇/〇，例如小於約3〇%、小於約2〇%、小於約15%或小於 147962.doc -25- 201043605 約ίο%。在另一實施例中，載劑實質上不包含二醇。 交知為經或多種有機酸（例如中鏈至長鏈脂肪酸）酯化 之一醇，諸如丙二醇或pEG ^適合實例包括丙二醇單辛酸 酯、丙二醇單月桂酸酯及丙二醇二月桂酸酯產品，分別例 如 Abitec C〇rp.之 Capmul pG_8TM、Capmul pG i2TM 及

CaPmulPG-2LTM，及實質上與其等效之產品。 適合之甘油酯材料包括（但不限於）中鏈至長鏈單酸甘油 酯、一酸甘油酯及三酸甘油酯。本文中，術語「中鏈」係 指單獨具有不少於約6個且少於約12個碳原子之烴基鏈， 包括例如（：8至(：1()鏈。因此，包含辛醯基及癸醯基鏈之甘 油酯材料，例如辛酸/癸酸單酸甘油酯、二酸甘油酯及/或 三酸甘油酯，為本文中「中鏈」甘油酯材料之實例。本文 中’術語「長鏈」係指單獨具有至少約丨2個，例如約丨2至 約1 8個碳原子之烴基鏈，包括例如月桂基、肉豆蔻基、十 六基、硬脂基（stearyl)、油基（〇ieyl)、亞油基（lin〇leyl)& 亞麻基（linolenyl)鏈。甘油酯材料中之中鏈至長鏈烴基可 為飽和、單不飽和或多不飽和的。 在一個實施例中’載劑包含中鏈及/或長鏈三酸甘油酯 材料作為增溶劑之主要組分。中鏈三酸甘油酯材料之適合 實例為辛酸/癸酸三酸甘油酯產品，諸如Abitec Corp.之 Captex 355 EP ，及實質上與其等效之產品。長鏈三酸甘 油醋之適合實例包括任何醫藥學上可接受之植物油，例如 芥花籽、椰子、玉米、棉籽、亞麻籽、橄欖、棕櫚、花 生、紅花、芝麻、大豆及向日葵油、及該等油之混合物。 147962.doc -26 · 201043605 亦可^動物、尤其海洋動物來源之油，包括例如魚油。 右存在—❹種甘油目旨材料作騎_之主要組分，則 甘油醋之適合總量為有效溶解構脂且組合載劑之其他組分 有效維持藥物呈溶解狀態之量。舉例而言，由諸如中鏈及/ 或長鏈三酸甘油醋之甘油醋材料形成之甘油醋總量為載劑 重量之約5%至約7〇% ’例如約15%至約6〇%或約Μ%至約 。仁特定情形下可㉟需要較高量及較低量。在一個實 Ο

施：中，囊封液體包含約7重量％至約3〇重量％，例如約1〇 重量％至約25重量％之中鏈三酸甘油醋，及約7重量％至約 3〇重量％ ’例如約10重量％至約25重量％之中鍵單酸甘油 酯及二酸甘油酯。 必要時，亦可包括除二酵或甘油酯材料以外的其他增溶 劑。該等製劑，例如Ν_經取代之醯胺溶劑（諸如二甲基曱 醯胺（DMF)及Ν，Ν-二曱基乙酿胺（DMA))，在特定情況下可 ，助於提高藥物在載劑中之溶解性極限，藉此增加藥物載 直。然而，適用於本文之載劑通常無需該等其他製劑即可 提供本文所需之小分子藥物的充分溶解性。 即使存在足量二醇、交酯或甘油酯材料以溶解磷脂時， 斤知载el;谷液及/或藥物_載劑系統亦可能相當黏且難以或 不便處理。在該等情況下，I現可能需要在載劑中包括其 用里可有效提供可接受低黏度之黏度降低劑。該製劑之實 例為醇，更特定言之為乙醇，其較佳以實質上不含水之形 式引入’例如99%乙醇、脫水酒精USP或無水乙醇。然 而通吊應避免極高濃度之乙醇。此點對例如藥物-載劑 147962.doc -27- 201043605 t統計畫以明膠囊形式投與時特別重要，因為高乙醇濃度 易引起膝囊機械性失效。通常，乙醇之適合量為載劑重 量之〇%至約25%，例如約1%至約20%或約3%至約15%。諸 醇或PEG之二醇、及中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯 (例如辛酸/錢單酸甘㈣及二酸甘油自旨）亦有助於降低黏 *藥物載劑系統計晝囊封於諸如硬明膠囊之硬質夥 囊中時，則中鏈單酸甘油醋及二酸甘油醋尤其適用於此方 面0 載劑視情況進一步包含醫藥學上可接受之非磷脂界面活 性劑。熟習此項技術者將能夠基於本文之資訊選擇用於本 發明組合物之適合界面活性劑。該界面活性劑可提供各種 功=，包括例如提高囊封液體自膠囊釋放後在胃腸道之水 I·生衣i兄中的分散。因此，在一個實施例中，非填脂界面活 性劑為提高膠囊内含物在真實或模擬胃腸液中之分散及/ 或礼化作用的分散及/或乳化劑。說明而言，可包括諸如 聚山4醇g曰（聚氧化乙婦脫水山梨糖醇酯），例如聚山梨醇 曰〇(例如可作為丁ween 8〇ΤΜ獲自Uniqe则）之界面活性 劑，其S為以載劑之重量計〇%至約3〇%，例如約7%至約 30%或約1G%至約25%。在—些實施例中，包括該界面活 性劑，其量為以載劑之重量計〇%至約5%，例如〇%至約2% 或0%至約1〇/0。 其他成分可視情況存在於載劑中，選自例如習知調配物 成分，諸如抗氧化劑、防腐劑、著色劑、調味劑及其組 合。如上文所指示，載劑可視情況包含固體或半固體基 147962.doc •28- 201043605 質，，其使藥物溶液吸附於其中或其上。該等基質之實例包 括微粒稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、二 ^ 乳化矽等，及聚合 物’諸如聚丙稀酸醋、高分子量PEG或纖維素衍生物，例 如羥丙基甲基纖維素（HPMC)。若需要固體溶液，則可包 括諸如蠟之高熔點成分。固體藥物-載劑系統可視情況以 錠劑形式囊封，或必要時以錠劑形式傳遞。在一些實施例 中，藥物-載劑系統可吸附於藥物傳遞裝置上或浸潰至藥 物傳遞裝置中。

宜利用含有適合磷脂+增溶劑組合以用於本發明組合物 中之預摻合產品。應強調，儘管本發明包括包含該等產品 之組合物，但不希望該等組合物受限制。預摻合填脂+增 溶劑產品可有利於改良本發明組合物之易於製備性。 預摻合鱗脂+增溶劑產品之說明性實例為獲自

Phospholipid GmbH, Germany 之 Phosal 50 PGTM，其包含不 少於50重量％鱗脂醯膽驗、至多6重量％溶企麟脂醯膽驗、 約35重量％丙二醇、約3重量％來自向曰葵油之單酸甘油酯 及二酸甘油酯、約2重量％大豆脂肪酸、約2重量％乙醇及 約0.2重量％抗壞血酸棕櫚酸酯。 另一說明性實例為亦獲自Phospholipid GmbH之Phosal 53 MCTTM，其含有不少於53重量％磷脂醯膽鹼、至多6重 量％溶血磷脂醯膽鹼、約29重量％中鏈三酸甘油酯、3-6重 量％(通常約5重量％)乙醇、約3重量％來自向曰葵油之單酸 甘油酯及二酸甘油酯、約2重量％油酸及約0.2重量％抗壞 血酸棕櫊酸酯（參考組成）。具有上述組成或實質上等效組 147962.doc -29- 201043605 成之產品，無論以品牌Phosal 53 MCTtm4以其他品牌銷 售，在本文中統稱為「填脂醯膽驗+中鏈三酸甘油醋 53/：29」。在本發明之上下文中，具有「實質上等效組 成」之產品意謂具有成分清單及成分之相對量充分類似於 參考組成以致顯示關於產品在本文中之利用性而言，特性 無實際差異的組成。 另一說明性實例為獲自Lipoid GmbH之Lipoid S75TM，其 含有不少於70重量％磷脂醯膽鹼於增溶系統中。其可進一 步與中鏈三酸甘油酯摻合’例如呈3〇/7〇重量/重量混合 物，以提供含有不少於20重量％磷脂醯膽鹼、2—4重量％填 月曰醯乙醇胺、至多1.5重量％溶血磷脂酿膽驗及6 7_ 73重量％ 中鏈三酸甘油酯的產品（「Lipoid S75TM MCT」）。 另一說明性實例為亦獲自Phosph〇lipid GmbH之ph〇sal 50 SA+TM，其含有不少於50重量％磷脂醯膽鹼及至多6重 量％溶血磷脂醯膽鹼於包含紅花油及其他成分之增溶系統 中〇 此等預摻合產品中每一者之磷脂醯膽鹼組分均源自於大 豆印磷脂。實質上等效組成之產品可獲自其他供應商。 在一些實施例中，諸如Phosal 50 pgtm、ph〇sai 53 MCTTM、Lipoid S75m MCT 或 ph〇sal 5〇 sa+tm 之預換合產 品可構成實質上整個載劑系統(除如本文所提供的抗氧化 劑以外）。在其他實施例中，亦存在其他成分，例如中鏈 單酸甘油酯及/或：酸甘㈣、乙醇（除可存在於預播合產 品中之任何物質以外）、非礎脂界面活性劑（諸如聚山梨醇 147962.doc •30- 201043605 酯80)、聚乙二醇及/或其他成 χ刀该#其他成分若存在， 則通常僅包括少量。說明而言， 于牡 喂月曰酿膽驗+中鍵三酸甘 油醋53/29可包括於载劑中，其量 為以载劑之重量計約50〇/〇 至 100%，例如約 80°/。至 1〇〇〇/。。 Ο Ο 在本發明之—些實施例中，藥物1劑系統可分散於水 相中以形成非膠凝、實質上不透明液體分散液。此特性可 由熟習此項技術者輕易地測試，例如錢動下在環境溫度 下添加i份藥物·載㈣'統至約騎水中且評估所得分散液 之膠凝行為及透明度。通常發現成分之_量如本文所指 示的組合物將通過該測試’亦即形成不膠凝且實質上不透 明的液體分散液。纟「非膠凝」實施例中，組合物不含凝 膠促進有效量之凝膠促㈣卜若需要膠凝行為，則可添加 該試劑。咸信在將具有任何實質量之磷脂組分的本發明组 合物與水相混合後，形成「實質上不透明」分散液。然 而’為闡明起見，應強調實質上非水性之本發明組合物本 身通常為澄清且透明的。在此方面，應注意到當置於水性 環境中時，破脂趨向於形成雙層及多層聚集體，該等聚集 體通常足夠大以致散射透射光且藉此提供不透明（例如渾 濁）分散液。在磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29情況下， 例如’分散於水性環境中通常不僅形成多層聚集體，而且 亦形成粗水包油乳液。多層聚集體之存在通常可在偏振光 存在下由顯微鏡檢查證實，該等聚集體趨向於顯示雙折射 率，例如產生特徵「馬爾他十字（Maltese cross)」圖案。 不觉理論約束’咸h與水相混合後本發明組合物之藥 147962.doc •31 - 201043605 物-載劑系統的行為指示經口投與個體後，組合物如何與 胃腸液相互作用。儘管形成凝膠可用於藥物之控制釋放表 面傳遞，但咸信膠凝將會不利於有效胃腸吸收。因此，通 常較佳為上述本發明實施例，其中藥物_載劑系統與水相 混合時不膠凝。再次不受理論約束，進-步咸信胃腸液中 形成雙層及多層聚集體’如混合藥物_載劑系統與水相後 形成的分散液之不透明性所證實，可為經口投與時提供本 發明某些組合物之相對較高生物可用性的重要因素。 說明而言，若藥物為ABT_263，則選擇載劑成分及其量 以在約25 C下提供藥物於載劑中之溶解性為至少約 mg/ml ’例如至少約2〇 mg/mi。 本文中稱為「調配物C」之本發明特定組合物由ABT_ 263雙HC1以25 mg/ml之游離驗當量濃度溶解於由9〇%碌脂 醯膽驗+中鏈三酸甘油醋53/29及1〇%脫水酒精usp⑽足美 國藥典中闡明之標準）組成之載劑液體中組成。 在某些實施例中，選擇載劑成分及其量以在經口投與 時，與藥物標準溶液，例如由觸_4〇〇中之1〇%刪◦組 成的載劑中之溶液相比提供增強之生物吸收。該增強之生 物吸，可例如由具有如就（例如就❶“或就^所量測 之較尚Cmax或增加之生物可用性中的—或多者之藥物動力 子(pk)概况證實。說明而言，生物可用性可表示為百分 數，例=使用參數F，其計算測試組合物之經口傳遞的 AUC為藥物在適合溶劑中靜脈内（i v )傳遞的auc之百分 數其中考慮經口與i · v ·劑量之間的任何差異。 147962.doc •32- 201043605 可藉由人類或任何適合的模型物種之Ρκ研究測定生物 可用性。出於本發明之目的，如說明性描述於以下實例3 中之犬模型通常為適合的。在各種說明性實施例中，若藥 物為ΑΒΤ_263 ’則當以約2.5至約10 mg/kg之單次劑量投與 空腹或非空腹動物時’本發明組合物在犬模型中顯示至少 . 約3〇%、至少約训或至少約40%、多達或超出約5〇%之經 口生物可用性。 在—個實例中，組合物包含ABT.263及載劑，該載劑包 含之成分及其量經選擇以提供⑷在約25它下至少約 mg/ml之ABT-263溶解性；及（b)在犬模型中經口投與組合 物後顯不至少約30%之生物可用性之ρκ概況。 在另一實例中，組合物包含ΑΒΤ_263及載劑，該載劑包 含之成分及其量經選擇以提供⑷在約25t下至少約h mg/ml之ABT-263溶解性；及（b)在犬模型中經口投與組合 物後顯示至少約40%之生物可用性之ρκ概況。 ❹ 本發明提供比以上所引用之美國專利申請公開案第 2007/0027135號所述的在PEG_4〇〇中之1〇% DMs〇中之溶 液中實質上大例如至少約h5倍或至少約2倍的生物可用性 (例如ABT-263)的潛力為具有巨大實際價值之意外優點， 尤其鑒於以下事實，即調配物變化顯然對諸如abt_737之 早期Bcl-2蛋白家族抑制劑之生物可用性影響甚微。如以 下實例3中說明性所述，調配於9〇%磷脂醯膽鹼+中鏈三酸 甘油酯53/29及10%乙醇中之ABT_737在大鼠模型中的生物 可用性僅為3.3%，未顯著不同於其他所測試調配物。 147962.doc -33- 201043605 本發明不受用以製備如太 法限制™ =:=:一物之方 明組合物可藉由包含簡單二〜明而言，本發 尤―、。 簡早昆合所列舉成分(其中添加順序 不關鍵）以形成樂物-載劑系 九，术製備。然而，康注 意若磷脂組分以其固態形應注 "通常需要首先用增一或;::= = 後，可措由間早混合，適當時授動下添加载劑中存在之其 他成分、及㈣^上文所提及’使用包含磷脂及增溶劑 之預摻合產品可簡化組合物· 該產品之說明性方法，在二下實例1提供採用 在此凊況下為磷脂醯膽鹼+中鏈三 酸甘油醋卿。如以下實例2所說明，藥物-載劑系統可： 情況用作«填充之㈣物。本文中關於膠囊所使用之術 邊「填充」意謂將所需量之組合物安置於膠囊殼中，且不 應認為意謂膠囊中之所有空間必然由該組合物佔據。 本文中所包括之組合物’包括本文—般或特定描述的组 合物’適：於經口傳遞為式1化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物的藥物至個體。因此，本 發明中用於傳遞該藥物至個體之方法包含經口投與如上所 述之組合物。 個體可為人類或非人類(例如農場、動物園、工作或伴 侣動物或用作模型之實驗動物），但在一重要實施例中， 個體為需要該藥物來例如治療特徵在於細胞凋亡功能異常 及/或抗細胞社Bcl.2家族蛋白過度表現的疾病之人類患 者。人類個體可為雄性或雌性及具有任何年齡。患者通常 147962.doc -34- 201043605 為成人，但本發明方法可適用於治療兒童患者之幼年癌 症’諸如白血病，例如急性淋巴細胞性白血病。 組〇物通常以提供藥物之治療有效日劑量的量投與。本 文中’術語「日劑量」意謂每日投與之藥物的i，與投與 頻率無關。舉例而言，若個體接受每日兩次150 mg單位劑 量，則曰劑量為3〇〇 mg。使用術語「日劑量」不應理解為 暗示規定劑量必然每日投與一次。然而，在一特定實施例 〇 ❹ 中，給藥頻率為每日一次(qd) ’且日劑量及單位劑量在 此實施例中為相同的。 治療有效劑量之構成將取決於特定化合物；個體（包括 個體之物種及體重）；待治療疾病（例如特定類型之癌症）； 疾病階段及/或嚴重程度；個別個體對化合物之耐受性， 無論化合物以單一療法或組合一或多種其他藥物（例如其 他用於治療癌症之化療劑）投與；及其他因素。因此，日' 劑置可在寬範圍内變化，例如為約ΐθ至約丨’000 0在特 疋情形下，較大或較小曰劑量可為適當的。應理解，本文 中對本文的「治療有效」劑量之列舉不必要求藥物在僅投 與單一該劑量下在治療上有效；治療功效通常取決於根^ 涉及適當投與頻率及持續時間的療法重複投與之組合物。 強烈較佳的是，儘管就治療癌症而言所選日劑量足以提供 優點，但其不應足以激起不可接受或無法忍受程度的不利 副作用。適合之治療有效劑量可由普通技能之醫師在無過 度實驗下基於本文揭示内容及本文所引用的技術選擇，其 中考慮多種因素，諸如上文所提及之因素。醫師可例如2 147962.doc -35- 201043605 相對較低日齊I量開始癌'症患者療程且經數天或數週時期向 上滴定劑量，以降低不利副作用之風險。 說明而吕，ABT-263之適合劑量通常為約25至約1，〇〇〇毫 克/天，更通常為約50至約500毫克/天或約2〇〇至約4〇〇毫克/ 天，例如約50、約1〇〇、約15〇、約2〇〇、約25〇、約3〇〇、 約350、約400、約45〇或約5〇〇毫克/天，以約3小時至約7 天，例如約8小時至約3天、或約12小時至約2天之平均劑 量間隔投與。在大多數情況下，4日一次(q d )之投與療 法為適合的。 本文中「平均劑量間隔」係定義為時間跨度，例如一天 或一週，除以彼時間跨度内投與的單位劑量之數目。舉例 而：’若一日三次’即約上午8時、約中午及約下午6時投 與藥物，則平均劑量間隔為8小時（24小時時間跨度除以 3)。若藥物調配為諸如錠劑或膠囊之不連續劑型，則出於 定義平均劑量間隔之目的’將同時投與之複數(例如2至約 1 〇)個劑型視為單位劑量。 若藥物化合物為ABT_263，例如呈ΑΒΤ·263游離鹼或 ΑΒΤ-263雙HC1之形式，則在—些實施例巾可選擇日劑量 及劑量間隔以維持ΑΒΤ_263之血漿濃度在約〇 5至約 pg/ml範圍内。因此，在根據該等實施例之αβτ_263療程期 1 L &峰值血漿》辰度（Cmax) —般應不超過約1〇 gg/m卜而 穩態谷值血漿濃度（Cmin) 一般應不低於約〇5叫/m卜進— 步發現’需要在以上所提供之範圍内選擇有效提供穩態下 不大於約5，例如不大於約3之Cmax/Cmjn比率的日劑量及平 147962.doc -36- 201043605 均劑量間隔。應理解，較長劑量間隔將趨向於產生較大 cmax/cmin比率。⑨明而*r ’本發明方法之目標可為穩態下 約3至約8 pg/ml之ABT-263 Cmax及約i至約5叫/⑹之^〆 可在例如根據標準療法，包括（但不限於）諸如美國食:與 藥品管理署（舰)之管理機構可接受之療法進行的人類叹 • 研究中確定（：_及Cmin之穩態值。 若組合物呈非囊封液體形式，則可單純吞咽組合物，但 若首先在適合之可吸入液體中稀釋組合物，則投藥通常更 〇 便利且愉快。適合之液體稀釋劑包括（但不限於）任何水性 飲料，諸如水、乳汁、果汁（例如韻果汁、葡萄汁、撥汁 等）、碳酸飲料、腸内營養液配方、能量飲料、茶或咖 啡。若欲使用液體稀釋劑，則應使用足夠攪動（例如藉由 震盪及/或攪拌）混合組合物與稀釋劑以充分分散組合物於 稀釋劑中，且此後立即投與，以在吞咽之前組合物不與稀 釋劑分離。必要時，稀釋劑可呈諸如脂膏（slush)或水果囊 Q (Sm〇〇thle)之部分冷凍漿液形式。可採用任何便利稀釋 率，例如每體積份之稀釋劑約i至約1〇〇或約5至約5〇體積 份之組合物。 若組合物呈膠囊形式，則可整個吞咽1至少量複數個膠 t ’通常藉助於水或其他可吸入液體以輔助吞咽過程。適 合之膠囊殼材料包括（但不限於）明膠（呈硬明膠膠囊或軟彈 味明膠膠囊形式）、殿粉、角叉菜膠及HPMC。若藥物_載 劑系統為液體’則軟彈性明膠膠囊通常為較佳的。 為根據本發明方法投與ABT_263，藥物說明性地以ABT_ 147962.doc -37- 201043605 263游離驗或ABT_263雙腦之形式存在於醫藥組合物中。 可使用如以上更充分定義的本發日月之任何ABT.263組合 物。在本發明方法之一個態樣中，所投與組合物為如上所 述之調配物C或實質上生物等效於調配物c的本發明組合 物。 本文中，術語「實質上生物等效」意謂在空腹或非空腹 條件下在人類PK單次劑量或多劑量研究中顯示實質上相等 之峰值血漿濃度(Cmax)’ &實質上相等之暴露(量測為由自 投與時間起0至24小時（AUC〇_24)或零至無窮大（auc“）計 算的血漿濃度-時間曲線下面積)。針對實質生物等效性進 行比較之組合物應以相同劑量投與’該或該等劑量在 ABT-263情況下表示為游離鹼當量。若使用多劑量研究對 比較繪圖，則使用Cmax及AUC之穩態值。在本發明之上下 文中，若測試組合物之C_4AUC不小於參考^合物（例 如，如上所述之調配物C)中對應參數的8〇%且不大於 125°/。，則其為「實質上相等」的。 、 由於本發明組合物通常僅顯示較小食物作用故根據本 實施例之投藥可與食物一起，或不一起，亦即在非空腹或 空腹條件下。通常較佳投與本發明組合物至非空腹患者。 本發明組合物適用於單一療法，或與例如其他化療劑或 電離轄射-起之組合療法。本發明之特定優勢在於其允許 每日一次經口投與，此療法便於正用其他以每日—次療法 經口投與的藥物治療之患者。經口投與由患者本身或患者 家庭内的看護者輕易地實現；其對於醫院或住院護理情形 I47962.doc -38- 201043605 下的患者亦為便利投藥途徑。 組合療法說明性地包括投與本發明組合物，例如該組合 物包含ABT-263伴隨一或多種以下各物：波替米德 (bortezomid)、卡波翻（carboplatin)、順銘（cisplatin)、環填 * 醯胺、達卡巴0秦（dacarbazine)、地塞米松（dexamethasone)、 -多西他賽（docetaxel)、阿黴素、依託泊苷、氟達拉濱 (fludarabine)、經基阿黴素（hydroxydoxorubicin)、伊立替 康（irinotecan)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、雷帕徽素、利 〇 妥昔單抗、長春新鹼及其類似物，例如伴隨多藥療法，諸 如CHOP(環磷醯胺+羥基阿黴素+長春新鹼+強的松）、 RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+強的松）、R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量調整型依 託泊苷、強的松、長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素及利妥昔 單抗）。 本發明組合物，例如該包含ABT-263之組合物，可在與 一或多種治療劑一起之組合療法中投與’該或該等治療劑 ® 包括（但不限於）血管生成抑制劑、抗增生劑、其他細胞凋 亡促進劑（例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-Ι抑制劑）、死亡受體途 徑之活化劑、BiTE(雙特異性T細胞咬合（engager))抗體、 雙可變區結合蛋白（DVD)、細胞凋亡蛋白之抑制劑（IAP)、 微RNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、 多價結合蛋白、聚ADP(二磷酸腺苷）-核糖聚合酶（PARP)抑 制劑、小抑制性核糖核酸（siRNAs)、激酶抑制劑、受體酪 胺酸激酶抑制劑、極光激酶（aurora kinase)抑制劑、polo樣 147962.doc •39- 201043605 激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、 COX-2抑制劑、非類固醇消炎藥物（NSAID)、抗有絲分裂 劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、含鉑化療劑、生 長因子抑制劑、電離輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異 構酶抑制劑、生物反應調節劑、免疫劑、抗體、激素療 法、類視黃素、維生素D類似物（deltoid)、植物驗、蛋白 酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC) 抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK^P制劑、CDK抑 制劑、ErbB2受體抑制劑、mTOR抑制劑以及其他抗腫瘤 劑。 血管生成抑制劑包括（但不限於）EGFR抑制劑、PDGFR 抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基 質金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑 '基質金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑及血小板反應蛋白類似物。 EGFR抑制劑之實例包括（但不限於）吉非替尼 (gefitinib)、埃羅替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、 EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗體、TP-38(IVAX)、 EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗EGFR免疫脂質體及拉帕替 尼（lapatinib)。 PDGFR抑制劑之實例包括（但不限於）CP-673451及CP-868596 ° VEGFR抑制劑之實例包括（但不限於）貝伐單抗(bevacizumab) 、舒尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)、CP-547632、阿西替尼（axitinib)、範得他尼（vandetanib)、 147962.doc •40- 201043605 AEE788、AZD-2171、VEGF捕獲劑、凡塔藍尼（vatalanib)、 口底加他尼（pegaptanib)、IM862、帕嗤盤尼（pazopanib)、 ABT-869及血管酶（angiozyme)。 除ABT-263或本文之式I化合物以外的Bcl-2家族蛋白抑 制劑包括（但不限於）AT-101 ((-)棉籽紛）、GenasenseTM|a向 _6(：1-2之反義寡核苦酸（03139或奥利默森（〇1)1丨111618611))、 IPI-194、IPI-565、ABT-737、GX-070(歐托可拉（obatoclax)) 及其類似物。 〇 死亡受體途徑之活化劑包括（但不限於）TRAIL、抗體或 其他靶向死亡受體（例如DR4及DR5)之藥劑，諸如阿泊單 抗（apomab)、帕尼單抗（conatumumab)、ETR2-ST01、 GDC0145(來沙木單抗（16父31；1111111111&1)))、1€〇8-1029、1^丫-13 5、PRO -1762 及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 血小板反應蛋白類似物之實例包括（但不限於）TSP-1、 ABT-510、ABT-567及 ABT-898。 極光激酶抑制劑之實例包括（但不限於）VX-680、AZD- 〇 1152及 MLN-8054。 polo樣激酶抑制劑之實例包括（但不限於）BI-2536。 bcr-abl激酶抑制劑之實例包括（但不限於）伊馬替尼 (imatinib)及達沙替尼（dasatinib)。 含鉑藥劑之實例包括（但不限於）順鉑、卡波鉑、依鉑 (eptaplatin)、洛銘（lobaplatin)、奈達始（nedaplatin)、奥賽 力始（oxaliplatin)及撒塔始（satraplatin)。 mTOR抑制劑之實例包括（但不限於）CCI-779、雷帕黴 147962.doc •41 · 201043605 素、泰姆羅姆斯（temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、 RAD001 及 AP-23573。 HSP-90抑制劑之實例包括（但不限於）格爾德黴素 (geldanamycin)、根赤殼菌素（radicicol)、17-AAG、KOS-953 ' 17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、 NCS-683664、依芬古單抗（efungumab)、CNF-2024、 PU3、PU24FC卜 VER-49009、IPI-504、SNX-2112及 STA-9090 ° HDAC抑制劑之實例包括（但不限於）辛二醯苯胺氧肟酸 (suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)、MS-275、丙戊 酸、TSA、LAQ-824、曲泊新（trapoxin)及縮肽。 MEK抑制劑之實例包括（但不限於）PD-325901、ARRY-142886、ARRY-438162及 PD-98059。 CDK抑制劑之實例包括（但不限於）夫拉平度（flavopyridol) 、MCS-5A、CVT-2584、昔利克力（seliciclib)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387032、PD-332991 及 AZD-5438。 COX-2抑制劑之實例包括（但不限於）賽利克西 (celecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)、地拉考昔（deracoxib)、 ABT-963、依託昔布（etoricoxib)、盧米羅可（lumiracoxib)、 BMS-347070 、RS 57067 、NS-398 、伐地考昔 (valdecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、SD-8381、4-曱基-2-(3,4-二甲基苯基）-1-(4-胺磺醯基苯基）-lH-°比咯、T-614、 JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3及 SC-58125。 147962.doc -42- 201043605 NSAID之實例包括（但不限於）雙水揚酯、二氟尼柳 (diflunisal)、布洛芬（ibuprofen)、綱基布洛芬（ketoprofen)、 萘丁美酮（nabumetone)、°比羅昔康（piroxicam)、萘普生 (naproxen)、雙氯芬酸（diclofenac)、°5丨°朵美辛（indomethacin)、 舒林酸（sulindac)、托美丁（tolmetin)、依託度酸（etodoiac)、 •酮洛酸（ketorolac)及惡丙 σ秦（oxaprozin)。

ErbB2受體抑制劑之實例包括（但不限於）CP-724714、卡 奈替尼（canertinib)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（petuzumab) Ο 、TAK-165、乙那發單抗（ionafamib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2、APC-8024、抗 HER/2neu雙特異性 抗體B7.her2IgG3及HER2三官能雙特異性抗體mAB AR-209 及 mAB 2B-1。 烷基化劑之實例包括（但不限於）氮芥N-氧化物、環磷醯 胺、異環填醯胺（ifosfamide)、曲洛填胺（trofosfamide)、苯 丁 酸氮芬（chlorambucil)、美法侖（melphalan)、白消安 (busulfan)、二溴甘露醇（mitobronitol)、卡波親（carboquone) 〇 、塞替派（thiotepa)、雷諾莫司汀（ranimustine) '尼莫司汀 (nimustine)、CloretazineTM(拉莫司汀（laromustine))、 AMD-473、六曱密胺（altretamine)、AP-5280、阿帕喧酮 (apaziquone)、布斯他新（brostallicin)、苯達莫司汀 (bendamustine)、卡莫司；丁（carmustine)、雌莫司〉'丁 (estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、格魯佛醯胺 (glufosfamide)、KW-2170、馬填酿胺（mafosfamide)、二演 衛矛醇（mitolactol)、洛莫司、;τ (lomustine)、曲奥舒凡 147962.doc -43- 201043605 (treosulfan)、達卡巴嗪及替莫0坐胺（tenioz〇i〇rnide)。 抗代謝物之實例包括（但不限於）甲胺喋呤、6-巯基嗓吟 核糖苦、疏基嘌呤、單獨5_氟尿嘧啶（5_FU)或與甲醯四氫 葉酸（leucovorin)組合、喃氟啶（tegafur)、UFT、脫氧氟尿 苷（doxifluridine)、卡莫氟（carmofur)、阿糖胞苦 (cytarabine)、阿糖胞普奥卡攝化物（Cytarabine ocfosfate)、 依諾他濱（enocitabine)、S_1、培美曲 α坐（pemetrexed)、吉 西他濱（gemcitabine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-阿紮胞苷 (5-azacitidine)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、克羅拉濱（clofarabine)、地西他濱 (decitabine)、依氟鳥胺酸（efl〇rnithine)、乙烯基胞嘧啶、 胞》密咬阿拉伯糖苦（cytosine arabinoside)、經基腺、TS-1、美法侖、奈拉濱（nelarabine)、謹拉曲特（nolatrexed) ' 培美曲0坐二鈉（disodium pemetrexed)、喷司他丁、0比利曲 索（pelitrexol)、雷替曲赛、特瑞平（triapine)、三曱曲沙 (trimetrexate)、阿糖腺 ^(vidarabine)、黴盼酸（mycophenolic acid)、奥卡磷化物、噴司他丁、°塞0坐0夫林（tiazofurin)、三 氮唑核苷（ribavirin)、EICAR、羥基脲及去鐵胺。 抗生素之實例包括（但不限於）嵌入抗生素、阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、胺柔比星 (amrubicin)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿德力黴素 (adriamycin)、博來徽素（bleomycin)、道諸紅 Ιθ 素 (daunorubicin)、阿黴素（包括脂質體阿黴素）、依沙蘆星 (elsamitrucin)、表柔比星（epirubicin)、加柔比星 147962.doc 201043605 (glarubicin)、黃膽素（idarubicin)、絲裂黴素C、奈莫柔比 星（nemorubicin)、新制癌菌素（neocarzinostatin)、培洛黴 素（peplomycin)、°比柔比星（pirarubicin)、瑞必克黴素 (rebeccamycin)、替馬拉美（stimalamer)、鏈佐星（streptozocin) 、伐柔比星（valrubicin)、淨司他丁（zinostatin)及其組合。 •拓撲異構酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿柔比星、胺 萘非特（amonafide)、貝洛替康（belotecan)、喜樹驗 (camptothecin)、10-經基喜樹驗、9-胺基-喜樹驗、安吖咬 〇 (amsacrine)、右雷佐生（dexrazoxane)、氟替康（diflomotecan) 、伊立替康鹽酸鹽（irinotecan HC1)、艾特味林（edotecarin)、 表柔比星、依託泊苷、依喜替康（exatecan)、貝卡替林 (becatecarin)、吉馬替康（gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、 盧比替康（orathecin)、BN-80915、米托蒽酿（mitoxantrone) 、口比柔比星（pirarbucin)、匹酿曲（pixantrone)、魯比特康 (rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、他氟泊誓 (tafluposide)及拓朴替康。 〇 w 抗體之實例包括（但不限於）利妥昔單抗、西妥昔單抗、 貝伐單抗（bevacizumab)、曲妥珠單抗、CD40特異性抗體 及IGF1R特異性抗體、chTNT-1/B、狄諾塞單抗（denosumab) 、依決洛單抗（edrecolomab)、WX G250、紮木單抗 (zanolimumab)、利妥珠單抗（lintuzumab)及替利木單抗 (ticilimumab)。 激素療法之實例包括（但不限於）司維拉姆碳酸鹽 (sevelamer carbonate)、瑞洛斯坦（rilostane)、黃體釋素、 147962.doc -45- 201043605 莫曲斯坦（modrastane)、依西美坦（exemestane)、亮丙立德 乙酸鹽（leuprolide acetate)、布舍瑞林（buserelin)、西曲瑞 克（cetrorelix)、地洛瑞林（deslorelin)、組胺瑞林 (histrelin)、阿那曲 〇坐（anastrozole)、佛舍瑞林（fosrelin)、 戈舍瑞林（goserelin)、地蓋瑞利（degarelix)、度骨化醇 (doxercalciferol)、法屈。坐（fadrozole)、福美司坦（formestane) 、他莫昔芬（tamoxifen)、阿佐昔芬（arzoxifene)、比卡魯胺 (bicalutamide)、阿巴瑞克（abarelix)、曲普瑞林（triptorelin) 、非那雄安（finasteride)、氟維司群（fulvestrant)、托瑞米 芬（toremifene)、雷諾昔盼（raloxifene)、曲洛司坦（trilostane) 、拉索昔芬（lasofoxifene)、來曲°坐（letrozole)、氟他胺 (flutamide)、甲地孕酮（megesterol)、米非司酮（mifepristone) 、尼魯胺（nilutamide)、地塞米松（dexamethasone)'強的松 及其他糖皮質激素。 類視黃素或維生素D類似物之實例包括（但不限於）西奥 骨化醇（seocalcitol)、來沙骨化醇（lexaealcitol)、非瑞替尼 (fenretinide)、阿利瑞寧（aliretinoin)、維 A 酸（tretinoin)、 貝瑟羅汀（bexarotene)及 LGD-1 550。 植物驗之實例包括（但不限於）長春新驗、長春花驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine)。 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）硼替佐米 (bortezomib)、MG-132 ' NPI-0052及PR-171。 免疫劑之實例包括（但不限於）干擾素及許多其他免疫增 強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干 147962.doc -46- 201043605 擾素β、干擾素γ-la、干擾素γ-lb、干擾素γ-ηΐ及其組合。 其他藥劑包括非格司亭（filgrastim)、香兹多糖（lentinan)、 裂敞菌素（sizofilan)、活 BCG、烏笨美司（ubenimex)、WF-10(四氯十氧化物或TCDO)、阿地白介素（aldesleukin)、阿 余單抗（alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴唤（dacarbazine)、 •達利珠單抗（daclizumab)、地尼來克（denileukin)、吉妥珠 單抗奥唾米星（gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗 (ibritumomab)、味啥莫特（imiquimod)、來格司亭（lenograstim) 〇 、黑色素瘤疫苗、莫拉司亭（molgramostim)、沙戈莫斯汀 (sargaramostim)、他索那明（tasonermin)、特克魯肯（tecleukin) 、斯馬拉斯（thymalasin)、托西莫單抗（tositumomab)、 Lorus Pharmaceuticals 之 VirulizinTM 免疫治療劑、Z-100 (Maruyama或SSM之特異性物質）、ZevalinTM (90Y-替坦異 貝莫單抗（90Y-ibritumomab tiuxetan))、依帕珠單抗 (epratuzumab)、米妥莫單抗（mitumomab)、奥戈伏單抗 (oregovomab)、迫吐木單抗（pemtumomab)、ProvengeTM (斯 〇 普魯賽-T(sipuleucel-T))、替西白介素（teceleukin)、Therocys™ (卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin))、細胞毒性淋巴細胞抗原 . 4(CTLA4)抗體，及能夠阻斷CTLA4之藥劑，諸如MDX-010。 生物反應調節劑之實例為調節活有機體之防禦機制或諸 如組織細胞存活、生長或分化之生物反應以引導其具有抗 腫瘤活性之藥劑。該等藥劑包括（但不限於）雲芝多糖 K(krestin)、香兹多糖、斯佐吱喃（sizofuran)、皮西板尼 (picibanil)、PF-3512676及烏苯美司。 147962.doc •47· 201043605 喊α定類似物之實例包括（但不限於）5 -氟尿喊°定、氮尿 苷、脫氧氟尿苷、雷替曲賽（raltitrexed)、阿糖胞苷、胞嘧 咬阿拉伯糖、氟達拉濱、三乙醯基尿喊咬、曲沙他濱 (troxacitabine)及吉西他濱。 嘌呤類似物之實例包括（但不限於）酼基嘌呤及硫鳥嘌 口令。 抗有絲分裂劑之實例包括（但不限於）N-(2-((4-羥基苯基） 胺基）"比啶-3-基）-4-甲氧基苯磺醯胺、太平洋紫杉醇、多西 他賽、萊龍泰素（larotaxel)、埃坡黴素D(epothilone D)、 PNU-100940、把他布林（batabulin)、伊沙匹隆（ixabepilone) 、帕 土匹龍（patupilone)、XRP-9881、長春氟寧（vinflunine) 及ZK-EPO(合成埃坡黴素）。 放射線療法之實例包括（但不限於）外粒子束放射線療法 (XBRT)、遠隔療法、近接療法 '密封射源放射線療法及 非密封射源放射線療法。

BiTE抗體為引導T細胞侵襲癌細胞之雙特異性抗體，其 同時結合該兩種細胞。接著，T細胞侵襲目標癌細胞。 BiTE抗體之實例包括（但不限於）德木單抗（adecatumumab) (Micromet MT201)、布林莫單抗（blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論約束，T細胞引起目標癌細 胞的細胞凋亡之機制之一係包括穿孔素及顆粒酶B在内的 細胞溶解顆粒組分之胞吐作用。在此方面，Bcl-2已展示 藉由穿孔素與顆粒酶B削弱細胞凋亡之誘導。此等資料表 明當乾向癌細胞時，抑制Bcl-2可提高τ細胞所引起的細胞 147962.doc -48- 201043605 毒性作用（Sutton等人，（1997) J· Immunol. 158:5783-5790) 〇 SiRNA為具有内源RNA鹼基（base)或經化學修飾的核苷 酸之分子。修飾不消除細胞活性，而是賦予增加之安定性 及/或增加之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯 ‘ 基、2'-脫氧核苷酸、含有2i-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核 •糖核苷酸、2’-曱氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似 物。siRNA可具有不同長度（例如10-200個bp)及結構（例如 髮夾序列、單股/雙股、突起（bulge)、切口 /間隙、錯配）且 Ο 在細胞中加工以提供有效基因沉默。雙股siRNA(dsRNA) 之各股（鈍端）或不對稱端（突出物）可具有相同數目的核苷 酸。1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股 上，以及存在於既定鏈之5'端及/或3'端。舉例而言，靶向 Mcl-1之siRNA已展示增強ABT-263之活性（Tse等人，（2008) Cancer Res. 68:3421-3428及其中的參考文獻）。 多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結 合蛋白。多價結合蛋白經工程改造以具有三個或三個以上 〇 ^ 抗原結合位點且通常不為天然存在抗體。術語「多特異性 結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標 . 靶之結合蛋白。雙可變區（DVD)結合蛋白為包含兩個或兩 個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可 為單特異性的（亦即能夠結合一種抗原）或多特異性的（亦即 能夠結合兩種或兩種以上抗原）。包含兩個重鏈DVD多肽 及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半均包含重鏈DVD多肽、輕鍵DVD多肽及兩個抗 147962.doc -49- 201043605 原結合位點。各結合位點均包含重鏈可變域及輕鏈可變 域，每個抗原結合位點有總計6個CDR涉及抗原結合。 PARP抑制劑包括（但不限於）ABT-888、奥拉帕 (olaparib) ' KU-59436 ' AZD-2281 ' AG-014699 ' BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231 及其類似物。 另外或或者，本發明組合物，例如該包含ABT-263之組 合物，可在與一或多種選自以下的抗腫瘤劑一起之組合療 法中投與：ABT-100、N·乙醯基秋水仙醇-Ο-磷酸酯、阿曲 汀（acitretin)、AE-941、糖苦配基原人參二醇、阿加來必 (3巧丨31^11)、三氧化二珅、吸附八804佐劑之11?\^疫苗、1^-天 冬醯胺酶、阿他美坦（atamestane)、阿曲生坦（atrasentan)、 AVE-8062、波生坦（bosentan)、康弗醯胺（canfosfamide)、 CanvaxinTM、卡妥索單抗（catumaxomab)、CeaVacTM、西 莫白介素（celmoleukin)、可布斯 ';丁 A4P(combrestatin A4P)、康 土蘇拉德諾克（contusugene ladenovec)、 CotaraTM、環丙孕酮（cyproterone)、脫氧柯福黴素 (deoxycoformycin)、右雷佐生（dexrazoxane)、N，N-二乙基-2-(4-(苯基曱基）苯氧基）乙胺、5,6-二曱基咄酮-4-乙酸、二 十二碳六烯酸/太平洋紫杉醇、迪斯德莫來 (discodermolide)、乙丙昔羅（efaproxiral)、恩紮斯瑞 (enzastaurin)、埃坡黴素B、乙炔尿鳴咬、依昔蘇利 (exisulind)、發利馬瑞（falimarev)、GastrimmuneTM、GMK 疫苗、GVAXTM、_ 夫 K (halofuginone)、組織胺、經基 腺、伊班膦酸（ibandronic acid)、替坦異貝莫單抗、IL-13- 147962.doc -50- 201043605 PE38、依那利馬（inalimarev)、介白素 4、KSB-3 11、蘭瑞 肽（lanreotide)、來那度胺（lenalidomide)、洛那法尼 (1〇1^£&1'1^13)、洛伐他汀（1〇丫&31&以11)、5,10-亞曱基四氫葉酸 鹽、米伐木肽（mifamurtide)、米替福新（miltefosine)、莫特 沙芬（motexafin)、奥利默森（oblimersen)、OncoVAXTM、 • OsidemTM、太平洋紫杉醇白蛋白安定之奈米顆粒、聚榖氨 酸太平洋紫杉醇（paclitaxel poliglumex)、帕米膦酸鹽、盤 尼圖單抗（panitumumab)、聚乙二醇化干擾素a(peginterferon O alfa)、培門冬酶（pegaspargase)、苯妥帝爾（phenoxodiol)、 聚（I)-聚（C12U)、丙卡巴肼（procarbazine)·、豹娃酶 (ranpirnase)、瑞必馬斯特（rebimastat)、重組四價HPV疫 苗、角紫胺（squalamine)、星形抱菌素（staurosporine)、 STn-KLH疫苗、T4核酸内切酶V、他紮羅·汀（tazarotene)、 6,6’，7，12-四曱氧基-2,2，-二曱基-1β·小檗胺（6,6’，7，12-tetramethoxy-2,2'-dimethyl-ip_berbaman)、沙力度胺（thalidomide) 、TNFeradeTM、1311托西莫單抗（131I-tositumomab)、曲貝 〇 > 替定（trabectedin)、三嗪酮（triazone)、腫瘤壞死因子、

UkrainTM、牛痘-MUC-1疫苗、L-纈胺酸-L-硼脯胺酸、 VitaxinTM、維特斯朋（vitespen)、。坐來膦酸（zoledronic acid)及左柔比星（zorubicin)。 在一個實施例中，投與有需要之個體治療有效量的本發 明組合物，例如該包含ABT-263之組合物，以治療抗細胞 凋亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡Bcl-Xi蛋白及抗細胞凋亡Bcl-w中的一或多者過度表現之疾病。 147962.doc -51 - 201043605 在另一實施例中’投與有需要之個體治療有效量的本發 明組合物’例如該包含ABT-263之組合物，以治療細胞生 長異常及/或細胞凋亡失調的疾病。 該等疾病之實例包括（但不限於）癌症' 間皮瘤、膀胱 癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸部癌、皮膚或眼内黑色素瘤、 卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子 宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、骨癌、結腸癌、直腸 癌、肛門區癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸） 癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食 道癌、小腸癌、内分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、 腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細 胞（肝及/或膽管）癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、 原發性或繼發性腦腫冑、霍奇金氏病（Hodgkin，s disease)、 慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴細胞性淋巴 瘤淋巴母細胞白血病、據泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來 源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、 ^ L肺癌、則列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或輸尿 g癌腎、、’田胞癌瘤、腎盂癌瘤、中枢神經系統贅瘤、原發 ^中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱腫瘤、 腦幹神經膠質#、 Μ 垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾 臟癌、膽管癌、總—、 纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞 瘤或其組合。 在一更特定f # 只知例中’投與有需要之個體治療有效量的 本發明組合物，彳, 】如該包含ABT-263之組合物，以治療膀 147962.doc -52· 201043605 胱癌、Μ、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性 白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、 肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細胞或Β 細胞來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨 髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細 胞肺癌或脾臟癌。 根據任何該等實施例，可在單一療法或與一或多種其他 治療劑一起之組合療法中投與該組合物。 舉例而言，一種治療個體以下疾病之方法包含投與個體 治療有效量之（a)本發明組合物，例如該包含ΑΒΤ_263之組 合物，及（b)依託泊苷、長春新驗、CH〇p、利妥昔單抗、 雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA_Ep〇CH_R或硼替佐米中 -或多者：間皮瘤' 膀胱癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸部 癌、皮膚或眼内黑色素瘤、_巢癌、乳癌、子宮癌、輸印 官癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌 瘤、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸 (胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細胞性白血 病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系 統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、 尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細胞（肝及/或膽管）癌、原發 性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、 霍奇金氏病、慢性或急性白也病、慢性骨髓白血病、淋巴 細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、丁細 胞或B細胞來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨髓 147962.doc •53· 201043605 瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎 臟及/或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系 統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴 瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質 癌、膽囊癌、脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞 瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。 在特定實施例中，在單一療法或與治療有效量的依託泊 皆、長春新驗、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、 CHOP、RCVP、DA_EP〇CH_R或硼替佐米—起之組合療法 中投與有需要之個體治療有效量的本發明組合物，例如該 包含ABT-263之組合物，以治療淋巴惡性疾病，諸如8細 胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。 在其他特定實施例中，在單一療法或與治療有效量的依 託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R_ CHOP、RCVP、DA_EP〇CH_R或硼替佐米一起之組合療法 中才又與有需要之個體治療有效量的本發明組合物例如該 包含ABT-263之組合物，以治療慢性淋巴細胞性白血病或 秦性淋巴細胞性白血病。 本發明亦提供一種在人類癌症患者之血流中維持治療有 效性血漿ABT-263及/或其一或多種代謝物濃度之方法，其 包含投與個體包含藥物》載劑系統之醫藥組合物該藥物_ 載劑系統包含ABT-263或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 則藥之鹽或代謝物溶解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受 之增溶組分的實質上非水性載劑中，該醫藥組合物之劑量 247962.doc •54· 201043605 平均劑量間隔為約 等效於母日約50至約500 mg ΑΒΤ-263， 3小時至約7天。 。治療有效性血黎濃度之構成尤其取決於患者所患之特定 癌症，癌症之階段、嚴重程度及侵襲性，及所尋求的結果 (例如’安定化、減少腫瘤生長、腫瘤萎縮、降低轉移風 險等)：強烈較佳的是，儘管就治療癌症而言該血漿濃度 足以提供優點’但其不毅以激起不可接受或無法忍受程 度的不利副作用。 Ο

一般而言對於治療癌症且詳言之對於治療諸如非霍奇金 氏淋巴瘤之淋巴惡性疾病，ΑΒΤ_263之血漿濃度在大多數 情況下應維持在約0.5至約1〇 μ§/ιη1範圍内。因此，在 ΑΒΤ-263療程期間，穩態Cmax-般應不超過約iq叫㈤， 而穩態cmin—般應不低於約0·5 μ§/ιη卜進一步發現，需要 在以上所提供之範圍内選擇有效提供穩態下不大於約5， 例如不大於約3之Cmax/Cmin比率的日劑量及平均劑量間 隔。應理解，較長劑量間隔將趨向於產生較大Cmax/c_比 率。說明而言，本發明方法之目標可為穩態下約3至約8 pg/nil之 ABT-263 Cmax及約 1至約 5 pg/ml之 Cmin。 根據本實施例，有效維持治療有效性ABT_263血漿含量 之日劑量為約50至約500 mg。在大多數情況下，適合之日 劑量為約200至約400 mg。說明而言，日劑量可為例如約 50、約 100、約 150、約 200、約 250、約 3〇〇、約 35〇、約 400、約 450或約 500 mg ° 根據本實施例，有效維持治療有效性ABT_263血漿含量 147962.doc •55· 201043605 之平均劑量間隔為約3小時至約7天。在大多數情況下，適 合之平均劑量間隔為約8小時至約3天、或約12小時至約2 天。每日一次（q.d·)之投與療法通常為適合的。 對於本實施例’ ABT-263說明性地以ABT-263游離鹼或 ABT-263雙HC1之形式存在於醫藥組合物中。可使用如以 上更充分定義的本發明之任何ABT 263組合物。在本發明 實施例之一個態樣中，所投與組合物為（a)原型調配物，其 基本上由以下組成、或由以下組成：25 mg/ml ABT_263雙 HC1於由90重量％磷脂/中鏈三酸甘油酯53/29及丨〇重量％脫 水酒精USP組成的載劑中之溶液；或（b)本發明組合物，如 本文所定義實質上生物等效於彼原型調配物。 如同在其他實施例中，根據本實施例之投藥可與食物一 起，或不一起，亦即在非空腹或空腹條件下。通常較佳投 與本發明組合物至非空腹患者。 與本發明相關之其他資訊可獲自Tse等人，（2〇〇8) dancer Res. 68:3421-3428近期公開之文章及其可獲自以叫“ Research 〇nline(cancerres.aacrj〇urnals 〇rg/)之補充資料。 此文章及其補充資料係以引用的方式全部併入本文中。 實例 以下實例僅為說明性的’且決不以任何方式限制本揭示 案。用於該等實例之商標成分可由來自其他供應商的可比 成分替代。若下文指示預摻合產。口口，諸如汕嶋1 5〇 PGTM、Phosal 53 MCTTM4Phosal 50 SA+TM，則其組分必 要時可單獨添加’而非呈預摻合產品之形式添加:、以：給 147962.doc -56- 201043605 出 Phosal 50 PGtm、Phosal 53 MCTtm及 Phosal 50 SA+tm* 每一者之組成。其他用於該等實例之商標成分包括： AbitecCorp.之 CapmulPG-8TM:丙二酵單辛酸酉旨； BASF之Cremophor ELTM :聚烴氧35蓖麻油；

Sasol GmbH之Imwitor 380TM :椰酸/檸檬酸/乳酸甘油 .酯；

Gattefoss6之LabrasolTM :辛醯己酿聚氧甘油醋（caprylocapryl polyoxyglyceride)； 〇 Uniqema之Tween 20ΤΜ :聚山梨醇醋20界面活性劑；

Uniqema之Tween 80ΤΜ ··聚山梨醇醋80界面活性劑。 除非另外明確說明，否則實例中所給之所有ΑΒΤ-263的 量，包括濃度及劑量，均表示為游離鹼等效劑量。若投與 呈雙 HC1 鹽形式之 ΑΒΤ-263，則 1.076 mg ΑΒΤ-263 雙 HC1 提 供1 mg ABT-263游離鹼當量。 實例1 :製備說明性液體醫藥組合物 添加脫水酒精USP(乙醇）至30 ml琥珀色瓶中呈粉末形式 W 之ΑΒΤ-263游離鹼中，以分散粉末。接著，在攪動下添加 Phosal 53 MCTtm，直至 ΑΒΤ-263 完全溶解。選擇 ΑΒΤ-. 263、乙醇及Phosal 53 MCTtm之量以提供濃度為25 mg/ml 之ΑΒΤ-263於Phosal 53 MCTtm/乙醇10:1載劑中之溶液。 或者，可使用ΑΒΤ-263雙HC1來替代ΑΒΤ-263游離鹼。提 供0.25 g ΑΒΤ-263游離鹼當量的ΑΒΤ-263雙HC1之量為 0.269 g ° 實例2 :製備說明性囊封醫藥組合物 147962.doc •57· 201043605 使用實例1中製備之〉谷液作為用以製備囊封醫藥組合物 之預混物。以1 ml該預混物個別❸真充軟彈性明膠膠囊， 每個膠囊提供25 mg皿-263。使用注射器/針組合填充膠 囊且隨後熱封。 實例3 :大鼠中ABT_737調配物2PK研究 在 SpragUe-Dawley大鼠（Charles RWer; η=3)中評估藉由 管飼法投與5 mg/kg經口劑量後，ΑΒΤ_737溶液調配物之單 劑量藥物動力學。在給藥前且在投藥後〇25、〇5、i、 1.5 2 3、4、6、8及24小時，自各動物之尾靜脈獲得連 續肝素化血樣。藉由離心（在約4t下，13,〇〇〇 rpm持續4分 鐘）分離血漿且使用用乙腈沈澱蛋白來分離abt_737。 使ABT-737與内標彼此分離，且在5〇χ3 mm Keyst〇ne Betasil CNTM 5 μΓη管柱上使用流速為〇 7 ml/min之乙腈/ 0.1/。一氟乙酸移動相（以體積計為5〇:5〇)與共提取之污染物 分離。使用加熱之霧化器界面在Sciex Api3〇〇〇TM生物分子 質量分析器上進行分析。使用Sciex MacQuanTM軟體測定 ABT-737及内標峰面積。藉由加樣血漿標準物的峰面積比 (母化合物/内標）對濃度之最小平方線性回歸分析（非權重） 計算各樣本之血漿藥物濃度。已提交血漿濃度數據以使用 WinNonlin 3(Pharsight)進行多指數曲線擬合。 使用企漿濃度-時間分佈之線性梯形法則計算給藥後〇至t 小時（最後一次量測血漿濃度之時間）的血漿濃度-時間曲線 下面積（AUC〇-t)。將殘餘面積外推至無窮大，經測定為最 終量測之企漿濃度（Ct)除以最終消除速率常數（β)，使其與 147962.doc -58- 201043605 AUC0-t相加以產生總曲線下面積（AUCo-d。生物可用性係 計算為經口給藥之劑量正規化AUC〇.〇〇除以源自在輕度乙醚 麻醉下以缓慢大丸劑形式投與頸靜脈的i.v.(靜脈内）給藥之 對應值。 數據（3隻動物之平均值）示於表1中。此等數據不說明本 發明，而是為達成比較目的而包括在内，其中ABT-737為 具有下式之化合物：

N

其緊密地類似於式I，但不與式I一致。 表1 :大鼠中ABT-737溶液組合物之PK參數 載劑 ABT-737 濃度 (mg/ml) C-max (μ 咖 i) AUCVoo (pg.hr/ml) 生物 可用性 (F%) Imwitor 3801/乙醇 2(95:5) 10 0.029 0.15 3.9 ?11〇3&153]^017乙醇2(90:10) 10 0.028 0.13 3.3 卩11〇33150?0/乙醇2(；90:10) 50 0.024 0.06 1.5 D5W3/PG4/DMSO5/Tween6(70:20:5:5) 5 0.032 0.23 5.9 h未中和。 2脫水酒精USP。 3' 5%右旋糖水溶液。 4丙二醇。 5'二甲亞礙。 6 可使用 Tween 20™或Tween 80™。 147962.doc •59· 201043605 ABT-737在大鼠中之生物可用性極低，此與投與化合物 之載劑無關。 實例4:大鼠中ΑΒΤ-：263游離鹼調配物之ΡΚ研究 在空腹Sprague-Dawley大鼠（Charles River; η=3)中評估 藉由管飼法投與5 mg/kg經口劑量後，ΑΒΤ-263(游離鹼）溶 液調配物之單劑量藥物動力學。在給藥前且在投藥後 0.25、0.5、1、1_5、2、3、4、6、8及 24小時，自各動物 之尾靜脈獲得連續肝素化血樣。藉由離心（在約4°C下， 13,000 rpm持續4分鐘）分離血漿且使用用乙腈沈澱蛋白來 分離ABT-263。測定血漿中之ABT-263濃度且如同實例3中 之ABT-737計算PK參數。 數據（3隻動物之平均值）示於表2中。PEG 400/DMSO調 配物（類似於以上所引用之美國專利申請公開案第 2007/0027135號中所報導的調配物）之數據不說明本發明， 而是為達成比較目的而包括在内。 表2 :大鼠中ABT-263溶液組合物之PK參數 載劑 ABT-263 濃度 (mg/ml) Cmax (Kg/ml) AUC〇_〇〇 bg.hr/ml) 生物 可用性 (F%) PEG 400/DMSO(90:10) 2 0.67 7.53 21.6 PEG 400/Phosal 50 PG/DMSO(60:30:10) 5 1.05 9.96 28.5 ABT-263組合物在大鼠中之生物可用性比ABT-737組合 物（實例3)高得多。與先前報導之以PEG 400與DMSO之 90:10混合物作為載劑的組合物相比，以PEG 400、Phosal 50 PG與DMSO之60:30:10混合物作為載劑的組合物在此大 鼠模型中顯示較高生物可用性。 147962.doc •60- 201043605 實例5:犬中ABT-263游離鹼調配物之PK研究 在空腹比格犬（beagle dog)(n=3)中評估藉由管飼法投與 2.5、5或10 mg/kg經口劑量，接著10 ml水後，ABT-263(游 離鹼）溶液調配物之單劑量藥物動力學。在給藥前且在投 藥後 0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15 及 24 小 時，自各動物之頸靜脈獲得連續肝素化血樣。藉由離心 (在約4°C下，2,000 rpm持續10分鐘）分離血漿且使用用乙 腈沈澱蛋白來分離ABT-263。測定血漿中之ABT-263濃度 〇 且如同實例3中計算PK參數。生物可用性係計算為經口給 藥之劑量正規化AUCq-oo除以源自以緩慢大丸劑形式投與頭 靜脈的i.v.(靜脈内）給藥之對應值。 數據（3隻動物之平均值）示於表3中。PEG 400/DMSO調 配物（類似於以上所引用之美國專利申請公開案第 2007/0027135號中所報導的調配物）之數據不說明本發明， 而是為達成比較目的而包括在内。 表3:空腹犬中ABT-263溶液組合物之PK參數 載劑 ABT-263 劑量 (mg/kg) ABT-263 濃度 (rng/ml) Cmax bg/ml) AUC0.00 bg.hr/ml) 生物 可用性 (F%) PEG 400/DMSO(90:10) 2.5 5 3.67 27.1 22.4 5 10 6.75 39.8 16.5 10 20 8.46 58.3 12.1 PEG 400/Phosal 50 PG/DMSO(60:30:10) 5 10 13.22 115.1 47.6 10 20 21.6 173.9 36.0 在空腹條件下，當在PEG 400/Phosal 50 PGtm/DMSO (60:30:10)載劑中投與時，ABT-263在此犬模型中之生物可 用性比在PEG 400/DMSO(90:10)載劑中投與時至少大2倍 147962.doc •61- 201043605 (劑量/劑量）。 實例6:犬中ABT-263游離鹼調配物之食物作用PK研究 為評估食物作用，在空腹及非空腹比格犬（n=3)中評估 藉由管飼法投與1 〇 mg/kg經口劑量，接著10 ml水後，本發 明之ABT-263(游離鹼）溶液調配物之單劑量藥物動力學。 取血樣，分離血漿，分離ABT-263，測定血漿中之ABT-263濃度且如同實例5中計算PK參數。 數據（3隻動物之平均值）示於表4中。 表4:空腹及非空腹犬中ABT-263溶液組合物之PK參數 載劑 ABT-263 劑量 (mg/kg) ABT-263 濃度 (mg/ml) 空腹？ Cmax bg/ml) AUC〇.〇〇 bg.hr/ml) 生物 可用性 (F%) PEG 400/Phosal 50 PG/ 10 20 否 23.5 255.6 52.9 DMSO(60:30:10) 是 20.3 156.1 32.3 當在 PEG 400/Phosal 50 PGtm/DMSO(60:30:10)載劑中投 與時，ABT-263之生物可用性在此犬研究中顯示正食物作 用，非空腹動物顯示比空腹動物高之生物可用性。然而， 甚至在空腹動物中，生物可用性亦>30%。咸信投與ABT-263 至非 空腹個 體之優 點可能 不僅在 於生物 可用性 之適度 改良，而且亦在於個體間變化性降低。 實例7:犬中ABT-263游離鹼調配物之PK研究 在非空腹比格犬（n=3)中評估以含有約100 mg/ml ABT-263 的液 體填充 膠囊之 形式經 口投與 每隻犬 50 毫克 經口劑 量後，ABT-263(游離鹼）溶液調配物之單劑量藥物動力 學。另外，在非空腹比格犬（n=4)中以20 mg/kg經口劑量測 147962.doc -62- 201043605 試一種調配物。取企樣，分離企漿，分離ΑΒΤ-263，測定 血漿中之ΑΒΤ-263濃度且如同實例5中計算ΡΚ參數。 數據（3或4隻動物之平均值）示於表5中。 表5 :非空腹犬中ΑΒΤ-263(游離鹼）溶液填充膠囊組合物之 ΡΚ參數 載劑 ABT-263 劑量 Cmax (μ 咖 1) AUCo^ bg-hr/ml) 生物 可用性 (F%) PEG 400/Phosal 50 PG/DMSO(60:30:10) 20 mg/kg 47.3 537.2 51.3 Phosal 53 MCT/PEG 400(70:30) 50毫克/犬 21.5 119.8 53.0 Capmul PG-8/Cremophor EL(90:10) 50毫克/犬 10.61 63.3 27.7 Capmul PG-8 50毫克/犬 6.40 59.1 24.9 油酸/PEG 400/Cremophor EL(80:10:10) 50毫克/犬 6.84 43.8 20.5 與具有不同載劑之可比組合物相比，具有包含Phosal 50 PGTM或Phosal 53 MCTtm之載劑的本發明組合物在此犬模 型中顯示實質上較高之ABT-263生物可用性。 實例8:犬中ABT-263雙HC丨調配物之PK研究 在非空腹比格犬（n=3)中評估以含有約100 mg/ml ΑΒΤ-263的液體填充膠囊之形式經 口投與每隻犬46.5 或50 毫克 經口劑量後，ΑΒΤ-263雙HC1溶液調配物之單劑量藥物動 力學。取血樣，分離血漿，分離ΑΒΤ-263，測定血漿中之 ΑΒΤ-263濃度且如同實例5中計算ΡΚ參數。 數據（3隻動物之平均值）示於表6中。 147962.doc •63- 201043605 表6:非空腹犬中ABT-263雙HC丨溶液填充膠囊組合物之 pk參數 載劑 ABT-263 劑量 (毫克/犬） Cmax (μβ/ml) AUC〇_〇〇 (μgΛίr/m^) 生物 可用性 (F%) Phosal 53 MCT/PEG 400(70:30) 46.5 8.89 89.6 40.8 Labrasol 46.5 8.05 65.1 29.4 Phosal 53 MCT/Labrasol(70:30) 50 15.83 94.3 38.5 Labrasol/Tween 20(70:30) 50 10.31 84.8 39.0 Phosal 53 MCT/Tween 20(80:20) 50 14.02 89.9 48.5 Phosal 53 MCT 50 9.25 89.7 49.0 具有包含Phosal 53 MCTtm之載劑的本發明組合物在此 研究中均顯示可接受之ABT-263生物可用性。 實例9 : ABT-263雙HC丨調配物之第1階段臨床PK研究 進行隨機化、安慰劑對照、多中心、平行組研究以在約 40位人類個體中按照劑量遞增評估PK概況，包括食物對本 發明之ABT-263調配物的經口生物可用性之影響。所測試 之調配物為如本文所定義之調配物C，其由ABT-263雙HC1 粉末溶解於Phosal 53 MCTtm與脫水酒精USP(乙醇）之90:10 混合物中至25 mg/ml濃度來製備。在經口投與前即刻或不 久（至多約一個月）製備調配物。 參與之個體滿足所有以下納入準則： • 至少約18歲； •如 WHO分類方案（WHO classification scheme)所定義 的淋巴惡性疾病之診斷得到組織學證實， •接受至少一種關於淋巴惡性疾病之先前化學療法治 療方案且個體之疾病難治’或個體在治療後已經歷 147962.doc • 64- 201043605 進行性疾病； •若超過70歲，則在第一劑研究藥物之前28天内，證 實腦成像（MRI或CT)關於硬膜下或硬膜外血腫呈陰 性； • ECOG(東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group))行為得分£ΐ(見下表7); •若接受SSRI抗抑鬱劑，則在第一劑研究藥物前已接 受安定劑量達至少21天； •骨髓ANC(絕對嗜中性白血球計數）之ιοοο/μ，血小板 計數2 100,000/1111113且血色素含量29.0£/(11; •血清肌酸酐5 2.0 mg/dl，或計算之肌酸酐清除率$ 50 ； •胺基轉移酶（AST及ALT)S3xULN(正常之上限水準）且 膽紅素SI.5xULN(患有吉爾伯特氏症候群（Giibert，s syndrome)的個體之膽紅素可>15xUln); •凝血（aPTT及PT)不超過1.2XULN; •若為女性，則必須手術絕育，停經後至少丨年或妊娠 測試結果呈陰性；且 •若為非切除輸精管之男性，則必須實施節育。 取决於個體對藥物之反應，研究具有數個週期。對於第 1個週期，在第-3天（第i個週期之第i天之前3天的給藥單 曰）及第1-14天投與調配物C，接著為7個無藥曰，以完成 24天週期（僅第1個週期）。所有個體在第_3天在空腹條件下 且在第1天在非空腹條件下（標準早餐後）接受調配物c以研 147962.doc -65- 201043605 究食物對調配物c之PK概況的影響。第一個週期之第一個 劑量後72小時不投與藥物以評估調配物c之單劑量Ρκ。對 於所有後續週期，連續14天投與ΑΒΤ_263，接著為7個無 藥曰（21天週期）。除第一個週期之第_3天及第i天以外，個 體在提供約520 Kca卜其中約30%卡路里來自脂肪的早餐 後約30分鐘每日一次（q d )自行經口投與abt_263。 各群組中有至少3位個體之調配物c給藥始於ι〇 ABT-263且遞增至最大耐受劑量（MTD)。劑量倍增直至1 例3級或兩例2級毒性發生，此後以25_4〇%增量遞增劑量。 監測血小板含量且審查以告知劑量遞增決定。 各群組之第一位個體在更多個體登記之前完成兩週給 藥。當既定群組中之所有指派個體均完成該週期，而未經 歷劑量限制毒性（DLT)時，遞增至下—劑量。若任何劑量 之一位個體經歷DLT，則在彼劑量登記總計6位個體。 j篩選時’第丨個週期第_3天，各後續週期之第丨天（或 之刖72小時内）及最終就診時進行身體檢查，包括體重、 口腔體溫、血1及脈搏。貫穿前兩個週期每週及必要時進 仃症狀引導之身體檢查。在篩選時，帛i個週期第。天， 引入第1天，貫穿前兩個週期每週，各後續週期之第【天 (或之前72小時内）’最終就診時及安全追縱就診時評估 ECOG行為狀態（表7)。 147962.doc -66 · 201043605 表7 : ECOG行為等級及描述 等級 描述 0 凡全活動性，能夠無限制地進行所有疾病前行為 1 ίίϊ兮活動文限，但能走動且能夠進行輕鬆或久坐性質之工作，例如 輕餐豕務、辦公字Τ作 2 4可‘床全自理，但不能進行任何工作活動。5〇%以上之清醒時 3 成热热古肢—-- 4 LUi…_•夕不此繼續任何自理。完全臥床或坐在椅子上。 在收集、處理及儲存期間’保護血液及血漿樣本避免直 接曰暖°血液故集時間的選擇優先於除給藥以外的其他預 〇 疋研究'舌動。保持血液收集順序準時’使得所有個體相對 於先前給藥之時間間隔均相同。 在第1個週期第天，給藥前（0小時）及給藥後0.5、1、 2'3'4'6'8、24、48及72(第1天，給與樣本前）小時； 第1天’給藥後0.5、1、2、3、4、6、8及24(第2天，給與 樣本前）小時’第14天，給藥前（〇小時）及給藥後0.5、1、 2、3、4、6及8小時期間，藉由靜脈穿刺至3 ml抽空之含 EDTA舒的收集管中來收集血樣。在週期2至週期6之第14 〇 天’在0小時（給藥前）收集其他血樣。收集足量血液以由各 樣本提供約1 mi血漿。在第1個週期期間，每位個體收集 總計27個血樣（約81 ml)用於藥物動力學分析，且每位個體 ' 每個週期收集〜個額外血樣，直至第6個週期。 若適用’對於第1個週期第-3天、第1個週期第1天，及 第1個週期第14天之劑量，使甩無房室法測定ABT-263之 藥物動力學參數值’包括最大觀測血漿濃度（Cmax)、達到 cmax之時間（峰值時間，Tmax)、最終階段消除速率常數（f3)、 最終消除半衰期（tw)，〇時至最後可量測濃度（AUCG-t)之時 147962.doc •67- 201043605 刻，例如0時至24小時（AUC〇_24)及0時至無窮大時間（AUCo-οο) ，血漿濃度-時間曲線下面積（AUC)。 如圖1所示，發現單次給藥之人類PK參數Cmax&AUC〇_24 在此研究中實質上與劑量成比例，至少達至3 1 5 mg劑量。 這在空腹（第-3天）及非空腹（第1天）條件下均成立。空腹與 非空腹條件之間Cmax&AUC0_24之差異較小，經口投與調配 物C後對ABT-263吸收僅展示輕度積極食物影響。 如圖2所示，在空腹與非空腹條件下，均為約8小 時。每日以315毫克/天給藥後，ΑΒΤ-263之穩態血漿濃度 (第14天）為約3 pg/ml(谷值）及約5.5 pg/ml(峰值）。 下表8、9及10提供一系列ABT-263劑量之單劑量空腹、 單劑量非空腹及穩態非空腹（分別為第-3天，第1天及第14 天）PK參數。 咸信在調配物C中經口投與的ABT-263之治療有效曰劑 量對大多數患者而言為約200至約400 mg，從而提供約4至 約7 |ig/ml之穩態Cmax。 表8:人類中ABT-263雙HC1(調配物C)之PK參數 (單劑量，空腹） 劑量 (mg) N Tmax (h) Cmax (με/ml) AUCq.24 (pg.hr/ml) AUCooo (Hg.hr/ml) 10 3 6.7±1.2 0.18±0.05 2.2±0.4 3.2±1_1 20 3 7.3±1.2 0.29±0.13 3.9士1.8 6.4±3·1 40 3 7.3±1.2 0.37±0.13 5.0±1.6 8·4±3·4 80 3 8.0±0.0 0.85±0.39 11.9 士 5.8 17.6±9.3 160 5 8.0 士 0_0 1.5±0.5 18.8±4.4 32·5±7.8 225 4 7.5±1.0 2.4 士 0.6 31.7 士 7.8 46.5±12.4 315 8 11.8±7.6 3.6±1.1 50.5±15.6 91.0±33.5 440 6 10.0±6.9 3.0士1.8 49.7±27.1 109·7±53.8 147962.doc -68- 201043605 表9:人類中ABT-263雙HC1(調配物C)之PK參數 (單劑量，非空腹） 劑量 (mg) N Tmax (h) Cmax Mml) AUC〇24 bg.hr/ml) 10 3 11.3±11 0.12士0_03 1.5±0.5 20 3 4.0±1·7 0.36±0.18 4.2±2.1 40 3 6.0 士 2.0 0·50±0.15 6.4±1.2 80 2 7.0±1.4 1·7±0·8 21.1±10.7 160 6 9·7±7.1 2.1±0.6 25.9±5.5 225 4 7.5±1.0 3·1±0.8 43·9±9·5 315 9 7·6±1.0 4·4±1·1 58.5±17·5 440 6 15·3±9·5 3.6 土 2.3 62.2±43.2

表10:人類中ΑΒΤ-263雙HC1(調配物C)之ΡΚ參數 (穩態，非空腹） 劑量 (毫克/天） Ν Tmax (h) Cmax (μβ/ιηΐ) 10 3 5.0士2_6 0·19±0‘06 20 3 4.3±1.5 0·48±0·31 40 3 6.7±1.2 0.65±0.37 80 3 7.3±1.2 1·8±1·0 160 5 6.0±1.4 2·8±0·5 225 3 7.3±1.2 4.6±1.6 315 8 5.3±2.8 6·4±3·2 440 6 4.2±3.7 3·0±1.5 實例10 :健康人類個體中ABT-263調配物之臨床PK研究 根據3階段、隨機化交叉設計進行第1階段、單次劑量、 開標研究，以在非生育潛力（手術絕育或停經後）之健康女 性個體（n=l2)中評估本發明之ABT-263溶液調配物在25 mg ABT-263游離鹼當量之單次劑量下的PK概況。 將ABT-263游離鹼溶解於由Phosal 53 MCTtm與脫水酒精 USP(乙醇）之90:10 v/v混合物組成的載劑中至25 mg/ml或 147962.doc -69- 201043605 50 mg/ml(分別為調配物b^B2)之濃度。應注意，調配物 Β1與Β2之載劑與調配物c中所用之載劑相同，而調配物c 含有ΑΒΤ-263雙HC1而非ΑΒ丁_263游離鹼（參見以上實例 9)。將調配物Β1及Β2之經口生物可用性與調配物^相比 較。 在15-25°C下避光儲存未混合αβτ_263游離鹼或αβτ_263 雙HCI粉末。藉由在經口投與前即刻或不久（至多一個月） 以所要求濃度溶解適合粉末於載劑中來製備調配物。除非 在製備後即刻投與，否則在2_8t：下避光儲存如此構成之 調配物。 將總計12位個體以相等數目隨機指派給順序丨、 ΙΙΙ(參見表11)。各順序由三個階段組成。將個體限制在研 究位點，且在第1階段中投與ΑΒΤ_263之前丨天開始且在第 3階段結束時完成所有研究程序後結束，監督至少17天。 表11 :研究設計

在各階段期間，在0小時（給藥前）及2 ' 4、6、8、10、 12、14、16、24、30、48及72小時（給藥後）藉由靜脈穿刺 至3 ml抽空之含有EDTA鉀的收集管中來收集血樣。收集 足量Α液以由各樣本提供約1.5 ml血製。 在收集1小時内使用冷;東離心機（2_8。〇離心血樣以分離 147962.doc 201043605 血漿。使用塑料吸液管轉移所得血漿樣本至帶標籤之螺旋 蓋聚丙烯管中，在收集後1小時内冷凍於-20°C或更低溫度 下且保持冷凍直至分析。收集與分析之間最長耗時32天。 使用經驗證之液相層析法與串聯質譜偵測測定ABT-263 ' 之血漿濃度。在同一分析操作中分析各個體之所有三個調 配物。調配物C、B1及B2之PK參數提供於下表12中。 25 mg/ml ABT-263游離鹼調配物（調配物B1)之Cmax及 AUCo-οο分別為調配物C之值的約106%及101°/。。50 mg/ml 〇 ABT-263游離鹼調配物（調配物B2)之cmax及AUCo-οο分別為 調配物C之值的約95%及98%。 表12:健康人類個體中ABT-263溶液調配物之PK參數（單 次25 mg劑量） 調配物 ABT-263 形式 濃度 Cmaxhg/ml) Tmax(h) AUC〇.72 bg.hr/ml) AUCooo bg.hr/ml) C 雙HC1 25 mg/ml 0_68±0·15 6.2 士 0.6 8.32±2.07 8.67±2.19 B1 游離鹼 25 mg/ml 0.72±0.14 6.7 士 1.8 8.44±2.07 8.80±2.23 B2 游離驗 50 mg/ml 0.64±0.11 7.5±2·7 8.16±2.25 8_52 士 2.36 實例11 :人類癌症患.者中ABT-263調配物之臨床PK研究 進行交叉研究，以評估12位人類癌症患者中本發明之 ABT-263調配物（如以上實例1〇中所用之調配物C及B1)在 250 mg ABT-263游離鹼當量的單次劑量下之PK概況。經 口投與前即刻或不久（至多約一個月）製備調配物。 總計13位個體登記加入順序I及Π(參見表13)，其中12位 完成兩個階段。一位個體僅完成第1個階段且自分析中排 除。藉由在調配物投與前（〇小時）及在給藥後2、4、6、8、 147962.doc -71 - 201043605 10、12、24、30及48小時靜脈穿刺來收集血樣。 表13 :研究設計

順序 η* 第1階段 第2階段 I 6 調配物C 調配物Β1 II 6 調配物Β1 調配物C ==可評估個體。 調配物C及B1之PK參數提供於下表14中。9位個體顯示 ABT-263游離鹼溶液（調配物B1)及ABT-263雙HC1溶液（調 配物C)之生物可用性類似。剩餘3位個體顯示相對較高之 調配物B 1生物可用性。此等患者之Cmax及AUC值仍在其他 患者中所見之暴露範圍内。 表14 :人類癌症患者中ABT-263溶液調配物之PK參數（單 次250 mg劑量） 調配物 ABT-263 形式 濃度 Cmaxhg/ml) Tma\(h) AUC〇.48 (pg.hr/ml) AUC〇-〇〇 (pg.hr/ml) C 雙HC1 25 mg/ml 2·98±1·30 9.2±1.6 61·1±29.6 70.3±34.8 Β1 游離鹼 25 mg/ml 3.82±1‘58 9.8±1.6 75·3±31·1 83.4±35.2 【圖式簡單說明】 圖1為空腹及非空腹條件下人類臨床單次劑量藥物動力 學（PK)數據之圖示，其展示在如實例9所述之本發明組合 物中投與的ABT-263之PK參數AUC〇.24及Cmax與劑量成比 例。 圖2為人類臨床研究中在如實例9所述之本發明組合物中 投與單一 315 mg劑量（空腹及非空腹）及穩態315 mg日劑量 (非空腹）之ABT-263後ABT-263血漿濃度之圖示。 147962.doc -72-

Claims (1)

1. 201043605 七、申請專利範圍： 1.種可經口傳遞之醫藥組合物，其包含藥物_載劑系統， 該系統包含式I化合物：

   其中X3為氯或氟；且 (1) X為氮雜環庚烧_1_基、嗎你_4_基、丨，4氧氮雜環庚 烧-4-基、。比咯啶·丨_基、n(CH3)2、n(CH3)(CH(CH3)2) 、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-丨_基或2·氧雜-5-氮雜雙環 [2·2·1]庚-5-基；且 R0為

   其中 X5為 ch2、c(ch3)2或 CH2CH2; X6及X7同時為氫或同時為曱基；且 X8為氟、氯、溴或蛾；或 (2) X為氮雜環庚烧-1-基、嗎琳·‘基、各咬_ι_基、 州(：113)((：11((：出)2)或7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1_基；且尺0為 147962.doc 201043605

   X8 其中X6、X7及X8如上所述；或 (3) X4為嗎啉-4-基或N(CH3)2 ;且R0為

   其中X8如上所述； 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物； 溶解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受之增溶組分的實 質上非水性載劑中；其中該載劑包含0至約2 5重量％之 醇。 2. 如請求項1之組合物，其中在該式j化合物中，χ3為氟。 3. 如請求項1或2之組合物，其中在該式ϊ化合物中，χ4為磷 嚇· -4-基。 4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中在該式j化合物 中，RG為

   其中 X5為 Ο、CH X6及X7同日# 、lh2、C(CH3)2或 CH2CH2 ; 同時為氫或同時為甲基；卫 147962.doc 201043605 x為氟'氣、溴或碘。 5·如叫求項1至3中任一項之組合物，其中在該式〗化合物 中’ R0為

   其中 x 為 〇、ch2、c(ch3)2或 CH2CH2 ; ◎ X6及X7同時為氫或同時為甲基；且 X為氟、氯、溴或碘。 士叫求項5之組合物，其中在該式J化合物中，X5為cH2 或C(CH3)2，及/或Χό及X7各為甲基，及/或X8為氣。 7.如吻求項1之組合物，其中該式I化合物為ΑΒΤ-263或其 鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物。 月求項7之組合物，其中該化合物為ΑΒΤ_263游離驗或 ΑΒΤ-263 雙 Η0Π。 Ο 9·如凊求項1至8中任一項之組合物，其中該藥物-載劑系統 為液體。 ' 10.如請求項9之组合物，其中該化合物之含量為約1〇至約 5仰mg/ml游離鹼當量。 • 11.如請求項9或1〇之組合物’其中該載劑之磷脂組分包含 磷脂醯膽鹼。 3 12.如凊求項9至丨丨中任一項之組合物，其中該載劑之増溶 組分包含一或多種二醇、交酯及/或甘油酯材料。 147962.doc 201043605 13. 如請求項9至11中任一項之組合物’其中該載劑之增溶 組分包含一或多種中鏈三酸甘油酯。 14. 如請求項9或10之組合物，其中該載劑包含約15重量％至 約75重量％之磷脂醯膽鹼、約5重量％至約70重量％之一 或多種甘油酯材料、〇%至約25%之乙醇及〇%至約5%之 界面活性劑。 15. 如請求項9至14中任一項之組合物，其中該載劑包含約3 重量％至約15重量％之乙醇。 16. 如請求項8之組合物’其中該abt-263游離鹼或ABT-263 雙HC1之含量為約2〇至約2〇〇rng/mi游離鹼當量。 17. 如請求項16之組合物’其中該載劑係經選擇以在空腹 或非空腹犬模型中，以約2.5至約10 mg/kg之單次劑量投 與该組合物時，提供至少約30%之ABT-263經口生物可 用性。 18. 如請求項7之組合物，其為： (a) 原型調配物，其包含約25 mg/ml游離鹼當量之ABT-263雙HC1溶解於包含以下的載劑中：⑴約9〇%之包 含約53重量。/。鱗脂醯膽驗及約29重量％中鍵三酸甘油 酯之產品；及（ii)約10%乙醇；或 (b) 與該原型調配物呈實質上口服生物等效性之調配 物。 19. 如請求項7之組合物，其為： (a)原型調配物，其包含約25至約50 mg/ml之量的ABT-263 游離 驗溶解 於包含 以下的 載劑中 ：⑴約 9〇% 之包 147962.doc 201043605 含約53重量％鱗脂酿膽鹼及約29重量％中鍵三酸甘油 醋之產品；及（Π)約1〇%乙醇；或 W與該原型調配物呈實質上口服生物等效性之調配 物。 20. 一種如請求項1至19中任-項之組合物之用途，其藉由 經口投與患有特徵在於細胞社錢異常及/或抗細胞〉周 亡Bcl_2家族蛋白過度表現的疾病之個體治療有效量之該 組合物來治療該疾病0 X 21. 如請求項2〇之用途，其中該疾病為贊生性疾病。 22. 如請求項21之用途，其中該贅生性疾病係選自由以下組 成之群：癌症 '間皮瘤、膀胱癌、姨癌、皮膚癌、頭或 頸部癌、皮膚或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮 癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌 瘤、外陰癌瘤、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃 癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴細

   胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸 癌、内分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺 癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、肝細胞(肝 及/或膽官）癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原 發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金氏病（H〇dgkin，s以化以幻、 慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋已細胞性淋巴 瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細胞或B細胞 來源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔 癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或 147962.doc 201043605 輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎孟癌瘤、中㈣經系統資 瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質 癌、膽囊癌、脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞 瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。 23. 如請求項21之用途，其中該贅生性疾病為淋巴惡性疾 病。 24. 如請求項23之用途，其中該淋巴惡性疾病為非霍奇金氏 淋巴瘤。 25·如請求項21之用途’其中該贅生性疾病為慢性淋巴細胞 性白血病或急性淋巴細胞性白血病。 26. 如請求項2G至25中任—項之用途，其中所投與之組合物 包含ABT-263或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物。 27. 如請求項26之用途’其中所投與之組合物包含abt263 游離驗或ΑΒΤ-263雙HC1。 28. 如請求項26或27之用途，其中該組合物係以每日約兄至 約500 mg ΑΒΤ_263游離鹼當量之劑量’以約3小時至約？ 天之平均治療間隔投與。 29. 如請求項26至28中任一項之用途’其中該組合物係以每 日約200至約4〇〇 mg ABT_263游離鹼當量之劑量每日一 次投與。 30. 如請求項26之用途，其中所投與之組合物為： (a)原型調配物，其包含約25 mg/ml游離鹼當量之ΑβΤ_ 263雙HC1溶解於包含以下的載劑中：⑴約9〇%之包 147962.doc 201043605 31 ❹ 32. Ο 33. 34. 含約53重量％磷脂醯膽鹼及約29重量％中鏈三酸甘油 酯之產品；及（ii)約10〇/。乙醇；或 ⑻與該原㈣配物i實質i 口服生㈣效性之調配物。 如請求項26之用途，其中所投與之組合物為： (a) 原型調配物，其包含約25至約5〇 mg/mi之量的abt_ 263游離鹼溶解於包含以下的载劑中：⑴約。之包 含約53重量％磷脂醯膽鹼及約29重量％中鏈三酸甘油 酯之產品；及（ii)約10%乙醇；或 (b) 與該原型調配物呈實質上口服生物等效性之調配物。 一種醫藥組合物之用途，其藉由以每日約5〇至約5〇〇 mg ABT-263游離鹼當量之劑量，以約3小時至約7天之平均 劑量間隔投與該組合物至人類個體，而在該個體之血流 中維持ABT-263及/或其一或多種代謝物之治療有效性血 漿濃度，其中該組合物包含藥物-載劑系統，該系統包含 ΛΒΤ-263或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或 代謝物溶解於包含磷脂組分及醫藥學上可接受之增溶組 分的實質上非水性載劑中。 如請求項32之用途，其中所維持之金漿濃度在穩態下顯 示約3至約8 pg/ml ABT-263之峰值及約1至約5 gg/ml ABT-263之谷值。 如請求項32或33之用途’其中該組合物係以每日約2〇〇 至約400 mg ABT-263游離鹼當量之劑量每日一次投與， 147962.doc 201043605 該組合物為： (a) 原型調配物’其包含約25 mg/ml游離驗當量之ABT-263雙HC1溶解於包含以下的載劑中：⑴約9〇%之包 含約5 3重量。/〇磷脂醯膽鹼及約2 9重量％中鏈三酸甘油 酯之產品；及（ii)約10%乙醇；或 (b) 與該原型調配物呈實質上口服生物等效性之調配 物。 3 5.如請求項32或33之用途’其中該組合物係以每日約2〇〇 至約400 mg ABT-263游離鹼當量之劑量每日一次投與， 該組合物為： (a) 原型調配物，其包含約25至約50 mg/ml之量的ABT-263 游離 驗溶解 於包含 以下的 載劑中 ：⑴約 9〇% 之包 含約53重量％磷脂醯膽鹼及約29重量％中鏈三酸甘油 酯之產品；及（ii)約10%乙醇；或 (b) 與該原型調配物呈實質上口服生物等效性之調配 物。 147962.doc