RS56718B1 - Rastopom-ekstrudirane čvrste disperzije koje sadrže agens koji indukuje apoptozu - Google Patents

Rastopom-ekstrudirane čvrste disperzije koje sadrže agens koji indukuje apoptozu

Info

Publication number
RS56718B1
RS56718B1 RS20171320A RSP20171320A RS56718B1 RS 56718 B1 RS56718 B1 RS 56718B1 RS 20171320 A RS20171320 A RS 20171320A RS P20171320 A RSP20171320 A RS P20171320A RS 56718 B1 RS56718 B1 RS 56718B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
methyl
cancer
pharmaceutically acceptable
pyridin
Prior art date
Application number
RS20171320A
Other languages
English (en)
Inventor
Esther RÖSCH
Peter Hoelig
David J Lindley
Yeshwant D Sanzgiri
Ping Tong
Original Assignee
Abbvie Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44903438&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56718(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Ireland Unlimited Co filed Critical Abbvie Ireland Unlimited Co
Publication of RS56718B1 publication Critical patent/RS56718B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Izrađena je unakrsna referenca, bez pozivanja na pravo prvenstva ili priznavanja statusa stanja tehnike, na sledeću U.S. prijavu koja je još u postupku, koja sadrži predmetnu materiju koja je u vezi sa ovom prijavom: serijski br. 12/787,682 (U.S. 2010/0305122) pod naslovom "Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases".
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste disperzije koje sadrže sredstvo koje izaziva apoptozu, na farmaceutske dozne oblike koji sadrže ovakve disperzije, na postupke proizvodnje ovakvih disperzija i doznih oblika i na ovakve disperzije u primeni za lečenje bolesti kod kojih je prisutna prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina Bcl-2 familije.
STANJE TEHNIKE
Prekomerna ekspresija Bcl-2 proteina je u korelaciji sa rezistencijom na hemoterapiju, kliničkim ishodom, progresijom bolesti, ukupnom prognozom ili kombinacijom svega ovoga u različitim kancerima i poremećajima imunog sistema.
Izbegavanje apoptoze je karakteristika kancera (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Ćelije kancera moraju da prevazilaze kontinuirano bombardovanje ćelijskim stresovima, kao što je oštećenje DNA, onkogena aktivacija, progresija aberantnog ćelijskog ciklusa i nepravilnosti u mikrookruženju što bi kod normalnih ćelija prouzrokovalo da podlegnu apoptozi. Jedan od primarnih načina kojim kancerske ćelije zaobilaze apoptozu jeste ushodna regulacija anti-apoptotskih proteina Bcl-2 familije.
Naročita vrsta neoplastičnih bolesti za koje je potrebna unapređena terapija jeste ne-Hodgkin-ov limfom (NHL). NHL je šesta vrsta od novootkrivenih kancera u Sjedinjenim Državama sa najvećom prevalencom i, javlja se pre svega kod pacijenata starosti između 60-70 godina. NHL nije jedinstvena bolest već familija srodnih bolesti, koje su klasifikovane na osnovu nekoliko karakteristika uključujući kliničke osobine i histologiju.
Jedan postupak klasifikacije stavlja različite histološke podvrste u dve glavne kategorije na osnovu istorije prirode bolesti, tj., da li je bolest indolentna ili agresivna. Generalno, indolentna podvrsta raste sporije i generalno je neizlečiva, dok agresivna podvrsta raste brže i potencijalno je lečiva. Folikularni limfomi su najčešći indolentan podtip i, difuzni limfomi džinovskih ćelija čine najčešći agresivan podtip. Onkoprotein Bcl-2 je prvobitno opisan kod ne-Hodgkin-ovog B-ćelijskog limfoma.
Tretman folikularnog limfoma se obično sastoji od biološki-zasnovane ili kombinovane hemoterapije. Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP) se rutinski primenjuje, kao što se, isto tako, primenjuje i kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, vinkristinom i prednizonom (RCVP). Primenjuje se, takođe, terapija sa jednim sredstvom, sa rituksimabom (ciljanje CD20, fosfoprotein ujednačeno ekspresovan na površini B-ćelija) ili fludarabinom. Dodavanje rituksimaba hemoterapijskim režimima može obezbediti poboljšanje brzine odgovora i povećati preživljavanje bez progresije.
Za lečenje refraktornog ili relapsirajućeg NHL mogu se primeniti radioimunoterapijska sredstva, visoko-dozna hemoterapija i transplantacija matičnih ćelija. Trenutno, ne postoji potvrđen režim lečenja koji dovodi do izlečenja i, trenutni vodiči preporučuju da pacijenti budu lečeni u kontekstu kliničkih ispitivanja, čak i u okolnostima prvog ciklusa.
Prvi ciklus tretmana pacijenata koji imaju agresivan limfom džinovskih B-ćelija obično se sastoji od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (R-CHOP), ili dozno-prilagođenog etopozida, prednizona, vinkristina, ciklofosfamida, doksorubicina i rituksimaba (DA-EPOCH-R).
Većina limfoma inicijalno odgovara na ma koju od ovih terapija, ali se tumori obično vraćaju i eventualno postaju refraktorni. Kako broj režima koje pacijenti primaju raste, bolest postaje više hemoterapijski rezistentna. Prosečan odgovor na prvu terapiju je otprilike 75%, 60% na drugu, 50% na treću i, otprilike 35-40% na četvrti ciklus terapije. Odgovor koji dostiže 20% sa jednim agensom u okolnostima višestrukog vraćanja se smatra pozitivnim i opravdava dalja ispitivanja.
Druge neoplastične bolesti za koje su neophodne unapređene terapije obuhvataju leukemije, kao što su hronična limfocitna leukemija (kao NHL, B-ćelijski limfom) i akutna limfocitna leukemija.
Hronična limfoidna leukemija (CLL) je najčešći vid leukemije. CLL je primarno bolest odraslih, više od 75% novootkrivenih dijagnostikovanih pacijenata je starosti iznad 50 godina, ali u retkim slučajevima se, isto tako, nađe i kod dece. Kombinovane hemoterapije su prevalentni tretman, na primer fludarabin sa ciklofosfamidom i/ili rituksimabom, ili kompleksnije kombinacije, kao CHOP ili R-CHOP.
Akutna limfocitna leukemija, poznata i kao akutna limfoblastna leukemija (ALL), primarno je bolest koja se javlja u detinjstvu, nekada suštinski bez preživljavanja, danas je bolest sa i do 75% preživljavanja zahvaljujući kombinovanim hemoterapijama sličnim onima, koje su pominjane prethodno. Još uvek su neophodne nove terapije kako bi se obezbedilo dalje poboljšanje preživljavanja.
Trenutna hemoterapeutska sredstva dovode do svojih antitumorskih odgovora indukovanjem apoptoze preko različitih mehanizama. Ipak, mnogi tumori odmah postaju rezistentni na ova sredstva. Pokazalo se da Bcl-2 i Bcl-XL potvrđuju hemoterapeutsku rezistenciju u testovima kratkoročnog preživljanja in vitro i, nedavno, in vivo. Ovo ukazuje na to da ukoliko bi se razvijanje unapređenih terapija usmerilo na supresiju funkcije Bcl-2 i Bcl-XL, ovakva hemoterapijska rezistencija bi se mogla uspešno prevazići.
Uključenost Bcl-2 proteina u: kanceru bešike, kanceru mozga, kanceru dojke, kanceru kostne srži, kanceru grlića materice, CLL, kolorektalnom kanceru, ezofagealnom kanceru, hepatocelularnom kanceru, limfoblastnoj leukemiji, folikularnom limfomu, limfoidnim malignitetima T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanomu, mijelogenoj leukemiji, mijelomu, oralnom kanceru, kanceru jajnika, ne-mikrocelularnom kanceru pluća, kanceru prostate, mikrocelularnom kanceru pluća, kanceru slezine i sličnima je opisana u Međunarodnim patentnim publikacijama br. WO 2005/024636 i WO 2005/049593.
Uključenost Bcl-2 proteina u imunim i autoimunim bolestima je opisana, na primer, kod Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; i Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. Uključenost Bcl-2 proteina u odbacivanju transplantata koštane srži je izložena u Publikaciji patentne prijave Sjedinjenih Država br. US 2008/0182845.
Poznata su jedinjenja koja zauzimaju vezujući položaj na Bcl-2 proteinima. Da bi oralnim primenjivanjem bila terapeutski korisna, ova jedinjenja moraju imati visok afinitet vezivanja prema proteinima Bcl-2 familije, specifično Bcl-2, Bcl-XL i Bcl-w, sa ispoljenom na primer Ki <1 nM, poželjno <0.1 nM, još bolje <0.01 nM. Isto tako, moraju biti formulisana na način koji omogućava visoko sistemsko izlaganje nakon oralnog primenjivanja. Uobičajena mera sistemskog izlaganja nakon oralnog primenjivanja jedinjenja jeste površina ispod krive (AUC) dobijene iz grafičkog postavljanja plazmatske koncentracije jedinjenja prema vremenu od oralne primene.
Kada je rastvorljivost u vodi Bcl-2 vezujućeg jedinjenja veoma niska, osoba koja se bavi formulisanjem se suočava sa značajnim izazovom u osiguravanju prihvatljive oralne bioraspoloživosti, koja se snažno zasniva na rastvorljivosti u vodenom medijumu gastrointestinalnog trakta. Ovo je izvesno čak i tamo gde je afinitet vezivanja veoma visok. Izazov postaje još veći kada se uzme u obzir potreba za obezbeđivanjem adekvatnog sadržaja leka u formulaciji, tako da se terapeutski efektivna doza može primeniti u prihvatljivo malom volumenu formulisanog proizvoda.
Tečni dozni oblici (uključujući inkapsulirane tečnosti) mogu biti korisni za neke lekove sa niskom rastvorljivošću u vodi, isti se mogu naći uz obezbeđivanje pogodnog farmaceutski prihvatljivog sistema za rastvaranje (generalno na bazi lipida), a da obezbeđuju adekvatan sadržaj leka bez postavljanja pitanja o rastvorljivosti ili stabilnosti tokom čuvanja. Drugi pristupi koji su bili predlagani za ovakve lekove uključuju čvrste disperzije, koje donose svoje sopstvene izazove.
Iz različitih razloga, kao što je saradnja sa pacijentom i maskiranje ukusa, čvrsti dozni oblik je obično poželjniji nad tečnim doznim oblikom. U najvećem broju slučajeva, ipak, oralni čvrsti dozni oblici leka obezbeđuju nižu bioraspoloživost u odnosu na oralne rastvore leka.
Bilo je pokušaja da se poboljša bioraspoloživost za čvrste dozne oblike formiranjem čvrstih disperzija, ili preciznije, čvrstih rastvora lekova. Čvrste disperzije, ili rastvori, su poželjni fizički sistemi zbog toga što tamošnje komponente lako obrazuju tečne rastvore kada budu u kontaktu sa tečnim medijumom, kao što je želudačni sok. Lakoća rastvaranja se delom može pripisati činjenici da je energija, neophodna za rastvaranje komponenti čvrste disperzije, ili čvrstog rastvora, manja od one, neophodne za rastvaranje komponenti iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze. Važno je, međutim, da lek, koji se oslobađa iz čvrste disperzije, ili čvrstog rastvora, ostaje solubilizovan u vodi vodenih tečnosti gastrointestinalnog trakta; jer u suprotnom, lek bi mogao da se taloži u gastrointestinalnom traktu, što bi imalo za posledicu nisku bioraspoloživost.
Međunarodna patentna publikacija WO 01/00175 se odnosi na mehanički stabilne farmaceutske dozne oblike koji su čvrsti rastvori aktivnih sastojaka u matrici pomoćnog sredstva. Matrica sadrži homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona i tečni ili polučvrsti surfaktant.
Međunarodna patentna publikacija WO 00/57854 se odnosi na mehanički stabilne farmaceutske dozne oblike za oralno primenjivanje, koji sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje, najmanje jedno pomoćno sredstvo koje se može termoplastično oblikovati i koje formira pomoćnu matricu i, više od 10% i do 40% po težini površinski aktivne supstance koja ima vrednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) od između 2 i 18 i, koja je tečnost na 20°C, ili ima tačku kapi između 20°C i 50°C.
U.S. Patentna publikacija prijave br. 2005/0208082 se odnosi na solubilizujuću kompoziciju koja sadrži smešu TPGS (α-tokoferil polietilen glikol sukcinat ili vitamin E polietilen glikol sukcinat) i linoleinske kiseline. Solubilizujuća kompozicija se koristi za disperziju lipofila u vodenoj fazi.
Ekstruzija vrelog rastopa, obećavajuća je tehnologija sa rastom primene radi uvećavanja bioraspoloživosti lekovitih jedinjenja slabo rastvornih u vodi, ne-ambijentalni proces bez rastvarača za koji se tvrdi da pruža mnoge prednosti nad konvencionalnim čvrstim doznim oblicima u smislu robustnosti i prilagodljivosti (Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy 33:908-926).
Pokazalo se da vlasnička tehnologija ekstruzije rastopa (Meltrex® od Abbott GmbH, Wiesbaden, Germany) značajno poboljšava farmakokinetska svojstva izvesnih lekova nad alternativnim formulacijama. Vidi, na primer, Klein et al. (2007) J. Acquir. Immune Defic. Syndr.44:401-410.
Lekove koji izazivaju apoptozu a ciljaju Bcl-2 familiju proteina, kao što su Bcl-2 i Bcl-XL, najbolje je primenjivati prema režimu koji obezbeđuje kontinuirano, na primer dnevno, dopunjavanje plazmatske koncentracije, kako bi se održala koncentracija u terapeutski delotvornom opsegu. Ovo se može postići dnevnim parenteralnim, npr., intravenskim (i.v.) ili intraperitonealnim (i.p.) primenjivanjem. Međutim, dnevno parenteralno primenjivanje često nije praktično u kliničkoj praksi, naročito za ambulantne pacijente. Kako bi se povećala klinička iskoristljivost sredstva koje izaziva apoptozu, na primer u vidu hemoterapeutskog sredstva kod pacijenata sa kancerom, veoma poželjan bi bio čvrsti dozni oblik sa prihvatljivom oralnom bioraspoloživosti. Ovakav dozni oblik, kao i režim za njegovo oralno primenjivanje, predstavljao bi važan napredak u tretmanu mnogih vrsta kancera, uključujući NHL, CLL i ALL, a mnogo bi olakšao omogućavanje kombinovane terapije sa drugim hemoterapeuticima.
U.S. 2010/0160322 i U.S.2010/184750 izlažu sintezu jedinjenja koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotskih Bcl-2 proteina. U.S. 2010/152183 izlaže sintezu jedinjenja koja inhibiraju aktivnost antiapoptotskih Bcl-2 ili Bcl-XL proteina.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje:
1. Čvrstu disperziju koja sadrži, u suštini ne-kristalan oblik tako da se pri analizi difrakcije X-zraka zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta, jedinjenje Formule I
u kojoj:
R<0>je hloro;
R<1>i R<2>su H;
R<3>i R<4>su metil;
A<1>je N i A<2>je CH;
R<5>je nitro;
X je -NH-;
Y je -(CH2)n- pri čemu je n 1; i
R<6>je odabran iz grupe, koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri čemu je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dispergovano(a) u čvrstoj matrici koja se sastoji od (a) najmanje jednog u vodi rastvorljivog farmaceutski prihvatljivog polimernog nosača i (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog surfaktanta; gde je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju od oko 5% do oko 15%, najmanje jedan u vodi rastvorljivi farmaceutski prihvatljivi polimerni nosač je prisutan u količini od oko 70% do oko 85%, a najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi surfaktant je prisutan u količini od oko 5% do oko 15%.
2. Čvrstu disperziju iz tačke 1, pri čemu je jedinjenje Formule I : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Čvrstu disperziju iz tačke 1, pri čemu je jedinjenje Formule I : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Čvrstu disperziju iz tačke 1, pri čemu je jedinjenje Formule I : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Čvrstu disperziju iz tačke 1, u kojoj je najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač kopovidon.
6. Čvrstu disperziju iz tačke 5, u kojoj je najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi surfaktant polisorbat.
7. Čvrstu disperziju iz tačke 6, koja još sadrži najmanje jedan glidant.
8. Čvrstu disperziju iz tačke 7, u kojoj najmanje jedan glidant sadrži koloidni silicijum dioksid.
9. Postupak za proizvodnju čvrste disperzije, koji obuhvata:
(a) podvrgavanje povišenoj temperaturi (i) aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji je jedinjenje Formule I
u kojoj:
R<0>je hloro;
R<1>i R<2>su H;
R<3>i R<4>su metil;
A<1>je N i A<2>je CH;
R<5>je nitro;
X je -NH-;
Y je -(CH2)n- pri čemu je n 1; i
R<6>je odabrano iz grupe koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (ii) farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i (iii) farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kako bi se obezbedila polučvrsta smeša za ekstrudiranje;
(b) ekstrudiranje polučvrste smeše; i
(c) hlađenje dobijenog ekstrudata kako se dobija čvrsta matrica koja sadrži farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač i farmaceutski prihvatljivi surfaktant i sadrži jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so dispergovano(u) u suštinski ne-kristalnom obliku, tako da se pri analizi difrakcije X-zraka zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta.
10. Postupak iz tačke 9, dalje obuhvata korak u kome se izmešaju API, farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač i farmaceutski prihvatljivi surfaktant pre navedenog koraka podvrgavanja povišenoj temperaturi; ili dalje obuhvata korak u kome se izmešaju API, farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač i farmaceutski prihvatljivi surfaktant tokom navedenog koraka podvrgavanja povišenoj temperaturi.
11. Postupak iz tačke 9, u kome je navedena povišena temperatura otprilike 70°C do otprilike 250°C ili oko 90°C do otprilike 160°C.
12. Postupak iz tačke 9, koji dalje obuhvata korak kalandiranja ekstrudata pre ili tokom navedenog koraka hlađenja.
13. Postupak iz tačke 12, u kome se korak kalandiranja ekstrudata izvodi pre navedenog koraka hlađenja.
14. Postupak iz tačke 13, gde je API : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Postupak iz tačke 9, gde je API : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks(-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Postupak iz tačke 9, gde je API : 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Postupak iz tačke 14, gde je farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač kopovidon.
18. Postupak iz tačke 14, gde je farmaceutski prihvatljiv surfaktant polisorbat.
19. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno, dozni oblik se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži, u suštini ne-kristalan oblik tako da se pri analizi difrakcije X-zraka zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta, jedinjenje Formule I
u kojoj:
R<0>je hloro;
R<1>i R<2>su H;
R<3>i R<4>su metil;
A<1>je N i A<2>je CH;
R<5>je nitro;
X je -NH-;
Y je -(CH2)n- gde je n 1; i
R<6>je odabran iz grupe, koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; što je dispergovano u čvrstoj matrici koja se sastoji od (a) najmanje jednog u vodi rastvorljivog farmaceutski prihvatljivog polimernog nosača i (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog surfaktanta;
gde je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju od oko 5% do oko 15%, najmanje jedan u vodi rastvorljivi farmaceutski prihvatljivi polimerni nosač je prisutan u količini od oko 70% do oko 85%, a najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv surfaktant je prisutan u količini od oko 5% do oko 15%.
20. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno form iz tačke 19, gde čvrsta disperzija sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
21. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde čvrsta disperzija sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
22. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde čvrsta disperzija sadrži 4-(4-[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
23. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv polimerni nosač kopovidon i najmanje jedan surfaktant je polisorbat.
24. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde je dozni oblik kapsula.
25. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde je dozni oblik tableta.
26. Farmaceutski dozni oblik koji se primenjuje oralno iz tačke 19, gde je jedinična doza jedinjenja Formule I između 10 mg i 1000 mg.
27. Čvrsta disperzija iz tačke 1 za upotrebu kao lek.
28. Čvrsta disperzija iz tačke 27 za primenu u lečenju neoplastične, imune ili autoimune bolesti.
29. Čvrsta disperzija iz tačke 28, za primenu u lečenju neoplastične bolesti, izdvojene iz grupe, koju čine: kancer, mezoteliom, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, kancer jajnika, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, kancer kostiju, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, gastrointestinalni (želudačni, kolorektalni i/ili duodenalni) kancer, hronična limfocitna leukemija, akutna limfocitna leukemija, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer testisa, hepatocelularni (jetrenih i/ili žučnih kanala) kancer, primarni ili sekundarni tumor centralnog nervnog sistema, primarni ili sekundarni tumor mozga, Hodgkin-ova bolest, hronična ili akutna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, limfocitni limfom, limfoblastna leukemija, folikularni limfom, limfoidni malignitet T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanom, multipli mijelom, oralni kancer, nemikrocelularni kancer pluća, kancer prostate, mikrocelularni kancer pluća, kancer bubrega i/ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema, primarni limfom centralnog nervnog sistema, ne-Hodgkin-ov limfom, tumor kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, adrenokortikalni kancer, kancer žučne kese, kancer slezine, holangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom i njihove kombinacije.
30. Čvrsta disperzija iz tačke 29, gde je neoplastična bolest ne-Hodgkin-ov limfom.
31. Čvrsta disperzija iz tačke 29, gde je neoplastična bolest hronična limfocitna leukemija ili akutna limfocitna leukemija.
32. Čvrsta disperzija iz tačke 28, za primenu u lečenju imune ili autoimune bolesti.
33. Čvrsta disperzija iz tačke 28, pri čemu se čvrsta disperzija primenjuje u dozi ekvivalentnoj matičnom jedinjenju od otprilike 50 do otprilike 500 mg dnevno jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u prosečnom intervalu treatmana od oko 3 sata do oko 7 dana; ili
pri čemu se čvrsta disperzija primenjuje jednom dnevno u dozi ekvivalentnoj matičnom jedinjenju od otprilike 50 do otprilike 500 mg na dan jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
34. Čvrsta disperzija iz tačke 2 još sadrži:
između 0.1 mas% i 2 mas% koloidnog silicijum dioksida.
35. Čvrsta disperzija iz tačke 34 koja sadrži:
između 5 mas% i 12 mas% 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini ekvivalentnoj matičnom jedinjenju.
36. Čvrsta disperzija iz tačke 35 u kojoj je polimerni nosač kopovidon, surfaktant je polisorbat, a glidant je koloidni silicijum dioksid.
37. Čvrsta disperzija iz tačke 35 koja se sastoji od:
12 mas% aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju;
80 mas% kopovidona 60/40;
7 mas% polisorbata 80; i,
1 mas% koloidnog silicijum dioksida.
Ovde je izložena čvrsta disperzija koja sadrži, suštinski ne-kristalan, na primer amorfan, oblik jedinjenja Formule I:
u kojoj:
R<0>je halo;
R<1>i R<2>su H ili su nezavisno metil ili metoksi;
R<3>i R<4>su nezavisno metil ili metoksi ukoliko su R<1>i R<2>H, ili su H ukoliko su R<1>i R<2>nezavisno metil ili metoksi;
A i B su svaki nezavisno CH ili N;
R<5>je C1-4alkil ili haloalkil, C1-4alkilsulfonil ili haloalkilsulfonil, halo, nitro ili cijano;
X je -O- ili NH-;
Y je -(CH2)n- pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3; i
R<6>je nesupstituisan ili supstituisan 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten kako je ovde definisano, ili je NR<7>R<8>; pri čemu, ukoliko je R<6>NR<7>R<8>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno H ili R<9>-(CH2)m-grupe, ne više od jednog od R<7>i R<8>je H, pri čemu svaki R<9>je nezavisno 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten, eventualno supstituisan sa ne više od dve Z<1>grupe kako su kasnije definisane i, svaki m je nezavisno 0 ili 1; i gde, ukoliko je R<6>supstituisani karbociklični ili heterociklični prsten, supstituenti na njemu su ne više od dve Z<1>grupe i/ili ne više od jedne Z<2>grupe, Z<1>grupe su nezavisno odabrane od: (a) C1-4alkila, C2-4alkenila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, C1-4alkilsulfonila, C1-4alkilsulfonilamino, C1-4alkilkarbonila, C1-4alkilkarbonilamino i C1-4alkilkarboksi, od kojih je svaka grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halo, hidroksi, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, di-(C1-4alkil) amino i cijano, (b) halo, (e) hidroksi, (f) amino i (g) okso grupa, a Z<2>je: (i) sledeći 3- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, eventualno supstituisan sa ne više od dve Z<1>grupe kako je prethodno definisana, ili (ii) NR<7>R<8>gde su R<7>i R<8>kao što su prethodno definisani;
ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja. Jedinjenje ili njegova so je dispergovana u čvrstoj matrici koja se sastoji od (a) farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i (b) farmaceutski prihvatljivog surfaktanta.
U nastavku je izložen čvrsti dozni oblik za oralno primenjivanje koji sadrži takvu čvrstu disperziju, eventualno zajedno sa jednom ili više dodatnih podloga.
Ovde je, isto tako, izložen postupak za proizvodnju čvrste disperzije kako je prethodno opisana. Ovaj postupak obuhvata:
(a) izlaganje povišenoj temperaturi (i) aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji se sastoji od jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (ii) farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i (iii) farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kako bi se načinila polučvrsta mešavina koja se može ekstruzirati (izliti);
(b) ekstruziju polučvrste mešavine, na primer kroz matricu; i
(c) hlađenje dobijenog ekstrudata čime se dobija čvrsta matrica koja sadrži polimerni nosač i surfaktant i koja ima jedinjenje ili njegovu so dispergovanu u njegovom suštinski ne-kristalnom obliku.
"Rastop" je ovde tečno ili polučvrsto (npr., gumasto) stanje nastalo pri povišenoj temperaturi čime se omogućava prvoj komponenti da se homogeno distribuira u matrici koja sadrži drugu komponentu. Obično, druga (matrica) komponenta, na primer polimerni nosač, je u takvom stanju dok su druge komponente, na primer uključujući jedinjenje Formule I ili njegovu so, rastvaraju u rastopu, tako formirajući rastvor.
Pod "povišenom temperaturom" ovde se podrazumeva temperatura iznad tačke omekšavanja polimernog nosača, kako na nju utiču druge komponente ukoliko ih ima, kao što su plasticifikujuća ili površinski aktivna sredstva.
Izrada rastopa može se izvesti na različite načine. Mešanje komponenti se može obaviti prethodno, u toku ili nakon formiranja rastopa. Na primer, komponente se mogu prvo pomešati i zatim izložiti povišenoj temperaturi kako bi se napravio rastop; alternativno mešanje i topljenje se može odvijati istovremeno. U jednom ostvarenju polimerni nosač se prvo otopi, eventualno sa komponentom površinski aktivne materije, a zatim se doda API u nastali rastop. Uobičajeno, rastop se temeljno izmeša dok je na povišenoj temperaturi u cilju obezbeđivanja homogene disperzije API.
Ovde je, isto tako, izložena čvrsta disperzija koja je proizvedena prethodno opisanim postupkom.
Dalje je ovde izložen postupak za lečenje neoplastične, imune ili autoimune bolesti, koji obuhvata oralno primenjivanje subjektu koji je oboleo terapeutski efektivne količine čvrste disperzije kako je prethodno opisana, ili jednog ili više čvrstog doznog oblika koji sadrži takvu disperziju. Primeri neoplastičnih bolesti uključuju kancere. Specifičan ilustrativni tip kancera koji se može lečiti prema izloženom postupku jeste ne-Hodgkin-ov limfom (NHL). Drugi specifičan ilustrativni tip kancera koji se može lečiti prema izloženom postupku jeste hronična limfocitna leukemija (CLL). Još jedan drugi specifičan ilustrativni tip kancera koji se može lečiti prema izloženom postupku jeste akutna limfocitna leukemija (ALL), na primer za pedijatrijske pacijente.
Dodatna ostvarenja izlaganja, uključujući preciznije aspekte onih koji su prethodno opisani, naćiće se u, ili će biti evidentni iz, detaljnog opisa koji sledi.
CRTEŽI
Crteži ovde su samo u ilustrativne svrhe odabranih ostvarenja i ne svih mogućih implementacija i, ne ograničavaju okvir ovog izlaganja.
Slika 1 je karta toka procesa, koji obuhvata ekstruziju rastopa što se koristi za obrazovanje proizvoda čvrste disperzije prema ostvarenju ove tehnologije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pokušaje da se formuliše jedinjenje Formule I ili njegova so kao dozni oblik za oralnu primenu osujećuje veoma ograničen broj farmaceutski prihvatljivih tečnih sistema rastvarača koji bi obezbedili prihvatljivu rastvorljivost jedinjenja ili soli, kao i tendencija precipitacije nerastvornih čvrstih materija tokom čuvanja kod svih takvih testiranih sistema rastvarača. Danas se zna da je daleko uspešniji pristup formulisati jedinjenje ili so u vidu čvrste disperzije. Ovde su izloženi detalji ovog pristupa, od kojih se svi, kombinacija zadovoljavajućeg sadržaja leka, prihvatljive stabilnosti i odgovarajuće bioraspoloživosti, mogu postići sa klasom aktivnog sastojka veoma lošeg izgleda.
Čvrsta disperzija prema ovom izlaganju sadrži aktivan sastojak u suštinski nekristalnom ili amorfnom obliku, koji je obično više rastvorljiv u odnosu na kristalan oblik. Izraz "čvrsta disperzija" ovde obuhvata sisteme koji imaju male čestice u čvrstom stanju (npr., suštinski ne-kristalne ili amorfne čestice) jedne faze koja je dispergovana u drugoj fazi koja je u čvrstom stanju. Preciznije, ove čvrste disperzije sadrže čestice jednog ili više aktivnih sastojaka dispergovane u inertnom nosaču ili matrici koja je u čvrstom stanju i, mogu se proizvesti postupcima topljenja ili rastvaranja ili kombinacijom postupaka topljenja i rastvaranja. Prema ovom pronalasku postupak ekstruzije rastopa kako je ovde opisan je posebno poželjan.
"Amorfni oblik" se odnosi na česticu bez određene strukture, tj., nedostaje kristalna struktura.
Izraz "u suštini ne-kristalna" ovde označava da se analizom difrakcije X-zraka ne zapaža više od otprilike 5%, na primer, ne više od otprilike 2% ili ne više od otprilike 1% kristaliniteta. U posebnom ostvarenju, detektabilni kristalinitet se ne zapaža putem jedne ili putem obe : analize difrakcije X-zraka ili polarizacione mikroskopije. U ovom smislu, treba naglasiti da kada se ne zapaža detektabilan kristalinitet, čvrsta disperzija o kojoj je ovde reč, može dodatno ili alternativno da se opiše kao čvrsti rastvor.
A. Aktivno jedinjenje
Jedinjenja Formule I, uključujući njihove soli, koja su ovde korišćena, obično imaju veoma slabu rastvorljivost u vodi, klasifikovana kao suštinski nerastvorna, tj., imaju rastvorljivost manju od oko 10 µg/ml. Primeri ovakvih aktivnih sastojaka su, na primer, lekovite supstance klase IV po Sistemu klasifikacije biofarmaceutika (BCS) koje se odlikuju slabom rastvorljivošću i slabom permeabilnošću (vidi: "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Prepoznaje se da je rastvorljivost u vodi mnogih jedinjenja pH-zavisna; u slučaju ovih jedinjenja, rastvorljivost koja je ovde u pitanju je pri fiziološki relevantnom pH, na primer pH od oko 1 do oko 8. Tako, u brojnim ostvarenjima, lek ima rastvorljivost u vodi, najmanje u jednoj tački u pH opsegu od oko 1 do oko 8, za manje od otprilike 10 µg/ml, u nekim slučajevima manje od otprilike 1 µg/ml ili manje od otprilike 0.1 µg/ml. Ilustrativno, naročito jedinjenje koje je ovde korišćeno ima rastvorljivost u vodi pri pH 4 od <0.004 µg/ml.
Čvrste disperzije ovog izlaganja sadrže kao aktivan sastojak jedinjenje Formule I, kako je prethodno definisano, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja. Eventualno mogu još sadržavati drugi aktivan sastojak, na primer, terapeutsko sredstvo koje se primenjuje u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem Formule I kako je indikovano ovde u nastavku.
U jednom ostvarenju izlaganja, jedinjenje ima Formulu I u kojoj je R<0>hloro. U sledećem ostvarenju izlaganja, jedinjenje ima Formulu I u kojoj je R<1>metil ili metoksi, R<2>je metil i, R<3>i R<4>su H.
U još jednom ostvarenju izlaganja, jedinjenje ima Formulu I u kojoj je R<5>trifluorometil, trifluorometilsulfonil, hloro, bromo ili nitro. U specifičnijem ostvarenju, ukoliko je A<2>-CH- onda je R<5>nitro; i ukoliko je A<2>–N- onda je R<5>bromo.
U specifičnijem ostvarenju izlaganja, jedinjenje ima Formulu I u kojoj (a) R<0>je hloro, (b) R<1>je metil ili metoksi, R<2>je metil, a R<3>i R<4>su svaki H i, (c) R<5>je trifluorometil, trifluorometilsulfonil, hloro, bromo ili nitro.
Jedinjenja koja su korišćena u ovom izlaganju značajno variraju u -X-Y-R<6>supstituentu, preciznije R<6>grupi, u Formuli 1. U većini ostvarenja, R<6>je 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten, eventualno supstituisan kako je prethodno definisano.
Izraz "karbocikličan" ovde obuhvata zasićene i delimično ili potpuno nezasićene prstenaste strukture koje imaju 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu, uključujući biciklične strukture. U jednom ostvarenju, R<6>je zasićeni karbociklični (tj., cikloalkil) prsten, na primer, ali bez ograničavanja na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, u svakom slučaju eventualno supstituisan, kako je opširnije opisano u nastavku.
Izraz "heterocikličan" ovde obuhvata zasićene i delimično ili potpuno nezasićene prstenaste strukture koje imaju 4 do 7 atoma u prstenu, od kojih je jedan ili više heteroatom, nezavisno odabran od N, O i S. Obično heterocikličan prsten ima ne više od dva takva heteroatoma. U jednom ostvarenju, R<6>je zasićen heterocikličan prsten, na primer, ali bez ograničavanja na: azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, imazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiofanil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, morfolinil ili tetrahidrotiopiranil, u svakom slučaju eventualno supstituisan, kako je opširnije opisano u nastavku.
Kada je R<6>karbociklični ili heterociklični prsten, na primer zasićeni prsten, kako je opisano neposredno pre, on može biti nesupstituisan ili supstituisan do tri položaja u prstenu. Supstituenti, ukoliko ih ima, sadrže ne više od dve Z<1>grupe i/ili ne više od jedne Z<2>grupe.
Z<1>grupe su nezavisno odabrane od: (a) C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilamino, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonilamino i C1-4alkilkarboksi, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halo, hidroksi, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, di-(C1-4alkil)amino i cijano, (b) halo, (e) hidroksi, (f) amino i (g) okso grupa. Ilustrativni primeri za svaku od Z<1>grupa uključuju, bez ograničenja, metil, cijanometil, metoksi, fluoro, hidroksi, amino i metilsulfonil.
Z<2>grupa, ukoliko je ima, je još i 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten, koji je eventualno supstituisan sa ne više od dve Z<1>grupe, kako su opisane gore. Prsten Z<2>, ukoliko ga ima, obično je ali ne i nužno zasićen, a u većini slučajeva nije dalje supstituisan. U jednom ostvarenju Z<2>je zasićeni karbociklični prsten, na primer, ali bez ograničenja na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U drugom ostvarenju Z<2>je zasićeni heterociklični prsten, na primer, ali bez ograničenja na: azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, imazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiofanil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, morfolinil ili tetrahidrotiopiranil.
U nekim ostvarenjima izlaganja, R<6>je grupa NR<7>R<8>, pri čemu su R<7>i R<8>svaki nezavisno H ili R<9>-(CH2)m-grupe, ne više od jednog R<7>i R<8>je H, gde je svaki R<9>nezavisno 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten, eventualno supstituisan sa ne više od dve Z<1>grupe kako su prethodno definisane, a svaki m je nezavisno 0 ili 1. Svaki od prstenova R<9>je obično ali ne i nužno zasićen, a najčešće je nesupstituisan. Ilustrativni karbociklični prstenovi na R<7>i/ili R<8>obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Ilustrativni heterociklični prstenovi na R<7>i/ili R<8>obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, imazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiofanil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, morfolinil ili tetrahidrotiopiranil.
U posebnim ostvarenjima izlaganja, R<6>je odabrano iz grupe koju čine: 4-metoksicikloheksil, cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil, trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil, 4-morfolin-4-ilcikloheksil, (3R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il, (3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, (3 S)-tetrahidro-2Hpiran-3-il, 4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il, 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il, 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il, 1-(cijanometil)piperidin-4-il, 4-fluoro-1-oksetan-3ilpiperidin-4-il, 1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 1,4-dioksan-2-il, 4-metilmorfolin-2-il i ciklopropil(oksetan-3-il)amino.
Jedinjenja Formule I mogu imati asimetrično supstituisane atome ugljenika u R- ili S-konfiguraciji; takva jedinjenja mogu da se nalaze u vidu racemata ili sa viškom jedne konfiguracije nad drugom, na primer, u enantiomernom odnosu od najmanje otprilike 85:15. Jedinjenje može biti suštinski enantiomerno čisto, na primer da ima enantiomerni odnos od najmanje oko 95:5, ili u nekim slučajevima najmanje otprilike 98:2 ili najmanje otprilike 99:1.
Jedinjenja Formule I mogu alternativno ili dodatno da sadrže ugljenikugljenik dvostruke veze ili ugljenoazotne dvostruke veze u Z- ili E-konfiguraciji, izraz "Z" označava konfiguraciju pri kojoj su veći supstituenti sa iste strane ovakve dvostruke veze, dok izraz "E" označava konfiguraciju pri kojoj su veći supstituenti na suprotnim stranama dvostruke veze. Jedinjenje, alternativno, može postojati u vidu smeše Z- i E-izomera.
Jedinjenja Formule I mogu alternativno ili dodatno postojati u vidu tautomera ili njihovih uravnoteženih mešavina gde postoje pomeranja protona sa jednog atoma na drugi. Ilustrativno, primeri tautomera obuhvataju keto-enol, fenol-keto, oksim-nitrozo, nitro-aci, imin-enamin i slične.
U jednom ostvarenju, API, koji se nalazi u čvrstoj disperziji, odabran je od jedinjenja koja su specifično određena u gore navedenoj U.S. prijavi serijski br.
12/787,682 (U.S. 2010/0305122) u tamošnjim Primerima 1-378 i farmaceutski prihvatljivih soli takvih jedinjenja, nezavisno od toga da li su ova jedinjenja pojedinačno obuhvaćena ovom Formulom 1. Jedinjenja 1-378 ovih Primera, kao i ilustrativne procedure za njihovu sintezu, reprodukovane su ovde u nastavku. U sledećem ostvarenju, API, koji se nalazi u čvrstoj disperziji, odabran je od Jedinjenja 1-378 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ali samo do stepena u kom su takvi Primeri pojedinačno obuhvaćeni ovom Formulom I. Celokupno izlaganje U.S. prijave serijski br. 12/787,682 (U.S. 2010/0305122) je ovde izričito inkorporirano u vidu reference.
Opis sintetisanja reprezentativnih jedinjenja je dat u nastavku. Druga jedinjenja Formule I mogu da se proizvedu suštinski analognim postupcima, kao što če se razjasniti stručnim licima u ovoj oblasti. Jedinjenja data kao primeri su nazvana primenom: ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ili ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Intermedijeri su nazvani primenom ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Jedinjenja koja nisu obuhvaćena okvirom definicije date u patentnim zahtevima su data samo kao referenca. Jedinjenja 5, 337 i 338 su pokrivena patentnim zahtevima.
Jedinjenje 1
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 1A
terc-butil 4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat
4’-hlorobifenil-2-karboksaldehid (4.1 g), terc-butil piperazin-1-karboksilat (4.23 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (5.61 g) u CH2Cl2(60 mL) su mešani 24 sata. Reakcija je ugašena sa metanolom i reakciona smeša se izruči u etar. Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-25% etil acetat/heksane.
Jedinjenje 1B
1-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)piperazin
Jedinjenje 1A (3.0 g) i trietilsilan (1 mL) su mešani u CH2Cl2(30 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (30 mL) u toku 2 sata i, reakciona smeša je ukoncentrisana i sakupljena etrom i, ponovo ukoncentrisana. Materijal je sakupljen u dihlorometan (200 mL) i NaHCO3rastvor (100 mL) i, podeljen. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i zgusnut da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 1C
terc-butil 4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoat
Terc-butil 4-bromo-2-fluorobenzoat (14.0 g), Jedinjenje 1B (16.05 g), Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O))(1.40 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (1.82 g) i K3PO4(16.2 g) su mešani u 1,2-dimetoksietanu (300 mL) na 80°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-20% etil acetat/heksane.
Jedinjenje 1D
terc-butil2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
1H-pirolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), Jedinjenje 1C (500 mg) i Cs2CO3(508 mg) su mešani u dimetilsulfoksidu (5 mL) na 130°C u toku 24 sata. Mešavina je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, isprana tri puta sa vodom i, sa slanim rastvorom, i osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 25% etil acetat/heksane.
Jedinjenje 1E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il) benzojeva kiselina
Jedinjenje 1D (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) tokom 1 sata. Mešavina je ukoncentrisana, sakupljena sa etil acetatom, isprana dva puta sa NaH2PO4, i sa slanim rastvorom i, osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana.
Jedinjenje 1F
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamin (1.14 g) i trietilamin (1 g) su mešani u tetrahidrofuranu (30 mL) u toku 24 sata. Rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran sa NaH2PO4rastvorom i slanim rastvorom i, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan. Proizvod je triturisan iz etil acetata.
Jedinjenje 1 G
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 1E (115 mg), Jedinjenje 1F (67 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (82 mg) i 4-dimetilaminopiridin (26 mg) su mešani u CH2Cl2(3 mL) u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz 0-5% metanol/etil acetat.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.48 (brs, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.87 (m, 2H).
Jedinjenje 2
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 2A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3-(N-morfolinil)-propilamina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 2B
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 2A umesto Jedinjenja A 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (brs, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.05 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
Jedinjenje 3
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 3A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) doda se, kap po kap, 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, mešavina se ohladi na -78°C i doda se trifluorosirćetni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 3B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Jedinjenje 3A (62.15g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O) (2g) u 2:1 smeši dimetoksietan /metanol (600 mL) je grejano na 70°C 24 sata. Smeša je ukoncentrisana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša filtrirana. Spojeni etarski rastvor je ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 3C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U mešavinu LiBH4(13g), Jedinjenja 3B (53.8 g) i etra (400 mL), polako, špricem se doda metanol (25 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N HCl uz ledeno hlađenje. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0-30% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat
Mezil Hlorid (7.5 mL) je putem šprica dodat Jedinjenju 3C (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, pa je mešavina mešana 1 minut. Dodat je N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-20% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
Jedinjenje 3D (1 g) je mešano u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Smeša je ukoncentrisana, sakupljena sa mešavinom dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3rastvora (20 mL) i mešana 10 minuta. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 3F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) doda se 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), pa se posle 10 minuta, doda TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan ) (18.2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etrom, a dobijeni rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
Smeši Jedinjenja 3F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodat je 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, dodat je trimetilborat (11.5 mL) i, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu, ekstrahovana je tri puta sa etil acetatom, a spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani. Sirovi proizvod se sakupi sa tetrahidrofuranom (200 mL) na 0°C, doda se 1M NaOH (69 mL) pa zatim, 30% H2O2(8.43 mL) i, rastvor se meša 1 sat. Dodaje se Na2S2O3(10 g), a pH se podesi na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 5-25% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Smeša Jedinjenja 3G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i isprana dva puta sa vodom, slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Smeša Jedinjenja 3H (1.55 g), Jedinjenja 3E (2.42 g) i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i isprana 3x sa 1M NaOH, slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 3J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 3I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C mešani su 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je NaH2PO4rastvor, izvršena je ekstrakcija tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani da bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 3K
terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilkarbamat
Terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (45.00 g, 225 mmol) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (24.74 g, 247 mmol) su stavljeni u dihlorometan (1000 mL). Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (61.90 g, 292 mmol) i, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je ekstrahovan sa 1M natrijum hidroksidom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvor je filtriran i ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela uz 10% metanol (u dihlorometanu) sa porastom do 20% metanola (u dihlorometanu).
Jedinjenje 3L
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin dihidrohlorid
Rastvor Jedinjenja 3K (52.57 g, 185 mmol) u dihlorometanu (900 mL) je tretiran sa 4M vodenom HCl (462 mL) i, rastvor je energično mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom kako se dobio sirovi proizvod u vidu dihidrohloridne soli, koja je korišćena bez prečišćavanja.
Jedinjenje 3M
3-nitro-4-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid
Jedinjenje 3L (22.12 g, 86 mmol) je stavljeno u 1,4-dioksan (300 mL) i vodu (43 mL). Dodat je trietilamin (43.6 mL, 31.6 g, 313 mmol) i, smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se Jedinjenje 3L nije potpuno rastvorilo. Dodat je 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i smeša je grejana na 90°C 16 sati. Smeša je ohlađena i, rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Dodat je 10% metanol (u dihlorometanu) i, rastvor je energično mešan na sobnoj temperaturi sve dok se nije dobila fina suspenzija. Č vrsta materija je izolovana vakuumskom filtracijom i isprana sa dihlorometanom da bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 3N
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 3M umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (brs, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (m, 10H), 2.73 (m, 4H), 2.17 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 4
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-amino-N-metilpiperidina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 4B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 4A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.09 (m, 8H), 2.77 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 10H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 5
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Mešavina 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il) metilamina (1.14 g) i trietilamina (1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) mešana je preko noći, neutralisana sa koncentrovanom HCl i ukoncentrisana. Ostatak je suspendovan u etil acetatu i, precipitati se sakupe, isperu sa vodom i osuše kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 5B
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) dodat je, kap po kap, 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, mešavina je ohlađena na -78°C i, dodat je trifluorosirćetni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i, mešana je 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan kako se dobija proizvod.
Jedinjenje 5C
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Jedinjenje 5B (62.15g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u 2:1 smeši dimetoksietan /metanol (600 mL) grejani su na 70<0>C 24 sata. Smeša je ukoncentrisana. Dodat je etar (4x 200 mL) i mešavina je filtrirana. Spojeni etarski rastvor je ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 5D
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U smešu LiBH4(13g), Jedinjenja 5C (53.8 g) i etra (400 mL), pomoću šprica je polako dodat je metanol (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N HCl uz ledeno hlađenje. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0-30% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5E
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat
Mezil hlorid (7.5 mL) je putem šprica dodat Jedinjenju 5D (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, pa je smeša mešana 1 minut. Dodaje se N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-20% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5F
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
Jedinjenje 5E (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) 1 sat. Smeša je ukoncentrisana, sakupljena sa etil acetatom, isprana dva puta sa NaH2PO4, slanim rastvorom i osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana.
Jedinjenje 5G
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) je dodat 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL) i, posle 10 minuta, dodat je TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan ) (18.2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etrom i, dobijeni rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5H
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
U smešu Jedinjenja 5G(24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodaje se 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, doda se trimetilborat (11.5 mL) i, mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature u toku 1 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je sakupljen sa tetrahidrofuranom (200 mL) na 0°C i, dodat je 1M NaOH (69 mL), a onda 30% H2O2(8.43 mL) i, rastvor je mešan 1 sat. Dodaje se Na2S2O3(10 g) i pH se podešava na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom i spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 5-25% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Mešavina Jedinjenja 5H (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i, isprana dva puta sa vodom i slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5J
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Mešavina Jedinjenja 5I (1.55 g), Jedinjenja 5F (2.42 g) i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i, isprana 3x sa 1M NaOH i slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 5K
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 5J (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešano 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani da bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 5L
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 5K (3.39 g), Jedinjenje 5A (1.87 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-karbodiimid hidrohlorid (2.39 g) i 4-dimetilaminopiridin (1.09 g) mešani su u CH2Cl2(40 mL) 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz 25-100% etil acetat/heksane, zatim 10% metanol/etil acetat sa 1% sirćetnom kiselinom, dobijajući proizvod (1.62 g, 32%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 6
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 6A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U 50 mL-ski balon zaobljenog dna stavlja se 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid (1 g, 4.23 mmol), 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid (1 g, 5.32 mmol) i N<1>,N<1>,NZ,N2-tetrametiletan-1,2-diamin (3 mL, 20.01 mmol) u dioksanu (10 mL). Reakciona smeša se podvrgne refluksu tokom 12 sati. Posle ovog vremena, reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, so odfiltrira pomoću Buchnerovog levka i, rastvarač ukloni in vacuo. Sirovi proizvod se stavi na silika gel kolonu (Analogix, SF65-200g) i prečisti eluirajući sa 0-5% metanolom u dihlorometanu.
Jedinjenje 6B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 6A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (brs, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.05 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 7
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Jedinjenje 7A
etil 2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-fluorobenzoat
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem etil 2,4-difluorobenzoata umesto metil 2,4-difluorobenzoata i 4-hidroksikarbazola umesto Jedinjenja 3G u proceduri za Jedinjenje 3H.
Jedinjenje 7B
etil 2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il)benzoat
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 7A umesto Jedinjenja 3H u proceduri za Jedinjenje 3I.
Jedinjenje 7C
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 7B umesto Jedinjenja 3I u proceduri za Jedinjenje 3J, osim što se ovde po završetku reakcije, voda i 2N HCl dodaju da bi se podesio pH na 2, a HCl so proizvoda se ekstrahuje korišćenjem CHCl3/CH3OH.
Jedinjenje 7D
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 7C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 4A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G, osim što se ovde prečišćavanje izvodi preparativnom HPLC korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10µ, i eluiranjem sa gradijentom od 20-100% CH3CN vs.0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, dobijajući proizvod u vidu bistrifluoroacetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.82 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.70, 9.40 (both v br s, total 2H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60, 3.30, 3.10, 2.80 (all br m, total 11H), 2.20, 2.10, 2.00 (all br m, total 8H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 8
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid
Jedinjenje 8A
3-nitro-4-(3-(pirolidin-1-il)propilamino)benzensulfonamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3-(pirolidin-1-il)propan-1-amina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje IF.
Jedinjenje 8B
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 7C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 8A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G, osim što se ovde prečišćavanje izvodi preparativnom HPLC korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10µ, i eluiranjem sa gradijentom od 20-100% CH3CN vs.0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, dobijajući proizvod u vidu bistrifluoroacetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.80 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.50, 9.25 (both v br s, total 2H), 8.58 (br t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 ( dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70, 3.60, 3.20.3.00 (all br m, total 18H), 2.18 (br m, 2H), 2.00-180 (envelope, 8H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 9
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 9A
trans-terc-butil 4-morfolinocikloheksilkarbamat
Rastvor terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamata (20.32 g, 95 mmol), bis(2-bromoetil)etra (14.30 ml, 114 mmol) i trietilamina (33.0 ml, 237 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) je mešan 16 sati na 70°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ukoncentrisana i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa natrijum karbonatnim rastvorom (15% aq.), osušen i ukoncentrisan. Proizvod je u sledećem koraku korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 9B
trans-4-morfolinocikloheksanamin dihidrohlorid
U rastvor trans-terc-butil-4-morfolinocikloheksilkarbamata (19.2 g, 67.5 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodata je HCl (100 ml, 400 mmol) (4M u dioksanu) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etrom i čvrsta so je odfiltrirana i osušena u sušnici.
Jedinjenje 9C
trans-4-(4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Rastvor trans-4-morfolinocikloheksanamin dihidrohlorida (5 g, 19.44 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (4.32 g, 19.63 mmol) i trietilamina (20 ml, 143 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvod je odfiltriran, ispran sa tetrahidrofuranom, etrom, dihlorometanom (3x) i osušen pod vakuumom.
Jedinjenje 9D
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 9C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (brs, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 10
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 10A
4-(2-metoksietilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-metoksietilamina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 10B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 10A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (brs, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 11
4-(4- {[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2Hpiran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 11A
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid and (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid
Ova racemska smeša je proizveden korišćenjem (tetrahidro-2H-piran-3-il) metanamina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 11B
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid
Racemska smeša Jedinjenja 11A je razdvojena hiralnom SFC na AD koloni (21mm i.d.x 250 mm dužine) korišćenjem gradijenta od 10-30% 0.1% dietilamin metanola u CO2tokom 15 minuta (temperatura sušnice: 40°C; brzina protoka: 40 mL/minut) da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 11C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid
Racemska smeša Jedinjenja 11A je razdvojena hiralnom SFC na AD koloni (21mm i.d.x 250 mm dužine) korišćenjem gradijenta od 10-30% 0.1% dietilamin metanola u CO2tokom 15 minuta (temperatura sušnice: 40°C; brzina protoka: 40 mL/minut) da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 11D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2Hpiran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U mešavinu Jedinjenja 3J (59.8 mg, 0.105 mmol), Jedinjenja 11B (33mg, 0.105 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (38.4 mg, 0.314 mmol) u dihlorometanu (5 ml) doda se 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (24.07 mg, 0.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 40-60% acetonitril/0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline se rastvori u dihlorometanu (6 ml) i ispira sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.22 -3.37 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 12
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 12A
4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
(1,4-dioksan-2-il)metanol (380 mg, 3.22 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je tretiran sa natrijum hidridom (60%) (245 mg, 6.13 mmol) na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 4-fluoro-3nitrobenzensulfonamid (675 mg, 3.06 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i dodata je još jedna porcija natrijum hidrida (60%) (245 mg, 6.13 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i ugašena sa ledenom vodom (3 ml). Zamućena mešavina je filtrirana i filtrat ukoncentrisan. Ostatak je triturisan sa metanolom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 12B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 12A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.67 (s, 1 H), 11.42 (s, br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 4 H), 2.83 (s, br, 2 H), 2.27 (s, br, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
Jedinjenje 13
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2Hpiran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 11C umesto Jedinjenja 11B. Proton NMR spektri za Jedinjenje 13 i Jedinjenje 11D su identični.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 14
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem naftalen-2-sulfonamida (47 mg, 0.227 mmol) umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.82 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97 (dd, 2 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 15
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 15A
metil 6,6-dimetil-4-oksotetrahidro-2H-piran-3-karboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (0.72 g, 60% u mineralnom ulju) u tetrahidrofuranu (30 mL) doda se rastvor 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U vidu kapi, doda se dimetilkarbonat (6.31 mL) pomoću šprica. Mešavina se greje na refluksu u toku 4h. LC/MS pokazuje očekivani proizvod kao glavni proizvod. Mešavina se zakiseli sa 5% HCl i ekstrahuje sa dihlorometanom (100 mL x 3) i ispira sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Posle uparavanja, sirovi proizvod se stavlja na kolonu i eluira sa 10% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 15B
metil 6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloksi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat
U ohlađenu (0<o>C), mešanu suspenziju NaH (0.983 g, 60% u mineralnom ulju) u etru (50 mL) dodato je Jedinjenje 15A (3.2 g). Mešavina je mešana na 0°C 30 minuta pre dodavanja Tf2O (4.2 mL). Mešavina je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je razblažena sa etrom (200 mL) i isprana sa 5% HCl, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, uparavanjem rastvarača dobio se sirov proizvod, koji je u sledećem koraku korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 15C
metil 4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 15B (2.88 g), 4-hlorofenilborne kiseline (1.88 g) i Pd(Ph3P)4(0.578 g) u toluenu (40 mL) i etanolu (10 mL) doda se 2N Na2CO3(10 mL). Mešavina je mešana na refluksu preko noći. Mešavina je razblažena sa etrom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je stavljen na kolonu i eluirano je sa 3% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 15D
(4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
U rastvor Jedinjenja 15C (1.6 g) u etru (20 mL) doda se LiAlH4(1.2 g). Mešavina je mešana 4 sata. Mešavina je pažljivo zakiseljena sa 5% HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle ukoncentrisavanja, sirovi proizvod je stavljen na kolonu i eluirano je sa 10% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 15E
4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karbaldehid
U rastvor oksalil hlorida (1.1 g) u dihlorometanu (30 mL) na -78°C doda se dimetilsulfoksid (6.12 mL). Mešavina je mešana na temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat rastvor Jedinjenja 15D (1.2 g) u dihlorometanu (10 mL). Mešavina je mešana na -78°C 2 sata pre dodavanja trietilamina (10 mL). Mešavina je mešana preko noći i temperaturi je omogućeno da se vrati do sobne temperature. Mešavina je razblažena sa etrom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Ukoncentrisavanjem rastvarača i prečišćavanjem na koloni (5% etil acetat u heksanu) dobija se proizvod.
Jedinjenje 15F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat
Mešavina Jedinjenja 3H (20.5 g) i piperazina (37.0 g) u dimetilsulfoksidu (200 mL) je grejana na 110°C 24 sata, pa je mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Mešavina je izručena u vodu (1 L), ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom i, spojeni ekstrakti su isprani 2x sa vodom i, slanim rastvorom i filtrirani i ukoncentrisani kako bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 15G
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
U rastvor Jedinjenja 15E (100 mg) i Jedinjenja 15F (177 mg) u dihlorometanu (10 mL) doda se natrijum triacetoksiborohidrid (154 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2% NaOH, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je stavljen na kolonu i eluiran sa 30% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 15H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
U rastvor Jedinjenja 15G (254 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL) doda se LiOH H2O (126mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je onda neutralisana sa 5% HCl i razblažena sa etil acetatom (200 mL). Posle ispiranja sa slanim rastvorom, osušena je preko Na2SO4. Filtriranje i uparavanje rastvarača daje proizvod.
Jedinjenje 15I
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1G, zamenjujući Jedinjenje 1E sa Jedinjenjem 15H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.68 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.14 (m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.10 (s, 6H).
Jedinjenje 16
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 16A
4-(2-metoksietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
4-Fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (1.536 g, 5 mmol), 2-metoksietanamin (0.376 g, 5mmol ) i trietilamin (1.939 g, 15 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranskom (30 mL) rastvoru su grejani na 55°C 3 sata. Rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom i slanim rastvorom i osušen (Na2SO4), filtriran i filtrat je ukoncentrisan. Sirovi materijal je u sledećem koraku upotrebljen bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 16B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 16A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (brs, 1H), 8.14 (m 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 17
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid
Jedinjenje 17A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina umesto 2-metoksietanamina u proceduri za Jedinjenje 16A.
Jedinjenje 17B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid
Ovo Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 17A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.70 (brs, 1H), 8.15 (m 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m,1 H), 1.54 (m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 18
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid
Jedinjenje 18A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Smeša 5-hidroksiindola (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i, isprana dva puta sa vodom i sa slanim rastvorom, pa ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 18B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il)benzoat
Mešavina Jedinjenja 18A(1.7 g), Jedinjenja 3E (1.8 g) i HK2PO4(1.21 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i, isprana 3x sa 1M NaOH, kao i slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-50% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 18C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 18B (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C su mešani 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor i, ekstrahovano je tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i, ukoncentrisani da bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 18D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D zamenjujući Jedinjenje 3J sa Jedinjenjem 18C, kao i Jedinjenje 1F za Jedinjenje 11B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.18 (s, 2H), 8.59-8.64 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 )s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 19
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D zamenjujući Jedinjenje 11B sa Jedinjenjem 9B i Jedinjenje 3J sa Jedinjenjem 18C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 12.29 (s, 1H), 9.29 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.39 -7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.16 -2.29 (m, 3H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.19 - 1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 20
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D zamenjujući Jedinjenje 11B sa Jedinjenjem 10A i Jedinjenje 3J sa Jedinjenjem 18C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid - d6) δ 11.20 (br. s, 1H) 11.15 (s, 1H) 8.59 (m, 2H) 7.81 (dd, 1H) 7.50 (d, 1H) 7.36 (m, 4H) 7.08 (m, 4H) 6.85 (dd, 1H) 6.65 (dd, 1H) 6.38 (m, 1H) 6.14 (m, 1H) 3.58 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.03 (m, 4H) 2.73 (s, 2H) 2.15 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.38 (t, 2H) 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 21
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil] benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D zamenjujući Jedinjenje 31 sa Jedinjenjem 18C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 22
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil] benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 11C umesto Jedinjenja 11B, kao i Jedinjenja 18C umesto Jedinjenja 3J.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 -7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 -2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 23
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil) benzamid
Jedinjenje 23A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 15F zamenjujući Jedinjenje 3H sa Jedinjenjem 18A.
Jedinjenje 23B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 15G zamenjujući Jedinjenje 15F sa Jedinjenjem 23A.
Jedinjenje 23C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil) piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 15H zamenjujući Jedinjenje 15G sa Jedinjenjem 23B.
Jedinjenje 23D
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D zamenjujući Jedinjenje 11B sa Jedinjenjem 1F, kao i Jedinjenje 3J sa Jedinjenjem 23C.
<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) δ 11.20 (br s, 1H), 11.17(s, 1H), 8.63 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.85 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.24 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.25 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H).
Jedinjenje 24
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 24A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa 60% NaH (1.377 g). Rastvor je mešan tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi.
U ovaj rastvor se doda 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (2.84 g), deo po deo. Reakciona smeša je mešana još 2 sata. Smeša je izručena u vodu, neutralisana sa 10% HCl i, ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 20-60% etil acetat u heksanima.
Jedinjenje 24B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 24A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 1 H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 25
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 25A
4-((1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1F korišćenjem (1,4-dioksan-2-il)metanamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
Jedinjenje 25B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 25A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.53 - 8.59 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd,n 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 26
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 26A
3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2,2,2-trifluoroetanamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 26B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 26A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 27
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 27A
3-nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3,3,3-trifluoropropan-1-amina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 27B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 27A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
Jedinjenje 28
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 28A
(S)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Racemska smeša Jedinjenja 12A je razdvojena na SFC hiralnoj AD koloni da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 28B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 28A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 29
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 29A
cis-4-((4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.098 g) i Jedinjenje 34A (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) su tretirani sa N,N-diizopropiletilaminom (0.871 mL) preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluirajući sa 40-55% acetonitril u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini u vodi u toku 25 min kako se dobio cis izomer Jedinjenja 29A i trans izomer Jedinjenja 34B.
Jedinjenje 29B
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 29A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.53 - 8.63 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.42 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 30
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 30A
(R)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Racemska smeša Jedinjenja 12A je razdvojena na SFC hiralnoj AD koloni da se obezbedi naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 30B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 30A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 31
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 25A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.46 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 1.17 (s, 6H).
Jedinjenje 32
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 12A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.20 (m, 6H).
Jedinjenje 33
trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 9C.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.63 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.17 (m, 6H).
Jedinjenje 34
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 34A
(4-metoksicikloheksil)metanamin
(4-Metoksifenil)metanamin (1 g, 1.29 mmol) u etanolu (10 ml) je obrađen sa 5% Rh-Al2O3(99.8 mg, 0.048 mmol) u H2atmosferi (500 psi) na 50°C tokom 16 sati. Dodato je još 5% Rh-Al2O3(0.4 g). Dobijena mešavina je mešana u H2atmosferi (500 psi) na 60°C 2 sata. Nerastvoreni materijal je odfiltriran i filtrat je ukoncentrisan kako se obezbeđuje smeša cis i trans proizvoda u vidu ulja, koje se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 34B
trans-4-((4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.098 g) i Jedinjenje 34A (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) su tretirani sa N,N-diizopropiletilaminom (0.871 mL) preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom i, eluirano je sa 40-55% acetonitril u 0.1% trifluorosirćetni kiselini u vodi u toku 25 minuta.
Jedinjenje 34C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 34B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.52 - 8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 5 H), 3.02 - 3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 0.97 - 1.12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 35
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 36C.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.16 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
Jedinjenje 36
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 36A
5-Bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (8.2 g) u metanolu (20 mL) je ohlađen na 0°C. U ovaj rastvor se doda 7N NH3u metanolu (80 mL). Reakciona mešavina se meša preko noći. Rastvarač se uklanja na niskoj temperaturi i, ostatak podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani. Čvrsta materija je prečišćena flash hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 20-100% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 36B
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 36C
Mešavina Jedinjenja 36B (0.702 g), dicijanocinka (0.129 g) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0) (0.231 g) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je oslobođena gasa putem ciklusa vakuum/azot, tri puta. Reakciona smeša je grejana na 120°C tokom 3 sata. Posle hlađenja, izručena je u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela eluirajući sa 20%-60% etil acetat u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 36D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 36C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 37
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 37A
1,6-dioksaspiro[2.5]oktan-2-karbonitril
Mešavina tetrahidropiran-4-ona (10 mL) i hloroacetonitrila (6.4 mL) u tercbutanolu (10 mL) je mešana 10 minuta. U ovaj rastvor dodaje se rastvor kalijum tercbutoksida (12.11 g) u 200 mL terc-butanola na sobnoj temperaturi u toku 40 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati, razblažena sa vodom i polako ugašena sa 1N HCl. Rastvarač je delimično uklonjen putem rotacionog uparavanja. Zatim je izvršena ekstrakcija sa etrom (5x 200 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom na silici sa 3:7 do 1:1 etil acetat:heksani da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 37B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroksiacetonitril
Jedinjenje 37A (11.5 g) u dihlorometanu (40 mL) u polipropilenskoj boci je tretirano, kap po kap, sa 70% vodonik fluorid-piridinom (10.4 mL) na 0°C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3 sata i, mešan je još 1.5 sat. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i izručena u zasićeni vodeni NaHO3. Pažljivo se upotrebi još čvrstog NaHCO3sve dok se javljaju mehurčići. Organski sloj je izolovan i, vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata tri puta (150 mL svaki). Spojeni organski slojevi su isprani sa 5% HCl (50 mL svaki, dva puta), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani da bi se dobio željeni proizvod, koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Jedinjenje 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
Jedinjenje 37B (11.7 g, 74 mmol) u 2-propanolu (150 mL) i vodi (37.5 mL) je ohlađeno na 0°C. U ovaj rastvor dodat je NaBH4(4.20 g, 111 mmol). Rastvor je mešan i ostavljen da se zagreje do sobne temperature u toku 3 sata. Ugašen je sa acetonom i, mešano je još 1 sat. Bistra tečnost je odvojena od čvrste materije dekantovanjem. Korišćeno je još etil acetata (2x 100 mL) radi ispiranja čvrste materije i, mešavina je dekantovana. Spojeni organski rastvori su ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom, eluirajući sa 1:1 etil acetat:heksanima kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 37D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 37C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 37E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 37D umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (dimetilsulfoksid-d6).
11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br, 2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81-1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
Jedinjenje 38
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 38A
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3-cijano-4-fluorobenzensulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 38B
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 38A (0.455 g) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je vodonik peroksid (30% u vodi, 2 mL) a, zatim 1 N vodeni NaOH (1.024 ml) i grejano je na 35°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je izručena u dihlorometan (50 mL) i 1N vodenu HCl (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL).
Spojeni organski slojevi su sadržavali precipitat, koji je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 38C
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 38B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.79 - 11.70 (m, 1H), 11.66 - 11.54 (m, 1H), 9.29 -9.08 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (d, 6H), 3.74 - 3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 5H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 39
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 39A
cis-terc-butil-4-morfolinocikloheksilkarbamat
U rastvor morfolina (4.08 g) i terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (10 g), koji je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi u titanijum(IV)izopropoksidu (27.5 mL), dodat je metanol (10 mL) a, zatim je pažljivo dodat natrijum borohidrid (3.55 g). Reakciona smeša je ugašena sa smešom vode/NaOH rastvora, ekstrahovano je sa etrom, osušeno preko magnezijum sulfata, filtrirano i ukoncentrisano. Proizvod je razdvojen od trans izomera i prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 50% - 100% aceton u heksanima) kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 39B
cis-4-morfolinocikloheksanamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
U rastvor Jedinjenja 39A (2.43 g) u dihlorometanu (15 ml) doda se trifluorosirćetna kiselina (5 ml) i reakciona smeša se meša u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ukoncentrisana i sirovi proizvod je korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 39C
4-(cis-4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Rastvor Jedinjenja 39B (0.40 g), 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (0.478 g) i trietilamina (2 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) je mešan u toku 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i prečišćena flash hromatografijom (silika gel, 0-30% metanol / dihlorometan) obezbeđujući proizvod.
Jedinjenje 39D
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 39C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.48 - 6.55 (m, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 5H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 40
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 40A
5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 5,6-dihloropiridin-3-sulfonil hlorida umesto 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida u PRIMERU 36A.
Jedinjenje 40B
5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 40C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.35 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 41
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 15H umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 40B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.97 (s, 6H).
Jedinjenje 42
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamid
Jedinjenje 42A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
Mešavina 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzensulfonamida (1.056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.5 g) i N,N-diizopropiletilamina (1.68 g) u rastvoru anhidrovanog dimetilsulfoksida (15 mL) je grejana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 42B
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 42A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.19 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.20 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
Jedinjenje 43
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-l-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 17A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
Jedinjenje 44
trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 44A
trans-4-(4-morfolinocikloheksilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 16A zamenjivanjem 2-metoksietanamina sa Jedinjenjem 9B.
Jedinjenje 44B
trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 44A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.24 (m, 6H), 1.91 (m, 5H), 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
Jedinjenje 45
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 45A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 16A zamenjivanjem 2-metoksietanamina sa 1-metil-4-aminopiperidinom.
Jedinjenje 45B
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za PRIMER 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 45A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (m, 5H), 2.88 (m, 5H), 2.67 (s, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H).
Jedinjenje 46
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)nikotinamid
U Jedinjenje 36C (0.025 g) u etanolu (1 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) doda se vodonik peroksid (30% u vodi, 0.5 mL) a zatim, 1M vodeni natrijum hidroksid (0.056 ml) pa još 1 mL tetrahidrofurana. Reakciona smeša je grejana na 45°C u toku 2 sata, ohlađena, ugašena sa 1N vodenom HCl (5 mL) i, proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 46A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.31 - 10.09 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.93 - 8.81 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 1.86 (s, 5H), 1.61 -1.35 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 47
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 47A
5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0.109 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) doda se natrijum hidrid (0.136 g). Nakon 30 minuta, dodaje se Jedinjenje 36A (0.230 g) u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (1 mL) i, reakciona smeša se greje na 50°C. Posle 4 sata, reakciona smeša se ohladi, izruči u vodu (10 mL) i dihlorometan (50 mL), a pH se podesi na pH~8. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL), a organski slojevi se spoje, isperu sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 47B
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 47A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (d, J = 8.2, 5H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (d, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 48
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 48A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1-metilpiperidin-4-il) metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 48B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 48A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 - 7.00 (m, 7H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.72 (d, 5H), 2.21 (s, 6H), 1.96 (s, 5H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 49
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 49A
6-((1, 4-dioksan-2-il)metoksi)-5-bromopiridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1, 4-dioksan-2-il) metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 49B
6-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-5-cijanopiridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 49A umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
Jedinjenje 49C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 49B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 50
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 49A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 51
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 51A
4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metanolom.
Jedinjenje 51B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 51A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 4H), 7.47 - 7.58 (m, 6H), 7.31 - 7.42 (m, 6H), 7.04 (d, 4H), 6.68 (dd, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.20 (d, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.09 - 2.37 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 (m, 8H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 52
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 52A
3-cijano-4-fluorobenzensulfonamid
3-Cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (1.1 g) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 0°C je, kap po kap, obrađen sa 7 M amonijačnim rastvorom u metanolu (3.57 mL) i mešano je 30 minuta. Mala količina čvrste materije je uklonjena filtracijom i odbačena. Filtrat je ukoncentrisan, razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, ukoncentrisan i triturisan sa dietil etrom kako se dobija proizvod.
Jedinjenje 52B
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 52A umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 52C
3-hloro-5-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Jedinjenje 52B (0.148 g) u acetonitrilu (5 mL) je obrađeno sa N-hlorosukcinimidom (0.080 g), grejano je na 60°C u toku 3 sata i filtrirano je kako bi se uklonile i najmanje količine čvrste materije. Filtrat je ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 3-15% etil acetat u dihlorometanu kao eluent. Dobijena čvrsta materija je sa vodom prevedena u žitku materiju, filtrirana, isprana sa još vode i osušena pod vakuumom kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 52D
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 52C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.70 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 53
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 53A
N-[(4-hloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.
Jedinjenje 53B
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
5 mL-ski balon zaobljenog dna je napunjen Jedinjenjem 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-aminom (28 mg) i trietilaminom (0.064 mL) u dioksanu (2 ml).
Reakciona smeša je grejana na 90°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i, stavljena je na silika gel kolonu i prečišćena eluirajući sa 0-5% metanolom u dihlorometanu.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.87-2.70 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 54
N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 54A
2-hloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-hloro-4,5-difluorobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 54
N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 54A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.76 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 55
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 2A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 56
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 56A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 37C umesto tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 56B
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 56A umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
Jedinjenje 56C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 56B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.76-3.80 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 57
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 57A
5-bromo-6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-morfolinoetanola umesto tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 57B
5-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 57A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B.
Jedinjenje 57C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 57B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 58
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 58A
3-hloro-4-(2-(2-metoksietoksi)etiltio)benzensulfonamid
U 25 mL-sku epruvetu mikrotalasnog reaktora se stavi natrijum hidrid (0.6 g) u terahidrofuranu (10 mL) kako nastaje suspenzija. Polako se doda 2-(2-metoksietoksi)etantiol (1 g). Posle mešanja od 30 minuta, polako se dodaje 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (1.54 g) rastvoren u 10 mL tetrahidrofurana. Mešavina je grejana na 110°C u toku 30 minuta u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru. Doda se voda, proizvod se ekstrahuje sa etrom (20 mL x3), osuši preko Na2SO4, filtrira i, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silici eluirajući sa 0-25% etil acetatom u heksanu.
Jedinjenje 58B
3-hloro-4-(2-(2-metoksietoksi)etilsulfonil)benzensulfonamid
Jedinjenje 58A (0.15 g) je suspendovano u sirćetnoj kiselini (3 mL). Polako je dodata persirćetna kiselina (0.4 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je izručena u Na2S2O3rastvor i, proizvod se istaložio. Posle filtriranja i ispiranja sa vodom, proizvod je osušen pod vakuumom.
Jedinjenje 58C
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 58B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 3.01 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 59
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 59A
4-(2-(2-metoksietoksi)etiltio)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida umesto 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 58A.
Jedinjenje 59B
4-(2-(2-metoksietoksi)etilsulfonil)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 59A umesto Jedinjenja 58A u proceduri za Jedinjenje 58B.
Jedinjenje 59C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 59B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
Jedinjenje 60
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 60A
trans-4-(4-aminocikloheksiloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor terc-butil 4-hidroksicikloheksilkarbamata (0.250 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) doda se natrijum hidrid (0.186 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodaje se 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.256 g) u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakciona smeša se greje na 60°C tokom 1.5 sat, ohladi i, izruči u smešu dihlorometana (100 mL) i vode (25 ml). Vodeni sloj se podesi na pH~4 sa 1N vodenom HCl i organski sloj se odvoji, ispere sa slanim rastvorom (50 ml), osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se stavlja na silika gel (GraceResolv 40 g) i eluira korišćenjem gradijenta od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta. Ova čvrsta materija se obradi sa HCl (4.0M u dioksanu, 5 ml) na sobnoj temperaturi u toku 1 sata i ukoncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 60B
4-(trans-4-morfolinocikloheksiloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U Jedinjenje 60A (0.220 g) i 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (0.177 g) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) doda se trietilamin (0.338 ml) i reakciona smeša greje na 70°C u toku 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena i nastali talog je uklonjen filtracijom. Reakciona smeša je ukoncentrisana i stavljena na silika gel i, eluirano je korišćenjem gradijenta od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 60C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 60B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.22 (s, 9H), 1.96 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 61
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 61A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamid
Mešavina Jedinjenja 36A (1.0 g), Jedinjenja 3L (0.95 g) i trietilamina (3.08 mL) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) je grejana na 110°C preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 2%-8% metanol/dihlorometanom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 61B
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 61A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).
Jedinjenje 62
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 62A
4-(2-cijanoetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3-aminopropannitrila umesto Jedinjenja 39B u proceduri za Jedinjenje 39C.
Jedinjenje 62B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 62A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (501 MHz, piridin-d5) δ 13.04 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.04 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (ddd, 2H), 7.07 (ddd, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.07 (d, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 63
cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 15H umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 39C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (501 MHz, piridin-d5) δ 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dt, 2H), 7.46 (ddd, 2H), 7.12 (ddd, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.69 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.40 - 2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.08 -2.15 (m, 5H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 6H), 1.29 (s, 6H).
Jedinjenje 64
trans-N-{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 64A
terc-butil (trans)-4-(bis(ciklopropilmetil)amino)cikloheksilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem ciklopropankarbaldehida umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.
Jedinjenje 64B
(trans)-N1,N1-bis(ciklopropilmetil)cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid
U rastvor Jedinjenja 64A (1.4 g) u dihlorometanu (10 ml) doda se vodonik hlorid (10 ml, 4M u dioksanu) i reakciona smeša se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa etrom i čist proizvod se odfiltrira.
Jedinjenje 64C
trans-4-(4-(bis(ciklopropilmetil)amino)cikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 64B umesto Jedinjenja 39B u proceduri za Jedinjenje 39C.
Jedinjenje 64D
trans-N-{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 64C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.36 -3.43 (m, 1H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.11 - 2.16 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.26 - 1.35 (m, 4H), 0.90 - 0.98 (m, 8H), 0.50 - 0.56 (m, 4H), 0.18 - 0.23 (m, 4H).
Jedinjenje 65
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 65A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-aminometil-1-metil piperidina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 65B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 65A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, dihlorometan-d2) δ 9.57 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 6H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.97 (br.s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 66
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 66A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 3-(aminometil) morfolin-4-karboksilata umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 66B
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 66A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1F, uz razliku što je proizvod prečišćen na silika gel koloni eluirajući sa 4% metanolom u dihlorometanu.
Jedinjenje 66C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Rastvor Jedinjenja 66B u smeši 50% trifluorosirćetne kiseline i dihlorometana je mešan na temperaturi sredine tokom 2 sata. Rastvarači su upareni i ostatk je prečišćen reverzno faznom HPLC korišćenjem gradijenta od 20-80% acetonitrila u vodi sa 10 mM amonijum acetata.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.04 (m, 4H),2.91 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 67
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 1 G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 15H odnosno, Jedinjenjem 6A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.85 (m, 5H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.20 (s, 6H).
Jedinjenje 68
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 68A
4-morfolinobut-2-in-1-ol
U rastvor morfolina (4.36 g) u toluenu (15 mL) dodat je 4-hlorobut-2-in-1-ol (2.09 g) u toluenu (5 mL). Rastvor je mešan na 85°C u toku 3 sata. Nakon hlađenja, čvrsta materija je odfiltrirana. Filtrat je podvrgnut vakuumskoj destilaciji kako bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 68B
4-(4-morfolinobut-2-iniloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 68A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 68C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 68B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.23-2.40 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 69
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 69A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-((triizopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 36B (0.176 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0.176 g), bakar(I)jodid (0.010 g), N,N-dimetilacetamid (2.5 mL) i trietilamin (0.105 mL) su kombinovani, pročišćeni sa azotom i mešani 2 minuta. Dodat je (triizopropilsilil)acetilen (0.135 mL) i reakciona smeša ponovo pročišćena sa azotom, zagrejana na 60°C preko noći, razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz 10-30% etil acetat u heksanima kao eluentom, kako se dobio proizvod.
Jedinjenje 69B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 69A (0.205 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) na temperaturi sredine je tretirano sa tetrabutil amonijum fluoridom (1M u tetrahidrofuranu, 0.906 mL) i mešano je na temperaturi sredine tokom 4 sata. Dodato je još tetrabutil amonijum fluorida (1M u tetrahidrofuranu, 1.8 mL) i mešavina je grejana na 40°C u toku 45 minuta. Dodat je čvrsti tetrabutil amonijum fluorid (0.253 g) i grejanje je nastavljeno još 30 minuta. Reakciona smeša je ukoncentrisana i zatim podvrgnuta hromatografiji na silika gelu korišćenjem 0-2% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 69
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 69B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 2.04 (m, 3H), 1.64 (dd, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 70
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 70A
4-amino-3-cijanobenzensulfonamid
3-Cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (1.1 g) je rastvoren u dioksanu (4 mL). Rastvor je ohlađen na 0°C i dodato je 7 mL amonijačnog (7N u metanolu) rastvora. Kada je reakcija završena, uklanja se ledeno kupatilo i reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Posle ukoncentrisavanja reakcione smeše, sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom uz eluiranje sa gradijentom od 30-100% etil acetat/heksani.
Jedinjenje 70B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-amino-3-cijanofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 70A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1 G.
Jedinjenje 70C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-amino-3-karbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
U rastvor Jedinjenja 70B (90 mg) u etanolu (2 mL) dodat je tetrahidrofuran (2 mL), vodonik peroksid (30%, 1 mL) i 1M rastvor natrijum hidroksida (0.48 mL), a zatim, još 2 mL tetrahidrofurana. Reakciona smeša je grejana na 45°C tokom 30 minuta, ohlađena i onda ugašena sa 5% HCl rastvorom i, ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom. Ekstrakti su spojeni i ukoncentrisani da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 70D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 70C (80 mg) se kombinuje sa trimetil ortoformijatom (2.3 mL) i trifluorosirćetnom kiselinom (0.03 mL) i, nastali rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Mešavina je prečišćena flash hromatografijom, eluirajući sa gradijentom od 3-10% metanol/dihlorometan.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 12.61 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.61 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 71
trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 71A
8-hlorospiro[4.5]dec-7-en-7-karbaldehid
U rastvor N,N-dimetilformamida (2.81 mL) u dihlorometanu (40 mL) kap po kap se doda POCl3(2.78 mL) na 0°C. Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu i, u vidu kapi, doda se spiro[4.5]dekan-8-on (3.95 g) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa hladnim vodenim natrijum acetatom i nastala mešavina je ekstrahovana sa etrom i, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 71B
8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-karbaldehid
U suspenziju Jedinjenja 71A (3 g) u vodi (50 mL) doda se 4-hlorofenilborna kiselina (2.83 g), tetrabutilamonijum (4.87 g), kalijum karbonat (6.26 g) i paladijum(II) acetat (0.169 g). Reakciona smeša je mešana na 45°C u toku 5 sati i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ukoncentrisan i ostatak je stavljen na silika gel kolonu, a zatim eluiran sa 5-20% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 71C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il) metil)piperazin-1-il)benzoat
U rastvor Jedinjenja 71B (274 mg) u dihloroetanu (3.5 mL) dodato je Jedinjenje 15F (387 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (317 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći. Doda se natrijum cijanoborohidrid (37.6 mg) i dobijena mešavina meša preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom i razblažena sa dihlorometanom. Mešavina je obilno isprana sa vodom i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 71D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil) piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 3J korišćenjem Jedinjenja 71C umesto Jedinjenja 3I.
Jedinjenje 71E
trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 71D i Jedinjenja 9C umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.50 - 3.70 (m, 5H), 3.04 (s, 4H), 2.55 - 2.76 (m, 5H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 2.20 (d, 6H), 2.03 (s, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.61 (q, 4H), 1.51 (t, 2H), 1.36 - 1.46 (m, 8H).
Jedinjenje 72
cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 15H i 29A umesto Jedinjenja 3J odnosno Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 - 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.41 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
Jedinjenje 73
4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 71D i Jedinjenja 37D umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 - 8.11 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.58 - 2.89 (m, 2H), 2.13 - 2.35 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.78 - 1.93 (m, 4H), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (t, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 4H).
Jedinjenje 74
trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 71D i Jedinjenja 34B umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.94 - 2.06 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 5H), 1.51 (t, 2H), 1.39 (t, 4H), 0.95 - 1.11 (m, 4H).
Jedinjenje 75
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 75A
metil 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4,4-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u proceduri za Jedinjenje 3A.
Jedinjenje 75B
metil 2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 75A umesto Jedinjenja 3A u proceduri za Jedinjenje 3B.
Jedinjenje 75C
(2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 75B umesto Jedinjenja 3B u proceduri za Jedinjenje 3C.
Jedinjenje 75D
2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
U rastvor Jedinjenja 75C (2.8 g) u dihlorometanu (50 mL) doda se Dess-Martinov perjodinan (5.68 g). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i razblađi sa etrom i, isipira sa 5% NaOH i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 75E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno zamenjivanjem 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida sa Jedinjenjem 75D i terc-butil piperazin-1-karboksilata sa Jedinjenjem 15F u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 75F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 15H zamenjivanjem Jedinjenja 15G sa Jedinjenjem 75E.
Jedinjenje 75G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 75F i Jedinjenja 1F umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82 - 1.98 (m, 3H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 - 1.33 (m, 3H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 76
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 75F i Jedinjenja 36C umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.12 (d, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.27 - 1.46 (m, 4H), 0.95 (s, 6 H)
Jedinjenje 77
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil} morfolin-4-karboksilat
Jedinjenje 77A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa terc-butil 3-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilatom.
Jedinjenje 77B
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil} morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 77A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 - 8.11 (m, 2H), 7.47 - 7.61 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 1H), 3.59 - 3.95 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.84 (s, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.20 - 1.45 (m, 12H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 78
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 77B (100 mg) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C je obrađen sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL) u toku 20 minuta. Reakciona smeša je ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 35-60% acetonitrila u vodi 0.1% trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline se rastvori u dihlorometanu (10 mL) i ispere sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrisan kako se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 - 6.37 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.59 (m, 4H), 2.94 - 3.13 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 79
4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 71D i Jedinjenja 1F umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 1.56 -1.68 (m, 6H), 1.51 (t, 2H), 1.34 - 1.45 (m, 4H), 1.20 - 1.33 (m, 2H).
Jedinjenje 80
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.95 (td, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 6H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 81
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 81A
1,1-dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-amin
N-Benzil-1,1-dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-amin (2.00 g) se stavi u etanol (40 mL) u boci pod pritiskom. Doda se paladijum hidroksid na ugljenu (0.587 g,) i rastvor se meša pod 30 psi vodonika na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu i rastvarač je uklonjen pod vakuumom.
Jedinjenje 81B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 81A umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 8H), 2.79 (br s, 2H), 2.31-2.11 (m, 10H), 1.96 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 82
N-[(4-hloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.17 (br s, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 83
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 83A
3-nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-amin hidrohlorida umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 83B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 82A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.29-2.12 (m, 8H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 84
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 84A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
Piperidin-4-ol (7.8 g) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (5.0 g) su rastvoreni u titanijum(IV)izopropoksidu (30 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je metanol (40 mL) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Zatim je dodat NaBH4(3.8 g), deo po deo, tokom jednog sata. Posle 2 sata, dodat je 1N vodeni NaOH, a zatim se dodao etil acetat. Nakon filtriranja kroz celit, slojevi su razdvojeni, vodeni sloj ekstrahovan sa etil acetatom, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem dihlorometana sa 5-10% 7N NH3u metanolu.
Jedinjenje 84B
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 84A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 84C
5-cijano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 84B umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
Jedinjenje 84D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 84C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.02 (br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.17 (br m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (br m, 4H), 1.60 (br m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 85
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 85A
5-izopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 36B (0.176 g), 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil (0.041 g) i paladijum(II)acetat (0.011 g) se kombinuju u 10 mL-skom balonu osušenom u sušnici. Dodat je tetrahidrofuran (1 mL) i mešavina je pročišćena sa azotom i mešana na temperaturi sredine tokom 5 minuta. Dodat je rastvor 2-propilcink bromida (0.5 M u tetrahidrofuranu) (1.5 mL) i mešanje je nastavljeno pod azotom, preko noći. Dodaje se još 2-2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenila (0.041 g) i paladijum(II)acetata (0.011 g). Mešavina je pročišćena sa azotom i mešana na temperaturi sredine tokom 5 minuta. Dodat je rastvor 2-propilcink bromida (0.5 M u tetrahidrofuranu) (1.5 mL) i mešanje je nastavljeno pod azotom u toku 2.5 dana. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa 0 do 3% metanolom u CH2Cl2kao eluentom. Dobijeni materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu drugi put, sa 10-40% etil acetatom u CH2Cl2kao eluentom, triturisan sa dietil etrom i osušen pod vakuumom na 45°C kako se dobio proizvod.
Jedinjenje 85B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 85A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12 (d, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 86
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 86A
3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3,4-difluorobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 86B
3-hloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 86A umesto Jedinjenja 52B u proceduri za Jedinjenje 52C.
Jedinjenje 86C
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 86B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 87
4-{4-[ hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil) benzamid
Jedinjenje 87A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 5-hidroksiindola umesto Jedinjenja 3G u proceduri za Jedinjenje 3H.
Jedinjenje 87B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87A umesto Jedinjenja 3H u proceduri za Jedinjenje 3I.
Jedinjenje 87C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87B umesto Jedinjenja 3I u proceduri za Jedinjenje 3J.
Jedinjenje 87D
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G, uz razliku što je ovde sirovi proizvod prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluiranjem sa 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, kako se dobija proizvod u vidu trifluoroacetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (all br s, total 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 88
4-{4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 2A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G, uz razliku što je ovde sirovi proizvod prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluiranjem sa 20-100% CH3CN vs. voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom, kako se dobija proizvod u vidu trifluoroacetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envelope, 10H), 3.20 (m, 4H), 1.96 (m, 2H).
Jedinjenje 89
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil) benzamid
Ovo Jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 3M umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.02 (m, 8H), 2.79 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 8H), 1.85 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 90
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 4A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 91
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 6A umesto Jedinjenja 11B i Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 3J u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 92
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 87C i Jedinjenja 12A umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 93
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 16A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 94
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 87C umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 17A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 95
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 95A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amin
Terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (0.212 g), 1,3-difluoropropan-2-on (0.149 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.337 g) su zajedno mešani u dihloroetanu na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakcija je ugašena sa vodom (10 mL) i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom (2 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je tretiran sa vodonik hloridom (4.0M u dioksanu, 1.323 ml) tokom 1 sata i posle ukoncentrisavanja se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu HCl soli.
Jedinjenje 95B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 95A (0.057 g) i Jedinjenje 53A (0.162 g) se suspenduju u dioksanu (3 mL) i greju se na 105°C preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana, stavljena na silika gel (GraceResolv 12 g) i eluirana sa gradijentom od 0.5% do 4% metanol / dihlorometan. Proizvod koji sadrži frakcije je ukoncentrisan i stavljen na C18 (SF25-75g analogix kolona) i eluirano je korišćenjem gradijenta od 30% do 60% acetonitril/voda. Proizvod je podeljen između dihlorometana (20 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3rastvora (20 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.91 (d, 3H), 6.53 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.64 (dd, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.01 (d, 6H), 2.72 (d, 4H), 2.19 (s, 11H), 1.69 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 96
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 96A
5-hloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 37C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 96B
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 96A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (v br s, 4H), 2.93 (v br s, 2H), 2.38 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 97
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 97A
terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidine-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 97B
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid
Terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-karboksilat se rastvori u dihlorometanu (3 mL) i tretira sa 1N HCl u etru (4 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći zatim, ukoncentrisana kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 97C
4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid hidrohlorid (0.100g ), 1,1-difluoro-2-jodoetan (0.063 mL) i diizopropilamin (0.156 mL) su zajedno mešani u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i grejani na 85°C. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i isprana sa vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je stavljen na silika gel (GraceResolve 12g) i eluiran korišćenjem gradijenta od 0.5% metanol / dihlorometan do 3% metanol / dihlorometan u toku 30 minuta kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 97D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 97B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.54 - 11.27 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.15 (dt, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.79 (ddd, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.92 (d, 4H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 98
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 53B zamenjivanjem 1-acetilpiperidin-4-amina sa 4-amino-1-ciklopropilpiperidinom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (m, 7H), 1.93 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.43 (m, 4H).
Jedinjenje 99
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 53B zamenjivanjem 1-acetilpiperidin-4-amina sa 1-(4-morfolino)cikloheksanmetilaminom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.57 (m, 5H), 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 100
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciklopropilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 100A
trans-terc-butil-4-(diciklopropilamino)cikloheksilkarbamat
Suspenzija trans-terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamata (1 g), molekularnih sita 3Å (1 g), sirćetne kiseline (2.67 ml), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (3.74 ml) i natrijum cijanoborohidrida (0.880 g) u suvom metanolu (10 ml) je grejana na refluksu tokom 3 sata. Nerastvorene materije su odfiltrirane, dobijeni rastvor je zaalkalisan sa vodenim NaOH (6 M) na pH 14 i, izvršena je ekstrakcija sa etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel 80 g, 30 - 100% aceton/heksani) da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 100B
(trans)-N1,N1-diciklopropilcikloheksan-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 100A umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
Jedinjenje 100C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciklopropilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Suspenzija Jedinjenja 53A (0.14 g), Jedinjenja 100B (0.112 g) i N,N-diizopropiletilamina (0.310 mL) u dioksanu (10 mL) je mešana tokom 3 dana na 100°C. Proizvod je ukoncentrisana i prečišćen putem RP HPLC (C8, 30% - 100% CH3CN / voda / 0.1% trifluorosirćetna kiselina).<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.41 - 8.45 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 - 6.51 (m, 1H), 3.43 (ddd, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.72 - 2.79 (m, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.16 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.48 (d, 8H).
Jedinjenje 101
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 101A
etil 2-hidroksi-6,6-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna osušen na plamenu se doda bakar(I)jodid (18 g) u etru (200 mL) kako se dobija suspenzija. Posle hlađenja na -5°C, kap po kap se dodaje metillitijum (120 mL, 1.6M u etru). Posle mešanja na -5°C u toku 1 sata, u vidu kapi se doda 3-metilcikloheks-2-enon (5.15 mL) u 15 ml etra i, mešavina se meša na -5°C u toku 1 sata. Posle hlađenja na -78°C, kap po kap se doda heksametilfosforamid (60 mL). Dodaje se etil karbonocijanidat (23.74 mL). Posle mešanja na -78 °C u toku 20 minuta, mešavina se zagreje do sobne temperature i, meša se tokom 1 sata. Mešavina se izruči u hladnu vodu i, slojevi se razdvoje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3x 20 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NH4Cl (3x 20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i osušeni pod vakuumom. Sirovi proizvod se stavlja na silika gel kolonu i prečišćava eluiranjem sa 0-10% etil acetatom u heksanu.
Jedinjenje 101B
etil 6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se heksanom ispran natrijum hidrid (0.5 g) u dihlorometanu (100 mL) kako se dobija suspenzija. Posle hlađenja na -5°C, doda se Jedinjenje 101A (2.0 g). Posle mešanja na -5°C u toku 30 minuta, mešavina se ohladi na -78°C. Dodaje se trifluorometansulfonski anhidrid (2.2 mL). Mešavina se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. U mešavinu se polako doda voda, vodeni sloj je zatim ekstrahovan dihlorometanom (2x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim NH4Cl i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani.
Jedinjenje 101C
etil 2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
U 25 mL-sku epruvetu za mikrotalasni reaktor se doda Jedinjenje 101B (2.9 g), 4-hlorofenilborna kiselina (2.2 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.05 g) u smeši 1,2-dimetoksietan/metanol (2:1, 10 mL) kako se dobija rastvor. Zatim se dodaje cezijum fluorid (4 g). Reakciona smeša se meša na 150°C pod (100W) u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Posle uklanjanja rastvarača, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Spojeni organski slojevi su osušeni pomoću MgSO4. Nakon filtriranja, sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom eluirajući sa 50-100% acetonitril/vodom sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
Jedinjenje 101D
(2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U 100 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se litijum aluminijum hidrid (1 g) u etru (20 mL) kako se dobija suspenzija. Pomoću šprica se polako doda Jedinjenje 101C (1 g) rastvoren u etru (5 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle hlađenja na 0°C, reakcija je ugašenaa vodom. Etar (2x 10 mL) se upotrebljava za ekstrakciju proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silici eluirajući sa 0-15% etil acetatom u heksanu.
Jedinjenje 101E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
U rastvor ohlađen na 0°C Jedinjenja 101D (0.43 g) u dihlorometanu (5 mL) doda se trietilamin (1 mL). Polako se doda metansulfonil hlorid (0.134 mL). Posle 5 minuta, doda se Jedinjenje 15F (0.61 g). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silici uz 0 do 25% etil acetat u heksanima kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 101F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
U 5 mL-sku epruvetu za mikrotalasni reaktor se doda litijum hidroksid hidrat (15 mg) i Jedinjenje 101E (45 mg) u dioksan/vodi(2:1) (2 mL) što čini suspenziju. Smeša je grejana na 130°C u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru u toku 20 minuta. Posle hlađenja i neutralisanja sa HCl, sirovi proizvod se stavlja na Prep HPLC kolonu i eluira sa 20-80% acetonitril/vodom sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline.
Jedinjenje 101G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 101F umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 1F umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ11.68 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 6H)
Jedinjenje 102
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 102A
(4-etilmorfolin-3-il)metanol
Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) i jodoetan (666 mg) u N,N-dimetilformamidu su tretirani sa K2CO3(1.1 g) preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 102B
5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 12A zamenjivanjem 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (1,4-dioksan-2-il)metanola sa 5-bromo-6-fluoropiridin-3-sulfonamidom odnosno, Jedinjenjem 102A.
Jedinjenje 102C
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 102B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 - 4.50 (m, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.59 - 3.00 (m, 4H), 2.20 - 2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.99 - 1.11 (m, 3H), 0.93 (s, 6H)
Jedinjenje 103
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 103A
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa Jedinjenjem 102A.
Jedinjenje 103B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 103A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 104
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 78 (20 mg) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (10 mg) u dihloroetanu (2 mL) su obrađeni sa NaCNBH3(9.74 mg) preko noći. Dodato je još dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (20 mg) i titanijum(IV)izoproksid (0.05 mL). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 35-60% acetonitril u vodi 0.1% trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrisan kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.54 - 2.96 (m, 5H), 2.06 - 2.42 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.53 - 1.66 (m, 1H), 1.29 - 1.51 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 105
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 105A
(S)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 105B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 105A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 105C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 105B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 8.68 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 106
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 106 A
5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina umesto Jedinjenja 3L u proceduri za Jedinjenje 61A.
Jedinjenje 106B
5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 106A umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
Jedinjenje 106C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 106B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
Jedinjenje 107
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 107A
3-nitro-4-(4-aminotiomorfolin-1,1-dioksid)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-aminotiomorfolin-1,1-dioksida umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 107B
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 107A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 108
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 108A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 108B
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 108A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.59-3.71 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15-2.19 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 109
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 109A
trans-5-bromo-6-(4-morfolinocikloheksiloksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 9B umesto Jedinjenja 3L u proceduri za Jedinjenje 61A.
Jedinjenje 109B
trans-5-cijano-6-(4-morfolinocikloheksilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 109A umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
Jedinjenje 109C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 109B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 110
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 52B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 111
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciklopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 111A
benzil (1S,3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)ciklopentilkarbamat
(1S,3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)ciklopentankarboksilna kiselina (1.03 g), difenilfosforil azid (DPPA, 1.00 mL), trietilamin (0.929 mL) i benzil alkohol (0.931 mL) se stave u toluen (10 mL) i meša se na 100°C tokom 24 sata. Rastvor se ohladi i podvrgne hromatografiji na silika gelu korišćenjem 10% etil acetat/ heksana da bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 111B
benzil (1 S,3R)-3-aminociklopentilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 111A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 111C
benzil (1 S,3R)-3-morfolinociklopentilkarbamat
Rastvor Jedinjenja 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (0.246 mL) i trietilamina (0.595 mL) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je mešan na 70°C tokom 24 sata. Rastvor je ohlađen i izručen u etil acetat (200 mL). Rastvor je ekstrahovan 3x sa vodom, ispran sa slanim rastvorom, ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 10% metanol/etil acetata kako bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 111D
(1S,3R)-3-morfolinociklopentanamin
Jedinjenje 111C (300 mg) i etanol (20 ml) su dodati vlažnom 20% Pd(OH)2-C (60.0 mg) u 50 mL-sku bocu pod pritiskom i, mešano je 8 sati na 30 psi. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu i kondenzovana kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 111E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciklopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 111D umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1 G.<1>H NMR (dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 112
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciklopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 112A
terc-butil (1R,3S)-3-aminociklopentilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 111A umesto Jedinjenja 111C u proceduri za Jedinjenje 111D.
Jedinjenje 112B
terc-butil (1R,3S)-3-morfolinociklopentilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 112A umesto Jedinjenja 111B u proceduri za Jedinjenje 111C.
Jedinjenje 112C
(1R,3S)-3-morfolinociklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 112B umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 112D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciklopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 112C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (dimetilsulfoksid - d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 113
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 113A
terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilata umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 113B
terc-butil 2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 113A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G, uz razliku što je proizvod prečišćen na silika gel koloni eluiranoj sa 4% metanolom u dihlorometanu.
Jedinjenje 113C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 113B umesto Jedinjenja 66B u proceduri za Jedinjenje 66C.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.55 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 114
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 114A
3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3-aminometiltetrahidrofurana umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 114B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 114A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H),3.71 (t, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 115
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 115A
cis-terc-butil 1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kao racemat cis dijastereomera korišćenjem terc-butil piperidin-4-ilkarbamata umesto piperidin-4-ola i 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (proizveden postupkom koji je opisan u: US2005/0101628A1) umesto dihidro-2H-piran-4(3H)-ona u proceduri za Jedinjenje 84A.
Jedinjenje 115B
Cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin
Jedinjenje 115A (0.29 g) je rastvoren u CH2Cl2(9 mL), a zatim je dodata 4N HCl u dioksanu (4 mL) i, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(30 mL), zatim je dodat 4N vodeni NaOH (5 mL). Posle mućkanja i razdvajanja slojeva, vodeni sloj je zasićen sa čvrstim NaCl i ekstrahovan sa još CH2Cl2(10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i ukoncentrisavanja, amin je korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 115C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 115B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30 (all m, total 5H), 3.05, 3.00 (both v br m, total 5H), 2.74 (s, 2H), 2.55 (v br m, 1H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.88 (ddd, 1H), 1.63 (v br m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 116
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 116A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amin
Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat (0.46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-on (0.29 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.85 g) su zajedno mešani u dihlorometanu (5 mL) preko noći. Reakciona smeša je izručena u dihlorometan (50 mL) i zasićeni vodeni NaHO3rastvor (25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (GraceResolv 12 g) uz eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 20 minuta dobija se Boc-zaštićeni intermedijer. Obradom sa HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) i metanolom (1 mL) tokom 1 sata, posle ukoncentrisavanja dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu di-HCl soli.
Jedinjenje 116B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Suspenzija 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-hloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazinl-il) benzamida (0.180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0.078 g) i trietilamina (0.159 mL) u dioksanu (2 mL) je oslobođena gasa pomoću azota tokom 30 sekundi i, zatim je zatvorena. Reakciona smeša je grejana na 110°C. Posle mešanja od 16 sati, dodato je još trietilamina (10 ekvivalenata ukupno) i dimetilsulfoksida (1 mL) i, reakciona smeša je mešana još 18 sati na 110°C. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 150 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (GraceResolv 12 g) uz eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan (protok = 36 mL/minut) se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (s, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 117
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 117A
1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amin
Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat (0.550 g), dihidrofuran-3(2H)-on (0.412 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.015 g) su zajedno mešani u dihlorometanu (5 mL). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je izručena u zasićeni vodeni NaHO3rastvor (25 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (GraceResolv 12 g) uz eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta dobija se terc-butil 1-(tetrahidrofuran-3-il) azetidin-3-ilkarbamat. Dobijeni materijal je tretiran sa HCl/dioksanom tokom 1 sata i, zatim ukoncentrisan kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 117B
3-nitro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilamino)benzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.084 g), 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amin (0.090 g) i trietilamin (0.266 ml) u tetrahidrofuranu (3 mL) su grejani na 60°C. Posle mešanja od 4 sata, reakciona smeša je ohlađena, tetrahidrofuran je uklonjen i ostatak podeljen između dihlorometana (200 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan, na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 117C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 117B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.39 - 9.79 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (dd, 2H), 5.99 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.42 (d, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 118
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 118A
(R)-terc-butil (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 118B
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il)metanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 118A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 118C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 118B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 119
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 75F i Jedinjenja 37D umesto Jedinjenja 3J odnosno, Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 - 7.59 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 - 6.43 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.73 - 3.82 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.16 - 2.39 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 120
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
Jedinjenje 120A
Trans-4-(aminometil)cikloheksanol
Terc-butil ((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)metilkarbamat (1 g) u dihlorometanu (10 mL) je obrađen sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL) na 0°C u toku 10 minuta i, na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakciona smeša je ukoncentrisana i osušena in vacuo kako se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluorosirćetne kisele soli.
Jedinjenje 120B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
Mešavina Jedinjenja 53A (211 mg), Jedinjenja 120A (104 mg) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.3 mL) u dimetilsulfoksidu (2 mL) je grejana na 150°C u aparatu Biotage Initiator mikrotalasne sinteze u toku 1.5 sat i ukoncentrisana je. ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 40-60% acetonitrila u 0.1% trifluorosirćetnoj vodenoj kiselini da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. Trifluorosirćetna vodena kiselina je rastvorena u dihlorometanu (30 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.82 - 4.99 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.10 - 2.28 (m, 6H), 2.05 (dd, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.84 (t, 2H), 1.52 - 1.76 (m, 2H), 1.41 -1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.95 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 121
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil)metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
Jedinjenje 121A
(4-metoksicikloheksil)metanol
4-Metoksicikloheksankarboksilna kiselina (7 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je obrađena sa 1 M (u tetrahidrofuranu) boran-tetrahidrofuranskim kompleksom (100 mL) preko noći. Smeša je ukoncentrisana i ostatk je rastvoren u metanolu (100 mL) i koncentrovanoj HCl (10 mL). Dobijena mešavina je mešana u toku 1 sata i ukoncentrisana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 121B
4-((4-metoksicikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, opisan za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa Jedinjenjem 121A.
Jedinjenje 121C
4-((cis-4-metoksicikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Razdvajanje cis i trans smeše Jedinjenja 121B na reverzno faznoj HPLC (gradijent: 40-55% acetonitril u 0.1% TFA u vodi tokom 25 minuta) obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 121D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil)metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 121C umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 - 8.07 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 3H), 1.54 (dd, 2H), 1.28 - 1.46 (m, 6H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 122
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklopropilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 122A
Cis-terc-butil-4-(ciklopropilamino)cikloheksilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i ciklopropilamina umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 122B
cis-N1-ciklopropilcikloheksan-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 122A umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
Jedinjenje 122C
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklopropilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 122B umesto Jedinjenja 100B u proceduri za Jedinjenje 100C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.56 -3.63 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 4H), 2.06 (ddd, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.71 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.39 - 0.44 (m, 4H).
Jedinjenje 123
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilamino)cikloheksil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 123A
Trans-terc-butil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)cikloheksilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem trans-terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 123B
trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)cikloheksan-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 123A umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
Jedinjenje 123C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilamino)cikloheksil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 123B umesto Jedinjenja 100B u proceduri za Jedinjenje 100C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.01 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.44 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.01 - 3.09 (m, 5H), 2.85 (t, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.13 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.52 - 1.60 (m, 2H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 124
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)oksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 124A
Trans-4-morfolinocikloheksanol
Trans-4-aminocikloheksanol (0.5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1.07 g) i trietiolamin (2.42 mL) su rastvoreni u anhidrovanom acetonitrilu (20 mL). Reakciona smeša je grejana na 60°C preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni silika gela eluirajući sa 7%-10% metanolom u dihlorometanu na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 124B
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinocikloheksiloksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 124A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 124C
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)oksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 124B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 125
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 125A
4-(((trans)-4-metoksicikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Razdvajanje cis i trans smeše Jedinjenja 121B na reverzno faznoj HPLC obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 125B
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 125A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 - 8.09 (m, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00 - 3.15 (m, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.09 - 2.36 (m, 6H), 2.03 (d, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.02 - 1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 126
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil}-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
Jedinjenje 126A
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.0 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je tretiran sa 1.0 N LiAlH4u THF-u (2.54 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. U reakcionu smešu je, kap po kap, dodata voda (0.6 mL), a zatim 2 N vodeni NaOH (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana još 1 sat. Čvrsta masa je uklonjena filtracijom putem sloja Celita i isprana sa etil acetatom. Filtrat jeispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i ukoncentrisan na koji način se dobija proizvod.
Jedinjenje 126B
terc-butil 4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 126A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 126C
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil}-4-fluoropiperidin-1-karboksilatil)oksi]benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 126B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.27-2.32 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 11H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 127
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 126C umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 128
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)cikloheksil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 128A
terc-butil 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil piperazin-1-karboksilata umesto morfolina i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 39A.
Jedinjenje 128B
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin dihidrohlorid
U rastvor Jedinjenja 128A (3.92 g) u etru dodaje se HCl (25 ml, 2M u etru) i reakciona smeša se meša u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvod je odfiltriran, osušen i korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 128C
Trans-terc-butil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)cikloheksilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 128B umesto morfolina u proceduri za Jedinjenje 39A.
Jedinjenje 128D
trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)cikloheksanamin tris(2,2,2-trifluoroacetat)
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 128C umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
Jedinjenje 128E
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)cikloheksil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 128D umesto Jedinjenja 100B u proceduri za Jedinjenje 100C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.28 - 9.32 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.66 -7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 6.52 - 6.55 (m, 1H), 6.49 - 6.52 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 8H), 2.24 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 2.16 (m, 5H), 2.05 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (td, 2H), 1.34 - 1.43 (m, 4H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 129
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 129A
(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol
Suspenzija piperidin-4-ilmetanola (0.250 g), natrijum triacetoksiborohidrid (0.690 g) i 1,3-difluoropropan-2-on (0.245 g) su mešani zajedno u dihlorometanu. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je izručena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 25 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana. Silika gel hromatografijom (GraceResolv 12 g) uz eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 3% metanol/dihlorometan se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 129B
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanola (0.068 g) u tetrahidrofuranu (1 mL) doda se natrijum hidrid (0.056 g) i reakciona smeša se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. U celosti se doda 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.077 g) i mešanje se nastavlja u toku 1 sata. Reakciona smeša se izruči u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom. pH vodenog sloja se podesi na pH~8 i, ekstrahuje se sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i, ukoncentriše kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 129C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 129B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.47 - 10.98 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, 3H), 7.36 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.62 (dd, 4H), 4.06 (d, 2H), 3.18 - 2.71 (m, 11H), 2.20 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.35 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 130
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 130A
(R)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 130B
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-amin
Rastvor Jedinjenja 130A (550 mg) u dihlorometanu (25 ml) se ohladi u ledenom kupatilu, pod azotom. Doda se 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (8.333 ml) i reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Proizvod je dobijen putem ukoncentrisavanja i sušenja u visokom vakuumu.
Jedinjenje 130C
(R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 130B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 130D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 3J (90 mg), Jedinjenja 130C (64.2 mg), trietilamina (0.077 ml), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38.5 mg) u smeši dihlorometana (5 ml) i N,N-dimetilformamida (0.5 ml) doda se N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin, hlorovodonična kiselina (60.4 mg) i, smeša se meša 18 sati. Ovo se ukoncentriše pri visokom vakuumu i, sirovi proizvod prečisti reverzno faznom hromatografijom sa amonijum acetatnim puferom / acetonitrilom.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.73 - 2.80 (m, 4H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (q, 1H), 2.11 - 2.30 (m, 9H), 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 131
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 131A
terc-butil (3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 131B
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 131A umesto Jedinjenja 130A u proceduri za Jedinjenje 130B.
Jedinjenje 131C
4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 131B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 131D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 131C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 5H), 2.37 -2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.32 - 1.49 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 132
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 132A
(S)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 132B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 132A umesto Jedinjenja 130A u proceduri za Jedinjenje 130B.
Jedinjenje 132C
(S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 132B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 132D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 132C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.04 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.80 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.29 (m, 9H), 1.97 (s, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 3H), 1.48 - 1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 133
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 133A
terc-butil (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 133B
(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 133A umesto Jedinjenja 130A u proceduri za Jedinjenje 130B.
Jedinjenje 133C
4-(3S)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilamino)-3-nitro benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 133B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 133D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 133C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 5H), 2.37 -2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.33 - 1.48 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 134
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 134A
4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Rastvor Jedinjenja 113A (0.8 g) u dihlorometanu (10 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarači su upareni i ostatak triturisan sa dietil etrom. Dobijena čvrsta materija je rastvorena u 5% vodenom rastvoru natrijum karbonata (20 mL). Rastvor je ukoncentrisan do suvog i dobijena čvrsta materija je triturisana nekoliko puta sa 10% rastvorom metanola u dihlorometanu. Uparavanjem organskih rastvarača dobijeno je naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 134B
4-((4-metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 134A (158 mg) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodat je natrijum karbonat (64 mg) i metil jodid (78 mg). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je uparena do suvog. Sirovi proizvod je onda apsorbovan na silika gelu (6 g) i prečišćen na silika gel koloni eluirajući sa 10% metanolom u dihlorometanu na koji način se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 134C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 134B umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),3.86 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (dt, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 135
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 135A
4-((4-(2-metoksietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-metoksietil bromida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 135B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 135A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 136
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 136A
4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem sirćetnog anhidrida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 136B
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 136A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.73 (dd, 1H), 3.93-3.65 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 137
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 137A
etil 4-fluorobut-2-enoat
Etil 2-fluoroacetat (21.0 g) u CH2Cl2(200 mL) na -78°C je obrađen u toku 45 min, kap po kap, sa 1.0 M rastvorom diizobutilaluminijum hidridom u CH2Cl2(200 mL) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -70°C. Mešanje je nastavljeno na -78°C tokom 30 minuta i, zatim je iz jednog dela dodat (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (70.0 g). Reakciona smeša je ostavljena, uz mešanje, da se postepeno vrati do sobne temperature preko noći. Zatim je ugašena sa with metanolom, filtrirana i ukoncentrisana kako se dobio proizvod u vidu smeše izomera (E/Z = 3:1).
Jedinjenje 137B
trans-etil 1-benzil-4-(fluorometil)pirolidin-3-karboksilat
Smeša N-benzil-1-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4.5 g) i Jedinjenje 137A (2.5 g) u dihlorometanu (50 mL) je ohlađena na 0°C, kap po kap, tretirana sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.15 mL), mešana u toku 4 sata na 0°C i neutralisana sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3. Smeša je izručena u levak za razdvajanje i razdvojili su se slojevi. Organski sloj je ispran sa vodom i sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, ukoncentrisan i podvrgnut hromatogarfiji na silika gelu sa eluentom 0-20% etil acetat u heksanima, kako su se dobila oba i cis i trans izomeri proizvoda. U sledećim koracima je nastavljeno samo sa trans dijastereomerima.
Jedinjenje 137C
trans-etil 4-(fluorometil)pirolidin-3-karboksilat
Jedinjenje 137B (0.83 g) u etanolu (9 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (0.208 g) i amonijum formijatom (1.97 g), podvrgnut refluksu u toku 1.5 sat, ukoncentrisan, rastvoren u dihlorometanu, filtriran kroz sloj celita uz ispiranje sa dihlorometanom i, ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 137D
trans-1-benzil 3-etil 4-(fluorometil)pirolidin-1,3-dikarboksilat
Jedinjenje 137C (0.44 g) u dioksanu (4 mL) i vodi (4 mL) na 0°C je obrađen uzastopno sa Na2CO3(0.89 g) i benzil hloroformijatom (0.48 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 3 sata i zatim ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa eluentom 10-25% etil acetat u heksanima kako se dobija proizvod.
Jedinjenje 137E
trans-1-(benziloksikarbonil)-4-(fluorometil)pirolidin-3-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 137D umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
Jedinjenje 137F
trans-benzil 3-(fluorometil)-4-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat
Jedinjenje 137E (0.563 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C je obrađen, kap po kap, sa 1 M rastvorom borana u tetrahidrofuranu (4 mL), mešan u toku 3 sata i zatim polako ugašen sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana kako se dobija proizvod.
Jedinjenje 137G
trans-benzil 3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 137F umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 137H
trans-4-((4-(fluorometil)pirolidin-3-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 137G (0.232g) u sirćetnoj kiselini (2.5 ml) je tretiran sa bromovodoničnom kiselinom (33 tež% u sirćetnoj kiselini) (0.875 mL) na temperaturi sredine, mešano je 1 sat i ukoncentrisano. Proizvod je dobijen kao slobodna baza korišćenjem MEGA BE-SCX kolone sa 1:1 smešom CH2Cl2/metanol kao eluentom za bromovodoničnu kiselinu i sirćetnu kiselinu. Proizvod je oslobođen sa kolone sa 10% (7 M amonijakom u metanolu) u CH2Cl2kao eluentom.
Jedinjenje 137I
trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 137H umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 137J
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 137I umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45 (m, 6H), 4.21 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.72 (m, 5H), 2.31 (m, 9H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 138
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 138A
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil metansulfonat
Smeša Jedinjenja 37C (1.4 g), metansulfonil hlorida (1.054 mL), trietilamina (2.99 mL) i 4-dimetilaminopiridina (0.051 g) u CH2Cl2(20 mL) je mešana na 0°C u toku 2 sata, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz eluiranje 30% etil acetat u heksanima kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 138B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)izoindolin-1,3-dion
Smeša Jedinjenja 138A (1.8 g) i kalijum ftalimida (2.356 g) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je grejana na 150°C preko noći, razblažena je sa etil acetatom, isprana sa vodom i sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz eluiranje 30% etil acetat u heksanima kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 138C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin
Smeša Jedinjenja 138B (1.4 g) i hidrazina (1.548 mL) u etanolu (40 mL) je grejana na 70°C preko noći, ohlađena do sobne temperature, prevedena je u žitku masu sa CH2Cl2(200 mL) i čvrsta masa je uklonjena filtracijom. Filtrat je ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa 100:5:1 smešom etil acetat / metanol / NH4OH kako bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 138D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (0.44 g), Jedinjenja 138C (0.266 g) i trietilamina (1.11 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) je grejana na 70°C preko noći, razblažena je sa etil acetatom, isprana sa vodom i sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu uz eluiranje 50% etil acetat u heksanima da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 138E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 138D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 139
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 139A
terc-butil 4-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino) piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 53B, zamenjivanjem 1-acetilpiperidin-4-amina sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline.
Jedinjenje 139B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamid
U ohlađeni (0°C) rastvor Jedinjenja 139A (960 mg) u dihlorometanu (10 mL) kap po kap, doda se trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Mešavina se meša na temperaturi tokom 3 sata. Zatim, mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i ostatak rastvori u dihlorometanu (200 mL) i ispere sa vodenim NaHO3i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i, uparavanjem rastvarača iz filtrata dobija se naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 139C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 139B (120 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) doda se oksetan-3-on (50.8 mg) i MP-cijanoborohidrid (2.15 mmol/g, 150 mg). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina se filtrira. Filtrat je ukoncentrisan i ostatak stavljen na silika gel kartridž i eluirano je sa 5-10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.12 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
Jedinjenje 140
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način kako je opisano za Jedinjenje 139C, zamenjivanjem oksetan-3-ona sa ciklobutanonom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (m, 15H), 1.67 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 141
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način kako je opisano za Jedinjenje 139C, zamenjivanjem oksetan-3-ona sa 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-onom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56 (d, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.67 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.16 (s, 9H).
Jedinjenje 142
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklopropilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 142A
(S)-terc-butil 1-ciklopropilpirolidin-3-ilkarbamat
Kombinuju se (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat (415 mg), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilan (1.8 mL) i molekularna sita (500 mg) u metanolu (4.5 mL). Doda se sirćetna kiselina (1.3 mL), a zatim natrijum cijanoborohidrid (420 mg). Dobijena mešavina se greje na refluksu u toku 4 sata. Nerastvorni materijal se odfiltrira i reakciona smeša se podešava da bude bazna na pH 14 dodavanjem 6M vodenog NaOH rastvora. Rastvor je ekstrahovan tri puta sa dietil etrom i, spojeni ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani na koji način se dobija ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom, eluirajući prvo sa 100% dihlorometanom, a zatim sa 5% metanol/dihlorometan i 10% metanol/dihlorometan.
Jedinjenje 142B
(S)-1-ciklopropilpirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 142A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 142C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklopropilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 142B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
Jedinjenje 143
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 139C, zamenjivanjem oksetan-3-ona sa 3-oksotetrahidrofuranom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.73 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 144
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklopropilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 144A
(R)-terc-butil 1-ciklopropilpirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 142A.
Jedinjenje 144B
(R)-1-ciklopropilpirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 144A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 144C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklopropilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 144B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
Jedinjenje 145
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 145A
(S)-terc-butil (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 145B
(S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il)metanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 145A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 145C
(S)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il) metilamino)fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 145B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.5 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (br s, 2H),7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 146
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 120B korišćenjem 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ola umesto Jedinjenja 120A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H).
Jedinjenje 147
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 147A
terc-butil (1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metilkarbamat
terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamat (500 mg) je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL) i, dodat je metansulfonil hlorid (0.181 mL) a zatim, dodat je i trietilamin (1.3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 0-70% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 147B
(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamin
Jedinjenje 147A (400 mg) se suspenduje u 4N HCl u dioksanu (10 mL) i zatim se doda anhidrovani metanol (1 mL). Bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Čvrsti ostatak je korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 147C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 53A (50 mg), Jedinjenje 147B (26 mg) i trietilamin (0.088 mL) su rastvoreni u anhidrovanom dioksanu (1mL) i N,N-dimetilformamidu (0.2 mL). Reakcioni sud je grejan u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 25 minuta. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 20-80% acetonitril/0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrisan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 148
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 148A
terc-butil (1-acetilpiperidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem acetil hlorida umesto metansulfonil hlorida u proceduri za Jedinjenje 147A.
Jedinjenje 148B
1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)etanon
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 148A umesto Jedinjenja 147A u proceduri za Jedinjenje 147B.
Jedinjenje 148C
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 148B umesto Jedinjenja 147B u proceduri za Jedinjenje 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 149
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 149A
(R)-terc-butil 1-(metilsulfonil)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 147A.
Jedinjenje 149B
(R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 149A umesto Jedinjenja 147A u proceduri za Jedinjenje 147B.
Jedinjenje 149C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 149B umesto Jedinjenja 147B u proceduri za Jedinjenje 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.27 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 150
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 150A
etil 2-hidroksi-3,3-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se diizopropilamin (3.5 mL) u etru (200 mL). Posle hlađenja do -30°C, polako se doda butillitijum (16 mL) (1.6M u heksanu). Nakon mešanja 30 minuta, temperatura se spusti na -5°C. Polako se doda 2,2-dimetilcikloheksanon (3 g). Smeša se zagreje na 0°C i meša u toku 1 sata. Posle hlađenja na -5°C, dodaju se heksametilfosforamid (8 mL) i etil karbonocijanidat (2.5 mL). Nakon mešanja na -5°C od 20 minuta i zagrevanja do sobne temperature, reakciona smeša se meša tokom 1 sata. Reakciona smeša se izruči u hladnu vodu, a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NH4Cl (3x 20 mL). Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i filtrat je ukoncentrisan. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silici uz 0-10% etil acetat u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 150B
etil 3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 150A umesto Jedinjenja 101A u proceduri za Jedinjenje 101B.
Jedinjenje 150C
etil 2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 150B umesto Jedinjenja 101B u proceduri za Jedinjenje 101C.
Jedinjenje 150D
(2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U 200 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se Jedinjenje 150C (0.97 g) i litijum borohidrid (0.47 g) u etru (20 mL) kako se dobija suspenzija. Polako se doda metanol (2.2 mL). Mešavina se podvrgne refluksu preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi i, doda se metanol da bi se reakcija ugasila. Onda se dodaje 1N vodena HCl sve dok se ne postigne pH<7, a etar (3x 30 mL) se koristi za ekstrakciju proizvoda. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom na silici uz 0-25% etil acetat u heksanima kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 150E
2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
U 100 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se Jedinjenje 150D (0.3 g) i Dess-Martinov perjodinan (0.6 g) u dihlorometanu (10 mL) kako se dobija suspenzija. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle filtriranja, smeša se ispira sa zasićenim vodenim NaHO3(2x 20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silici uz 0-25% etil acetat u heksanima kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 150F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 150E umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 15F umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 150G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 150F umesto Jedinjenja 101E u proceduri za Jedinjenje 101F.
Jedinjenje 150H
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 150G umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 1F umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.60 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 0.86 (s, 6H)
Jedinjenje 151
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 151A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amin
U rastvor terc-butil azetidin-3-ilkarbamata (0.256 g) i 1,3-difluoropropan-2-ona (0.154 g) u dihlorometanu (2 mL) doda se natrijum triacetoksiborohidrid (0.473 g) i reakciona smeša se ostavlja da se meša sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakcija se ugasi sa zasićenim NaHO3rastvorom (10 mL) i ekstrahuje se sa dihlorometanom (25 mL). Organski sloj je osušen i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (GraceResolv 12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan, a zatim obradom sa HCl (4.0M u dioksanu, 3 mL) i metanolom (0.5 mL) tokom 2 sata, nakon ukoncentrisavanja dobija se naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 151B
4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U suspenziju 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida (0.225 g) i 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0.193 g) u dioksanu (5 mL) doda se diizopropilamin (0.832 mL). Reakciona smeša se ozvuči i, zatim greje na 100°C. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša se ukoncentriše i stavlja na silika gel (GraceResolv 12 g) i, eluira sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 151C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 151B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.54 - 11.28 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64 - 4.23 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 152
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 152A
terc-butil (1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 147A.
Jedinjenje 152B
(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)metanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 152A umesto Jedinjenja 147A u proceduri za Jedinjenje 147B.
Jedinjenje 152C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 152B umesto Jedinjenja 147B u proceduri za Jedinjenje 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ11.6 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 153
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 153A
terc-butil (1-acetilpirolidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamata i acetil hlorida umesto metansulfonil hlorida u proceduri za Jedinjenje 147A.
Jedinjenje 153B
1-(3-(aminometil)pirolidin-1-il)etanon
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 153A umesto Jedinjenja 147A u proceduri za Jedinjenje 147B.
Jedinjenje 153C
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 153B umesto Jedinjenja 147B u proceduri za Jedinjenje 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 154
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 154A
(R)-terc-butil 1-acetilpirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamata i acetil hlorida umesto metansulfonil hlorida u proceduri za Jedinjenje 147A.
Jedinjenje 154B
(R)-1-(3-aminopirolidin-1-il)etanon
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 154A umesto Jedinjenja 147A u proceduri za Jedinjenje 147B.
Jedinjenje 154C
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 154B umesto Jedinjenja 147B u proceduri za Jedinjenje 147.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 9H), 1.96 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 155
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 120B korišćenjem 3-metoksi-2,2-dimetilpropan-1-amina umesto Jedinjenja 120A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 156
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 156A
4-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)metilamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 156B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 156A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 157
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 157A
4-(((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)metilamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 157B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 157A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 158
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 158A
4-(((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)metilamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 158B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 158A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.94 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.98 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 159
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 159A
4-(((1R,3S)-3-hidroksiciklopentil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (1R,3S)-3-hidroksiciklopentil)metilamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 159B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 158A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.02 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.97 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 160
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oksopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-3-aminopiperidin-2-ona umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.35-2.09 (m, 8H), 1.96 (br s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 161
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 161A
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) azetidin-1-karboksilat
Jedinjenje 82 (305 mg). terc-butil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilat (86 mg) i diizopropil amin (0.202 mL) u dioksanu (3 mL) su grejani na 110°C. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša se ukoncentriše. Silika gel hromatografijom (Reveleris, 12 g), eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 3% metanol/dihlorometan (protok = 36 ml/minut) dobija se naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 161B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
U rastvor Jedinjenja 161A (0.257 g) u dihlorometanu (5 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (0.211 mL), Posle 30 minuta, doda se još 0.2 ml trifluorosirćetne kiseline. Nakon 3 sata, reakciona smeša se ukoncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 161C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Rastvor Jedinjenja 161B (0.118 g), natrijum triacetoksiborohidrid (0.035 g) i 1,3-difluoropropan-2-on (0.012 g) su mešani zajedno u dihlorometanu (1 mL) preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom (10 mL) i ekstrahovano je sa dihlorometanom (30 mL). Organski sloj je osušen i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 12 g), eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 36 ml/min) dobija se naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR(300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.47 - 11.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.43 (dt, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.12 (m, 6H), 2.74 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 162
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem oksetan-3-ona umesto 1,3-difluoropropan-2-ona u proceduri za Jedinjenje 161C.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.51 - 11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 163
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 163A
terc-butil 4-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 4-(aminometil) piperidin-1-karboksilata umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.
Jedinjenje 163B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 163A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 163C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 163B umesto Jedinjenja 161B i oksetan-3-ona umesto 1,3-difluoropropan-2-ona u proceduri za Jedinjenje 161C.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 164
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 163B umesto (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 142A.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m, 3H).
Jedinjenje 165
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 165A
4-((4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-fluoro-etil bromida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 165B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 165A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63, 4.51(dt, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 166
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 166A
4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2,2-difluoro-etil bromida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 166B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 166A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.33 (dt, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 167
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 167A
4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 173A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 167B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 167A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 1.88 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 168
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 168A
(S)-metil 4,4-difluoropirolidin-2-karboksilat
(S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat (0.472 g) u CH2Cl2(1 mL) je obrađen sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.4 mL), mešano je na temperaturi sredine tokom 4 sata i, ukoncentrisano. Proizvod je bio slobodna baza, korišćenjem MEGA BE-SCX kolone sa 1:1 CH2Cl2/metanol kao eluentom za trifluorosirćetnu kiselinu. Proizvod se oslobađa sa kolone sa 5% (7M amonijak u metanolu) u CH2Cl2kao eluentom.
Jedinjenje 168B
(S)-metil 4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il)pirolidin-2-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 168A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 168C
(S)-(4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il)pirolidin-2-il)metanol
Jedinjenje 168B (0.180 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) je tretirano, jedan za drugim, rastvorom kalcijum hlorida (0.245 g) u etanolu (3 mL) i NaBH4(0.167 g) i, zatim mešan na temperaturi sredine u toku 7 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i, izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, ukoncentrisani i podvrgnuti hromatografiji na silika gelu uz 50% etil acetat u heksanima kao eluent, da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 168D
(S)-4-((4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il)pirolidin-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 168C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 168E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 168D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.43 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 169
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 169A
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 53B zamenjivanjem 1-acetilpiperidin-4-amina sa terc-butil 3-(aminometil)morfolin-4-karboksilatom.
Jedinjenje 169B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 139B zamenjivanjem Jedinjenja 139A sa Jedinjenjem 169A.
Jedinjenje 169C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenja 139C zamenjivanjem Jedinjenja 139B i oksetan-3-ona sa Jedinjenjem 169B odnosno, tetrahidropiran-4-onom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.74 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.51 (m, 7H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 170
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 139C zamenjivanjem Jedinjenja 139B i oksetan-3-ona sa Jedinjenjem 169B odnosno, ciklobutanonom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.10 (m, 6H), 2.72 (m, 6H), 2.25 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 171
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan za Jedinjenje 139C zamenjivanjem Jedinjenja 139B i oksetan-3-ona sa Jedinjenjem 169B odnosno, 3-oksotetrahidrofuranom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68 (m, 8H), 3.05 (m, 6H), 2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.91 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).
Jedinjenje 172
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 163B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 1,3-difluoropropan-2-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m 1H), 6.19 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 173
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 173A
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 126B umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 173B
4-((1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U Jedinjenje 173A (0.24 g) u metanolu (3 mL) dodaju se 3Å molekularna sita (0.1 g), a zatim, jedan za drugim: sirćetna kiselina (0.31 mL), (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilan (0.64 mL) i natrijum cijanoborohidrid (0.148 g). Reakciona smeša je grejana pod refluksom preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je stavljena na silika gel kolonu. Nakon sušenja, kolona je eluirana sa 100:2:0.2 smešom etil acetat/metanol/NH4OH da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 173C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 173B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.13-2.16 (m 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.40-0.49 (m, 4H).
Jedinjenje 174
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Suspenzija Jedinjenja 53A (120 mg), (4-metoksifenil)metanamina (31 mg) i Hunigove baze (0.159 mL) u dimetilsulfoksidu (2 mL) je grejana 2 sata na 150°C u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom (2 mL) i prečišćena reverzno faznom HPLC (C8, 30% - 100% CH3CN/voda/0.1% trifluorosirćetna kiselina).<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.17 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 175
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoksi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (3-trifluorometoksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.38 (t, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (ddd, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 176
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (3-metoksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.27 - 9.32 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 177
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluorometoksi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (4-difluorometoksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.03 - 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 178
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ilamina umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-1.35 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 179
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 179A
terc-butil trans-4-acetamidocikloheksilkarbamat
Terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamat (1.500 g) i trietilamin (2.93 mL, 2.125 g) se dodaju dihlorometanu i meša se sve dok se terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamat potpuno ne rastvori. Polako se dodaje acetil hlorid (0.577 g) i, rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvarač se ukloni, a ostatak se sakupi sa etil acetatom, ispere sa puferom čiji je pH 4, ispira sa slanim rastvorom, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i, filtrira. Filtrat se ukoncentriše pod vakuumom.
Jedinjenje 179B
N-(trans-4-aminocikloheksil)acetamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 179A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 179C
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 179B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.55-1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 180
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 180A
(R)-terc-butil 1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-ilkarbamat
U rastvor (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (500 mg) i 1,1-difluoro-2-jodoetana (618 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) doda se N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.403 ml) i smeša se meša na 70°C u toku 72 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše i sirovi proizvod se prečisti na silika gelu sa smešom metanol / dihlorometan.
Jedinjenje 180B
(R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-amin
U rastvor Jedinjenja 180A (525 mg) u mešavini dihlorometana (3 mL) i metanola (4.0 mL) doda se hidrogen hlorid, 4M u dioksanu (5.24 mL) i, reakciona smeša se meša tokom 1.5 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše i sirovi materijal se pokupi sa dihlorometanom i rastvarač upari, zatim se ostatak sakupi sa etrom i rastvarač upari, a zatim osuši pod visokim vakuumom.
Jedinjenje 180C
(R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 180B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 180D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 180C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04 - 6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 181
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 181A
(S)-terc-butil 1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1-fluoro-2-jodoetana umesto 1,1-difluoro-2-jodoetana i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto (R)-tercbutil pirolidin-3-ilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 180A.
Jedinjenje 181B
(S)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 181A umesto Jedinjenja 180A u proceduri za Jedinjenje 180B.
Jedinjenje 181C
(S)-4-(1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 181B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 181D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 181 C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 2.15 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 182
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 182A
(S)-terc-butil 1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 180A.
Jedinjenje 182B
(S)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 182A umesto Jedinjenja 180A u proceduri za Jedinjenje 180B.
Jedinjenje 182C
(S)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 182B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 182D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 182C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04 - 6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 183
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 183A
(R)-terc-butil 1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1-fluoro-2-jodoetana umesto 1,1-difluoro-2-jodoetana u proceduri za Jedinjenje 180A.
Jedinjenje 183B
(R)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 183A umesto Jedinjenja 180A u proceduri za Jedinjenje 180B.
Jedinjenje 183C
(R)-4-(1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 183B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 183D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 183C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) δ 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 184
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metoksi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 184A
(S)-terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (0.300 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) se doda natrijum hidrid (0.238 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodaje se 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.295 g) i reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, reakciona smeša se podeli između vode (25 mL) i dihlorometana (50 mL) i reakcija se ugasi sa 1N vodenom HCl (5.96 mL). Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Silika gel hromatografijom (Reveleris 12 g) eluirajući sa gradijentom od 0.2% do 2% metanol/dihlorometan u toku 30 minuta (protok = 36 m/minut) dobija se naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 184B
(S)-3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metoksi)benzensulfonamid
U (S)-terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (0.433 g) se doda hidrogen hlorid (4.0M u dioksanu, 1.0 mL). Posle mešanja od 1 sata, reakciona smeša se ukoncentriše i podeli između dihlorometana (50 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3rastvora (50 mL). Vodeni sloj se odvoji i ukoncentriše. Ostatak se trituriše sa metanolom (100 mL), filtrira i ukoncentriše i, obradi sa natrijum cijanoborohidom (0.068 g) i ciklobutanonom (0.078 g) i, meša se preko noći. Reakciona smeša se podeli između dihlorometana (50 mL) i vode (25 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 184C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metoksi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 184B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.45 - 11.01 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.49 (td, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.19 (d, 6H), 1.98 (d, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 185
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (4-hidroksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 186
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (3-hidroksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.27 - 9.32 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 187
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoksi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (3-difluorometoksifenil) metanamina umesto (4-metoksifenil)metanamina u proceduri za Jedinjenje 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (ddd, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 188
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 188A
cis-metil 3-morfolinociklopentankarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem metil 3-oksociklopentankarboksilata umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i morfolina umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 188B
cis-3-morfolinociklopentil)metanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 188A umesto Jedinjenja 101C u proceduri za Jedinjenje 101D.
Jedinjenje 188C
4-((cis-3-morfolinociklopentil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 188B umesto (1,4-dioksan-2-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 12A.
Jedinjenje 188D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 188C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
Jedinjenje 189
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 189A
terc-butil estar trans-(4-metansulfonilamino-cikloheksil)-karbaminske kiseline
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem metansulfonil hlorida umesto acetil hlorida u proceduri za Jedinjenje 179A.
Jedinjenje 189B
trans-N-(4-aminocikloheksil)-metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 189A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 189C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 189B umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.05-1.90 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 190
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 190A
4-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 17A zamenjivanjem (tetrahidropiran-4-il)metilamina sa 4-amino-1-ciklopropilpiperidinom.
Jedinjenje 190B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano za Jedinjenje 1G zamenjivanjem Jedinjenja 1E i Jedinjenja 1F sa Jedinjenjem 3J odnosno, Jedinjenjem 190A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.73 (m, 5H), 2.22 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 5H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
Jedinjenje 191
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 191A
3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoksi)benzensulfonamid
U rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (0.300 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.223 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodaje se 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.276 g) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakciona smeša se podeli između vode (25 mL) i dihlorometana (50 mL) i, reakcija se ugasi sa 1N vodenom HCl (5.57 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Obrada sa HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) i metanolom (2 mL) tokom 1 sata, a zatim koncentrisanje, trituracija sa dihlorometanom i filtracija, daju naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 191B
3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)benzensulfonamid
U suspenziju 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoksi)benzensulfonamida (0.100 g) i ciklobutanona (0.030 g) u metanolu (1 mL) se doda natrijum cijanoborohidrid (0.027 g). Nakon mešanja preko noći, reakcija se ugasi sa zasićenim NaHO3(5 mL) i izvrši se ekstrakcija sa dihlorometanom (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 191C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 191B umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja A 1E u proceduri za Jedinjenje 1G<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.46 - 10.46 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 192
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 192A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Mešavina Jedinjenja 173A (0.4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.179 g), natrijum cijanoborohidrida (0.112 g) i sirćetne kiseline (0.5 mL) u tetrahidrofuranu (3 mL) je mešana preko noći. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu uz eluiranje sa 100:5:0.5 smešom etil acetat/ metanol/NH4OH da bi se dobio željeni proizvod.
Jedinjenje 192B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 192A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.76 (s, 4H), 2.09-2.22 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 193
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 193A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem dihidrofuran-3(2H)-ona umesto dihidro-2H-piran-4(3H)-ona u proceduri za Jedinjenje 192A.
Jedinjenje 193B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 193A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-8.00 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.05 (d2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84-1.99 (m, 8H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 194
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 194A
4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Smeša Jedinjenja 173A (0.4 g), metansulfonil hlorida (0.113 g) i trietilamina (0.64 mL) u dihlorometanu (5 mL) je mešana preko noći. Reakciona smeša je stavljena na silika gel kolonu i eluirana sa 100:1 smešom etil acetat:metanol kako bi se dobio čist proizvod.
Jedinjenje 194B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 194A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.96-3.01 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H0, 1.99 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 195
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 195A
(R)-terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata umesto 1-acetilpiperidin-4-amina u proceduri za Jedinjenje 53B.
Jedinjenje 195B
(S)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirolidin-3-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 195A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 195C
(R)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metilamino) fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 195B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i oksetan-3-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 11.67 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 1.95 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 196
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 196A
trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa trans-(4-(tercbutildimetilsililoksi) cikloheksil)metanolom (napravljen prema procedurama u: WO 2008/124878).
Jedinjenje 196B
trans-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(((1r,4r)-4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil)metoksi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 1 G korišćenjem Jedinjenja 196A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E.
Jedinjenje 196C
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 196B (150 mg) u dihlorometanu (5 mL) i metanolu (2 mL) je tretirano sa 10% vodenom HCl (3 mL) tokom 1 sata i ukoncentrisano je. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 40-60% acetonitril u 0.1 % vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline se rastvori u dihlorometanu (30 mL) i ispere sa 50% vodenim NaHO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 -8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05 - 2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46 - 1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98 - 1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 197
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoksi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 197A
3-(4-(aminometil)fenoksi)-N,N-dimetilpropan-1-amin
4-(3-(dimetilamino)propoksi)benzonitril (300 mg) u metanolu (20 mL) je tretiran sa Raney niklom (wet, 1.5 g) pod H2(30 psi) tokom 4 sata. Nerastvorni materijal odfiltriran i filtrat je ukoncentrisan kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 197B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoksi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 120B korišćenjem Jedinjenja 197A umesto Jedinjenja 120A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 -7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 5H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.90 -3.05 (m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.09 - 2.24 (m, 6H), 1.89 - 2.04 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)
Jedinjenje 198
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 198A
(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)metanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 197A korišćenjem 4-(2-morfolinoetoksi)benzonitrila umesto 4-(3-(dimetilamino)propoksi) benzonitrila.
Jedinjenje 198B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 120B korišćenjem Jedinjenja 198A umesto Jedinjenja 120A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 4H), 2.07 - 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 199
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 199A
4-[((E)-4-hidroksi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.5 g) i 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0.6 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) su obrađeni sa trietilaminom (1 mL) tokom noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i, ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC, eluirajući sa 40-60% acetonitril u 0.1 vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako se dobijaju dva izomera, koja se privremeno označavaju kao Jedinjenje 199A odnosno, Jedinjenje 199B.
Jedinjenje 199B
4-[((Z)-4-hidroksi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.5 g) i 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0.6 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) su obrađeni sa trietilaminom (1 mL) tokom noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i, ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC, eluirajući sa 40-60% acetonitril u 0.1 vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako se dobijaju dva izomera, koja se privremeno označavaju kao Jedinjenje 199A odnosno, Jedinjenje 199B.
Jedinjenje 199C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 199A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 3H), 1.49 -1.61 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 200
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 199B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.79 - 1.99 (m, 7H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 201
N-({4-[(1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 201A
4-((1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 12A zamenjivanjem (1,4-dioksan-2-il)metanola sa (1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetanolom.
Jedinjenje 201B
N-({4-[(1S,4S)-biciklo [2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 201A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 - 8.10 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 3H), 7.30 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.92 - 6.23 (m, 3H), 3.65 - 4.39 (m, 3H), 3.00 - 3.22 (m, 4H), 2.76 - 2.98 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.71 - 1.91 (m, 1H), 1.33 - 1.47 (m, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.50 - 0.66 (m, 1H).
Jedinjenje 202
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-metil-5-oksopirolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 82 (140 mg) je rastvoreno u dioksanu (3.0 mL) i, dodati su 4-amino-1-metilpirolidin-2-on hidrohlorid (30 mg) i trietilamin (0.100 mL). Reakciona smeša je grejana na 110°C u toku 40 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše i sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC, korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10µ, uz eluiranje sa gradijentom od 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, dobijajući proizvod u vidu trifluoroacetatne soli. So je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrisan kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (br m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.75 (s, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.21 (br m, 4H), 2.16 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 203
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 201A (340 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (1 mL) dodat je N-metilmorfolin N-oksid (184 mg) i OsO4(2.5% u 2-metil-2-propanolu) (1.05 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i prečišćena reverzno faznom HPLC kako se dobijaju dva izomera, koja su privremeno označena kao Jedinjenje 203A odnosno, Jedinjenje 203B.
Jedinjenje 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 201A (340 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (1 mL) dodat je N-metilmorfolin N-oksid (184 mg) i OsO4(2.5% u 2-metil-2-propanolu) (1.05 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i prečišćena reverzno faznom HPLC kako se dobijaju dva izomera, koja su privremeno označena kao Jedinjenje 203A odnosno, Jedinjenje 203B.
Jedinjenje 203C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 203A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 8H), 2.04 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 3H), 1.62 -1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.67 - 0.76 (m, 1H).
Jedinjenje 204
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 203B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09 - 2.35 (m, 8H), 2.07 (s, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 3H), 1.61 - 1.80 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.66 - 0.78 (m, 1H).
Jedinjenje 205
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 205A
metil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat
U rastvor trimetilsililtrifluorometansulfonata (0.034 mL) u suvom dihlorometanu (5 mL) dodat je 1,2-bis(trimetilsiloksi)etan (4.55 mL), a zatim metil 3-oksocikloheksankarboksilat (2.9 g). Reakciona mešavina je mešana 3 sata na -78°C. Reakciona mešavina je ugašena sa suvim piridinom (0.5 mL), izručena u zasićeni vodeni NaHO3i, ekstrahovana sa etrom. Etarski sloj je osušen preko Na2CO3/ Na2SO4. Reakciona smeša se ukoncentriše i prečisti flash hromatografijom na silici sa 5 do 30% etil acetatom u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 205B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-ilmetanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 205A umesto Jedinjenja 101C u proceduri za Jedinjenje 101D.
Jedinjenje 205C
3-nitro-4-((3-oksocikloheksil)metoksi)benzensulfonamid
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna stavljen je natrijum hidrid (0.5 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) i, zatim je dodat 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-ilmetanol (0.5 g). Posle mešanja mešavine na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, dodat je 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.65 g). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Polako se doda voda (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i ukoncentrisavanja filtrata, ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30-60% acetonitrilom u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
Jedinjenje 205D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 205C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 8H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 206
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 206A
2-hloro-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienkarbaldehid
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se N,N-dimetilformamid (3.5 mL) u dihlorometanu (30 mL) i, smeša se ohladi na -10°C. Kap po kap, dodaje se fosforil trihlorid (4 mL) i, rastvor se zagreje do sobne temperature. Polako se zatim doda 4,4-dimetilcikloheks-2-enon (5.5 mL) i, mešavina se greje na refluksu preko noći. Reakciona smeša se ohladi i ugasi sa rastvorom natrijum acetata ohlaženim na 0°C (25 g u 50 mL vode). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (200 mL x3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i, ukoncentrisani da bi se dobio proizvod.
Jedinjenje 206B
2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienkarbaldehid
U 1 L-ski balon zaobljenog dna stavljeno je Jedinjenje 206A (6.8 g), 4-hlorofenilborna kiselina (6.5 g) i paladijum (II) acetat (0.2 g) u vodi (100 mL) kako se dobija suspenzija. Dodaju se kalijum karbonat (15 g) i tetrabutilamonijum bromid (10g). Posle uklanjanja gasa, mešavina se meša na 45°C u toku 4 sata. Posle hlađenja i filtriranja preko silika gela u levku, koristi se dietil etar (4x 200mL) radi ekstrakcije proizvoda. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom na silici sa 0-10% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 206C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 206B umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 15F umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 206D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 206C umesto Jedinjenja 101E u proceduri za Jedinjenje 101F.
Jedinjenje 206E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 206D umesto Jedinjenja A 3J i Jedinjenja 1F umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.00 (s, 6H).
Jedinjenje 207
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 207A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil azetidin-3-ilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 151A.
Jedinjenje 207B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 207A umesto Jedinjenja 151A u proceduri za Jedinjenje 151B.
Jedinjenje 207C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 207B umesto Jedinjenja 1F Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.52 - 11.24 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 7H), 2.74 (dd, 4H), 2.35 - 2.13 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 208
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 208A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-jodo-3-(trifluorometil)piridin
Smeša Jedinjenja 37C (0.537 g), 5-jodo-3-(trifluorometil)piridin-2-ola (1.156 g) i trifenilfosfina (1.574 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je ohlađena na 0°C. U ovaj rastvor je dodat (E)-di-terc-butil diazen-1,2-dikarboksilat (0.921 g). Reakciona mešavina je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatk je prečišćen putem flash hromatografij e na koloni na silika gelu eluiranjem sa 4:1 heksani/etil acetat da bi se dobio željeni proizvod.
Jedinjenje 208B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 207A (1.3 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađen na -42°C u kupatilu za hlađenje sa CH3CN/suvim ledom. U ovaj rastvor je dodat 2.0 M izopropilmagnezijum hlorid (1.6 mL), kap po kap, tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta na -42°C, zatim ostavljena da se zagreje na 0°C u toku 10 minuta. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -42°C i kroz nju je u vidu mehurova propušten SO2tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana još 30 minuta. U ovaj rastvor je sulfuril dihlorid (0.433 g). Tokom zagrevanja do sobne temperature, dodat je koncentrovan NH4OH (10 mL) i reakciona mešavina je mešana još 2 sata. Reakciona mešavina je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata, tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatk je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 3:1 heksani/ etil acetat, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 208C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 208B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 209
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 209A
(S)-terc-butil (1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 209B
(S)-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metanamin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 209A umesto (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin- 1,2-dikarboksilata u proceduri za Jedinjenje 168A.
Jedinjenje 209C
(S)-3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 209B umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 209D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 209C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 210
trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 210A
(4-metoksicikloheksil)metanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-metoksicikloheksankarboksilne kiseline umesto 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilata u proceduri za Jedinjenje 126A.
Jedinjenje 210B
trans-5-hloro-6-((4-metoksicikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 210A umesto tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 210C
trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 210C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, J 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.04-1.13 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 211
cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 211A
cis-5-hloro-6-((4-metoksicikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izolovano u vidu nuz-proizvoda tokom sinteze Jedinjenja 210B.
Jedinjenje 211 B
cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 211A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 212
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 212A
(S)-terc-butil 1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 212B
(S)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 212A umesto (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilata u proceduri za Jedinjenje 168A.
Jedinjenje 212C
(S)-3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 212B umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 212D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 212C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 213
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 213A
4-((4-(2-(2-metoksietoksi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-(2’-metoksietoksi)etil bromida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 213B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 213A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H),3.72 (dd, 1H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.30-2.05 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 214
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 214A
4-((4-(cijanometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-bromoacetonitrila umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 214B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 214A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 215
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 215A
4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-dimetilaminoacetil hlorid hidrohlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 215B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 215A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H),3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)sirćetna kiselina
Jedinjenje 216A
terc-butil 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 2-bromoacetata umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje134B.
Jedinjenje 216B
terc-butil 2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil) morfolino)acetat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 216A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.
Jedinjenje 216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno obradom Jedinjenja 216B sa 50% trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.97 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H),3.91 (d, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.88 (d, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.57 (dt, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 217
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 217A
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 134A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 217B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 217A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 218
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 218A
4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 134A umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
Jedinjenje 218B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 218A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
Jedinjenje 219
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 219A
5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Smeša Jedinjenja 36B (0.1 g) i natrijum metantiolata (0.04 g) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je grejana na 80°C preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata, tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem 10-50% etil acetata u heksanima kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 219B
5-(metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Smeša Jedinjenja 219A (0.15 g) i 75% meta-hloroperoksibenzojeve kiseline (0.217 g) u hloroformu (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je onda podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata, tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem 10-50% etil acetata u heksanima kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 219C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 219B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.38-1.402 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 220
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 220A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 37C (0.500 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) doda se natrijum hidrid (0.596 g). Dodaje se još tetrahidrofurana (25 mL) i, smeša se meša u toku 30 minuta, zatim se dodaje 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (1.145 g) u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (5 mL). Posle mešanja od 2 sata, reakciona smeša se podeli između 1N vodene HCl (50 mL) i dihlorometana (200 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Nastala čvrsta materija je podvrgnuta hromatografiji preko silika gela (Reveleris 80g) uz eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min), da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 220B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja A 220A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.02 - 1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 221
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 221A
4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 221B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 221A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 222
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-karboksilat
Jedinjenje 222A
etil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem etil piperazin-1-karboksilata umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 222B
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 222A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.52 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 223
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 223A
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-(piperidin-4-il)morfolina umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 223B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 223A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.53 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 224
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 224A
(R)-terc-butil 1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
Jedinjenje 224B
(R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 224A umesto (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilata u proceduri za Jedinjenje 168A.
Jedinjenje 224C
(R)-3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 224B umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 224D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 224C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 225
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 225A
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
U Jedinjenje 207A (0.217 g) i 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid (0.281 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodaje se diizopropiletilamin (0.559 mL) i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i, zatim se greje na 50°C tokom 1 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše, ostatak stavlja na silika gel (Reveleris 40 g) i eluira uz gradijent od 0.75% metanol/dihlorometan do 7.5% metanol/dihlorometan, da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje E 225B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 225A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.52 - 11.23 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.60 (dd, 4H), 4.20 (s, 1H), 3.11 - 2.63 (m, 12H), 2.19 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.40 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 226
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 226A
terc-butil 4-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino) piperidin-1-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 82 (800 mg) i terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata (203 mg) u dioksanu (10 mL) dodaje se Hunigova baza (1 mL). Mešavina se meša na 120°C, preko noći. Mešavina se razblaži sa etil acetatom (200 mL) i ispira sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača, ostatak se stavlja na silika gel kartridž i eluira sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 226B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamid
U rastvor Jedinjenja 226A (902 mg) u dihlorometanu (10 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i ukoncentriše zajedno sa dihlorometanom dva puta kako bi se dobio sirovi proizvod, koji se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Jedinjenje 226C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
U rastvor Jedinjenja 226B (79 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) doda se aceton (54 mg) i MP-cijanoborohidrid (150 mg, 2.25mmol/g). Smeša se meša preko noći. Smeša se filtrira. Filtrat je ukoncentrisan i ostatak je stavljen na silika gel kartridž i eluiran sa 5 do 10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H), 7.06 (d, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.11 (m, 6 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 1.40 (t, 2 H), 1.23 (s, 8 H), 0.94 (s, 6 H).
Jedinjenje 227
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 227A
1-terc-butilpiperidin-4-amin
U rastvor 1-terc-butilpiperidin-4-ona (5.0 g) u metanolu (100 mL) i vodi (10 mL) dodat je amonijum formijat (20.3 g) i 0.5 g Pd/C (10%). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je filtrirana i filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom, a ostatak je razblažen sa etil acetatom (500 mL) i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtriranja, rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 227B
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U smešu 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (2.2 g) i Jedinjenja 227A (1.56 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se Hunigova baza (6 mL). Mešavina se meša u toku 3 dana. Mešavina se razblaži sa etil acetatom (300 mL) i vodom (100 mL) i meša se sve dok čvrsta materija ne nestane u rastvoru. Slojevi se razdvoje i organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4i, filtrira. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani ponovo sa etil acetatom i spojene organske faze se osuše preko Na2SO4. Nakon filtriranja, rastvarač se upari da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 227C
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 227B umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.51 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 3.04 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.25 (m, 9 H), 1.95 (s, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.32 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H).
Jedinjenje 228
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 228A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 3-(aminometil)piperidin-1-karboksilata umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 228B
3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 228A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
Jedinjenje 228C
4-((1-(2-metoksietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 228B umesto Jedinjenja 134A i 2-metoksietil bromida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 228D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 228C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5, 90°C) δ 12.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (m, 2H),7.95 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.65-3.50 (m, 5H),3.20 (s, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).
Jedinjenje 229
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijanometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 229A
4-((1-(cijanometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 228B umesto Jedinjenja 134A i 2-bromoacetonitrila umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 229B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijanometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 229A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 230
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 230A
4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
U rastvor (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola (0.315 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.342 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodaje se 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (0.658 g) u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (2 mL), a zatim još tetrahidrofurana (5 mL). Posle mešanja od 1 sata, reakciona smeša je izručena u dihlorometan (50 mL) i vodu (25 mL) i, podešava se pH vodenog sloja na 8. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Dobijeno ulje je podvrgnuto hromatografiji preko silika gela (Reveleris 40 g) eluirajući uz gradijent od 1.0% do 10% 7N NH3u metanol/dihlorometanu tokom 20 minuta zatim, održavajući 10% 7N NH3u metanol/dihlorometanu u toku 5 minuta (protok = 30 mL/min) kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 230B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 230A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 - 11.57 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.28 -8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.79 (s, 4H), 2.06 (d, 13H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 231
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]amino}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 231A
(R)-5-hloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-ilamino)piridin-3-sulfonamid
U Jedinjenje 207A (0.051 g) i Jedinjenje 40A (0.049 g) u dioksanu (5 mL) doda se diizopropiletilamin (0.131 mL) i, reakciona smeša se greje na 75°C u toku 1 sata zatim, na 85°C tokom 2 dana. Reakciona smeša se ukoncentriše, stavi na silika gel (Reveleris 12 g) i eluira uz gradijent od 0.75% metanol/dihlorometan do 7.5% metanol/dihlorometan, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 231B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]amino}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 231A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.44 - 11.11 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77 - 4.39 (m, 5H), 3.19 - 2.63 (m, 11H), 2.19 (s, 7H), 1.91 (d, 3H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 232
terc-butil 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-karboksilat
Jedinjenje 232A
terc-butil 4-nitrozopiperazin-1-karboksilat
U 500 mL-skom balonu zaobljenog dna, ohladi se 6N vodena HCl (30 mL) na -10°C i, doda se terc-butil piperazin-1-karboksilat (10 g). Polako se doda natrijum nitrit (4.5 g) rastvoren u 35 ml vode. NaOH (10 g u 20 mL vodi) se koristi za neutralizaciju rastvora. Dihlorometan (3x 50 mL) je korišćen za ekstrakciju proizvoda. Posle sušenja preko Na2SO4i filtriranja, rastvor se ukoncentriše. Sirovi proizvod je stavljen na silika gel kolonu (Analogix, SF65-400 g,) i prečišćen eluiranjem sa 0-30% etil acetatom u heksanu.
Jedinjenje 232B
terc-butil 4-aminopiperazin-1-karboksilat
U 100 mL-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 232A (0.15 g) i cink (1 g) u voda/metanol smeši (1:1, 10 mL) čime se stvara suspenzija. Mešavina se ohladi na 0°C. Polako se dodaje 12N vodena HCl (2 ml) i, mešavina se meša na 0°C tokom 30 minuta. 2N vodeni NaOH rastvor je korišćen za podešavanje mešavine na bazni pH. Mešavina je filtrirana i ekstrahovana sa etrom (3x 30 mL). Posle sušenja preko Na2SO4, filtracije i ukoncentrisavanja, sirovi proizvod se stavlja na silika gel kolonu (Analogix, SF15-12g,) i prečišćava uz eluiranje sa 0-25% etil acetat u heksanu.
Jedinjenje 232C
terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 232B umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 232D
terc-butil 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino] piperazin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 232C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.47 (br. s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.76 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.41 (m, 11H), 1.24 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 233
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 233A
2-(5-bromo-2-nitrofenil)sumpor pentafluorid
U rastvor 3-bromofenilsumpor pentafluorida (2.18 g) u koncentrovanoj H2SO4(5 mL) se doda KNO3(780 mg). Mešavina se meša preko noći. Mešavina se razblaži sa dietil etrom (100 mL) i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtriranja, rastvarač se upari pod vakuumom, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 233B
2-(5-bromo-2-aminofenil)sumpor pentafluorid
Jedinjenje 233A (6.4g) i tetrahidrofuran (300 mL) se dodaju u Ra-Ni, (12.80 g) u 50 mL-skoj boci pod pritiskom i, smeša se meša 2 sata na 30 psi i sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira kroz najlonsku membranu i filtrat se ukoncentriše pod vakuumom, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 233C
4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilin
U rastvor Jedinjenja 233B (4.4 g) u metanolu (50 mL) doda se tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehid (1.68 g) i dekaboran (1.1 g). Smeša je mešana i praćena tankoslojnom hromatografijom. U mešanu smešu dodato je još tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehida (500 mg) da bi se reakcija dovela do kraja. Reakciona mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i, dodaju se etil acetat (500 mL) i slani rastvor (200 mL). Organske faze se osuše preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača i, flash hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 233D
4-tiooacetoksi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilin
U rastvor Jedinjenja 233C (456 mg) i kalijum etantioata (197 mg) u dioksanu (4 mL) doda se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (27 mg) i ksantfos (33 mg), a zatim N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL). Mešavina je pročišćena sa argonom, zatvorena i mešana uz mikrotalasno ozračivanje tokom 60 minuta na 120°C. Mešavina je rastvorena u etil acetatu (300 mL) i vodi (100 mL). Organske faze su isprane sa slanim rastvorom i osušene preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača, a zatim flash hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 233E
3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenilsulfonamid
N-hlorosukcinimid (527 mg) je dodat u mešavinu 2N vodene HCl (1.5 mL) i acetonitrila (12 mL) i, zatim je ohlađeno na 0°C. Rastvor Jedinjenja 233D (386 mg) u acetonitrilu (3 mL) je dodat u mešavinu i zatim je mešan na 0°C tokom 2 sata, a zatim razblažen sa etil acetatom (300 mL) i ispran sa slanim rastvorom i, osušen preko Na2SO4. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača, ostatak se rastvori u izopropil alkoholu (20 mL) i ohladi na 0°C uz mešanje. Zatim, u smešu se dodaje amonijum hidroksid (conc.10 mL). Posle mešanja od 2 sata, smeša se ukoncentriše pod vakuumom i ostatak se doda u etil acetat (400 mL) i vodu (150 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću flash kolone (20% etil acetat u dihlorometanu), kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 233F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 233E umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1 H), 11.33 (m, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (m, 2 H), 6.42 (m, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.21 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.97 (m, 3 H), 1.29 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 234
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 234A
4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
Dihidro-2H-piran-4(3H)-on (8.01 g) u anhidrovanom etil etru (50 mL) je obrađen sa 1.0M vinilmagnezijum bromidom (104 mL) tokom 20 minuta na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil etra, tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 20% etil acetata u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 234B
4-metoksi-4-viniltetrahidro-2H-piran
U rastvor Jedinjenja 234A (9.4 g) u tetrahidrofuranu (150 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (5.28 g) na 0°C, deo po deo. Pošto je dodavanje završeno, rastvor je grejan na refluksu tri sata. Posle hlađenja, u ovu suspenziju se polako dodaje dimetil sulfat (8.41 mL). Rastvor je grejan na refluksu preko noći, ohlađen do sobne temperature i, hidrolizovan sa ohlađenim zasićenim vodenim NH4Cl. Posle ekstrakcije sa dietil etrom nekoliko puta, spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 1-10% etil acetata u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 234C
4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-karbaldehid
Jedinjenje 234B (4.3 g) u tetrahidrofuranu (200 mL) i vodi (67 mL) tretirano je sa 4% osmijum tetroksidom u vodi (9.24 mL). U ovaj rastvor je dodat kalijum perjodat (13.91 g), deo po deo u toku 2 časa. Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. U smešu je dodata voda, a zatim su ponovljene ekstrakcije sa dietil etrom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni na silika gelu upotrebom 5-20% etil acetata u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 234D
(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
Jedinjenje 234C (1.8 g) u 2-propanolu (28 mL) i vodi (7 mL) je ohlađeno na 0°C. U ovaj rastvor je dodat natrijum borohidrid (0.709 g). Rastvor je mešan i ostavljen da se zagreje do sobne temperature u toku 3 sata. Reakcija je ugašena sa acetonom i, mešana još 1 sat. Bistra tečnost je odvojena od čvrste materije dekantovanjem. U čvrstu materiju je dodato etil acetata i, smeša je dekantovana. Spojeni organski rastvori su ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 etil acetat: heksan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 234E
4-((4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 234D umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 234F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 234E umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 235
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]oksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 235A
(R)-terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 235B
(R)-terc-butil 3-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoksi)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 235A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.
Jedinjenje 235C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]oksi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 235B (0.230 g) u dihlorometanu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.377 mL). Posle mešanja od 4 sata, reakciona smeša je ukoncentrisana i rastvorena u dihlorometanu (3 mL) zatim, obrađena sa 1,3-difluoropropan-2-onom (0.028 g) i zatim sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.078 g). Posle mešanja od 4 sata, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3i dihlorometana (5 mL). Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (250 mL) i dodat je zasićeni vodeni NaHCO3(100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (100 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Trituracijom sa acetonitrilom se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.52 (d, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.60 (d, 4H), 2.98 (d, 12H), 2.37 - 2.02 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 236
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 236A
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 232D umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 236B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 236A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i oksetan-3-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (m, 11H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
Jedinjenje 237
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 236A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.<1>H NMR (400 MHz, piridine-d5) δ 13.05 (br. s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 7H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 238
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Jedinjenje 238A
(R)-3-nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-tetrahidrofuran-3-amina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 238B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 238A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 239
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 239A
terc-butil (4,4-difluorocikloheksil)metilkarbamat
Terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamat (5 g) i dietilaminosumpor trifluorid (7.45 g) su mešani u dihlorometanu (100 mL) 24 sata. Mešavina je ugašena sa puferom pH 7 (100 mL) i, izručena u etar (400 mL). Nastali rastvor je odvojen, a organski sloj je ispran dva puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom, pa je zatim ukoncentrisan kako se dobio sirovi proizvod i fluoroolefinski nuz-proizvod u odnosu 3:2. Sirovi materijal je sakupljen sa tetrahidrofuranom (70 mL) i vodom (30 mL) i, dodati su N-metilmorfolin-N-oksid (1.75 g) i OsO4(2.5 tež % rastvor u t-butanolu), mešavina je mešana 24 sata. Zatim je dodat Na2S2O3(10 g) i, mešavina je mešana 30 minuta. Mešavina je onda razblažena sa etrom (300 mL) i, nastali rastvor je odvojen i ispran dva puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom i, ukoncentrisan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanima kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 239B
(4,4-difluorocikloheksil)metanamin
Rastvor Jedinjenja 239A (3 g) u dihlorometanu (35 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) i trietilsilanu (1 mL) je mešan 2 sata. Rastvor je ukoncentrisan, zatim je ukoncentrisan iz toluena i, ostavljen pod visokim vakuumom 24 sata. Polučvrsta supstanca je sakupljena sa smešom etar/heksan i filtrirana da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje u vidu svoje soli trifluorosirćetne kiseline.
Jedinjenje 239C
4-((4,4-difluorocikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 239B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 239D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 239C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 240
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 240A
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
U mešavinu 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida (307 mg) i Jedinjenja 227A (156 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) dodata je Hunigova baza (1 mL). Mešavina je mešanaa 3 dana. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i sa vodom (100 mL) i mešana sve dok čvrste materije nisu nestale u rastvoru. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtriranja, spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa etil acetatom i spojene organske faze su osušene preko Na2SO4. Posle filtriranja, rastvarač je uparen kako se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 240B
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 240A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.53 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 3.05 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (m, 8 H), 1.96 (s, 3 H), 1.27 (m, 12 H), 0.92 (s, 6 H).
Jedinjenje 241
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 241A
terc-butil 2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilata umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina i 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 1F.
Jedinjenje 241B
terc-butil 2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil) fenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 241A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.
Jedinjenje 241C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 241B umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
Jedinjenje 241D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 241C umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i oksetan-3-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.21 (br s, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.76 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Jedinjenje 242
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 242A
5-hloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 138D.
Jedinjenje 242B
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 242A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.69-3.71 (m, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H),1.96 (s, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Jedinjenje 243
N-({5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 243A
5-hloro-6-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida, 1-ciklopropilpiperidin-4-amina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida i Hunigove baze umesto N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diamina u proceduri za Jedinjenje 6A.
Jedinjenje 243B
N-({5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 243A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (br d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.03 (br m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.42 (br m, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m , 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.47 (m, 2H), 0.40 (br m, 2H).
Jedinjenje 244
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 244A
(S)-terc-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata umesto tetrahidro-2H-piran-4-il-metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 244B
(S)-5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 244A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
Jedinjenje 244C
(S)-5-hloro-6-((4-(cijanometil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 244B umesto Jedinjenja 134A i 2-bromoacetonitrila umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 244D
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 244C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 245
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 245A
(S)-5-hloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 244B umesto Jedinjenja 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 245B
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 245A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H),4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 246
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 246A
(R)-terc-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata umesto tetrahidro-2H-piran-4-il-metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 246B
(R)-5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 246A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
Jedinjenje 246C
(R)-5-hloro-6-((4-(cijanometil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 246B umesto Jedinjenja 134A i 2-bromoacetonitrila umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 246D
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 246C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 247
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 247A
(R)-5-hloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 246B umesto Jedinjenja 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
Jedinjenje 247B
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 247A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H),4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Jedinjenje 248
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 248A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 5-bromo-2,3-difluoropiridina umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 37C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
Jedinjenje 248B
terc-butil 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-ilkarbamat
Jedinjenje 248A (0.308 g), terc-butil karbamat (0.141 g), paladijum(II)acetat (0.011 g), Xantphos (0.043 g) i cezijum karbonat (0.489 g) su spojeni u dioksanu (5.0 mL) u 20-mL-skoj bočici opremljenoj sa magnetnom kapsulicom za mešanje. Kroz bočicu je propušten azot, zatvorena je i mešana na 100°C preko noći. Dodato je još paladijum(II)acetata (0.011 g), Xantphos-a (0.043 g) i terc-butil karbamata (0.141 g) i grejanje je nastavljeno na 100°C u toku 8 sati. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 7-25% etil acetatom u heksanima kao eluentom.
Jedinjenje 248C
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonil hlorid
Pod ledenim-hlađenjem, u vidu kapi je dodavan tionil hlorid (1.563 mL) tokom 20 minuta u vodu (9 mL). Mešavina je mešana tokom 12 sati kako bi se dobio rastvor koji sadrži SO2. Odvojeno, doda se Jedinjenje 248B (0.295 g) u mešavinu 1,4-dioksana (3.2 mL) i koncentrovane HCl (8 mL) na 0°C. Posle mešanja od 15 minuta, dodaje se, kap po kap, rastvor natrijum nitrita (0.065 g) u vodi (2 mL) i mešanje se nastavlja na 0°C još 3 sata. Jedan za drugim se dodaju bakar(I)hlorid (0.042 g) i zatim sveže napravljen rastvor diazotovanog materijala u prethodno pripremljeni rastvor koji sadrži SO2. Nastali rastvor je mešan u toku 30 minuta i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 125 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani.. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 5% etil acetatom u heksanima kao eluentom.
Jedinjenje 248D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 248C (0.08 g) u izopropanolu (2 mL) na 0°C je obrađeno sa amonijum hidroksidom (1.697 mL), mešan preko noći i zatim ukoncentrisan do suvog. Dobijena čvrsta materija je prevedena u žitku pomoću vode, filtrirana je, isprana sa vodom i osušena pod visokim vakuumom kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
Jedinjenje 248E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 248D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 250
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 250A
5-hloro-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (3-metiloksetan-3-il) metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 250B
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 250A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.45 - 6.54 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.03 - 3.11 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 251
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 251A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 251B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U suspenziju 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) i cikloheksena (0.549 mL) u etil acetatu (10 mL) doda se 10% paladijum na ugljenu (57.6 mg). Suspenzija je mešana 60 minuta na 120°C. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom flash hromatografijom (C18, 150g, 10%-100% acetonitril/H2O/trifluorosirćetna kiselina 0.1 %).
JEDINJENJE 251C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 251B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.94 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 252
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 252A
terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i terc-butil morfolin-2-ilmetilkarbamata umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 252B
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamin
Rastvor Jedinjenja 252A (538 mg) u dioksanu (4 mL) je obrađen sa 4.0M HCl u dioksanskom rastvoru (1.8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod vakuumom i upotrebljena bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 252C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 252B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 252D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 252C umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 253
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 253A
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata umesto tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 253B
5-hloro-6-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetna kiselina Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 253A umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
JEDINJENJE 253C
5-hloro-6-((1-(cijanometil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 253B (0.061 g), 2-hloroacetonitril (0.017 g), natrijum karbonat (0.025 g) i N,N-dimetilformamid (1 mL) se stave u 4-mL-sku bočicu i greju na 60°C preko noći. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 2-10% metanolom u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 253D
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja A 253C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.41 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 254
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 254A
(R)-terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 254B
(R)-3-nitro-4-(pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 254A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 254C
(R)-4-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor (R)-3-nitro-4-(pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamida (440 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je natrijum karbonat (132 mg) i 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etan (0.155 mL). Reakciona smeša je grejana na 60°C 18 sati i, posle obrade vodom, sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu sa gradijentom 2.5 - 10% metanol u metilen hloridu kako se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 254D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il-oksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 254C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 12.96 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (t, 1H) 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 255
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 255A
(R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-(dimetilamino)acetil hlorida, hlorovodonične kiseline umesto 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etana u proceduri za Jedinjenje 254C osim što je reakcija mešana na temperaturi sredine 18 sati.
JEDINJENJE 255B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 255A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin - d5) δ 13.01 (d, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.34 (2, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 256
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 256A
terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilata umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u proceduri za Jedinjenje 6A.
JEDINJENJE 256B
4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 256A umesto (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilata u proceduri za Jedinjenje 168A.
JEDINJENJE 256C
3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il)azetidin-3-ilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 256B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 256D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 256C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.12 (dd, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 257
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 257A
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 126A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 257B
5-hloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 257A umesto Jedinjenja 39A u proceduri za Jedinjenje 39B.
JEDINJENJE 257C
5-hloro-6-((1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 257B (0.166 g) u acetonitrilu (3 mL) je obrađeno sa 2-hloroacetonitrilom (0.027 g) i natrijum karbonatom (0.064 g), grejan na 60°C preko noći, ohlađen do sobne temperature i podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 0 do 3% metanolom u CH2Cl2kao eluentom. Dobijena čvrsta materija je prevedena u žitku sa vodom, filtrirana, isprana sa vodom i sa dietil etrom i, osušena u vakuumomskoj sušnici na 80°C.
JEDINJENJE 257D
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 257C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 258
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 258A
(S)-terc-butil 2-(toziloksimetil)morfolin-4-karboksilat
U rastvor (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata (1 g) u dihlorometanu (50 mL) dodat je trietilamin (1.604 mL) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (1.097 g). Mešavina je mešana na temperaturi sredine pod azotom 72 sata. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom (50 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Sloj slanog rastvora je ekstrahovan sa metilen hloridom (75 mL). Spojeni orhanski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi materijal je prečišćen na silika gel koloni eluirajući sa gradijentom 15-65 % etil acetat u heksanu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 258B
(S)-terc-butil 2-(azidometil)morfolin-4-karboksilat
Rastvor Jedinjenja 258A (1.66 g) i natrijum azida (0.581 g) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 mL) je mešan na 90°C 4 sata. Mešavina je ohlađena i ukoncentrisana do suvog. Ostatak je pokupljen sa 5% vodenim natrijum karbonatnim rastvorom i ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski rastvor je osušen (MgSO4), filtriran i ukoncentrisan kako se dobila čvrsta materija.
JEDINJENJE 258C
(R)-terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilat
Ovo jedinjenje je dobijeno hidrogenacijom Jedinjenja 258B pod 60 psi vodonika preko 10% paladijuma na ugljenu u metanolu u toku 24 sata, a zatim je izvršeno filtriranje i uparavanje rastvarača.
JEDINJENJE 258D
(R)-terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 258C umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 258E
(S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 258D umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 258F
(R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 258E umesto Jedinjenja 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 258G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 258F umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H),3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 259
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 259A
(R)-terc-butil 2-(toziloksimetil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata umesto (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 258A.
JEDINJENJE 259B
(R)-terc-butil 2-(azidometil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259A umesto Jedinjenja 258A u proceduri za Jedinjenje 258B.
JEDINJENJE 259C
(S)-terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259B umesto Jedinjenja 258B u proceduri za Jedinjenje 258C.
JEDINJENJE 259D
(S)-terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259C umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 259E
(R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259D umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 259F
(S)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259E umesto Jedinjenja 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 259G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259F umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H),3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 260
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 260A
5-hloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 253B (0.061 g), 2-(dimetilamino)acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.061 g) i natrijum karbonat (0.032 g) se stave u 4-mL-sku bočicu sa N,N-dimetilformamidom (2 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine 3 dana. Doda se još 2-(dimetilamino)acetil hlorida, hlorovodonične kiseline (0.037 g), natrijum karbonata (0.032 g) i N,N-dimetilformamida (1 mL) i mešanje se nastavlja još 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa 0 do 20% metanola u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 260B
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 260A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 261
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 261A
(R)-terc-butil 3-(3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 261B
(R)-5-hloro-6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 261A umesto terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 252B.
JEDINJENJE 261C
(R)-5-hloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Mešavina Jedinjenja 261B (353 mg), 1, 1-difluoro-2-jodoetana (268 mg), natrijum karbonata (283 mg) u N,N-dimetilformamidu (10mL) je grejana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je stavljen na silika gel kolonu i eluiran korišćenjem gradijenta od 0.5 do 3 % metanola u dihlorometanu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 261D
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 261 C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.55 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 6.25-5.97 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.86 (m, 6 H), 2.55 (m, 2 H), 2.24 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H)
JEDINJENJE 262
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 262A
(R)-4-(1-(cijanometil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-bromoacetonitrila umesto 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etana u proceduri za Jedinjenje 254C.
JEDINJENJE 262B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 262A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (400 MHz, piridin - d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H).
JEDINJENJE 263
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 263A
terc-butil 1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karboksilat
Natrijum hidrid (6.63 g, 60% u mineralnom ulju) je dodat u trimetilsulfoksonijum jodid (36.5 g) u dimetil sulfoksidu (150 mL) i tetrahidrofuranu (150 mL) i mešano je 30 minuta. Dodaje se terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (25.4 g) i reakciona smeša je mešana 3 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu (800 mL) i ekstrahovana tri puta sa etrom. Spojeni ekstrakti su isprani tri puta sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani kako se dobio sirovi proizvod koji je korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 263B
terc-butil 4-(2-(benziloksi)benzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
(2-(Benziloksi)fenil)magnezijum bromid (33.8 mL, 1M) se doda u rastvor Jedinjenja 263A (6.0 g) i CuJ (1.07 g) u tetrahidrofuranu (220 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena sa puferom pH 7 (20 mL), ekstrahovana dva puta sa etrom, i spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 2-20% etil acetata u heksanima kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263C
terc-butil 4-hidroksi-4-(2-hidroksibenzil)piperidin-1-karboksilat
Jedinjenje 263B (11.5 g) i metanol (120 mL) se dodaju u Raney nikl (1.150 g) u 250 mL-skoj SS boci pod pritiskom i meša se 1 sat na 30 psi vodonika. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu i rastvor je ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263D
terc-butil 4-hidroksi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloksi)benzil)piperidin-1-karboksilat
Mešavina Jedinjenja 263C (4.6 g), N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) (5.88 g) i Hunigove baze (2.88 mL) u dihlorometanu (100 mL) je mešana 24 sata. Smeša je ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-50% etil acetata u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263E
terc-butil 4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
Smeša Jedinjenja 263D (4.3 g), 4-hlorofenilborne kiseline (1.84 g), K3PO4(2.91 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.36 g) u 2-metiltetrahidrofuranu (50 mL) je mešana na 70°C 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena i ugašena sa vodom (50 mL), ekstrahovana dva puta sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-30% etil acetata u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263F
terc-butil 4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilat
Natrijum hidrid (0.36 g, 60% u mineralnom ulju) je dodat u Jedinjenje 263E (4.3 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. Dodaju se heksametilfosforamid (5 mL) i CH3J (2.34 mL) i reakciona smeša je mešana na 50°C 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena i ugašena sa vodom (50 mL), ekstrahovana dva puta sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-25% etil acetat in heksani da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263G
4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-metoksipiperidin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 263F umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
JEDINJENJE 263H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-metoksipiperidin-1-il)benzoat
Rastvor Jedinjenja 263G (1.4 g), Jedinjenja 3H (1.06 g) i Hunigove baze (0.75 mL) u dimetilsulfoksidu (20 mL) je mešan na 120°C 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena i ugašena sa vodom (200 mL), ekstrahovana tri puta sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani tri puta sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-50% etil acetata u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 263I
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-metoksipiperidin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 263H umesto Jedinjenja 31 u proceduri za Jedinjenje 3J.
JEDINJENJE 263J
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 263I umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 96A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
JEDINJENJE 264
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 263I umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
JEDINJENJE 265
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 265A
benzil 4-(piperidin-1-ilmetilen)piperidin-1-karboksilat
U rastvor benzil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (12.5g) u toluenu (120 mL) dodat je piperidin (6.46g). Mešavina je mešana na refluksu pod Dean-Stark spravom preko noći. Mešavina je onda ukoncentrisana pod vakuumom i ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku.
JEDINJENJE 265B
benzil 9-okso-3-azaspiro[5.5]undec-7-en-3-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 265A (15.88g) u etanolu (300 mL) dodat je but-3-enon (3.89 g). Mešavina je mešana na refluksu preko noći. Zatim je dodata sirćetna kiselina (30 mL) u smešu koja je mešana na refluksu ponovo preko noći. Mešavina je onda ukoncentrisana pod vakuumom i ostatak je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i ispran sa vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača, prečišćavanjem na koloni se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265C
benzil 9-hidroksi-3-azaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat
Jedinjenje 265B (21 g) i tetrahidrofuran (160 mL) se dodaju u 5% Pt-C vlažan (3.15 g) u 250 mL-skoj boci pod pritiskom i meša se 1 sat na 30 psi i sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu i filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265D
benzil 9-okso-3-azaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 265C (8.0 g) u dihlorometanu (200 mL) se doda Dess-Martinov perjodinan (11.2 g). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtriranja, koncentrisanjem rastvarača dobio se sirovi proizvod, koji je direktno korišćen u sledećoj reakciji bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 265E
benzil 9-hloro-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-3-karboksilat
U vidu kapi dodaje se fosfor oksihlorid (2.33 mL) u ohlađeni (0°C) rastvor Jedinjenja 265D (7.5 g) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) i dihlorometanu (30 mL). Mešavina je onda mešana preko noći pre nego što je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodenim natrijum acetatom, vodom (3x) i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtriranja i ukoncentrisavanja, sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećoj reakciji bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 265F
benzil 9-(4-hlorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-3-karboksilat
Mešavina 4-hlorofenilborne kiseline (5.94 g), Jedinjenja 265E (11.01 g), paladijum(II)acetata (142 mg), K2CO3(13.2 g) i tetrabutilamonijum bromida (10.2 g) je dodata vodi (120 mL). Mešavina je mešana na 50°C preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa vodom (3x) i sa slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtriranja i ukoncentrisavanja, ostatak je stavljen na kolonu i eluiran sa 5 do 20% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265G
benzil 8-((4-(3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(metoksikarbonil)fenil)piperazin-1-il) metil)-9-(4-hlorofenil)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-3-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 15F (1.37 g) i Jedinjenja 265F (1.65 g) u dihlorometanu (20 mL) doda se natrijum triacetoksiborohidrid (1.24 g). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač uparen pod vakuumom, kako se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
Jedinjenje 265G (2 g) i tetrahidrofuran (10 mL) se dodaju u 20% Pd(OH)2-C, vlažan (0.400 g) u 50 mL-skoj boci pod pritiskom i meša se 16 sati na 30 psi i sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu i, uparavanjem rastvarača se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
U rastvor Jedinjenja 265H (320 mg) u dihlorometanu (5 mL) dodat je 1, 3-difluoroaceton (139 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (157 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
U rastvor Jedinjenja 265I (320 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (2 mL) dodat je LiOH H2O (120 mg) i rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, pažljivo neutralisana sa 1N vodenom HCl i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisani pod vakuumom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 265K
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 265J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.61 (s, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.07 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.50 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.04 (m, 5 H), 2.70 (m, 6 H), 2.23 (m, 6 H), 2.00 (m, 4 H), 1.35 (m, 12 H).
JEDINJENJE 266
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 266A
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro [5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
U rastvor Jedinjenja 265H (320 mg) u dihlorometanu (5 mL) dodat je aceton (143 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (157 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 266B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5] undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 266A umesto Jedinjenja 265I u proceduri za Jedinjenje 265J.
JEDINJENJE 266C
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 266B umesto Jedinjenja A 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.54 (s, 1 H), 8.38 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.39 (m, 4 H), 7.09 (d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.27 (dd, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.15 (m, 8 H), 1.71 (m, 9 H), 1.24 (m, 11 H)
JEDINJENJE 267
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 265J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 40B umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.07 (m, 3 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.21 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (m, 6 H), 2.10 (m, 12 H), 1.42 (m, 7 H).
JEDINJENJE 268
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 266B umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 40B umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.49 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.94 (dd, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.05 (m, 7 H), 2.71 (s, 3 H), 2.25 (m, 6 H), 2.02 (m, 2 H), 1.63 (m, 8 H), 1.30 (m, 9 H).
JEDINJENJE 269
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 269A
5-hloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 257B (0.131 g) u N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je obrađeno sa jodometanom (0.043 g) i natrijum karbonatom (0.079 g) i mešano je na temperaturi sredine 3 dana. N,N-dimetilformamid je uklonjen na visokom vakuumu i koncentrat je podvrgnut hromatografiji na amin funkcionalizovanom silika gelu sa 0 do 2% metanola u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 269B
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 269A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 270
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 270A
5-hloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 257B (0.131 g), 2-(dimetilamino)acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.139 g) i natrijum karbonat (0.048 g) se stave u 5-mL-ski sud sa N,N-dimetilformamidom (3.0 mL) i meša se preko noći na temperaturi sredine. Doda se još natrijum karbonata (0.048 g) a, zatim 2-(dimetilamino)acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.139 g) i, mešana se nastavlja da meša i drugu noć. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod visokim vakuumom, prevedena u žitku masu sa CH2Cl2, filtrirana, ukoncentrisana i podvrgnuta hromatografiji na amin funkcionalizovanom silika gelu sa 0 do 4% metanola u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 270B
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 270A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52 (dd, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 271
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 271A
terc-butil 4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
Rastvor Jedinjenja 263E (2.0 g) i dietilaminosumpor trifluorida (1.39 mL) u dihlorometanu (40 mL) je mešan 24 sata. Reakcija je ugašena sa vodom (30 mL), ekstrahovana dva puta sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5% etil acetata u heksanima da bi se obezbedilo the naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 271B
4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 271A umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
JEDINJENJE 271C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 271B umesto Jedinjenja 263G u proceduri za Jedinjenje 263H.
JEDINJENJE 271D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4’-hlorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 271C umesto Jedinjenja 3I u proceduri za Jedinjenje 3J.
JEDINJENJE 271E
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 271D umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.95 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
JEDINJENJE 272
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 271D umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 96A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
JEDINJENJE 273
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 266B umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 42A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.57 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.08 (d, 2 H), 6.62 (dd, 2 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.06 (m, 9 H), 2.72 (m, 3 H), 2.25 (m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 1.56 (m, 9 H), 1.20 (m, 10 H).
JEDINJENJE 274
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 274A
(R)-5-hloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirolidin-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 261B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 274B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 274A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.52 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 3.02 (s, 4 H), 2.94 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.23 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 275
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 275A
3-(2-(benziloksi)etoksi)tetrahidrofuran
Tetrahidrofuran-3-ol (0.881 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je obrađen sa 60% natrijum hidridom (0.8 g). Posle 10 minuta, ((2-bromoetoksi)metil)benzen (3.23 g) je dodat. Rastvor je mešan 16 sati. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je odvojen i, ekstrahovan sa još etil acetata dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 smešom etil acetat: heksan da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 275B
2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)etanol
Jedinjenje 275A (0.85 g) i 5% paladijum na ugljenu (0.1 g) u etanolu (10 mL) su tretirani sa vodonikom pod balonom. Reakciona smeša je mešana preko noći. Čvrsta materija je odfiltrirana i, filtrat je ukoncentrisan da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 275C
3-nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 275B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 275D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)etoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 275C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 276
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 276A
trans-4-(aminometil)cikloheksankarbonitril
U rastvor terc-butil (trans-4-(cijanometil)cikloheksil)metilkarbamata (500 mg) u dihlorometanu (10 mL) je polako dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana 1 sat i ukoncentrisana da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 276B
4-((trans-4-cijanocikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (347 mg) i Jedinjenja 276A (300 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL) je obrađena sa trietilaminom (1.4 mL) preko noći i ukoncentrisana. Ostatak je triturisan sa etil acetatom da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 276C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 276B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.25 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.17 (d, 6 H), 1.92 - 2.06 (m, 4 H), 1.78 (d, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 0.96 - 1.10 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 277
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 277A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) dodat je, kap po kap, 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, mešavina je ohlađena na -78°C i dodat je trifluorosirćetni anhidrid (40 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 277B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Jedinjenje 277A (62.15g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u 2:1 smeši dimetoksietan /metanol (600 mL) grejani su na 70°C 24 sata. Mešavina je ukoncentrisana. Dodaje se etar (4x 200 mL) i mešavina se filtrira. Spojeni etarski rastvor je ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 277C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U smešu LiBH4(13g), Jedinjenja 277B (53.8 g) i etra (400 mL), pomoću šprica, polako se doda metanol (25 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N HCl uz ledeno hlađenje. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0-30% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 277D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat
Putem šprica, mezil hlorid (7.5 mL) je dodat Jedinjenju 277C (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C i, mešavina je mešana 1 minut. Dodaje se N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 10-20% etil acetat/heksanima.
JEDINJENJE 277E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
Jedinjenje 277D (1 g) je mešano u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Mešavina je ukoncentrisana, sakupljena sa smešom dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3rastvora (20 mL) i, mešana 10 minuta. Slojevi su razdvojeni i, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 277F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL) i, posle 10 minuta, dodaje se TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa etrom i, dobijeni rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 10% etil acetat/heksani.
JEDINJENJE 277G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
U smešu Jedinjenja 277F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodat je 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, dodat je trimetilborat (11.5 mL) i, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je sakupljen sa tetrahidrofuranom (200 mL) na 0°C i, dodat je 1M NaOH (69 mL), a zatim i 30% H2O2(8.43 mL) i, rastvor je mešan 1 sat. Dodaje se Na2S2O3(10 g) i, pH se podešava na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 5-25% etil acetat/heksani.
JEDINJENJE 277H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Smeša Jedinjenja 277G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i, isprana dva puta sa vodom i slanim rastvorom i, ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 2-50% etil acetat/heksani.
JEDINJENJE 277I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Smeša Jedinjenja 277H (1.55 g), Jedinjenja 277E (2.42 g) i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i, isprana tri puta sa 1 M NaOH i slanim rastvorom i, ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 10-50% etil acetat/heksani.
JEDINJENJE 277J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 277I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešano 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor i, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i, ukoncentrisani kako bi se dobio čist proizvod.
JEDINJENJE 277K
5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid
U rastvor 5,6-dihloropiridin-3-sulfonil hlorida (32.16 g) u izopropil alkoholu (300 mL) na 0°C dodat je 30% vodeni rastvor NH4OH (50.8 mL). Posle mešanja preko noći, rastvarač je smanjen na 1/3 početne zapremine. Onda je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu. Materijal je zatim preveden u žitko stanje sa 1:9 smešom etil acetat/heksani, filtriran i osušen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 277L
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.0 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je obrađen sa 1.0 N LiAlH4u tetrahidrofuranu (2.54 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodata je voda (0.6 mL), kap po kap u reakcionu smešu, a zatim i 2 N vodeni NaOH (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana još 1 sat. Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem pomoću pakovanja dijatomejske zemlje i isprana sa etil acetatom. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 277M
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
U rastvor Jedinjenja 277L (1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) doda se NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 685 mg) i, rastvor se meša 10 minuta. Dodaje se Jedinjenje 227K (1 g) i reakciona smeša meša 24 sata. Mešavina je izručena u vodu, neutralisana sa 10% HCl i, ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 30% etil acetatom u heksanima.
JEDINJENJE 277N
5-hloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetne kiseline
Jedinjenje 277M (13 mL) je obrađeno sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.363 mL), mešan na temperaturi sredine 2 sata, ukoncentrisan i osušen kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 2770
5-hloro-6-((4-fluoro-l-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 277N (0.088 g) i oksetan-3-on (0.014 g) se stave u dihlorometan (2.0 mL) i dimetilformamid (1.0 mL) i mešaju se na temperaturi sredine 45 minuta. Deo po deo se doda natrijum triacetoksiborohidrid (0.064 g). Mešanje se nastavlja preko noći na temperaturi sredine. Doda se još oksetan-3-ona (0.014 g) i mešanje se nastavlja 30 minuta na temperaturi sredine pre nego što se doda još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana 72 sata na temperaturi sredine, ukoncentrisana je, podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa 0 do 5% metanola u dihlorometanu kao eluenta i, osušena u vakuumskoj sušnici na 80°C kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 277P
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Jedinjenje 277J (0.063 g), Jedinjenje 2770 (0.042 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-karbodiimid hidrohlorid (0.032 g) i 4-dimetilaminopiridin (0.027 g) se stave u 4-mL-sku bočicu sa dihlorometanom (1.0 mL) i meša se preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša je podvrgnuta hromatografiji direktno bez obrade vodom na silika gelu sa 0-4% metanola u dihlorometanu kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su ukoncentrisane, prevedene u žitku masu sa acetonitrilom, ukoncentrisane i osušene preko noći u vakuumskoj sušnici na 80°C kako se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.06 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 278
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 278A
5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 36B.
JEDINJENJE 278B
5-cijano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 278A umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
JEDINJENJE 278C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 278B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.61-1.71 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 279
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 279A
4-(furan-3-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem furan-3-ilmetanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 279B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 279A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.51-7.53 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.32 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 280
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 280A
(R)-terc-butil 3-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)pirolidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 280B
(R)-5-hloro-6-(pirolidin-3-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 280A umesto terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 252B.
JEDINJENJE 280C
(R)-5-hloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 280B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 280D
N-[(5-hloro-6-[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 280C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.57 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.53 (dd, 2 H), 2.92 (m, 8 H), 2.75 (m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 2.20 (m, 6 H), 1.96 (m, 4 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.89 (s, 6 H).
JEDINJENJE 281
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 281A
(R)-5-hloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 280B umesto Jedinjenja 261B u proceduri za Jedinjenje 261C.
JEDINJENJE 281B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 281A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.59 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 2.84 (m, 6 H), 2.63 (m, 4 H), 2.20 (m, 6 H), 1.94 (m, 3 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.91 (s, 6 H).
JEDINJENJE 282
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 282A
5-hloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 257B (0.088 g) i 1,3-difluoropropan-2-on (0.028 g) se stave u dihlorometan (2 mL) i N,N-dimetilformamid (0.500 mL) i meša se na temperaturi sredine 45 minuta. Deo po deo se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (0.064 g) i onda se reakciona smeša meša preko noći na temperaturi sredine. Doda se još 1,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g), a 30 minuta kasnije se doda još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 72 sata. Ponovo se dodaje još 1,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g), a 30 minuta kasnije, dodaje se još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Ponovo se doda još 1,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g), a 30 minuta kasnije, dodaje se još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod visokim vakuumom kako bi se uklonio N,N-dimetilformamid i zatim je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa 0 do 4% metanola u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 282B
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 282A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.52 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (t, 1H), 2.80 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 283
N-({3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 283A
3-hloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)benzensulfonamid
U rastvor (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola (0.265 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodat je natrijum hidrid (0.288 g). Posle 15 minuta, dodaje se 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (0.377 g) u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata, ugašena je sa vodom (5 mL), podešena na pH~7 sa 1N vodenom HCl i, ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 25 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 0.1% do 10% metanola koji sadrži 2N NH3/dihlorometan u toku 30 minuta dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 283B
N-({3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 283A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1H), 10.68 - 9.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.07 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 284
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 284A
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
U rastvor (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola (0.258 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.355 g) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Doda se Jedinjenje 52A (0.400 g) i, reakciona smeša se meša još 1 sat. Reakciona smeša se izruči u etil acetat (50 mL) i 1N vodenu HCl (35 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (35 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i, ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 10% do 100% etil acetat/heksani u toku 30 minuta, dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 284B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 284A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.60 - 11.16 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.4, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.37 (d, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (d, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 285
N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 285A
5-hloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 257B (0.263 g), 1,1-difluoro-2-jodoetan (0.23 g) i natrijum karbonat (0.254 g) se stave u 20-mL-sku bočicu sa N,N-dimetilformamidom (6 ml) i meša se na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod visokim vakuumom i zatim podvrgnuta hromatografiji na silika gelu sa 0 do 5% metanola u CH2Cl2kao eluentom.
JEDINJENJE 285B
N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 285A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.18 (tt, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.60 (td, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.03 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 286
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 286A
3-hloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 37C umesto (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 283A.
JEDINJENJE 286B
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 286A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.56 - 11.16 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.87 (dd, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 287
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 287A
(4,4-difluorocikloheksil)metanol
Etil 4,4-difluorocikloheksankarboksilat (1.0 g, 5.20 mmol) u dietil etru (2 mL) je, kap po kap, dodat litijum aluminijum hidridu (0.24 g) u dietil etru (15 mL) i, grejano je na refluksu 4 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i, dodata je voda (0.24 mL), a zatim i 5N vodeni NaOH (0.24 mL) i voda (0.72 mL). Onda je dodat Na2SO4i još dietil etra (40 mL) i, mešavina je mešana 30 minuta, zatim filtrirana preko celita. Posle ukoncentrisavanja, ostatak je razblažen sa CH2Cl2i dodat je Na2SO4i, mešavina je filtrirana i ukoncentrisana kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 287B
5-hloro-6-((4,4-difluorocikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 287A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 287C
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 287B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.07 (br m, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85 (all m, total 9H), 1.40 (t, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 288
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 288A
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
3-(Trifluorometil)piridin-2-ol (2.3 g) je dodat u koncentrovanu sumpornu kiselinu (15 mL) na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C 5 minuta. U ovaj rastvor je dodata pušljiva azotna kiselina (6 mL), u vidu kapi tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a onda grejana na 50°C 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je izručena na led (200 g) i, mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 288B
2-hloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridin
Mešavina Jedinjenja 288A (1.69 g), fosfor pentahlorida (2.03 g) i fosforil trihlorida (0.97 mL) je grejana na 90°C 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je izručena na led i, ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 10% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 288C
6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amin
Mešavina gvožđa (1.5 g) i amonijum hlorida (2.38 g) u vodi (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. U ovu suspenziju se dodaje Jedinjenje 288B u metanolu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu se dodaje još gvožđa (1.8 g) i, ona je mešana još 3 sata. Čvrsta materija iz reakcione smeše je odfiltrirana i, filtrat je podeljen između vode i etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 20% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 288D
6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorid
Pod ledenim hlađenjem, kap po kap, dodat je tionil hlorid (4 mL) tokom 20 minuta u vodu (27 mL). Mešavina je mešana preko noći u toku 12 sati kako se dobija rastvor koji sadrži SO2. Odvojeno, Jedinjenje 288C (1.14 g) u dioksanu (5 mL) se doda u koncentrovanu HCl (20 mL) na 0°C. Rastvor je mešan 5 minuta. U ovu suspenziju/rastvor se, kap po kap, doda natrijum nitrit (0.44 g) u vodi (6 mL) na 0°C. Rastvor je mešan na 0°C 3 sata. U toku ovog vremena, svaka formirana čvrsta materija je razbijena sa staklenim štapićem da bi se osiguralo da Jedinjenje 288C u potpunosti reaguje. U rastvor koji sadrži SO2doda se bakar(I) hlorid (0.115 g). Zatim, u ovaj rastvor se dodaje diazotovano Jedinjenje 288C na 0°C. Rastvor je mešan 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 5% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 288E
6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Rastvor Jedinjenja 288D (2.03 g) u dioksanu (20 mL) je ohlađen na 0°C. U vidu kapi se doda amonijum hidroksidni rastvor. Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 sata a, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je delimično uklonjen i, ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu eluirajući sa 0-3% metanola u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 288F
terc-butil 4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288E umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 322A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 288G
6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288F umesto terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamata u proceduri za Jedinjenje 252B.
JEDINJENJE 288H
6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-ona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 288G umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 288I
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoksi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288H umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 3.06 (m, 5 H), 2.73 (m, 6 H), 2.19 (d, 6 H), 1.90 (m, 7 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 289
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 289A
5-hloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B.
JEDINJENJE 289B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 289A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.39-4.51 (m, 4H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.77-2.01 (m, 7H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 290
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 290A
2-hloro-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
U 250 ml-ski balon zaobljenog dna stavi se N,N-dimetilformamid (3.5 mL) u dihlorometanu (30 mL). Mešavina se ohladi na -10°C i, kap po kap se doda fosforil trihlorid (4 mL). Rastvor se zagreje do sobne temperature i polako se doda 3,3-dimetilcikloheksanon (5.5 mL). Mešavina se greje na refluksu preko noći. Reakcija je ugašena sa rastvorom natrijum acetata ohlađenim na 0°C (25 g u 50 mL vode). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3 x 200 mL). Organski slojevi se spoje, osuše preko Na2SO4, filtriraju i osuše pod vakuumom.
JEDINJENJE 290B
2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
U 1L-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 290A (6.8 g), 4-hlorofenilborna kiselina (6.5 g) i paladijum(II)acetat (0.2 g) u vodi (100 mL) kako se dobija suspenzija. Dodaju se kalijum karbonat (15 g) i tetrabutilamonijum bromid (10 g). Posle uklanjanja gasova, nakon podvrgavanja vakuumu i azotu, mešavina je mešana na 45°C 4 sata. Posle filtriranja kroz silika gel, koristi se dietil etar (4x 200 mL) kako bi se izolovao proizvod. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom na silici sa 0-10% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 290C
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata (0.256 g) i Jedinjenja 290B (0.350 g) u dihlorometanu (2 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.406 g) i, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa NaHCO3rastvorom (50 mL) i ekstrahovano je sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 2.5% metanol/dihlorometan dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 290D
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)-2-metilpiperazin
Rastvor Jedinjenja 290C (0.298 g) i HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) je mešan 1 sat. Reakciona smeša je ukoncentrisana i podeljena između dihlorometana (100 mL) i NaHCO3(100 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 290E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 290D umesto Jedinjenja 3E u proceduri za Jedinjenje 3I.
JEDINJENJE 290F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 290E umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 290G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 290F umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.54 - 11.30 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.64 (s, 8H), 1.62 (d, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H).
JEDINJENJE 291
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 291A
terc-butil 2-cijanoetil(ciklopropil)karbamat
U rastvor 3-(ciklopropilamino)propannitrila (5.0g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat di-terc-butil dikarbonat (9.91g) i katalitička količina 4-dimetilaminopiridina. Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa 5% vodenom HCl, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 291B
terc-butil 3-aminopropil(ciklopropil)karbamat
Jedinjenje 291A (9.75 g) i 7M NH3-metanol (25 mL) dodati su u Ra-Ni 2800, vodena žitka masa (19.50 g, 332 mmol) u 250 mL-skoj boci pod pritiskom i, meša se 2 sata na 30 psi i sobnoj temperaturi. Mešavina se filtrira kroz najlonsku membranu i, uparavanjem rastvarača se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 291C
terc-butil ciklopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)karbamat
U rastvor 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida (2.5 g) i Jedinjenja 291B (2.26 g) u dioksanu (20 mL) doda se N,N-diizopropiletilamin (5 mL). Mešavina je mešana na refluksu preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 291D
terc-butil 3-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)propil (ciklopropil)karbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 291C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.
JEDINJENJE 291E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 291D (2.56 g) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Mešavina je mešana u toku 2 sata. Mešavina je ukoncentrisana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu (300 mL) i ispran sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača dobija se sirovi proizvod. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno rastvaranjem 200 mg sirovog materijala u smeši dimetilsulfoksid/metanol (1:1, 10 mL) i stavljanjem na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mikron), eluirajući sa 30% acetonitrila do 65% acetonitrila tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.54 (s, 1 H), 8.43 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 2.96 (m, 6 H), 2.73 (m, 2 H), 2.22 (m, 7 H), 1.87 (m, 4 H), 1.38 (m, 3 H), 0.94 (m, 6 H), 0.62 (m, 4 H).
JEDINJENJE 292
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 292A
5-hloro-6-(2-metoksietoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i 2-metoksietanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 292B
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 292A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (br m, 4H), 2.88 (br s, 2H), 2.34 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 293
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 293A
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 5-bromo-2,3-difluoropiridina umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 293B
terc-butil 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-ilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 293A umesto Jedinjenja 248A u proceduri za Jedinjenje 248B.
JEDINJENJE 293C
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonil hlorid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 293B umesto Jedinjenja 248B u proceduri za Jedinjenje 248C.
JEDINJENJE 293D
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 293C umesto Jedinjenja 248C u proceduri za Jedinjenje 248D.
JEDINJENJE 293E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 293D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.31 (td, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 294
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 294A
terc-butil 4-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi)metil)piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilata umesto (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 283A.
JEDINJENJE 294B
terc-butil 4-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-hlorofenoksi)metil) piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 294A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.
JEDINJENJE 294C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(3-hloro-4-(piperidin-4-ilmetoksi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
U Jedinjenje 294B (0.286 g) u dihlorometanu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, reakciona smeša je ukoncentrisana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 294D
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
U Jedinjenje 294C (0.75 g) u vidu rastvora u dihlorometanu (1 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.055 mL) a zatim, 2-metoksiacetil hlorid (6 ml). Posle mešanja od 10 minuta, reakciona smeša je stavljena na silika gel (Reveleris 40 g) i eluirano je korišćenjem gradijenta od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minut) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.55 - 11.24 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.03 (dd, 4H), 3.86 -3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (s, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.30 - 1.92 (m, 9H), 1.77 (s, 2H), 1.31 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 295
N-[(3-hloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2-(dimetilamino)acetil hlorida umesto 2-metoksiacetil hlorida u proceduri za Jedinjenje 294D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.35 - 9.94 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.05 (d, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.37 -6.32 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.55 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 296
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 296A
terc-butil 4-((4,4-dimetil-2-oksocikloheksil)metil)piperidin-1-karboksilat
3,3-Dimetilcikloheksanon (5.60 mL) se doda natrijum bis(trimetilsilil)amidu (45.3 mL, 1M u tetrahidrofuranu) i, reakciona smeša je mešana 1 sat. Doda se terc-butil 4-(bromometil)piperidin-1-karboksilat (11.1 g) u dimetilsulfoksidu (30 mL) i, reakcija je mešana na 50°C 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, izručena u vodu (300 mL), ekstrahovana tri puta sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani tri puta sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 5-20% etil acetata u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 296B
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-2-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil)metil)piperidin-1-karboksilat
(4-Hlorofenil)magnezijum bromid (14.1 mL, 1M u etru) doda se Jedinjenje 296A (3.25 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78°C i, reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta, a zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je ugašena sa puferom pH 7 (20 mL), ekstrahovana 2x sa etrom i, spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu korišćenjem 1-20% etil acetata u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 296C
trans-4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil)metil)piperidin
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 296B umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
EXMAPLE 296D
trans-metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil)metil)piperidin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 296C umesto Jedinjenja 263G u proceduri za Jedinjenje 263H.
JEDINJENJE 296E
trans-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil) metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 296D umesto Jedinjenja 3I u proceduri za Jedinjenje 3J.
JEDINJENJE 296F
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 296E umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
JEDINJENJE 297
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3 -il]sulfonil}benzamid
JEDINJENJE 297A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288E umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 297B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3 -il]sulfonil}benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 297A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.49 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 1.97 (m, 2 H), 1.61 (dd, 2 H), 1.33 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 298
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 298A
6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metoksi)-5-hloropiridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (trans-4-(tercbutildimetilsililoksi)cikloheksil)metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B.
JEDINJENJE 298B
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 298A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D. Kada je reakcija završena, rastvarač se ukloni i ostatak tretira sa 1:1 smešom trifluorosirćetne kiseline/dihlorometana u toku dva sata. Rastvarači se uklone, a ostatak prečisti reverzno faznim Gilson Prep HPLC sistemom sa Phenomenex prep kolonom (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 Å) eluirajući sa 20-80% acetonitrlom u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (50OMHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 299
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 299A
3-cijano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 37C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 284A.
JEDINJENJE 299B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 299A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.24 - 9.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 10H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 300
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 300A
6-((trans-4-metoksicikloheksil)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288E umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 121A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 300B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 300A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.50 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.05 (d, , 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.03 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.98 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 1.39 (t, 2 H), 1.09 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 301
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 301A
6-((cis-4-metoksicikloheksil)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 288E umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 121A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 301B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil)metoksi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 301A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.49 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.96 (s, 2 H), 1.80 (m, 3 H), 1.50 (dd, 2 H), 1.37 (m, 6 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 302
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 302A
4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperidin
Jedinjenje 296B (1.0 g) je mešano u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) na 35°C 48 sati. Mešavina je ukoncentrisana, koncentrat sakupljen sa dihlorometanom (100 mL) i mešan, pa je polako dodat zasićeni Na2CO3rastvor (20 mL). Rastvor se razdvaja i organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 302B
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 302A umesto Jedinjenja 263G u proceduri za Jedinjenje 263H.
JEDINJENJE 302C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperidin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 302B umesto Jedinjenja 3I u proceduri za Jedinjenje 3J.
JEDINJENJE 302D
1,1-difluoro4-metilencikloheksan
Butillitijum (12.32 mL, 2.5 M rastvor u heksanima) je dodat u rastvor metiltrifenilfosfonijum hlorida (9.63 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C i, reakciona smeša je mešana 5 minuta. Onda je dodat 4,4-difluorocikloheksanon (3.76 g) u dioksanu (150 mL) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodaje se voda (3 mL), a zatim se polako doda i heksan (150 mL), reakciona smeša se filtrira i rastvor stavlja dalje u proces.
JEDINJENJE 302E
4,4-difluoro-1-(hidroksimetil)cikloheksanol
U rastvor Jedinjenja 302D je dodata voda (75 mL), zatim su dodati N-metilmorfolin-N-oksid (6.4 mL, 50% rastvor u vodi) i OsO4(14.2 g, 2.5 tež % rastvor u terc-butanolu) i, reakciona smeša je mešana 96 sati na 50°C. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, tretiran sa zasićenim vodenim Na2S2O3rastvorom (100 mL) 30 minuta, a zatim zakiseljen sa koncentrovanom vodenom HCl. Rastvor je onda ekstrahovan tri puta sa etil acetatom i, organski slojevi se spoje, isperu sa 1M HCl i slanim rastvorom i, ukoncentrišu. Sirova smeša je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu korišćenjem 10-100% etil acetata u heksanima, a zatim 5% metanola u etil acetatu da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 302F
5-hloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 302E umesto tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 302G
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 302C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 302F umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (br s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (m, 2H).
JEDINJENJE 303
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 303A
trans-4-morfolinocikloheksil)metanol
U terc-butil trans-4-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamat (0.500 g) dodat je hidrogen hlorid (4.0M u dioksanu, 2.2 mL) i reakciona smeša je mešana 1 sat i ukoncentrisana je. Nastala čvrsta materija je rastvorena u acetonitrilu (4 mL) i tretirana sa N,N-diizopropiletilaminom (1.523 mL) a zatim sa 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etanom (0.556 g) i grejano je na 60°C. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je ukoncentrisana, stavljena na silika gel (Reveleris 40 g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 1% do 10% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 303B
3-hloro-4-(((1r,4r)-4-morfolinocikloheksil)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 303A umesto (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 283A.
JEDINJENJE 303C
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 303B umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.96 - 10.59 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.73 (s, 7H), 2.18 (s, 6H), 1.93 (m, 6H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 304
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(1,3-thiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 291E (95 mg) u dihlorometanu (2 mL) i sirćetnoj kiselini (0.5 mL) doda se tiazol-5-karbaldehid (13 mg) a zatim i natrijum triacetoksiborohidrid (35 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHC3, vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača dobija se sirovi proizvod koji je rastvoren u smeši dimetilsulfoksid/metanol (6 mL, 1:1) i stavljen na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm(10mikron), sa 30% acetonitrila do 65% acetonitrila tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 7.35 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.05 (d, 4 H), 2.73 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.18 (m, 7 H), 1.95 (s, 2 H), 1.79 (m, 3 H), 1.37 (m, 3 H), 0.92 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
JEDINJENJE 305
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 305A
3-hloro-4-((trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi)benzensulfonamid
(Trans-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metanol (275 mg, proizveden prema procedurama iz: WO 2008/124878) i 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (259 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) obrađeni su sa natrijum hidridom (180 mg, 60%) preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom (1 mL) i, dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 mL). Dobijena mešavina je mešana 1 sat i ukoncentrisana. Ostatak je triturisan sa vodom i metanolom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 305B
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način koji je opisan u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 305A umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 3.91 (d, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 4 H), 1.63 -1.75 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.00 - 1.25 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 306
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 306A
3-hloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-hlorobenzensulfonamida umesto 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina umesto 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida i Hunigove baze umesto N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diamina u proceduri za Jedinjenje 6A.
JEDINJENJE 306B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 306A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.80 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 307
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 307A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-(trifluorometil) benzensulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 37C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 307B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 307A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (td, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 308
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 308A
4-(3-(ciklopropilamino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 291C (4.14 g) in dihlorometan (10 mL) was added trifluorosirćetna kiselina(10 mL). The mixture was mešana for 2 sata. Mešavina je ukoncentrisana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (300 mL) i ispran sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 308B
4-(3-(ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 308A (314 mg) u dihlorometanu (6 mL) doda se 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (255 mg) i N,N-diizopropiletilamin (258 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 308C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 308B umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.05 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.82 (m, 4 H), 2.18 (m, 7 H), 1.38 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
JEDINJENJE 309
N-[(3-hloro-4-{[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 294B (0.150 g) u dihlorometanu (2 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Posle mešanja od 1 sata, reakciona mešavina je ukoncentrisana i osušena pod visokim vakuumom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i obrađen sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.050 g) i oksetan-3-onom (0.017 g) i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min) obezbeđeno je naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.70 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.51 (dt, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.56 - 3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.16 (d, 6H), 2.01 - 1.69 (m, 7H), 1.50 - 1.07 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 310
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 310A
3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Jedinjenje 37C (0.423 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je tretirano sa NaH (60% uljana disperzija) (0.480 g), mešano je 20 minuta na temperaturi sredine, obrađeno sa 3,4,5-trifluorobenzensulfonamidom (0.633 g) i mešano 30 minuta. Dodat je N,N-dimetilacetamid (15 mL) radi povećanja rastvorljivosti reaktanata i mešanje je nastavljeno preko noći na temperaturi sredine. Dodato je još NaH (60% uljana disperzija) (0.480 g) i N,N-dimetilacetamida (15 mL) i mešavina je grejana preko noći na 50°C. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i zatim, podeljena između zasićenog vodenog NH4Cl rastvora i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i ukoncentrisan. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na amin-funkcionalizovanom silika gelu sa 0 do 2% metanola u CH2Cl2kao eluentom. Ostatak je dalje prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 10-70% acetonitril/0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 310B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 310A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 311
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 311A
4-(3-(ciklopropil(oksetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 308A (314 mg) u dihlorometanu (5 mL) dodat je oksetan-3-on (72 mg) i zatim natrijum triacetoksiborohidrid (318 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtriranja, uparavanja rastvarača dobija se sirovo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 311B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 311A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (d, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.23 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
JEDINJENJE 312
N-[(3-hloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
U Jedinjenje 294B (0.065 g) je dodat hidrogen hlorid (4.0M u dioksanu, 0.339 mL) i nekoliko kapi metanola. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ukoncentrisana i, dodati su (S)-1-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina (0.013 g), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (0.026 g), suspendovan u dihlorometanu (0.5 mL) a zatim, dodat je diizopropiletilamin (0.036 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom noći, reakciona smeša je stavljena na silika gel (Reveleris 40g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 1% do 10% metanol (koji sadrži 1N NH3)/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minut) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.51 (s, 1H), 10.00 - 9.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 -7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.17 - 2.89 (m, 8H), 2.73 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).
JEDINJENJE 313
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 313A
3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao sporedni proizvod u proceduri za Jedinjenje 310A.
JEDINJENJE 313B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 313A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 314
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 314A
(S)-5-hloro-6-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Rastvor Jedinjenja 244B (250 mg), anhidrovanog metanola (6 mL), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (0.474 mL) i sirćetne kiseline (0.509 mL) je grejan na 70°C u toku 30 minuta. Posle hlađenja do temperature sredine, dodaje se natrijum cijanoborohidrid (112 mg) i mešavina je mešana 18 sati. Dodato je još natrijum cijanoborohidrida (75 mg) i mešanje je nastavljeno 18 sati. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je podeljen između metilen hlorida i zasićenog natrijum bikarbonatnog rastvora. Sirovi proizvod je izolovan iz osušenog metilen hloridnog sloja i prečišćen na silika gelu uz eluiranje sa postepenim gradijentom 1, 2.5, 5, 10% metanola u metilen hloridu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 314B
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 314A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (400MHz, piridin-d5) δ 12.98 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.62 -4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.48 - 0.3 (m, 4H).
JEDINJENJE 315
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 302C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.70 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 316
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 316A
3-hloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola umesto (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 283A.
JEDINJENJE 316B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 302C umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 316A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.77 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (m, 2H).
JEDINJENJE 317
metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil} morfolin-4-karboksilat
JEDINJENJE 317A
metil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem metil hloroformijata umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 317B
metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil} morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 317A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (bs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3..55-3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.96 (dt, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
JEDINJENJE 318A
N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem N-metil-N-etil karbamil hlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 318A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 319
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 319A
4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem metansulfonil hlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 319B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 319A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 320
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil(ciklopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 320A
4-(3-(ciklobutil(ciklopropil)amino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 308A (314 mg) u dihlorometanu (5 mL) dodat je ciklobutanon (70 mg), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (318 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije, uparavanja rastvarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 320B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil(ciklopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 320A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.65 (s, 1 H), 8.70 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.37 (q, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.82 (m, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.94 (m, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
JEDINJENJE 321
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 321A
etil 5,5-difluoro-2-oksocikloheksankarboksilat
U rastvor dietil 4,4-difluoroheptandioata (4.3 g) u toluenu (50 mL) dodat je kalijum 2-metilpropan-2-olat (2.87 g) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 1N vodenim HCl (100 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (150 mL). Etarski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 1% do 5% etil acetat/heksani dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 321B
etil 5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
U rastvor Jedinjenja 321A (2.37 g) u dihlorometanu (40 mL) na 0°C dodat je N,N-diizopropiletilamin (5.02 mL) a zatim, trifluorometansulfonski anhidrid (2.33 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu. Nakon mešanja preko noći, reakcija je ugašena sa 10 ml vode, zatim 1N vodenom HCl (100 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 75 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 mL) i ukoncentrisani. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 1% do 25% etil acetat/heksani dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 321C
etil 2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enkarboksilat
Rastvor Jedinjenja 321B (3.47 g), 4-hlorofenilborne kiseline (1.925 g) i cezijum fluorida (3.43 g) u 30 ml 1,2-dimetoksietana i 15 ml etanola je pomoću azota oslobođen gasa tokom 5 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.237 g) i reakciona smeša je grejana na 70°C. Reakciona smeša je razblažena sa etrom (200 mL) i isprana sa 1N vodenim HCl (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana. Silika gel hromatografijom (Reveleris 40 g) eluirajući sa gradijentom od 1% do 8% etil acetat/heksani tokom 40 minuta dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 321D
(2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil)metanol
U rastvor Jedinjenja 321C (1.84 g) u dietil etru (25 mL) na 0°C dodat je litijum aluminijum hidrid (1.0M, 4.28 mL). Reakcija je ugašena dodavanjem vode, kap po kap, zatim je dodata 1N vodena HCl (50 mL) i reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (50 mL) osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 321E
2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enkarbaldehid
U rastvor Jedinjenja 321D (1.38 g) u dihlorometanu (25 mL) dodat je Dess-Martinov perjodinan (2.489 g) i reakcija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 1N vodenim NaOH rastvorom (75 mL) i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (75 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisani. Silika gel hromatografijom (Reveris 80 g) eluirajući sa gradijentom od 1% do 10% etil acetat/heksani tokom 40 minuta dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 321F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 321E umesto Jedinjenja 15E u proceduri za Jedinjenje 15G.
JEDINJENJE 321G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 321F umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 321H
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 321G umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.74 - 11.63 (m, 1H), 11.53 - 11.29 (m, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.29 (d, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.45 (dd, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 2H).
JEDINJENJE 322
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 322A
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (2 g) je sakupljen sa tetrahidrofuranom (20 ml) i ohlađen u ledenom kupatilu. Kap po kap, dodat je litijum aluminijum hidrid (1.0M u dioksanu, 5.09 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je ugašena sa vodom i sa 1M vodenim NaOH rastvorom i zatim, mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi. Mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom, i ekstrakti su spojeni i isprani sa vodom i sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani pod vakuumom. Sirovi proizvod je korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 322B
terc-butil 4-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi)metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 322A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 322C
3-hloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 322B umesto Jedinjenja 1A u proceduri za Jedinjenje 1B.
JEDINJENJE 322D
3-hloro-4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)benzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 322C (830 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) i sirćetnoj kiselini (5 mL) dodat je oksetan-3-on (163 mg) i MP-cijanoborohidrid (2.38 mmol/g, 1.9 g). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana i filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom. Ostatak je sa etrom preveden u žitku masu i čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom.
JEDINJENJE 322E
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 322D umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44(t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.14 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 323
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 323A
3-hloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 4-fluoro-3-hlorobenzensulfonamida umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidrofuran-3-il)metanola umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A, osim što se ovde dimetilformamid koristio umesto tetrahidrofurana i što je reakciona smeša grejana na 70° C dva dana.
JEDINJENJE 323B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 323A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.56 (m, 1H), 3.10 (br m, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (br m, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 324
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 324A
4-((trans-4-hidroksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 120A umesto Jedinjenja 39B u proceduri za Jedinjenje 39C.
JEDINJENJE 324B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 321G umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 324A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.70 (d4H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 1.94 (m, 6H), 1.78 (dd, 4H), 1.51 (d, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16 -0.92 (m, 2H).
JEDINJENJE 325
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 325A
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem oksetan-3-ona umesto 1,3-difluoropropan-2-ona u proceduri za Jedinjenje 265G.
JEDINJENJE 325B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 325A umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 325C
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 325B umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 286A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.50 (dd, 4H), 4.26 (d, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (d, 4H), 1.49 (d, 6H).
JEDINJENJE 326
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 326A
(R)-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 258E umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 326B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 326A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
JEDINJENJE 327
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 327A
(S)-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259E umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 327B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 327A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
JEDINJENJE 328
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 328A
spiro[2.5]oktan-5-on
U rastvor 3-etoksicikloheks-2-enona (48.1 mL) u etru (1000 mL) dodat je titanijum(IV) izopropoksid (110 mL) a zatim, dodat je etilmagnezijum bromid (357 mL) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na temperaturi sredine i, zatim je ugašena sa vodom (500 mL). Organski sloj je razdvojen (dekantovan) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3 x 300 mL). Sjedinjeni ekstrakti su delimično ukoncentrisani do otprilike 300 mL. Dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (3.0 g) i, reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša je zatim isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana. Koncentrat je prečišćen frakcionom destilacijom (1. frakcija b.p.27°C na 23 torr (nije proizvod), 2. frakcija (proizvod) b.p.75°C na 8 torr) (b.p. je tačka ključanja, prim. prev.).
JEDINJENJE 328B
5-hlorospiro[2.5]okt-5-en-6-karbaldehid
N,N-dimetilformamid (2.1 mL) u dihlorometanu (3.2 ml) na -5°C je polako obrađen sa POCl3(2.33 ml) održavajući temperaturu kupatila ispod 0°C. Kupatilo za hlađenje se ukloni i smeša se meša na temperaturi sredine u toku 30 minuta. Reakciona smeša se vraća u kupatilo za hlađenje i, u reakcionu smešu se polako doda Jedinjenje 328A (2.484 g) u dihlorometanu (4 mL). Reakciona smeša se greje na 45°C u toku 15 sati, ohladi na sobnu temperaturu i zatim, izruči u smešu leda i zasićenog vodenog rastvora natrijum acetata. Kada se led otopi, smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Sjedinjeni ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji uz 0 do 10% CH2Cl2u heksanima, zatim 25% CH2Cl2u heksanima i potom 100% CH2Cl2kao eluentima.
JEDINJENJE 328C
5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-karbaldehid
Jedinjenje 328B (2.9 g), 4-hlorofenilborna kiselina (2.87 g), paladijum(II) acetat (0.103 g), K2CO3(5.28 g) i tetrabutilamonijum bromid (4.93 g) su sjedinjeni u 100-mL-skom balonu okruglog dna u vodi (17.0 mL). Balon je ispran sa azotom i mešan na 45°C u toku 14 sati. Reakciona smeša je podeljena između slanog rastvora i dietil etra.
Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran preko sloja celita, ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0 do 2% etil acetat u heksanima kao eluentom.
JEDINJENJE 328D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il) metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 15F umesto terc-butil piperazin karboksilata i Jedinjenja 328C umesto 4-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 328E
hidrohlorid 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il)metil) piperazin-1-il)benzojeve kiseline
Jedinjenje 328D (0.85 g) u smeši tetrahidrofurana (4.8 mL), metanola (2.4 mL) i vode (2.4 mL) je obrađeno sa LiOH·H2O (0.184 g) i grejano preko noći na 50°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ukoncentrisana kako bi se uklonio tetrahidrofuran i metanol i zakiseljena sa 1 N vodenom HCl čime se prouzrokuje taloženje proizvoda. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena preko noći pod vakuumom u sušnici na 80°C da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 328F
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 328E umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.32 (qd, 2H), 0.38 (s, 4H).
JEDINJENJE 329
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]cikloheksil}metoksi)piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 329A
etil 4-(ciklopropilamino)cikloheksankarboksilat
U rastvor etil 4-oksocikloheksankarboksilata (3.4 g) u dihlorometanu (30 mL) doda se ciklopropanamin (1.14 g), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (4.24 g). Mešavina se meša preko noći. Mešavina se razblaži sa dihlorometanom (300 mL) i ispere sa 2N NaOH, vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daju naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 329B
etil 4-(ciklopropil(oksetan-3-il)amino)cikloheksankarboksilat
U rastvor Jedinjenja 329A (1.05g) u dihlorometanu (10 mL) doda se oksetan-3-on (0.358 g), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (1.05 g). Mešavina se meša preko noći. Mešavina se razblaži sa dihlorometanom (300 mL) i ispere sa 2N vodenim NaOH, vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daju naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 329C
(4-(ciklopropil(oksetan-3-il)amino)cikloheksil)metanol
U rastvor Jedinjenja 329B (1.2 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) doda se litijum alumijnum hidrid (0.681 g). Mešavina se meša preko noći. U vidu kapi, dodaje se 2N vodeni NaOH rastvor u reakcionu smešu. Smeša se zatim razblaži sa etil acetatom (300 mL) i ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daju naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 329D
5-hloro-6-((4-(ciklopropil(oksetan-3-il)amino)cikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U rastvor Jedinjenja 329C (706 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) doda se NaH (60% u mineralnom ulju, 300 mg). Mešavina se meša tokom 30 minuta, a zatim se doda 5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid (706 mg). Smeša se meša preko noći. Smeša se izruči preko vodenog NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x 200 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača, ostatak se stavlja na silika gel kartridž i eluira sa 5 do 10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 329E
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]cikloheksil}metoksi)piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 329D umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.43 (t, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.19 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.77 (m, 3 H), 1.38 (m, 7 H), 0.93 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
JEDINJENJE 330
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-l-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 328E umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 218A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) δ 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.19 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H), 0.42 (m, 8H).
JEDINJENJE 331
N-({3-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 331A
terc-butil 2-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi)metil)morfolin-4-karboksilat
U rastvor terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata (0.478 g) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.280 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim je dodat 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (0.419 g). Mešavina je mešana na 40°C preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom (10 mL) i, smeša je podešena na ~pH 7 i ekstrahovana sa etil acetatom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela uz eluiranje sa 60% etil acetatom u heksanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 331B
3-hloro-4-(morfolin-2-ilmetoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 331A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 331C
3-hloro-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 331B umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 331D
N-({3-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 331C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.06 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
JEDINJENJE 332
N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 332A
terc-butil 2-((2-hloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Rastvor 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida (1.0 g), terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilata (1.135 g) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (1.246 mL) u dimetilsulfoksidu (15 mL) je mešan na 115°C tokom 72 sata. Mešavina je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen na silika gel koloni uz eluiranje sa 60% etil acetatom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 332B
3-hloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 332A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 332C
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 332B umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 332D
N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 332C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
JEDINJENJE 333
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
JEDINJENJE 333A
2-((2-hloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 332B umesto Jedinjenja 134A i N-metil-N-etil karbamil hlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 333B
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 333A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.83 (d, 2H),3.73 (d, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 334
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
JEDINJENJE 334A
(S)-2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 244B umesto Jedinjenja 134A i N-metil-N-etil karbamil hlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 334B
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 334A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.98 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 335
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 335A
terc-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilata umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 335B
5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 335A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 335C
5-hloro-6-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 335B umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 335D
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 335C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.02 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
JEDINJENJE 336
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
JEDINJENJE 336A
2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 335B umesto Jedinjenja 134A id N-metil-N-etil karbamil hlorida umesto metil jodida u proceduri za Jedinjenje 134B.
JEDINJENJE 336B
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 336A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.03 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.59 (dt, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (dt, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 337
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 337A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL), kap po kap, dodat je 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, smeša je ohlađena na -78°C i, dodat je trifluorosirćetni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 24 sata.
Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 337B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarboksilat
Jedinjenje 337A (62.15g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u smeši 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) su grejani na 70°C tokom 24 sata. Smeša je ukoncentrisana. Doda se etar (4x 200 mL) i smeša se filtrira. Spojeni etarski rastvor je ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 337C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metanol
U mešavinu LiBH4(13g), Jedinjenja 337B (53.8 g) i etra (400 mL), polako je dodat metanol (25 mL), putem šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i, ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0-30% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat
Putem šprica je dodat mezil hlorid (7.5 mL) u Jedinjenje 337C (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C i, smeša je mešana tokom 1 minuta. Doda se N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena, (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-20% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
Jedinjenje 337D (1 g) je mešan u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) i trietilsilanu (1 mL) tokom 1 sata. Smeša je ukoncentrisana, pokupljena sa smešom dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3rastvora (20 mL) i mešana u toku 10 minuta. Slojevi su razdvojeni i, organski sloj je osušen preko Na2SO4, i ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 337F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) doda se 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL) i, posle 10 minuta, doda se TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan ) (18.2 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Reakciona smeša je rayblažena sa etrom i, nastali rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
U mešavinu Jedinjenja 337F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C doda se 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, doda se trimetilborat (11.5 mL) i smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša se izruči u vodu, ekstrahuje se tri puta sa etil acetatom i, sjedinjeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se sakupi sa tetrahidrofuranom (200 mL) na 0°C i, doda se 1M vodeni NaOH (69 mL), a zatim 30% vodeni H2O2(8.43 mL), pa se rastvor meša u toku 1 sata. Dodaje se Na2S2O3(10 g) i, podesi se pH na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom i, sjedinjeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 5-25% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Smeša Jedinjenja 337G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i isprana dva puta sa vodom i slanim rastvorom i, ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-50% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Smeša Jedinjenja 337H (1.55 g), Jedinjenja 337E (2.42 g) i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i, isprana tri puta sa 1M vodenim NaOH i, slanim rastvorom i, ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-50% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 337J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 337I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M vodenom NaOH (6 mL) na 50°C je mešan tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor i, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i, ukoncentrisani kako bi se dobio čist proizvod.
JEDINJENJE 337K
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilkarbamat
U rastvor terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.7 g) u tetrahidrofuranu (40 mL), koji je energično mešan, na -78°C, kap po kap, dodat je 1.6 M metillitijum (14.02 mL) u etru. Posle završetka dodavanja, smeša je mešana na -78°C u toku 1.2 sata i izručena u hladni vodeni NH4Cl rastvor. Dobijena mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml, tri puta) i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i stavljen na sistem za prečišćavanje Analogix i, eluiran sa 0 - 50% etil acetat u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 337L
4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol
Jedinjenje 337K (1.3 g) u dihlorometanu (5 mL) na 0°C je obrađeno sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.1 mL) i nekoliko kapi vode u toku 1 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku.
JEDINJENJE 337M
4-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 337L (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je obrađeno sa trietilaminom preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 30% - 50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćete kiseline kako bi se izolovalo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 337N
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Smeša Jedinjenja 337J (3.0 g), Jedinjenja 337M (1.98 g), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1.93 g) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (1.31 g) u dihlorometanu (50 ml) je mešana preko noći i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverznom hromatografijom, eluirajući sa 40%-70% acetonitril u 0.1% vodenoj TFA. Željene frakcije su ukoncentrisane kako bi se uklonio acetonitril, neutralisane su sa NaHCO3i ekstrahovane sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, ukoncentrisan i osušen da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.50 - 1.73 (m, 5 H), 1.28 - 1.43 (m, 4 H), 1.06 - 1.18 (m, 5 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 338
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 338A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) doda se, kap po kap, 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, smeša se ohladi na -78°C i doda se trifluorosirćetni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 338B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
Jedinjenje 338A (62.15g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u 2:1 smeši dimetoksietan /metanol (600 mL) su grejani na 70°C tokom 24 sata. Mešavina se ukoncentriše. Doda se etar (4x 200 mL) i smeša se filtrira. Spojeni etarski rastvor je ukoncentrisan da bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 338C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
U smešu LiBH4(13g), Jedinjenja 338B (53.8 g) i etra (400 mL), uz pomoć šprica polako je dodat metanol (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N vodenim HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 0-30% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat
Pomoću šprica, mezil hlorid (7.5 mL) je dodato Jedinjenju 338C (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C i, smeša je mešana u toku 1 minuta. Doda se N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena, (Na2SO4), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-20% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
Jedinjenje 338D (1 g) je mešano u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) i trietilsilanu (1 mL) tokom 1 sata. Smeša je ukoncentrisana, pokupljena sa smešom dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(20 mL) i mešana u toku 10 minuta. Slojevi su razdvojeni i, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobio proizvod.
JEDINJENJE 338F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) doda se 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL) i, posle 10 minuta, doda se TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Reakciona smeša se razblaži sa etrom i dobijeni rastvor se ispere dva puta sa vodom. Ekstrakti se osuše (Na2SO4), filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
U mešavinu Jedinjenja 338F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C doda se 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, dodaje se trimetilborat (11.5 mL) i smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature u toku 1 sata. Reakciona smeša se izruči u vodu, ekstrahuje se tri puta sa etil acetatom i, spojeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se sakupi sa tetrahidrofuranom (200 mL) na 0°C i, dodaje se 1M vodeni NaOH (69 mL) a zatim, 30% vodeni H2O2(8.43 mL) i, rastvor se meša tokom 1 sata. Dodaje se Na2S2O3(10 g) i, podešava se pH na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom i, sjedinjeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 5-25% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
Smeša Jedinjenja 338G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g) i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL) i isprana dva puta sa vodom i, slanim rastvorom i, ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 2-50% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Smeša Jedinjenja 338H (1.55 g), Jedinjenja 338E (2.42 g) i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL) i isprana tri puta sa 1M vodenim NaOH i, slanim rastvorom i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 10-50% etil acetat/heksane.
JEDINJENJE 338J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje 338I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešan u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor i, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i ukoncentrisani kako bi se dobio čisti proizvod.
JEDINJENJE 338K
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilkarbamat
U rastvor terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.7 g) u tetrahidrofuranu (40 mL), koji je energično mešan, na -78°C je, u vidu kapi, dodat 1.6 M metillitijum (14.02 mL) u etru. Posle završetka dodavanja, smeša je mešana na -78°C tokom 1.2 sata i izručena u hladni vodeni NH4Cl rastvor. Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml, tri puta) i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i stavljen na sistem za prečišćavanje Analogix i, eluiran sa 0 - 50% etil acetat u dihlorometanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 338L
4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol
Jedinjenje 338K (1.3 g) u dihlorometanu (5 mL) na 0°C je obrađeno sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.1 mL) i nekoliko kapi vode tokom 1 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana i, ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku.
JEDINJENJE 338M
4-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 338L (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) su tretirani trietilaminom preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 30% - 50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline da bi se izolovalo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 338N
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Smeša Jedinjenja 338J (144 mg), Jedinjenja 338M (95 mg), N,N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (62.7 mg) u dihlorometanu (7 ml) je mešana preko noći i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverznom hromatografijom, eluirajući sa 40%-70% acetonitril u 0.1% vodenoj TFA. Željene frakcije su ukoncentrisane, neutralisane sa NaHCO3i ekstrahovane sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, ukoncentrisan i osušen kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.59 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.25 (t, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.29 - 1.62 (m, 8 H), 1.16 - 1.30 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 339
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 339A
(1R,4S)-metil spiro[biciklo[2.2.1]heptan-2,2’-[1,3]dioksolan]-5-karboksilat
Reakciona smeša 1,4-dioksaspiro[4.4]non-6-ena (5 g), metil akrilata (10.24 g) i hidrohinona (0.13 g) je grejana na 100°C u acetonitrilu (12 mL) tokom tri dana. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu elutirajući sa 4:1 heksan/etil acetat kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje u vidu smeše dva izomera.
JEDINJENJE 339B
(1R,4S)-spiro[biciklo[2.2.1]heptan-2,2’-[1,3]dioksolan]-5-ilmetanol
Jedinjenje 339A (1.0 g) u tetrahidrofuranu je ohlađeno na 0°C. U ovaj rastvor, u vidu kapi, dodaje se 1.0 N litijum aluminijum hidrid (2.8 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Dodaje se voda (0.4 mL) i, zatim 2 N vodeni NaOH (0.2 mL). Čvrsta materija je odfiltrirana i filtrat je ukoncentrisan. Dodat je toluen i, zatim je izvršeno destilisanje kako bi se uklonio svaki trag količine vode. Naslovljeno jedinjenje je korišćeno u sledećoj reakciji bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 339C
5-hloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oksobiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 339B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B. Dva stereoizomera na položaju 5 se izoluju reverzno faznim Gilson Prep HPLC sistemom sa Phenomenex prep kolonom (Luna, 5 m, C18(2), 250X21.20 mm, 5 Å) eluiranjem sa 20-80% acetonitrl u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom. Željene frakcije se sakupe i, uklone se rastvarači vakuumom na 60°C. Tokom ovog procesa, formira se dosta čvrste materije. Ona je zatim podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 339D
5-hloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 339C (0.44 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je obrađeno sa 3.0 M metilmagnezijum bromidom (5.3 mL) na 0°C. Rastvor je mešan u toku 16 sati. Reakciona smeša je onda podeljena između etil acetata i 0.05 N vodene HCl (20 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata, tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 10-50% etil acetat u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 339E
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 339D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 6H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 340
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil)(ciklopropil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 340A
4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (1.4 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) dodat je 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (1.0 g) i diizopropiletilamin (5 mL). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastavarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 340B
N-(4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il) benzamid
U rastvor Jedinjenja 3J (617 mg) i Jedinjenja 340A (386 mg) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (288 mg) i 4-(dimetilamino)piridin (183 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastavarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 340C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4-oksocikloheksilamino)fenilsulfonil)benzamid
U rastvor Jedinjenja 340B (386 mg) u acetonu (10 mL) i vodi (5 mL) doda se monohidrat para-toluenesulfonske kiseline (50 mg). Mešavina je mešana na 120°C u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru u toku 30 minuta. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastavarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 340D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil)(ciklopropil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U rastvor Jedinjenja 340C (240 mg) i 3-(ciklopropilamino)propannitrila (62 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodata je sirćetna kiselina (2 mL) i MP-cijanoborohidrid (300 mg, 2.15mmol/g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je filtrirana i ukoncentrisana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u smeši dimetilsulfoksid/metanol (1:1, 10 mL) i stavljeno je na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm(10 mikrona), uz 30% acetonitril do 65% acetonitril tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (m, 6 H), 2.19 (m, 6 H), 2.00 (m, 7 H), 1.51 (m, 6 H), 0.92 (s, 6 H), 0.42 (m, 4 H).
JEDINJENJE 341
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 341A
etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
U rastvor etil 4-oksocikloheksankarboksilata (31.8 g) u toluenu (100 mL) doda se etilen glikol (36.5 mL) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0.426 g). Dvofazna mešavina je brzo mešana na temperaturi sredine 72 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (900 mL) i ekstrahovana sa etrom (900 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i slanim rastvorom i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, naslovljeno jedinjenje se dobija koncentrovanjem u visokom vakuumu.
JEDINJENJE 341B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetanol
U suspenziju litijum aluminijum hidrida (8.19 g) u tetrahidrofuranu (400 mL) kap po kap, doda se rastvor Jedinjenja 341A (37.8 g) u tetrahidrofuranu (75 mL). Mešavina se zatim greje na refluksu 2 sata. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu i ugasi veoma polako prvo sa vodom (8 mL). Zatim se, jedan za drugim, dodaju 4N natrijum hidroksid (8 mL), etar (200 mL), voda (24 mL), etar (500 mL) i anhidrovani natrijum sulfat (250 g). Nastala mešavina se brzo meša 2 sata i filtrira. Naslovljeno jedinjenje je izolovano ukoncentrisavanjem filtrata.
JEDINJENJE 341C
8-(benziloksimetil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
U suspenziju natrijum hidrida (60% uljana disprezija, 8.86 g) u tetrahidrofuranu (170 mL) doda se rastvor Jedinjenja 341B (30.52 g) u tetrahidrofuranu (100 mL). Ova mešavina se meša 30 minuta i dodaje se benzil bromid (24 mL). Posle mešanja od 72 sata, reakcija se ugasi sa zasićenim amonijum hloridnim rastvorom (400 mL) i razblaži sa etrom (500 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (2 X 150 mL). Spojene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu eluirajući sa postepenim gradijentom od 0, 10, 15, 75 % etil acetat u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 341D
4-(benziloksimetil)cikloheksanon
U rastvor Jedinjenja 341C (43.02 g) u dioksanu (500 mL) doda se voda(125 mL) i 2M hlorovodonična kiselina (90 mL). Smeša je grejana na 85°C 18 sati. Tokom hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom (1500 ml), zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom (300 mL) i etrom (1000 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu eluirajući sa postepenim gradijentom 5- 50% etil acetat u heksanima da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 341E
trans-4-(benziloksimetil)-1-metilcikloheksanol
U 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83.4 g) u toluenu (1100 mL) doda se 2.0M (u heksanima) trimetilaluminijum (95 mL) uz pažljivo kontrolisanje oslobađanja metana i male egzoterme. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine pod N275 minuta i zatim, ohlađena na -77°C. Rastvor Jedinjenja 341D (14 g) u toluenu (15 mL) je dodat u vidu kapi, održavajući temperaturu ispod -74°C. Kap po kap, dodat je metillitijum (1.6M u dietil etru, 120 mL), održavajući temperaturu ispod -65°C. Dobijena mešavina je mešana na -77°C pod N22 sata. Reakciona smeša je zatim izručena u 1N vodenu HCl (1600 mL), ispirajući balon sa toluenom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa dietil etrom. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na 650 g sfernog silika gela korišćenjem 2.5 L 80/20 smeše heksani/etil acetat, zatim 3.0 L 75/25 smeše heksani/etil acetat, i konačno 4.0 L 70/30 smeše heksani/etil acetat kao eluenasa da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 341F
trans-4-(hidroksimetil)-1-metilcikloheksanol
Jedinjenje 341E (12.6 g) i etanol (120 ml) su dodati u 20% Pd(OH)2/C, vlažan (1.260 g) u 500 mL-skoj SS boci pod pritiskom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine pod gasom vodonika od 30 psi. Preuzimanje vodonika je izvedeno za 5 minuta. Mešavina je filtrirana kroz najlonsku membranu ispirajući sa etanolom. Filtrat je ukoncentrisan i zatim podvrgnut azeotropnom postupku sa toluenom (100 mL) kako bi se uklonio i poslednji zaostali etanol. Koncentrat je osušen pod visokim vakuumom tokom 40 minuta da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 341G
5-hloro-6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 40A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 341F umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 341H
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 328E umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 341G umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.09 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.37 (m, 4H).
JEDINJENJE 342
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 342A
metil 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat
U 50 ml-sku bocu pod pritiskom stavi se metil imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat (0.26 g), sirćetna kiselina (10 ml) i vlažan 5% paladijum na ugljenu (0.052 g). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 30 psi i 50°C. Čvrsta materija je odfiltrirana i, filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je sakupljen sa etil acetatom. Zatim je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 10-100% etil acetata u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 342B
(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 342A umesto Jedinjenja 339A u proceduri za Jedinjenje 339B.
JEDINJENJE 342C
5-hloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 342B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B.
JEDINJENJE 342D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 342C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.2-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 343
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 343A
5-hloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oksobiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao još jedan izomer u proceduri za Jedinjenje 339C.
JEDINJENJE 343B
5-hloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 343A umesto Jedinjenja 339B u proceduri za Jedinjenje 339C.
JEDINJENJE 343C
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 343B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.96-2.23 (m, 10H), 1.88 (d, 1H), 1.50 (dd, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 8H).
JEDINJENJE 344
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 344A
4-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 347A (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.2 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) su tretirani sa 60% natrijum hidridom (1.6 g) u toku 3 dana. Reakcija je ugašena sa vodom. Dobijena mešavina je neutralisana sa razblaženom vodenom HCl i, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluirajući sa 30-50% CH3CN u vodi sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu jednog enantiomera.
JEDINJENJE 344B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 344A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 345
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 328E umesto Jedinjenja 3J i Jedinjenja 2770 umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.64 (d, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 10H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.38 (s, 4H).
JEDINJENJE 346
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida umesto 3-(ciklopropilamino)propannitrila u proceduri za Jedinjenje 340D.
<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 8 H), 1.97 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H), 1.37 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 347
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 347A
4-(hidroksimetil)-1-metilcikloheksanol
4-(Hidroksimetil)cikloheksanon (800 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretiran sa 3 M metilmagnezijum hloridom u tetrahidrofuranu (6.24 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature tokom 2 sata i ugašena sa metanolom i vodom. Dobijena mešavina je ukoncentrisana i ostatak je suspendovan u etil acetatu. Precipitati su odfiltrirani i filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluirajući sa 0-100% etil acetatom u heksanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 347B
5-hloro-6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 347A (970 mg) i Jedinjenje 40A (1.6 g) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) su tretirana sa natrijum hidridom (1.8 g, 60%) na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakcija je ugašena sa vodom. Dobijena mešavina je neutralisana sa razblaženom vodenom HCl i, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluirajući sa 30-45% acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline da bi se izolovalo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 347C
5-hloro-6-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno i izolovano kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 347B.
JEDINJENJE 347D
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 347B umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48 -7.56 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.17 - 4.34 (m, 3 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.24 - 2.42 (m, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.55 (d, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 4 H), 1.12 - 1.27 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 348
N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 347C umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.47 -7.58 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.21 (d, 2 H), 3.95 (s, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.33 (d, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 4 H), 1.35 - 1.48 (m, 4 H), 1.20 - 1.33 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 349
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociklopropil)amino]cikloheksil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem 2,2-difluorociklopropanamin hidrohlorida umesto 3-(ciklopropilamino)propannitrila u proceduri za Jedinjenje 340D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1 H), 8.47 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.08 (m, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 2.25 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.38 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 350
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 350A
etil spiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-karboksilat
U rastvor etil 4-oksocikloheksankarboksilata (22.75 g) i pirokatehola (14.75 g) u toluenu (200 mL) doda se katalitička količina monohidrata para-toluensulfonske kiseline i smeša meša pod refluksom i u Dean-Stark aparatu preko noći. Smeša se razblaži sa dietil etrom (600 mL) i ispira sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina se filtrira i rastvarač upari pod vakuumom kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 350B
etil 4’-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-karboksilat
Rastvor Jedinjenja 350A (5.25g) u tetrahidrofuranu (40 mL) je, kap po kap, dodat u rastvor litijum diizopropilamida (12 mL, 2.0M u tetrahidrofuranu / heptanu / etilbenzenu) na 0°C. Rastvor je mešan na 0°C 30 minuta, a zatim je kanilom prenesen u prethodno ohlađeni (0°C) mešani rastvor N-fluorobenzensulfonnimida (7.89g) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, a zatim na 20°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je izručena preko vodenog NH4Cl i ekstrahovana sa dietil etrom (3x200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobija se sirovi proizvod.
JEDINJENJE 350C
fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-il)metanol
U rastvor Jedinjenja 350B (23 g) u tetrahidrofuranu (150 mL) doda se litijum aluminijum hidrid (3.11 g). Mešavina je mešana preko noći. U reakcionu smešu je, u vidu kapi, dodat vodeni 2N NaOH rastvor. Smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (600 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobija se sirovi proizvod koji se stavlja na 600 g analogics kolone i eluira sa 10% do 20% etil acetatom u heksanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 350D
5-hloro-6-((4’-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U rastvor Jedinjenja 350C (89 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) doda se NaH (65% u mineralnom ulju, 36 mg). Mešavina je mešana 30 minuta, i zatim je dodat 5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid (85 mg). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je izručena preko vodenog NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak se stavlja na silika gel kartridž i eluira sa 30% etil acetatom u heksanu kako bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 350E
5-hloro-6-((1-fluoro-4-oksocikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U rastvor Jedinjenja 350D (1.6g) i piridinijum p-toluensulfonata (1.2 g) u acetonu (10 mL) doda se voda (2 mL) i smeša se meša pod mikrotalasnim ozračivanjem na 100°C 10 minuta. Smeša se razblaži sa dihlorometanom (300 mL) i isepre sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 350F
5-hloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid
U rastvor Jedinjenja 350E (336 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se NaBH4(75 mg). Smeša se meša 45 minuta. Smeša se razblaži sa etil acetatom (300 mL) i isepre sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, mešavina se filtrira i rastvarač upari kako bi se dobio sirovi proizvod.
JEDINJENJE 350G
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 350F umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.99 (m, 4 H), 1.58 (m, 8 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 351
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oksaspiro[3.5]non-7-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
JEDINJENJE 351A
dietil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-dikarboksilat
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna se stavi diizopropilamin (16 mL) i tetrahidrofuran (311 mL). Rastvor se ohladi na -78°C pod N2i doda se n-BuLi (2.5 M u heksanima, 44.8 mL)). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C i dodaje se etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (20 g) kao tetrahidrofuranski rastvor (ca. 10 mL). Rastvor je mešan na -78°C 1 sat i dodaje se etil hloroformijat (9 mL). Posle mešanja na -78°C od 10 minuta, reakciona smeša se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa dietil etrom. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-65% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 351B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-diildimetanol
U 1L-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 351A (26.6 g) i tetrahidrofuran (310 mL) kako se dobija bezbojan rastvor. Rastvor se ohladi na 0°C i, putem šprica se doda litijum aluminijum hidrid (2M u tetrahidrofuranu, 62 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Smeša se ponovo ohladi do 0°C i polako ugasi sa 4.7 mL vode, 4.7 mL 10% vodenog NaOH i 14 mL vode. Smeša se ostavi da se meša sve dok se ne formiraju soli i zatim se filtrira kroz Buchnerov levak sa Supelco 90 mm silika gelom. Filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem i ostatak prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-80% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 351C
2,8,11-trioksa-dispiro[3.2.4]tridekan
U 1L-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 351B (13 g) u tetrahidrofuranu (321 mL). Rastvor se ohladi na -78 °C pod N2i doda se n-BuLi (25.7 mL), kap po kap, putem šprica. Kada je dodavanje završeno, mešavina se meša 30 minuta i, preko levka za dodavanje se doda tetrahidrofuranski rastvor 4-toluensulfonil hlorida (12.25 g). Reakciona smeša se ostavlja da se meša preko noći, kao i da se postepeno zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se ohladi na -78 °C i doda se n-BuLi (25.7mL). Mešavina se zagreje do sobne temperature i meša se 3 sata. Reakcija se ugasi sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblaži sa dietil etrom. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-20% aceton / heksani).
JEDINJENJE 351D
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-on
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 351C (11 g) u 80 % vodenoj sirćetnoj kiselini (200 mL). Reakciona smeša se greje na 65°C i meša otprilike 4 sata. Najveći deo sirćetne kiseline i vode se ukloni rotacionim uparavanjem i ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-65% heksani/etil acetat).
JEDINJENJE 351E
7-metilen-2-oksaspiro[3.5]nonan
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna se stavi metiltrifenilfosfonijum jodid (4.33 g) u tetrahidrofuranu (35.7 mL) kako se dobija suspenzija. Suspenzija se ohladi na -15°C. U vidu kapi se doda n-BuLi (2.5 M u heksanima, 4.28 mL) i smeša se meša na -15°C 40 minuta i dodaje se Jedinjenje 351D (1 g) kao tetrahidrofuranski (ca. 5 mL) rastvor. Smeša se meša na -15°C otprilike 15 minuta i zagreje do sobne temperature. Posle 1.5 sata, reakcija se završava i ugasi se sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblaži sa dietil etrom. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj je ekstrahovan (2x) sa dietil etrom. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom (Analogix, 80 g Grace silika gel kolona, 0-50% heksani/etil acetat).
JEDINJENJE 351F
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetanol
U 25 mL-ski balon zaobljenog dna se stavi Jedinjenje 351E (568 mg) i Jedinjenje 351F tetrahidrofuran (4.11 mL) kako se dobija bezbojan rastvor. Doda se 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (0.5 M u tetrahidrofuranu, 24.7 mL) i reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se etanol (11 mL) pa zatim i vodeni NaOH (5M, 4.11 mL) i zatim vodonik peroksid (2.1 mL). Reakciona smeša je grejana na 50°C 2 sata. Smeša je ukoncentrisana rotacionim uparavanjem i razblažena sa vodom i etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x) i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 80 g Grace, 0-70 % heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 351G
4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 351G je proizveden korišćenjem Jedinjenja 351F umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 351H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetoksi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 351G umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.03 (d, 2 H) 7.45 -7.57 (m, 3 H) 7.30 - 7.40 (m, 3 H) 7.04 (d, 2 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.17 - 6.23 (m, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.00 (d, 2 H) 3.08 (s, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.01 - 2.32 (m, 6 H) 1.96 (s, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 4 H) 1.33 - 1.50 (m, 6 H) 0.96 -1.15 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 352
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 352A
4-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 341F umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 352B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 352A umesto Jedinjenja 1F i Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.91 (s, 6H).
JEDINJENJE 353
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 353A
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-diilbis(metilen) bis(4-metilbenzensulfonate)
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se Jedinjenje 351B (10 g) i dihlorometan (165 mL) kako se dobija bezbojan rastvor. Trietilamin (24.1 mL) i toluen-2-sulfonil hlorid (19.8 g) se dodaju, a zatim i 4-dimetilaminopiridin (0.604 g). Reakciona smeša se podvrgne refluksu preko noći. Zasićeni vodeni NH4Cl se doda i izvrši se razblaživanje sa vodom i još dihlorometana. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x) i spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-55% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353B
8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se Jedinjenje 353A (20 g). tetra-nbutilamonijum fluorid (1M u tetrahidrofuranu, 200 mL) i nastali rastvor se podvrgne refluksu 6 dana. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa dietil etrom i ispere sa vodom (3x). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-30% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353C
4,4-bis(fluorometil)cikloheksanon
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se Jedinjenje 353B (1.1 g) i 80% vodena sirćetna kiselina (50 mL). Reakciona smeša je grejana na 65°C 3 sata, ohlađena i ukoncentrisana rotacionim uparavanjem da se ukloni najveći deo sirćetne kiseline i vode. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-50% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353D
2-hloro-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enkarbaldehid
U 100 mL-ski kruškasti balon se stavi N,N-dimetilformamid (498 µl) i dihlorometan (8.9 mL) kako se dobija bezbojan rastvor. Rastvor je ohlađen na 0°C i, kap po kap se doda POCl3(550 µl) i ostavi se da se smeša zagreje do sobne temperature u toku 30 minuta. U međuvremenu, u 100 mL-ski kruškasti balon se stavi Jedinjenje 353C (870 mg, 5.36 mmol) u dihlorometanu (8941 µl) kako se dobija bezbojan rastvor. U špric se uzima Vilsmeierov reagens i, u vidu kapi se dodaje u rastvor 4,4-bis(fluorometil) cikloheksanona (870 mg) na sobnoj temperaturi. Nastali rastvor se meša preko noći. Reakciona smeša se izruči u zasićeni vodeni NaHCO3i led, zagreje do sobne temperature i ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Organski slojevi se spoje i osušene preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix (0-60% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353E
2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enkarbaldehid
U 20 mL-ski sud stavi se Jedinjenje 353D (460 mg), 4-hlorofenilborna kiselina (414 mg), kalijum karbonat (762 mg), tetrabutilamonijum bromid (711 mg), paladijum (II) acetat (14.85 mg) i voda (2450 µl) kako nastaje suspenzija koja se oslobodi gasa pomoću N2tokom 2 minuta. Reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći, ohlađena i izručena na Supelco silika gel Buchnerov levak, ispirajući sa etil acetatom nekoliko puta. Filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem i ostatak prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-60% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil) cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
U 20 mL-ski sud stavi se Jedinjenje 353E (240 mg), Jedinjenje 15F (297 mg) i dihlorometan (4.2 mL). Doda se natrijum triacetoksiborohidrid (268 mg) i reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se stavlja direktno na silika gel i prečišćava regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-80% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 353G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 353F umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15 H.
JEDINJENJE 353H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) fenilsulfonil)benzamid
Jedinjenje 353H je proizveden zamenjivanjem Jedinjenja 3J sa Jedinjenjem 353G i Jedinjenja 11B sa Jedinjenjem 1F u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H) 11.44 (s, 1 H) 8.48 - 8.70 (m, 1 H) 8.05 (d, 2 H) 7.81 (dd, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.35 (d, 2 H) 7.12 (d, 2 H) 6.68 (dd, 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 6.16 (d, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 2 H) 4.23 - 4.35 (m, 2 H) 3.85 (dd, J=11.87, 2.71 Hz, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 2.98 - 3.10 (m, 4 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.11 - 2.30 (m, 6 H) 2.02 - 2.12 (m, 3 H) 1.99 (s, 1 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 4 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H).
JEDINJENJE 354
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 354A
terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)morfolin-4-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata umesto tetrahidro-2H-piran-4-il-metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 354B
4-(morfolin-2-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 354A umesto Jedinjenja 113A u proceduri za Jedinjenje 134A.
JEDINJENJE 354C
4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 354B umesto Jedinjenja 173A u proceduri za Jedinjenje 173B.
JEDINJENJE 354D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 354C umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 12.98 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.07 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
JEDINJENJE 355
N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 355A
5-hloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid U ohlađeni (0°C) rastvor Jedinjenja 350E (1.2 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) u vidu kapi se doda rastvor metilmagnezijum bromida (5 mL, 3.0M in ether). Tokom dodavanja, reakciona smeša očvršćava. Dodaje se još tetrahidrofurana (10 mL) u smešu i mešanje se nastavlja 1 sat. Mešavina se izruči preko vodenog NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x 150 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je rastvoren u smeši dimetilsulfoksid/metanol (20 mL, 1:1) i stavljen na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mikrona), sa 30% acetonitril do 65% acetonitril tokom 40 minuta radi razdvajanja dva izomera i izolovanja naslovljenog jedinjenja.
JEDINJENJE 355B
N-(5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 355A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.84 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.83 (m, 4 H), 1.44 (m, 6 H), 1.14 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 356
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 356A
5-hloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan u proceduri za Jedinjenje 355A.
JEDINJENJE 356B
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 356A umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 3.08 (m, 4 H), 2.89 (d, 2 H), 2.27 (m, 5 H), 1.93 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H), 1.43 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
JEDINJENJE 357
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 357A
etil 4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-karboksilat
U 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.000 g) doda se HCl (4.0M u dioksanu, 4.54 mL). Posle 1 sata, reakciona smeša je ukoncentrisana i osušena pod visokim vakuumom. Dobijena čvrsta materija je rastvorena u dihlorometanu (5 mL) i obrađena sa natrijum triacetoksiborohidridom (1.155 g) i oksetan-3-onom (0.262 g) i, mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3rastvorom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 80 g), eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 3.75% metanol/dihlorometan 40 minuta (protok = 30mL/min) dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 357B
(4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
U rastvor Jedinjenja 357A (0.59 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) doda se litijum aluminijum hidrid (1.80 mL) na 0°C. Reakciona smeša se ukloni iz ledenog kupatila i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reakcija se ugasi dodavanjem, kap po kap, 0.6 ml vode, a zatim i 0.2 ml 2N vodenog NaOH. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa etil acetatom (50 mL). Smeša i ostatak se stavljaju na silika gel (Reveleris 40 g) i eluiraju korišćenjem gradijenta od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan 30 minuta (protok = 40 mL/minut) da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 357C
3-cijano-4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 357B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 284A.
JEDINJENJE 357D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 357C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.49 - 11.14 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.09 (s, 8H), 2.39 - 1.66 (m, 14H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 358
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 358A
benzil (4-etil-4-hidroksicikloheksil)metilkarbamat
U energično mešan rastvor benzil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -78°C polako se doda 1M etilmagnezijum bromid (11.48 ml, 11.48 mmol) u etru. Posle završetka dodavanja, smeša se meša na -78°C 2 sata i zagreje do 0°C i, meša u ledenom kupatilu 30 minuta. Reakcija je ugašena sa hladnim NH4Cl vodenim rastvorom. Precipitati su odfiltrirani i isprani sa etil acetatom. Filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i stavljen na sistem za prečišćavanje Analogix i, eluirano je sa 0 - 50% etil acetatom u dihlorometanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 358B
4-(aminometil)-1-etilcikloheksanol
Smeša Jedinjenja 358A (500 mg) i 10% Pd/C (100 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je mešana pod H23 sata. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 358C
4-((trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 358B (270 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (417 mg) u tetrahidrofuranu su obrađeni sa trietilaminom (0.8 mL) preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom. Nastala mešavina je neutralisana sa razblaženom vodenom HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluirajući sa 40-55% acetonitrila u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini u vodi kako bi se izolovalo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 358D
4-((cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno i izolovano na način opisan u proceduri za Jedinjenje 358C.
JEDINJENJE 358E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 358C umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 8.56 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.54 - 1.73 (m, 5 H), 1.35 - 1.47 (m, 4 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.03 - 1.18 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.81 (t, 3 H).
JEDINJENJE 359
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kako je opisano u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 358D umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 5 H), 1.28 - 1.46 (m, 6 H), 1.12 - 1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.82 (t, 3 H).
JEDINJENJE 360
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 360A
etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se diizopropilamin (7.98 mL) u tetrahidrofuranu (233 mL) kako se dobija bezbojni rastvor. Mešavina se ohladi na -78°C pod N2i doda se n-BuLi (2.5 M u heksanima, 22.40 mL). Reakciona smeša se meša 30 minuta i dodaje se etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (10 g). Reakciona smeša se ostavi da se meša 1.5 sat i za to vreme dodaje se CH3J (4.38 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature preko noći uz mešanje. Doda se voda i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen normalno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-50% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 360B
(8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)metanol
U 500 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se litijum aluminijum hidrid (1.772 g) u tetrahidrofuranu (234 mL) kako se dobija suspenzija. Ova suspenzija se ohladi na 0°C i dodaje se etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (10.66 g) putem levka za dodavanje. Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i, zatim se ohladi ponovo na 0°C. Višak litijum aluminijum hidrida se polako ugasi sa 1.8 mL vode, 1.8 mL vodenog NaOH (5N) i 5.6 mL vode. Suspenzija se meša sve dok soli ne postanu bele a onda se filtrira preko sloja silika gela. Filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem i ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-75% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 360C
8-(metoksimetil)-8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna stavi se NaH (0.902 g) i tetrahidrofuran (37.6 mL) kako se dobija suspenzija. Dodaje se Jedinjenje 360B u vidu tetrahidrofuranskog rastvora na sobnoj temperaturi. Suspenzija se meša 30 minuta i, onda se doda CH3J (0.611 mL). Reakciona smeša se meša pod N2preko noći, pažljivo ugasi sa slanim rastvorom i razblaži sa vodom i etrom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (2x) i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i ukoncentrisani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-60% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 360D
4-(metoksimetil)-4-metilcikloheksanon
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 360C umesto Jedinjenja 353B u proceduri za Jedinjenje 353C.
JEDINJENJE 360E
2-hloro-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 360D umesto Jedinjenja 353C u proceduri za Jedinjenje 353D.
JEDINJENJE 360F
2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 360E umesto Jedinjenja 353D u proceduri za Jedinjenje 353E.
JEDINJENJE 360G
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 360F umesto Jedinjenja 353E u proceduri za Jedinjenje 353F.
JEDINJENJE 360H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 360G umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 360I
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino)fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno zamenjivanjem Jedinjenja 3J sa Jedinjenjem 360H i Jedinjenja 11B sa Jedinjenjem 1F u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1 H) 11.43 (s, 1 H) 8.45 - 8.72 (m, 2 H) 8.04 (d, 1 H) 7.80 (dd, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 3 H) 7.34 (d, 2 H) 6.99 - 7.20 (m, 3 H) 6.68 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.18 (d, 1 H) 3.85 (dd, 2 H) 3.25 - 3.30 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 3.02 - 3.17 (m, 6 H) 2.72 (dd, 2 H) 2.18 (s, 5 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.17 - 1.41 (m, 3 H) 0.91 (s, 3 H).
JEDINJENJE 361
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 361A
(S)-3-nitro-4-((4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 259E umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i 3-oksetanona umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida u proceduri za Jedinjenje 1A.
JEDINJENJE 361B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 361A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 362
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 362A
3-hloro-4-(((1r, 4r)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi)benzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 341F (300 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) doda se natrijum hidrid (416 mg), deo po deo. Dobijena suspenzija je mešana 15 minuta. Doda se 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (425 mg) i mešanje se nastavlja još 72 sata. Reakcija je ugašena sa vodom i pH se podesi na ca. 7. Mešavina se razblaži sa slanim rastvorom (75 mL) i ekstrahuje sa metilen hloridom. Sirovi proizvod se izoluje iz osušenog sloja metilen hlorida ukoncentrisavanjem i prečišćavanjem na silika gelu eluirajući sa postepenim gradijentom 10, 25, 50 % etil acetata u metilen hloridu kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 362B
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 362A umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (400 MHz, piridin- d5) δ 13.07 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 7H), 0.94 (m, 6H).
JEDINJENJE 363
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil)(ciklopropil)amino]-1-fluorocikloheksil}metoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 363A
4-((4’-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 350C (495 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) doda se NaH (65% u mineralnom ulju, 320 mg). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim je dodat 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (457 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je izručena preko vodenog NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak se stavlja na silika gel kartridž i eluira sa 30% etil acetatom u heksanu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 363B
4-((1-fluoro-4-oksocikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 363A (860 mg) u etanolu (30 mL) doda se koncentrovana HCl (10 mL) i smeša je mešana na 100°C 3 sata. Smeša je neutralisana sa čvrstim Na2CO3i ekstrahovana sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 363C
4-((4-((2-cijanoetil)(ciklopropil)amino)-1-fluorocikloheksil)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor Jedinjenja 363B (200 mg) u dihlorometanu (6 mL) doda se 3-(ciklopropilamino)propannitril (64 mg) a zatim i natrijum triacetoksiborohidrid (184 mg). Smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (400 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša se filtrira i rastvarač upari kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 363D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil)(ciklopropil)amino]-1-fluorocikloheksil}metoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 363C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.27 (d, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.88 (m, 3 H), 2.67 (m, 4 H), 2.09 (m, 10 H), 1.49 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
JEDINJENJE 364
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 364A
6-amino-5-nitropiridin-3-sulfonska kiselina
6-Aminopiridin-3-sulfonska kiselina (20 g) un koncentrovanoj H2SO4(80 mL) je grejana na 50°C sve do potpunog rastvaranja. U ovaj rastvor se doda pušljiva HNO3veoma polako u toku 20 minuta, tako da unutrašnja temperatura ne prelazi 55°C. Pošto je dodavanje upotpunjeno, reakciona smeša se greje na 50°C 1 sat. Kada se ohladi do sobne temperature, izruči se u 150 g leda. Smeša je mešana još sat. Balon se ohladi na 0°C, ostavi se da stoji na 0°C još 2 sata. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispira sa hladnom 1:1 smešom voda/etanol (20 mL), a zatim sa dietil etrom (10 mL). Čvrsta materija je osušena u vakuumskoj sušnici preko noći kako se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 364B
6-hidroksi-5-nitropiridin-3-sulfonska kiselina
Jedinjenje 364A (4.0 g) u vodenoj HCl (37%, 12 mL) i vodi (50 mL) je obrađeno sa natrijum nitritom (1.19 g) u vodi (8 mL) kap po kap na 0°C. Pošto je dodavanje upotpunjeno, reakciona smeša je mešana na 0°C 1 sat. Smeša je grejana na refluksu 2 sata. Voda je oddestilisana da bi se dobio suvi ostatak. Kada se ostatak ohladi do sobne temperature, doda se rastvor 1:1 smeše etanol/voda (20 mL). Nastala suspenzija se ohladi na 0°C, i ostavi se da stoji na 0°C 1 sat. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 364C
6-hloro-5-nitropiridin-3-sulfonil hlorid
Smeša Jedinjenja 364B (2.6 g), PCl5(5.91 g) i POCl3(10 mL) je grejana na 120°C 4 sata. Polazna suspenzija postaje bistar rastvor. Višak POCl3je oddestilisan. Posle hlađenja do sobne temperature, ostatak se izruči u 50 g smrvljenog leda. Čvrsta materija je ekstrahovana sa etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani kako se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 364D
6-hloro-5-nitropiridin-3-sulfonamid
Jedinjenje 364C u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađeno na -10°C. U ovaj rastvor se doda koncentrovani amonijum hidroksid (0.82 mL) u vidu kapi. Rastvor je mešan na -10°C 10 minuta. Rastvarač je uklonjen pod pritiskom na sobnoj temperaturi. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 5-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 364E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 364D umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina umesto (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina u proceduri za Jedinjenje 138D.
JEDINJENJE 364F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 364E umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.90-2.27 (m, 12H), 1.58 (dd, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 0.88-0.93 (m, 8H).
JEDINJENJE 365
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oksaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 365A
7-(azidometil)-2-oksaspiro[3.5]nonan
U 250 mL-ski balon zaobljenog dna je stavljeno Jedinjenje 351F (350 mg) u tetrahidrofuranu (75.0 mL) kako se dobija bezbojan rastvor. Rastvor je ohlađen na 0°C, dodati su trifenilfosfin (2.94 g), diizopropil azodikarboksilat (2.18 mL) i difenil fosforazidat (2.32 mL) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen regularno faznom flash hromatografijom na koloni (Analogix, 0-20% heksani / etil acetat).
JEDINJENJE 365B
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetanamin
U 50 mL-ski balon zaobljenog dna je stavljen 10% paladijum na ugljenu (58.7 mg). Koroz balon je propušten N2i Jedinjenje 365A (400 mg) je dodat u vidu metanolnog rastvora (10.5 mL). Kroz balon je, ztaim nekoliko puta propuštan H2(preko balona) i grejano je na 45°C 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem. Ostatk je korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 365C
4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 365B umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u proceduri za Jedinjenje 1F.
JEDINJENJE 365D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 365C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H) 11.25 - 11.49 (m, 1 H) 8.48 - 8.66 (m, 2 H) 8.03 (d, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.41 - 7.61 (m, 3 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 7.05 (t, 3 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.18 (d, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 2.99 - 3.14 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.09 - 2.28 (m, 6 H) 2.04 (d, 2 H) 1.95 (s, 2 H) 1.66 (d, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.29 - 1.45 (m, 4 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 366
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 366A
terc-butil (4-cijano-4-metilcikloheksil)metilkarbamat
U ohlađeni (-78°C) rastvor terc-butil (4-cijanocikloheksil)metilkarbamata (500 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je litijum diizopropilamid (2.0 mL, 2M u heptanu). Mešavina je mešana na -78°C 30 minuta pre dodavanja CH3J (1 mL). Mešavina je onda mešana i ostavljena da se temperatura popne do sobne temperature. Reakcija je ugašena sa vodenim NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača i, silika gel hromatografijom (40% etil acetat u heksanu) sirovog materijala dobijeno je naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 366B
4-(aminometil)-1-metilcikloheksankarbonitril
U rastvor Jedinjenja 366A (480 mg) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Mešavina je mešana 3 sata. Mešavina je onda ukoncentrisan u vakuumu i direktno korišćena u sledećoj reakciji bez prethodnog prečišćavanja.
JEDINJENJE 366C
4-((4-cijano-4-metilcikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
U rastvor 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (362 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodato je Jedinjenje 366B (250 mg) i N,N-diizopropiletilamin (2 mL). Mešavina je mešana preko noći. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobilo se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 366D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 3J umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 366C umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 11.37 (m, 1 H), 8.59 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.75 (m, 2 H), 2.17 (m, 7 H), 1.76 (m, 9 H), 1.32 (m, 9 H), 0.92 (s, 6 H).
JEDINJENJE 367
{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metil pivalat
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem hlorometil pivalata umesto hlorometil butirata u proceduri za Jedinjenje 368.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 368
{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metil butirat
Jedinjenje 37E (500 mg) je rastvoreno u acetonitrilu (3.7 mL) i, dodaju se hlorometil butirat (77 mg) i Hunigova baza (73 mg). Reakciona smeša je grejana na refluksu jedan dan. Posle hlađenja i razblaživanja sa dimetilsulfoksidom (4 mL), reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluirajući sa 20-100% CH3CN vs.0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, kako se dobio proizvod u vidu trifluoroacetatne soli. So trifluorosirćetne kiseline se rastvori u dihlorometanu (6 ml) i ispere sa 50% vodenim NaHO3. Organski sloj se osuši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i ukoncentriše da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (m, 8H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
JEDINJENJE 369
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(<2>H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 369A
metil 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-<2>H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoat
U 40 mL-sku bočicu stavi se Jedinjenje 3H (1.55 g) i piperazin-d8(2.040 g) u dimetilsulfoksidu (13 mL). Rastvor se greje na 85°C 2.5 sata i, zatim se ostavi da se ohladi do sobne temperature preko noći. Mešavina se prenese u 120 mL-ski sud i ohladi na 5-10°C. Doda se dihlorometan (30 mL), zatim voda (10 mL) putem šprica tokom 5 minuta uz održavanje temperature ne veće od 15°C. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (4x 10-15 mL) sve dok pH vodenog sloja nije bio 8-9. Organski sloj se filtrira preko Na2SO4i ispira sa dihlorometanom (5 mL) i, ukoncentriše kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 369B
metil 4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(<2>Hg)piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoat
U 100 mL-ski balon zaobljenog dna, stave se Jedinjenje 369A (3.4 g), Jedinjenje 290B (1.321 g) i dihlorometan (3 mL) na sobnoj temperaturi. U drugi 50 mL-ski balon zaobljenog dna sa 3 grla, stave se natrijum triacetoksiborohidrid (1.330 g) i dihlorometan (12 mL) tako da daju žitku masu. Posle hlađenja 50 mL-skog balona zaobljenog dna na 18-20°C, putem šprica se dodaje rastvor piperazin adukta/aldehida tokom 5 minuta. Triacetoksiborohidrid se postepeno rastvara tako da daje bistar rastvor posle ~5 minuta. Posle još 10 minuta, rastvor postaje mutan. Nakon 16 sati, reakciona smeša se ohladi na 5-10°C. Dodaje se zasićeni vodeni NaHCO3(12 mL) tokom 5 minuta uz održavanje temperature na ne većoj od 10°C. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaHCO3, i 10% NaCl (12 mL), a zatim filtrira preko Na2SO4i ispira sa dihlorometanom (4 mL). Rastvor je ukoncentrisan na rotovap-u, i dalje ukoncentrisan sa metanolom (40 mL). Nastali rastvor je ohlađen na 5-10°C i, proizvod se istaložio. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim filtriran ispran sa metanolom (5 mL) i, proizvod je osušen na vazduhu.
JEDINJENJE 369C
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 369B umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 369D
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}(<2>H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
U mešavinu Jedinjenja 369C (2.0g), Jedinjenja 1F (1.1g) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.7 g) u dihlorometanu (20 mL) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (0.8 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa N,N-dimetiletan-1,2-diaminom (0.6g) i mešano je na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je ekstrahovana sa 20% vodenom sirćetnom kiselinom i isprano sa 5% vodenim NaCl. Dodati su metanol (2 mL) i etil acetat (18 mL) i talog je sakupljen filtracijom kako je obezbeđeno naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.71 (s, 1H), 11.37 (s, br, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 3H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 4H), 3.00 -3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 - 1.93 (m, 1H), 1.55 -1.64 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).
JEDINJENJE 370
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-6-il]sulfonil}benzamid
JEDINJENJE 370A
5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
Smeša Jedinjenja 364E (0.16 g) i 5% paladijuma na ugljenu (0.025 g) u etanolu (5 mL) obrađena je sa vodonikom pod balonom. Reakciona smeša je mešana preko noći. Čvrsta materija je odfiltrirana. Filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 370B
3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid
Jedinjenje 370A (0.085 g) u vodi (10 mL) je obrađeno sa koncentrovanom H2SO4(0.5 mL). Rastvor je ohlađen na 0°C. U ovaj rastvor je, kap po kap, dodat NaNO2(0.023 g) u vodi (1 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je izručena u zasićeni NaHCO3rastvor i, ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 370C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-6-ilsulfonil)benzamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 370B umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.19-2.29 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.33-1.41 (m, 6H), 0.93 (s, 2H).
JEDINJENJE 371
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 371A
6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 364D umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 376B umesto Jedinjenja 138C u proceduri za Jedinjenje 138D. Naslovljeno jedinjenje je izolovano sistemom reverzno fazne Gilson Prep HPLC sa Phenomenex prep kolonom (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 Å) eluirajući sa 20-80% acetonitrilom u vodi sa 0.1% TFA.
JEDINJENJE 371B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 371A umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.63 (s, 1H), 11.53 - 10.99 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.61 -7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.24 (dd, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.37 (ddd, 11H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 372
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 372A
etil 4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-karboksilat
U 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.00 g) se doda HCl (4.0M u dioksanu, 4.54 mL). Posle 1 sata, reakciona smeša je ukoncentrisana i osušena pod visokim vakuumom. Dobijena čvrsta materija je rastvorena u dihlorometanu (5 ml) i obrađena sa natrijum triacetoksiborohidridom (1.155 g) i oksetan-3-onom (0.262 g) i mešana je preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3rastvorom (20 mL) i ekstrahovana u dihlorometanu (2 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Silika gel hromatografijom (Reveleris 80 g), eluirajući sa gradijentom od 0.5% do 3.75% metanol/dihlorometan u toku 40 minuta (protok = 30 mL/minut) dobija se naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 372B
(4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
U rastvor Jedinjenja 372A (0.59 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) doda se litijum aluminijum hidrid (1.80 mL) na 0°C. Reakciona smeša se ukloni iz ledenog kupatila ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se ugasi dodavanjem, kap po kap, 0.6 mL vode i zatim 0.2 ml 2N vodenog NaOH. Reakciona smeša se filtrira preko dijatomejske zemlje i ispira sa etil acetatom (50 mL). Organski slojevi se ukoncentrišu i stave na silika gel (Reveleris 40 g) i eluiraju sa gradijentom od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minut) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 372C
5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 372B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 36A umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 372D
5-cijano-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 372C umesto Jedinjenja 36B u proceduri za Jedinjenje 36C.
JEDINJENJE 372E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(5-cijano-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi) piridin-3-ilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 372D umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 2H), 4.65 - 4.40 (m, 6H), 3.58 (s, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.84 - 2.59 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (d, 6H), 1.41 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-karboksamid
JEDINJENJE 373A
morfolin-4-karboksamid
Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (2.0 g) u metanolu (10 mL) i 7 N NH3u metanolu (5 mL) su mešani na 45°C preko noći. Mešavina je ukoncentrisana kako se dobila čvrsta materija, koja je osušena pod vakuumom.
JEDINJENJE 373B
N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolin-4-karboksamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 373A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u proceduri za Jedinjenje 24A.
JEDINJENJE 373C
N-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolin-4-karboksamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 373B umesto Jedinjenja 130C u proceduri za Jedinjenje 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) δ 13.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.67 (m, 4H),3.58 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
JEDINJENJE 374
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoksimetil)cikloheksil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 374A
(4,4-dietoksicikloheksil)metanol
Etil 4, 4-dietoksicikloheksankarboksilat (6.67 g), koji je sintetisan prema proceduri iz literature (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) u tetrahidrofuranu (60 mL) je obrađen sa 2M litijum aluminijum hidridom u tetrahidrofuranu (14.5 mL) na 0°C 1 sat. Polako se doda voda (3 mL) kako bi se ugasila reakcija. Precipitati se odfiltriraju i isperu sa etil acetatom. Filtrat se osuši preko Na2SO4, filtrira i, ukoncentriše da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374B
1,1-dietoksi-4-(metoksimetil)cikloheksan
Jedinjenje 374A (665 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL) je obrađeno sa NaH (394 mg) u toku 30 minuta i, zatim se polako doda CH3J (0.267 mL). Dobijena smeša se meša preko noći i reakcija se ugasi sa nekoliko kapi vode. Smeša se ukoncentriše i ostatak se suspenduje u vodi i ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan. Ostatk je prečišćen flash hromatografijom, a eluirano je sa 0-15% etil acetat u dihlorometanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374C
4-(metoksimetil)cikloheksanon
Jedinjenje 374B (2.2 g) u smeši vode (3 mL) i sirćetne kiseline (12 mL) je grejano na 65°C 2 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana. Ostatk je pomešan sa vodom i zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovan sa dihlorometanom. Dihlorometanski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374D
4-(metoksimetil)cikloheksankarbonitril
U ohlađeni (-10°C) rastvor Jedinjenja 374C (1.18 g) i toluensulfonilmetil izocijanida (2.268 g) u dimetoksietanu (3 mL) i apsolutnom etanolu (0.1 mL) dodat je (u malim porcijama) kalijum terc-butoksid (2.235 g). Nastavljeno je mešanje reakcione smeše na <5°C 30 minuta, zagrejano do sobne temperature, grejano na 35°C 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatk je rastvoren u voda-slanom rastvoru i, ekstrahovano je sa dihlorometanom. Dihlorometanski sloj je prečišćen flash hromatografijom i, eluirano je sa 5% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374E
(4-(metoksimetil)cikloheksil)metanamin
U rastvor Jedinjenja 374D (460 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) polako je dodat 2M litijum aluminijum hidrid u tetrahidrofuranu (2.252 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, podvrgnuta refluksu 1 sat i ohlađena. Dodato je 2 ml 2M vodenog NaOH i voda (5 mL). Čvrsta materija je odfiltrirana i isprana sa etrom. Filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je pomešan sa dihlorometanom (50 mL) i nastala mešavina je osušena preko Na2SO4i ukoncentrisana kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374F
4-((4-(metoksimetil)cikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Jedinjenje 374E (450 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (693 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) su mešani preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatk je suspendovan u smeši CH3CN, metanola i vode. Sakupe se precipitati, isperu sa vodom i osuše kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 374G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoksimetil)cikloheksil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način opisan u proceduri za Jedinjenje 11D korišćenjem Jedinjenja 374F umesto Jedinjenja 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 5H), 3.04 - 3.14 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.11 -2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69 - 1.84 (m, 3H), 1.33 - 1.63 (m, 7H), 0.84 - 1.05 (m, 9H).
JEDINJENJE 375
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 375A
metil 1-(tiazol-2-il)piperidin-4-karboksilat
Smeša metil piperidin-4-karboksilata (2.045 g), 2-bromotiazola (1.64 g) i Cs2CO3(5.86 g) u dimetilformamidu (15 mL) je grejana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen i, vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatk je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
JEDINJENJE 375B
(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 375A umesto Jedinjenja 339A u proceduri za Jedinjenje 339B.
JEDINJENJE 375C
5-hloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 375B umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i Jedinjenja 40A umesto Jedinjenja 36A u proceduri za Jedinjenje 36B.
JEDINJENJE 375D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(5-hloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoksi) piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 375C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.98-3.10 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
JEDINJENJE 376
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 376A
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilkarbamat
Rastvor terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.00 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i ohlađen na -78°C. U vidu kapi se doda metilmagnezijum bromid (4.40 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata na -78°C zatim ostavljena da se zagreje na 0°C i mešana 30 minuta. Nastala suspenzija je ugašena sa vodom (10 mL), razblažena sa etrom (50 mL), isprana sa amonijum hloridom (25 mL), isprana sa slanim rastvorom (25 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana. Silika gel hromatografijom (Reveleris 80 g), eluirajući korišćenjem gradijenta od 5% do 50% etil acetat/dihlorometan u toku 30 minuta (protok = 60 mL/min) dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu ~2:1 smeše cis i trans izomera.
JEDINJENJE 376B
4-(aminometil)-1 –metilcikloheksanol
U rastvor Jedinjenja 376A (0.75 g) u dihlorometanu (3 mL) doda se nekoliko kapi vode a zatim trifluorosirćetna kiselina (1.19 mL) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 2h, doda se još trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL). Posle još 4 h, reakciona smeša je ukoncentrisana i osušena pod visokim vakuumom. Zaostala uljasta čvrsta materija se trituriše sa dietil etrom uz ozvučivanje. Filtracijom i ispiranjem sa dietil etrom se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu soli trifluorosirćetne kiseline i mešavine cis i trans izomera.
JEDINJENJE 376C
6-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 364D umesto 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i Jedinjenja 376B umesto (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina u proceduri za Jedinjenje 138D. Naslovljeno jedinjenje je izolovano sistemom reverzno fazne Gilson Prep HPLC sa Phenomenex prep kolonom (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 Å), eluirajući sa 20-80% acetonitrilom u vodi sa 0.1% TFA.
JEDINJENJE 376D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Ovaj jedinjenje je proizveden korišćenjem Jedinjenja 376C umesto Jedinjenja 11B u proceduri za Jedinjenje 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.34-1.59 (m, 9H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
JEDINJENJE 377
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 378D umesto Jedinjenja 1E i Jedinjenja 337D umesto Jedinjenja 1F u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.20 (m, 5H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (m, 5H).
JEDINJENJE 378
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
JEDINJENJE 378A
2-hloro-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
Dimetilformamid (1.298 mL) u dihlorometanu (2.0 mL) na -10 °C je, kap po kap, obrađen sa POCl3(1.426 mL) kako se dobija bezbojni rastvor. Smeša je mešana 5 minuta i kada se zagreje do sobne temperaturem meša se 30 minuta. Rastvor je ohlađen na -10°C, obrađen, kap po kap sa rastvorom 4-metoksi-4-metilcikloheksanona (1.74 g) u dihlorometanu (2.5 mL) i, mešan 4 sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša je izručena preko mešavine leda i 25% vodenog natrijum acetatnog rastvora. Kada se led otopio, reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 125 mL). Dietil etarski ekstrakti su isprani sa NaHO3rastvorom i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani. Koncentrat je podvrgnut hromatografiji na silika gelu sa 0 do 5% etil acetatom u heksanima kao eluentom.
JEDINJENJE 378B
2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
Jedinjenje 378A (1.55 g), 4-hlorofenilborna kiselina (1.542 g), PdOAc2(0.055 g), K2CO3(2.84 g) i tetrabuilamonijum bromid (2.65 g) se satve u 50-mL-ski balon zaobljenog dna koji je opremljen sa magnetnom kuglicom za mešanje. Doda se voda (9.13 mL). Kroz sud se propusti azot, zatvori se i meša se na 45°C 14 sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i podeli između slanog rastvora i dietil etra. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran preko sloja celita, ukoncentrisan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz 5 do 20% etil acetat u heksanima kao eluent.
JEDINJENJE 378C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 378B umesto 4’-hlorobifenil-2-karboksaldehida i Jedinjenja 15F umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u proceduri za Jedinjenje 1A osim š to je u reakcionu smešu dodata mala količina DMSO.
JEDINJENJE 378D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 378C umesto Jedinjenja 15G u proceduri za Jedinjenje 15H.
JEDINJENJE 378E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) fenilsulfonil)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem Jedinjenja 378D umesto Jedinjenja 1E u proceduri za Jedinjenje 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) δ 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
Tabela 1 u nastavku prikazuje konstantu inhibicije (Ki) vezivanja reprezentativnih jedinjenja za Bcl-2 protein, što je određeno TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence-Resonance-Energy-Transfer) testom. Što je vrednost Kimanja, to je veći afinitet vezivanja. Zapaziće se da preovlađujuća većina jedinjenja ima Ki<0.0001 µM (<0.1 nM), a dosta ih ima Ki<0.00001 µM (<0.01 nM).
Tabela 1. Ki(µM) vezivanja Bcl-2
(u tabeli u nastavku, Compound označava Jedinjenje)
nd = nije određeno
Tabela 2 u nastavku izlaže podatke za log D (parameter koji se odnosi na lipofilnost) za reprezentativna jedinjenja pri pH 7.4, kako je određeno HPLC postupkom. Zapaziće se da sva jedinjenja imaju visoke vrednosti log D (većina veće od 5.3), što ukazuje na visok stepen lipofilnosti i veoma slabu rastvorljivost u vodi pri pH 7.4.
Tabela 2. log D pri pH 7.4
B. Jedinjenja kao primeri
Jedinjenja za koje se veruje da su od posebnog značaja za izradu čvrstih disperzija izlaganja obuhvataju, bez ograničenja na ova:
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino] fenil}-sulfonil)benzamid - Jedinjenje 89;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamid - Jedinjenje 91;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 5;
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 9;
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 29;
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 34;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 37;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 277;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid – Jedinjenje 61;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 378;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 149;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 337;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 338;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 311;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid – Jedinjenje 118;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje134;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 253;
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 108;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 234;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
C. Oblici jedinjenja
U nekim ostvarenjima izlaganja, jedinjenje Formule I se nalazi u vidu čvrste disperzije u obliku svog matičnog jedinjenja, samo ili zajedno sa jedinjenjem u obliku soli.
Jedinjenja koja imaju Formulu (I) mogu postojati u vidu kiselih adicionih soli, baznih adicionih soli ili cviterjona. Soli jedinjenja Formule (I) mogu da se proizvedu tokom izolovanja ili posle prečišćavanje jedinjenja.
Kisele adicione soli su one koje se dobijaju reakcijom jedinjenja Formule (I) sa kiselinom. Na primer, soli koje uključuju acetatnu, adipatnu, alginatnu, askorbatnu, bikarbonatnu, citratnu, aspartatnu, benzoatnu, benzensulfonatnu (besilatnu), bisulfatnu, butiratnu, kamforatnu, kamforsufonatnu, diglukonatnu, etandisulfonatnu, formijatnu, fumaratnu, glicerofosfatnu, glutamatnu, hemisulfatnu, heptanoatnu, heksanoatnu, hidrobromidnu, hidrohloridnu, hidrojodidnu, 1-hidroksi-2-naftoatnu, laktatnu, laktobionatnu, malatnu, maleatnu, malonatnu, mezitilensulfonatnu, metansulfonatnu, naftilensulfonatnu, nikotinatnu, oksalatnu, pamoatnu, pektinatnu, persulfatnu, fosfatnu, pikratnu, propionatnu, sukcinatnu, sulfatnu, tartratnu, tiocijanatnu, trihloroacetatnu, trifluoroacetatnu, para-toluensulfonatnu i undekanoatnu so jedinjenja Formule (I), mogu da se koriste u kompoziciji pronalaska.
Bazne adicione soli, uključujući one koje se dobijaju reakcijom jedinjenja sa bikarbonatom, karbonatom, hidroksidom ili fosfatom katjona, kao što su: litijum, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, mogu takođe da se koriste.
Jedinjenje Formule I obično ima više od jednog atoma azota koji se može protonovati te je posledično moguće obrazovati kisele adicione soli sa više od jednog, na primer otprilike 1.2 do otprilike 2, otprilike 1.5 do otprilike 2 ili otprilike 1.8 do otprilike 2, ekvivalenta kiseline po ekvivalentu jedinjenja.
Bez ograničavanja teorijom, veruje se da je terapeutska efikasnost jedinjenja Formule I posledica barem delom njihove mogućnosti vezivanja za protein Bcl-2 familije kao što je Bcl-2, Bcl-XLili Bcl-w na način koji inhibira antiapoptotsko dejstvo proteina, na primer okupiranjem BH3vezujućeg žleba na proteinu. Generalno će biti poželjno odabrati jedinjenje koje ima visok afinitet vezivanja za protein Bcl-2 familije, na primer Ki<1 nM, poželjno <0.1 nM, još bolje <0.01 nM.
Jedinjenje Formule I ili njegova so se nalazi u čvrstoj disperziji pronalaska u količini koja može biti terapeutski delotvorna kada se kompozicija primeni subjektu kome je to neophodno u skladu sa odgovarajućim režimom. Količine doze se ovde izražavaju kao količine ekvivalentne matičnom jedinjenju ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije. Obično, jedinična doza (količina koja se primenjuje u jednom davanju), koja se može primenjivati odgovarajućom učestalošću, npr., dva puta dnevno do jednom nedeljno, je otprilike 10 do otprilike 1,000 mg, u zavisnosti od jedinjenja koje je u pitanju. Kada je učestalost primenjivanja jednom na dan (q.d.), jedinična doza i dnevna doza su iste. Ilustrativno, jedinična doza je obično otprilike 25 do otprilike 1,000 mg, češće otprilike 50 do otprilike 500 mg, na primer otprilike 50, otprilike 100, otprilike 150, otprilike 200, otprilike 250, otprilike 300, otprilike 350, otprilike 400, otprilike 450 ili otprilike 500 mg. Kada dozni oblik predstavlja školjku kapsule koja zatvara čvrstu disperziju, ili tabletu u kojoj je čvrsta disperzija formulisana sa drugim sastojcima, jedinična doza se može dati kao jedan dozni oblik ili kao više doznih oblika, najčešće 1 do otprilike 10 doznih oblika.
D. Formulacije
Što je veća jedinična doza, to postaje poželjnije da se proizvede čvrsta disperzija koja ima relativno visoku koncentraciju leka u sebi. Obično, koncentracija leka u čvrstoj disperziji je najmanje otprilike 1%, npr., otprilike 1% do otprilike 50%, težine koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju, ali u specifičnim slučajevima mogu biti prihvaćene ili postignute i manje ili veće koncentracije. Ilustrativno, koncentracija leka u različitim ostvarenjima je najmanje otprilike 2%, npr., otprilike 2% do otprilike 50%, ili najmanje otprilike 5%, npr., otprilike 5% do otprilike 40%, na primer otprilike 5%, otprilike 10%, otprilike 15%, otprilike 20%, otprilike 25%, otprilike 30%, otprilike 35% ili otprilike 40%, težine koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju. U nekim ostvarenjima, koncentracija leka može biti između otprilike 5% i otprilike 15%, kao između otprilike 5% i otprilike 12%, kao otprilike 5%, otprilike 6%, otprilike 7%, otprilike 8%, otprilike 9%, otprilike 10%, otprilike 11%, ili otprilike 12%.
Glavna komponenta matrice proizvoda čvrste disperzije jeste polimer koji je hidrofilan ili rastvorljiv u vodi barem u delu pH skale, preciznije pri pH koji se javlja u gastrointestinalnom (GI) traktu, ili kombinacija ovakvih polimera. Polimer ili smeša polimera koji se ovde koriste je čvrst na temperaturi sredine i, u interesu dobre stabilnosti u toku skladištenja u opsegu temperatura, trebalo bi da ostane čvrst čak i pri najvišim temperaturama koje se uobičajeno očekuju u toku skladištenja, transporta i tokom prometa proizvoda. Korisno svojstvo polimera koje određuje njegovu upotrebljivost ovde jeste zbog toga njegova temperatura transformacije stakla (Tg). Pogodni u vodi rastvorljivi polimeri uključuju, ali nisu ovima ograničeni, one koji imaju Tg od najmanje otprilike 40°C, bar otprilike 50°C, najmanje otprilike 60°C, ili veće, a najpoželjnije otprilike 80°C do otprilike 180°C. Postupci određivanja Tg vrednosti organskih polimera su opisani, na primer u: Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.
Polimeri se smatraju rastvorljivim u vodi ukoliko obrazuju bistar homogeni rastvor u vodi (npr., rastvor koji je suštinski u potpunosti uniforman, koji izgleda bistar vizuelnim pregledom ili alternativno primenom instrumenta, kao što je turbidimetar, rastvor na primer ima malo ili ni malo rasipanja svetlosnog zraka kada ovaj prolazi kroz njega).
Kada se rastvori na 20°C u vodenom rastvoru u 2% (tež/vol), pogodan u vodi rastvorljiv polimer ilustrativno ima prividan viskozitet od otprilike 1 do otprilike 5000 mPa.s, na primer otprilike 1 do otprilike 700 mPa.s, ili otprilike 5 do otprilike 100 mPa.s. Isto tako, mogu se koristiti i u vodi disperzibilni ili polimeri koji u vodi bubre.
Primeri, koji nemaju karakter ograničenja na iste, polimernih nosača koji se mogu ovde koristiti uključuju:
• homopolimere i kopolimere N-vinil laktama, naročito homopolimere i kopolimere N-vinil pirolidona, npr., homopolimer polivinilpirolidona (PVP ili povidon) i kopolimere, kao što su oni koji su sastavljeni od monomera N-vinil pirolidona i vinil acetata (kopovidon) ili N-vinil pirolidona i vinil propionata;
• celulozne estre i celulozne etre, posebno metilcelulozu, etilcelulozu, (hidroksialkil)celuloze kao što je hidroksipropilceluloza, (hidroksialkil)alkil-celuloze kao što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC ili hipromeloza), celulozne ftalate i sukcinate kao što su celulozni acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat (HPMC-P), hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat (HPMC-S) i hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMC-AS);
• polialkilen okside velike molekulske težine, kao što su polietilen oksidi (PEGs ili PEOs) i kopolimere etilen oksida i propilen oksida (poloksameri);
• poliakrilate i polimetakrilate, kao što su metakrilna kiselina/etil akrilat kopolimeri, metakrilna kiselina /metil metakrilat kopolimeri, butil metakrilat/ 2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri, poli(hidroksialkil akrilati) i poli(hidroksialkil metakrilati); • poliakrilamide;
• vinil acetatne polimere, kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, polivinil acetat, polivinil alkohol i delimično hidrolizovan polivinil acetat (takođe se naziva i delimično saponifikovani polivinil alkohol);
• kaleme kopolimera polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata (npr., Soluplus™ BASF ili ekvivalentan proizvod);
• oligo- i polisaharide, kao što su karagenani, galaktomanani i ksantan guma;
kao i mešavine dva ili više ovih.
Prikladni povidoni obuhvataju, bez ograničenja, one koji imaju K-vrednost (mera viskoziteta vodenog rastvora povidona) od otprilike 12, otprilike 15, otprilike 17, otprilike 25, otprilike 30 ili otprilike 90, kao i njihove mešavine. Poseban primer upotrebljivog povidona je povidon (ili PVP) K30.
Drugi pogodni polimer je smeša PVP i polivinil acetata, kao što je onaj koji se prodaje pod nazivom Kollidon™ SR od BASF AG. U nekim ostvarenjima, vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer komercijalno se može nabaviti kao Kollidon VA 64, a rastvorljiv je i u vodi i u alkoholu i, prikladan je za formulisanje u ovom pronalasku.
Naročit primer upotrebljivog kopovidona jeste onaj koji se sastoji od otprilike 60% N-vinil pirolidona i otprilike 40% vinil acetatnih monomera, a ovde je označen kao "kopovidon 60/40".
Pogodni HPMCs i njeni derivati, bez ograničenja, su: HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 i njihove smeše.
Pogodne etilceluloze obuhvataju, bez ograničenja, one koje se prodaju kao Ethocel™ zaštitni znak Dow Chemical Company kao Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 i Ethocel™ 20, proizvode drugih proizvođača koji su ovima ekvivalentni, kao i njihove mešavine.
Pogodni metakrilna kiselina/metil metakrilatni kopolimeri obuhvataju, bez ograničenja, one koji se prodaju kao Eudragit™ zaštitni znak Rohm GmbH kao Eudragit™ L100, Eudragit™ L100-55 i Eudragit™ S100, proizvode drugih proizvođača koji su ovima ekvivalentni, kao i njihove mešavine.
Pogodni PEGs obuhvataju, bez ograničenja, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 i njihove mešavine. PEGs, kao što su PEG 400 i PEG 600 niže molekulske težine, mogu biti neprikladni kao samostalni polimerni nosač ali mogu biti korisni u kombinaciji sa drugim polimerima.
Pogodni poloksameri obuhvataju, bez ograničenja, poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407 i njihove mešavine.
Zapaziće se da poloksameri imaju osobine površinski aktivnih supstanci i mogu biti uključeni primarno zbog tih svojstava kao i zbog svoje polimerne prirode.
U jednom ostvarenju, matrica čvrste disperzije se sastoji od jednog ili više polimernih nosača, odabranih iz grupe, koju čine: povidoni, kopovidoni, HPMCs, polietilen glikol/polivinil kaprolaktam/polivinil acetat kalem kopolimeri i njihove mešavine. U specifičnijem ostvarenju, matrica čvrste disperzije se sastoji od jednog ili više polimernih nosača, odabranih iz grupe, koju čine: povidon K30, kopovidon 60/40, HPMC E5, Soluplus™ polietilen glikol/polivinil kaprolaktam/polivinil acetat kalem kopolimer i proizvodi koji su ekvivalenti sa Soluplus™.
Jedan ili više polimernih nosača obično čine ukupno otprilike 20% do otprilike 95%, kao otprilike 20% do otprilike 90%, na primer otprilike 40% do otprilike 85%, ili otprilike 60% do otprilike 85%, ili otprilike 70% do otprilike 85%, ili čak otprilike 75% do otprilike 85%, po težini čvrste disperzije.
Tokom oralnog primenjivanja i izlaganja tečnostima gastrointestinalnog trakta, veruje se da je, bez ograničavanja teorijom, obezbeđena prikladna brzina oslobađanja i inhibicija kristalizacije ili rekristalizacije aktivnog sastojka kroz uzajamno dejstvo između polimernog nosača i komponente surfaktanta u čvrstoj diperziji, čime se omogućava bioapsorpcija.
Komponenta surfaktanta može biti anjonska, ne-jonska ili može biti kombinacija anjonskog i ne-jonskog surfaktanta. Korisni farmaceutski prihvatljivi anjonski surfaktanti obuhvataju alkil sulfate (npr., natrijum lauril sulfat), alkilkarboksilate, alkilbenzol sulfate i sekundarne alkan sulfonate.
Posebno korisni kao surfaktanti ovde su farmaceutski prihvatljivi ne-jonski surfaktanti, posebno oni koji imaju vrednost hidrofilno-lipofilnog balansa (HLB) od otprilike 12 do otprilike 18, na primer otprilike 13 do otprilike 17, ili otprilike 14 do otprilike 16. HLB sistem (vidi: Fiedler (2002) Enciklopedic of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) dodeljuje numeričku vrednost surfaktantima, tako da lipofilnim supstancama pripadaju niže HLB vrednosti, dok hidrofilnim supstancama pripadaju više HLB vrednosti.
Primeri, koji nemaju svrhu ograničavanja, ne-jonskih surfaktanata koji se ovde koriste uključuju:
derivate polioksietilena ricinusovog ulja, kao što su PEG-35 ricinusovo ulje (npr., Cremophor EL™ BASF ili ekvivalentan proizvod), PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (npr., Cremophor RH™ 40 ili ekvivalentan proizvod) i PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (npr., Cremophor RH™ 60 ili ekvivalentan proizvod);
druge polioksietilen gliceride, kao što su PEG-32 gliceril laurat (npr., Gelucire™ 44/14 Gattefossé ili ekvivalentan proizvod) i PEG-32 gliceril palmitostearat (npr., Gelucire™ 50/13 ili ekvivalentan proizvod), kao i Labrafil M1944 CS (oleoil makrogol 6 gliceridi proizvedeni transesterifikacijom ulja jezgra kajsije sa PEG 300); sorbitanske monoestre masnih kiselina, na primer sorbitanski monooleat (npr., Span™ 80 ili ekvivalentan proizvod), sorbitanski monostearat (npr., Span™ 60 ili ekvivalentan proizvod), sorbitanski monopalmitat (npr., Span™ 40 ili ekvivalentan proizvod) i sorbitanski monolaurat (npr., Span™ 20 ili ekvivalentan proizvod); druge sorbitanske estre masnih kiselina, na primer, sorbitanski tristearat i sorbitanski trioleat;
polioksietilen sorbitanske monoestre masnih kiselina (polisorbate), kao što su PEG-20 sorbitan monooleat (polisorbat 80, npr., Tween™ 80 ili ekvivalentan proizvod) PEG-20 sorbitan monostearat (polisorbat 60, npr., Tween™ 60 ili ekvivalentan proizvod), PEG-20 sorbitan monopalmitat (polisorbat 40, npr., Tween™ 40 ili ekvivalentan proizvod), ili PEG-20 sorbitan monolaurat (polisorbat 20, npr., Tween™ 20 ili ekvivalentan proizvod);
druge estre polioksietilen sorbitana sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen (20) sorbitan tristearat (Tween 65), polioksietilen (20) sorbitan trioleat (Tween 85); estre polialkilen glikola sa masnim kiselinama, kao što je, na primer, PEG 660 hidroksistearinska kiselina (poliglikol estar 12-hidroksistearinske kiseline (70 mol %) sa 30 mol % etilen glikola);
polialkoksilovane etre masnih alkohola, kao što su, na primer, PEG (2) stearil etar (Brij 72), makrogol 6 cetilstearil etar ili makrogol 25 cetilstearil etar;
Jedinjenje tokoferola koje odgovara sledećoj strukturi:
u kojoj je Z vezujuća grupa, R<1>i R<2>su, nezavisno jedna od druge, vodonik ili C1-C4alkil i n je ceo broj od 5 do 100, poželjno 10 do 50. Obično, Z je ostatak alifatične dibazne kiseline, kao što je glutarna, ćilibarna ili adipinska kiselina. Poželjno, oba i R<1>i R<2>su vodonici. Poželjno tokoferilno jedinjenje je α-tokoferil polietilen glikol sukcinat, koje se uobičajeno skraćuje u vitamin E-TPGS. Vitamin E-TPGS je u vodi rastvorljivi oblik vitamin E iz prirode, proizveden esterifikacijom d-alfa-tokoferil kiselog sukcinata sa polietilen glikolom 1000;
i mešavine dva ili više od ovih.
U jednom ostvarenju izlaganja, čvrsta disperzija sadrži jedan ili više surfaktanata, odabranih iz grupe koju čine: polioksietilen gliceridi (uključujući polioksietilenske derivate ricinusovog ulja), polisorbati, TPGS i mešavine ovih. U specifičnijem ostvarenju, matrica čvrste disperzije se sastoji od jednog ili više polimernih nosača odabranih iz grupe, koju čine PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polisorbat 80, polisorbat 20 i TPGS.
Jedan ili više surfaktanata obično čine ukupno otprilike 2% do otprilike 25%, na primer otprilike 5% do otprilike 20%, kao što bi bilo između otprilike 5% i otprilike 15%, ili između otprilike 5% i otprilike 10% po težini čvrste disperzije.
Druge, opcione, komponente čvrste disperzije obuhvataju, bez ograničavanja, jedan ili više lubrikanasa, glidante ili regulatore protoka. Ovakav materijal, na primer koloidni silicijum dioksid ili dimljena silika (npr., Aerosil), može smanjiti prijanjanje mešavine za ekstruziju za spirale i zidove ekstrudera i može olakšati gladak protok ekstrudata kroz matricu. Ilustrativno, koloidni silicijum dioksid može činiti nula do otprilike 5%, na primer otprilike 0.1 % do otprilike 2%, po težini čvrste disperzije. Čvrsta disperzija može, isto tako, eventualno imati jedno ili više sredstava za masu (punjača), sredstava za raspadljivost, korastvarača, kao što su propilen glikol estri masnih kiselina (npr., propilen glikol laurat), plastifikujućih sredstava i/ili stabilizatora, kao što su antioksidanti, laki stabilizatori, čistači slobodnih radikala ili antimikrobna sredstva.
Dozni oblik pronalaska se može sastojati od, ili suštinski sastojati od, čvrste disperzije pronalaska. Međutim, u nekim ostvarenjima, dozni oblik sadrži dodatne podloge i zahteva dodatnu obradu čvrste disperzije. Na primer, čvrsta disperzija se može samleti u prašak i napuniti u kapsulske školjke ili ukalupiti ili kompresovati u oblik tablete, sa dodatnim podlogama koje se konvencionalno mogu upotrebiti u takvim doznim oblicima.
Tako čvrsti dozni oblici pronalaska za oralno primenjivanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na: kapsule, dražeje, granule, pilule, praškove i tablet. Podloge koje se uobičajeno koriste za formulisanje ovih doznih oblika uključuju materijale za inkapsulaciju ili aditive formulacije, kao što su: akceleratori apsorpcije, antioksidansi, sredstva za vezivanje, puferi, sredstva za oblaganje, sredstva za bojenje, diluenti, sredstva za raspadljivost, emulgatori, ekstenderi, punjači, sredstva za aromu, humektansi, lubrikansi, konzervansi, propelanti, sredstva za oslobađanje, sterilišuća sredstva, zaslađivači, solubilizatori i njihove mešavine. Mnoge podloge imaju dve ili više funkcija u farmaceutskoj kompoziciji. Ovde, opisivanje neke podloge da ima izvesnu funkciju, npr., diluent, sredstvo za raspadljivost, vezujuće sredstvo, itd., ne treba shvatiti kao ograničenje na tu funkciju. Još informacija o podlogama se mogu naći u standardnim referentnim radovima, kao što je: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Prikladni diluenti ilustrativno uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, laktozu, uključujući anhidrovanu laktozu i laktozu monohidrat; laktitol; maltitol; manitol; sorbitol; ksilitol; dekstrozu i dekstrozu monohidrat; fruktozu; saharozu i diluente na bazi saharoze, kao što su kompresibilni šećer, šećer u prahu i šećerne sfere; maltozu; inozitol; hidrolizovane čvrste materije žitarica; skrobove (npr., kukuruzni skrob, skrob iz žita, pirinčani skrob, skrob iz krompira, tapioka skrob, itd.), skrobne sastojke, kao što su amiloza i dekstrati, kao i modifikovane ili obrađene skrobove, kao što je preželatiniziran skrob; dekstrine; celulozu, uključujući sprašenu celulozu, mikrokristalnu celulozu, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu, izvore α- i amorfne celuloze koji se mogu koristiti u ishrani i sprašene celuloze, kao i celulozni acetat; kalcijum soli, uključujući kalcijum karbonat, tribazni kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat (npr., dibazni kalcijum fosfat dihidrat), monobazni kalcijum sulfat monohidrat, kalcijum sulfat i granularni kalcijum laktat trihidrat; magnezijum karbonat; magnezijum oksid; bentonit; kaolin; natrijum hlorid; i slične. Ovakvi diluenti, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 1% do otprilike 95%, na primer otprilike 5% do otprilike 50%, ili otprilike 10% do otprilike 30%, težine kompozicije. Odabrani diluent ili diluenti poželjno ispoljavaju pogodna svojstva u pogledu protočnosti i, gde se žele tablete, kompresibilnosti.
Mikrokristalna celuloza i silicifikovana mikrokristalna celuloza su naročito korisni diluenti i, eventualno se koriste u kombinaciji sa diluentom rastvorljivim u vodi, kao što je manitol. Ilustrativno, prikladan težinski odnos mikrocristalne celuloze ili silicifikovane mikrokristalne celuloze prema manitolu je otprilike 10:1 do otprilike 1:1, ali, u posebnim okolnostima, mogu biti korisni odnosi izvan ovog opsega.
Pogodni dezintegranti obuhvataju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, skrobove uključujući preželatinizirani skrob i natrijum skrobni glikolat; gline; magnezijum aluminatni silikat; dezintegrante na bazi celuloze, kao što su sprašena celuloza, mikrokristalna celuloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza sa niskim stepenom supstitucije, karmeloza, karmeloza kalcijum, karmeloza natrijum i kroskarmeloza natrijum; alginate; povidon; krospovidon; polakrilin kalijum; gume, kao što su agar, guar, guma lokust zrna, karaja, pektin i tragakanta gume; koloidni silicijum dioksid; i slično. Jedno ili više sredstava za raspadljivost, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 0.2% do otprilike 30%, na primer otprilike 0.5% do otprilike 20%, ili otprilike 1% do otprilike 10%, težine kompozicije.
Natrijum skrobni glikolat je naročito upotrebljiv dezintegrant, a obično čini ukupno otprilike 1% do otprilike 20%, na primer otprilike 2% do otprilike 15%, ili otprilike 5% do otprilike 10%, težine kompozicije.
Vezujuća sredstva ili adhezivi su korisne podloge, naročito kada je kompozicija u formi tableta. Ova sredstva za vezivanje i adhezivi bi trebalo da donesu dovoljno kohezije mešavini koja je u postupku tabletiranja kako bi se omogućilo normalno izvođenje operacija, kao što su: svrstavanje prema veličini, lubrikacija, kompresija i pakovanje, ali još uvek da omoguće tableti da se raspadne i da se kompozicija apsorbuje tokom varenja. Pogodna sredstva za vezivanje i adhezivi obuhvataju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, akaciju; tragakantu; glukozu; polidekstrozu; skrob uključujući preželatinizirani skrob; želatin; modifikovane celuloze uključujući metilcelulozu, karmelozu natrijum, hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu i etilcelulozu; dekstrine uključujući maltodekstrin; zein; alginsku kiselinu i soli alginske kiseline, na primer natrijum alginat; magnezijum aluminatni silikat; bentonit; polietilen glikol (PEG); polietilen oksid; guar gumu; polisaharidne kiseline; polivinilpirolidon (povidon ili PVP), na primer povidon K-15, K-30 i K-29/32; poliakrilne kiseline (karbomere); polimetakrilate; i slična. Jedno ili više sredstava za vezivanje i/ili adheziva, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 0.5% do otprilike 25%, na primer otprilike 1% do otprilike 15%, ili otprilike 1.5% do otprilike 10%, težine kompozicije.
Povidon i hidroksipropilceluloza, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, naročito se upotrebljavaju kao sredstva za vezivanje za tabletne formulacije, a, ukoliko su prisutni, obično čine otprilike 0.5% do otprilike 15%, na primer otprilike 1% do otprilike 10%, ili otprilike 2% do otprilike 8%, težine kompozicije.
Sredstva za vlaženje, ukoliko se želi, mogu se dodati pored komponente surfaktanta čvrste disperzije. Neograničavajući primeri surfaktanata, koji se mogu koristiti kao sredstva za vlaženje obuhvataju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, kvaternerna amonijum jedinjenja, na primer benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid i cetilpiridinijum hlorid; dioktil natrijum sulfosukcinat; polioksietilen alkilfenil etre, na primer nonoksinol 9, nonoksinol 10 i oktoksinol 9; poloksamere (polioksietilen i polioksipropilen blok kopolimere); polioksietilenske gliceride i ulja masnih kiselina, na primer polioksietilen (8) kaprilni/kaprinski mono- i diglicerid, polioksietilen (35) ricinusovo ulje i polioksietilen (40) hidrogenizovano ricinusovo ulje; polioksietilen alkil etre, na primer cetet-10, lauret-4, lauret-23, olet-2, olet-10, olet-20, stearet-2, stearet-10, stearet-20, stearet-100 i polioksietilen (20) cetostearil etar; polioksietilen estre masnih kiselina, na primer polioksietilen (20) stearat, polioksietilen (40) stearat i polioksietilen (100) stearat; sorbitanske estre, na primer sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat i sorbitan monostearat; polioksietilen sorbitanske estre, na primer polisorbat 20 i polisorbat 80; propilen glikol estre masnih kiselina, na primer propilen glikol laurat; natrijum lauril sulfat; masne kiseline i njihove soli, na primer oleinska kiselina, natrijum oleat i trietanolamin oleat; gliceril estre masnih kiselina, na primer gliceril monooleat, gliceril monostearat i gliceril palmitostearat; α-tokoferol polietilen glikol (1000) sukcinat (TPGS): tiloksapol; i slična. Jedno ili više sredstava za vlaženje, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 0.1% do otprilike 15%, na primer otprilike 0.2% do otprilike 10%, ili otprilike 0.5% do otprilike 7%, težine kompozicije, isključujući surfaktant prisutan u čvrstoj disperziji.
Nejonski surfaktanti, preciznije poloksameri, primeri su sredstava za vlaženje, koja ovde mogu biti od koristi. Ilustrativno, poloksamer, kao što je Pluronic™ F127, ukoliko je prisutan, može činiti otprilike 0.1% do otprilike 10%, na primer otprilike 0.2% do otprilike 7%, ili otprilike 0.5% do otprilike 5%, težine kompozicije, isključujući surfaktant prisutan u čvrstoj disperziji.
Lubrikansi smanjuju trenje između mešavine za tabletiranje i opreme za tabletiranje tokom kompresije tabletnih formulacija. Prikladni lubrikansi obuhvataju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, gliceril behenat; stearinsku kiselinu i njene soli, uključujući magnezijum, kalcijum i natrijum stearate; hidrogenizovana biljna ulja; gliceril palmitostearat; talk; voskove; natrijum benzoat; natrijum acetat; natrijum fumarat; natrijum stearil fumarat; PEGove (npr., PEG 4000 i PEG 6000); poloksamere; polivinil alkohol; natrijum oleat; natrijum lauril sulfat; magnezijum lauril sulfat; i slične. Jedan ili više lubrikanasa, ukoliko su prisutni, obično čine ukupno otprilike 0.05% do otprilike 10%, na primer otprilike 0.1% do otprilike 5%, ili otprilike 0.2% do otprilike 2%, težine kompozicije. Natrijum stearil fumarat je naročito upotrebljiv lubrikans.
Anti-adherenti smanjuju lepljenje tabletne formulacije za površine opreme. Pogodni anti-adherenti uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, talk, koloidni silicijum dioksid, skrob, DL-leucin, natrijum lauril sulfat i metalne stearate. Jedan ili više anti-adherenata, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 0.05% do otprilike 10%, na primer otprilike 0.1% do otprilike 7%, ili otprilike 0.2% do otprilike 5%, težine kompozicije. Praktično korišćeni anti-adherent je koloidni silicijum dioksid.
Glidanti poboljšavaju protočna svojstva i smanjuju statičnost u tabletnim mešavinama. Pogodni glidanti obuhvataju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, koloidni silicijum dioksid, skrob, sprašenu celulozu, natrijum lauril sulfat, magnezijum trisilikat i metalne stearate. Jedan ili više glidanata, ukoliko ih ima, obično čine ukupno otprilike 0.05% do otprilike 10%, na primer otprilike 0.1% do otprilike 7%, ili otprilike 0.2% do otprilike 5%, težine kompozicije, isključujući glidant prisutan u čvrstoj disperziji. Praktično korišćeni glidant je koloidni silicijum dioksid.
Druge podloge, kao što su sredstva za puferisanje, stabilizatori, antioksidansi, antimikrobna sredstva, boje, arome i zaslađivači, poznati su u farmaceutskoj tehnici i mogu se koristiti u kompozicijama ovog pronalaska. Tablete mogu biti neobložene ili mogu imati jezgro koje je obloženo, na primer sa nefunkcionalnim filmom ili omotačem koji modifikuje oslobađanje ili enteričnim omotačem. Kapsule mogu imati tvrde ili meke školjke, koje sadrže, na primer, želatin (u obliku tvrdih želatinskih kapsula ili mekih elastičnih želatinskih kapsula), skrob, karagenan i/ili HPMC, eventualno zajedno sa jednim ili više plastifikatora.
E. Postupci izrade
Kako je prethodno ukazano, čvrsta disperzija ovog izlaganja može da se proizvede procesom koji obuhvata ekstruziju rastopa. Prema tome, čvrsta disperzija kao proizvod se proizvodi obradom rastopa, očvršćavanjem mešavine. Proces ekstruzije rastopa obuhvata korake proizvodnje homogenog rastopa aktivnog sastojka ili kombinacije aktivnih sastojaka, farmaceutski prihvatljivog polimera i solubilizatora, kao i hlađenje rastopa sve do očvršćavanja. "Topljenje" se odnosi na prelaz od čvrstog u tečno stanje (ili alternativno iz čvrstog u omekšano ili gumasto stanje), tako da je omogućeno jednoj komponenti da se homogeno izmeša sa drugom ili se rasporedi u drugoj. Obično, jedna komponenta se rastopi dok se druge komponente rastvaraju u rastopu, tako formirajući rastvor. Prema ovom izlaganju, topljenje generalno podrazumeva zagrevanje iznad tačke omekšavanja farmaceutski prihvatljivog polimera. Izrada rastopa se može ostvariti različitim načinima. Mešanje komponenti se može izvesti pre, u toku ili posle formiranja rastopa. Na primer, komponente se mogu prvo izmešati i zatim rastopiti ili se istovremeno izmešati uz topljenje. Obično, rastop se homogenizuje u cilju efikasnog dispergovanja aktivnih sastojaka. Isto tako, može biti praktično da se prvo topi farmaceutski prihvatljiv polimer pa da se zatim pomešaju aktivni sastojci i izvrši homogenizacija.
U prvom koraku ovog procesa, najmanje tri komponente se izlože povišenoj temperaturi da bi se obezbedila mešavina koja se može ekstrudirati: jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv u vodi rastvorljiv polimerni nosač; i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Druge komponente se mogu opciono uključiti u prvom stadijum, na primer jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka i/ili jedna ili više dodatnih podloga, na primer glidant.
Komponente se mogu zajedno izmešati pre, u toku ili posle topljenja ili razmekšavanja polimernog nosača. U jednom ostvarenju, komponente se prvo izmešaju i zatim, izlože povišenoj temperaturi da bi se dobila mešavina koja se može ekstrudirati. U drugom ostvarenju, komponente se mešaju tokom izlaganja povišenoj temperaturi kako obrazuju mešavinu koja se može ekstrudirati. U još jednom drugom ostvarenju, polimerni nosač se prvo otopi ili razmekša, eventualno zajedno sa komponentom površinski aktivne supstance, a zatim se u dobijeni rastop dodaje jedinjenje Formule I ili njegova so. U još jednom drugom ostvarenju, surfaktant se dodaje polimer/API rastopu. Prema svim ovim ostvarenjima, proizaćiće da je poželjno temeljno mešanje rastopa tokom izlaganja povišenoj temperaturi u cilju obezbeđivanja homogene disperzije ili rastvaranja aktivnog sastojka u delimično ili potpuno otopljenoj matrici. U jednom ostvarenju, polimerni nosač, surfaktant i eventualno glidant se prvo izmešaju u pre-mešavini. Zatim se dodaje API i mešavina se meša, u cilju ostvarivanja dovoljno homogene smeše.
Topljenje i mešanje se odvija u uobičajenoj aparaturi za ovu namenu. Posebno su pogodni ekstruderi ili mašine za mešanje. Prikladni ekstruderi uključuju jedno-spiralne ekstrudere, zupčasto-spiralne ekstrudere i multispiralne ekstrudere, na primer dvostrukospiralne ekstrudere, koji mogu biti ko-rotirajući ili suprotno-rotirajući i, opciono, opremljeni sa mešajućim diskovima ili drugim spiralnim elementima za mešanje ili dispergovanje komponenti rastopa. U nekim poželjnim ostvarenjima, jedno-spiralni ekstruder može da se koristi za proizvodnju ekstrudata za manje (npr., serijsko) i veće količine (komercijalna).
Povišena temperatura koja se postiže u ovom delu procesa može pogodno da bude otprilike 70°C do otprilike 250°C, poželjno 80°C do otprilike 250°C, kao na primer otprilike 80°C do otprilike 180°C, otprilike 100°C do otprilike 180°C, ili otprilike 90°C do otprilike 160°C, ili 120°C do otprilike 160°C. Ilustrativno, temperatura na krajnjem delu hranilice ekstrudera se održava u relativno umerenoj temperaturi, na primer otprilike 80°C do otprilike 120°C, otprilike 80°C do otprilike 110°C, ili otprilike 90°C do otprilike 100°C; u srednjem delu ekstrudera na višoj temperaturi, na primer otprilike 130°C do otprilike 180°C, ili otprilike 140°C do otprilike 160°C; a u blizini ekstruzione na nešto nižoj temperaturi, na primer otprilike 110°C do otprilike 160°C, ili otprilike 120°C do otprilike 150°C. Shvata se da su odgovarajuće radne temperature određene jednim delom vrstom ekstrudera i konfiguracijom korišćenih elemenata unutar ekstrudera. Deo energije, koji je neophodan za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu se može obezbediti grejnim elementima. Međutim, trenje i smicanje materijala u ekstruderu takođe može davati značajnu količinu toplotne energije smeši i pomoći u formiranju homogenog rastopa komponenti.
Drugi parametri procesa, kao što je brzina spirale i brzina unosa, zavisiće od posebnosti kompozicije i korišćene opreme i, stručno lice u ovoj oblasti ih može lako optimizovati bez potrebe eksperimentisanja.
API, kao što je jedinjenje Formule I ili njegova so, može se dodati u vidu čvrstog praška ili u vidu rastvora ili disperzije u pogodnom tečnom rastvaraču, kao što je alkohol ili alifatični ugljovodonik ili estar, ili tečni ugljen dioksid. Ovakav rastvarač se uklanja, npr., uparavanjem, tokom izrade rastopa.
Ekstrudat koji nastaje iz matrice ekstrudera je polučvrst, na primer pastast ili viskozan u teksturi. Pre hlađenja na temperaturu sredine, ekstrudat se može, ukoliko se želi, oblikovati u bilo koji željeni oblik, na primer upotrebom kalendera sa dva suprotnorotirajuća rolera koji imaju zajedničke podudarajuće nizije na svojoj površini. Obično takva procedura proizvodi "lentile" (male sočivaste, lentikularne tablete). Ukoliko roleri nemaju nizije na svojim površinama, dobijaju se filmovi. U jednom ostvarenju, ekstrudat se direktno puni u kalender iz opreme ekstrudera. Alternativno, ekstrudat se može kalupiti u željeni oblik injekcionim oblikovanjem, ili jednostavno seći u delove, bilo pre očvršćavanja (vruće sečenje) bilo posle očvršćavanja (hladno sečenje).
U varijanti prethodnih procesa, može se formirati pena ukoliko ekstrudat sadrži propelant, kao što je gas, npr., ugljen dioksid, ili isparljivo jedinjenje, npr., ugljovodonik male molekularne težine, ili jedinjenje koje se termalno razgrađuje u gas. Propelant se rastvara u ekstrudatu u uslovima relativno visokog pritiska unutar ekstrudera i, u toku nastajanja ekstrudata iz matrice, tokom tog procesa, usled oslobađanja od pritiska, dolazi do izlaska propelanta iz rastvora i isparavanja, na koji način nastaje pena.
Prema dosadašnjim empirijskim rezultatima, zapaženo je da se na proizvodljivost i kvalitet ekstrudata može uticati i da se mogu poboljšati izborom polimera matrice i surfaktanta, kao i procentom API (tj. sadržajem leka) u ekstruzionoj mešavini. Generalno, maksimalan sadržaj leka u poželjno bistrom, homogenom ekstrudatu može da se poveća putem izbora polimera i surfaktanta u ekstruzionoj smeši i izborom koncentracija API, polimera, kao i surfaktanta u ekstruzionoj smeši. U nekim ostvarenjima izlaganja, kopovidon (Kollidon VA64) ili Soluplus se koriste kao polimerni nosač, u koncentraciji od na primer otprilike 70% do otprilike 90%, otprilike 75% do otprilike 84%, ili otprilike 78% do 82%. U ovima ili drugim ostvarenjima pronalaska, surfaktant (npr., Vitamin E TPGS, Tween20, Tween80, poloksamer F68NF, Span 20, Sucroester WP15, Lauroglycol FCC, SDS, ili PEG 400) može da se koristi u otprilike 2% do otprilike 15%, poželjno otprilike 5% do otprilike 12%, najbolje u otprilike 6% do otprilike 9% nivou. U ovim ili još nekim drugim poželjnim ostvarenjima, sadržaj API u ekstruzionoj smeši može da se kreće od otprilike 1% do otprilike 25%, poželjno otprilike 5% do 20%, najbolje otprilike 10% do otprilike 15%. Opciono, isto tako u ekstruzionoj smeši može biti uključeno i glidant (npr., Aerosil) u otprilike 0% do otprilike 3%, poželjno otprilike 0.5% do otprilike 1.5% nivou.
U ovom smislu, treba naznačiti da, u jednom ili više ostvarenja, može biti poželjno da se kontroliše težinski % odnos dve ili više komponenti (npr., API i surfaktanta) u ekstruzionoj smeši, sa ciljem na primer, optimizovanja mogućnosti obrade smeše (npr., da se optimizuju fizička svojstva smeše u svrhe proizvodnje, kao što su degradacija, temperatura transformacije stakla (Tg), vreme oslobađanja, itd.). Tako, ovi odnosi mogu varirati kao funkcija, na primer, uslova obrade i/ili komponenti koje su korišćene u ekstruzionoj mešavini. Međutim, u različitim ostvarenjima ostvarenim kao primeri, težinski % odnos, na primer, API prema surfaktantu može da se kreće od otprilike 15:1 do otprilike 1:15, od otprilike 10:1 do otprilike 1:10, od otprilike 5:1 do otprilike 1:5, od otprilike 4:1 do otprilike 1:4, ili od otprilike 2:1 do otprilike 1:2 (npr., otprilike 2:1, otprilike 1.5:1, otprilike 1:1, otprilike :1.5 ili otprilike 1:2). U ovom smislu, treba dalje naznačiti da, u ovim ili još nekim dodatnim ostvarenjima, dva ili više APIs (npr., dva ili više jedinjenja koja pripadaju okviru Formule I, ili alternativno jedinjenje koje je u okviru Formule I i drugo jedinjenje ili aktivan sastojak, kao što je drugo hemoterapeutsko jedinjenje izloženo ovde na drugom mestu) mogu da se koriste u ekstruzionoj smeši (uz uslov, na primer, da su jedinjenja prikladno stabilna u uslovima obrade i da ima neznatno ili nema interakcije između jedinjenja koja bi dovela do hemijske nestabilnosti jedinjenja).
U ovom smislu, dalje treba naznačiti da selekcija ili izbor polimernog nosača može uticati na brojna svojstva performanci dobijenog ekstrudata (ili kompozicije). Na primer, u nekim slučajevima, zapaženo je da kako raste sadržaj leka u odnosu na količinu polimernog nosača, smanjuje se brzina oslobađanja. Međutim, isto tako je zapaženo da brzina oslobađanja može varirati, barem u nekim slučajevima, od jednog do drugog polimernog nosača; na primer, zapaženo je da brzina oslobađanja kod upotrebe Soluplusa je bila manja nego kada je korišćen kopovidonski polimerni nosač, kada se uporedi. Dosadašnji empirijski rezultati, isto tako, ukazuju na to da je brzina oslobađanja, kao i varijacije u vezi s tim, u barem nekim slučajevima nezavisna od surfaktanta (npr., poloksamer, Tween80, solutol, kremofor, itd.) koji je korišćen; na primer, zapaženo je da količina surfaktanta (npr., poloksamera) neznatno, ukoliko uopšte, uticaja na brzinu oslobađanja kada se koristi Soluplus (sam ili u kombinaciji sa kopovidonskim polimernim nosačem). Bez vezivanja za neku posebnu teoriju, uopšteno se veruje da je ovo posledica, barem delom, što se Soluplus ponaša kao surfaktant. Dosadašnji empirijski rezultati dalje sugerišu da se razlike u brzini oslobađanja javljaju kada se koriste mešavine polimernih nosača; na primer, zapaženo je da jednaki delovi smeše Soluplusa i kopovidonskog polimernog nosača dovode do brzina oslobađanja koje su manje od brzina oslobađanja koje se zapažaju kada se koristi samo Soluplus. Sem toga, zapaženo je da sa porastom količine kopovidonskog polimernog nosača u mešavini, brzina oslobađanja više pada.
Bioraspoloživost čvrste diperzije proizvedene ekstruzijom rastopa može se ispitati studijama disperzibilnosti. Brzina oslobađanja API iz ekstrudata se može meriti u uzorcima posle stavljanja ekstrudata u kiselu sredinu (npr., 0.1N HCl) na otprilike fiziološkoj temperaturi (npr., 37°C) kako bi se simuliralo oslobađanje leka u gastrointestinalnom traktu čoveka. Generalno, trenutni dosadašnji empirijski rezultati su pokazali da formulacije sa većim sadržajem leka imaju manju brzinu oslobađanja API. Takođe je zapaženo da, iako viši nivo surfaktanta dovodi do bržeg oslobađanja API, višak surfaktanta može uticati na proizvodljivost ekstrudata.
Jednom kada se ohladi na temperaturu sredine, čvrsta disperzija rastopljenoekstrudirana se može čuvati sve do momenta korišćenja ili dalje obrade. Određeno je, npr., pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), da su ekstrudati, koji su proizvedeni pomoću postupka ovog izlaganja, generalno monofazni sistemi u kojima je rizik od razdvajanja faza zanemarljiv čak i kod produženog trajanja skladištenja. Ukoliko se želi , čvrsta disperzija se može samleti ili izdrobiti kako bi se formirale granule pogodne za punjenje u kapsule ili za kalupljenje ili sabijanje kako bi se dobile tablete, uz dodatne podloge, koje se prikladno koriste za ove dozne oblike, na primer one koje su ovde prethodno nabrojane.
U jednom ostvarenju, za mlevenje ekstrudata se može koristiti aparat za mlevenje (npr., Quadro U5 Comil) koji ima sita sa različitim veličinama otvora (u opsegu od 100 do 1000 µm). Raspodela veličina čestica proizvedenih mlevenjem je suštinski konzistentna kroz proces mlevenja i, na nju nema značajnog uticaja veličina serije (npr., od otprilike 100 g do otprilike 45 kg) ekstrudata. Samleveni ekstrudat se dalje može izmešati sa punjačem (npr., dikalcijum fosfatom (DCP) ili kroskarmeloza natrijumom), ili lubrikansom (npr., natrijum stearil fumaratom). Tabletabilnost, opisana zateznom snagom kao funkcijom pritiska zbijanja, može se ispitati na simulatoru presi za tabletiranje (npr., Presster, Metropolitan Computing Corporation). Generalno, formulacije napravljene iz bistrih ekstrudata obično pokazuju bolju tabletabilnost od onih, napravljenih iz mutnih ekstrudata. Sem toga, poboljšanje tabletabilnosti se postiže dodavanjem DCP ili drugih punjača i smanjivanjem veličine čestica (što se određuje veličinom otvora na situ u mlinu Comil), kao i povećanjem sadržaja vlage u samlevenom ekstrudatu.
Bioraspoloživost tableta proizvedenih iz mlevenih ekstrudata može se ispitati studijama in vitro rastvaranja pomoću, na primer, postupka na USP aparaturi Tip 2. Zapaženo je, u poželjnim ostvarenjima, da otprilike 90% do otprilike 100% API može da se oslobodi iz 50 mg-kih tableta tokom 6 do 8 sati. Slični rezultati mogu da se dobiju korišćenjem bilo fosfatnog pufera bilo 0.01 N HCl. Na osnovu dosadašnjih empirijskih rezultata, čini se da je brzina rastvaranja nezavisna od veličine čestica samlevenih ekstrudata pre kompresije i sadržaja vlage u tabletama, a samo je neznatno smanjena dodatkom DCP. Ovo izgleda podržava mehanizam oslobađanja leka u tabletama koji je na bazi erozije, s obzirom da je brzina rastvaranja očigledno funkcija tabletne kompozicije.
F. Dozni oblici i režim
Izrazi "oralno oslobađanje", "oralna primena" i "oralno primenjen" ovde se odnosi na primenjivanje subjektu per os (p.o.), to jest, primenjivanje kod kog se kompozicija neposredno proguta, na primer uz pomoć pogodne zapremine vode ili druge pitke tečnosti. "Oralno primenjivanje" je ovde razdvojeno od intraoralnog primenjivanja, npr., sublingvalnog ili bukalnog primenjivanja ili površinskog primenjivanja na intraoralna tkiva, kao što su periodontalna tkiva, koja ne podrazumevaju neposredno gutanje kompozicije.
Oblik aktivnog sastojka (npr., matično jedinjenje ili so), polimerni nosač(i), surfaktant(i) i drugi eventualni sastojci bi trebalo da se odaberu, kao i relativne količine ovih komponenti koje bi se koristile, tako da se obezbedi čvrsta disperzija ili dozni oblik koji ima prihvatljivu bioapsorpciju kada se oralno primeni. Ova bioapsorpcija se može evidentirati, na primer, farmakokinetičkim (PK) profilom čvrste disperzije ili doznog oblika, preciznije pomoću Cmaxili AUC, na primer AUC0-24ili AUC0-∞pri posebnoj dozi ili kroz opseg doza. Ilustrativno, bioraspoloživost se može izraziti kao procenat, na primer primenom parametra F, koji računa AUC za oralno oslobađanje test kompozicije u vidu procenta AUC za intravensko (i.v.) oslobađanje leka u prikladnom rastvaraču, uzimajući u obzir svaku razliku između oralnih i i.v. doza.
Bioraspoloživost se može odrediti putem PK studija na ljudima ili na bilo kom modelu pogodnih vrsta. Za ove namene, generalno je pogodan model na psu. U brojnim ilustrativnim ostvarenjima, kompozicije pronalaska ispoljavaju oralnu bioraspoloživost od najmanje otprilike 15%, najmanje otprilike 20%, najmanje otprilike 25% ili najmanje otprilike 30%, sve do ili prevazilazeći otprilike 50%, na modelu psa, kada se primeni kao pojedinačna doza od oko 2.5 do oko 10 mg/kg sitim životinjama ili na tašte.
Kompozicije obuhvaćene izlaganjem, uključujući kompozicije koje su ovde opisane generalno ili sa specifičnošću, koriste se za oralno oslobađanje leka koji je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod subjekta. Prema tome, postupak izlaganja oslobađanje takvog leka u subjektu obuhvata oralno primenjivanje kompozicije, kako je prethodno opisana.
Subjekt može biti čovek ili ne mora biti čovek (npr., domaće, divlje, radne ili životinje kućni ljubimci, ili laboratorijske životinje koje se koriste kao model) ali u bitnom ostvarenju, subjekt je čovek pacijent kome je lek neophodan, na primer za lečenje bolesti čija je karakteristika disfunkcija apoptoze i/ili prekomerna ekspresija antiapoptotkog proteina Bcl-2 familije. Subjekt čovek može biti muškog ili ženskog pola i bilo koje starosne dobi. Pacijent je obično odrastao čovek, ali postupak izlaganja se može primeniti u lečenju kancera koji se javljaju u detinjstvu, kao što je leukemija, na primer akutna limfocitna leukemija, kod pedijatrijskog pacijenta.
Kompozicija se normalno primenjuje u količini koja obezbeđuje terapeutski efektivnu dnevnu dozu leka. Izraz "dnevna doza" ovde označava količinu leka primenjenog na dan, nezavisno od učestalosti primenjivanja. Na primer, ukoliko subjekat prima jediničnu dozu od 150 mg dva puta dnevno, dnevna doza je 300 mg. Shvatiće se da korišćenje izraza "dnevna doza" ne implicira da se naznačena dozna količina nužno primenjuje jednom na dan. Ipak, u naročitom ostvarenju učestalost doziranja jeste jednom dnevno (q.d.), a dnevna doza i jedinična doza su u ovom ostvarenju ista stvar.
Šta čini terapeutski efektivnu dozu, zavisi od posebnosti jedinjenja, subjekta (uključujući vrste i telesnu težinu subjekta), bolesti (npr., posebna vrsta kancera) koju treba lečiti, stadijuma i/ili težine bolesti, individualne tolerancije subjekta na jedinjenje, bez obzira na to da li se jedinjenje primenjuje u monoterapiji ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova, npr., drugi hemoterapeutici za lečenje kancera i, drugih faktora. Tako, dnevna doza može varirati unutar širokih granica, na primer od oko 10 do oko 1,000 mg. Veće ili manje dnevne doze mogu biti odgovarajuće u specifičnim situacijama. Shvatiće se da ovde navođena "terapeutski efektivna" doza, ovde nužno ne zahteva da lek bude terapeutski efektivan ukoliko se samo pojedinačna takva doza primenjuje; obično terapeutska efikasnost zavisi od kompozicije koja se ponovljeno primenjuje prema režimu koji podrazumeva odgovarajuću učestalost i trajanje primenjivanja. Veoma je poželjno da, dok se dnevna doza bira tako da je dovoljna da obezbedi benefit u smislu lečenja kancera, ne bi trebalo da bude dovoljna da dovede do neželjenih sporednih efekata u neprihvatljivom ili nepodnošljivom stepenu. Prikladnu terapeutski efektivnu dozu može odabrati lekar ili prosečan stručnjak bez nepotrebnog eksperimentisanja, zasnovanu na ovdašnjem izlaganju i ovde citiranim tehnikama, uzimajući u obzir faktore, kao što su oni koji su prethodno pominjani. Lekar može, na primer, početi tok terapije pacijenta sa kancerom sa relativno niskom dnevnom dozom i titrirati je ushodno, u toku vremenskog perioda dana i nedelja, da bi smanjio rizik od neželjenih sporednih efekata.
Ilustrativno, prikladne doze jedinjenja Formule I su generalno otprilike 25 do otprilike 1,000 mg/dan, češće otprilike 50 do otprilike 500 mg/dan ili otprilike 200 do otprilike 400 mg/dan, na primer otprilike 50, otprilike 100, otprilike 150, otprilike 200, otprilike 250, otprilike 300, otprilike 350, otprilike 400, otprilike 450 ili otprilike 500 mg/dan, primenjene u prosečnom intervalu doziranja od otprilike 3 sata do otprilike 7 dana, na primer otprilike 8 sati do otprilike 3 dana, ili otprilike 12 sati do otprilike 2 dana. U većini slučajeva, prikladan je režim primenjivanja jednom dnevno (q.d.).
Ovde "prosečan interval doziranja" se definiše kao raspon vremena, na primer jedan dan ili jedna nedelja, podeljen brojem jediničnih doza koje se primene tokom tog vremenskog raspona. Na primer, kada se lek primenjuje tri puta dnevno, oko 8 pre podne, oko podneva i oko 6 posle podne, prosečan interval doziranja je 8 sati (24-časovni raspon vremena podeljen sa 3). Ukoliko je lek formulisan u vidu odvojenog doznog oblika kao što je tableta ili kapsula, mnoštvo (npr., 2 do otprilike 10) doznih oblika primenjenih odjednom se smatra jediničnom dozom u smislu definisanja prosečnog intervala doziranja.
Kada je kompozicija u obliku kapsule, jedna do mali broj kapsula se može progutati cela, obično uz pomoć vode ili druge pogodne tečnosti kako bi se pomogao proces gutanja. Prikladni materijali za školjke kapsula uključuju, bez ograničenja, želatin (u obliku tvrdih želatinskih kapsula ili mekih elstičnih želatinskih kapsula), skrob, karagen i HPMC.
Primenjivanje može biti uz ili bez hrane, tj., u sitom stanju ili na tašte. Generalno je poželjno ove kompozicije primeniti sitom pacijentu.
G. Monterapije i kombinovane terapije
Kompozicije pronalaska su pogodne za primenu kao monoterapija ili za primenu u kombinovanoj terapiji, na primer sa drugim hemoterapeuticima ili sa jonizujućim zračenjem. Posebna prednost ovog pronalaska je ta da omogućava jednodnevno oralno primenjivanje, režim koji je prihvatljiv za pacijenta koji je pod lečenjem i drugim lekovima koji se oralno primenjuju u režimu jednom-na-dan. Oralno primenjivanje se lako izvodi ili pacijent sam/sama ili negovatelj u pacijentovom domu; ovo je, isto tako, zgodan način primene za pacijente na bolničkom lečenju ili boravišnoj nezi.
Kombinovane terapije ilustrativno obuhvataju primenjivanje kompozicije ovog pronalaska istovremeno sa jednim ili više od: bortezomiba, karboplatina, cisplatina, ciklofosfamida, dakarbazina, deksametazona, docetaksela, doksorubicina, etopozida, fludarabina, irinotekana, paklitaksela, rapamicina, rituksimaba, vinkristina i sličnog, na primer sa politerapijom, kao CHOP (ciklofosfamid doksorubicin vinkristin prednizon), RCVP (rituksimab ciklofosfamid vinkristin prednizon), R-CHOP (rituksimab CHOP) ili DA-EPOCH-R (dozno-prilagođen etopozid, prednizon, vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin i rituksimab).
Kompozicija pronalaska može da se primeni u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više terapeutskih sredstava koja obuhvataju, ali nisu ograničena istima, alkilirajuća sredstva, inhibitore angiogeneze, antitela, antimetabolite, antimitotike, antiproliferativna sredstva, antivirusna sredstva, inhibitore aurora kinaze, druga sredstva indukcije apoptoze (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1 inhibitore), aktivatore puta smrti receptora, inhibitore Bcr-Abl kinaze, BiTE (bi-specifična koja angažuju T-čeliju) antitela, konjugate antitelo-lek, modifikatore biološkog odgovora, inhibitore ciklin-zavisne kinaze (CDK), inhibitore ćelijskog ciklusa, inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2), proteine koji vezuju dva varijabilna domena (DVDs), inhibitore receptora 2 receptora humanog epidermalnog faktora rasta (ErbB2 ili HER/2neu), inhibitore faktora rasta, inhibitore proteina toplotnog šoka (HSP)-90, inhibitore histon deacetilaze (HDAC), hormonske terapije, imunološka sredstva, inhibitors apoptoznih proteina (IAPs), interkalatne antibiotike, inhibitors kinaze, inhibitors kinezina, inhibitore JAK2, inhibitore targeta kod sisara za rapamicin (mTOR), mikroRNAs, inhibitore mitogen-aktivirane ekstracelularno signalno-regulisane kinaze (MEK), multivalentno vezujuće proteine, ne-steroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDs), inhibitore poli-ADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraze (PARP), platinske hemoterapeutike, inhibitore polo-nalik kinaze (Plk), inhibitore fosfoinozitid-3 kinaze (PI3K), inhibitore proteazoma, analoge purina, analoge pirimidina, inhibitore receptora tirozin kinaze, retinoide, deltoide, biljne alkaloide, male inhibitorne ribonukleinske kiseline (siRNAs), inhibitore topoizomeraze, inhibitore ubikvitin ligaze, i slično.
BiTE antitela su bi-specifična antitela koja usmeravaju T-ćelije da napadaju ćelije kancera istovremenim vezivanjem za dve ćelije. T-ćelija onda napada ciljnu ćeliju kancera. Primeri BiTE antitela obuhvataju, ali nisu ovime ograničena, adekatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slične. Neograničavajući se teorijom, jedan od mehanizama kojim T-ćelije podstiču apoptozu ciljne ćelije kancera jeste egzocitozom komponenti citolitičke granule, koje uključuju perforin i granzim B. U tom smislu, pokazalo se da Bcl-2 umanjuje indukciju apoptoze i perforinom i granzimom B. Ovi podaci ukazuju na to da bi inhibicija Bcl-2 mogla uvećati citotoksične efekte pokrenute T-ćelijama kada se ciljaju na ćelije kancera (Sutton et al. (1997) J. Immunol.
158:5783-5790).
SiRNAs su molekuli koji imaju endogene RNA baze ili hemijski modifikovane nukleotide. Modifikacije ne povlače ćelijsku aktivnost, ali pre omogućavaju povećanje stabilnosti i/ili povećavaju celularnu moć. Primeri hemijskih modifikacija obuhvataju fosforotioat grupe, 2’-deoksinukleotid, ribonukleotide koji sadrže 2’-OCH3, 2’-F-ribonukleotide, 2’-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. siRNA mogu imati različite dužine (npr., 10-200 bps) i strukture (npr., naborane, jedno/dvo lančane, globularne, zarezane/ pukotinaste, nepodudarne) i oni se procesuiraju u ćelije da bi se obezbedilo stišavanje aktivnog gena. Dvolančane siRNA (dsRNA) mogu imati isti broj nukleotida na svakom lancu (tupi krajevi) ili mogu imati asimetrične krajeve (viseće). Višak od 1-2 nukleotida može biti prisutan na sense i/ili the antisens lancu, kao i prisutan na 5’- i/ili 3’-krajevima datog lanca. Na primer, pokazalo se da siRNAs koja cilja Mcl-1 uvećava aktivnost ABT-263 ili ABT-737 u raznim tumorskim ćelijskim linijama (Tse et. al. (2008) Cancer Res.68:3421-3428 i tamošnje reference).
Multivalentni vezujući proteini su vezujući proteini koji sadrže dva ili više antigenskih vezujućih položaja. Multivalentni vezujući proteini su konstruisani tako da imaju tri ili više antigenskih vezujućih mesta i generalno nisu antitela koja se javljaju u prirodi. Izraz "multispecifični vezujući protein" označava vezujući protein koji može vezati dve ili više srodnih ili ne-srodnih meta. Dual-varijabilni domen (DVD) vezujući proteini su tetravalentni ili multivalentni vezujući proteini koji sadrže dva ili više antigenskih vezujućih mesta. Takvi DVDs mogu biti monospecifični (tj., mogu vezati jedan antigen) ili multispecifični (tj., mogu vezati dva ili više antigena). DVD vezujući proteini, koji sadrže dva teška lanca DVD polipeptida i dva laka lanca DVD polipeptida označavaju se kao DVD Ig-i. Svaka polovina DVD Ig sadrži teški lanac DVD polipeptida, laki lanac DVD polipeptida, kao i dva antigenska vezujuća položaja. Svaki vezujući položaj sadrži varijabilni domen teškog lanca i varijabilni domen lakog lanca sa ukupno 6 CDRs uključenih u vezivanje antigena po antigenskom vezujućem položaju.
Alkilirajuća sredstva obuhvataju altretamin, AMD-473, AP-5280, apazihon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbohon, karmustin (BCNU), hlorambucil, Cloretazine™ (laromustin, VNP 40101M), ciklofosfamid, dekarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, azotni mustard N-oksid, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, trofosfamid i slične.
Inhibitori angiogeneze uključuju inhibitore receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), inhibitore endotelijal-specifičnog receptora tirozin kinaze (Tie-2), inhibitore receptora insulinskog faktora rasta-2 (IGFR-2), inhibitore matriksne metaloproteinaze-2 (MMP-2), inhibitore matriksne metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitore receptora faktora rasta poreklom iz trombocita (PDGFR), trombospondin analoge, inhibitore receptorne tirozin kinaze vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGFR) i slične.
Antimetaboliti obuhvataju Alimta™ (pemetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), 5-azacitidin, Xeloda™ (kapecitabin), karmofur, Leustat™ (kladribin), klofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinozid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranozilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluorouracil (5-FU) sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, Gemzar™ (gemcitabin), hidroksiureu, Alkeran™ (melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, metotreksat, mikofenolnu kiselinu, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, ribavirin, S-1, triapin, trimetreksat, TS-1, tiazofurin, tegafur, vidarabin, UFT i slične.
Antivirusna sredstva uključuju ritonavir, hidroksihlorohin i slične. Inhibitori aurora kinaze uključuju ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibitori aurora A-specifične kinaze, inhibitori aurora B-specifične kinaze i inhibitori pan-aurora kinaze i slične.
Inhibitori Bcl-2 familije proteina, koji nisu ovdašnja jedinjenja Formule I, uključuju AT-101 ((-)gosipol), Genasense™ Bcl-2-ciljajući antisens oligonukleotid (G3139 ili oblimersen), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070 (obatoklaks) i slične.
Inhibitori Bcr-Abl kinaze uključuju dasatinib (BMS-354825), Gleevec™ (imatinib) i slične.
Inhibitori CDK uključuju AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciklib (CYC-202 ili R-roskovitin), ZK-304709 i slične.
COX-2 inhibitori uključuju ABT-963, Arcoxia™ (etorikoksib), Bextra™ (valdekoksib), BMS347070, Celebrex™ (celekoksib), COX-189 (lumirakoksib), CT-3, Deramaxx™ (derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirol), MK-663 (etorikoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (rofekoksib) i slične.
Inhibitori EGFR uključuju ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozome, EGF-vakcinu, EMD-7200, Erbitux™ (cetuksimab), HR3, IgA antitela, Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, Tykerb™ (lapatinib) i slične.
Inhibitori ErbB2 receptora uključuju CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifično antitelo, B7.her2IgG3, AS HER2 trifunkcionalna bispecfična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slične.
Inhibitori histon deacetilaze uključuju depsipeptid, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksaminska kiselina (SAHA), TSA, valproinska kiselina i slične.
Inhibitori HSP-90 uključuju 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (humano rekombinantno antitelo na HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slične.
Inhibitori apoptoznih proteina uključuju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 i slične.
Antitelo lek konjugati obuhvataju anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 i slične
Aktivatori puta receptora smrti uključuju TRAIL i antitela ili druga sredstva koja ciljaju TRAIL ili receptore smrti (npr., DR4 i DR5) kao apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab i slične.
Inhibitori kinezina uključuju Eg5 inhibitore, kao AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitore kao GSK923295A i slične.
JAK-2 inhibitori uključuju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slične.
MEK inhibitori uključuju ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 i slične.
mTOR inhibitori uključuju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivne TORC1/TORC2 inhibitore, uključujući PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i slične.
Ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi uključuju Amigesic™ (salsalat), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofen), Orudis™ (ketoprofen), Relafen™ (nabumeton), Feldene™ (piroksikam), ibuprofen krem, Aleve™ i Naprosyn™ (naproksen), Voltaren™ (diklofenak), Indocin™ (indometacin), Clinoril™ (sulindak), Tolectin™ (tolmetin), Lodine™ (etodolak), Toradol™ (ketorolak), Daypro™ (oksaprozin) i slične.
PDGFR inhibitori uključuju CP-673451, CP-868596 i slične.
Platinski hemoterapeutici uključuju cisplatin, Eloxatin™ (oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Paraplatin™ (karboplatin), pikoplatin, satraplatin i slične.
Inhibitori polo-nalik kinaze obuhvataju BI-2536 i slične.
Inhibitori fosfoinozitid-3 kinaze uključuju wortmannin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slične.
Trombospondin analozi uključuju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slične.
VEGFR inhibitori uključuju Avastin™ (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) and Chiron, (Emeryville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptamib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787 ili ZK-222584), Sutent™ (sunitinib ili SU-11248), VEGF trap, Zactima™ (vandetanib ili ZD-6474) i slične.
Antibiotici uključuju antibiotike interkalacije aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, Adriamxcin™ (doksorubicin), Blenoxane™ (bleomicin), daunorubicin, Caelyx™ i Myocet™ (lipozomalni doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekcamicin, stimalamer, streptozocin, Valstar™ (valrubicin), zinostatin i slične.
Inhibitori topoizomeraze uključuju aklarubicin, 9-aminokamptotecin, amonafid, amsakrin, bekatekarin, belotekan, BN-80915, Camptosar™ (irinotekan hidrohlorid), kamptotecin, Cardioxane™ (deksrazoksin), diflomotekan, edotekarin, Ellence™ i Pharmorubicin™ (epirubicin), etopozid, eksatekan, 10-hidroksikamptotecin, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid, topotekan i slične.
Antitela uključuju Avastatin™ (bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, Erbitux™ (cetuksimab), Humax-CD4™ (zanolimumab), IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, Panorex™ (edrekolomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituksimab), tikilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tip I i II i slične.
Hormonske terapije uključuju Arimidex™ (anastrozol), Aromasin™ (eksemestan), arzoksifen, Casodex™ (bikalutamid), Cetrotide™ (cetroreliks), degareliks, deslorelin, Desopan™ (trilostan), deksametazon, Drogenil™ (flutamid), Evista™ (raloksifen), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifen), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestan, glukokortikoidi, Hectorol™ (dokserkalciferol), Renagel™ (sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolid acetat, Megace™ (megesterol), Mifeprex™ (mifepriston), Nilandron™ (nilutamid), tamoksifen uključujući Nolvadex™ (tamoksifen citrat), Plenaxis™ (abareliks), prednizon, Propecia™ (finasterid), rilostan, Superfact™ (buserelin), hormon oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) uključujući Trelstar™ (triptorelin), histrelin uključujući Vantas™ (histrelin implant), Modrastane™ (trilostan), Zoladex™ (goserelin) i slične.
Deltoidi i retinoidi uključuju seokalcitol (EB1089 ili CB1093), leksakalcitol (KH1060), fenretinid, Panretin™ (aliretinoin), tretinoin koji uključuje Atragen™ (lipozomalni tretinoin), Targretin™ (beksaroten), LGD-1550 i slične.
PARP inhibitori uključuju ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i slične.
Biljni alkaloidi uključuju vinkristin, vinblastin, vindezin, vinorelbin i slične. Inhibitori proteazoma uključuje Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 i slične.
Primeri imunoloških sredstava uključuju interferone i druga sredstva koja povećavaju imunost. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, Actimmune™ (interferon gama-1b) ili interferon gama-n1, njihove kombinacije i slično. Druga sredstva obuhvataju Alfaferone™, (IFN-α), BAM-002 (oksidovani glutation), Beromun™ (tasonermin), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), dekarbazin, denileukin, epratuzumab, Granocyte™ (lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imikvimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanoma vakcinu, mitumomab, molgramostim, Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicin), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleukin, Theracys™ (BCG ili Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, Virulizin™ (imunoterapeutik, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (specifična supstanca maruijama ili SSM), WF-10 (tetrahlorodekaoksid ili TCDO), Proleukin™ (aldesleukin), Zadaxin™ (timalfasin), Zenapax™ (daklizumab), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuksetan) i slična.
Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju mehanizme odbrane živih organizama ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva da ih usmeri da imaju anti-tumorsku aktivnost i, uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slične.
Pirimidinski analozi uključuju citarabin (citozin arabinozid, ara C ili arabinoside C), doksifluridin, Fludara™ (fludarabin), 5-FU (5-fluorouracil), floksuridin, Gemzar™ (gemcitabin), Tomudex™ (raltitreksed), triacetiluridin, Troxatyl™ (troksacitabin) i slične.
Purinski analozi uključuju Lanvis™ (tiogvanin) i Purinethol™ (merkaptopurin) i slične.
Antimitotička sredstva uključuju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon (BMS-247550), paklitaksel, Taxotere™ (docetaksel), larotaksel (PNU-100940, RPR-109881ili XRP-9881), patupilon, vinflunin, ZK-EPO (sintetski epotilon) i slične.
Inhibitori ubikvitin ligaze uključuju MDM2 inhibitore, kao što su nutlins, NEDD8 inhibitori, kao MLN4924 i slične.
Kompozicije ovog pronalaska mogu, isto tako, da se koriste kao radiosensitizeri koji uvećavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapije uključuju, ali nisu ovima ograničeni: radioterapiju spoljnim zracima (XBRT), teleterapiju, brahiterapiju, zatvorene izvore radioterapije, nezatvorene izvore radioterapije i slične.
Sem toga, jedinjenja koja imaju Formulu (I) mogu da se kombinuju sa drugim hemoterapeutskim sredstvima, kao što su Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibitor farnezil transferaze), Advexin™ (AdSCMV-p53 vakcina), Altocor™ ili Mevacor™ (lovastatin), Ampligent™ (poli(I):poli(C12U), sintetska RNA), Aptosyn™ (eksisulind), Aredia™ (pamidronska kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dien), Avage™ (tazaroten), AVE-8062 (kombreastatin derivat) BEC2 (mitumomab), kahektin ili kaheksin (tumor nekrozis faktor), Canvaxin™ (vakcina), Ceavac™ (kancer vakcina), Celeuk™ (celmoleukin), histamin uključujući Ceplene™ (histamin dihidrohlorid), Cervarix™ (AS04 adjuvans-adsorbovana humani papilomavirus (HPV) vakcina), CHOP (Cytoxan™ (ciklofosfamid); Adriamycin™ (doksorubicin); Oncovin™ (vinkristin)+ prednizon); kombrestatin A4P, Cypat™ (ciproteron), DAB(389)EGF (katalitički i domeni translokacije difterija toksina spojeni putem His-Ala linkera sa humanim epidermalnim faktorom rasta) dakarbazin, daktinomicin, Dimercine™ (T4N5 lipozm losion), 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), diskodermolid, DX-8951f (eksatekan mezilat), eniluracil (etiniluracil), skvalamin uključujući Evizon™ (skvalamin laktat), enzastaurin, EPO-906 (epotilon B), Gardasil™ (kvadrivalentna humani papilomavirus (Tipovi 6, 11, 16, 18) rekombinantna vakcina), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (gangliozid konjugat vakcina), Gvax™ (kancer prostate vakcina), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibandronska kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas egzotoksin, interferon-α, interferon-γ, Junovan™ ili Mepact™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolat, miltefozin (heksadecilfosfoholin), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (trimetreksat glukuronat), Nipent™ (pentostatin), Onconase™ (ranprinaza, ribonukleaza enzim), Oncophage™ (vitespen, melanoma vakcina tretman), OncoVAX™ (IL-2 Vakcina), Oratechin™ (rubitekan), Osidem™ (ćelijski lek na bazi antitela), Ovarex™ MAb (mišije monoklonsko antitelo), paklitaksel albumin-stabilizirane nano čestice, paklitaksel, Pandimex™ (aglikon saponini iz žen-šena koji sadrže 20(S)-protopanaksadiol (aPPD) i 20(S)-protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac™-VF (istraživačka kancer vakcina), pegaspargaza, peginterferon alfa (PEG Interferon A), fenoksodiol, prokarbazin, rebimastat, Removab™ (katumaksomab), Revlimid™ (lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), Somatuline™ LA (lanreotid), Soriatane™ (acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targetin™ (beksaroten), Taxoprexin™ (dokosaheksanska kiselina (DHA) paklitaksel), Telcyta™ (kanfosfamid, TLK286), Temodar™ (temozolomid), tesmilifen, tetrandrin, talidomid, Theratope™ (STn-KLH vakcina), Thymitaq™ (nolatreks dihidrohlorid), TNFerade™ (adenovektor: DNA nosač koji sadrži gen za tumor nekrozis faktor-α), Tracleer™ ili Zavesca™ (bosentan), TransMID-107R™ (KSB-311, toksin difterije), tretinoin (Retin-A), Trisenox™ (arsen trioksid), Ukrain™ (derivat alkaloida iz biljke majska rusa), Virulizin™, Vitaxin™ (anti-αvβ3 antitelo), Xcytrin™ (moteksafin gadolinium), Xinlay™ (atrasentan), Xyotax™ (paklitaksel poliglumeks), Yondelis™ (trabektedin), ZD-6126 (N-acetilkolhinol-O-fosfat), Zinecard™ (deksrazoksan), zolendronska kiselina, zorubicin i slične.
Kompozicija pronalaska se može primeiti u terapeutski efektivnoj količini subjektu kome je neophodno lečiti bolest tokom koje se prekomerno ekspresuje jedan ili više od antiapoptotskog Bcl-2 proteina, antiapoptotskog Bc1-XL proteina i antiapoptotskog Bcl-w proteina.
Kompozicija pronalaska se može primeiti u terapeutski efektivnoj količini subjektu kome je neophodno lečiti bolest abnormalnog rasta ćelija i/ili disregulisane apoptoze.
Primeri ovakvih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na: kancer, mezoteliom, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, kancer jajnika, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, kancer kostiju, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, gastrointestinalni (želudačni, kolorektalni i/ili duodenalni) kancer, hronična limfocitna leukemija, akutna limfocitna leukemija, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer testisa, hepatocelularni (jetrenih i/ili žučnih kanala) kancer, primarni ili sekundarni tumor centralnog nervnog sistema, primarni ili sekundarni tumor mozga, Hodgkin-ova bolest, hronična ili akutna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, limfocitni limfom, limfoblastna leukemija, folikularni limfom, limfoidni malignitet T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanom, multipli mijelom, oralni kancer, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate, mikrocelularni kancer pluća, kancer bubrega i/ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema, primarni limfom centralnog nervnog sistema, ne-Hodgkin-ov limfom, tumor kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, adrenokortikalni kancer, kancer žučne kese, kancer slezine, holangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom i njihove kombinacije.
Kompozicija pronalaska se može primeniti u terapeutski delotvornoj količini subjektu kome je neophodno lečiti: kancer bešike, kancer mozga, kancer dojke, kancer koštane srži, kancer grlića materice, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, kolorektalni kancer, ezofagealni kancer, hepatocelularni kancer, limfoblastnu leukemiju, folikularni limfom, limfoidni malignitet T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanom, oralni kancer, kancer jajnika, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate, mikrocelularni kancer pluća ili kancer slezine.
Kompozicija se može primeniti kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
Na primer, postupak koji nije predmet pronalaska za lečenje mezotelioma, kancera bešike, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, kancera jajnika, kancera dojke, kancera materice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, kancera kostiju, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera želuca, gastrointestinalnog (želudačnog, kolorektalnog i/ili duodenalnog) kancera, hronične limfocitne leukemije, akutne limfocitne leukemije, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera štitne žlezde, kancera paraštitne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera testisa, hepatocelularnog (jetrenih i/ili žučnih kanala) kancera, primarnog ili sekundarnog tumora centralnog nervnog sistema, primarnog ili sekundarnog tumora mozga, Hodgkin-ove bolesti, hronične ili akutne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, limfocitnog limfoma, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidnih maligniteta T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, multiplog mijeloma, oralnog kancera, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, mikrocelularnog kancera pluća, kancera bubrega i/ili uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, ne-Hodgkin-ovog limfoma, tumora kičmenog stuba, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, adrenokortikalnog kancera, kancera žučne kese, kancera slezine, holangiokarcinoma, fibrosarkoma, neuroblastoma, retinoblastoma i njihovih kombinacija kod subjekta obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine (a) kompozicije pronalaska i (b) jednog ili više od: etopozida, vinkristina, CHOP, rituksimaba, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R ili bortezomiba.
Kompozicija pronalaska se može primeniti u terapeutski delotvornoj količini subjektu kome je neophodna u kombinovanoj terapiji sa etopozidom, vinkristinom, CHOP, rituksimabom, rapamicinom, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R ili bortezomibom u terapeutski delotvornoj količini, za lečenje limfoidnih maligniteta, kao što su B-ćelijski limfom ili ne-Hodgkin-ov limfom.
Kompozicija pronalaska se može primeniti u terapeutski delotvornoj količini subjektu kome je neophodna u vidu monoterapije ili u kombinovanoj terapiji sa etopozidom, vinkristinom, CHOP, rituksimabom, rapamicinom, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R ili bortezomibom u terapeutski delotvornoj količini, za lečenje hronične limfocitne leukemije ili akutne limfocitne leukemije.
Ovde je izložen postupak za održavanje terapeutski efektivne plazmatske koncentracije jedinjenja Formule I i/ili jednog ili više njegovih metabolita u krvotoku pacijenta čoveka koji boluje od kancera, koji obuhvata primenjivanje subjektu čvrste disperzije jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u suštinski ne-kristalnom obliku u matrici koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, u količini koja je ekvivalentna dozi matičnog jedinjenja od otprilike 50 do otprilike 500 mg dnevno, u srednjem intervalu doziranja od otprilike 3 sata do oko 7 dana.
Šta čini terapeutski efektivnu plazma koncentraciju zavisi inter alia od posebnosti jedinjenja Formule I, posebnosti kancera od kog pacijent boluje, stadijuma, težine i agresivnosti kancera, kao i traženog ishoda (npr., stabilizacija, redukcija tumorskog rasta, smanjenje tumora, sniženje rizika od metastaziranja, itd.). Strogo se preporučuje da, dok je plazmatska koncentracija dovoljna da obezbedi benefit u smislu lečenja kancera, ne bi trebalo da bude dovoljna da izazove sporedan neželjeni efekat u neprihvatljivom ili nepodnošljivom stepenu.
Kompozicija pronalaska se može primeniti u terapeutski delotvornoj količini subjektu kome je to neophodno radi lečenja imunog ili autoimunog poremećaja. Autoimuni poremećaji uključuju sindrom stečene imunodeficijentne bolesti (AIDS), autoimuni limfoproliferativni sindrom, hemolitičku anemiju, inflamatorne bolesti i trombocitopeniju, akutne ili hronične imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, Addisonovu bolest, alergijske bolesti, alopeciju, alopeciju areata, ateromatoznu bolest/arteriosklerozu, aterosklerozu, artritis (uključujući osteoartritis, juvenilni hronični artritis, septični artritis, Limov artritis, psorijazni artritis i reaktivni artritis), autoimunu buloznu bolest, abetalipoprotemiju, stečene bolesti povezane sa imunodeficijencijom, akutnu imunu bolest povezanu sa transplantacijom organa, stečenu akrocijanozu, akutne i hronične parazitske ili infektivne procese, akutni pancreatitis, akutnu bubrežnu slabost, akutnu reumatsku groznicu, akutni transverzni mijelitis, adenokarcinome, vazdušni ektopični udari, (akutni) respiratorni distres sindrom odraslih, AIDS demencija kompleks, alkoholna cioza, alkoholom indukovana oštećenja jetre, alkoholom indukovani hepatitis, alergijski konjunktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, alergija i astma, odbacivanje alografta, alfa-1-antitripsinska deficijencija, Alzheimerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, anemija, angina pektoris, bolest pluća povezana sa ankilozirajućim spondilitisom, anteriorna rožnata ćelijska degeneracija, citotoksičnost posredovana antitelom, antifosfolipidni sindrom, anti-receptorske reakcije preosetljivosti, aortne i periferne aneurizme, aortne disekcije, arterijska hipertenzija, arterioskleroza, arteriovenska fistula, artropatija, astenia, astma, ataksia, atopijska alergija, atrialna fibrilacija (odložena ili paroksizmalna), atrialno treperenje, atrioventrikularni blok, atrofijski autoimuni hipotiroidizam, autoimuna hemolitička anaemija, autoimuni hepatitis, tip-1 autoimuni hepatitis (klasični autoimuni ili lupoidni hepatitis), autoimuno posredovana hipoglikemija, autoimuna neutropenija, autoimuna trombocitopenija, autoimuna tiroidna bolest, B ćelijski limfom, odbacivanje koštanog grafta, odbacivanje transplantata koštane srži (BMT), bronhiolitis obliterans, blok grananja snopa, opekotine, kaheksija, srčane aritmije, sindrom srčanog zagušivanja, srčani tumori, kardiomiopatija, kardiopulmonarni bajpas inflamacioni odgovor, odbacivanje transplantata hrskavice, cerebelarne kortikalne degeneracije, cerebelarni poremećaji, haotična ili multifokalna atrialna tahikardija, poremećaji povezani sa hemoterapijom, hlamidija, holeostaza, hronični alkoholizam, hronični aktivni hepatitis, hronični sindrom premora, hronična imuna bolest povezana sa transplantacijom organa, hronična eozinofilna upala pluća, hronične upalne patologije, hronična mukokutane kandidijaze, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronična intoksikacija salicilatom, uobičajeno varirajuća imunodeficijencija (uobičajeno varijabilna hipogamaglobulinemija), konjunctivitis, intersticijelna bolest pluća povezana sa vezivnim tkivom, kontaktni dermatitis, Coombs pozitivna hemolitična anaemija, cor pulmonale, Creutzfeldt-Jakob bolest, kriptogeni autoimuni hepatitis, kriptogeni fibrozirajući alveolitis, sepsa negativne kulture, cistična fibroza, poremećaji udruženi sa terapijom citokinima, Crohnova bolest, demencija pugilistica, bolesti demijelinizacije, denga hemoragijska groznica, dermatitis, skleroderma, dermatološki uslovi, plućna bolest povezana sa dermatomiozitis/polimiozitis, dijabetes, dijabetična arteriosklerozna bolest, dijabetes melitus, bolest difuznih Lewy telašaca, dilatirana kardiomiopatija, dilatirana kongestivna kardiomiopatija, diskoidni lupus eritematozus, poremećaji bazalnih ganglija, diseminovana intravaskularna koagulacija, Downov sindrom u srednjim godinama, intersticijelna bolest pluća prouzrokovana lekom, hepatitis kao posledica lekova, poremećaji pokreta prouzrokovani lekovima koji blokiraju CNS dopamin, receptori, preosetljivost na lekove, ekcem, encefalomijelitis, endokarditis, endokrinopatija, enteropatski sinovitis, epiglotitis, Epstein-Barr virusna infekcija, eritromelalgija, ekstrapiramidni i cerebelarni poremećaji, familijarna hematofagocitna limfohistiocitoza, odbacivanje fetalnog timusnog implanta, Friedreichova ataksija, funkcionalni periferni arterijski poremećaji, neplodnost žene, fibroza, fibrozna plućna bolest, gljivična sepsa, gasna gangrena, želudačni ulcer, arteritis džinovskih ćelija, glomerularni nefritis, glomerulonefritis, Goodpastureov sindrom, autoimuni hipotiroidizam (Hashimotoova bolest), kostobolni artritis, odbacivanje grafta bilo kog organa ili tkiva, bolest graft versus domaćin, gram negativna sepsa, gram pozitivna sepsa, granulomi zbog intraćelijskih organizama, infekcija grupom B streptokoka (GBS), Graveova bolest, plućna bolest povezana sa hemosiderozom, leukemija vlasastih ćelija, Hallerrorden-Spatzova bolest, Hashimotov tiroiditis, mišija groznica, odbacivanje transplantata srca, hemahromatoza, hematopoetski maligniteti (leukemija i limfom), hemolitička anemija, hemolitički uremijski sindrom/trombolitička trombocitopenijska purpura, hemoragija, HenochSchoenlein purpura, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, HIV infekcija/HIV neuropatija, Hodgkin-ova bolest, hipoparatiroidizam, Huntingtonova horea, hiperkinetski poremećaji pokreta, reakcije preosetljivosti, hipersenzitivni pneumonitis, hipertiroidizam, hipokinetski poremećaji pokreta, procena hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne ose, idiopatska Addisonova bolest, idiopatska leukopaenija, idiopatska plućna fibroza, idiopatska trombocitopaenija, idiosinkratska bolest jetre, infantilna spinalna muskularna atrofija, infektivne bolesti, inflamacija aorte, inflamatorna bolest creva, insulin zavisni dijabetes melitus, intersticijalni pneumonitis, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ishemijsko-reperfuziona povreda, ishemijski šlog, juvenilna perniciozna anaemija, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilna spinalna muskularna atrofija, Kaposijev sarkom, Kawasakijeva bolest, odbacivanje transplantata bubrega, legionela, leishmaniaza, lepra, lezije kortikospinalnog sistema, linearna IgA bolest, lipidemija, odbacivanje transplantata jetre, Lyme-ova bolest, limfederma, limfocitna infiltrativna bolest pluća, malarija, neplodnost muškarca idiopatska ili NOS, maligna histiocitoza, maligni melanom, meningitis, meningokokcemija, mikroskopski vaskulitis bubrega, migrenozna glavobolja, mitohondrijalni multisistemski poremećaj, bolest pomešanog vezivnog tkiva, plućna bolest povezana sa bolešću pomešanog vezivnog tkiva, monoklonska gamopatija, multipli mijelom, multipla sistemska degeneracija (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager i Machado-Joseph), mialgični encefalitis/Royal Free Disease, miastenija gravis, mikroskopski vaskulitis bubrega, mikobakterium avium intraćelijski, mikobakterium tuberkuloze, mijelodisplazni sindrom, infarkt miokarda, ishemijski poremećaji miokarda, nazofaringealni karcinom, neonatalna hronična bolest pluća, nefritis, nefroza, nefrotski sindrom, neurodegenerativne bolesti, neurogene I muskularne atrofije, neutropenijska groznica, ne-alkoholni steatohepatitis, okluzija abdominalne aorte i njenih grana, okluzivni arterijalni poremećaji, odbacivanje transplantata organa, orhitis/epididimitis, orhitis/vasektomijske reverzalne procedure, organomegalija, osteoartroza, osteoporoza, insuficijencija jajnika, odbacivanje transplantata pankreasa, parazitarne bolesti, odbacivanje paratiroidnih transplantata, Parkinsonova bolest, karlična inflamatorna bolest, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, pemfigoidna bolest, perenialni rinitis, perikardijalna bolest, periferna aterlosklerozna bolest, periferni vaskularni poremećaji, peritonitis, perniciozna anemija, fakogeni uveitis, upala pluća koju uzrokuje Pneumocystis carinii, upala pluća, POEMS sindrom (polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, monoklonska gamopatija i sindrom promena na koži), post perfuzioni sindrom, post pump sindrom, sindrom post-MI kardiotomije, intersticijelna bolest pluća posle infekcije, prematurna insuficijencija jajnika, primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući hepatitis, primarni miksoedem, primarna plućna hipertenzija, primarni sklerozirajući holangitis, primarni vaskulitis, progresivna supranukleo paraliza, psorijaza, psorijaza tip 1, psorijaza tip 2, psorijazna artropatija, plućna hipertenzija posle bolesti vezivnog tkiva, plućna manifestacija poliarteritis nodoze, post-inflamatorna intersticijelna bolest pluća, radijaciona fibroza, radijaciona terapija, Raynaudov fenomen i bolest, Raynoudova bolest, Refsumova bolest, regularna tahikardija uskog QRS, Reiterova bolest, bubrežna bolest NOS, renovaskularna hipertenzija, reperfuziona povreda, restriktivna kardiomiopatija, intersticijelna bolest pluća povezana sa reumatoidnim artritisom, reumatoidni spondilitis, sarkoidoza, Schmidtov sindrom, skleroderma, senilna horea, senilna demencija tip sa Lewy telašcima, sindrom sepse, septički šok, seronegativne artropatije, šok, anemija srpastih ćelija, bolest pluća povezana sa Sjögrenovom bolesti, Sjörgrenov sindrom, odbacivanje kožnog alografta, sindrom kožnih promena, odbacivanje transplantata tankog creva, spermalna autoimunost, multipla skleroza (svi podtipovi), spinalna ataksija, spinocerebelarne degeneracije, spondiloartopatije, sporadična poliglandularna deficijencija tip I, sporadična poliglandularna deficijencija tip II, Stillova bolest, streptokokni miozitis, šlog, strukturne lezije na cerebelumu, subakutni sklerozirajući panencefalitis, simpatikusna oftalmija, sinkopa, sifiilis kardiovaskularnog sistema, sistemska anafilaksa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sistemsko otpočinjanje juvenilnog reumatoidnog artritisa, sistemski lupus eritematozus, plućna bolest povezana sa sistemskim lupus eritematozusom, lupus nefritis, sistemska skleroza, intersticijalna bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom, T-ćelijska ili FAB ALL, Takayasuovas bolest/arteritis, telangiektazia, Th2 tip i Th1 tip posredovanih bolesti, tromboangitis obliterans, trombocitopenija, tiroiditis, toksičnost, toksični šok sindrom, transplantati, trauma/hemoragija, tip-2 autoimunog hepatitisa (anti-LKM antitela hepatitis), tip B insulinska rezistencija sa akantozis nigrikans, tip III hipersenzitivne reakcije, tip IV hiperosetljivost, artropatija ulcerativnog kolitisa, ulcerativni kolitis, nestabilna angina, uremija, urosepsa, urtikaria, uveitis, valvularna srčana bolests, varikoza vena, vaskulitis, vaskulitička difuzna bolest pluća, bolesti vena, venska tromboza, ventrikularna fibrilacija, vitiligo, akutna bolest jetre, virusne i gljivične infekcije, virusni encefalitis/aseptični meningitis, virus-udruženi hemafagocitni sindrom, Wegenerov granulomatosis, Wernicke-Korsakoff sindrom, Wilsonovu bolest, odbacivanje ksenografta bilo kog organa ili tkiva, artorpatiju povezanu sa jeršinijom i salmonelom i slično.
PRIMERI
Sledeći primeri su pre svega ilustrativni i, ni na koji način ne ograničavaju okvir pronalaska. Na primer, shvatiće se da laboratorijsko rangiranje kompozicija ili formulacija, ili ekstrudiranih mešavina, koje su ovde date kao reference, može u principu biti razvrstavanje u pogledu datih detalja, a bez napuštanja smisla ove prijave.
Primeri, koji nisu obuhvaćeni okvirom patentnih zahteva, dati su samo kao referenca.
Robna marka sastojaka koji su korišćeni u primerima, a koji mogu biti zamenjeni komparabilnim sastojcima drugih proizvođača, uključuje Tween™ 80 od Uniqema (polisorbat 80 surfaktant), kao i Soluplus™ od BASF (kalemni kopolimer polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata).
U primerima, "API" (aktivan farmaceutski sastojak) može biti bilo koje jedinjenje koje ima Formulu I, pridodato suštinski anhidrovanom obliku matičnog jedinjenjg (tj., ne so). Sledeća jedinjenja su specifičnije razmotrena za formulisanje prema primerima:
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino] fenil}-sulfonil)benzamid - Jedinjenje 89;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamid - Jedinjenje 91;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 5;
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 9;
cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 29;
trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 34;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 37;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 277;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid – Jedinjenje 61;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 378;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 149;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 337;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 338;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 311;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid – Jedinjenje 118;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 134;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)piperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 253;
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 108;
i
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2Hpiran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid - Jedinjenje 234.
Primer 1: Ekstruzija rastopa
Sada ćemo se osvrnuti na Sliku 1, ostvarenje procesa uključuje ekstruziju rastopa, korisne za obrazovanje proizvoda čvrste disperzije, što je prikazano sa 100.
Korak granulacije 105 obuhvata kombinovanje jednog ili više farmaceutski prihvatljivog polimera, jednog ili više surfaktanata, kao jednog ili više drugih eventualnih sastojaka i transformaciju ovih komponenti u granularni oblik. Na primer, farmaceutski prihvatljiv polimer može biti nabavljen u vidu matičnog štok oblika, kao recimo peleta, koji se zatim drobi i meša sa surfaktantom. Drugi sastojci, kao što su sredstvo protiv grudvičenja ili emulgator, mogu da se dodaju u koraku granulisanja 105.
Granulisani polimer(i), surfaktant(i) i opcioni sastojak(ci) se zatim mešaju / prosejavaju u 115 uz dodavanje API 120. Na primer, kada se API prikladno izmeša sa granulisanim polimerom(ima), surfaktantom(ima) i opcionim sastojkom(cima) tako da se formira mešavina koja je suštinski uniformna, mešavina može dalje da se prosejava kako bi se postigla ujednačena veličina čestica.
U ovoj tački, izmešana i prosejana smeša se može obraditi korakom ekstruzije i kalandiranja 125, u kom se smeša izlaže pritisku i/ili toploti dovoljnoj da se otopi barem deo mešavine. Na primer, u ovom koraku se može upotrebiti ekstruder spiralnog tipa. Pogodni ekstruderi spiralnog tipa uključuju Leistritz Micro 18 ili Micro 27 ekstruder sa dvostrukom spiralom.
Nakon ekstruzije, smeša ili ekstrudat se može podvrgnuti kalandiranju pomoću prese sa rolerom ili redovima rolera. To jest, kako je prikazano u 125, mešavina iz koraka mešanje / prosejavanje 115 se prvo ekstrudira i zatim se presuje. Kalandiranje može obuhvatiti izlaganje ekstrudata roleru koji ima jednu ili više nizija, tj. šupljina kroz koje se ekstrudat presuje u sočivasti ili drugačiji oblik. Opciono, ekstrudat se ne podvrgava kalandiranju u 125 (nije prikazano) već nastavlja postupak kroz preostali ilustrovani proces na Slici 1.
Ekstrudirani i ispresovani materijal se ohladi i ostavi da se povrati u suštinski čvrsto stanje pre nego što se melje, kako je prikazano na 130, pri čemu se čvrsta faza drobi, pulverizuje ili usitnjava u čestice manje veličine. Samleveni materijal se onda meša i/ili prosejava 135 nakon dodavanja jednog ili više opcionih sastojaka 140.
Korak sabijanja 145 silom sabija mešavinu i/ili prosejani materijal u željeni konačan oblik, kao što je tableta obezbeđujući naročitu dozu API. Konačno, može se primeniti oblaganje kompresovanog materijala kako je prikazano u 150. Omotač, kao što je polimerni omotač, može kompresovani materijal učiniti glatkijim i lakšim za gutanje, može kontrolisati brzinu oslobađanja API, može načiniti materijal otpornijim na okolinu (produženo vreme skladištenja), i/ili može uvećati izgled tablete.
U alternativnom ostvarenju, uvođenje surfaktanta u kompoziciju nije deo koraka granulacije 105, već se može koristiti sistem za doziranje tečnosti (nije prikazano) da bi se tečni surfaktant (npr., Tween80) uveo u kompoziciju, što može biti u različitim tačkama tokom procesa. Na primer, u jednom alternativnom ostvarenju tečni surfaktant se može uneti u kompoziciju korišćenjem sistema za doziranje tečnosti u toku koraka ekstruzije 125.
Primer 2: Tablete, formirane procesom koji uključuje ekstruziju rastopa
Sledeće komponente (u težinskim %) se sjedine i rastopljene ekstrudiraju kako se obrazuje ekstrudat:
12% API;
80% kopovidon 60/40;
7% Tween™ 80; i
1% koloidni silicijum dioksid.
Preciznije, ove komponente mogu da se podvrgnu procesu prikazanom na Slici 1 : granulisanju 105, mešanju i/ili sejanju 115, ekstruziji i kalandiranju 125. Kopovidon, Tween™ 80 i koloidni silicijum dioksid se obezbeđuju u 110 u koraku granulisanja 105 i API se može obezbediti u 120 i uvesti u korak mešanja/sejanja 115.
Korak ekstruzije/kalandiranja 125 se izvodi primenom ekstrudera spiralnog tipa uz parametre ekstruzionog procesa :
Temperatura: grejni blok 1 95°C
grejni blokovi 2-5 155°C
grejni blok 6 (matrica) 140°C
Brzina spirale: 150 rpm
Brzina punjenja: 1.5 kg/h Vakuum: 200 mbar
Dobijeni ekstrudat može dalje da se obrađuje kako je prikazano na Slici 1 mlevenjem 130, mešanjem/sejanjem 135, sabijanjem 145 i oblaganjem 150. Ekstrudat se dalje spaja sa sledećim sastojcima (obezbeđeni u 140 kao što pokazuje Sl. 1) kako bi se obezbedila sledeća tabletna formulacija:
ekstrudat 78.5%
dikalcijum fosfat 20.0%
natrijum stearil fumarat 0.5%
koloidni silicijum dioksid 1.0%
Primer 3: Čvrsta disperzija proizvedena ekstrudiranjem rastopa
Sledeće komponente (u težinskim %) se sjedine i rastopljene ekstrudiraju da bi obrazovale ekstrudat, procesom opisanim u Primeru 2:
10% API;
82% kopovidon 60/40;
7% TPGS;
1% koloidni silicijum dioksid.
Dobijeni ekstrudat može dalje da se obrađuje kako je opisano u Primeru 2.
Primer 4: Čvrsta disperzija proizvedena ekstrudiranjem rastopa
Sledeće komponente (u težinskim %) se sjedine i rastopljene ekstrudiraju da bi obrazovale ekstrudat, procesom opisanim u Primeru 2:
12% API;
78% kopovidon 60/40;
7% TPGS;
2% propilen glikol laurat; i
1% koloidni silicijum dioksid.
Dobijeni ekstrudat može dalje da se obrađuje kako je opisano u Primeru 2.
Primer 5: Čvrsta disperzija proizvedena ekstrudiranjem rastopa
Sledeće komponente (u težinskim %) se sjedine i rastopljene ekstrudiraju da bi obrazovale ekstrudat, procesom opisanim u Primeru 2:
12% API;
80% Soluplus™;
7% poloksamer; i
1% koloidni silicijum dioksid.
Dobijeni ekstrudat može dalje da se obrađuje kako je opisano u Primeru 2.
Primer 6. Ispitivanje izvodljivosti ekstruzije rastopa
Eksperimenti izvodljivosti su izvedeni da bi se ispitao uticaj različitih podloga na ekstrudate sa ugrađenim amorfnim lekom. U ovim eksperimentima, formulacije uključuju kopovidon (Kollidon VA 64; vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer) kao polimer matrice, jedinjenje 5 kao aktivan farmaceutski sastojak (API) i razne surfaktante/plastifikatore.
Pripremljene su serije u veličinama 10 g do 30 g. Surfaktant/plastifikator i polimer matrice se prethodno izmešaju korišćenjem lab-mešalice (npr. IKA lab-mill A10 basic ili Rotor GT95). Prethodno izmešana mešavina se ostavi da stoji u toku 4-48 časova pre mešanja jedinjenja 5 u ovu prethodno pomešanu smešu. Celokupna mešavina se ekstrudira sa ekstruderom sa jednostrukom spiralom za male serije (npr., MicroCompounder Haake MiniLab ekstruder). Sledeća Tabela 1 prikazuje izgled ekstrudata u funkciji temperature ekstruzije i surfaktanta/plastifikatora.
Zapaženo je da, ekstruzijom sa jednostrukom spiralom, izgled je u funkciji temperature, kao i koncentracije različitih sastojaka prisutnih u mešavini / smeši. Na primer, u nekim slučajevima, temperature ekstruzije niske kao 135°C, nisu proizvele ujednačeno bistre ekstrudate, dok su temperature ekstruzije od 160°C, dovele do zapaženog poboljšanja. Primetno, međutim, ekstrudati nisu imali kristale.
Tabela 1. Izvodljivost formulacija i izgled ekstrudata
Disperzibilitet selektovanih ekstrudata iz prethodne studije izvodljivosti ispitan je dispenzijom kapsula (koje sadrže 500 mg samlevenog ekstrudata i 250 mg Manitol/Aerosil (99:1)) u 250 mL 0.1 N HCl na 37°C. U prethodno definisanim vremenskim tačkama su uzeti uzorci i analizirani pomoću HPLC (HPLC uslovi: Agilent 1100 Series; kolona: Agilent Zorbax XDB C18, 150 x 4.6 mm, 3.5 µm; protok: 1.0 mL/min; injekcioni volumen: 25 µL; temperatura: 30°C; detekciona talasna dužina: 314 nm; rastvarač A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi; rastvarač B: ACN (acetonitril): Metanol (50:50); postupak je koristio gradijent: 0 min = 60% B; 7 min = 95% B; 7.1 min = 60% B; 10 min = 60% B). Nekoliko formulacija (npr.9P01-05) je bilo u stanju da oslobodi zadovoljavajuću količinu jedinjenja 5, ali neke disperzije nisu bile stabilne u toku dužeg vremenskog perioda. Kao najpogodniji kandidati za surfaktant su bili Vitamin E-TPGS i Tween20, na osnovu studija izvodljivosti i disperzibilnosti.
Primer 7. Ispitivanja ekstruzije Serija I
Dalje su izvedene studije da bi se ispitao efekat sadržaja leka, nivoa surfaktanta, kao i temperature ekstruzije na izgled ekstrudata. Jedinjenje 5 i Aerosil (1%) su korišćeni u svakoj seriji kao lek, odnosno glidant. Ekstrudati nisu imali zaostale kristale. Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 2. Ovi rezultati ukazuju na to da je najpogodnija temperatura ekstruzije 150°C.
Tabela 2. Ispitivanja ekstruzije Serija I
Disperzibilnost selektovanih ekstrudata je testirana raspršivanjem 5 mg jedinjenja 5 ekvivalent nesamlevenom ekstrudatu u 75 mL 0.1 N HCl na 37°C. U prethodno definisanim vremenskim tačkama su uzeti uzorci i analizirani pomoću HPLC (200 µL disperzije je razblaženo sa 800 µL acetonitrila kako bi se dobio bistar rastvor) (HPLC uslovi: Agilent 1100 Series; kolona: Phenomenex Gemini-NX3µ C18 110 A; protok: 0.3 mL/min; injekcioni volumen: 5 µL; temperatura: 30°C; detekciona talasna dužina: 220 nm; rastvarač A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi; rastvarač B: ACN (acetonitril); postupak je bio izokratno rastvarač A 45%, rastvarač B 55%; pik se eluira između 2.5 i 3.5 min). Nekoliko formulacija je bilo u stanju da oslobodi zadovoljavajuću količinu jedinjenja 5. Kao opšta tendencija, zapaženo je da niži sadržaj leka obezbeđuje bolje oslobađanje, a 20% sadržaja leka dovodi do slabe raspršenosti. HPLC analizom ekstrudata se pokazalo da je sadržaj ekstrudata nehomogen i u korelaciji je sa sadržajem nađenim u testiranju diperzibilnosti. Veruje se da je ovo rezultat nehomogene izmešanosti API i drugih komponenti pre procesa ekstruzije.
Primer 8. Ispitivanja ekstruzije Serija II
Da bi se ispitalo da li sadržaj leka od 12% može da se postigne, zabeležen je izgled ekstruzione smeše koja sadrži 10-12% jedinjenja 5 na 150°C (Tabela 3). Smeše pokazuju nehomogenost ili nisu ekstrudirane ili nisu ispitivane na disperzibilnost.
Tabela 3. Ispitivanja ekstruzije Serija II – ekstruziona smeša sa 10-12% sadržaja leka
Primer 9. Eksperimenti mešanja zbog poboljšanja homogenosti smeše
Da bi se poboljšala homogenost ekstruzionih smeša i time kvalitet ekstrudata, upoređeni su rezultati dobijeni korišćenjem blendera sa noževima koji se brzo okreću (IKA mill, Rotor Swiss) i dobijenih ručnim mešanjem (dobijeni korišćenjem posude sa bilo plastičnom mešalicom ili rukama zaštićenim rukavicama). U cilju provere uniformnosti smeše, uzeto je pet nasumičnih uzoraka i određen je sadržaj jedinjenja 5 (API) (ekstruziona smeša: 12% Jed 5; 80% Kollidon VA64; 7% Tween 80; i, 1% Aerosil) u svakom pomoću HPLC (Tabela 5) (HPLC uslovi: Agilent 1100 Series; kolona: Phenomenex Gemini-NX3µ C18 110 A; protok: 0.3 mL/min; injekcioni volumen: 5 µL; temperatura: 30°C; detekciona talasna dužina: 220 nm; rastvarač A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi; rastvarač B: ACN (acetonitril); postupak je bio izokratno rastvarač A 45%, rastvarač B 55%; pik se eluira između 2.5 i 3.5 min). Ovi rezultati ukazuju na to da ručno mešanje daje homogene smeše.
Tabela 5. Uniformnost smeša kod mašinskog i ručnog mešanja
Primer 10. Ispitivanja ekstruzije Serija III
U ovim serijama, formulacije sa 10% sadržaja leka (jedinjenje 5 kao API) su upoređene sa formulacijama koje imaju 12% sadržaja leka (1% Aerosil kao glidant, 150°C) (Tabela 6).
Tabela 6. Ekstruzija formulacija sa jedinjenjem 5 sa 10% vs. 12% sadržaja leka
Disperzibilitet odabranih ekstrudata je testiran dispenzijom 25 mg-jedinjenja 5 ekvivalent nemlevenom ekstrudatu u 75 mL 0.1 N HCl na 37°C. Nakon određivanja vremenskih tačaka, uzorci su uzeti i analizirani pomoću HPLC (HPLC uslovi: Agilent 1100 Series; kolona: Phenomenex Gemini-NX3µ C18 110 A; protok: 0.3 mL/min; injekcioni volumen: 5 µL; temperatura: 30°C; detekciona talasna dužina: 220 nm; rastvarač A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi; rastvarač B: ACN (acetonitril); postupak je bio izokratno rastvarač A 45%, rastvarač B 55%; pik se eluira između 2.5 i 3.5 min). Generalno, većina formulacija u ovoj studiji oslobađa suštinski celokupan (90-100%) API za 240 minuta. Obe formulacije sa Tweenom 20 (0P31-01 i 0P32-01) su imale manju brzinu oslobađanja i oslobodile su više od otprilike 60% API. Dok su formulacije sa 7% Vitamin E TPGS i 10% sadržaja leka (0P27-02) oslobodile suštinski sav API, formulacije sa istim surfaktantom i 12% sadržajem leka (0P28-01) su oslobodile samo oko 60% API. Obe formulacije sa Tweenom 80 (0P33-01 i 0P21-01) su oslobodile API na sličan način (oko 100% za 240 minuta).
Primer 11. Ispitivanja ekstruzije Serija IV – Formulacije sa Tweenom 80
U ovim serijama, formulacije sa Tween 80 su ispitane u cilju iznalaženja odgovarajuće temperature i nivoa surfaktanta za proizvodnju ekstrudata koji sadrže 12% (Tabela 7), 13% (Tabela 8), 14% (Tabela 9) i 15% (Tabela 10) jedinjenja 5 kao API. Sve serije su imale 1% Aerosila kao glidanta.
Tabela 7. Ispitivanje nivoa surfaktanta, temperature ekstruzije sa 12% sadržaja leka
Tabela 8. Ispitivanje nivoa surfaktanta, temperature ekstruzije sa 13% sadržaja leka
Tabela 9. Ispitivanje nivoa surfaktanta, temperature ekstruzije sa 14% sadržaja leka
Tabela 10. Ispitivanje nivoa surfaktanta, temperature ekstruzije sa 15% sadržaja leka
Disperzibilnost odabranih ekstrudata je testirana dispenzijom 25 mg jedinjenja 5 ekvivalent nesamlevenom ekstrudatu u 75 mL 0.1 N HCl na 37°C. Nakon određivanja vremenskih tačaka, uzorci su uzeti i analizirani pomoću HPLC (HPLC uslovi: Agilent 1100 Series; kolona: Phenomenex Gemini-NX3µ C18 110 A; protok: 0.3 mL/min; injekcioni volumen: 5 µL; temperatura: 30°C; detekciona talasna dužina: 220 nm; rastvarač A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi; rastvarač B: ACN (acetonitril); postupak je bio izokratno rastvarač A 45%, rastvarač B 55%; pik se eluira između 2.5 i 3.5 min). Rezultati ukazuju na to da barem ekstrudati proizvedeni na 160°C oslobađaju 80-100% API za 240 minuta. Generalno, formulacije sa većim sadržajem leka pokazuju manje brzine oslobađanja, kao što i viši nivoi surfaktanta dovode do bržeg oslobađanja.
Primer 12. Farmakokinetički profil ekstrudata
Na osnovu rezultata ispitivanja disperzibiliteta, farmakokinetička ispitivanja na psima su izvedena za ekstrudate tri formulacije:
Formulacija 1 (serija 0P21-02):
12% jedinjenje 5, 80% kopovidon, 7% Tween80, 1% Aerosil
Formulacija 2 (serija 0P27-01):
10% jedinjenje 5, 82% kopovidon, 7% Vitamin E TPGS, 1% Aerosil
Formulacija 3 (serija 0P38-01):
12% jedinjenje 5, 78% kopovidon, 7% Tween 80, 2% Lauroglikol, 1% Aerosil
Kapsule od 50 mg dozne jačine su proizvedene korišćenjem Aerosil/Manitol kao punjača. Dve kapsule (100 mg) su oralno primenjene svakom od četiri psa rase bigl (dva mužjaka i dve ženke). Životinje su gladovale preko noći i uzele hranu 30 min pre doziranja kao i tokom trajanja studije. Uzorci plazme su uzeti u 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 i 48 satu posle primene doze. Nivoi jedinjenja 5 u uzorcima plazme su određeni pomoću LC-MS/MS (Tabela 11). Određeni su sledeći primarni farmakokinetički parametri:
Tabela 11. Farmakokinetički parametri ekstrudata kapsula (srednja vrednost (n=4) ± SEM)
Rezultati pokazuju da su sve četiri formulacije pokazale zadovoljavajuć farmakokinetički profil. Rezultati za Formulacije 2 i 3 su uporedivi sa onima za referentnu tečnu formulaciju. Formulacija 1 je ispoljila izuzetno veću farmakokinetičku brzinu u odnosu na referencu.
Primer 13. Ispitivanje razdvajanja faza u ekstrudatima jedinjenja 5
Da bi se istražile mogućnosti razdvajanja faze, izvedeni su ciklični testovi diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) sa ekstrudatima Formulacije 1 iz Primera 13. Ekstrudat je samleven korišćenjem standardnog laboratorijskog loptastog mlina, izvagan u zatvorenom DSC loncu i stavljen u instrument (Mettler Toledo DSC 1/700/183). Uzorci su grejani od -60°C do 100°C zatim ohlađeni na -60°C (1 Ciklus). Ova procedura je ponovljena 5 puta (5 ciklusa). Rezultati ukazuju na to da je ekstrudat Formulacije 1 bio monofazni sitem nakon proizvođenja i razdvajanje faze nije izgledno da će se desiti kada se formulacija čuva u dužem vremenskom periodu akcelerisanim uslovima ispod ili čak blizu njene temperature transformacije.
Primer14. Rangiranje ekstruzionih formulacija i uslovi
Prema rezultatima studije PK na psima, Formulacija 1 (12% jedinjenje 5, 80% kopovidon, 7% Tween 80, 1% Aerosil) je odabrana za proizvodnju sa većim količinama. Ekstruder, tip Micro 18, bio je opremljen sa sistemom gravimetrijskog punjenja i presom radi realizovanja kontinuirane obrade od smeše do sočivastih ekstrudata, kao intermedijernog proizvoda. Eksperimenti su izvedeni da bi se ispitao uticaj brzine punjenja, brzine spirale i temperature na kvalitet proizvoda. Dizajn spirale (Micro18-24) je odabran na osnovu dobri svojstava mešanja. Uzorci su uzimani periodično, svakih 30 min u toku procesa i, analizirani na kristalnost, test i sadržaj vode. Parametri procesa su bili stabilni tokom celog izvođenja i proizvod nije pokazao značajna odstupanja. Analitički rezultati na uzorcima su potvrdili stabilnost procesa. Uslovi ekstrudera za serijsku proizvodnju su bili sledeći:
U smislu ovde dobijenih rezultata, određeno je da je moguće dalje rangiranje, primenom ovih ili odgovarajuće modifikovanih uslova obrade za veće ekstrudere (npr., Micro 27 ekstruder).
Primer 15. Mlevenje ekstrudata
Aktivni ekstrudati jedinjenja 5 Formulacije 1 (temperatura transformacije stakla (Tg) od otprilike 78°C) u veličinama serija od nekoliko stotina grama su samlevene primenom Quadro U5 Comil i Conidure (C tip) sita sa 813, 610 ili 406 mikonskim veličinama aperture. Sita sa većom veličinom otvora dovode do porasta veličine čestica samlevenog ekstrudata. Nije bilo razlike u distribuciji veličine čestica u početku izvođenja u poređenju sa krajem. Varijacije u veličini serije koja se melje (od 127 g do 500 g) dovele su do neznatnih promena u raspodeli veličine čestica. Raspodela veličine čestica samlevenog jedinjenja 5 i placebo ekstrudata su izmerene difrakcijom lasera korišćenjem Malvern Mastersizer 2000, a rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 12.
Tabela 12. Podaci o veličini čestica za samlevene ekstrudate
Tokom procesa mlevenja, obe i temperatura sita i proizvoda dostižu plato, sa temperaturom sita maksimalnoj od otprilike 43°C i temperaturom proizvoda ispod 30°C. Pod ovim uslovima, rizik od začeplenja sita kao posledice topljenja ekstrudata je minimalan. Mikrofotografije elektronskog skeniranja (SEM) pokazuju da su svi uzorci sastavljeni od čestica nepravilnog oblika sa mešavinom glatkih površina, površinama sa prilepljenim manjim česticama i glatkim delovima, kao i oblastima sa konkodialnim frakturama. Uzorak dobijen iz 813 mikronskog sita je imao neznatno glatkih delova.
Primer 16. Proizvodnja tablete sabijanjem (kompresijom)
Presster (Metropolitan Computing Corporation) je korišćen za izvođenje ispitivanja kompresije tableta. Kompresija je izvedena primenom alatke sa ravnom površinom 10 mm u dijametru, sa ciljnom tabletnom težinom između 360 mg do 370 mg, kao i vremenom zadržavanja od 6 ms. Alternativno, tablete se mogu kompresovati ručno primenom prese Carver Laboratory press Model C (Fred S. Carver Inc, asset # LC013794). Sredstvo za kompresiju 50 mg-skih i 100 mg-skih tableta je bilo P29628-10B, odnosno A-2238. Ispitane su različite formulacije jedinjenja 5 korišćenjem Presstera (Tabela 13). Podaci dobijeni sabijanjem ovih formulacija na MCC Presster simulatoru tabletne prese su grupisani prema: 1) kompresibilnosti (čvrsta frakcija kao funkcija pritiska sabijanja); 2) kompaktibilnosti (zatezna snaga kao funkcija čvrste frakcije); i 3) tabletabilnosti (zatezna snaga kao funkcija pristiska sabijanja).
Tabela 13. Kompozicije mešavina jedinjenja 5 korišćene za Presster ispitivanje
Nađeno je da bistrina ekstrudata ima efekat na tabletabilnost formulacija načinjenih bilo sa 20% DCP formulom bilo od formule bez punjača. Formulacije jedinjenja 5 pripremljene korišćenjem bistrih ekstrudata generalno su davale veću zateznu snagu kroz opseg pritisaka sabijanja (npr. 50 do 400 MPa) u odnosu na one koje su pripremljene korišćenjem mutnih ekstrudata. Sa 7% Tween 80, placebo ekstrudati zaostaju mutni čak i kada se temperatura ekstruzije poveća na 180°C. Poređenje tabletabilnosti između bistrih i mutnih placebo ekstrudata iz tog razloga nije izvedeno. Sem toga, smeše pripremljene sa mutnim placebo ekstrudatima samlevenim pod istim uslovima kao one sa bistrim ekstrudatima jedinjenja 5, ispitane su na tabletabilnost upotrebom Presster. Ipak, placebo smeše se nisu sabile u dovoljno čvrste tablete niti sa formulom sa 20% DCP niti sa formulom bez punjača.
Dodavanje 5% kroskarmeloze natrijum (SCC) u samlevenu, blago mutni ekstrudat jedinjenja 5 nije pokazalo poboljšanje u smislu tabletabilnosti. Međutim, dodatak 15% dikalcijum fosfata (DCP) u isti mleveni ekstrudat dovelo je do poboljšanja pri tabletiranju. Sem toga, pokazalo se da dodatak 20% DCP ekstragranulisanoj smeši mlevenih ekstrudata (korišćenjem i 406 i 610 µm C-sita) jedinjenja 5 poboljšava tabletabilnost. Ekstrudati koji su mleveni sa Comil sitima sa veličinom aperture veće od 406 mikrona su svi ispoljili slabu tabletabilnost, sa zateznom snagom manjom od 1 MPa pri pritisku sabijanja od 200 MPa, čak i uz dodatak 20% DCP. Suprotno, praškasti materijal samleven kroz 406 mikronsko C-sito može da se sabije da proizvede relativno čvrste tablete (otprilike 1.5 MPa zatezna snaga pri 200 MPa pritisku sabijanja).
Na osnovu prethodnih rezultata, određeni su sastojci za tabletnu kompoziciju za kliničke studije (Tabela 14). Prosečna tvrdoća 50 mg-skih tableta jedinjenja 5 je bila 13 kp, prosečna težina tablete je bila 532 mg, a debljina je bila otprilike 5.2 mm. Tomografija X-zracima nije pokazala unutrašnje lomove ili naprsline u 50 mg-skim tabletama.
Tabela 14. Tabletna kompozicija 50 mg jedinjenja 5
Primer 17. Profil rastvaranja tableta jedinjenja 5
Test rastvaranja tableta jedinjenja 5 (50 mg) je izveden postupkom na USP aparatu 2 u 900 ml medijuma za rastvaranje (0.05M natrijum fosfatni pufer, pH 6.8, sa 0.2% SDS). Korišćena je brzina lopatica od 75 rpm tokom 180 minuta, nakon čega je povećana na 150 rpm. Uzorci su sakupljeni u prethodno određenim vremenskim tačkama, a koncentracija jedinjenja 5 je analizirana pomoću HPLC. Suštinski se svo jedinjenje 5 (oko 90-100%) oslobodilo iz tableta u toku 6 do 8 sati. Upotreba različitih medijuma za rastvaranje (npr.0.05M natrijum fosfatni pufer, pH 6.8, sa 0.5% CTAB, ili 0.01 N HCl sa 0.5% CTAB) pokazala je slične profile rastvaranja. Profil rastvaranja je bio nezavisan od veličine čestica samlevenog ekstrudata, a dodatak 20% DCP kao post-ekstruzionog punjača neznatno je smanjio brzinu oslobađanja leka iz tablete. Sem toga, profil rastvaranja je ostao neizmenjen nakon izlaganja uslovima 25°C/60% RH otvoren sud tokom 2 nedelje i značajnom porastu sadržaja vlage (>9%) u tabletama. Ovi rezultati ukazuju na to da se tablete jedinjenja 5 pre erodiraju nego što se raspadaju tokom rastvaranja, a oslobađanje leka je kontrolisano mehanizmom erozije.
Primer 18. Farmakokinetički profili tableta jedinjenja 5 kod pasa
Ispitivanja na psima su izvedena u grupama od 6 sitih pasa. Psi su primili jednu 100 mg-sku oralnu dozu lipidne formulacije (10 mg/mL u kremofor EL:PEG-400:oleinska kiselina, 10:10:80 težinski; dozirano 10 mL/psu) u Periodu 1, formulacija bez punjača (Primer 17) u Periodu 2, i formulacija sa 20% DCP (Primer 17) u Periodu 3. Period eliminacije od jedne nedelje je razdvajao susedne periode doziranja. Psi su preko noći gladovali i otprilike 30 minuta pre doziranja je hrana vraćana psima (siti psi). Plazmatske koncentracije jedinjenja 5 su određene pomoću HPLC-MS/MS na završetku doznih perioda (Tabela 15). U poređenju sa referentnom lipidnom formulacijom, profili plazmatskih koncentracija dobijenih od dve tablete su bili slični, sa početnim Tmaxu 7-10 sati nakon doziranja uz drugi pik u 12-24 sati. Pik koncentracije, koje su dobijene sa tabletnom formulacijom koja je imala 20% DCP su bile znatno više od onih dobijenih kod tabletne formulacije bez punjača. Razlika u AUC između dve formulacije nije bila značajna. Tačke određene za poređenje Formulacije C sa lipidnom referentnom uprosečene su 1.1 za Cmaxi 0.73 za AUC. Ovi rezultati potvrđuju dobru bioraspoloživost API u ovim tabletama i, pokazuju da dodatak 20% DCP kao ekstragranularne tabletne podloge nije promenio bioraspoloživost API kod pasa.
Tabela 15. Farmakokinetički parametri kod pasa (Sr vrednost ± SEM, n=6)
Primer 19. Farmakokinetički profili kod čoveka - Faza 1 studije jedinjenja 5
Prva-na-ljudima Faza 1 otvorene studije je izvedena radi određivanja bezbednosti, PK, MTD, i preliminarne efikasnosti profila jedinjenja 5 kod subjekata ljudi sa relapsiranom ili refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL; grana A) ili ne-Hodgkin-ovim limfomom (NHL; grana B). Tri subjekta su učestvovala u prvoj kohorti CLL grane. Svi subjekti su imali sindrom lize tumora (TLS) posle prve doze jedinjenja 5 (u 50 mg tabletnoj formi).
Subjekt 1: teška bolest, početna doza = 200 mg
Subjekt 2: ne-teška bolest, početna doza = 200 mg
Subjekt 3: teška bolest, početna doza = 100 mg
Šema doziranja za CLL granu je bila sledeća: jedna doza u nedelji 1 dana -3; QD doza počela u nedelji 1 danu 1. Uzorkovanje za PK izvršeno u nedelji 1 danu -3 i nedelji 3 danu 1.
Iz profila srednjih vrednosti plazmatskih koncentracija jedinjenja 5 koje su dozno-normalizovane prema vremenima, kod ova tri subjekta-čoveka su dobijeni preliminarni PK rezultati i zbirno su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Preliminarni farmakokinetički parametri kod čoveka
Kako ukazuju podaci, jedinjenje 5 dostiže Cmaxoko 7 časova. Završni eliminacioni polu-život jedinjenja 5 je bio 31 sat (što se zapaža da je duže u odnosu na predviđenu vrednost od 15 hr). Zapažen prosečan AUC normalizovan na 200 mg dozu (58 µg•h/mL) je oko 2-puta viši u odnosu na predviđeni AUC (30 µg•h/mL). Klirens Jedinjenja 5 je bio 4.7 L/h (što je manje od predviđene vrednosti od 10 L/h).
Kada se uvode elementi u ovom izlaganju ili njegovim poželjnim ostvarenjima, članovi (u engl. jeziku, prim. prev.) "a", "an", "the" i "navedeni" se odnose na značanje da ima jedan ili više takvih elemenata. Izrazi "obuhvata", "uključuje" i "ima" treba da su inkluzivni i da mogu postojati dodatni elelementi koji nisu među nabrojanim elelementima.

Claims (37)

  1. Patentni zahtevi 1. Čvrsta disperzija koja sadrži, u suštini ne-kristalan oblik tako da se zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta pri analizi difrakcije X-zraka, jedinjenje Formule I
    u kojoj: R<0>je hloro; R<1>i R<2>su H; R<3>i R<4>su metil; A<1>je N i A<2>je CH; R<5>je nitro; X je -NH-; Y je -(CH2)n- gde je n 1; i R<6>je odabran iz grupe, koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri čemu je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dispergovana u čvrstoj matrici koja se sastoji od (a) najmanje jednog u vodi rastvorljivog farmaceutski prihvatljivog polimernog nosača i (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog surfaktanta; gde je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju od oko 5% do oko 15% po težini, najmanje jedan u vodi rastvorljivi farmaceutski prihvatljiv polimerni nosač prisutan u količini od oko 70% do oko 85% po težini i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv surfaktant prisutan u količini od oko 5% do oko 15% po težini.
  2. 2. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, naznačena time što jedinjenje Formule I je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, naznačena time što jedinjenje Formule I je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, naznačena time što jedinjenje Formule I je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, naznačena time što je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv u vodi rastvorljivi polimerni nosač kopovidon.
  6. 6. Čvrsta disperzija prema zahtevu 5, naznačena time što je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv surfaktant polisorbat.
  7. 7. Čvrsta disperzija prema zahtevu 6, dalje sadrži najmanje jedan glidant.
  8. 8. Čvrsta disperzija prema zahtevu 7, naznačena time što najmanje jedan glidant sadrži koloidni silicijum dioksid.
  9. 9. Postupak za pripremu čvrste disperzije, koji obuhvata: (a) podvrgavanje povišenoj temperaturi (i) aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji je jedinjenje Formule I
    u kojoj: R<0>je hloro; R<1>i R<2>su H; R<3>i R<4>su metil; A<1>je N i A<2>je CH; R<5>je nitro; X je -NH-; Y je -(CH2)n- pri čemu je n 1; i R<6>je odabrano iz grupe koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (ii) farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač i (iii) farmaceutski prihvatljivi surfaktant da bi se obezbedila ekstrudirana polučvrsta smeša; (b) ekstrudiranje polučvrste smeše; i (c) hlađenje dobijenog ekstrudata kako se dobija čvrsta matrica koja sadrži farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač i farmaceutski prihvatljiv surfaktant i sadrži jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so dispergovanu u suštinski ne-kristalnom obliku, tako da se pri analizi difrakcije X-zraka zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 9, dalje obuhvata korak mešanja API, farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i farmaceutski prihvatljivog surfaktanta pre navedenog koraka podvrgavanja povišenoj temperaturi; ili dalje obuhvata korak mešanja API, farmaceutski prihvatljivog u vodi rastvorljivog polimernog nosača i farmaceutski prihvatljivog surfaktanta tokom navedenog koraka podvrgavanja povišenoj temperaturi.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 9, naznačena time što je navedena povišena temperatura oko 70°C do oko 250°C ili oko 90°C do oko 160°C.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 9, dalje obuhvata korak kalandiranja ekstrudata pre ili tokom navedenog koraka hlađenja.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 12, naznačena time što se korak kalandiranja ekstrudata izvodi pre navedenog koraka hlađenja.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 13, naznačena time što je API 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Postupak prema zahtevu 9, naznačena time što je API 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Postupak prema zahtevu 9, naznačena time što je API 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Postupak prema zahtevu 14, naznačena time što je farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorljivi polimerni nosač kopovidon.
  18. 18. Postupak prema zahtevu 14, naznačena time što je farmaceutski prihvatljivi surfaktant polisorbat.
  19. 19. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje, dozni oblik koji sadrži čvrstu disperziju koja sadrži, u suštini ne-kristalni oblik tako da se zapaža ne više od oko 5% kristaliniteta pri analizi difrakcije X-zraka, jedinjenja Formule I
    u kojoj: R<0>je hloro; R<1>i R<2>su H; R<3>i R<4>su metil; A<1>je N i A<2>je CH; R<5>je nitro; X je -NH-; Y je -(CH2)n- pri čemu je n 1; i R<6>je odabran iz grupe, koju čine tetrahidropiranil i 4-hidroksi-4-metilcikloheksil; ili njegova farmaceutski prihvatljivu so; dispergovana u čvrstoj matrici koja se sastoji od (a) najmanje jednog u vodi rastvorljivog farmaceutski prihvatljivog polimernog nosača i (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog surfaktanta; naznačen time što je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju od oko 5% do oko 15% po težini, najmanje jedan u vodi rastvorljivi farmaceutski prihvatljivi polimerni nosač je prisutan u količini od oko 70% do oko 85% po težini i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi surfaktant je prisutan u količini od oko 5% do oko 15% po težini.
  20. 20. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što čvrsta disperzija sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  21. 21. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što čvrsta disperzija sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  22. 22. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što čvrsta disperzija sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  23. 23. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv polimerni nosač kopovidon i najmanje jedan surfaktant je polisorbat.
  24. 24. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što je dozni oblik kapsula.
  25. 25. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što je dozni oblik tableta.
  26. 26. Farmaceutski dozni oblik za oralno primenjivanje prema zahtevu 19, naznačena time što je jedinična doza jedinjenja Formule I između 10 mg i 1000 mg.
  27. 27. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, za upotrebu kao lek.
  28. 28. Čvrsta disperzija prema zahtevu 27, za upotrebu u lečenju neoplastične, imune ili autoimune bolesti.
  29. 29. Čvrsta disperzija za upotrebu prema zahtevu 28, za upotrebu u lečenju neoplastičnih bolesti odabranih iz grupe koju čine: kancer, mezoteliom, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, kancer jajnika, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, kancer kostiju, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, gastrointestinalni (želudačni, kolorektalni i/ili duodenalni) kancer, hronična limfocitna leukemija, akutna limfocitna leukemija, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer testisa, hepatocelularni (jetre i/ili žučnih kanala) kancer, primarni ili sekundarni tumor centralnog nervnog sistema, primarni ili sekundarni tumor mozga, Hodgkin-ova bolest, hronična ili akutna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, limfocitni limfom, limfoblastna leukemija, folikularni limfom, limfoidni malignitet T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanom, multipli mijelom, oralni kancer, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate, mikrocelularni kancer pluća, kancer bubrega i/ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema, primarni limfom centralnog nervnog sistema, ne-Hodgkin-ov limfom, tumor kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, adrenokortikalni kancer, kancer žučne kese, kancer slezine, holangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom i njihove kombinacije.
  30. 30. Čvrsta disperzija za upotrebu prema zahtevu 29, naznačena time što je neoplastična bolest ne-Hodgkin-ov limfom.
  31. 31. Čvrsta disperzija za upotrebu prema zahtevu 29, naznačena time što je neoplastična bolest hronična limfocitna leukemija ili akutna limfocitna leukemija.
  32. 32. Čvrsta disperzija prema zahtevu 28, za primenu u lečenju imune ili autoimune bolesti.
  33. 33. Čvrsta disperzija za upotrebu prema zahtevu 28, naznačena time što se čvrsta disperzija primenjuje u dozi ekvivalentnoj matičnom jedinjenju od oko 50 do oko 500 mg dnevno jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u prosečnom intervalu treatmana od oko 3 sata do oko 7 dana; ili pri čemu se čvrsta disperzija primenjuje jednom dnevno u dozi ekvivalentnoj matičnom jedinjenju od oko 50 do oko 500 mg na dan jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  34. 34. Čvrsta disperzija prema zahtevu 2, koja dalje sadrži: između 0.1 mas% i 2 mas% koloidnog silicijum dioksida.
  35. 35. Čvrsta disperzija prema zahtevu 34 sadrži: između 5 mas% i 12 mas% 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju.
  36. 36. Čvrsta disperzija prema zahtevu 35, naznačena time što je polimerni nosač kopovidon, surfaktant je polisorbat i glidant je koloidni silicijum dioksid.
  37. 37. Čvrsta disperzija prema zahtevu 35 sadrži: 12 mas% aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji sadrži 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u količini koja je ekvivalentna matičnom jedinjenju; 80 mas% kopovidona 60/40; 7 mas% polisorbata 80; i, 1 mas% koloidnog silicijum dioksida.
RS20171320A 2010-10-29 2011-10-05 Rastopom-ekstrudirane čvrste disperzije koje sadrže agens koji indukuje apoptozu RS56718B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40852710P 2010-10-29 2010-10-29
PCT/US2011/054959 WO2012121758A1 (en) 2010-10-29 2011-10-05 Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
EP11770975.8A EP2613769B1 (en) 2010-10-29 2011-10-05 Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56718B1 true RS56718B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=44903438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171320A RS56718B1 (sr) 2010-10-29 2011-10-05 Rastopom-ekstrudirane čvrste disperzije koje sadrže agens koji indukuje apoptozu

Country Status (41)

Country Link
US (2) US20120108590A1 (sr)
EP (3) EP4218731A3 (sr)
JP (2) JP5902187B2 (sr)
KR (2) KR101957137B1 (sr)
CN (2) CN108175749B (sr)
AR (2) AR083656A1 (sr)
AU (1) AU2011361704B2 (sr)
BR (1) BR112013010524A8 (sr)
CA (1) CA2813985C (sr)
CL (1) CL2013001120A1 (sr)
CO (1) CO6781472A2 (sr)
CR (2) CR20180289A (sr)
CY (1) CY1119993T1 (sr)
DK (1) DK2613769T3 (sr)
DO (2) DOP2013000092A (sr)
EC (2) ECSP13012647A (sr)
ES (1) ES2647583T3 (sr)
GT (1) GT201300102A (sr)
HK (1) HK1243761A1 (sr)
HR (1) HRP20171884T1 (sr)
HU (1) HUE035169T2 (sr)
IL (2) IL226215A (sr)
LT (1) LT2613769T (sr)
ME (1) ME02942B (sr)
MX (2) MX362113B (sr)
MY (1) MY189224A (sr)
NO (1) NO2613769T3 (sr)
NZ (1) NZ608907A (sr)
PE (2) PE20140381A1 (sr)
PH (1) PH12013500686A1 (sr)
PL (1) PL2613769T3 (sr)
PT (1) PT2613769T (sr)
RS (1) RS56718B1 (sr)
RU (2) RU2633353C1 (sr)
SG (2) SG2014015077A (sr)
SI (1) SI2613769T1 (sr)
TW (2) TWI648261B (sr)
UA (1) UA113500C2 (sr)
UY (3) UY39192A (sr)
WO (1) WO2012121758A1 (sr)
ZA (2) ZA201302669B (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
WO2013090645A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
CN104768581A (zh) 2012-09-07 2015-07-08 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
WO2014048782A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
EP3293185A1 (en) 2013-03-13 2018-03-14 AbbVie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
EP3099380B1 (en) 2014-01-28 2021-08-11 Buck Institute for Research on Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US12168004B2 (en) 2014-02-05 2024-12-17 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment of migraine
HK1232218A1 (zh) 2014-02-05 2018-01-05 Merck Sharp & Dohme Llc Cgrp-活性化合物的片剂制剂
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
EP3179991B1 (en) 2014-08-11 2021-10-06 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2016031651A1 (ja) 2014-08-29 2016-03-03 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
CN104586770A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法
GB201502073D0 (en) * 2015-02-09 2015-03-25 Cubic Pharmaceuticals Ltd And Delta Pharmaceuticals Ltd HDEG technology
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
BR112018008882A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Univ Texas método para tratar um distúrbio proliferativo e produto farmacêutico
CN106957315B (zh) * 2016-01-08 2019-08-13 中国人民解放军第二军医大学 N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
EP3426655A1 (en) 2016-03-10 2019-01-16 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP3468973A4 (en) * 2016-06-09 2020-02-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. SOLID FORMS OF VENETOCLAX AND METHOD FOR PRODUCING VENETOCLAX
EP3481397A1 (en) * 2016-07-06 2019-05-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated venetoclax
CN107648185A (zh) * 2016-07-25 2018-02-02 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法
US10800777B2 (en) 2016-10-14 2020-10-13 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of VENCLEXTA
EP3333167A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid forms of venetoclax
EP3565815B1 (en) * 2017-01-07 2024-03-13 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
HUE060310T2 (hu) 2017-04-18 2023-02-28 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis-indukáló szerek
MX2020002033A (es) 2017-08-23 2020-08-20 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Derivados heterociclicos condensados como inhibidores de bcl-2 para el tratamiento de enfermedades neoplasticas.
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
CA3087262A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
US12383545B1 (en) 2018-06-08 2025-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
US12090148B2 (en) 2020-07-29 2024-09-17 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
WO2020041405A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
WO2021053155A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein
US20220372042A1 (en) * 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
US12552784B2 (en) 2019-12-27 2026-02-17 Newave Pharmaceutical Inc. 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as BCL-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
CN115484933A (zh) * 2020-02-24 2022-12-16 广州麓鹏制药有限公司 含有bcl2抑制剂的热熔挤出固体分散体
EP4251137A4 (en) * 2020-11-25 2024-10-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. SOLID DISPERSION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, MANUFACTURING PROCESSES AND USE THEREOF
WO2022140537A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
AU2022353124A1 (en) 2021-09-27 2024-04-11 Allergan Pharmaceuticals International Limited Combination comprising atogepant for treating migraine
JP2026507361A (ja) * 2023-03-10 2026-03-02 エスティー ファーム カンパニー リミテッド 新規固体分散体およびその製造方法

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
AU692506B2 (en) 1993-11-17 1998-06-11 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
US5759548A (en) 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5538737A (en) 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
EP1019385B1 (en) 1995-09-15 2004-01-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
DE122004000004I1 (de) 1996-02-09 2004-08-12 Abott Biotechnology Ltd Humane Antikörper welche an Humanen TNFalpha binden.
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
ATE416772T1 (de) 1998-07-06 2008-12-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
NZ519380A (en) 1999-12-28 2004-10-29 Eisai Co Ltd Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
US20060183776A9 (en) 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CN1527830A (zh) 2001-01-31 2004-09-08 �Ʒ� 用作pde4同工酶的抑制剂的醚衍生物
US6927009B2 (en) 2001-05-22 2005-08-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positive photosensitive composition
ATE335722T1 (de) 2001-06-06 2006-09-15 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamide und sulfonylbenzamidine zur verwendung als antitumor-mittel
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
EP1480650B1 (en) 2002-02-26 2010-04-28 AstraZeneca AB Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
MY135609A (en) 2002-02-26 2008-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MY129850A (en) 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US20060177430A1 (en) 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005024636A1 (ja) 2003-09-04 2005-03-17 Hitachi Ulsi Systems Co., Ltd. 半導体装置
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
US7318503B2 (en) 2004-04-26 2008-01-15 Akebono Corporation (North America) Pad retaining clips
EP1750669A1 (en) 2004-05-04 2007-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
JP5128948B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-23 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌の治療のための新規な薬剤組成物
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
AU2006247322A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN1706371B (zh) 2005-05-27 2010-11-10 沈阳药科大学 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
CN101325944B (zh) 2005-10-11 2013-01-16 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发公司 用于鼻部给药的组合物
CA2626579A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
US7151188B1 (en) 2005-11-16 2006-12-19 General Electric Company Process for the production of mercaptoalkylalkoxysilanes
US20080085313A1 (en) 2006-05-15 2008-04-10 Given Bruce D Methods and compositions for treatment of sleep apnea
EP2037919A2 (en) 2006-06-30 2009-03-25 Schering Corporation Method of using substituted piperidines that increase p53 activity
EP2049515B1 (en) 2006-07-14 2011-01-26 ChemoCentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides as ccr2 or ccr9 modulators for the treatment of atherosclerosis
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
US20100038816A1 (en) 2006-08-16 2010-02-18 Novartis Ag Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
EP2061560A2 (en) 2006-09-05 2009-05-27 Abbott Laboratories Bcl inhibitors for treating platelet excess
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2667720A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Abbott Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
RU2351352C2 (ru) 2007-04-09 2009-04-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
KR20100012031A (ko) 2007-04-19 2010-02-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
JP2010540634A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー シクロホスファミドを用いて自己免疫神経疾患を処置する方法
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
EP3424525A1 (en) 2007-10-12 2019-01-09 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
NZ601350A (en) 2007-11-16 2013-08-30 Abbvie Inc Method of treating arthritis
MX2010006260A (es) 2007-12-06 2010-08-23 Abbott Lab Composiciones orales de abt-263 para tratar cancer.
NZ600979A (en) 2008-01-15 2014-01-31 Abbott Lab Improved mammalian expression vectors and uses thereof
CN101220008B (zh) 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
US20090203709A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
CN101548960B (zh) 2008-04-01 2012-11-07 沈阳药科大学 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
ES2598178T5 (es) 2008-10-07 2023-12-26 Kudos Pharm Ltd Formulación farmacéutica 514
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ592801A (en) * 2008-12-05 2013-08-30 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US8959548B2 (en) * 2008-12-22 2015-02-17 Verizon Patent And Licensing Inc. Presenting advertisements with video program descriptions
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
HUE025527T2 (en) 2009-01-19 2016-04-28 Abbvie Inc Apoptosis inducers for the treatment of cancer, immune and autoimmune diseases
CN102282128B (zh) 2009-01-19 2015-06-17 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US20100280031A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN102448959B (zh) * 2009-05-26 2015-06-17 艾伯维巴哈马有限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
UA118080C2 (uk) 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
AU2010260226A1 (en) 2009-06-18 2012-02-02 Abbvie Inc. Stable nanoparticulate drug suspension
CN105820138A (zh) 2009-09-20 2016-08-03 Abbvie 公司 用于治疗bcl-2蛋白相关疾病的abt-263晶体形式和溶剂化物
CN101798292A (zh) 2010-03-29 2010-08-11 无锡好芳德药业有限公司 ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6095678B2 (ja) 2011-11-11 2017-03-15 エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド 薬剤パッケージ用の不動態化、ｐＨ保護又は滑性皮膜、被覆プロセス及び装置

Also Published As

Publication number Publication date
US20150148331A1 (en) 2015-05-28
IL226215A0 (en) 2013-07-31
ZA201302669B (en) 2014-10-29
EP4218731A2 (en) 2023-08-02
CN103282025B (zh) 2018-01-02
ECSP22086925A (es) 2023-01-31
RU2633353C1 (ru) 2017-10-12
CA2813985A1 (en) 2012-09-13
KR101957137B1 (ko) 2019-03-13
CO6781472A2 (es) 2013-10-31
ME02942B (me) 2018-04-20
GT201300102A (es) 2014-05-20
JP5902187B2 (ja) 2016-04-13
JP2016147878A (ja) 2016-08-18
TWI648261B (zh) 2019-01-21
HK1243761A1 (en) 2018-07-20
IL251877B (en) 2019-03-31
CR20180289A (es) 2018-06-26
CN108175749A (zh) 2018-06-19
AR083656A1 (es) 2013-03-13
LT2613769T (lt) 2018-02-12
HUE035169T2 (en) 2018-05-02
BR112013010524A8 (pt) 2018-02-06
KR101836820B1 (ko) 2018-03-09
CN103282025A (zh) 2013-09-04
AU2011361704B2 (en) 2015-10-01
PE20140381A1 (es) 2014-04-21
ES2647583T3 (es) 2017-12-22
EP4218731A3 (en) 2023-08-16
EP2613769A1 (en) 2013-07-17
IL226215A (en) 2017-05-29
HRP20171884T1 (hr) 2018-01-12
MX2013004843A (es) 2013-10-01
EP2613769B1 (en) 2017-09-27
MX345603B (es) 2017-02-03
PH12013500686A1 (en) 2013-05-27
CN108175749B (zh) 2021-09-10
UY39192A (es) 2021-06-30
CY1119993T1 (el) 2018-12-12
IL251877A0 (en) 2017-06-29
DK2613769T3 (en) 2018-01-08
PL2613769T3 (pl) 2018-04-30
UY33692A (es) 2012-04-30
NZ608907A (en) 2015-05-29
ZA201401440B (en) 2015-06-24
JP6153638B2 (ja) 2017-06-28
RU2013124823A (ru) 2014-12-10
RU2577859C2 (ru) 2016-03-20
TWI535699B (zh) 2016-06-01
AR122475A2 (es) 2022-09-14
CL2013001120A1 (es) 2013-10-04
CR20130224A (es) 2013-06-12
WO2012121758A1 (en) 2012-09-13
SI2613769T1 (en) 2018-02-28
KR20140052921A (ko) 2014-05-07
US11369599B2 (en) 2022-06-28
KR20180024025A (ko) 2018-03-07
AU2011361704A1 (en) 2013-05-02
ECSP13012647A (es) 2013-07-31
EP3219308A1 (en) 2017-09-20
SG2014015077A (en) 2014-04-28
PE20171242A1 (es) 2017-08-24
DOP2013000092A (es) 2013-09-30
BR112013010524A2 (pt) 2016-08-02
JP2013544804A (ja) 2013-12-19
DOP2017000003A (es) 2017-04-16
UA113500C2 (xx) 2017-02-10
CA2813985C (en) 2019-01-15
MY189224A (en) 2022-01-31
TW201242946A (en) 2012-11-01
NO2613769T3 (sr) 2018-02-24
UY37326A (es) 2019-02-28
MX362113B (es) 2019-01-07
US20120108590A1 (en) 2012-05-03
PT2613769T (pt) 2018-01-04
TW201636324A (zh) 2016-10-16
SG189477A1 (en) 2013-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250161318A1 (en) Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US11369599B2 (en) Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
HK40089498A (en) Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
HK1186664A (en) Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
HK1186664B (en) Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
HK1188562A (en) Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
HK1188562B (en) Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent