CN102458361A - 凋亡启动子的脂质制剂 - Google Patents
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Abstract
可口服输送的药物组合物包括药物-载体系统,该药物-载体系统具有在基本上非-水性载体中在溶解状态中的Bcl-2家族蛋白抑制化合物例如ABT-263,所述基本上非-水性载体包括至少一种磷脂和药用可接受的增溶剂。该组合物适于口服给予需要其的受试者用于治疗以一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白的超量表达为特征的疾病,例如癌症。
Description
本申请要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,245的优先权。
交叉引用以下共同申请的含与本申请相关的主题的美国申请:No.12/ , ,题目为"ABT-263的盐和其固态形式",其要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,274的优先权;和No.12/ , ,题目为"凋亡启动子的稳定脂质制剂",其要求申请日为2009年4月30日的美国临时申请No.61/174,299和申请日为2009年12月22日的美国临时申请No.61/289,254的优先权。
上述申请的每一个的全部公开内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及包括细胞凋亡-促进剂的药物组合物,并且涉及其用于治疗以超量表达抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白为特征的疾病的使用方法。更具体地说,本发明涉及这样的组合物,其显示出细胞凋亡-促进剂的改进的口服生物利用率并且涉及用于将这样的组合物给予需要其的受试者的口服剂量方案。
背景技术
细胞凋亡的规避是癌症的标志(Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌细胞必须克服由以下造成的连续轰击:细胞应力,如DNA损伤,致癌基因激活,异常的细胞循环进展和苛刻的微环境,这些将引起正常细胞经历细胞凋亡。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过Bcl-2族的抗细胞凋亡蛋白的向上调节。
占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物例如已经被Bruncko等(2007) J. Med. Chem. 50:641-662描述。这些化合物已经包括N-(4-(4-((4'-氯-(1,1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯-磺酰胺,或者称为ABT-737,其具有下式:
ABT-737以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2族的蛋白(特别地Bcl-2,Bcl-XL和Bcl-w)。它显示出相对于小细胞肺癌(SCLC)和淋巴恶性肿瘤的单个-药剂活性,并且增强其它化疗剂的促细胞凋亡(pro-apoptotic)效果。ABT-737和相关的化合物,和制备这样的化合物的方法公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0072860中。
近年来,已经确定了对Bcl-2族蛋白具有高结合亲合性的其它系列的化合物。这些化合物,和制备它们的方法,公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0027135(本文中"'135出版物")中,将其全盘引入本文作为参考,并且从其式(下式I)可以看出结构上与ABT-737相关。
在式I的化合物中:
X3是氯或氟;和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)2,N(CH3)(CH(CH3)2),7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基;和R0是
其中
X5是CH2,C(CH3)2或CH2CH2;
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和
X8是氟,氯,溴或碘;或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基;和R0是
其中X6,X7和X8如上;或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2;和R0是
其中X8如上。
'135出版物说明了虽然先前已知的Bcl-2族蛋白的抑制剂可以具有或者有效的细胞效力或者在口服给予后的高全身性暴露,但它们不具有两种性能。化合物的细胞效力的典型的量度是引起50%细胞效果的浓度(EC50)。化合物的在口服给予后的全身性暴露的典型的量度是源于相对于自口服的时间绘制化合物的血浆浓度的在曲线下的面积(AUC)。先前已知的化合物,如'135出版物中说明的,具有低AUC/EC50比,这意味著它们不是口服有效的。式I的化合物,相比而言,据说显示出相对于细胞效力和在口服给予后的全身性暴露的提高的性能,这导致明显高于先前已知的化合物的AUC/EC50比。
一种化合物,在'135出版物中被称为"实施例1",是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺,或者称为ABT-263。这种化合物的分子量为974.6g/mol并且具有下式:
ABT-263以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2和Bcl-XL并且被认为类似地具有对Bcl-w的高亲合力。在'135出版物中,它的AUC/EC50比被报道为56,比为ABT-737所报道的AUC/EC50比(4.5)高一个数量级。对于根据'135出版物的AUC的测定来说,以在10%DMSO(二甲亚砜)/PEG-400(平均分子量约400的聚乙二醇)的赋形剂中的2mg/ml溶液的形式通过口服强饲法以单个5mg/kg剂量给予每一个化合物。
在'135出版物中没有报道口服生物利用率(例如,如以在静脉内给予后的AUC的百分比的形式由在口服给予后的AUC表达的),但是可以从中推断出ABT-263的口服生物利用率显著大于ABT-737的口服生物利用率。然而,口服生物利用率的进一步的提高将是有利的。在本领域中已经建议了对低口服生物利用率的挑战的各种方案。例如,Lacy等的美国专利5,645,856建议了用(a)油,(b)亲水表面活性剂和(c)亲脂表面活性剂配制疏水性药物,所述亲脂表面活性剂明显降低了亲水表面活性剂对油的体内脂解的抑制效果,这样的脂解据说是促进药物的生物利用率的因素。在许多种类的亲水表面活性剂中,列出了磷脂如卵磷脂。
Chen & Patel的美国专利6,267,985特别地涉及这样的药物组合物,其包括(a)甘油三酯、(b)载体,其包括至少两种表面活性剂,其之一是亲水的,和(c)能溶解在甘油三酯、载体或两者中的治疗剂。其中说明甘油三酯和表面活性剂必须以当在所定义的条件下组合物与水性溶液混合时提供澄清水性分散体的数量存在。在示范性成分的广泛独立的列表中,提及了"甘油三辛酸/癸酸酯"作为甘油三酯,和磷脂(包括磷脂酰胆碱)作为表面活性剂。
Patel & Chen的美国专利6,451,339提及了在这样的组合物中甘油三酯的存在的缺点,并且另外建议了基本上没有甘油三酯的类似的组合物,而同样提供了澄清的水分散体。
Patel & Chen的美国专利6,309,663建议了包括表面活性剂的组合的药物组合物,据称提高亲水治疗剂的生物吸收(bioabsorption)。在示范性的表面活性剂中,也列出磷脂如磷脂酰胆碱。
Fanara等的美国专利6,464,987建议了流体药物组合物,其包括活性物质,3wt%至55wt%的磷脂,16wt%至72wt%的溶剂,和4wt%至52wt%的脂肪酸。特别地举例说明了包括Phosal 50 PGTM(主要地包括磷脂酰胆碱和丙二醇)的组合物,在一些情况中,连同Phosal 53 MCTTM(主要地包括磷脂酰胆碱和中链甘油三酯)。这样的组合物据说在水相的存在下具有瞬间凝胶化的性能并且允许活性物质的受控释放。
Leonard等的美国专利5,538,737建议了含油包水乳剂的胶囊,其中水溶性药物盐被溶解在乳剂的水相中并且其中油相包括油和乳化剂。在油中提及了中链甘油三酯;在乳化剂中提及了磷脂如磷脂酰胆碱。根据其中不同的实施例,据说使用了Phosal 53 MCTTM,其包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酯。
Waranis & Leonard的美国专利5,536,729建议了一种口服制剂,其包括在包括磷脂溶液的载体中的浓度为约0.1至约50mg/ml的雷帕霉素(rapamycin)。其中说明了使用Phosal 50 PGTM作为磷脂溶液,可以产生优选的制剂。所提及的备选的磷脂溶液是Phosal 50 MCTTM。
Harrison等的美国专利5,559,121建议了一种口服制剂,其包括在包括N,N-二甲基乙酰胺和磷脂溶液的载体中的浓度为约0.1至约100mg/ml的雷帕霉素(rapamycin)。显示了更优选的实施方案的实例是使用Phosal 50 PGTM制备的。所提及的备选的磷脂溶液是Phosal 50 MCTTM。
Lipari等的美国专利申请公开No.2007/0104780公开了具有低水溶性的小-分子药物(其中定义为分子量,在盐的情况下排除平衡离子,不大于约750g/mol,典型地不大于约500g/mol)可以配制为在包括至少一种磷脂和药用可接受的增溶剂的基本上非-水性载体中的溶液。该溶液,当与水相混合时,据说形成了非凝胶化、基本上不透明液体分散体。说明性质地,其中描述了包括Phosal 53 MCTTM及其他成分的N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲(蛋白质酪氨酸激酶抑制剂ABT-869)的制剂。
需要改进疗法的特定类型的疾病是非Hodgkin淋巴瘤(NHL)。NHL是美国第六大普遍类型的新的癌症并且主要出现在60-70岁的患者中。NHL不是单个疾病,而是相关疾病的族,其基于包括临床特征和组织学的若干特性进行分类。
一种分类方法基于疾病的自然史,即疾病是无痛性的或攻击性的,将不同的组织亚型置于两种主要类型中。一般说来,无痛性亚型慢慢地增长并且通常是不能治愈的,而攻击性亚型快速地生长并且是潜在可治愈的。滤泡性淋巴瘤是最常见的无痛性亚型,而弥漫性大细胞淋巴瘤构成了最常见的攻击性亚型。癌蛋白Bcl-2最初描述于非Hodgkin B细胞淋巴瘤中。
滤泡性淋巴瘤的治疗典型地由生物型或联合化疗组成。通常使用用利妥昔单抗(rituximab),环磷酰胺(cyclophosphamide),多柔比星(doxorubicin),长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(R-CHOP)的联合治疗,按现状(as is)用利妥昔单抗(rituximab),环磷酰胺(cyclophosphamide),长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(RCVP)的联合治疗。还使用用利妥昔单抗(靶向CD20,在B细胞的表面上均匀地表达的磷蛋白)或氟达拉滨的单药剂疗法。将利妥昔单抗添加至化疗方案可以提供改进的响应速率和提高的无进展存活(progression-free survival)。
放射免疫治疗剂(radioimmunotherapy agent),高-剂量化疗和干细胞移植可用于治疗难治疗的或复发的非Hodgkin淋巴瘤。目前,没有实现治愈的被批准的治疗方案,而当前的准则推荐在临床试验的范围内治疗患者,甚至在第一线情况(first-line setting)中。
具有攻击性大B细胞淋巴瘤的患者的第一线治疗(first-line treatment)典型地由以下组成:利妥昔单抗(rituximab),环磷酰胺(cyclophosphamide),多柔比星(doxorubicin),长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)(R-CHOP),或剂量-调节的依托泊苷(etoposide),泼尼松(prednisone),长春新碱(vincristine),环磷酰胺(cyclophosphamide),多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab)(DA-EPOCH-R)。
大多数淋巴瘤最初响应于这些疗法中的任一种,但是肿瘤典型地复发并且最终变成难治疗的。随着患者接收的方案数目增加,疾病变得更耐化疗。对第一线疗法(first-line therapy)的平均响应是大约75%,对第二线(second-line)60%,对第三线(third-line)50%,和对第四线(fourth-line)疗法约35-40%。在多次复发情况中用单个药剂接近20%的响应率被认为是积极的(positive)并且批准进一步研究。
目前的化疗剂通过经各种机理诱发细胞凋亡来引起它们的抗癌响应。然而,许多肿瘤最终变成耐受这些药剂。已经显示出Bcl-2和Bcl-XL在短期存活分析中体外以及近年来体内具有化疗耐受性。这表明如果可以研发出针对抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改进的疗法,可以成功地克服这样的化疗-耐受性。
靶向Bcl-2族蛋白如Bcl-2和Bcl-XL的促进细胞凋亡的药物最佳地根据这样的方案来给予,所述的方案提供血浆浓度的连续的、例如每日的补给来将浓度保持在治疗有效的范围中。这可以通过每日的肠胃外,例如,静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)给药来实现。然而,在临床情况中每日肠胃外给药常常是不实际的,特别地对于门诊患者来说。为提高细胞凋亡-促进剂的临床效用,例如作为癌症患者中的化学疗法,具有良好的口服生物利用率的剂型将是非常令人期望的。这样的剂型,和其口服用的方案,将代表了许多类型的癌症(包括非Hodgkin淋巴瘤)的治疗的重要进展,并且更容易地能够实现用其它化疗药物的联合疗法。
发明内容
已经发现主导(lead)的Bcl-2蛋白族抑制剂ABT-737的口服生物利用率不显著地受其中配制它的载体系统的影响。尽管这个令人泄气的结果,本发明人已经继续寻找Bcl-2蛋白族抑制组合物并且已经发现ABT-263,当配制在包括磷脂和增溶剂的脂质载体系统中时,与例如以上援引的'135出版物中所描述的组合物相比,显示出出人意料地高的口服生物利用率。
因此提供了可口服输送的药物组合物,其包括药物-载体系统,该药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的式I的化合物:
其中X3是氯或氟;和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)2,N(CH3)(CH(CH3)2),7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基;和R0是
其中
X5是CH2,C(CH3)2或CH2CH2;
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和
X8是氟,氯,溴或碘;或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基;和R0是
其中X6,X7和X8如上;或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2;和R0是
其中X8如上;
或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物;所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分;其中载体包括零至约25wt%乙醇。
还提供了可口服输送的药物组合物,其包括药物-载体系统,该药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)或其盐,前药,前药的盐或代谢产物;所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分;其中载体包括零至约25wt%乙醇。在更特别的实施方案中,化合物是ABT-263游离碱或ABT-263双盐酸盐(ABT-263双HCl)。
更进一步提供了治疗疾病的方法,所述疾病特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白,所述方法包括口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的如上所述的组合物。这样的疾病的实例包括许多肿瘤疾病,包括癌症。可以根据本发明治疗的特定的说明性类型的癌症是非Hodgkin淋巴瘤。可以根据本发明治疗的另一特定的说明性类型的癌症是慢性淋巴细胞性白血病。可以根据本发明治疗的又一个特定的说明性类型的癌症是急性淋巴细胞性白血病,例如儿科患者中的。
更进一步提供了在人癌症患者,例如具有非Hodgkin淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病的患者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的方法,其包括以每天等于约50至约500mg ABT-263的剂量数量,以约3小时至约7天的平均剂量间隔给予受试者药物组合物,该药物组合物包括药物-载体系统,所述药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的ABT-263或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物(例如ABT-263游离碱或ABT-263双HCl),所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分,其中载体包括零至约25wt%乙醇。
本发明的另外的实施方案,包括上文提供的那些的更特别的方面,将见于下述的详细说明或者由其显见。
附图说明
图1是在禁食和非-禁食状况下 人临床单-剂量药物动力学(PK)数据的图示,其显示了如实施例9中所述的在本发明的组合物中给予的ABT-263的PK参数AUC0-24和Cmax的剂量-比例性( proportionality)。
图2是如实施例9中所述的在本发明的组合物中给予的ABT-263的单个315mg剂量(禁食和非-禁食)后的和315mg日剂量(非-禁食)后稳态下的人临床研究中的ABT-263血浆浓度的图示。
具体实施方式
本文中的"药物-载体系统"包括这样的载体,其具有至少一种均匀分布在其中的药物。在本发明的组合物中,药物是在载体中在溶解状态中的(is in solution in the carrier),并且,在一些实施方案中,药物-载体系统构成基本上整个组合物。在其它实施方案中,药物-载体系统被封装在适用于口服给予的胶囊壳中;在这样的实施方案中,组合物包括药物-载体系统和胶囊壳。
载体和药物-载体系统典型地是液体,但是在一些实施方案中载体和/或药物-载体系统可以是固体或半固体。例如,药物-载体系统可以示例性地通过在高于载体的熔点或流点(flow point)的温度将药物溶解在载体中,并且将所得的溶液冷却至低于熔点或流点(flow point)的温度来制备而得到固体药物-载体系统。备选地或者另外,载体可以包括固体底物,如本文中所述的药物的溶液吸附在其中或在其上。
本发明的组合物是"可口服输送的",即,适宜于口服给予;然而,这样的组合物可能可用于其它给药途径,包括但不限于肠胃外,舌下,面颊,鼻内,肺,局部,经皮,皮内,眼,耳,直肠,阴道,胃内,颅内,滑膜内和关节内途径,将药物输送至需要其的受试者。
术语"口服给予"和"口服给予的"是指经口(p.o.)给予至受试者,即,这样的给予,其中例如借助于合适体积的水或其它可饮液体立即吞咽组合物。"口服给予"在本文中区别于口内给予,例如,舌下或面颊给予或局部给予至口内组织如牙周组织,其不包括立即吞咽组合物。
在本文中有用的治疗活性化合物,包括其盐,前药,前药的盐和代谢产物,典型地具有在水中的低溶解度例如小于约100μg/mL,在大多数情况下小于约30μg/mL。本发明对于基本上不溶于水的,即溶解度小于约10μg/mL的药物可能是特别有利的。会认识到的是许多化合物的水溶性是pH依赖的;在这样的化合物的情况下,本文中所考虑的溶解性是在生理相关的pH,例如约1至约8的pH下的。因而,在不同的实施方案中,在约1至约8的pH范围中的至少一点处,药物的在水中的溶解度小于约100μg/mL,例如小于约30μg/mL,或者少于约10μg/mL。说明性质地,在pH 2,ABT-263在水中的溶解度小于4μg/mL。
在一种实施方案中,组合物包括如上所定义的式I的化合物,或这样的化合物的药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物。
在进一步的实施方案中,化合物具有式I,其中X3是氟。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中X4是吗啉-4-基。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中R0是
其中X5是O,CH2,C(CH3)2或CH2CH2;X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和X8是氟,氯,溴或碘。说明性质地,根据这种实施方案,X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中R0是
其中X5是O,CH2,C(CH3)2或CH2CH2;X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和X8是氟,氯,溴或碘。说明性质地,根据这种实施方案,X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中X3是氟和X4是吗啉-4-基。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中X3是氟和R0是
其中X5是O,CH2,C(CH3)2或CH2CH2;X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和X8是氟,氯,溴或碘。说明性质地,根据这种实施方案,X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中X4是吗啉-4-基和R0是
其中X5是O,CH2,C(CH3)2或CH2CH2;X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和X8是氟,氯,溴或碘。说明性质地,根据这种实施方案,X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
在更进一步实施方案中,化合物具有式I,其中X3是氟,X4是吗啉-4-基和R0是
其中X5是O,CH2,C(CH3)2或CH2CH2;X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和X8是氟,氯,溴或碘。说明性质地,根据这种实施方案,X5可以是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个可以是甲基和/或X8可以是氯。
式I的化合物可以包含R-或S-构型的被不对称取代的碳原子;这样的化合物可以以外消旋物的形式或一种构型相对于另一构型过量的方式,例如以至少约85:15的对映体比例存在。化合物可以是基本上对映体纯的,例如对映体的比例为至少约95:5,或在一些情况中,至少约98:2或至少约99:1。
式I的化合物可以备选地或另外地包含Z-或E-构型的碳-碳双键或碳-氮双键,术语"Z"表示其中较大的取代基在这样的双键的同侧的构型并且术语"E"表示其中较大的取代基在双键的对侧的构型。化合物可能备选地以Z-和E-异构体的混合物的形式存在。
式I的化合物可以备选地或另外地以互变异构体或其平衡混合物存在,其中质子从一个原子移动到另一个原子。互变异构体的实例说明性质地包括酮-烯醇,酚-酮,肟-亚硝基,硝基-aci,亚胺-烯胺等。
在一些实施方案中,式I的化合物单独地或与化合物的盐或前药形式一起以它的母体-化合物形式存在于组合物中。
式I的化合物可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。式I的化合物的盐可以在化合物的分离或接着提纯期间制备。酸加成盐是源自式I的化合物与酸的反应的那些。例如,式I的化合物的盐,包括乙酸盐,己二酸盐,藻酸盐,碳酸氢盐,柠檬酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate)),硫酸氢盐,丁酸盐,樟脑酸盐(camphorate),樟脑磺酸盐,二葡糖酸盐(digluconate),甲酸盐,富马酸盐,甘油磷酸盐,谷氨酸盐,半硫酸盐(hemisulfate),庚酸盐(heptanoate),己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,乳糖酸盐(lactobionate),乳酸盐,马来酸盐,均三甲苯磺酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐(naphthylenesulfonate),烟酸盐,草酸盐,扑酸盐,果胶酯酸盐,过硫酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,酒石酸酯,硫氰酸盐,三氯乙酸盐,三氟乙酸盐,对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐,可被用于本发明的组合物。同样可以使用包括源自化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐,碳酸盐,氢氧化物或磷酸盐的反应的那些的碱加成盐。
式I的化合物典型地具有多于一个可质子化氮原子并且因此能以大于1,例如约1.2至约2,约1.5至约2或约1.8至约2,当量的酸/1当量的化合物形成酸加成盐。
ABT-263可以同样形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。在化合物的分离或接着提纯期间可以制备ABT-263的盐。源自ABT-263与酸的反应的酸加成盐包括上列的那些。同样可以使用包括上列的那些的碱加成盐。ABT-263具有至少两个可质子化氮原子并且因此能以大于1,例如约1.2至约2,约1.5至约2或约1.8至约2,当量的酸/1当量的化合物形成酸加成盐。
示例性地,在ABT-263的情况下,可以形成双盐,包括,例如,双盐酸盐(双HCl)和双氢溴酸盐(双HBr)盐。
例如,分子量为1047.5g/mol并且由下式表示的ABT-263双HCl
可以通过各种方法制备,例如可以如下概括的方法。
示例性地,如上述的美国专利申请公开No.2007/0027135的实施例1中所述的,制备ABT-263游离碱,其全部公开内容引入本文作为参考。合适重量的ABT-263游离碱被溶解在乙酸乙酯中。以提供至少2molHCl/1molABT-263和足够的EtOH(至少约20vol)的数量,将盐酸/乙醇(例如约4.3kgHCl/80gEtOH)溶液添加到ABT-263溶液,以便结晶所得的ABT-263双HCl盐。在搅拌下加热溶液至约45℃并且以在EtOH中的浆液的形式添加晶种。在约6小时后,在约1小时内将所得的浆液冷却至约20℃并且在该温度混合约36小时。过滤浆液来回收结晶固体,其是ABT-263双HCl的乙醇溶剂化物。以轻微搅动在真空和氮气下干燥这个固体约8天得到白色脱溶剂的ABT-263双HCl晶体。这种材料适于制备本发明的ABT-263双HCl制剂。
本文中为了方便起见使用术语"游离碱"用来指母体化合物,同时承认母体化合物,严格来说,是两性离子的并且因而性能不总是像真实的碱一样。
式I的化合物,和制备这样的化合物的方法,公开在上述的美国专利申请公开No.2007/0027135和/或上述的美国专利申请公开No.2007/0072860中,其每个全盘引入本文作为参考。本文中使用的取代基的术语完全如那些出版物中定义的。
具有-NH,-C(O)OH,-OH或-SH部分的式I的化合物可以具有连接到前述部分的前药形成部分,该前药形成部分可以通过体内代谢过程除去而释放具有游离的-NH,-C(O)OH,-OH或-SH部分的母体化合物。还可以使用前药的盐。
不受理论的束缚,据信式I的化合物的治疗效能至少部分地由于它们以例如通过占据蛋白的BH3结合沟抑制蛋白的抗细胞凋亡作用的方式结合Bcl-2族蛋白如Bcl-2,Bcl-XL或Bcl-w的能力。通常将发现令人期望的是选择对Bcl-2族蛋白具有高结合亲合性的化合物,例如Ki不大于约5nM,优选地不大于约1nM。
包括公开在'135出版物中的任何具体的化合物的如本文中提供的组合物特别地被预期作为本发明的实施方案。
在更特别的实施方案中,组合物包括N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)或其盐,前药,前药的盐或代谢产物。在更特别的实施方案中,组合物包括ABT-263母体化合物(即,游离碱)或其盐,前药或前药的盐。在更特别的实施方案中,组合物包括ABT-263游离碱或其盐。在愈加特别的实施方案中,组合物包括ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
药物(即,式I的化合物或其盐,前药,前药的盐或代谢产物)以当根据合适的方案将组合物给予需要其的受试者时可以是治疗有效的数量存在于组合物中。剂量数量本文中表示为母体化合物当量数量,除非上下文需要其它方式。典型地,可以以合适的频率,例如,每日两次至每周一次给予的单位剂量(在单个时间给予的数量)为约10至约1,000mg,取决于所讨论的化合物。在给药的频率是每日一次(q.d.)时,单位剂量和日剂量是相同的。说明性质地,例如在所述药物是ABT-263的情况下,单位剂量典型地是约25至约1,000mg,更典型地约50至约500mg,例如约50,约100,约150,约200,约250,约300,约350,约400,约450或约500mg。在组合物包括包围药物-载体系统的胶囊壳的情况下,单位剂量可以是以单个胶囊或多个胶囊,最典型地1至约10个胶囊可递送的。
单位剂量越高,选择这样的载体变得更令人期望,所述载体允许较高浓度的药物在其中在溶解状态中。典型地,药物在药物-载体系统中的浓度是至少约10mg/ml,例如,约10至约500mg/ml,但更低的和更高的浓度在具体情况中可以是可接受的或能实现的。说明性质地,例如在所述药物是ABT-263的情况下,在不同实施方案中的药物浓度至少约10mg/ml,例如,约10至约400mg/ml,或至少约20mg/ml,例如,约20至约200mg/ml,例如约20,约25,约30,约40,约50,约75,约100,约125,约150或约200mg/ml。
在本发明的组合物中,所述药物是在载体中"在溶解状态中的"。这将被理解为是指基本上全部的所述药物是在溶解状态中的,即,无显著部分,例如不大于约2%,或不大于约1%,的所述药物是处于固体(例如晶体)形态的,无论是分散的,例如以悬浮液的形式,或不是。实际上,这是指药物必须通常以低于其在载体中的溶解度极限的浓度来配制。应当理解的是溶解度极限可以是随温度而变的,因而选择合适的浓度应当考虑组合物可能在正常存储、运输和使用中所暴露的温度范围。
载体是"基本上非水性的",即,不具有水,或者具有这样的水的数量,其足够小,以致实际上对组合物的性能或特性基本上无害。典型地,载体包括零至小于约5wt%的水。应当理解的是在本文中有用的某些成分可以在它们的分子或超分子结构上或在它们的分子或超分子结构中结合少量的水;这样的结合水,如果存在的话,不影响如本文中所限定的载体的"基本上非-水性"特征。
如上所指出,载体包括两种必需的组分:磷脂,和用于磷脂的药用可接受的增溶剂。乙醇可以任选地存在,例如,作为增溶剂的组分,但如果存在的话,数量不大于约25wt%的载体。应当理解的是,在本文中以单数形式提及磷脂、增溶剂或其它制剂成分包括复数;因而多于一种磷脂,或多于一种增溶剂的组合,例如混合物,被特别地在本文中进行预期。增溶剂,或增溶剂和磷脂的组合,也增溶了药物,不过任选地存在于载体的其它载体成分,如表面活性剂或醇如乙醇,可以在一些情况下,提供药物的增强的增溶作用。
可以使用任何药用可接受的磷脂或磷脂的混合物。一般说来,这样的磷脂是磷酸酯,其在水解时产生磷酸、脂肪酸(一种或多种)、醇和含氮碱。药用可接受的磷脂可以包括但不限于磷脂酰胆碱,磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中,组合物包括磷脂酰胆碱,其例如源自天然的卵磷脂。可以使用任何来源的卵磷脂,包括动物来源如蛋黄,但植物来源通常是优选的。大豆是卵磷脂的特别丰富的来源,其可以提供用于本发明的磷脂酰胆碱。
说明性质地,合适数量的磷脂为约15wt%至约75wt%,例如约30wt%至约60wt%的载体,但是更大和更小的量可能在特定的情况中是有用的。
可用作增溶剂的组分的成分没有特别地限制并且在某种程度上将取决于特定的药物和抗氧化剂和每一个以及磷脂的期望的浓度。在一种实施方案中,增溶剂包括一种或多种二醇,一种或多种乙交酯和/或一种或多种甘油酯材料。
合适的二醇包括丙二醇和分子量约200至约1,000g/mol的聚乙二醇(PEGs),例如,平均分子量约400g/mol的PEG-400。这样的二醇可以提供较高溶解度的药物;然而,在一些情况中,药物,特别地对水解、溶剂离解或氧化不稳定性具有倾向的药物,当在包括这样的二醇的载体中溶解状态时,在某种程度上,可能显示出化学降解。随时间由于药物溶液的变色,这可能是明显的。载体的二醇含量越高,化学不稳定的药物的降解的倾向可能越大。在一种实施方案中,因此,一种或多种二醇以至少约1%但小于约50%,例如小于约30%,小于约20%,小于约15%或者少于约10wt%的载体的总二醇数量存在。在另一实施方案中,载体基本上不包括二醇。
乙交酯是用一种或多种有机酸酯化的二醇如丙二醇或PEG,例如中至长链脂肪酸。合适的实例包括丙二醇单辛酸酯,丙二醇单月桂酸酯和丙二醇二月桂酸酯产品如,例如分别地Abitec Corp.的Capmul PG-8TM,Capmul PG-12TM和Capmul PG-2LTM,和基本上与其相当的产品。
合适的甘油酯材料包括,但不局限于,中至长链甘油单、二和三酯。在本文中术语"中链"是指这样的烃基链,其分别具有不少于约6和小于约12个碳原子,包括例如C8至C10链。因而包括辛基(caprylyl)和癸基(capryl)链的甘油酯材料,例如,辛酸/癸酸(caprylic/capric)甘油单、二和/或三酯,是本文中的"中链"甘油酯材料的实例。在本文中术语"长链"是指这样的烃基链,其分别具有至少约12,例如约12至约18个碳原子,包括例如十二烷基,十四烷基,十六烷基,十八烷基,油基,亚油基和亚麻基链。甘油酯材料中的中至长链烃基基团可以是饱和的,单或多不饱和的。
在一个实施方案中,载体包括,作为增溶剂的主要组分,中链和/或长链甘油三酯材料。中链甘油三酯材料的合适的实例是辛酸/癸酸甘油三酯产品,例如Abitec Corp.的Captex 355 EPTM和与其基本上相当的产品。长链甘油三酯的合适的实例包括任何药用可接受的植物油,例如低芥酸菜子油,椰子油,玉米油,棉籽油,亚麻油,橄榄油,棕榈油,花生油,红花油,芝麻油,大豆油和向日葵油,和这样的油的混合物。还可以使用动物、特别地海洋动物来源的油,包括例如鱼油。
在一种或多种甘油酯材料作为增溶剂的主要组分存在的情况下,甘油酯的合适的总量是有效地溶解磷脂和,与载体的其它组分结合地,有效地将药物保持在溶解状态的数量。例如,甘油酯材料如中链和/或长链甘油三酯,可以以按照载体的重量计,约5%至约70%,例如约15%至约60%或约25%至约50%的总甘油酯量存在,不过更大和更小的量可能在特定的情况中是有用的。在一种实施方案中,封装的液体包括约7%至约30%,例如约10%至约25%,按重量计,中链甘油三酯,和约7%至约30%,例如约10%至约25%,按重量计,中链甘油单酯和中链甘油二酯。
如果期望的话,可以包括除二醇或甘油酯材料以外的另外的增溶剂。这样的试剂,例如N-取代的酰胺溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA),可能,在具体情况中,助于提高药物在载体中的溶解度极限,由此允许增加的药物负荷。然而,在没有这样的另外的试剂的情况下,在本文中有用的载体通常提供在本文中所考虑的小分子药物的足够的溶解度。
即使当足够数量的二醇,乙交酯或甘油酯材料存在来溶解磷脂,所得的载体溶液和/或药物-载体系统可以是相当粘性的并且处理困难或麻烦。在此情况下,可发现令人期望的是在载体中包括降低粘度的试剂,其数量有效地提供可以接受地低的粘度。这样的试剂的实例是醇,更具体地说乙醇,其优选地以基本上没有水的形式,例如99%乙醇,脱水酒精(dehydrated alcohol)USP或无水乙醇(absolute ethanol)的形式引入。然而,通常应当避免过高浓度的乙醇。这特别地在例如以下情况中的确如此:药物-载体系统将在明胶胶囊中给予,因为高乙醇浓度倾向于导致胶囊的机械损坏。一般说来,合适数量的乙醇是0%至约25%,例如约1%至约20%或约3%至约15%,按照载体的重量计。二醇如丙二醇或PEG和中链甘油单酯和中链甘油二酯(例如辛酸/癸酸的甘油单和二酯)还可以有助于降低粘度;在药物-载体系统将被封装在硬胶囊如硬明胶胶囊中的情况下,中链甘油单酯和中链甘油二酯在这方面是特别有用的。
任选地,载体进一步包括药用可接受的非磷脂表面活性剂。基于本文中的信息,本领域技术人员将能选择合适的表面活性剂用于本发明的组合物。这样的表面活性剂可起到各种功能,包括例如当在胃肠道的水性环境中从胶囊释放时,增强封装的液体的分散。因而在一个实施方案中,非磷脂表面活性剂是分散和/或乳化剂,其在真实或模拟的胃肠液中增强胶囊内容物的分散和/或乳化。说明性质地,可以包括表面活性剂如聚山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨醇酯),例如,聚山梨醇酯80(例如以来自Uniqema的Tween 80TM的形式可得到的),其数量为:0%至约30%,例如约7%至约30%或约10%至约25%,按照载体的重量计。在一些实施方案中,包括这样的表面活性剂,其数量为:0%至约5%,例如0%至约2%或0%至约1%,按照载体的重量计。
其它成分可以任选地存在于载体中,例如选自常规的制剂成分如抗氧化剂,防腐剂,颜料,香料和其组合。如上所指出,载体可任选地包括固体或半固体底物,其具有吸附在其中或在其上的药物溶液。这样的底物的实例包括颗粒稀释剂如乳糖,淀粉,二氧化硅,等,和聚合物如聚丙烯酸酯,高分子量PEGs,或纤维素衍生物,例如,羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在期望固体溶液的情况下,可以包括高熔点成分如蜡。固体药物-载体系统可任选地被封装或者,如果期望的话,以片剂形式递送。药物-载体系统可以,在一些实施方案中,被吸附在药物递送装置上,或渗透到药物递送装置中。
便利地,预混产品是可得的,其包含合适的用于本发明的组合物的磷脂+增溶剂组合。强调的是,虽然包括这样的产品的组合物被本发明所包括,但意欲对这样的组合物没有限制。在改进制备本发明组合物的容易性中,预混的磷脂+增溶剂产品可能是有利的。
预混的磷脂+增溶剂产品的说明性实例是Phosal 50 PGTM,可获自Phospholipid GmbH,德国,其按重量计包括不少于50%磷脂酰胆碱,不多于6%溶血磷脂胆碱,约35%丙二醇,约3%来自向日葵油的甘油单和二酯,约2%大豆脂肪酸,约2%乙醇,和约0.2%抗坏血酸棕榈酸酯。
另一说明性实例是Phosal 53 MCTTM,也可得自Phospholipid GmbH,其按重量计包含,不少于53%磷脂酰胆碱,不多于6%溶血磷脂胆碱,约29%中链甘油三酯,3-6%(典型地约5%)乙醇,约3%来自向日葵油的甘油单和二酯,约2%油酸,和约0.2%抗坏血酸棕榈酸酯(参考组成)。具有上述或基本上当量组成的产品,无论在Phosal 53 MCTTM商标下或者以其他方式销售的,在本文中在属类上称为"磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29"。在本发明的范围中具有"基本上当量组成"的产品是指在其成分列表和成分的相对数量方面具有足够类似于参考组成的组成,从而就在本文中利用该产品而论,在性能方面显示出无实际区别。
又一个说明性实例是Lipoid S75TM,可获自Lipoid GmbH,其在溶解系统中,按重量计包含不少于70%磷脂酰胆碱。这可进一步与中链甘油三酯混合,例如,以30/70重量/重量混合物的形式,而得到产品("Lipoid S75TM MCT"),其包含,按重量计,不少于20%磷脂酰胆碱,2-4%磷脂酰乙醇胺,不多于1.5%溶血磷脂胆碱,和67-73%中链甘油三酯。
又一个说明性实例是Phosal 50 SA+TM,也可获自Phospholipid GmbH,其按重量计包含,在包括红花油及其他成分的溶解系统中的不少于50%磷脂酰胆碱并且不大于6%溶血磷脂胆碱。
这些预混产品中的每一个的磷脂酰胆碱组分源自于大豆卵磷脂。基本上当量组成的产品可以是从其它供应商可获得的。
预混产品如Phosal 50 PGTM,Phosal 53 MCTTM,Lipoid S75TM MCT或Phosal 50 SA+TM可以,在一些实施方案中,基本上构成整个载体系统(除如本文中提供的抗氧化剂以外)。在其它实施方案中,另外的成分存在,例如中链甘油单酯和/或中链甘油二酯,乙醇(除任何可存在于预混产品中以外的),非磷脂表面活性剂如聚山梨醇酯80,聚乙二醇和/或其它成分。这样的另外的成分,如果存在的话,典型地以仅仅较小量被包括在内。说明性质地,在载体中可以包括磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29,其数量为:约50%至100%,例如约80%至100%,按照载体的重量计。
在本发明的一些实施方案中,药物-载体系统是在水相中可分散的从而形成非胶凝、基本上不透明的液体分散体。这种性能可容易地由本领域技术人员测试,例如通过在环境温度在搅拌下将1份的药物-载体系统添加到约20份的水中,并且评价所得的分散体的胶凝行为和透明性。具有如本文中表明的相对数量的成分的组合物会通常被发现通过这样的测试,即,形成没有胶凝并且基本上不透明的液体分散体。在"非胶凝"实施方案中,组合物不包含胶凝-促进有效量的胶凝-促进剂。如果胶凝行为是期望的,可以添加这样的试剂。"基本上不透明"分散体据信当混合水相与具有任何显著数量的磷脂组分的本发明的组合物时形成。然而,为澄清,强调的是本发明的组合物本身,是基本上非-水性的,通常是澄清和透明的。在这方面,要指出的是磷脂,当被置于水性环境中时,倾向于形成双和多层(multilamellar)聚集体,这样的聚集体通常是足够大的而将透射光散射并且由此提供不透明,例如,浑浊的分散体。在磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29的情况下,例如,在水性环境中的分散体典型地形成不仅多层聚集体,而且粗的水包油型乳状液。多层聚集体的存在常常可以在偏振光的存在下通过显微镜检查来证实,这样的聚集体倾向于显示出双折射,例如形成特征性的"马尔他十字(Maltese cross)"图案。
不受理论的束缚,据信当与水相混合时的本发明的组合物的药物-载体系统的性能表现出在口服给受试者后该组合物如何与胃肠液相互作用。尽管形成凝胶可以可用于药物的受控-释放局部输送,但据信胶凝对有效的胃肠吸收来说是不利的。为此,如上所述的本发明的实施方案,其中药物-载体系统当与水相混合时没有胶凝,通常是优选的。进一步据信,同样不受理论的束缚,在胃肠液中形成双和多层聚集体,如由当混合药物-载体系统与水相时形成的分散体的不透明性所证明的,可以是当口服给药时提供某些本发明的组合物的较高的生物利用率的重要因素。
示例性地,在所述药物是ABT-263的情况下,选择载体成分和数量而提供在大约25℃至少约10mg/ml,例如至少约20mg/ml的药物在载体中的溶解度。
本发明的特别的组合物,在本文中称为"制剂C",由以下组成:ABT-263双HCl,在溶解状态中,以25mg/ml的游离碱当量浓度,在由90%磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29和10%脱水酒精USP组成的载体液体中(满足美国药典中所述的标准样品)。
在某些实施方案中,选择载体成分和其数量而得到,当口服给药时,与药物的标准溶液,例如,在由10%DMSO/PEG-400组成的载体中的溶液相比,增强的生物吸收(bioabsorption)。这样的增强的生物吸收(bioabsorption)可以例如由具有较高的Cmax或增加的生物利用率(如通过AUC测量的,例如AUC0-24或AUC0-∞)中的一种或多种的药物动力学(PK)曲线来证明。说明性质地,生物利用率可以表示为百分比,例如使用参数F,其以在合适的溶剂中的药物的静脉内(i.v.)递送的AUC的百分比的形式计算测试组合物的口服递送的AUC,考虑口服和i.v.剂量之间的任何区别。
在人或在任何合适的模型物种中通过PK研究可以确定生物利用率。对于本发明目的,狗模型,如以下实施例3中示例性地描述的,通常是合适的。在不同的说明性实施方案中,在所述药物是ABT-263的情况下,在狗模型中,当以约2.5至约10mg/kg的单次剂量的形式给予禁食或非-禁食动物时,本发明的组合物显示出至少约30%,至少约35%或至少约40%,至多或超过约50%的口服生物利用率。
在一个实例中,组合物包括ABT-263和载体,其包括为提供以下特征而选择的成分和其数量:(a)ABT-263的溶解度在大约25℃下为至少约20mg/ml;和(b)在狗模型中口服给予组合物后的PK特性(PK profile)显示出至少约30%的生物利用率。
在另一实例中,组合物包括ABT-263和载体,其包括为提供以下特征而选择的成分和其数量:(a)ABT-263的溶解度在大约25℃下为至少约25mg/ml;和(b)在狗模型中口服给予组合物后的PK特性(PK profile)显示出至少约40%的生物利用率。
用于提供明显更大的生物利用率的本发明的潜力,例如ABT-263的生物利用率,例如,相比于上述的美国专利申请公开No.2007/0027135中描述的在10%DMSO/PEG-400中的溶液的生物利用率,大至少约1.5×或至少约2×,这是很大实际价值的出乎意料的益处,特别是考虑到如下的事实:制剂变化似乎对较早几代的Bcl-2蛋白族抑制剂如ABT-737的生物利用率具有很少的影响。如以下实施例3中示例性地描述的,在90%磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29和10%乙醇中配制的ABT-737的大鼠模型的生物利用率仅仅是3.3%,没有明显不同于所测试的其它制剂的生物利用率。
本发明不受限于用于制备如本文中所包含或描述的组合物的方法。可以使用药学的任何合适的方法。说明性质地,本发明的组合物可以通过包括简单混合所述成分,其中添加的顺序不是关键的,而形成药物-载体系统的方法制备。然而,注意的是如果磷脂组分以其固态,例如,以大豆卵磷脂的形式使用时,它将通常令人期望的是首先用增溶剂组分或其部分溶解磷脂。其后,载体的其它成分,如果有的话,和药物,在搅拌的情况下,视情况而定,通过简单混合,可以添加。如上所述,使用包括磷脂和增溶剂的预混产品可以简化组合物的制备。使用这样的产品,在这种情况下磷脂酰胆碱+中链甘油三酯53/29,的例证性方法示于以下实施例1中。任选地,药物-载体系统可以以预混物的形式使用以便胶囊填充,如以下实施例2中举例说明的。相对于本文中的胶囊使用的术语"填充"是指将期望数量的组合物置于胶囊壳中,并且不应当认为是指胶囊中的全部空间必然地被组合物所占据。
本文中包含的组合物,包括本文中一般性或特别地描述的组合物,可用于将式I的化合物或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物的药物口服递送给受试者。因此,用于将这样的药物递送给受试者的本发明的方法包括口服给予如上所述的组合物。
受试者可以是人或非人(例如农场,动物园,作业或结伴动物,或用作模型的实验动物),但在重要的实施方案中受试者是需要药物(例如用于治疗特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白的疾病)的人患者。人受试者可以是男性或女性并且是任何年龄的。患者典型地是成年人,但本发明的方法可以是可用于在儿科患者中治疗儿童癌症如白血病,例如急性淋巴细胞性白血病。
通常以提供治疗有效的日剂量的药物的数量给予组合物。本文中的术语"日剂量"是指每天给予的药物的量,无论给药的频率。例如,如果受试者接收每日两次的150mg的单位剂量,日剂量是300mg。使用术语"日剂量"将被理解为不意味着所规定的剂量数量必然地每日一次给予。然而,在特定的实施方案中,剂量给药频率是每日一次(q.d.),并且在这种实施方案中日剂量和单位剂量是相同的。
构成治疗有效的剂量的要素取决于特定的化合物,受试者(包括受试者的物种和体重),待治疗的疾病(例如特定类型的癌症),疾病的阶段和/或严重度,个体受试者的化合物的耐受性,无论化合物是以单一治疗方式或与一种或多种其它药物,例如,其它用于治疗癌症的化疗药物联合给予的,和其它因素。因而,日剂量可以在宽范围内变化,例如约10至约1,000mg。在特定的情况中,更大的或更少的日剂量可能是适当的。应当理解的是本文中的"治疗有效的"剂量的本文中的列举不必然地要求只要给予单个这样的剂量,所述药物是治疗有效的;典型地,治疗效能取决于根据涉及合适的频率和给予的持续时间的方案反复地给予组合物。强烈优选的是,虽然所选择的日剂量足以提供在治疗癌症方面的益处,其不应当足以激起不利的副作用到不可接受的或不可容忍的程度。基于本文中的公开内容和基于本文中援引的技术文献,考虑如上述那些的因素,在没有过分实验的情况下,由具有常规技能的医生可以选择合适的治疗有效的剂量。例如,医生可以在治疗过程中使癌症患者以较低日剂量开始,并且在数天或数周期间逐步增高剂量,以减少不利的副作用的风险。
说明性质地,ABT-263的合适的剂量通常是约25至约1,000mg/天,更典型地约50至约500mg/天或约200至约400mg/天,例如约50,约100,约150,约200,约250,约300,约350,约400,约450或约500mg/天,以约3小时至约7天,例如约8小时至约3天,或约12小时至约2天的平均剂量间隔给予。在大多数情况下,每日一次(q.d.)给予方案是合适的。
本文中的"平均剂量间隔"定义为时间跨度,例如一天或一周,除以在该时间跨度内所给予的单位剂量的次数。例如,在药物一天给予三次,约早8点,约中午,和约晚6点的情况下,平均剂量间隔是8小时(24小时时间跨度除以3)。如果药物被配制为离散剂型如片剂或胶囊,在一个时间给予的多个(例如2至约10)剂型被认为是单位剂量以便限定平均剂量间隔。
在药物化合物是ABT-263,例如,以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式的情况下,每日剂量数量和剂量间隔可以,在一些实施方案中,被选择以便保持ABT-263的血浆浓度在约0.5至约10μg/mL的范围内。因而,根据这样的实施方案的ABT-263治疗的过程期间,稳态的峰血浆浓度(Cmax)将一般说来不超过约10μg/mL,和稳态的谷血浆浓度(Cmin)将一般说来不低于约0.5μg/mL。将进一步发现令人期望的是,在以上提供的范围内,选择有效地以稳态提供不大于约5,例如不大于约3的Cmax/Cmin比的每日剂量数量和平均剂量间隔。应当理解的是更长的剂量间隔将倾向于导致更大的Cmax/Cmin比。说明性质地,在稳态下,本发明方法可以靶向约3-约8μg/mL的ABT-263 Cmax和约1至约5μg/mL的Cmin。Cmax和Cmin的稳态值可以在人PK研究中确定,例如,根据标准规程进行的,包括但不限于如美国食品与药物管理局(FDA)的管理机构可接受的那些。
在组合物的形式是未封装的液体的情况下,组合物可以直接被吞咽,但是如果组合物首先稀释在合适的可吸涨的(imbibable)液体中,那么给药通常更方便和舒适。合适的液体稀释剂包括但不限于任何水性饮料如水,牛奶,果汁(例如苹果汁,葡萄汁,橘子汁等),汽水,肠营养制剂,能量饮料,茶或咖啡。在液体稀释剂将被使用的情况下,组合物应当与稀释剂混合,使用足够的搅动(例如通过摇动和/或搅拌)来充分地使组合物分散在稀释剂中,并且其后立刻给予,以便在吞咽前组合物没有和稀释剂分离。如果期望的话,稀释剂可以是部分-冷冻的浆液如雪泥(slush)或冰沙(smoothie)。可以使用任何合宜的稀释率,例如,每一体积份的稀释剂,约1至约100,或约5至约50,体积份的组合物。
在组合物的形式是胶囊的情况下,一个至少量的(a small plurality of)胶囊可以被全部吞咽,典型地借助于水或其它可吸涨的(imbibable)液体来帮助吞咽过程。合适的胶囊壳材料包括,但不局限于,明胶(以硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊的形式),淀粉,角叉菜聚糖和HPMC。在药物-载体系统是液体的情况下,软弹性明胶胶囊通常是优选的。
为根据本发明给予ABT-263,所述药物示例性地以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式存在于药物组合物中。可以使用本发明的任何ABT-263组合物,如上文更充分地限定的。在本发明方法的一个方面中,所给予的组合物是如上所述的制剂C或者基本上生物等效于制剂C的本发明的组合物。
本文中的术语"基本上生物等效"是指在禁食或非禁食状况中在人PK单-或多-剂量研究中显示出基本上相等的峰血浆浓度(Cmax)和基本上相等的暴露,以在血浆浓度-时间曲线下的面积测量,从给药时间从零至24小时(AUC0-24)计算或者从零至无穷(AUC0-∞)计算。就基本上生物等效进行比较的组合物应当以相同的剂量给予,在ABT-263的情况下表示为游离碱当量。如果使用多剂量研究来进行比较,使用Cmax和AUC的稳态值。在本发明的范围中,如果测试组合物的Cmax或AUC不小于参考组合物(例如如上所述的制剂C)的相应参数的80%且不大于125%,那么测试组合物的Cmax或AUC是基本上相等的。
因为本发明的组合物典型地显示出仅仅较少的食物影响,根据本实施方案的给药可以在有或者没有食物的情况下,即,在非-禁食或禁食状况中。通常优选的是将本发明组合物给予非-禁食的患者。
本发明的组合物适用于单一治疗中或者例如与其它化疗药物或与电离辐射的联合治疗中。本发明的特别的优点是它允许每日一次口服,一种便于患者的方案,所述患者正以每日一次方案经历用其它口服给予的药物的治疗。在患者的家中,通过患者自己或者通过看护者,容易地实现口服;在医院或住所护理的情况中,对于患者来说,它也是一种方便的给药途径。
联合治疗示例性地包括给予本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以及以下中的一种或多种:bortezomid,卡铂(carboplatin),顺铂(cisplatin),环磷酰胺(cyclophosphamide),达卡巴嗪(dacarbazine),地塞米松(dexamethasone),多西他赛(docetaxel),多柔比星(doxorubicin),依托泊苷(etoposide),氟达拉滨(fludarabine),hydroxydoxorubicin,伊立替康,紫杉醇(paclitaxel),雷帕霉素(rapamycin),利妥昔单抗(rituximab),长春新碱等等,例如,以及多药疗法如CHOP(环磷酰胺+hydroxydoxorubicin+长春新碱+泼尼松),RCVP(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松),R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(剂量-调节的依托泊苷(etoposide),泼尼松(prednisone),长春新碱(vincristine),环磷酰胺(cyclophosphamide),多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab))。
本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,可以在与一种或多种治疗剂的联合治疗中给予,所述一种或多种治疗剂包括但不局限于血管生成抑制剂,抗增殖的药剂,其它细胞凋亡启动子(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1抑制剂),死亡受体途径的活化剂,BiTE(双特异的T细胞接合器)抗体,双可变域结合蛋白(DVDs),细胞凋亡蛋白质的抑制剂(IAPs),微RNAs,促细胞分裂剂-活化的胞外信号调节激酶抑制剂,多价结合蛋白,聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,小抑制性核醣核酸(siRNAs),激酶抑制剂,受体酪氨酸激酶抑制剂,极光激酶抑制剂,polo样激酶抑制剂,bcr-abl激酶抑制剂,生长因子抑制剂,COX-2抑制剂,非类固醇抗炎药物(NSAIDs),抗有丝分裂剂,烷基化剂,抗代谢物,插入抗生素(intercalating antibiotics),含铂的化疗剂,生长因子抑制剂,电离辐射,细胞周期抑制剂,酶,局部异构酶抑制剂,生物响应改性剂,免疫制剂(immunologicals),抗体,激素疗法,维甲酸类,deltoids,植物生物碱,蛋白酶体抑制剂,HSP-90抑制剂,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,嘌呤同型物,嘧啶同型物,MEK抑制剂,CDK抑制剂,ErbB2受体抑制剂,mTOR抑制剂以及其他的抗肿瘤剂。
血管生成抑制剂包括但不局限于EGFR抑制剂,PDGFR抑制剂,VEGFR抑制剂,TIE2抑制剂,IGF1R抑制剂,基质金属蛋白酶2(MMP-2)抑制剂,基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂和凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)。
EGFR抑制剂的实例包括但不局限于吉非替尼(gefitinib),埃洛替尼(erlotinib),西妥昔单抗(cetuximab),EMD-7200,ABX-EGF,HR3,IgA抗体,TP-38(IVAX),EGFR融合蛋白,EGF-疫苗,抗EGFR免疫脂质体和拉帕替尼(lapatinib)。
PDGFR抑制剂的实例包括但不局限于CP-673451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的实例包括但不局限于贝伐单抗(bevacizumab),舒尼替尼(Sunitinib),索拉非尼(sorafenib),CP-547632,axitinib,vandetanib,AEE788,AZD-2171,VEGF阱,瓦他拉尼(vatalanib),pegaptanib,IM862,pazopanib,ABT-869和angiozyme。
除ABT-263或本文中的式I的化合物以外的Bcl-2族蛋白抑制剂包括但不局限于AT-101((-)棉酚),GenasenseTMBcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或oblimersen),IPI-194,IPI-565,ABT-737,GX-070(obatoclax)等等。
死亡受体途径的活化剂包括但不局限于TRAIL,靶向死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂如apomab,conatumumab,ETR2-ST01,GDC0145(lexatumumab),HGS-1029,LBY-135,PRO-1762和曲妥单抗。
凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)的实例包括但不局限于TSP-1,ABT-510,ABT-567和ABT-898。
极光激酶抑制剂(aurora kinase inhibitor)的实例包括但不局限于VX-680,AZD-1152和MLN-8054。
polo样激酶抑制剂的实例包括,但不限于,BI-2536。
bcr-abl激酶抑制剂的实例包括但不局限于伊马替尼(imatinib)和达沙替尼(dasatinib)。
含铂的药剂的实例包括但不局限于顺铂(cisplatin),卡铂(carboplatin),依他铂(eptaplatin),洛铂(lobaplatin),奈达铂(nedaplatin),奥沙利铂(oxaliplatin)和沙铂(satraplatin)。
mTOR抑制剂的实例包括但不局限于CCI-779,雷帕霉素(rapamycin),坦罗莫司(temsirolimus),依维莫司(everolimus),RAD001和AP-23573。
HSP-90抑制剂的实例包括但不局限于格尔德霉素(geldanamycin),根赤壳菌素(radicicol),17-AAG,KOS-953,17-DMAG,CNF-101,CNF-1010,17-AAG-nab,NCS-683664,依芬古单抗(efungumab),CNF-2024,PU3,PU24FCl,VER-49009,IPI-504,SNX-2112和STA-9090。
HDAC抑制剂的实例包括但不局限于辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA),MS-275,丙戊酸,TSA,LAQ-824,trapoxin和缩酚酸肽(depsipeptide)。
MEK抑制剂的实例包括但不局限于PD-325901,ARRY-142886,ARRY-438162和PD-98059。
CDK抑制剂的实例包括但不局限于flavopyridol,MCS-5A,CVT-2584,seliciclib ZK-304709,PHA-690509,BMI-1040,GPC-286199,BMS-387032,PD-332991和AZD-5438。
COX-2抑制剂的实例包括但不局限于塞来考昔(celecoxib),帕瑞考昔(parecoxib),地拉考昔(deracoxib),ABT-963,艾托考昔(etoricoxib),鲁米考昔(lumiracoxib),BMS-347070,RS 57067,NS-398,伐地考昔(valdecoxib),罗非昔布(rofecoxib),SD-8381,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯,T-614,JTE-522,S-2474,SVT-2016,CT-3和SC-58125。
NSAID的实例包括但不局限于双水杨酯(salsalate),二氟尼柳(diflunisal),布洛芬(ibuprofen),酮洛芬(ketoprofen),萘丁美酮(nabumetone),吡罗昔康(piroxicam),萘普生(naproxen),双氯芬酸(diclofenac),吲哚美辛(indomethacin),舒林酸(sulindac),托美丁(tolmetin),依托度酸(etodolac),酮咯酸(ketorolac)和奥沙普秦(oxaprozin)。
ErbB2受体抑制剂的实例包括但不局限于CP-724714,卡拉替尼(canertinib),曲妥单抗(trastuzumab),帕妥珠单抗(petuzumab),TAK-165,ionafamib,GW-282974,EKB-569,PI-166,dHER2,APC-8024,抗-HER/2neu双特异性抗体B7.her2IgG3和HER2三功能双特异性抗体mAB AR-209和mAB 2B-1。
烷基化剂的实例包括但不局限于氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide),环磷酰胺(cyclophosphamide),异环磷酰胺(ifosfamide),曲磷胺(trofosfamide),苯丁酸氮芥(chlorambucil),美法仑(melphalan),白消安(busulfan),二溴甘露醇(mitobronitol),卡波醌(carboquone),塞替派(thiotepa),雷莫司汀(ranimustine),尼莫司汀(nimustine),CloretazineTM(laromustine),AMD-473,六甲蜜胺(altretamine),AP-5280,apaziquone,brostallicin,bendamustine,卡莫司汀(carmustine),雌莫司汀(estramustine),福莫司汀(fotemustine),glufosfamide,KW-2170,马磷酰胺(mafosfamide),二溴卫矛醇(mitolactol),洛莫司汀(lomustine),曲奥舒凡(treosulfan),达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。
抗代谢剂的实例包括,但不局限于,甲氨蝶呤(methotrexate),6-巯基嘌呤核糖甙(6-mercaptopurine riboside),巯嘌呤(mercaptopurine),单独或与亚叶酸(leucovorin)结合的5-氟尿嘧啶(5-FU,5-fluorouracil),替加氟(tegafur),UFT,去氧氟尿苷(doxifluridine),卡莫氟(carmofur),阿糖胞苷(cytarabine),阿糖胞苷(cytarabine) ocfosfate,依诺他滨(enocitabine),S-1,培美曲塞(pemetrexed),吉西他滨(gemcitabine),氟达拉滨(fludarabine),5-阿扎胞苷(azacitidine),卡培他滨(capecitabine),克拉屈滨(cladribine),clofarabine,地西他滨(decitabine),依氟鸟氨酸(eflornithine),乙烯基胞苷(ethenylcytidine),阿糖胞苷(cytosine arabinoside),羟基脲(hydroxyurea),TS-1,美法仑(melphalan),奈拉滨(nelarabine),诺拉曲塞(nolatrexed),培美曲塞二钠(disodium pemetrexed),喷司他丁(pentostatin),pelitrexol,雷替曲塞(raltitrexed),triapine,三甲曲沙(trimetrexate),阿糖腺苷(vidarabine),麦考酚酸(mycophenolic acid),ocfosfate,喷司他丁(pentostatin),噻唑呋林(tiazofurin),利巴韦林(ribavirin),EICAR,羟基脲(hydroxyurea)和去铁胺(deferoxamine)。
抗生素的实例包括但不局限于插入抗生素(intercalating antibiotics),阿柔比星(aclarubicin),放线菌素(actinomycin)D,氨柔比星(amrubicin),annamycin,多柔比星(adriamycin),争光霉素(bleomycin),柔红霉素(daunorubicin),多柔比星(doxorubicin)(包括多柔比星脂质体(liposomal doxorubicin)),依沙芦星(elsamitrucin),表柔比星(epirubicin),glarubicin,伊达比星(idarubicin),丝裂霉素(mitomycin)C,奈莫柔比星(nemorubicin),新制癌菌素(neocarzinostatin),培洛霉素(peplomycin),吡柔比星(pirarubicin),rebeccamycin,stimalamer,链佐星(streptozocin),戊柔比星(valrubicin),净司他丁(zinostatin)和其组合。
局部异构酶抑制剂的实例包括但不局限于阿柔比星(aclarubicin),氨萘非特(amonafide),belotecan,喜树碱(camptothecin),10-羟喜树碱(hydroxycamptothecin),9-氨基-喜树碱(camptothecin),amsacrine,右雷佐生(dexrazoxane),diflomotecan,伊立替康(irinotecan)HCl,edotecarin,表柔比星(epirubicin),依托泊苷(etoposide),依沙替康(exatecan),becatecarin,gimatecan,勒托替康(lurtotecan),orathecin,BN-80915,米托蒽醌(mitoxantrone),pirarbucin,pixantrone,卢比替康(rubitecan),索布佐生(sobuzoxane),SN-38,tafluposide和托泊替康(topotecan)。
抗体的实例包括但不局限于利妥昔单抗(rituximab),西妥昔单抗(cetuximab),贝伐单抗(bevacizumab),曲妥单抗(trastuzumab),CD40-特异性抗体和IGF1R-特异性抗体,chTNT-1/B,denosumab,依决洛单抗(edrecolomab),WX G250,zanolimumab,林妥珠单抗(lintuzumab)和ticilimumab。
激素疗法的实例包括但不局限于碳酸司维拉姆(sevelamer carbonate),rilostane,促黄体素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone),modrastane,依西美坦(exemestane),乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate),布舍瑞林(buserelin),西曲瑞克(cetrorelix),地洛瑞林(deslorelin),组氨瑞林(histrelin),阿那曲唑(anastrozole),fosrelin,戈舍瑞林(goserelin),degarelix,度骨化醇(doxercalciferol),法倔唑(fadrozole),福美坦(formestane),他莫昔芬(tamoxifen),阿佐昔芬(arzoxifene),比卡鲁胺(bicalutamide),阿巴瑞克(abarelix),曲普瑞林(triptorelin),非那雄胺(finasteride),氟维司群(fulvestrant),托瑞米芬(toremifene),雷洛昔芬(raloxifene),曲洛司坦(trilostane),拉索昔芬(lasofoxifene),来曲唑(letrozole),氟他胺(flutamide),megesterol,米非司酮(mifepristone),尼鲁米特(nilutamide),地塞米松(dexamethasone),泼尼松(prednisone)及其他糖皮质激素。
维甲酸类或deltoids的实例包括但不局限于西奥骨化醇(seocalcitol),来沙骨化醇(lexacalcitol),芬维A胺(fenretinide),aliretinoin,维A酸(tretinoin),贝沙罗汀(bexarotene)和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括但不局限于长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不局限于硼替佐米(bortezomib),MG-132,NPI-0052和PR-171。
免疫制剂(immunologicals)的实例包括但不局限于干扰素(interferons)和许多其它提高免疫性的药剂。干扰素包括干扰素α,干扰素α-2a,干扰素α-2b,干扰素β,干扰素γ-1a,干扰素γ-1b,干扰素γ-n1和其组合。其它药剂包括非格司亭(filgrastim),蘑菇多糖(lentinan),sizofilan,BCG live,乌苯美司(ubenimex),WF-10(tetrachlorodecaoxide或TCDO),阿地白介素(aldesleukin),阿仑单抗(alemtuzumab),BAM-002,达卡巴嗪(dacarbazine),达克珠单抗(daclizumab),地尼白介素(denileukin),吉姆单抗(gemtuzumab)奥佐米星(ozogamicin),替伊莫单抗(ibritumomab),咪喹莫特(imiquimod),来格司亭(lenograstim),黑素瘤疫苗(melanoma vaccine),莫拉司亭(molgramostim),sargaramostim,他索纳明(tasonermin),tecleukin,thymalasin,托西莫单抗(tositumomab),VirulizinTM Lorus Pharmaceuticals的免疫治疗剂(immunotherapeutic),Z-100(Maruyama的特异性物质或SSM),ZevalinTM(90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)),依帕珠单抗(epratuzumab),米妥莫单抗(mitumomab),oregovomab,pemtumomab,ProvengeTM(sipuleucel-T),替西白介素(teceleukin),TherocysTM(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)),细胞毒素淋巴细胞抗原4(cytotoxic lymphocyte antigen 4)(CTLA4)抗体和能阻断CTLA4的药剂如MDX-010。
生物响应改性剂的实例是这样的药剂,其改变生物机体的防卫机制或生物响应,如组织细胞的存活,生长或分化以便引导它们来具有抗肿瘤活性。这样的药剂包括但不局限于云芝糖肽(krestin),蘑菇多糖(lentinan),西佐喃(sizofuran),溶链菌(picibanil),PF-3512676和乌苯美司(ubenimex)。
嘧啶同型物的实例包括但不局限于5-氟尿嘧啶(fluorouracil),氮尿苷(floxuridine),去氧氟尿苷(doxifluridine),雷替曲塞(raltitrexed),阿糖胞苷(cytarabine),阿糖胞苷(cytosine arabinoside),氟达拉滨(fludarabine),三乙酰尿核甙(triacetyluridine),曲沙他滨(troxacitabine)和吉西他滨(gemcitabine)。
嘌呤同型物的实例包括但不局限于巯嘌呤(mercaptopurine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)。
抗有丝分裂剂的实例包括但不局限于N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺,紫杉醇(paclitaxel),多西他赛(docetaxel),larotaxel,epothilone D,PNU-100940,batabulin,ixabepilone,patupilone,XRP-9881,长春氟宁(vinflunine)和ZK-EPO(合成epothilone)。
放射疗法的实例包括但不局限于外束放射疗法(XBRT),远距疗法,近距疗法,封闭源放射疗法和未封闭源放射疗法。
BiTE抗体是双特异性抗体,其通过同时地结合两种细胞而引导T细胞来攻击癌细胞。T细胞然后攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括但不局限于adecatumumab(Micromet MT201),blinatumomab(Micromet MT103)等等。在不受限于学说的情况下,T细胞引起目标癌细胞的细胞凋亡的机理之一是通过细胞溶解颗粒组分(其包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面,Bcl-2已经显示出减弱由于穿孔素和粒酶B两者造成的细胞凋亡的诱发。这些数据表明抑制Bcl-2可以提高当靶向于癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790)。
siRNAs是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰没有消除细胞活性,而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的实例包括磷硫酰(phosphorothioate)基团,2'-脱氧核苷酸(deoxynucleotide),含2'-OCH3-的核糖核苷酸(ribonucleotides),2'-F-核糖核苷酸(ribonucleotides),2'-甲氧基乙基核糖核苷酸(ribonucleotides),其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10-200bps)和结构(例如发夹,单/双链,凸出,切口/缺口,不匹配)并且在细胞中被处理而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(平端)或非对称末端(悬突)上具有相同数目的核苷酸。1-2核苷酸的悬突可以存在于有义链和/或反义链上,以及存在于给定链的5'-和/或3'-末端上。例如,siRNAs靶向Mcl-1已经显示出提高ABT-263的活性 (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是含两个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白被设计而具有三个或更多个抗原结合部位并且一般地不是天然存在的抗体。术语"多特异性结合蛋白"是指能结合两个或更多个相关或不相关靶体的结合蛋白。双可变域(DVD/Dual variable domain)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白,其含两个或更多个抗原结合部位。这样的DVDs可以是单特异性的(即,能结合一个抗原)或多特异性的(即,能结合两个或更多个抗原)。包括两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包括重链DVD多肽,轻链DVD多肽,和两个抗原结合部位。每个结合部位包括重链可变域和轻链可变域,具有总共6个抗原结合中涉及的CDRs/每抗原结合部位。
PARP抑制剂包括但不局限于ABT-888,olaparib,KU-59436,AZD-2281,AG-014699,BSI-201,BGP-15,INO-1001,ONO-2231等等。
另外或者备选地,本发明的组合物,例如含ABT-263的这样的组合物,可以在与一种或多种选自以下的抗肿瘤剂的联合治疗中被给予:ABT-100,N-乙酰基秋水仙醇(acetylcolchinol)-O-磷酸酯,阿昔曲丁(acitretin),AE-941,苷元原人参二醇(aglycon protopanaxadiol),arglabin,三氧化二砷,AS04辅料-吸附的HPV疫苗,L-门冬酰胺酶,阿他美坦,阿曲生坦,AVE-8062,波生坦(bosentan),canfosfamide,CanvaxinTM,catumaxomab,CeaVacTM,西莫白介素(celmoleukin),combrestatin A4P,contusugene ladenovec,CotaraTM,环丙孕酮(cyproterone),脱氧柯福霉素(deoxycoformycin),右雷佐生(dexrazoxane),N,N-二乙基-2-(4-(苯基甲基)苯氧基)乙胺(ethanamine),5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸,二十二碳六烯酸/紫杉醇(paclitaxel),discodermolide,efaproxiral,enzastaurin,epothilone B,乙炔基尿嘧啶(ethynyluracil),依昔舒林(exisulind),falimarev,GastrimmuneTM,GMK疫苗,GVAXTM,常山酮(halofuginone),组胺(histamine),羟基脲(hydroxycarbamide),伊班膦酸(ibandronic acid),替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan),IL-13-PE38,inalimarev,白介素4,KSB-311,兰瑞肽(lanreotide),lenalidomide,lonafarnib,洛伐他汀(lovastatin),5,10-亚甲基四氢叶酸酯(methylenetetrahydrofolate),mifamurtide,米替福新(miltefosine),莫特沙芬(motexafin),oblimersen,OncoVAXTM,OsidemTM,紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒,紫杉醇poliglumex,氨羟二磷酸二钠(pamidronate),panitumumab,聚乙二醇干扰素alfa,培门冬酶(pegaspargase),phenoxodiol,聚(I)-聚(C12U),丙卡巴肼,豹蛙酶(ranpirnase),rebimastat,重组体四价HPV疫苗,角鲨胺(squalamine),十字孢碱十字孢碱(staurosporine),STn-KLH疫苗,T4核酸内切酶(endonuclase)V,他扎罗汀(tazarotene),6,6',7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基-1β-berbaman,沙利度胺(thalidomide),TNFeradeTM,131I-托西莫单抗(tositumomab),trabectedin,三嗪酮,肿瘤坏死因子,UkrainTM,牛痘-MUC-1疫苗,L-缬氨酸-L-硼脯氨酸,VitaxinTM,vitespen,唑来膦酸(zoledronic acid)和佐柔比星(zorubicin)。
在一种实施方案中,本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗在其期间抗细胞凋亡Bcl-2蛋白,抗细胞凋亡Bcl-XL蛋白和抗细胞凋亡Bcl-w蛋白中的一种或多种被过表达的疾病。
在另一实施方案中,本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗异常的细胞生长和/或失调(dysregulated)的细胞凋亡的疾病。
这样的疾病的实例包括但不局限于癌症,间皮瘤,膀胱癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈的癌症,皮肤或眼内黑素瘤,卵巢癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管的癌瘤,子宫内膜的癌瘤,宫颈的癌瘤,阴道的癌瘤,外阴的癌瘤,骨癌,结肠癌,直肠癌,肛区的癌症,胃癌,胃肠(胃,结肠直肠和/或十二指肠)癌,慢性淋巴细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病,食道癌,小肠的癌症,内分泌系统的癌症,甲状腺的癌症,甲状旁腺的癌症,肾上腺的癌症,软组织的肉瘤,尿道的癌症,阴茎的癌症,睾丸癌,肝细胞(肝和/或胆管)癌,原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤,原发性的或继发性的脑肿瘤,淋巴肉芽肿病,慢性或急性白血病,慢性粒细胞性白血病,淋巴细胞性淋巴瘤,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,多发性骨髓瘤,口腔癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌,肾和/或输尿管的癌症,肾细胞癌,肾盂的癌瘤,中枢神经系统的瘤,原发性的中枢神经系统淋巴瘤,非Hodgkin淋巴瘤,脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor),脑干胶质瘤,垂体腺瘤,肾上腺皮质癌,胆囊癌,脾的癌症,胆管腺癌,纤维肉瘤,成神经细胞瘤,视网膜母细胞瘤或其组合。
在更特别的实施方案中,本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以治疗有效量给予需要其的受试者来治疗膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,骨髓性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌。
根据这些实施方案中的任一种,可以以单一治疗或者以与一种或多种另外的治疗剂的联合治疗的方式,给予组合物。
例如,在受试者中治疗间皮瘤,膀胱癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈的癌症,皮肤或眼内黑素瘤,卵巢癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管的癌瘤,子宫内膜的癌瘤,宫颈的癌瘤,阴道的癌瘤,外阴的癌瘤,骨癌,结肠癌,直肠癌,肛区的癌症,胃癌,胃肠(胃,结肠直肠和/或十二指肠)癌症,慢性淋巴细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病,食道癌,小肠的癌症,内分泌系统的癌症,甲状腺的癌症,甲状旁腺的癌症,肾上腺的癌症,软组织的肉瘤,尿道的癌症,阴茎的癌症,睾丸癌,肝细胞(肝和/或胆管)癌,原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤,原发性的或继发性的脑肿瘤,淋巴肉芽肿病,慢性或急性白血病,慢性粒细胞性白血病,淋巴细胞性淋巴瘤,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,多发性骨髓瘤,口腔癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌,肾和/或输尿管的癌症,肾细胞癌,肾盂的癌瘤,中枢神经系统的瘤,原发性的中枢神经系统淋巴瘤,非Hodgkin淋巴瘤,脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor),脑干胶质瘤,垂体腺瘤,肾上腺皮质癌,胆囊癌,脾的癌症,胆管腺癌,纤维肉瘤,成神经细胞瘤,视网膜母细胞瘤或其组合的方法包括给予受试者治疗有效量的(a)本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,和(b)依托泊苷(etoposide),长春新碱(vincristine),CHOP,利妥昔单抗(rituximab),雷帕霉素(rapamycin),R-CHOP,RCVP,DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)中的一种或多种。
在特别的实施方案中,本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以治疗有效量,以单一治疗或与以治疗有效量的依托泊苷(etoposide),长春新碱(vincristine),CHOP,利妥昔单抗(rituximab),雷帕霉素(rapamycin),R-CHOP,RCVP,DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)联合治疗的方式,给予需要其的受试者,来治疗淋巴恶性肿瘤如B细胞淋巴瘤或非Hodgkin淋巴瘤。
在其它特别的实施方案中,本发明的组合物,例如包括ABT-263的这样的组合物,以治疗有效量,以单一治疗或以治疗有效量与依托泊苷(etoposide),长春新碱(vincristine),CHOP,利妥昔单抗(rituximab),雷帕霉素(rapamycin),R-CHOP,RCVP,DA-EPOCH-R或硼替佐米(bortezomib)联合治疗的方式,给予需要其的受试者,来治疗慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
本发明还提供在人癌症患者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的方法,其包括以每天等于约50至约500mg ABT-263的剂量数量,以约3小时至约7天的平均剂量间隔给予受试者药物组合物,该药物组合物包括药物-载体系统,所述药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的ABT-263或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物,所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分。
构成治疗有效的血浆浓度的要素特别地取决于存在于患者中的特定的癌症,癌症的阶段、严重性和侵袭性,和寻求的结果(例如稳定,降低肿瘤生长,肿瘤缩小,减低的转移风险等)。强烈优选的是,虽然血浆浓度足以提供在治疗癌症方面的益处,其不应当足以激起不利的副作用到不可接受的或不可容忍的程度。
对于治疗癌症(一般说来)和淋巴恶性肿瘤如非Hodgkin淋巴瘤(特别地)来说,ABT-263的血浆浓度,在大多数情况下,应当保持在约0.5至约10μg/mL的范围内。因而,在ABT-263疗法期间,稳态的Cmax一般说来应当不超过约10μg/mL,和稳态的Cmin一般说来应当不降到约0.5μg/mL之下。将进一步发现令人期望的是,在以上提供的范围内,选择有效地以稳态提供不大于约5,例如不大于约3的Cmax/Cmin比的每日剂量数量和平均剂量间隔。应当理解的是更长的剂量间隔将倾向于导致更大的Cmax/Cmin比。说明性质地,在稳态下,本发明方法可以靶向约3-约8μg/mL的ABT-263 Cmax和约1至约5μg/mL的Cmin。
有效地保持治疗有效的ABT-263血浆水平的每日剂量数量是,根据本实施方案,约50至约500mg。在大多数情况下,合适的每日剂量数量为约200至约400mg。说明性质地,每日剂量数量可以例如是约50,约100,约150,约200,约250,约300,约350,约400,约450或约500mg。
有效地保持治疗有效的ABT-263血浆水平的平均剂量间隔是,根据本实施方案,约3小时至约7天。在大多数情况下,合适的平均剂量间隔为约8时至约3天,或约12小时至约2天。每日一次(q.d.)给予方案常常是合适的。
对于本发明的实施方案,ABT-263示例性地以ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的形式存在于药物组合物中。可以使用本发明的任何ABT-263组合物,如上文更充分地限定的。在本实施方案的一个方面中,所给予的组合物是(a)原型制剂,其基本上由以下组成或其由以下组成:ABT-263双HCl在由90wt%磷脂/中链甘油三酯53/29和10wt%脱水酒精USP组成的载体中的25mg/ml溶液,或(b)如本文中限定的基本上生物等效于原型制剂的本发明的组合物。
如在其它实施方案中,根据本实施方案的给予可以是在有或者没有食物的情况下,即,以非-禁食或禁食状况。通常优选的是将本发明组合物给予非-禁食的患者。
与本发明相关的进一步的信息在最近公开的文章(Tse等(2008),Cancer Res. 68:3421-3428)和在Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)可获得的其的补充数据中是可获得的。这篇文章和其的补充数据以其全部并入本文作为参考。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的,而没有以任何方式限制本公开内容。用于实施例中的商标标记的成分可以用来自其它供应商的类似成分代替。在以下表明预混产品如Phosal 50 PGTM,Phosal 53 MCTTM或Phosal 50 SA+TM的情况下,其组分可以,如果期望的话,分别地添加,而非以预混产品的形式。Phosal 50 PGTM,Phosal 53 MCTTM和Phosal 50 SA+TM的每一个的组成在上文给出。用于实施例中的其它商标标记的成分包括:
Abitec Corp.的Capmul PG-8TM:丙二醇单辛酸酯;
BASF的Cremophor ELTM:聚氧乙烯35蓖麻油;
Sasol GmbH的Imwitor 380TM:甘油基椰酸酯(cocoate)/柠檬酸酯/乳酸酯;
Gattefossé的LabrasolTM:辛基癸基聚氧甘油酯(caprylocaprylpolyoxyglycerides);
Uniqema的Tween 20TM:聚山梨醇酯20表面活性剂;
Uniqema的Tween 80TM:聚山梨醇酯80表面活性剂。
在实施例中给出的全部ABT-263数量,包括浓度和剂量,表示为游离碱当量剂量,除非特别地以其它方式指出。在ABT-263以双HCl盐的形式给予的情况下,1.076mg ABT-263双HCl提供1mg ABT-263游离碱当量。
实施例1:制备例证性的液体药物组合物
在30ml琥珀色瓶子中,将脱水酒精USP(乙醇)添加到粉末形式的ABT-263游离碱,来分散粉末。然后在搅拌下,添加Phosal 53 MCTTM直到ABT-263完全溶解。选择ABT-263,乙醇和Phosal 53 MCTTM的量而得到在Phosal 53 MCTTM/乙醇10:1载体中浓度为25mg/ml的ABT-263溶液。
作为备选方式,可以使用ABT-263双HCl代替ABT-263游离碱。提供0.25g ABT-263游离碱当量的ABT-263双HCl的量是0.269g。
实施例2:制备例证性的封装的药物组合物
实施例1中制备的溶液用作预混物来制备封装的药物组合物。软弹性明胶胶囊分别地填充以1ml的预混物,提供25mg ABT-263/胶囊。使用注射器/针组合填充胶囊并且随后加热-密封。
实施例3:ABT-737制剂在大鼠中的PK研究
在通过强饲法给予的5mg/kg口服剂量后,在Sprague-Dawley大鼠(Charles River;n=3)中评价ABT-737溶液制剂的单-剂量药物动力学。在定量给药前和在给予后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8和24小时,从每一个动物的尾部静脉获得系列肝素化血样。通过离心分离(13,000rpm,4分钟,在大约4℃)分离血浆和用乙腈使用蛋白沉淀来分离ABT-737。
在50×3mm Keystone Betasil CNTM5μm柱上用乙腈/0.1%三氟乙酸流动相(50:50按体积)以0.7mL/min的流速,使ABT-737和内标互相分离并且与共萃污染物分离。在具有加热的喷雾器接口的Sciex API3000TM生物分子质量分析器上进行分析。使用Sciex MacQuanTM软件测定ABT-737和内标峰面积。通过脉冲血浆标准样品vs浓度的峰面积比(母体/内标)的最小二乘方线性回归分析(非加权),计算各个样品的血浆药物浓度。使用WinNonlin 3 (Pharsight),使血浆浓度数据经过多指数曲线拟合。
使用用于血浆浓度-时间分布图的线性梯形法则,计算在定量给药后从0至t时(最后测量的血浆浓度的时间)的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)。外推到无穷的剩余面积,其被确定为最终测量的血浆浓度(Ct)除以末端消除速率常数(β),被添加到AUC0-t以产生在曲线下的总面积(AUC0-∞)。生物利用率计算为来自口服定量给药的剂量归一化的AUC0-∞除以源自i.v.(静脉内)定量给药的相应值,所述i.v.(静脉内)给药是在轻质醚(light ether)麻醉剂下以缓慢推注到颈静脉的形式给予的。
数据(来自3个动物的平均值)示于表1中。这些数据不举例说明本发明,而是包括在内用于对比目的,ABT-737是具有下式的化合物
其非常类似于但不符合式I。
表1. ABT-737溶液组合物在大鼠中的PK参数
载体 | ABT-737浓度(mg/ml) | Cmax(μg/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) | 生物利用率(F%) |
Imwitor 3801/乙醇2(95:5) | 10 | 0.029 | 0.15 | 3.9 |
Phosal 53 MCT/乙醇2(90:10) | 10 | 0.028 | 0.13 | 3.3 |
Phosal 50 PG/乙醇2(90:10) | 50 | 0.024 | 0.06 | 1.5 |
D5W3/PG4/DMSO5/Tween6(70:20:5:5) | 5 | 0.032 | 0.23 | 5.9 |
1未中和的
2脱水酒精USP
35%葡萄糖/水
4丙二醇
5二甲亚砜
6可以使用Tween 20TM或Tween 80TM
无论其中给予化合物的载体,ABT-737在大鼠中的生物利用率是极低的。
实施例4:ABT-263游离碱制剂在大鼠中的PK研究
在通过强饲法给予的5mg/kg口服剂量后,在禁食的Sprague-Dawley大鼠(Charles River;n=3)中评价ABT-263(游离碱)溶液制剂的单-剂量药物动力学。在定量给药前和在给予后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8和24小时,从每一个动物的尾部静脉获得系列肝素化血样。通过离心分离(13,000rpm,4分钟,在大约4℃)分离血浆和用乙腈使用蛋白沉淀来分离ABT-263。测定血浆中的ABT-263浓度并且如实施例3中对ABT-737一样,计算PK参数。
数据(来自3个动物的平均值)示于表2中。来自PEG 400/DMSO制剂(类似于上述的美国专利申请公开No.2007/0027135中报道的制剂)的数据不举例说明本发明,而是包括在内用于对比目的。
表2. ABT-263溶液组合物在大鼠中的PK参数
载体 | ABT-263浓度(mg/ml) | Cmax(μg/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) | 生物利用率(F%) |
PEG 400/DMSO(90:10) | 2 | 0.67 | 7.53 | 21.6 |
PEG 400/Phosal 50 PG/DMSO(60:30:10) | 5 | 1.05 | 9.96 | 28.5 |
ABT-263组合物在大鼠中的生物利用率比ABT-737组合物(实施例3)高很多。在这个大鼠模型中,具有PEG 400,Phosal 50 PG和DMSO的60:30:10混合物作为载体的组合物显示出比先前报道的具有PEG 400和DMSO的90:10混合物作为载体的组合物更高的生物利用率。
实施例5:ABT-263游离碱制剂在狗中的PK研究
在通过强饲法给予的2.5,5或10mg/kg口服剂量,随后10mL水后,在禁食的小猎犬狗(n=3)中评价ABT-263(游离碱)溶液制剂的单-剂量药物动力学。在定量给药前和在给予后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,9,12,15和24小时,从每一个动物的颈静脉获得系列肝素化血样。通过离心分离(2,000rpm,10分钟,在大约4℃)分离血浆和用乙腈使用蛋白沉淀来分离ABT-263。测定血浆中的ABT-263浓度并且如实施例3中计算PK参数。生物利用率计算为来自口服定量给药的剂量归一化的AUC0-∞除以源自i.v.(静脉内)给药的相应值,所述i.v.(静脉内)定量给药是以缓慢推注到头静脉的形式给予的。
数据(来自3个动物的平均值)示于表3中。来自PEG 400/DMSO制剂(类似于上述的美国专利申请公开No.2007/0027135中报道的制剂)的数据不举例说明本发明,而是包括在内用于对比目的。
在禁食状况下,当相比于在PEG 400/DMSO(90:10)载体中,在PEG 400/Phosal 50 PGTM/DMSO(60:30:10)载体中给予时,ABT-263在这个狗模型中的生物利用率至少2×更大,剂量对剂量。
实施例6:ABT-263游离碱制剂在狗中的食物-影响PK研究
为评价食物影响,在通过强饲法给予的10mg/kg口服剂量,随后10mL水后,在禁食和非-禁食小猎犬狗(n=3)中评价本发明的ABT-263(游离碱)溶液制剂的单-剂量药物动力学。采出血样,分离血浆,分离ABT-263,测定血浆中的ABT-263浓度并且如在实施例5中计算PK参数。
数据(来自3个动物的平均值)示于表4中。
在这个狗研究中,ABT-263的生物利用率,当在PEG 400/Phosal 50 PGTM/DMSO(60:30:10)载体中给予时,显示出积极的食物影响,非-禁食动物显示出比禁食动物更高的生物利用率。然而,甚至在禁食动物中,生物利用率是>30%。据信将ABT-263给予非-禁食受试者的益处可能不仅在于生物利用率的适度改善,而且降低的受试者-受试者变化性。
实施例7:ABT-263游离碱制剂在狗中的PK研究
在50mg/狗口服剂量(以含大约100mg/ml ABT-263的液体-填充胶囊的形式口服给药)后,在非-禁食小猎犬狗(n=3)中评价ABT-263(游离碱)溶液制剂的单-剂量药物动力学。另外,在非-禁食小猎犬狗(n=4)中,以20mg/kg口服剂量测试一种制剂。采出血样,分离血浆,分离ABT-263,测定血浆中的ABT-263浓度并且如在实施例5中计算PK参数。
数据(来自3或4个动物的平均值)示于表5中。
表5. 在非-禁食狗中ABT-263(游离碱)溶液-填充胶囊组合物的PK参数
载体 | ABT-263剂量 | Cmax(μg/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) | 生物利用率(F%) |
PEG 400/Phosal 50 PG/DMSO (60:30:10) | 20 mg/kg | 47.3 | 537.2 | 51.3 |
Phosal 53 MCT/PEG 400 (70:30) | 50 mg/狗 | 21.5 | 119.8 | 53.0 |
Capmul PG-8/Cremophor EL (90:10) | 50 mg/狗 | 10.61 | 63.3 | 27.7 |
Capmul PG-8 | 50 mg/狗 | 6.40 | 59.1 | 24.9 |
油酸/PEG 400/Cremophor EL (80:10:10) | 50 mg/狗 | 6.84 | 43.8 | 20.5 |
在这个狗模型中,具有包括Phosal 50 PGTM或Phosal 53 MCTTM的载体的本发明的组合物,相比于具有不同载体的对比组合物,显示出显著较高的ABT-263生物利用率。
实施例8:ABT-263双HCl制剂在狗中的PK研究
在46.5或50mg/狗口服剂量(以含大约100mg/ml ABT-263的液体-填充胶囊的形式口服给药)后,在非-禁食小猎犬狗(n=3)中评价ABT-263双HCl溶液制剂的单-剂量药物动力学。采出血样,分离血浆,分离ABT-263,测定血浆中的ABT-263浓度并且如在实施例5中计算PK参数。
数据(来自3个动物的平均值)示于表6中。
表6. 在非-禁食狗中ABT-263双HCl溶液-填充胶囊组合物的PK参数
载体 | ABT-263剂量(mg/狗) | Cmax(μg/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) | 生物利用率(F%) |
Phosal 53 MCT/PEG 400 (70:30) | 46.5 | 8.89 | 89.6 | 40.8 |
Labrasol | 46.5 | 8.05 | 65.1 | 29.4 |
Phosal 53 MCT/Labrasol (70:30) | 50 | 15.83 | 94.3 | 38.5 |
Labrasol/Tween 20 (70:30) | 50 | 10.31 | 84.8 | 39.0 |
Phosal 53 MCT/Tween 20 (80:20) | 50 | 14.02 | 89.9 | 48.5 |
Phosal 53 MCT | 50 | 9.25 | 89.7 | 49.0 |
在这个研究中,具有包括Phosal 53 MCTTM的载体的本发明的组合物全部显示出可接受的ABT-263生物利用率。
实施例9:ABT-263双HCl制剂的1期临床PK研究
在大约40名人受试者(遵循剂量提高)中,进行随机的、安慰剂-对照的、多中心、平行组研究来特别地评价本发明的ABT-263制剂的PK特性(PK profile),包括食物对口服生物利用率的影响。所测试的制剂是如本文中定义的制剂C,其是由在Phosal 53 MCTTM和脱水酒精USP(乙醇)的90:10混合物中溶解到25mg/ml的浓度的ABT-263双HCl粉末制备的。在口服前刚刚或即刻(不多于约1个月)制备制剂。
受试者满足全部以下参加选择标准:
●不小于约18岁;
●如WHO分类法中限定的淋巴恶性肿瘤的组织学记载的诊断;
●接收至少一种在先的用于淋巴恶性肿瘤的化疗治疗方案并且受试者疾病是难治疗的或者受试者已经经历治疗后的进行性疾病;
●如果年龄超过70,在第一次剂量的研究药物前的28天内,具有记载的对硬脑膜下或硬脑膜外血肿阴性的脑显像(MRI或CT);
●ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)性能分数≤1(参见下表7);
●如果接收SSRI抗抑郁药,在第一次剂量的研究药物前,已经接收稳定剂量达至少21天;
●骨髓ANC(嗜中性细胞绝对计数)≥1,000/μl,血小板计数≥100,000/mm3,和血色素水平≥9.0g/dl;
●血清肌酸酐≤2.0mg/dl或者计算的肌酸酐清除率≥50;
●转氨酶(AST和ALT)≤3×ULN(正常值的上部水平)和胆红素≤1.5×ULN(具有Gilbert综合征的受试者可具有胆红素>1.5×ULN);
●凝聚(aPTT和PT)不超过1.2×ULN;
●如果女性,必须是手术不育的(surgically sterile),绝经后至少一年或者具有妊娠试验的阴性结果;和
●如果非切除输精管的男性,必须已经实施节育。
研究具有若干循环,这取决于受试者对药物的响应。对于第一个循环,制剂C是在第-3天给予的(在循环1的第1天前的3天,单日定量给药),以及在第1-14天给予,随后7个停药日而完成24天循环(仅仅循环1)。在禁食状况下在第-3天和在非禁食条件下(在标准早餐后)在第1天,全部受试者接收制剂C,以便研究食物对制剂C的PK特性(PK profile)的影响。在第一个循环的第一个剂量后的72小时,没有给予药物,以便评价制剂C的单-剂量PK。对于全部随后的循环,给予ABT-263连续14天,随后是7个停药日(21-天循环)。除第一个循环的第-3和1天以外,受试者口服自给予ABT-263,每日一次(q.d.),在早餐后大约30分钟,提供大约520Kcal,其中大约30%卡路里来自脂肪。
制剂C定量给药从10mg ABT-263开始并且逐步升高至最大耐受量(MTD),其中每一组中至少3个受试者。剂量加倍直到一个3级或两个2级毒性发生,其后剂量以25-40%增量逐步升高。监控并且考察血小板水平以便告知剂量提高决定。
在每一组中第一个受试者完成两周的定量给药,然后更多受试者加入。当给定组中的全部指定受试者完成该循环而没有经历剂量限制性毒性(DLT)时,提高至下一剂量水平。如果在任何剂量水平中的一个受试者经历DLT,在该剂量水平,加入总共6个受试者。
在筛选,循环1的第-3天,每一个随后的循环的第1天(或者事先72小时内),和最终访问时,进行身体检查,包括体重,口腔体温,血压和脉搏。在前2个循环期间每周以及每当必需的时候,进行症状-相关的身体检查。在筛选,循环1第-3天,开始时的第1天,在前2个循环期间每周,每一个随后的循环的第1天(或者事先72小时内),最终访问,和安全性跟进访问时,评价ECOG特性状况(表7)。
表7. ECOG特性等级和描述
等级 | 描述 |
0 | 完全活动的,能够继续全部疾病前表现,没有受限。 |
1 | 在身体激烈活动方面但非步行受限,并且能够进行轻的或久坐性质的工作,例如,轻的家务、办公室工作 |
2 | 步行并且能够全部自理。但不能进行任何工作活动。直至和大约大于50%的醒着的时间。 |
3 | 能仅仅有限的自理,被限于床或椅子,大于50%的醒着的时间。 |
4 | 完全无能。不能进行任何自理。完全地限制在的床或椅子。 |
在收集、处理和储存期间,使血液和血浆样品免于直接阳光。血液收集的时限比除定量给药以外的其它预定研究活动优先。保持血液收集的顺序一分不差使得对于全部受试者,相对于在前的定量给药的时间间隔是相同的。
通过在以下期间静脉穿刺到3-ml排空的含EDTA钾的接收管中收集血样:循环1第-3天,在定量给药前(0时)和在定量给药后的0.5、1、2、3、4、6、8、24、48和72(第1天,预剂量样品)小时;第1天,在定量给药后的0.5、1、2、3、4、6、8和24(第2天,预剂量样品)小时;第14天,在定量给药前(0时)和在定量给药后的0.5、1、2、3、4、6和8小时。在循环2至循环6,第14天的0小时(预剂量),收集另外的血样。收集足够的血液而从各个样品得到大约1ml血浆。在循环1期间,每一药动分析的受试者收集总共27个血样(大约81ml),以及每一受试者每一循环,一个另外的血样,直至循环6。
使用无房室法(noncompartmental method),对于在循环1第-3天,循环1第1天和循环1第14天(每当合适的话)的剂量来说,测定ABT-263的药物动力学参数的值,包括最大观察血浆浓度(Cmax),Cmax的时间(峰时间,Tmax),末期消除速率常数(f3),终末消除半衰期(t1/2),时间0-最后可测量的浓度的时间的在血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)(AUC0-t),例如,时间0-24小时(AUC0-24),和时间0-无穷时间(AUC0-∞)。
如图1所示,发现在单个定量给药后的人PK参数Cmax和AUC0-24在这个研究中是显著地剂量-成比例的,至少直至315mg剂量。在禁食(第-3天)和非-禁食(第1天)状况下,都是这样的。在Cmax和AUC0-24中禁食和非-禁食状况之间的差别是次要的,显示出在口服制剂C后,对ABT-263吸收的仅仅适度积极的食物影响。
如图2所示,在禁食和非-禁食状况中,Tmax为大约8小时。在以315mg/天每日定量给药时,稳态的ABT-263的血浆浓度(第14天)为约3μg/mL(谷)和约5.5μg/mL(峰)。
在ABT-263剂量范围下单-剂量禁食,单-剂量非-禁食和稳态的非-禁食(第-3,1和14天,分别地)的PK参数在以下表8,9和10中给出。
据信对于大部分患者,在制剂C中口服给药的ABT-263的治疗有效的日剂量为约200至约400mg,这提供了约4至约7μg/mL的稳态的Cmax。
表8. 在人中ABT-263双HCl(制剂C)的PK参数
(单-剂量,禁食)
剂量(mg) | N | Tmax(h) | Cmax(μg/ml) | AUC0-24(μg.hr/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) |
10 | 3 | 6.7±1.2 | 0.18±0.05 | 2.2±0.4 | 3.2±1.1 |
20 | 3 | 7.3±1.2 | 0.29±0.13 | 3.9±1.8 | 6.4±3.1 |
40 | 3 | 7.3±1.2 | 0.37±0.13 | 5.0±1.6 | 8.4±3.4 |
80 | 3 | 8.0±0.0 | 0.85±0.39 | 11.9±5.8 | 17.6±9.3 |
160 | 5 | 8.0±0.0 | 1.5±0.5 | 18.8±4.4 | 32.5±7.8 |
225 | 4 | 7.5±1.0 | 2.4±0.6 | 31.7±7.8 | 46.5±12.4 |
315 | 8 | 11.8±7.6 | 3.6±1.1 | 50.5±15.6 | 91.0±33.5 |
440 | 6 | 10.0±6.9 | 3.0±1.8 | 49.7±27.1 | 109.7±53.8 |
表9. 在人中ABT-263双HCl(制剂C)的PK参数
(单-剂量,非-禁食)
剂量(mg) | N | Tmax(h) | Cmax(μg/ml) | AUC0-24(μg.hr/ml) |
10 | 3 | 11.3±11 | 0.12±0.03 | 1.5±0.5 |
20 | 3 | 4.0±1.7 | 0.36±0.18 | 4.2±2.1 |
40 | 3 | 6.0±2.0 | 0.50±0.15 | 6.4±1.2 |
80 | 2 | 7.0±1.4 | 1.7±0.8 | 21.1±10.7 |
160 | 6 | 9.7±7.1 | 2.1±0.6 | 25.9±5.5 |
225 | 4 | 7.5±1.0 | 3.1±0.8 | 43.9±9.5 |
315 | 9 | 7.6±1.0 | 4.4±1.1 | 58.5±17.5 |
440 | 6 | 15.3±9.5 | 3.6±2.3 | 62.2±43.2 |
表10. 在人中ABT-263双HCl(制剂C)的PK参数
(稳态的,非-禁食)
剂量(mg/day) | N | Tmax(h) | Cmax(μg/ml) |
10 | 3 | 5.0±2.6 | 0.19±0.06 |
20 | 3 | 4.3±1.5 | 0.48±0.31 |
40 | 3 | 6.7±1.2 | 0.65±0.37 |
80 | 3 | 7.3±1.2 | 1.8±1.0 |
160 | 5 | 6.0±1.4 | 2.8±0.5 |
225 | 3 | 7.3±1.2 | 4.6±1.6 |
315 | 8 | 5.3±2.8 | 6.4±3.2 |
440 | 6 | 4.2±3.7 | 3.0±1.5 |
实施例10:在健康的人受试者中ABT-263制剂的临床PK研究
根据三时段、随机化的交叉设计进行1期,单剂量,开标研究来评价以25mg ABT-263游离碱当量的单剂量,在无分娩潜能(手术不育或绝经后)的健康的女性受试者(n=12)中,本发明的ABT-263溶液制剂的PK特性(PK profile)。
在由Phosal 53 MCTTM和脱水酒精USP(乙醇)的90:10v/v混合物组成的载体中,ABT-263游离碱被溶解到25mg/ml或50mg/ml的浓度(分别地,制剂B1和B2)。将注意到制剂B1和B2中的载体等同于制剂C中使用的,后者包含ABT-263双HCl而非ABT-263游离碱(参见以上实施例9)。将制剂B1和B2的口服生物利用率与制剂C的进行比较。
在15-25℃,在避光保护下储存未混合的ABT-263游离碱或ABT-263双HCl粉末。在口服前刚刚或即刻(不多于1个月)通过以所需要的浓度在载体中溶解合适的粉末来制备制剂。一旦这样配制,在2-8℃在避光保护下储存制剂,除非在制备后立即给予的话。
将总共12个受试者随机指定为与顺序I、II和III相等的数目(参见表11)。每一个顺序由三个时段组成。受试者被封闭在研究场所并且接受指导至少17天,在时段1中在给予ABT-263前的1天开始(第-1天)并且在时段3的末尾在完成全部研究程序后结束。
表11. 研究设计
顺序 | n* | 时段1 | 时段2 | 时段3 |
I | 4 | 制剂C | 制剂B1 | 制剂B2 |
II | 4 | 制剂B1 | 制剂B2 | 制剂C |
III | 4 | 制剂B2 | 制剂C | 制剂B1 |
*可评价的受试者
通过在每一个时段期间在0小时(预剂量)和2,4,6,8,10,12,14,16,24,30,48和72小时(后剂量),静脉穿刺到3mL排空的含EDTA钾的接收管中收集血样。收集足够的血液而从各个样品得到大约1.5ml血浆。
使用冷冻离心机(2-8℃)在收集的1小时内离心分离血样来分离血浆。使用塑料移液管将所得的血浆样品转移到标记的、螺旋盖的聚丙烯管中,在收集后的1小时内在-20℃或更低的温度冷冻并且保持冷冻直到分析。在收集和分析之间最多32天。
借助于串联质谱检测,使用验证的液相色谱方法来测定ABT-263的血浆浓度。在相同的分析实验中分析每一个受试者的全部三个制剂。制剂C、B1和B2的PK参数示于以下表12中。
25mg/ml ABT-263游离碱制剂(制剂B1)的Cmax和AUC0-∞分别是制剂C的值的约106%和101%。50mg/ml ABT-263游离碱制剂(制剂B2)的Cmax和AUC0-∞分别是制剂C的值的约95%和98%。
表12. 在健康的人受试者中ABT-263溶液制剂的PK参数(单个25mg剂量)
制剂 | ABT-263形式 | 浓度 | Cmax(μg/ml) | Tmax(h) | AUC0-72(μg.hr/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) |
C | bis-HCl | 25 mg/ml | 0.68 ± 0.15 | 6.2 ± 0.6 | 8.32 ± 2.07 | 8.67 ± 2.19 |
B1 | 游离碱 | 25 mg/ml | 0.72 ± 0.14 | 6.7 ± 1.8 | 8.44 ± 2.07 | 8.80 ± 2.23 |
B2 | 游离碱 | 50 mg/ml | 0.64 ± 0.11 | 7.5 ± 2.7 | 8.16 ± 2.25 | 8.52 ± 2.36 |
实施例11:在人癌症患者中ABT-263制剂的临床PK研究
在12名人癌症患者中以250mgABT-263游离碱当量的单剂量进行交叉研究来评价本发明的ABT-263制剂的PK特性(PK profile)(制剂C和B1如以上实施例10中使用的)。在口服前刚刚或即刻(不多于1个月)制备制剂。
总共13名受试者以顺序I和II(参见表13)加入,其中12名完成两个时段。一名受试者仅仅完成时段1并且被从分析中排除。通过在制剂给予前(0小时)和在定量给药后2,4,6,8,10,12,24,30和48小时的静脉穿刺,收集血样。
表13. 研究设计
顺序 | n* | 时段1 | 时段2 |
I | 6 | 制剂C | 制剂B1 |
II | 6 | 制剂B1 | 制剂C |
*可评价的受试者
制剂C和B1的PK参数示于以下表14中。九名受试者显示出ABT-263游离碱溶液(制剂B1)和ABT-263双HCl溶液(制剂C)的类似的生物利用率。剩余3名受试者显示出制剂B1的较高的生物利用率。这些患者的Cmax和AUC值仍然位于在其它患者中看见的暴露范围内。
表14. 在人癌症患者中ABT-263溶液制剂的PK参数(单个250mg剂量)
制剂 | ABT-263形式 | 浓度 | Cmax(μg/ml) | Tmax(h) | AUC0-48(μg.hr/ml) | AUC0-∞(μg.hr/ml) |
C | bis-HCl | 25mg/ml | 2.98±1.30 | 9.2±1.6 | 61.1±29.6 | 70.3±34.8 |
B1 | 游离碱 | 25mg/ml | 3.82±1.58 | 9.8±1.6 | 75.3±31.1 | 83.4±35.2 |
Claims (35)
1.可口服输送的药物组合物,其包括药物-载体系统,该药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的式I的化合物:
其中X3是氯或氟;和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,1,4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)2,N(CH3)(CH(CH3)2),7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基;和R0是
其中
X5是CH2,C(CH3)2或CH2CH2;
X6和X7两个都是氢或两个都是甲基;和
X8是氟,氯,溴或碘;或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基,吗啉-4-基,吡咯烷-1-基,N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基;和R0是
其中X6,X7和X8如上;或
(3)X4是吗啉-4-基或N(CH3)2;和R0是
其中X8如上;
或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物;所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分;其中所述载体包括零至约25wt%乙醇。
2.权利要求1的组合物,其中,在式I的化合物中,X3是氟。
3.权利要求1或权利要求2的组合物,其中,在式I的化合物中,X4是吗啉-4-基。
6.权利要求5的组合物,其中,在式I的化合物中,X5是CH2或C(CH3)2和/或X6和X7中的每一个是甲基和/或X8是氯。
7.权利要求1的组合物,其中式I的化合物是ABT-263或其盐,前药,前药的盐或代谢产物。
8.权利要求7的组合物,其中所述化合物是ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
9.权利要求1-8中任一项的组合物,其中药物-载体系统是液体。
10.权利要求9的组合物,其中该化合物的存在量为约10至约500mg/ml游离碱当量。
11.权利要求9或权利要求10的组合物,其中载体的磷脂组分包括磷脂酰胆碱。
12.权利要求9-11中任一项的组合物,其中载体的增溶组分包括一种或多种二醇,乙交酯和/或甘油酯材料。
13.权利要求9-11中任一项的组合物,其中载体的增溶组分包括一种或多种中链甘油三酯。
14.权利要求9或权利要求10的组合物,其中载体包括约15%至约75wt%磷脂酰胆碱,约5%至约70wt%的一种或多种甘油酯材料,0%至约25%乙醇和0%至约5%表面活性剂。
15.权利要求9-14中任一项的组合物,其中载体包括约3%至约15wt%乙醇。
16.权利要求8的组合物,其中ABT-263游离碱或ABT-263双HCl的存在量为约20至约200mg/ml游离碱当量。
17.权利要求16的组合物,其中选择载体而提供当在禁食或非-禁食狗模型中组合物以约2.5至约10mg/kg的单次剂量的形式给予时,至少约30%的ABT-263的口服生物利用率。
18.权利要求7的组合物,即
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的游离碱当量数为约25mg/ml的ABT-263双HCl,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
19.权利要求7的组合物,即
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的数量为约25至约50mg/ml的ABT-263游离碱,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
20.权利要求1-19中任一项的组合物用于治疗疾病的用途,所述疾病特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白,所述治疗疾病是通过口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的组合物。
21.权利要求20的用途,其中所述疾病是肿瘤病。
22.权利要求21的用途,其中肿瘤病选自癌症,间皮瘤,膀胱癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈的癌症,皮肤或眼内黑素瘤,卵巢癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管的癌瘤,子宫内膜的癌瘤,宫颈的癌瘤,阴道的癌瘤,外阴的癌瘤,骨癌,结肠癌,直肠癌,肛区的癌症,胃癌,胃肠(胃,结肠直肠和/或十二指肠)癌,慢性淋巴细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病,食道癌,小肠的癌症,内分泌系统的癌症,甲状腺的癌症,甲状旁腺的癌症,肾上腺的癌症,软组织的肉瘤,尿道的癌症,阴茎的癌症,睾丸癌,肝细胞(肝和/或胆管)癌,原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤,原发性的继发性的脑肿瘤,Hodgkin病,慢性或急性白血病,慢性粒细胞性白血病,淋巴细胞性淋巴瘤,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,多发性骨髓瘤,口腔癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌,肾和/或输尿管的癌症,肾细胞癌,肾盂的癌瘤,中枢神经系统的瘤,原发性的中枢神经系统淋巴瘤,非Hodgkin淋巴瘤,脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor),脑干胶质瘤,垂体腺瘤,肾上腺皮质癌,胆囊癌,脾的癌症,胆管腺癌,纤维肉瘤,成神经细胞瘤,视网膜母细胞瘤和其组合。
23.权利要求21的用途,其中肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
24.权利要求23的用途,其中淋巴恶性肿瘤是非Hodgkin淋巴瘤。
25.权利要求21的用途,其中肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
26.权利要求20-25中任一项的用途,其中所给予的组合物包括ABT-263或其盐,前药,前药的盐或代谢产物。
27.权利要求26的用途,其中所给予的组合物包括ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
28.权利要求26或权利要求27的用途,其中以约50至约500mgABT-263游离碱当量/每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔给予组合物。
29.权利要求26-28中任一项的用途,其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量一天一次给予组合物。
30.权利要求26的用途,其中所给予的组合物是
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的游离碱当量数为约25mg/ml的ABT-263双HCl,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
31.权利要求26的用途,其中所给予的组合物是
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的数量为约25至约50mg/ml的ABT-263游离碱,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
32.药物组合物通过以约50至约500mgABT-263游离碱当量/每天的剂量数量,以约3小时至约7天的平均剂量间隔,将组合物给予受试者而在人受试者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的用途,其中组合物包括药物-载体系统,该药物-载体系统包括在基本上非-水性载体中在溶解状态中的ABT-263或其药用可接受的盐,前药,前药的盐或代谢产物,所述基本上非-水性载体包括磷脂组分和药用可接受的增溶组分。
33.权利要求32的用途,其中所保持的血浆浓度显示出在稳态的约3-约8μg/mL ABT-263的峰值和约1至约5μg/mL ABT-263的谷值。
34.权利要求32或权利要求33的用途,其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量一天一次给予组合物,所述组合物是
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的游离碱当量数为约25mg/ml的ABT-263双HCl,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
35.权利要求32或权利要求33的用途,其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量一天一次给予组合物,所述组合物是
(a)原型制剂,其包括在载体中在溶解状态中的数量为约25至约50mg/ml的ABT-263游离碱,所述载体包括(i)约90%的包括约53wt%磷脂酰胆碱和约29wt%中链甘油三酯的产物,和(ii)约10%乙醇;或
(b)口服基本上生物等效于所述原型制剂的制剂。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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