UA113500C2 - Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб - Google Patents

Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб Download PDF

Info

Publication number
UA113500C2
UA113500C2 UAA201306667A UAA201306667A UA113500C2 UA 113500 C2 UA113500 C2 UA 113500C2 UA A201306667 A UAA201306667 A UA A201306667A UA A201306667 A UAA201306667 A UA A201306667A UA 113500 C2 UA113500 C2 UA 113500C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
yloxy
chlorophenyl
methyl
piperazin
Prior art date
Application number
UAA201306667A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44903438&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113500(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113500C2 publication Critical patent/UA113500C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Проапоптотична тверда дисперсія, яка включає, в по суті некристалічній формі, інгібуючу сімейство білків Всl-2 сполуку Формули І, як визначено тут, дисперговану в твердій матриці, яка включає (а) фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і (b) фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину. Спосіб одержання такої твердої дисперсії включає дію підвищеної температури на сполуку Формули І, водорозчинний полімерний носій і поверхнево-активну речовину з одержанням екструдованої напівтвердої суміші; екструдування напівтвердої суміші і охолоджування одержаного екструдату з одержанням твердої матриці, яка включає полімерний носій і поверхнево-активну речовину і в якій сполука диспергована в по суті некристалічній формі. Тверда дисперсія є придатною для перорального введення пацієнту, що має потребу в лікуванні захворювання, яке характеризується суперекспресією одного або більше антиапоптотичних білків сімейства Всl-2, наприклад раку або імунного або аутоімунного захворювання.

Description

Гострий лімфоцитарний лейкоз, також відомий як гострий лімфобластний лейкоз (А), є передусім дитячою хворобою, раніше з по суті нульовою виживаністю, але на даний час з 7595-о0ю виживаністю внаслідок використання комбінованих хіміотерапій, подібних згаданим вище. Все ще необхідні нові терапії, щоб забезпечити подальше підвищення виживаності.
Існуючі хіміотерапевтичні засоби виявляють антиканцерогенний ефект, індукуючи апоптоз через різні механізми. Однак багато які пухлини зрештою стають резистентними до цих засобів. Було показано, що Всі-2 і ВсІ-Хі надають резистентність до хіміотерапії в тестах короткочасного виживання іп міго і, зовсім нещодавно, іп мімо. Це дозволяє передбачити, що, якщо можуть бути розроблені поліпшені види терапії, направлені на пригнічення функції ВсіІ-2 і ВсІ-Хі, така резистентність до хіміотерапії може бути успішно подолана.
Участь білків Всі-2 в раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, СіїЇ, колоректальному раку, раку шлунка, гепатоцелюлярному раку, лімфобластному лейкозі, фолікулярній лімфомі, лімфоїдних злоякісних процесах Т-клітинного або В- клітинного походження, меланомах, мієлогенному лейкозі, мієломі, раку порожнини рота, раку яєчника, недрібноклітинному раку легені, раку передміхурової залози, дрібноклітинному раку легені, раку селезінки і т. п. описана в міжнародних патентних публікаціях УМО 2005/024636 і УМО 2005/049593.
Участь білків Всі-2 в імунних і аутоїмунних захворюваннях описана, наприклад, РискК 5 2йпи (2003),
Ситепі АПегду апа Азіпта Рерогів, 3:378-384; ЗНпіта?акі єї аї. (2000), ВійївА доштаї ої Наета!йоіоду, 110(3):584-590; Непдап еї аї. (2000), Віоса, 95(4):1283-1292; і НоІгеІома еї аІ. (2004), Мем/ Епдіапа
Уоштаї ої Медісіпе, 351(14):1409-1418. Участь білків Всі-2 у відторгненні трансплантата кісткового мозку розкрита в публікації заявки на патент США 5 2008/0182845.
Сполуки, які займають зв'язувальний сайт на білках Всі-2, є відомими. Щоб бути терапевтично корисними при пероральному введенні, такі сполуки повинні мати високу зв'язувальну спорідненість, показуючи, наприклад, Кі «1 НМ, переважно «0,1 нМ, більш переважно «0,01 нМ до білків сімейства
Всі-2, зокрема Всі-2, Всі-Хі і ВсіІ-м. Вони повинні також бути складені таким чином, щоб забезпечувати високе системне експонування після перорального введення. Типовою мірою системного експонування після перорального введення сполуки є область під кривою (АОС), що є результатом вибудовування графіка плазмової концентрації сполуки проти часу після перорального введення.
Якщо водорозчинність Всі-2-зв'язувальних сполук є дуже низькою, укладач стикається зі значними труднощами в тому, щоб гарантувати прийнятну пероральну біодоступність, яка сильно залежить від розчинності у водному середовищі шлунково-кишкового тракту. Це вірне навіть там, де зв'язувальна спорідненість дуже висока. Задача стає ще більш важкою, враховуючи потребу забезпечити адекватне завантаження лікарського засобу в складі так, щоб терапевтично ефективна доза могла вводитися в прийнятно малому об'ємі складеного продукту.
Рідкі лікарські форми (включаючи інкапсульовані рідини) можуть бути корисними для деяких лікарських засобів з низькою водорозчинністю, за умови, що може бути знайдена придатна фармацевтично прийнятна система розчинника (звичайно на основі ліпідів), що забезпечує адекватне завантаження лікарського засобу без проблем розчинності або стабільності при зберіганні. Інші підходи, які були запропоновані для таких лікарських засобів, включають тверду дисперсію, яка викликає власні проблеми.
По різних причинах, таких як комплаєнс пацієнта і маскування смаку, тверда лікарська форма звичайно переважніше рідкої лікарської форми. У більшості випадків, однак, пероральні тверді лікарські форми лікарського засобу забезпечують більш низьку біодоступність, ніж пероральні розчини лікарського засобу.
Були спроби поліпшити біодоступність, забезпечувану твердими лікарськими формами, шляхом формування твердої дисперсії або, більш конкретно, твердих розчинів лікарських засобів. Тверда дисперсія або розчини є переважними фізичними системами, оскільки компоненти в них легко утворюють рідкі розчини при входженні в контакт з рідким середовищем, таким як шлунковий сік.
Легкість розчинення може бути приписана, щонайменше частково, тому факту, що енергія, необхідна для розчинення компонентів з твердої дисперсії або твердого розчину, менше необхідної для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Однак важливо, щоб лікарський засіб, що вивільняється з твердої дисперсії або твердого розчину, залишався водорозчинним у водних рідинах шлунково-кишкового тракту; інакше лікарський засіб може осісти в шлунково-кишковий тракт, приводячи до низької біодоступності.
Міжнародна патентна публікація ММО 01/00175 стосується механічно стабільних фармацевтичних лікарських форм, які є твердими розчинами активних інгредієнтів в матриці допоміжного засобу. Ця матриця містить гомополімер або співполімер М-вінілпіролідону і рідку або напівтверду поверхнево- активну речовину.
Міжнародна патентна публікація УМО 00/57854 стосується механічно стабільних фармацевтичних лікарських форм для перорального введення, які містять щонайменше одну активну сполуку, щонайменше одну термопластичну утворюючу матрицю допоміжну речовину і більше ніж 1095 і аж до 4095 по масі поверхнево-активної речовини, яка має значення гідрофільно-ліпофільного балансу
(НІ В) від 2 до 18 і є рідкою при 20 "С або має точку краплепадіння від 20 "С до 50 "С.
Публікація заявки на патент США 2005/0208082 стосується солюбілізуючої композиції, яка включає суміш ТРОБ (а-токоферил поліеєтиленгліколь сукцинат або вітамін Е поліетиленгліколь сукцинат) і лінолевої кислоти. Ця солюбілізуюча композиція використовується для диспергування ліпофілу у водній фазі.
Гаряча екструзія розплаву, багатообіцяюча технологія зі все збільшуваним використанням для посилення біодоступності погано водорозчинних сполук лікарського засобу, є процесом, що не шкодить навколишньому середовищу, без використання розчинника, який, за повідомленнями, надає багато переваг в порівнянні із звичайними твердими лікарськими формами в термінах надійності і різноманітності (Стоу/еу еї аї. (2007), Огид ОемеІортетпі апа Іпдивійа! Рпагтасу, 33:908-926).
Було показано, що технологія екструзії з розплаву, що складає власність (МейгехФ ої АБрон тбн,
Вісбаден, Німеччина), значно поліпшує фармакокінетичні властивості деяких лікарських засобів в порівнянні з альтернативними складами. Див., наприклад, Кіеїп еї аї. (2007), У. Асдмпіг. Іттипе Оеїїс. зЗупаг. 44:401-410.
Індукуючі апоптоз лікарські засоби, які націлюють сімейство білків Всі-2, таких як Всі-2 і Всі-Хі, найкраще вводити згідно з режимом, який забезпечує безперервне, наприклад щоденне, поповнення плазмової концентрації, підтримуючи концентрацію в терапевтично ефективному діапазоні вимірювань. Це може бути досягнуто щоденним парентеральним, наприклад внутрішньовенним (і.м.) або внутрішньоочеревинним (і.р.), введенням. Однак щоденне парентеральне введення часто є непрактичним в клінічних умовах, особливо для амбулаторних хворих. Для посилення клінічної корисності індукуючого апоптоз засобу, наприклад, такого як хіміотерапевтичний засіб у випадку онкологічних пацієнтів, тверда лікарська форма з прийнятною пероральною біодоступністю була б дуже бажаною. Така лікарська форма і режим для її перорального введення представили б важливе досягнення в лікуванні багатьох типів раку, включаючи МНІ, СІ і АГ, їі з більшою легкістю дозволили б здійснення комбінованої терапії з іншим хіміотерапевтичними засобами.
Суть винаходу
Винахід стосується твердої дисперсії, яка включає в по суті некристалічній, наприклад аморфній, формі сполуку Формули І: (в) (в)
М.
Н
0
Шк; о в) У 5 в ще т в
А | у
Ф ) є
В Нм в2 ві І де:
ВО означає галоген;
В'ї 22 означають Н або незалежно означають метил або метокси;
ВЗ ї 27 незалежно означають метил або метокси, якщо Е! і КЕ? означають Н, або означають Н, якщо
В'ї 22 незалежно означають метил або метокси;
А і В означають, кожний незалежно, СН або М;
В» означає С.-4-алкіл або галогеналкіл, Сі---алкілсульфоніл або галогеналкілсульфоніл, галоген, нітро або ціано;
Х означає -О- або -МН-;
У означає -(СНг)-, де п-:0, 1,2 або З; і
ВУ означає незаміщене або заміщене 3-7--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, як визначено тут, або означає МЕН; причому, якщо КУ означає МАН, В" ї З означають, кожний незалежно, Н або групи К?-(СНг)т-, причому не більше ніж один з Б/ і КЗ означає Н, де кожний Б? незалежно означає 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, у випадку необхідності заміщене не більше ніж двома групами 2", як визначено нижче, і кожний т незалежно означає 0 або 1; і причому, якщо Є означає заміщене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, замісники на ньому являють собою не більше ніж дві групи 7" (або не більше ніж одну групу 77, причому групи 7 незалежно вибирають з (а) Сі-4-алкілу, Сг-«--алкенілу, С:-4-алкокси, Сі-4-алкілтіо, С:-4«-алкіламіно, Сі1-4- алкілсульфонілу, Сі---алкілсульфоніламіно, Сі-4-алкілкарбонілу, Сі--алкілкарбоніламіно і С.4-
алкілкарбокси, кожний з яких у випадку необхідності може бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, Сі---алкокси, аміно, Сі---алкіламіно, ді-(Сч1-4- алкіл)аміно і ціано, (Б) галогену, (е) гідрокси, (7) аміно і (9) оксогруп, і причому 22 означає (ї) інше 3-6- членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, у випадку необхідності заміщене не більше ніж двома групами 2", як визначено вище, або (ії) МА"/НВ, де ЕК" і КЗ мають значення, визначені вище; або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. Сполука або її сіль диспергована в твердій матриці яка включає (а) фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і (Б) фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину.
Винахід також стосується твердої лікарської форми, що доставляється перорально, яка включає таку тверду дисперсію, у випадку необхідності разом з одним або більше додатковими ексципієнтами.
Винахід також стосується способу одержання твердої дисперсії, як описано вище. Цей спосіб включає: (а) піддавання дії підвищеної температури (ії) активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ), який включає сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, (її) фармацевтично прийнятного водорозчинного полімерного носія і (ії) фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, щоб забезпечити екструдовану напівтверду суміш; (р) екструдування напівтвердої суміші, наприклад, через фільєру; і (с) охолоджування одержаного екструдату, щоб забезпечити тверду матрицю, яка включає полімерний носій і поверхнево-активну речовину і має сполуку або її сіль, дисперговану в ній в по суті некристалічній формі. "Розплав" тут означає рідкий або напівтвердий (наприклад, каучукоподібний) стан, викликаний підвищеною температурою, причому перший компонент може гомогенно розподілятися в матриці, що включає другий компонент. Як правило, другий (матричний) компонент, наприклад полімерний носій, знаходиться в такому стані, а інші компоненти, наприклад, включаючи сполуку Формули І або її сіль, розчиняються в розплаві, таким чином утворюючи розчин.
Під "підвищеною температурою" тут розуміють температуру, яка вище температури розм'якшення полімерного носія, порушеного іншими компонентами, якщо вони присутні, такими як пом'якшувачі або поверхнево-активні речовини.
Одержання розплаву може здійснюватися різними шляхами. Змішування компонентів може мати місце до, протягом або після формування розплаву. Наприклад, компоненти можуть бути спочатку змішані і потім піддані дії підвищеної температури, щоб утворити розплав; альтернативно змішування і плавлення можуть мати місце одночасно. У одному варіанті здійснення полімерний носій спочатку розплавляють, у випадку необхідності з компонентом поверхнево-активної речовини, і АРІ потім додають до одержаного розплаву. Звичайно розплав повністю змішують в ході дії підвищеної температури, щоб гарантувати гомогенне диспергування АРІ.
Винахід також стосується твердої дисперсії, одержаної способом, описаним вище.
Винахід також стосується способу лікування пухлинного, імунного або аутоїмунного захворювання, який включає пероральне введення пацієнту, що має захворювання, терапевтично ефективної кількості твердої дисперсії, як описано вище, або однієї або більше твердих лікарських форм, що включають таку дисперсію. Приклади пухлинних захворювань включають рак. Окремим ілюстративним типом раку, який може бути підданий лікуванню згідно зі способом за винаходом, є неходжкінська лімфома (МН). Іншим окремим ілюстративним типом раку, який може бути підданий лікуванню згідно зі способом за винаходом, є хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ). Ще одним окремим ілюстративним типом раку, який може бути підданий лікуванню згідно зі способом за винаходом, є гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), наприклад, у педіатричного пацієнта.
Додаткові варіанти здійснення винаходу, включаючи більш конкретні аспекти наведених вище, будуть знайдені в наступному докладному описі або будуть очевидні з нього.
Креслення
Креслення наведені тут тільки з метою ілюстрації вибраних варіантів здійснення, а не всіх можливих, і не обмежують обсяг даного розкриття.
Фіг. 1 являє собою блок-схему способу, який включає екструзію з розплаву, корисну для формування твердого дисперсійного продукту згідно з варіантом здійснення даної технології.
Докладний опис
Спроби скласти сполуку Формули І або її сіль в лікарській формі, що доставляється перорально, наткнулися на дуже обмежене число фармацевтично прийнятних рідких систем розчинника, що забезпечують прийнятну розчинність сполуки або її солі, і тенденцію всіх таких перевірених систем розчинника до осадження нерозчинних твердих частинок в ході зберігання. Тепер було виявлено, що більш успішний підхід полягає в складанні сполуки або солі у формі твердої дисперсії. Деталі цього підходу, за допомогою якого стає досяжною комбінація задовільного завантаження лікарського засобу, прийнятної стабільності і адекватної біодоступності з дуже неперспективним класом активного інгредієнта, розкриті тут.
Тверда дисперсія відповідно до даного розкриття включає активний інгредієнт в по суті некристалічній або аморфній формі, яка є звичайно більш розчинною, ніж кристалічна форма. Термін "тверда дисперсія" тут охоплює системи, що мають дрібні тверді частинки (наприклад, по суті некристалічні або аморфні частинки) однієї фази, дисперговані в іншій твердій фазі. Більш конкретно, тверда дисперсія за винаходом включає частинки одного або більше активних інгредієнтів, дисперговані в інертному носії або матриці в твердому стані, і може бути одержана способами плавлення або розчинення або комбінацією способів плавлення і розчинення. Згідно з даним винаходом, як описано тут, особливо переважним є спосіб екструзії з розплаву. "Аморфна форма" стосується частинки без певної структури, тобто, яка не має кристалічної структури.
Термін "по суті некристалічний" тут означає, що не більше ніж приблизно 595, наприклад не більше ніж приблизно 295 або не більше ніж приблизно 195, кристалічності спостерігається при рентгенівській дифрактометрії. У окремому варіанті здійснення, ніякої виявлюваної кристалічності не спостерігається одним або обома зі способів рентгенівської дифрактометрії або поляризаційної мікроскопії. У цьому відношенні повинно бути зазначено, що, коли не спостерігається ніякої виявлюваної кристалічності, тверда дисперсія, вказана тут, може додатково або альтернативно бути описана як твердий розчин.
А. Активна сполука
Сполуки Формули І, включаючи їх солі, придатні згідно з винаходом, звичайно мають дуже низьку розчинність у воді, будучи класифікованими як надзвичайно нерозчинні, тобто мають розчинність менше ніж приблизно 10 мкг/мл. Прикладами таких активних інгредієнтів є, наприклад, лікарські речовини Класу ІМ Системи класифікації біофармацевтичних засобів Віорпапптасеціїс5 СіІаззійсайоп зузіет (ВС5), які характеризуються низькою розчинністю і низькою проникністю (див. "Уаїмег ої іп мімо ріоамайарійшу апа Біоєдиімаієпсе зішаїє5 Тог іттеаіаїе-геіеазе зоїйй огаиІ дозаде їТогт5 Базей оп а
Біорпаптасецшійсв сіазвзіїйсайоп зубзівт", 0.5. Оєераптепі ої Неайй апа Нитап 5егуісез, Еосд апа Огид
Аатіпівігайоп, Сепієег ог Огид ЕмаЇнайоп апа Везєагсі (СОЕВ), Ацадиві 2000). Потрібно розуміти, що водорозчинність багатьох сполук є рН-залежною; у випадку таких сполук розчинність, що представляє інтерес за винаходом, знаходиться при фізіологічно релевантному рн, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 8. Таким чином, в різних варіантах здійснення, лікарський засіб має розчинність у воді щонайменше при одному значенні в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 8, менше ніж приблизно мкг/мл, в деяких випадках менше ніж приблизно 1 мкг/мл або навіть менше ніж приблизно 0,1 мкг/мл. Ілюстративно, конкретна сполука, придатна згідно з винаходом, має розчинність у воді при рН 4 «0,004 мкг/мл.
Тверда дисперсія згідно з даним винаходом включає як активний інгредієнт сполуку Формули І, як визначено вище, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. У випадку необхідності вона може додатково включати другий активний інгредієнт, наприклад терапевтичний засіб, корисний в комбінованій терапії із сполукою Формули Ї, як указано далі.
У одному варіанті здійснення сполука має Формулу І, де РО означає хлор.
У іншому варіанті здійснення сполука має Формулу І, де КЕ! означає метил або метокси, К? означає метил, і ВЗ і БУ, кожний, означають Н.
У іншому варіанті здійснення сполука має Формулу !/, де Р» означає трифторметил, трифторметилсульфоніл, хлор, бром або нітро. У більш специфічному варіанті здійснення, якщо А? означає -СН-, тоді КЕ» означає нітро; і якщо Аг означає -М-, тоді ЕЕ» означає бром.
У більш специфічному варіанті здійснення сполука має Формулу І, де (а) КО означає хлор, (Б) Е" означає метил або метокси, К2 означає метил, і КЗ ії КУ, кожний, означають Н, і (с) К? означає трифторметил, трифторметилсульфоніл, хлор, бром або нітро.
Сполуки, придатні згідно з винаходом, значно варіюють в заміснику -Х-У-НЄ, більш конкретно групі
АНЯ, Формули І. У більшості варіантів здійснення КО означає 3-7--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, у випадку необхідності заміщене, як визначено вище.
Термін "карбоциклічний" в рамках винаходу охоплює насичені і частково і повністю ненасичені кільцеві структури, що мають від З до 7 кільцевих атомів вуглецю, включаючи біциклічні структури. У одному варіанті здійснення КУ означає насичене карбоциклічне (тобто циклоалкільне) кільце, наприклад, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, в кожному випадку, у випадку необхідності заміщене, як більш повно описано нижче.
Термін "гетероциклічний" в рамках винаходу охоплює насичені і частково і повністю ненасичені кільцеві структури, що мають від 4 до 7 кільцевих атомів, один або більше з яких являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5. Звичайно гетероциклічне кільце має не більше ніж два таких гетероатоми. У одному варіанті здійснення КУ означає насичене гетероциклічне кільце, наприклад, але не обмежуючись ними, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіофаніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл або тетрагідротіопіраніл, в кожному випадку, у випадку необхідності, заміщене, як більш повно описано нижче.
Якщо КУ означає карбоциклічне або гетероциклічне кільце, наприклад насичене кільце, як описано безпосередньо вище, воно може бути незаміщеним або заміщеним в трьох положеннях на кільці.
Замісники, якщо вони присутні, включають не більше ніж дві групи 7" і/або не більше ніж одну групу 27.
Групи 2 незалежно вибрані з (а) Сі--алкілу, Сг-алкенілу, Сі--алкокси, Сі--алкілтіо, Сті-4- алкіламіно, Сі-л-алкілсульфонілу, Сі-4-алкілсульфоніламіно, Сі-4-алкілкарбонілу, Сіл- алкілкарбоніламіно і Сі-4-алкілкарбокси, кожний з яких у випадку необхідності може бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, С.і-4--алкокси, аміно, Сч-4- алкіламіно, ді-(С:-4--алкіл)аміно і ціано, (Б) галогену, (е) гідрокси, (Її) аміно і (д) оксогруп. Ілюстративні приклади таких груп 7" включають, без обмеження, метил, ціанометил, метокси, фтор, гідрокси, аміно і метилсульфоніл.
Група 727-, якщо вона присутня, є додатковим 3-7--ленним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем, у випадку необхідності заміщеним не більше ніж двома групами 7", як описано вище. Кільце 727, якщо воно присутнє, є звичайно, але не обов'язково, насиченим і в більшості випадків додатково не заміщене. У одному варіанті здійснення 72 означає насичене карбоциклічне кільце, наприклад, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У іншому варіанті здійснення 77 означає насичене гетероциклічне кільце, наприклад, але не обмежуючись ними, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіофаніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл або тетрагідротіопіраніл.
У деяких варіантах здійснення Ке означає групу МА"НВ, де К" і Е8 означають, кожний незалежно, Н або групи КУ-(СНг)т, причому не більше ніж один з К" і КЗ означає Н, де кожний Е? незалежно означає 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, у випадку необхідності заміщене не більше ніж двома групами 7", як визначено вище, і кожний т незалежно означає 0 або 1. Кожне з кілець Р? є звичайно, але не обов'язково, насиченим і в більшості випадків не замещене. Ілюстративні карбоциклічні кільця в Б" і/або КЗ включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Ілюстративні гетероциклічні кільця в Б і/або БУ включають, без обмеження, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіофаніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл або тетрагідротіопіраніл.
У окремих варіантах здійснення КУ вибраний з групи, що складається 4-метоксициклогексилу, цис- 4-гідрокси-4-метилциклогексилу, транс-4-гідрокси-4-метилциклогексилу, 4-морфолін-4-ілциклогексилу, (3А)-1-(метилсульфоніл)піролідин-З-ілу, (3К)-1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-З3-ілу, тетрагідро-2Н- піран-4-ілу, (35)-тетрагідро-2Н-піран-3-ілу, 4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-ілу, 4-фтортетрагідро-2Н- піран-4-ілу, 4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-ілу, 1-(ціанометил)піперидин-4-ілу, 4-фтор-1-оксетан-3- ілпіперидин-4-ілу, 1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-ілу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 1,4-діоксан-2-ілу, 4-метилморфолін-2-ілу і циклопропіл(оксетан-3-іл)аміно.
Сполуки Формули І можуть містити асиметрично заміщені атоми вуглецю в К- або 5-конфігурації; такі сполуки можуть бути присутніми як рацемати або в надлишку однієї конфігурації в порівнянні з іншою, наприклад в енантіомерному відношенні щонайменше приблизно 85:15. Сполука може бути в основному енантіомерно чистою, наприклад має енантіомерне відношення щонайменше приблизно 95:5 або в деяких випадках щонайменше приблизно 98:2 або щонайменше приблизно 99:1.
Сполуки Формули І можуть альтернативно або додатково містити вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки або вуглець-азотні подвійні зв'язки в 2- або Е-конфігурації, причому термін "2" означає конфігурацію, в якій більш великі замісники знаходяться на одній і тій же стороні такого подвійного зв'язку, і термін "Е" означає конфігурацію, в якій більш великі замісники знаходяться на протилежних сторонах подвійного зв'язку. Сполука може альтернативно бути присутньою як суміш 2- і Е-ізомерів.
Сполуки Формули І можуть альтернативно або додатково існувати як таутомери або їх рівноважні суміші, в яких протон переміщується від одного атома до іншого. Приклади таутомерів ілюстративно включають кето-енол, фенол-кето, оксим-нітрозо, нітро-аци, імін-енамін і т. п.
У одному варіанті здійснення, АРІ, присутній в твердій дисперсії, вибраний із сполук, специфічно ідентифікованих у вищезгаданій заявці на патент США 12/787,682 (005 2010/0305122) в Прикладах 1- 378, і фармацевтично прийнятних солей таких сполук, незалежно від того, чи охоплені ці сполуки індивідуально Формулою І за винаходом. Сполуки 1-378 з цих Прикладів, і ілюстративні процедури їх синтезу, відтворені далі. У іншому варіанті здійснення АРІ, присутній в твердій дисперсії, вибраний зі
Сполук 1-378 і їх фармацевтично прийнятних солей, але тільки в тій мірі, в якій такі Приклади індивідуально охоплені Формулою І за винаходом. Все розкриття заявки на патент США 12/787,682 (05 2010/0305122) явно включене в даний опис шляхом посилання.
Опис синтезу репрезентативних сполук наведений нижче. Інші сполуки Формули І можуть бути одержані в основному аналогічними способами, як буде ясно фахівцю в даній галузі техніки.
Ілюстровані сполуки називали, використовуючи АСО/СпетекКеїсп Мегбіоп 5.06 (05 червня 2001,
Адмапсед Спетівігу ОемеІортепі Іпс., Тогопіо, Опіагіо), АСБ/СпетоеКеїсп Мегзіоп 12.01 (13 травня 2009), Аймапсей СПетівзігу ЮОемеіюортепі Іпс., Тогопіо, Опіагйо) або СпетОгамл«Ю Мег. 9.0.5 (Сатрьгіадезоїй, Сатрбгідде, МА). Проміжні сполуки називали, використовуючи СпетОгамлю Мег. 9.0,5
(Сатбргіддезоїй, Сатбгідде, МА).
Сполука 1 4-А-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметилі|піперазин-1-ілІі-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ТА 4-(4-хлорбіфеніл-2-іл)уметил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат 4-Хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід (4,1 г), піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (4,23 г) і триацетоксиборгідрид натрію (5,61 г) в СНоСіІ2 (60 мл) перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш гасили метанолом і вливали в простий ефір. Розчин промивали водою і сольовим розчином, концентрували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-2595 етилацетату/гексани.
Сполука 18 1-(4-хлорбіфеніл-2-іл)уметил)піперазин
Сполуку ТА (3,0 г) і триетилсилан (1 мл) перемішували в СНесСі» (30 мл) і трифтороцтовій кислоті (30 мл) протягом 2 годин, і реакційну суміш концентрували і потім екстаргували в простому ефірі і концентрували знов. Матеріал екстрагували в дихлорметані (200 мл) і розчині МанНСОз (100 мл) і розділяли. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і конденсували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1С 4-(4-(4-хлорбіфеніл-2-іл)уметил)піперазин-1-іл)-2-фтор-трет-бутилбензоат 4-Бром-2-фтор-трет-бутилбензоат (14,0 г), Сполуку 18 (16,05 г), рагз(ава)з (трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)) (1,40 г), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)-дифеніл (1,82 г) і КзРО4 (16,2 г) перемішували в 1,2-диметоксіетані (300 мл) при 80 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука 10 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)піперазин-1-іл)трет- бутилбензоат 1Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин-5-ол (167 мг), Сполуку 1С (500 мг) і С52бОз (508 мг) перемішували в диметилсульфоксиді (5 мл) при 130 С протягом 24 годин. Суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом, промивали три рази водою і сольовим розчином і висушували (Ма25О4), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 25905 етилацетату/гексани.
Сполука 1Е 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)піперазин-1-іл/бензойна кислота
Сполуку 10 (200 мг) і триетилсилан (1 мл) перемішували в дихлорметані (15 мл) і трифтороцтовій кислоті (15 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в етилацетаті, промивали двічі
МанНгРО»х і сольовим розчином і висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували.
Сполука 1Е
З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід 4-Фтор-3-нітробензолсульфонамід (2,18 г), 1-(тетрагідропіран-4-іл)метиламін (1,14 г) і триетиламін (1 г) перемішували в тетрагідрофурані (30 мл) протягом 24 годин. Розчин розбавляли етилацетатом, промивали розчином МаНегРО. і сольовим розчином і висушували (Маг5О»4), фільтрували і концентрували. Продукт розтирали в порошок з етилацетату.
Сполука 10 4-А-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметилі|піперазин-1-ілІі-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 1Е (115 МГ), Сполуку 1 (67 МГ), гідрохлорид 1-етил-3-|3- (диметиламіно)пропілікарбодіїміду (82 мг) і 4-диметиламінопіридин (26 мг) перемішували в СНосСі» (З мл) протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і хроматографували на силікагелі, використовуючи 0-595 метанол/етилацетат. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,48 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,35 (м, 2Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,76 (м, 4Н), 6,28 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,89 (м, 4Н), 2,80 (м, 4Н), 2,40 (м, ЗН), 1,59 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н), 0,87 (м, 2Н).
Сполука 2 4-А-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметил|піперазин-1-ілІі-М-((4-((З-морфолін-4-ілпропіл)аміно|-3- нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 2А 4-(З-морфолінопропіламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3-(М- морфолініл)пропіламіном в процедурі для Сполуки 1.
Сполука 28 4-А-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметил|піперазин-1-ілІі-М-((4-((З-морфолін-4-ілпропіл)аміно|-3-
нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 2А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,60 (ушир.с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,45 (м, 4Н), 7,33 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,32 (д, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 3,05 (м, ТОН), 2,40 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н).
Сполука З 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука ЗА 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
До суспензії гексану, промитої Ман (17 г) в дихлорметані (700 мл), додавали по краплях при 0 С 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон (38,5 г). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С і додавали трифтороцтовий ангідрид (40 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука ЗВ 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Сполуку ЗА (62,15 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (32,24 г), С5БЕ (64 п) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (2 г) в 2:11 диметоксіетан/метанол (600 мл) нагрівали до 70 С протягом 24 годин. Суміш концентрували. Додавали простий ефір (4х200 мл) і суміш фільтрували.
Об'єднаний ефірний розчин концентрували, одержуючи продукт.
Сполука ЗС (2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
До суміші ГІВНа. (13 г), Сполуки ЗВ (53,8 г) і простого ефіру (400 мл) повільно через шприц додавали метанол (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили ін. НСІ з охолоджуванням льодом. Суміш розбавляли водою і екстрагували простим ефіром (3х100 мл). Екстракти висушували (Маг5054), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 0-3095 етилацетату/гексани.
Сполука 30 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Метилсульфонілхлорид (7,5 мл) додавали при 0 "С через шприц до Сполуки ЗС (29,3 г) і триетиламіну (30 мл) в СНеосСі» (500 мл), і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Додавали М-трет- бутоксикарбонілпіперазин (25 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суспензію промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука ЗЕ 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин
Сполуку ЗО (1 г) перемішували в дихлорметані (10 мл), трифтороцтовій кислоті (10 мл) і триетилсилані (1 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в суміші дихлорметану (100 мл) і насиченого водного розчину МагбОз (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли, і органічний шар висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука ЗЕ
Б-бром-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин
До суміші 5-бром-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридину (15,4 г) в тетрагідрофурані (250 мл) додавали 1М літійгексаметилдисилазид в тетрагідрофурані (86 мл) і через 10 хвилин додавали ТІРБ-СЇІ (триїзопропілхлорсилан) (18,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і одержаний розчин промивали двічі водою. Екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1095 етилацетату/гексани.
Сполука ЗО 1-(«триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ол
До суміші Сполуки ЗЕ (24,3 г) в тетрагідрофурані (500 мл) при -78 "С додавали 2,5М Виг і (30,3 мл).
Через 2 хвилини додавали триметилборат (11,5 мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури за 1 годину. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт екстрагували в тетрагідрофурані (200 мл) при 0 "С і додавали 1М Маон (69 мл), потім 3095 НегО» (8,43 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Додавали Маг52Оз (10 г) і підкисляли до рН 4-5 концентрованою НСІ і твердим МанНе»РО4. Розчин екстрагували двічі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 5-2595 етилацетату/гексани.
Сполука ЗН 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш Сполуки ЗО (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх (9,32 г) в диглімі (40 мл) при 115 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука ЗІ 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Суміш Сполуки ЗН (1,55 г), Сполуки ЗЕ (2,42 г) і НК»РО: (1,42 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) при 135 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали Зх 1М МаонН і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 3 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Сполуку ЗІ (200 мг) в діоксані (10 мл) і 1М Маон (6 мл) при 50 "С перемішували протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МангРоО»х і екстрагували три рази етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука ЗК 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперидин-4-іл-трет-бутилкарбамат
Піперидин-4-іл-трет-бутилкарбамат (45,00 г, 225 ммоль) і дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (24,74 г, 247 ммоль) додавали до дихлорметану (1000 мл). Додавали триацетоксиборгідрид натрію (61,90 г, 292 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин екстрагували 1М гідроксиду натрію і висушували над безводним сульфатом натрію. Розчин фільтрували і концентрували, і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з 1095 метанолом (в дихлорметані), підвищуючи до 2095 метанолу (в дихлорметані).
Сполука ЗІ. 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіперидин-4-аміну дигідрохлорид
Розчин Сполуки ЗК (52,57 г, 185 ммоль) в дихлорметані (900 мл) обробляли 4М водним розчином
НСІ (462 мл), і розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Розчинник видаляли під вакуумом, одержуючи сирий продукт у формі дигідрохлоридної солі, яку використовували без подальшого очищення.
Сполука ЗМ
З-нітро-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіперидин-4-іламіно)бензолсульфонамід
Сполуку ЗІ (22,12 г, 86 ммоль) додавали до 1,4-діоксану (300 мл) і води (43 мл). Додавали триетиламін (43,6 мл, 31,6 г, 313 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі, поки
Сполука ЗІ повністю не розчинилася. Додавали 4-хлор-3-нітробензолсульфонамід, і суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували, і розчинники видаляли під вакуумом. Додавали 1095 метанол (в дихлорметані), і розчин перемішували енергійно при кімнатній температурі, поки не одержували тонкодисперсну суспензію. Тверду речовину виділяли вакуумною фільтрацією і промивали дихлорметаном, одержуючи чистий продукт.
Сполука ЗМ 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою ЗМ в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,05 (м, 1ОН), 2,73 (м, 4Н), 2,17 (м, 10ОН), 1,95 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 4 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 4А 4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-ілуметиламін 4-аміно-М- метилпіперидином в процедурі для Сполуки 1Р.
Сполука 48 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 4А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,35 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,09 (м, 8Н), 2,77 (м, 2Н), 2,05-2,30 (м, 1ОН), 1,95 (с, ЗН), 1,39 (т, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 5 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 5А
З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Суміш 4-фтор-З-нітробензолсульфонаміду (2,18 г), 1-(тетрагідропіран-4-іл)метиламіну (1,14 г) і триетиламіну (1 г) в тетрагідрофурані (30 мл) перемішували протягом ночі, нейтралізували концентрованою НСІ і концентрували. Залишок суспендували в етилацетаті, і осади збирали, промивали водою і висушували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 5В 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
До суспензії промитого гексаном Ман (17 г) в дихлорметані (700 мл) по краплях при 0 "С додавали 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон (38,5 г). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С і додавали трифтороцтовий ангідрид (40 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 5С 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Сполуку 58 (62,15 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (32,24 г), С5Е (64 п) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (2 г) в 2:11 диметоксіетан/метанол (600 мл) нагрівали до 70 С протягом 24 годин. Суміш концентрували. Додавали простий ефір (4х200 мл), і суміш фільтрували.
Об'єднаний ефірний розчин концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 50 (2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
До суміші ГІВНа (13 г), Сполуки 5С (53,8 г) і простого ефіру (400 мл) повільно через шприц додавали метанол (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили ін. НСІ з охолоджуванням льодом. Суміш розбавляли водою і екстрагували простим ефіром (3х100 мл). Екстракти висушували (Маг5054), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 0-3090 етилацетату/гексани.
Сполука 5Е 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Метилсульфонілхлорид (7,5 мл) додавали через шприц до Сполуки 50 (29,3 г) і триетиламіну (30 мл) в СНеСіг (500 мл) при 0"С, і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Додавали М-трет- бутоксикарбонілпіперазин (25 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суспензію промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука 5Е 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин
Сполуку 5Е (200 мг) і триетилсилан (1 мл) перемішували в дихлорметані (15 мл) і трифтороцтовій кислоті (15 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в етилацетаті, промивали двічі
МанНгРО»х і сольовим розчином і висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували.
Сполука 50
Б-бром-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин
До суміші 5-бром-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридину (15,4 г) в тетрагідрофурані (250 мл) додавали 1М літійгексаметилдисилазид в тетрагідрофурані (86 мл), і через 10 хвилин додавали ТІРЗ-СІ (триїзопропілхлорсилан) (18,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і одержаний розчин промивали двічі водою. Екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1095 етилацетату/гексани.
Сполука 5Н 1-(«триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ол
До суміші Сполуки 50 (24,3 г) в тетрагідрофурані (500 мл) при -78 "С додавали 2,5М Виг і (30,3 мл).
Через 2 хвилини додавали триметилборат (11,5 мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури за 1 годину. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт екстрагували в тетрагідрофурані (200 мл) при 0 "С і додавали 1М Маон (69 мл), потім 3095 НегО» (8,43 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Додавали Маг52Оз (10 г) і підкисляли до рН 4-5 концентрованою НСІ і твердим МанНе»РО4. Розчин екстрагували двічі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 5-2595 етилацетату/гексани.
Сполука 51 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш Сполуки 5Н (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх (9,32 г) в диглімі (40 мл) при 115 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 5) 2-(1Н-піроло|(2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Суміш Сполуки 5І (1,55 г), Сполуки 5Е (2,42 г) і НК»РО» (1,42 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) при 135 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали Зх 1М МаонН і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 5К 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Сполуку 5У (200 мг) в діоксані (10 мл) і 1М Маон (6 мл) при 50 "С перемішували протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МангРоО»х і екстрагували три рази етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука 5! 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 5К (3,39 г), Сполуку 5А (1,87 г), гідрохлорид 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодіїміду (2,39 г) і 4-диметиламінопіридин (1,09 г) перемішували в СНесСіг (40 мл) протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 25-10095 етилацетату/гексани, потім 1095 метанолу/етилацетат з 195 оцтової кислоти, одержуючи продукт (1,62 г, 3290) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,33 (д, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,30 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,61 (дд, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,24 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 6 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука бА 4-(4-метилпіперазин-1-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
У круглодонну колбу на 50 мл завантажували 4-хлор-3-нітробензолсульфонамід (1 г, 4,23 ммоль), 4-метилпіперазин-1-аміну дигідрохлорид (1 г, 5,32 ммоль) і М',М',М2,М2-тетраметилетан-1 2-діамін (3 мл, 20,01 ммоль) в діоксані (10 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, сіль відфільтровували через лійку Висппег, і розчинник видаляли у вакуумі Сирий продукт додавали на колонку з силікагелем (Апаїодіх, 5Е65-200 г) і очищали, елююючи сумішшю 0-595 метанолу в дихлорметані.
Сполука 6В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою бА в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 9,09 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,04 (м, 4Н), 2,89 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,05 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 7 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(14-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл/сульфоніл)бензамід
Сполука 7А 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-фторетилбензоат
Цю сполуку одержували, замінюючи 2,4-дифторметилбензоат 2,4-дифторетилбензоатом і Сполуку за 4-гідроксикарбазолом в процедурі для Сполуки ЗН.
Сполука 7В 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)етилбензоат
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗН Сполукою 7А в процедурі для Сполуки ЗІ.
Сполука 7С 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)бензойна кислота
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 7В в процедурі для Сполуки 3), крім того, що після завершення реакції додавали воду і 2н. НСІ, щоб довести до рн 2, і сіль НСІ продукту екстрагували, використовуючи СНСІзЗ/СНЗОН.
Сполука 70 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(14-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл/сульфоніл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 7С і Сполуку 1ЕЄ Сполукою 4А в процедурі для Сполуки 10, крім того очищення здійснювали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18, 250х50 мм, 10 |, і елююючи з градієнтом 20-10095 СНзСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі бістрифторацетатної солі. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,82 (ушир.с, 1Н), 11,40 (с, 1Н), 9,70, 9,40 (обидва дуже ушир.с, всього 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,10 (ушир.д, 1Н), 7,90 (ушир.д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7,22 (м, 2Н), 7,07 (м, 4Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (всі ушир.м, всього 11Н), 2,20, 2,10, 2,00 (всі ушир.м, всього 8Н), 1,78 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 8 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(З-нітро-4-((З-піролідин-1-ілпропіл)аміно|Їфеніл)усульфоніл)бензамід
Сполука вВА
З-нітро-4-(3-(піролідин-1-іл/упропіламіно)бензолсульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3-(піролідин-1-іл)упропан-1- аміном в процедурі для Сполуки 1РЕ.
Сполука 88 2-(9Н-карбазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(З-нітро-4-((З-піролідин-1-ілпропіл)аміно|фенілу-сульфоніл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 7С і Сполуку 1ЕЄ Сполукою 8А в процедурі для Сполуки 10, крім того, що очищення здійснювали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18, 250х50 мм, 10 н, і елююючи з градієнтом 20-10095 СНзЗСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі бістрифторацетатної солі. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,80 (ушир.с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 9,50, 9,25 (обидва дуже ушир.с, всього 2Н), 8,58 (ушир.т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7,23 (м, 2Н), 7,07 (м, ЗН), 6,93 (д, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (всі ушир.м, всього 18Н), 2,18 (ушир.м, 2Н), 2,00-180 (модульований, 8Н), 1,42 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 9 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука ЗА транс-трет-бутил-4-морфоліноциклогексилкарбамат
Розчин трет-бутил-4-аміноциклогексилкарбамату (20,32 г, 95 ммоль), простого біс(2- брометилового) ефіру (14,30 мл, 114 ммоль) і триетиламіну (33,0 мл, 237 ммоль) в М,М- диметилформаміді (200 мл) перемішували протягом 16 годин при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, і продукт екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали розчином карбонату натрію (1595 водний розчин), висушували і концентрували. Продукт використовували на наступній стадії без очищення.
Сполука 9В транс-4-морфоліноциклогексанаміну дигідрохлорид
До розчину транс-трет-бутил-4-морфоліноциклогексилкарбамату (19,2 г, 67,5 ммоль) в дихлорметані (100 мл) додавали НСІ (100 мл, 400 ммоль) (4М в діоксані), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і тверду сіль відфільтровували і висушували в сушильній шафі.
Сполука 9С транс-4-(4-морфоліноциклогексиламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Розчин дигідрохлориду транс-4-морфоліноциклогексанаміну (5 г, 19,44 ммоль), 4-фтор-3-
нітробензолсульфонаміду (4,32 г, 19,63 ммоль) і триетиламіну (20 мл, 143 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл) перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Твердий продукт відфільтровували, промивали тетрагідрофураном, простим ефіром, дихлорметаном (Зх) і висушували під вакуумом.
Сполука 90 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 9С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,61 (ушир.с, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,04 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 2,05 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,38 (м, 6Н), 1,15 (м, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 10 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- метоксіетил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 10А 4-(2-метоксіетиламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 2-метоксіетиламіном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 108 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- метоксіетил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 10А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,58-8,49 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,61-3,51 (м, 4Н), 3,31 (с, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 11 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((35)- тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил|іаміно)феніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 11А (5)-3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід і (К)-З-нітро-4-((тетрагідро- 2Н-піран-3-ілуметиламіно)бензолсульфонамід
Цю рацемічну суміш одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін (тетрагідро-2Н- піран-3-іл)уметанаміном в процедурі для Сполуки 1РЕ.
Сполука 118 (5)-3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Рацемічну суміш Сполуки 11А розділяли хіральною 5ЕС на колонці АОС (21 мм внутр. д. х 250 мм в довжину) з використанням градієнта 10-3095 0,195 діетиламінметанолу в СО за 15 хвилин (температура сушильної шафи: 40 "С; об'ємна швидкість потоку: 40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 11С (8)-З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-3-ілуметиламіно)бензолсульфонамід
Рацемічну суміш Сполуки 11А розділяли хіральною 5ЕС на колонці АОС (21 мм внутр. д. х 250 мм в довжину) з використанням градієнта 10-3095 0,195 діетиламінметанолу в СО за 15 хвилин (температура сушильної шафи: 40 "С; об'ємна швидкість потоку: 40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 110 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((35)- тетрагідро-2Н-піран-3-ілметилІіаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До суміші Сполуки 3 (59,8 мг, 0,105 ммоль), Сполуки 118 (33 мг, 0,105 ммоль) і М,М- диметилпіридин-4-аміну (38,4 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-
ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодіїміду (24,07 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18, використовуючи градієнт 40-6095 ацетонітрилу/0,196 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (6 мл) і промивали 5095-им водним розчином МансСоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг50Ох і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,68 (с, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н), 8,53-8,58 (м, 2Н),
8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,69-3,73 (м, 1Н), 3,22-3,37 (м, ЗН), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,07 (с, 4Н), 2,74 (с, 2Н), 2,09-2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,86-1,93 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 1,58-1,64 (м, 1Н), 1,42-1,51 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,25-1,34 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 12 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(1,4-діоксан-2- ілметокси)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 12А 4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід (1,4-Діоксан-2-іл)уметанол (380 мг, 3,22 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) обробляли гідридом натрію (6095) (245 мг, 6,13 ммоль) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і додавали 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (675 мг, 3,06 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і додавали іншу частину гідриду натрію (6095) (245 мг, 6,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і гасили водою з льодом (З мл). Каламутну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розтирали з метанолом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 128 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(1,4-діоксан-2- ілметокси)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 12А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 11,42 (ушир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,48-7,55 (м, ЗН), 7,41 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,20-4,28 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,41-3,51 (м, 2Н), 3,05-3,17 (м, 4Н), 2,83 (ушир.с, 2Н), 2,27 (ушир.с, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 13 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Ц(ЗА)- тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил|іаміно)феніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 11С замість Сполуки 11В. Протонні спектри ЯМР Сполуки 13 і Сполуки 110 ідентичні. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,68 (с, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н), 8,53-8,58 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,69-3,73 (м, 1Н), 3,22-3,37 (м, ЗН), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,07 (с, 4Н), 2,74 (с, 2Н), 2,09-2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,86-1,93 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 1,58-1,64 (м, 1Н), 1,42-1,51 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,25-1,34 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 14 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(2- нафтилсульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи нафталін- 2-сульфонамід (47 мг, 0,227 ммоль) замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,82 (с, 1Н), 11,69 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,97 (дд, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,04 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,10-2,20 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 15 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілу-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 15А 6,6-диметил-4-оксотетрагідро-2Н-піран-3-метилкарбоксилат
До суспензії промитого гексаном Ман (0,72 г, 6095 в мінеральному маслі) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали розчин 2,2-диметилдигідро-2Н-піран-4(З3Н)-ону (2,0 г) в тетрагідрофурані (20 мл).
Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Диметилкарбонат (6,31 мл) додавали по краплях шприцом. Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 год. Аналіз
ІГС/М5 показав очікуваний продукт як головний продукт. Суміш підкисляли 595-0ю НС, екстрагували дихлорметаном (3х100 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг50О». Після упарювання, сирий продукт завантажували на колонку і елюювали 1095-им етилацетатом в гексані, одержуючи продукт.
Сполука 158 6,б-диметил-4-(трифторметилсульфонілокси)-5,6-дигідро-2Н-піран-3-метилкарбоксилат
До охолодженої (0 С) перемішуваної суспензії Ман (0,983 г, 6095 в мінеральному маслі) в простому ефірі (50 мл) додавали Сполуку 15А (3,2 г). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, після чого додавали 1120 (4,2 мл). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли простим ефіром (200 мл) і промивали 595 НСІ, водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг5О:, випарювання розчинника давало сирий продукт, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 150 4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-метилкарбоксилат
До розчину Сполуки 158 (2,88 г), 4-хлорфенілборонової кислоти (1,88 г) і РА(РИзР)а (0,578 г) в толуолі (40 мл) і етанолі (10 мл) додавали 2н. МагСОз (10 мл). Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляли простим ефіром (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5О:. Після випарювання розчинника, залишок завантажували на колонку і елюювали 395-им етилацетатом в гексані, одержуючи продукт.
Сполука 150 (4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3-ілуметанол
До розчину Сполуки 15С (1,6 г) в простому ефірі (20 мл) додавали ГІАІНа (1,2 г). Суміш перемішували протягом 4 годин. Суміш ретельно підкисляли 595 НСІ і екстрагували етилацетатом (3х100 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Після концентрації, сирий продукт завантажували на колонку і елюювали 1095-им етилацетатом в гексані, одержуючи продукт.
Сполука 15Е 4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-карбальдегід
До розчину ооксалілхлориду (1,1 г) в дихлорметані (30 мл) при -78"С додавали диметилсульфоксид (6,12 мл). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин і потім додавали розчин Сполуки 150 (1,2 г) в дихлорметані (10 мл). Суміш перемішували при -78"7С протягом 2 годин, після чого додавали триетиламін (10 мл). Суміш перемішували протягом ночі, і температурі давали підвищитися до кімнатної температури. Суміш розбавляли простим ефіром (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Концентрація розчинника і очищення колонки (595 етилацетат в гексані) давали продукт.
Сполука 15Е 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(піперазин-1-ілуметилбензоат
Суміш Сполуки ЗН (20,5 г) і піперазину (37,0 г) в диметилсульфоксиді (200 мл) нагрівали до 110 С протягом 24 годин, і суміші давали охолодитися до кімнатної температури. Суміш виливали у воду (1 л), екстрагували три рази дихлорметаном, і об'єднані екстракти промивали 2х водою і сольовим розчином і фільтрували, і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука 1505 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
До розчину Сполуки 15Е (100 мг) і Сполуки 15Е (177 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (154 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали 295 Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над
Маг?5О», суміш фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок завантажували на колонку і елюювали 3095-им етилацетатом в гексані, одержуючи чистий продукт.
Сполука 15Н 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)убензойна кислота
До розчину Сполуки 1505 (254 мг) в тетрагідрофурані (4 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл) додавали
ПОН-НгО (126 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш потім нейтралізували 595 НСІ і розбавляли етилацетатом (200 мл). Після промивання сольовим розчином, її висушували над Маг250Ом.
Фільтрація і випарювання розчинника давали продукт.
Сполука 151 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-((3З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 105, замінюючи Сполуку 1Е
Сполукою 15Н. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,68 (ушир.с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,48-7,54 (м, ЗН), 7,38 (д, 2Н), 7,12 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,27 (м, 6Н), 3,07 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,14 (м, 5Н), 1,92 (м, 1Н), 1,42 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 1,10 (с, ЄН).
Сполука 16 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- метоксіетил)аміно|І-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 16А
4-(2-метоксіетиламіно)-3-«(трифторметилсульфоніл)бензолсульфонамід
Розчин /4-фтор-3-(трифторметилсульфоніл)/бензолсульфонаміду (1,536 г, 5 ммоль), 2- метоксіетанаміну (0,376 г, 5 ммоль) і триетиламіну (1,939 г, 15 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (30 мл) нагрівали при 55 "С протягом З годин. Розчин розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином і висушували (Ма»5О»4), фільтрували і фільтрат концентрували. Сирий матеріал використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 168 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- метоксіетил)аміно|І-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 16А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,67 (ушир.с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,04 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,51 (м,
АН), 3,28 (с, ЗН), 3,06 (м, 4Н), 2,75 (м, 2Н), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 17 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(14-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3-
Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)усульфоніл)бензамід
Сполука 17А 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)-3-"'трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 2-метоксіетанамін 1-(тетрагідропіран-4-ілуметиламіном в процедурі для Сполуки 16А.
Сполука 178 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(14-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3-
Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)усульфоніл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку 1 Сполукою 17А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,70 (ушир.с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,05 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,54 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 18 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)іусульфоніл)бензамід
Сполука 18А 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш 5-гідроксіїндолу (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх (9,32 г) в диглімі (40 мл) перемішували при 115 С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 188 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)метилбензоат
Суміш Сполуки 18А (1,7 г), Сполуки ЗЕ (1,8 г) і НК2РОх (1,21 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) перемішували при 135 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали Зх 1М Маон і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 180 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)бензойна кислота
Сполуку 188 (200 мг) в діоксані (10 мл) і 1М Маон (6 мл) перемішували при 50 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МанНегРО»-4, і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука 180 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)іусульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, замінюючи Сполуку 3
Сполукою 18С і Сполуку 118 Сполукою 1Е. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,18 (с, 2Н), 8,59-8,64 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,52 (д,
1Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 6,8 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,24-3,32 (м, 4Н), 3,03 (с, ЗН), 2,73 (с, 2Н), 2,12-2,17 (м, 5Н), 1,68-1,94 (м, ЗН), 1,61 (д, 2Н), 1,37 (т, 2Н), 1,24-1,27 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 19 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-Б- ілокси)-М-(14-(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, замінюючи Сполуку 118
Сполукою 9В і Сполуку 37 Сполукою 18С. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-св5) б 12,29 (с, 1Н), 9,29 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 9-9,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, ЗН), 7,10 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (м, 2Н), 6,90 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, У-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,59-6,63 (м, 1Н), 6,55 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,72-3,78 (м, 4Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 2,99-3,09 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,46-2,54 (м, 4Н), 2,16-2,29 (м,
ЗН), 2,09-2,14 (м, 4Н), 2,05 (д, 9У-11,9 Гу, 2Н), 1,97 (д, 9У-1,8 Гц, 2Н), 1,87 (д, 9У-11,6 Гу, 2Н), 1,19-1,42 (м, 6Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 20 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(2-метоксіетил)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, замінюючи Сполуку 118
Сполукою 10А і Сполуку 3) Сполукою 18С. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,20 (ушир.с, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 8,59 (м, 2Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,36 (м, 4Н), 7,08 (м, 4Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,14 (м, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,30 (с, ЗН), 3,03 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,15 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 21 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-КЗ-нітро-4-1(35)-тетрагідро-2Н-піран-3-ілметиліаміноуфеніл)сульфоніл|бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, замінюючи Сполуку 3
Сполукою 18С. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,17 (с, 2Н), 8,53-8,65 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,68-3,82 (м, 2Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 3,03 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,09- 2,23 (м, 6Н), 1,78-1,98 (м, 4Н), 1,56-1,66 (м, 1Н), 1,43-1,51 (м, 1Н), 1,37 (т, 2Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 0,92 (с, бН).
Сполука 22 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-КЗ-нітро-4--(ЗА)-тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил|іаміно)феніл)усульфоніл|бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 11С замість Сполуки 118 і Сполуку 18С замість Сполуки 3. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,17 (с, 2Н), 8,53-8,65 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,68-3,82 (м, 2Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 3,03 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,09- 2,23 (м, 6Н), 1,78-1,98 (м, 4Н), 1,56-1,66 (м, 1Н), 1,43-1,51 (м, 1Н), 1,37 (т, 2Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 0,92 (с, бН).
Сполука 23 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5- ілокси)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)ісульфоніл)бензамід
Сполука 23А 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(піперазин-1-іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 15Е, замінюючи Сполуку ЗН
Сполукою 18А.
Сполука 238 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1505, замінюючи Сполуку 15Е
Сполукою 23ЗА.
Сполука 230 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 15Н, замінюючи Сполуку 1505
Сполукою 238.
Сполука 230 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5- ілокси)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)ісульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, замінюючи Сполуку 118
Сполукою 1Е і Сполуку 3У Сполукою 236. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,20 (ушир.с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36 (м, ЗН), 7,13 (м, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,85 (м, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,61 (м, ЗН), 1,25 (м, 4Н), 1,17 (с, 6Н).
Сполука 24 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 24А
З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)бензолсульфонамід (Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (2,0 г) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли 6095-им Ман (1,377 г). Розчин перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. До цього розчину додавали частинами 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід (2,84 г). Реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин. Суміш виливали у воду, нейтралізували 1095-ою НСЇІ ії екстрагували три рази етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 20- 6095 етилацетату в гексанах.
Сполука 248 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 24А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,67 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,00-8,02 (м, 2Н), 7,50-7,53 (м, ЗН), 7,34-7,36 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 3,08 (с, 4Н), 2,80 (с, 2Н), 2,25 (с, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,63-1,66 (м, 2Н), 1,52-1,55 (м, 1Н), 1,33- 1,40 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 25 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1 4-діоксан-2- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 25А 4-(1,4-діоксан-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1Е, використовуючи (1,4- діоксан-2-іл)уметанамін замість (тетрагідропіран-4-іл)метанаміну.
Сполука 258 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1 4-діоксан-2- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 25А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,66 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,53-8,59 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,46-7,54 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,75-3,86 (м, ЗН), 3,58-3,68 (м, 2Н), 3,45-3,52 (м, 2Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 26 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((2,2,2- трифторетил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 26А
З-нітро-4-(2,2,2-трифторетиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 2,2,2-трифторетанаміном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 268 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((2,2,2- трифторетил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 26А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,48 (с, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,06 (м, ЗН), 6,61 (дд, 1Н), 6,26 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 3,00 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,19 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 27 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((3З-нітро-4-|(3,3,3- трифторпропіл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 27А
З-нітро-4-(3,3,3-трифторпропіламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3,3,3-трифторпропан-1- аміном в процедурі для Сполуки 1РЕ.
Сполука 278 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((3З-нітро-4-|(3,3,3- трифторпропіл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 27А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,47 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,27 (м, 2Н), 3,59 (кв, 2Н), 3,00 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (м, 6Н).
Сполука 28 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К25)-1,4-діоксан- 2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 28А (5)-4-(Ц1 4-діоксан-2-ілуметокси)-З3-нітробензолсульфонамід
Рацемічну суміш Сполуки 12А розділяли на колонці АЮ для хіральної БЕС, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 288 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К25)-1,4-діоксан- 2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 28А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,67 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,48-7,57 (м,
ЗН), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,19-4,30 (м, 2Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 3,73-3,85 (м, 2Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,85 (с, 2Н), 2,18- 2,39 (м, ЗН), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 29 цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1Щ(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 29А
Цис-4-((4-метоксициклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід 4-Фтор-З-нітробензолсульфонамід (1,098 г) і Сполуку 34А (1 г) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли М,М-дізопропілетиламіном (0,871 мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи з використанням 40-5595 ацетонітрилу в 0,195 трифтороцтової кислоти у воді протягом 25 хвилин, одержуючи цис-ізомер
Сполуки 29А і транс-ізомер Сполуки 348.
Сполука 298 цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1Щ(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 29А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,69 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н), 8,53-8,63 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,47-7,56 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,00-7,12 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,81 (дд, 2Н), 1,64-1,74 (м, 1Н), 1,48 (дд, 2Н), 1,23-1,42 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 30 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(28)-1,4-діоксан- 2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗОА (2)-4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Рацемічну суміш Сполуки 12А розділяли на колонці АЮ для хіральної БЕС, одержуючи цільову сполуку.
Сполука ЗОВ 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(28)-1,4-діоксан- 2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку
ЗОА замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,67 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,48-7,57 (м,
ЗН), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,19-4,30 (м, 2Н),
3,85-3,92 (м, 1Н), 3,73-3,85 (м, 2Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,85 (с, 2Н), 2,18- 2,39 (м, ЗН), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 31 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-((1,4- діоксан-2-ілметил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку 1Е і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 25А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,66 (с, 1Н), 11,46 (м, 1Н), 8,54 (м, 2Н), 8,45 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (м, ЗН), 7,12 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,79 (м, 4Н), 3,51 (м, 6Н), 3,05 (м, 4Н), 2,17 (м, ЗН), 1,17 (с, 6Н).
Сполука 32 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(1,4- діоксан-2-ілметокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку ТЕ і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 12А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,67 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 7,37 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,84 (м, ЗН), 3,63 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,86 (м, 2Н), 2,24 (м, 6Н), 1,20 (м, 6Н).
Сполука 33 трано-4-(4-14-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-з-ілметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку 1Е і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 9С, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,63 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,38 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,63 (м, 5Н), 3,05 (м, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,64 (м, 4Н), 2,17 (м, 6Н), 2,05 (м, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,43 (м, 6Н), 1,17 (м, 6Н).
Сполука 34 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З4А (4-метоксициклогексил)метанамін (4-Метоксифеніл)метанамін (1 г, 1,29 ммоль) в етанолі (10 мл) обробляли 595-им КП-АІ2Оз (99,8 мг, 0,048 ммоль) під атмосферою Не (500 рзі) при 50 "С протягом 16 годин. Додавали додатковий 595 Кп-
АІ25Оз (0,4 г). Одержану суміш перемішували під атмосферою Не» (500 рві) при 60 "С протягом 2 годин.
Нерозчинний матеріал відфільтровували, і фільтрат концентрували, одержуючи суміш цис- і транс- продукту у формі масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 348 транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід 4-Фтор-З-нітробензолсульфонамід (1,098 г) і Сполуку 34А (1 г) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли М,М-дізопропілетиламіном (0,871 мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією з оберненою фазою і елюювали з використанням 40-5595 ацетонітрилу в 0,195 трифтороцтової кислоти у воді протягом 25 хвилин.
Сполука 340 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 34В замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н), 8,52-8,62 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,21-3,27 (м, 5Н), 3,02-3,12 (м, 5Н), 2,75 (с, 2Н), 2,20 (с, АН), 2,14 (с, 2Н), 1,93-2,04 (м, 4Н), 1,79 (д, 2Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,97-1,12 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 35 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-5-ціано-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку 1Е і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою З6С, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,38 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,31 (д, 2Н), 4,13 (с, 2Н),
3,88 (дд, 2Н), 3,11 (м, 5Н), 2,16 (м, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 1,19 (с, 6Н).
Сполука 36 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-ціано-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗбА 5Б-бром-6б-хлорпіридин-3-сульфонамід 5-Бром-б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (8,2 г) в метанолі (20 мл) охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали 7н. МНз в метанолі (80 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Розчинник видаляли при низькій температурі, і залишок розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Мо95О5), фільтрували і концентрували. Тверду речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 20-10095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука З36В 5Б-бром-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 36С 5-ціано-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки 36В (0,702 г), диціаноцинку (0,129 г) і тетракис(трифенілфосфін)паладіюс(О) (0,231 г) в М,М-диметилформаміді (2 мл) дегазували циклом вакуум/азот три рази. Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин. Після охолоджування, її виливали у воду і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5оОа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 20-6095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 360 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-ціано-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 36С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,56 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,34-7,35 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,31-2,35 (м, 2Н), 2,01-2,05 (м, 1Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,63-1,66 (м, 2Н), 1,33-1,40 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 37 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 37А 1,6-діоксаспіро(2.5|октан-2-карбонітрил
Суміш тетрагідропіран-4-ону (10 мл) і хлорацетонітрилу (6,4 мл) в трет-бутанолі (10 мл) перемішували протягом 10 хвилин. До цього розчину при кімнатній температурі за 40 хвилин додавали розчин трет-бутоксиду калію (12,11 г) в 200 мл трет-бутанолу. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, розбавляли водою і повільно гасили ін. НСІ. Розчинник частково видаляли роторним випарюванням. Потім суміш екстрагували простим ефіром (5х200 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над МоБзО», фільтрували, і фільтрат концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з від 3:7 до 1:11 етилацетат:гексани, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 37В 2-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-гідроксіацетонітрил
Сполуку 37А (11,5 г) в дихлорметані (40 мл) в колбі з поліпропілену обробляли по краплях при 0 "С 7095 сумішшю фторид водню-піридин (10,4 мл). Розчину давали нагрітися до кімнатної температури за
З години і перемішували протягом додаткових 1,5 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і вливали в насичений водний розчин МаНСОз. Додатковий твердий МансСоОз обережно використовували до припинення газоутворення. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату три рази (150 мл кожний). Об'єднані органічні шари промивали 595
НСІ (по 50 мл двічі), сольовим розчином, висушували над Мод5О»4, фільтрували і концентрували, одержуючи бажаний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сполука 37С (4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол
Сполуку 37В (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропанолі (150 мл) і воді (37,5 мл) охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали МавВнНа (4,20 г, 111 ммоль). Розчин перемішували і давали нагрітися до кімнатної температури за 3 години. Його гасили ацетоном і перемішували протягом ще 1 години.
Прозору рідину відділяли від твердої речовини декантацією. Додаткову кількість етилацетату (2х100 мл) використовували для промивання твердої речовини, і суміш декантували. Об'єднані органічні розчини концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1:1 етилацетат:гексани, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 370 4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 37Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 370 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (диметилсульфоксид-сйв) б 11,64 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,00-8,01 (м, 2Н), 7,39-7,57 (м, 4Н), 7,33 (д, 9-8,24 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9-8,54 Гц, 2Н), 6,65 (дд, 9-9, 1,98 Гц, 1Н), 6,37-6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 3-1,53 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-20,75 Гц, 2Н), 3,74-3,78 (м, 2Н), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,07 (ушир., 4Н), 2,80 (ушир., 2Н), 2,25 (ушир., 4Н), 2,13 (ушир., 2Н), 1,81-1,94 (м, 6Н), 1,38 (т, У-6,26 Гц, 2Н), 0,91 (с, 6Н).
Сполука 38
М-Ц3-(амінокарбоніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-сульфоніл)-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗвА
З-ціано-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-фтор-З-нітробензолсульфонамід /З3-ціано-4- фторбензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 388
Б-сульфамоїл-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензамід
До розчину Сполуки З8А (0,455 г) в етанолі (З мл) і тетрагідрофурані (1 мл) додавали пероксид водню (3095 у воді, 2 мл), потім їн. водний розчин Масон (1,024 мл) і нагрівали до 35 "С протягом З годин. Реакційну суміш виливали в дихлорметан (50 мл) і 1Тн. водний розчин НС (25 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Осад, що міститься в об'єднаних органічних шарах, збирали фільтрацією, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 38С
М-Ц3-(амінокарбоніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-сульфоніл)-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 38В і Сполуку 1ЛЕ Сполукою 3.) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,79-11,70 (м, 1Н), 11,66-11,54 (м, 1Н), 9,29-9,08 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,03 (д, 6Н), 3,74-3,52 (м, 4Н), 3,33 (с, 4Н), 3,11-2,90 (м, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 1,79-1,58 (м, 2Н), 1,24 (с, 5Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 39 цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1 -іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З9А цис-трет-бутил-4-морфоліноциклогексилкарбамат
До розчину морфоліну (4,08 г) і 4-оксоциклогексил-трет-бутилкарбамату (10 г), перемішуваного протягом 24 годин при кімнатній температурі в ізопропілаті титану(ІМ) (27,5 мл), додавали метанол (10 мл) з подальшим обережним додаванням боргідриду натрію (3,55 г). Реакційну суміш гасили розчином вода/маон, екстрагували простим ефіром, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Продукт відділяли від транс-ізомеру і очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50- 10095 ацетон в гексанах), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 398 цис-4-морфоліноциклогексанаміну біс(2,2,2-трифторацетат)
До розчину Сполуки З9А (2,43 г) в дихлорметані (15 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, і сирий продукт використовували без очищення.
Сполука 39С 4-(цис-4-морфоліноциклогексиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Розчин Сполуки 398 (0,40 г), 4-фтор-3-нітробензолсульфонаміду (0,478 г) і триетиламіну (2 мл) в тетрагідрофурані (10 мл) перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-3095 метанол/дихлорметан), одержуючи продукт.
Сполука 390 цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1 -іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 39С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,07 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,48-6,55 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 5Н), 3,02-3,09 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,41-2,48 (м, 4Н), 2,25 (т, 2Н), 2,09-2,16 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,77- 1,86 (м, 2Н), 1,55-1,63 (м, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 40 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-хлор-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 40А 5,6-дихлорпіридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 5-бром-б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид -5,6- дихлорпіридин-3-сульфонілхлоридом в процедурі для Сполуки ЗбА.
Сполука 408
Б-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 40С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-хлор-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 40В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,67 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 3,87 (дд, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,10 (дуже ушир.с, 4Н), 2,90 (дуже ушир.с, 2Н), 2,35 (дуже ушир.с, 4Н), 2,17 (ушир.м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (с, 2Н), 1,64 (д, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,35 (ддд, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 41 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-хлор-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 15Н і Сполуку 118 Сполукою 40В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,68 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,87 (дд, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,10 (дуже ушир.с, 4Н), 2,90 (дуже ушир.с, 2Н), 2,27 (дуже ушир.с, 4Н), 2,17 (ушир.м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (с, 2Н), 1,64 (д, 2Н), 1,35 (ддд, 2Н), 0,97 (с, 6Н).
Сполука 42 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(Ц4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3- (трифторметил)феніл|сульфоніл)-бензамід
Сполука 42А 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)-3-(трифторметил)-бензолсульфонамід
Суміш //4-фтор-3-«(трифторметил)бензолсульфонаміду (1,056 г), (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанаміну (0,5 г) і М,М-діізопропілетиламіну (1,68 г) в розчині в безводному диметилсульфоксиді (15 мл) нагрівали при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 428 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(Ц4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3- (трифторметил)феніл|Ісульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку ТЕ і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 42А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,73 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,82 (дд, 2Н), 3,19 (м, 5Н), 3,05 (м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 2,20 (м, 7Н),
1,85 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н), 1,18 (с, ЄН).
Сполука 43 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(14-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3-
Ктрифторметил)сульфоніл|Іфеніл)у-сульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку ТЕ і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 17А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,48 (м, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,37 (д, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,84 (дд, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,23 (м, 5Н), 1,84 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 1,25 (м, ЗН), 1,18 (с, 6Н).
Сполука 44 трано-4-(4-14-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-з-ілметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 44А транс-4-(4-морфоліноциклогексиламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 16бА, замінюючи 2- метоксіетанамін Сполукою 98.
Сполука 448 трано-4-(4-14-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6-дигідро-2Н-піран-з-ілметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку 1Е і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 44А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,62 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 7,38 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,54 (м, 6Н), 3,04 (м, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,57 (м, ЗН), 2,24 (м, 6Н), 1,91 (м, 5Н), 1,34 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н).
Сполука 45 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|(2,3-Б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Сполука 45А 4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-3-(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 16А, замінюючи 2- метоксіетанамін 1-метил-4-амінопіперидином.
Сполука 458 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|(2,3-Б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку ЗЕ і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 45А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,59 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,39 (м, ЗН), 7,14 (д, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,65 (дд, 2Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,16 (м, 4Н), 2,98 (м, 5Н), 2,88 (м, 5Н), 2,67 (с, 2Н), 2,22 (м, 6Н), 1,68 (м, 1Н), 1,18 (с, 6Н).
Сполука 46 5-(14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензоїл|іаміно)сульфоніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)нікотинамід
Сполука 46А 5-сульфамоїл-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)нікотинамід
До Сполуки З6С (0,025 г) в етанолі (1 мл) і тетрагідрофурані (1 мл) додавали пероксид водню (30905 у воді, 0,5 мл), потім 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,056 мл), потім ще 1 мл тетрагідрофурану.
Реакційну суміш нагрівали до 45 "С протягом 2 годин, охолоджували, гасили 1н. водним розчином НСІ (5 мл), і продукт екстрагували в дихлорметан (10 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 468 5-(14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензоїл|іаміно)сульфоніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)нікотинамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 46А і Сполуку 1Е Сполукою 3) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 10,31-10,09 (м, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 8,93-8,81 (м, 1Н), 8,28-8,18 (м, 1Н),
8,03-7,87 (м, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 6,59-6,48 (м, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 4,50 (д, 2Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,45 (с, АН), 3,13-2,99 (м, 4Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,19 (с, 4Н), 1,86 (с, 5Н), 1,61-1,35 (м, 4Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 47
М-(5-бром-6-(1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 47А 5-бром-6-(1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
До (1-метилпіперидин-4-іл)уметанолу (0,109 г) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали гідрид натрію (0,136 г). Через 30 хвилин, Сполуку ЗбА (0,230 г) додавали в формі розчину в тетрагідрофурані (1 мл), і реакційну суміш нагрівали до 50 "С. Через 4 години, реакційну суміш охолоджували, вливали у воду (10 мл) і дихлорметан (50 мл) і доводили до рН-8. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х50 мл), і органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 478
М-(5-бром-6-(1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 47А і Сполуку 1Е Сполукою 3) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,51 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,33 (дд, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 3,40 (с, АН), 3,01 (с, 4Н), 2,73 (д, У-8,2, 5Н), 2,20 (с, 6Н), 1,93 (д, 4Н), 1,54 (с, 1Н), 1,39 (с, 2Н), 1,24 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 48 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофеніліусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 48А 4-(1-метилпіперидин-4-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (1-метилпіперидин-4- іл)уметанолом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 488 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- метилпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 48А і Сполуку 1Е Сполукою 3.) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,54 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,87-7,77 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40-7,00 (м, 7Н), 6,70-6,56 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,72 (д, 5Н), 2,21 (с, 6Н), 1,96 (с, 5Н), 1,70-1,48 (м, 2Н), 1,39 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 49 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-ціано-6-(1,4- діоксан-2-ілметокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 49А 6-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)-5-бромпіридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол (1,4-діоксан-2- ілуметанолом і 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 498 6-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)-5-ціанопіридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З36В Сполукою 49А в процедурі для Сполуки 360.
Сполука 490 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5-ціано-6-(1,4- діоксан-2-ілметокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 49В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,50 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 4,40 (д, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,46 (м, 4Н), 3,07 (с, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,16 (м, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 50
М-Ц5-бром-6-(1,4-діоксан-2-ілметокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 49А в процедурі для Сполуки "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,06 (с, АН), 2,81 (с, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 51 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 1А 4-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- ілуметанол (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанолом.
Сполука 518 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 51А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйє) б 11,69 (с, 2Н), 8,35 (с, 2Н), 8,03 (д, 4Н), 7,47-7,58 (м, бН), 7,31-7,42 (м, 6Н), 7,04 (д, 4Н), 6,68 (дд, 2Н), 6,40 (с, 2Н), 6,20 (д, 2Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 3,54-3,68 (м, 2Н), 3,09 (с, АН), 2,83 (с, 2Н), 2,09-2,37 (м, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,19 (м, 8Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 52
М-(/З-хлор-5-ціано-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 52А
З-ціано-4-фторбензолсульфонамід
З3-Ціано-4-фторбензол-1-сульфонілхлорид (1,1 г) в 1,4-діоксані (10 мл) при 0"С обробляли по краплях 7М розчином гідроксиду амонію в метанолі (3,57 мл) і перемішували протягом 30 хвилин.
Невелику кількість твердої речовини видаляли фільтрацією і відкидали. Фільтрат концентрували, розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мо95ох), фільтрували, концентрували і розтирали з простим діетиловим ефіром, одержуючи продукт.
Сполука 528
З-ціано-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-хлор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 52А і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанаміном в процедурі для
Сполуки бА.
Сполука 520
З-хлор-5-ціано-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Сполуку 528 (0,148 г) в ацетонітрилі (5 мл) обробляли М-хлорсукцинімідом (0,080 г), нагрівали при 60 "С протягом З годин і фільтрували, щоб видалити невелику кількість твердої речовини. Фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 3-1595 етилацетату в дихлорметані як елюентом. Одержану тверду речовину суспендували у воді, фільтрували, промивали додатковою кількістю води і висушували під вакуумом, одержуючи продукт.
Сполука 520
М-((З-хлор-5-ціано-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 52С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,70 (с, 1Н), 11,41 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,69 (м, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,18 (дд, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,23 (м, ЗН), 3,06 (м, 4Н), 2,15 (м, 4Н), 1,92 (м, 4Н), 1,60 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,19 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 53
М-(34-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 5З3А
М-К4-хлор-3-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-
іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 39 і Сполуку ТЕ 4-хлор-3- нітробензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 538
М-(34-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
У круглодонну колбу на 5 мл завантажували Сполуку 53ЗА (120 мг), 1-ацетилпіперидин-4-амін (28 мг) і триетиламін (0,064 мл) в діоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали на колонку з силікагелем, і очищали, елююючи сумішшю 0-595 метанолу в дихлорметані. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,66 (ушир.с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 3,97-3,75 (м, 2Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,87-2,70 (м, 4Н), 2,29-2,10 (м, 6Н), 2,02 (с, ЗН), 2,00-1,89 (м, 4Н), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 54
М-(2-хлор-5-фтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 54А 2-хлор-5-фтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-хлор-З-нітробензолсульфонамід /2-хлор-4,5- дифторбензолсульфонамідом і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанаміном в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 548
М-(2-хлор-5-фтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 54А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,76 (с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,82 (дд, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,05 (м, 6Н), 2,73 (с, 2Н), 2,14 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,17 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 55 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(З-морфолін-4- ілпропіл)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 2А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,66 (ушир.с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,54-7,48 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,08-7,02 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,61 (т, 4Н), 3,43 (кв, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,06 (ушир.с, 4Н), 2,73 (ушир.с, 2Н), 2,47 (ушир.с, 4Н), 2,18 (м, 6Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 56 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-|(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 56А 5Б-бром-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 568 5-ціано-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З36В Сполукою 56А в процедурі для Сполуки 360.
Сполука 56С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-|(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 56В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,58 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35-7,37 (м, ЗН), 7,06 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,56 (д,
2Н), 3,76-3,80 (с, 2Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), 2,14-2,18 (м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80-1,87 (м,
АН), 1,41 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 57 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2- морфолін-4-ілетокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 57А 5Б-бром-6-(2-морфоліноетокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран---ілуметанол 2-морфоліноетанолом і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 578 5-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗбА Сполукою 57А в процедурі для Сполуки
З6В.
Сполука 57С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2- морфолін-4-ілетокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 57В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,56 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 3,59 (с, 4Н), 3,08 (с, 4Н), 2,89 (с, 2Н), 2,65 (с, 4Н), 2,16-2,18 (м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 58
М-(З-хлор-4-Ц2-(2-метоксієетоксі)етил|сульфонілуфеніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 58А
З-хлор-4-(2-(2-метоксіетоксі)етилтіо)бензолсульфонамід
У мікрохвильову пробірку на 25 мл додавали гідрид натрію (0,6 г) в тетрагідрофурані (10 мл), одержуючи суспензію. Повільно додавали 2-(2-метоксіетоксі)етантіол (1 г). Після перемішування протягом 30 хвилин повільно додавали З3-хлор-4-фторбензолсульфонамід (1,54 г), розчинений в 10 мл тетрагідрофурану. Суміш нагрівали при 110 С протягом 30 хвилин в мікрохвильовому реакторі
Віоїтаде Іпйайшг. Додавали воду, продукт екстрагували простим ефіром (3х20 мл), висушували над
Маг5О», фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-2595 етилацетату в гексані.
Сполука 588
З-хлор-4-(2-(2-метоксіетоксі)етилсульфоніл)бензолсульфонамід
Сполуку 58А (0,15 г) суспендували в оцтовій кислоті (З мл). Повільно додавали пероцтову кислоту (0,4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім вливали в розчин
Маг52Оз, і продукт осаджували. Після фільтрації і промивання водою, продукт висушували під вакуумом.
Сполука 580
М-(З-хлор-4-Ц2-(2-метоксієетоксі)етил|ісульфонілуфеніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 588 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,52 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,32 (м, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,06 (м, 5Н), 3,01 (м, 4Н), 2,74 (с, 2Н), 2,19 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 59 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Ц2-(2- метоксіетоксі)етил|сульфоніл)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 59А 4-(2-(2-метоксіетоксі)етилтіо)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи З-хлор-4-фторбензолсульфонамід /4-фтор-3- нітробензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 584А.
Сполука 598 4-(2-(2-метоксіетоксі)етилсульфоніл)-З3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 58А Сполукою 59А в процедурі для Сполуки 588.
Сполука 590 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Ц2-(2-
метоксіетоксі)етил|сульфоніл)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 59В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,51 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,94 (м, ЗН), 7,64 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 6,28 (м, 2Н), 3,83 (м, 4Н), 3,16 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,01 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 60 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)окси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука б0А транс-4-(4-аміноциклогексилокси)-3-нітробензолсульфонамід
До розчину 4-гідроксициклогексил-трет-бутилкарбамату (0,250 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,186 г). Після перемішування протягом 15 хвилин, 4-фтор-3- нітробензолсульфонамід (0,256 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1,5 години, охолоджували і вливали в суміш дихлорметану (100 мл) і води (25 мл). Водний шар підкисляли до рН-4 ін. водним розчином НС, і органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок завантажували на силікагель (сгасеКезвзоїм 40 г) іелюювали з використанням градієнта від 0,5 до 7,595 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин. Цю тверду речовину обробляли
НОСІ (4,0М в діоксані, 5 мл) при кімнатній температурі протягом 1 години і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 608 4-(транс-4-морфоліноциклогексилокси)-3-нітробензолсульфонамід
До Сполука 60А (0,220 г) і 1-бром-2-(2-брометоксі)етану (0,177 г) в М,М-диметилформаміді (3 мл) додавали триєтиламін (0,338 мл), і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували, і одержаний осад видаляли фільтрацією. Реакційну суміш концентрували і завантажували на силікагель, і елюювали, використовуючи градієнт від 0,5 до 7,590 метанолу/дихлорметан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 60С трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)окси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 60В і Сполуку ТЕ Сполукою 3) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,62 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,34 (д, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,72-6,58 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,69- 4,47 (м, 1Н), 3,66 (с, 4Н), 3,05 (с, АН), 2,76 (с, 6Н), 2,22 (с, 9Н), 1,96 (с, 4Н), 1,39 (с, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 61
М-(5-бром-6-(1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|Іпіридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 61А
Б-бром-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іламіно)упіридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки ЗбА (1,0 г), Сполуки ЗІ. (0,95 г) і триетиламіну (3,08 мл) в безводному діоксані (20 мл) нагрівали при 110 "С протягом ночі. Органічний розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 2-895 метанол/дихлорметан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 618
М-(5-бром-6-(1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|Іпіридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 61А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,59 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,94 (д, 2Н), 3,28 (м, 6Н), 3,01 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,93 (м, 4Н), 1,80 (м, 4Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,17 (т, 2Н), 0,90 (с, 6Н).
Сполука 62 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- ціаноетил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 62А 4-(2-ціаноетиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 398 З-амінопропаннітрилом в процедурі для
Сполуки 39С.
Сполука 628 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К((2- ціаноетил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 62А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (501 МГЦ, піридин-сд5) б 13,04 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (ддд, 2Н), 7,07 (ддд, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 3,83 (кв, 2Н), 3,07 (д, 4Н), 2,98 (т, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,11-2,17 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 63 цис-4-(4-Щ74-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-з3-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3.) Сполукою 15Н і Сполуку 118 Сполукою 39С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (501 МГЦ, піридин-с5) б 13,09 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (дт, 2Н), 7,46 (ддд, 2Н), 7,12 (ддд, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,69-3,73 (м, 4Н), 3,68 (с, 1Н), 2,95-3,02 (м, 4Н), 2,84 (с, 2Н), 2,40-2,46 (м, 4Н), 2,21 (с, 2Н), 2,08-2,15 (м, 5Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,55-1,63 (м, 6Н), 1,29 (с, 6Н).
Сполука 64 транс-М-14-(4-Ібіс(циклопропілметил)аміно|циклогексил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 64А (транс)-4-(біс(циклопропілметил)аміно)циклогексил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4 -хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід циклопропанкарбальдегідом і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (транс)-4-аміноциклогексил-трет- бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 648 дигідрохлорид (транс)-М',М'-біс(циклопропілметил)циклогексан-1,4-діаміну
До розчину Сполуки 64А (1,4 г) в дихлорметані (10 мл) додавали хлорид водню (10 мл, 4М в діоксані), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і чистий продукт відфільтровували.
Сполука 640 транс-4-(4-(біс(циклопропілметил)аміно)циклогексиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9В Сполукою 64В в процедурі для Сполуки 396.
Сполука 640 транс-М-14-(4-Ібіс(циклопропілметил)аміно|циклогексил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 64С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 3,36-3,43 (м, 1Н), 3,02-3,09 (м, 4Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,47 (д, 4Н), 2,25 (т, 2Н), 2,11-2,16 (м,
АН), 2,08 (д, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,84 (д, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,26-1,35 (м, 4Н), 0,90-0,98 (м, 8Н), 0,50-0,56 (м,
АН), 0,18-0,23 (м, 4Н).
Сполука 65 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4(1- метилпіперидин-4-іл)метиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 65А 4-(1-метилпіперидин-4-ілуметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін 4-амінометил-1- метилпіперидином в процедурі для Сполуки 1Р.
Сполука 658 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4(1- метилпіперидин-4-іл)метиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 65А в процедурі для Сполуки
"Н-ЯМР (500 МГц, дихлорметан-с?») 6 9,57 (ушир.с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 3,02 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,21-2,17 (м, 6Н), 2,16-2,02 (м,
ЗН), 1,97 (ушир.с, 2Н), 1,78 (м, 4Н), 1,41 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 66 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(морфолін-3- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 66А 3-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3-(амінометилуморфолін- 4-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 1Р.
Сполука 668 3-((4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)морфолін-4-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 66А і Сполуку 1Е Сполукою 3.) в процедурі для Сполуки ТЕ, за винятком того, що продукт очищали на колонці з силікагелем, що елююється 495-им метанолом в дихлорметані.
Сполука 66С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(морфолін-3- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Розчин Сполуки 66В в суміші 5095 трифтороцтової кислоти і дихлорметану перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Розчинники випарювали, і залишок очищали на ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт 20-8095 ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-свє) б 11,61 (с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (м, ЗН), 6,65 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 3,04 (м, 4Н), 2,91 (т, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 2,20-2,12 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 67 4-(4-Ц4-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,6б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку 1Е і
Сполуку 1Е Сполукою 15Н і Сполукою 6А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,58 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,49 (м, 4Н), 7,38 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,03 (м, 6Н), 2,85 (м, 5Н), 2,29 (м, 4Н), 2,18 (м, 6Н), 1,20 (с, 6Н).
Сполука 68 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4- ілбут-2-иніл)окси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 68А 4-морфолінобут-2-ин-1-ол
До розчину морфоліну (4,36 г) в толуолі (15 мл) додавали 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуолі (5 мл). Розчин перемішували при 85"С протягом З годин. Після охолоджування тверду речовину відфільтровували. Фільтрат піддавали перегонці у вакуумі, одержуючи чисту цільову сполуку.
Сполука 688 4-(4-морфолінобут-2-инілокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол Сполукою 68А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 68С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4- ілбут-2-иніл)окси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 68В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,68 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,А7-1,53 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,52- 3,55 (м, 4Н), 3,09 (с, АН), 2,84 (ушир.с, 2Н), 2,23-2,40 (м, 6Н), 2,12-2,18 (м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 69 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Ц5-етиніл-б-
(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 69А 6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-5-(триізопропілсиліл)етиніл)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 36В (0,176 г), хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (0,176 г), йодид міді(І) (0,010 г), М,М- диметилацетамід (2,5 мл) і триетиламін (0,105 мл) об'єднували, промивали азотом і перемішували протягом 2 хвилин. Додавали (триіїзопропілсиліллуацетилен (0,135 мл), і реакційну суміш знов промивали азотом, нагрівали при 60 "С протягом ночі, розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М9505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-3095 етилацетату в гексанах як елюентом, одержуючи продукт.
Сполука 698
Б-етиніл-б6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 69А (0,205 г) в тетрагідрофурані (3 мл) при температурі навколишнього середовища обробляли тетрабутиламонію фторидом (1М в тетрагідрофурані, 0,906 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість тетрабутиламонію фториду (1М в тетрагідрофурані, 1,8 мл), і суміш нагрівали при 40 "С протягом 45 хвилин. Додавали твердий тетрабутиламонію фторид (0,253 г), і нагрівання продовжували протягом хвилин. Реакційну суміш концентрували і потім хроматографували на силікагелі з використанням 0- 2965 метанолу в дихлорметані як елюенту, одержуючи продукт.
Сполука 690 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Ц5-етиніл-б- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 69В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,53 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,24 (д, 2Н), 3,87 (дд, 2Н), 3,38 (м, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,86 (м, 2Н), 2,29 (м, 5Н), 2,04 (м, ЗН), 1,64 (дд, 2Н), 1,34 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 70 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-б-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 70А 4-аміно-3-ціанобензолсульфонамід
З3-Ціано-4-фторбензол-1-сульфонілхлорид (1,1 г) розчиняли в діоксані (4 мл). Розчин охолоджували до 0 "С і додавали 7 мл розчину аміаку (7н. в метанолі). Після завершення додавання ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Після концентрації реакційної суміші, сирий матеріал очищали флеш-хроматографією з елююванням з градієнтом 30-10095 етилацетат/гексани.
Сполука 708 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-аміно-3-ціанофенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 70А і Сполуку ТЕ Сполукою ЗУ в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 70С 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-аміно-3-карбамоїлфенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
До розчину Сполуки 70В (90 мг) в етанолі (2 мл) додавали тетрагідрофуран (2 мл), пероксид водню (3095, 1 мл) ії 1М розчин гідроксиду натрію (0,48 мл), потім додаткові 2 мл тетрагідрофурану.
Реакційну суміш нагрівали до 45 "С протягом 30 хвилин, охолоджували і потім гасили 595-им розчином
НСЇ і екстрагували двічі дихлорметаном. Екстракти об'єднували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 700 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-б-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 70С (80 мг) об'єднували з триметилортоформіатом (2,3 мл) і трифтороцтовою кислотою (0,03 мл), і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 3-1095 метанол/дихлорметан. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 12,61 (с, 1Н), 11,71 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 3,61 (м, 6Н), 3,03 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 71 трано-4-(4-118-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К(4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 7ЛА 8-хлорспіро|4.5|дец-7-ен-7-карбальдегід
До розчину М,М-диметилформаміду (2,81 мл) в дихлорметані (40 мл) при 0 "С додавали по краплях РОСІ» (2,78 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і додавали по краплях спіроІ(4.5|декан-8-он (3,95 г) в дихлорметані (5 мл). Суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили холодним водним розчином ацетату натрію, і одержану суміш екстрагували простим ефіром, і органічний шар висушували над Маг505, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 718 8-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-карбальдегід
До суспензії Сполуки 71А (З г) у воді (50 мл) додавали 4-хлорфенілборонову кислоту (2,83 г), тетрабутиламоній (4,87 г), карбонат калію (6,26 г) і ацетат паладію(ії) (0,169 г). Реакційну суміш перемішували при 45"С протягом 5 годин і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували, і залишок завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 5-2095 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 71С 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((8-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-ілуметилбензоат
До розчину Сполуки 7188 (274 мг) в дихлоретані (3,р5 мл) додавали Сполуку 15Е (387 мг/г) і триацетоксиборгідрид натрію (317 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали ціаноборгідрид натрію (37,6 мг), і одержану суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою і розбавляли дихлорметаном. Суміш ретельно промивали водою, і органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 710 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((8-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 3), використовуючи Сполуку 71С замість Сполуки ЗІ.
Сполука 7/1Е:Е трано-4-(4-118-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К(4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 710 і Сполуку 9С замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,64 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,44-7,53 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,07 (д, ЗН), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,50- 3,70 (м, 5Н), 3,04 (с, 4Н), 2,55-2,76 (м, 5Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,20 (д, 6Н), 2,03 (с, 4Н), 1,91 (с, 2Н), 1,61 (кв, 4Н), 1,51 (т, 2Н), 1,36-1,46 (м, 8Н).
Сполука 72 цис-4-(4-14-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-5,б-дигідро-2Н-піран-3-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 15Н їі Сполуку 29А замість Сполуки 3.) і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,69 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,35-6,42 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,07 (с, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,81 (дд, 2Н), 1,64-1,73 (м, 1Н), 1,48 (дд, 2Н), 1,23-1,41 (м, 4Н), 1,18 (с, 6Н).
Сполука 73 4-(4-І1Т8-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтортетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 710 і Сполуку 370 замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,68 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,98-8,11 (м, 2Н), 4,38 (д, 2Н), 3,74-3,82 (м, 2Н), 3,54-3,64 (м, 2Н), 3,44 (с, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,58-2,89 (м, 2Н), 2,13-2,35 (м, 4Н), 2,04 (с, 2Н), 1,78-1,93 (м, 4Н), 1,57-1,65 (м, 4Н), 1,52 (т, 2Н), 1,36-1,47 (м, 4Н).
Сполука 74 трано-4-(4-118-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 710 і Сполуку 34В замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,69 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н),
8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,07 (д, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,06 (с, 5Н), 2,71 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,94-2,06 (м, 4Н), 1,79 (д, 2Н), 1,57-1,65 (м, 5Н), 1,51 (т, 2Н), 1,39 (т, 4Н), 0,95-1,11 (м, 4Н).
Сполука 75 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 75А 5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон 4,4- диметил-2-метоксикарбонілциклогексаноном в процедурі для Сполуки ЗА.
Сполука 758 2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗА Сполукою 75А в процедурі для Сполуки ЗВ.
Сполука 750 (2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗВ Сполукою 75В в процедурі для Сполуки ЗС.
Сполука 750 2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегід
До розчину Сполуки 75С (2,8 г) в дихлорметані (50 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (5,68 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і розбавляли простим ефіром, і промивали 5956-им Маон і сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»бОх, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи 20905 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 75Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід Сполукою 750 і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 15Е в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 75Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 15Н, замінюючи Сполуку 1505
Сполукою 75БЕ.
Сполука 7505 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 75Е і Сполуку 1Е замість Сполуки 3.) і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,69 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,22-3,31 (м, 4Н), 3,07 (с, АН), 2,67-2,78 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,82-1,98 (м, ЗН), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,17-1,33 (м, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 76 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Т5-ціано-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 75Е і Сполуку 36С замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,62 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,29 (д, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 3,12 (д, 4Н), 2,21 (с, 2Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,64 (дд, 2Н), 1,27-1,46 (м, 4Н), 0,95 (с, 6Н).
Сполука 77 3-Щ1А-(14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїліаміно)-сульфоніл)-2-нітрофенокси|метиліморфолін-4-трет- бутилкарбоксилат
Сполука 77А 3-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метилуморфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- іл)уметанол 3-(гідроксиметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом.
Сполука 77В 3-Щ1А-(14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїліаміно)-сульфоніл)-2-нітрофенокси|метиліморфолін-4-трет-
бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 77А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,01-8,11 (м, 2Н), 7,47-7,61 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,41-4,52 (м, 2Н), 4,15-4,28 (м, 1Н), 3,59-3,95 (м, ЗН), 3,51 (д, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,10 (с, 5Н), 2,84 (с, 2Н), 2,28 (с, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,20-1,45 (м, 12Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 78 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(морфолін-3- ілметокси)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 77В (100 мг) в дихлорметані (10 мл) при 0 "С обробляли трифтороцтовою кислотою (5 мл) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш концентрували. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18, використовуючи градієнт 35-6095 ацетонітрилу у воді і 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (10 мл) і промивали 5096-им водним розчином МансСоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг50О і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,56 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, ЗН), 7,25 (д, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,29-6,37 (м, 1ТН), 6,24 (д, 1Н), 4,17-4,31 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 1Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 3,45-3,59 (м, 4Н), 2,94-3,13 (м, 6Н), 2,76 (с, 2Н), 2,18 (д, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 79 4-(4-І1Т8-(4-хлорфеніл)спіро|4.5|дец-7-ен-7-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н- піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 710 і Сполуку 1Е замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,69 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04-7,13 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,22-3,31 (м, 4Н), 3,07 (с, АН), 2,71 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,03 (с, 2Н), 1,81- 1,94 (м, 1Н), 1,56-1,68 (м, 6Н), 1,51 (т, 2Н), 1,34-1,45 (м, 4Н), 1,20-1,33 (м, 2Н).
Сполука 80 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін 1-(метилсульфоніл)піперидин- 4-аміном в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (ушир.с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,08 (ушир.с, 4Н), 2,95 (тд, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,85-2,72 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 2,07-1,93 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 81 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 81А 1,1-діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-амін
М-бензил-1,1-діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-амін (2,00 г) додавали до етанолу (40 мл) в товстостінній посудині для реакцій під тиском. Додавали гідроксид паладію на вуглеці (0,587 г,), і розчин перемішували під З0 рі водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і розчинник видаляли під вакуумом.
Сполука 818 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 81А в процедурі для
Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,52-7,47 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,22-3,00 (м, 8Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 2,31-2,11 (м, 1ОН), 1,96 (ушир.с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 82
М-К4-хлор-3-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 39 і Сполуку ТЕ 4-хлор-3- нітробензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,60 (ушир.с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 3,31 (ушир.с, 2Н), 3,17 (ушир.с, 8Н), 2,18 (м, 2Н), 1,98 (ушир.с, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 0,94 (с, бН).
Сполука 83 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-(11-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-іліаміно)феніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 83А
З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-іламіно|Їбензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 1-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-амінгідрохлоридом в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 83В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-(11-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло(2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 82А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 11,66 (ушир.с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,22 (кв, 2Н), 3,07 (ушир.с, АН), 2,90 (м, 2Н), 2,75 (ушир.с, 2Н), 2,29- 2,12 (м, 8Н), 1,97-1,86 (м, 4Н), 1,63 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 84 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)окси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 84А 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіперидин-4-ол
Піперидин-4-ол (7,8 г) і дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (5,0 г) розчиняли в ізопропілаті титану(ІМ) (30 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали метанол (40 мл), і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім Мавнае (3,8 г) додавали частинами за одну годину.
Через 2 години додавали їн. водний розчин Маон з подальшим додаванням етилацетату. Після фільтрації через целіт шари розділяли, водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари висушували над Маг50»х. Сирий продукт очищали хроматографією на колонках, використовуючи дихлорметан, що має 5-1095 7н. МНз в метанолі.
Сполука 848
Б-бром-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-ілокси)упіридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол Сполукою 84А і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 84С 5-ціано-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперидин-4-ілокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 36В Сполукою 84В в процедурі для Сполуки 360.
Сполука 840 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)окси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 84С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,50 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,95 (дд, 2Н), 3,30 (м, 5Н), 3,02 (ушир.с, 4Н), 2,95 (ушир.с, 2Н), 2,24 (ушир.с, 4Н), 2,17 (ушир.м, 4Н), 1,96 (с, 2Н), 1,90 (ушир.м, 4Н), 1,60 (ушир.м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, бН).
Сполука 85 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-ПТ5-ізопропіл-б- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 85А
Б-ізопропіл-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 36В (0,176 г), 2-дициклогексилфосфіно-2',6б''диметоксибіфеніл (0,041 г) їі ацетат паладію) (0,011 г) об'єднували у висушеній в печі колбі на 10 мл. Додавали тетрагідрофуран (1 мл), і суміш промивали азотом і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Додавали розчин 2-пропілцинкброміду (0,5М в тетрагідрофурані) (1,5 мл), і перемішування продовжували в атмосфері азоту протягом ночі Додавали додаткову кількість /2- дициклогексилфосфіно-2'",6'-диметоксибіфенілу (0,041 г) і ацетату паладію(!Ії) (0,011 г). Суміш промивали азотом і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин.
Додавали розчин 2-пропілцинкброміду (0,5М в тетрагідрофурані) (1,5 мл), і перемішування продовжували в атмосфері азоту протягом 2,5 днів. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М950О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з від 0 до 395 метанолу в СНоСі» як елюентом. Одержаний матеріал хроматографували на силікагелі другий раз з сумішшю 10-4095 етилацетату в СНоСі» як елюентом, розтирали з простим діетиловим ефіром і висушували під вакуумом при 45 "С, одержуючи продукт.
Сполука 858 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-ПТ5-ізопропіл-б- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-ілїісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 85А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,70 (с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,05 (м, 5Н), 2,77 (с, 2Н), 2,21 (с, 4Н), 2,14 (с, 2Н), 2,03 (м, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,34 (м, 4Н), 1,12 (д, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 86
М-(/3-хлор-5-фтор-4-(Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 86А
З-фтор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-хлор-3-нітробензолсульфонамід 3,4- дифторбензолсульфонамідом і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанаміном в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 868
З-хлор-5-фтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 528 Сполукою 86А в процедурі для Сполуки 526.
Сполука 86С
М-(/3-хлор-5-фтор-4-(Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 86В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,72 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 3,81 (дд, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,53 (д, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,16 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 87 4-А4-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметилі|піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміноЇфенілісульфоніл)-бензамід
Сполука 87А 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗО 5-гідроксіндолом в процедурі для Сполуки
ЗН.
Сполука 878 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗН Сполукою 87А в процедурі для Сполуки ЗІ.
Сполука 87С 2-(1Н-індол-5-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 87В в процедурі для Сполуки 3.
Сполука 870 4-А4-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметилі|піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)ісульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 87С в процедурі для Сполуки 10,
крім того, що сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18 250х50 мм і елююючи 20-10095 СНзСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі трифторацетатної солі. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,40 (ушир.с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 9,50 (дуже ушир.с, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,50 (м, 5Н), 7,36 (м, 5Н), 7,10 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 3,84 (дд, 2Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 3,30 (м, 6Н), 3,20, 2,95, 2,80 (всі ушир.с, всього 6Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Сполука 88 4-А-((4-хлор-1,1"-біфеніл-2-ілуметилі|піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-М-(14-(З-морфолін-4- ілпропіл)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 87С і Сполуку ТЕ Сполукою 2А в процедурі для Сполуки 10, крім того, що сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18 250х50 мм і елююючи 20-10095 СНзСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі трифторацетатної солі. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,40 (ушир.с, 1Н), 11,19 (с, 1Н), 9,60 (дуже ушир.с, 1Н), 8,69 (т, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,50 (м, 5Н), 7,38 (м, 5Н), 7,12 (м, 2Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 3,30-2,80 (модульований, ТОН), 3,20 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н).
Сполука 89 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-((З-нітро-4-К1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-ілламіно|феніл)усульфоніл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 87С і Сполуку 1Є Сполукою ЗМ в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,15 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,02 (м, 8Н), 2,79 (м, ЗН), 2,72 (с, 2Н), 2,20-2,02 (м, 8Н), 1,85 (м, 6Н), 1,60 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 90 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 87С і Сполуку ТЕ Сполукою 4А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,08 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,06-7,00 (м, 4Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 6Н), 2,71 (с, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,16 (м, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 91 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 6бА і Сполуку 3) Сполукою 87С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,14 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,00 (м, 4Н), 2,90 (м, 4Н), 2,71 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (м, 6Н), 1,94 (с, 2Н), 1,37 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 92 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(1,4-діоксан-2- ілметокси)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 87С і Сполуку 12А замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,16 (с, 2Н), 8,39 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,43 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,20-4,28 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,40-3,51 (м, 2Н), 3,05 (с, АН), 2,78 (с, 2Н), 2,23 (с, АН), 2,14 (с, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 93 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(2-метоксіетил)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)усульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 87С і Сполуку 118 Сполукою 16А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,17 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (м, ЗН), 6,86 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,51 (м, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 3,03 (с, АН), 2,74 (с, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н),
0,92 (с, 6Н).
Сполука 94 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)усульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 87С і Сполуку 118 Сполукою 17А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,20 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,33 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,07 (м, ЗН), 6,86 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,84 (дд, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,25 (м, 6Н), 3,00 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 2,01 (с, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,54 (м, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,23 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 95 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піперидин-4-іл)іаміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 95А 1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піперидин-4-амін
Піперидин-4-іл-трет-бутилкарбамат (0,212 г), 1,3-дифторпропан-2-он (0,149 г) і триацетоксиборгідрид натрію (0,337 г) перемішували разом в дихлоретані при кімнатній температурі.
Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували в дихлорметан (2х20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок обробляли хлоридом водню (4,0М в діоксані, 1,323 мл) протягом 1 години, одержуючи, після концентрації, цільову сполуку у формі солі НС.
Сполука 958 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піперидин-4-іл)іаміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполуку 95А (0,057 г) і Сполуку 5ЗА (0,162 г) суспендували в діоксані (З мл) і нагрівали до 1057 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, завантажували на силікагель (СгасеКезоїм 12 г) і елюювали з градієнтом від 0,5 до 495 метанолу/дихлорметан. Фракції, що містять продукт, концентрували і завантажували на С18 (колонка 525-759 апаїодіх) і елюювали з використанням градієнта від 30 до 6095 ацетонітрилу/вода. Продукт розділяли між дихлорметаном (20 мл) і насиченим водним розчином МансСоз (20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 10,10 (с, 1Н), 8,88 (д, 2Н), 8,45 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,18-8,09 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,91 (д, ЗН), 6,53 (д, 2Н), 5,98 (д, 1Н), 4,64 (дд,
АН), 3,68-3,50 (м, 1Н), 3,01 (д, 6Н), 2,72 (д, 4Н), 2,19 (с, 11Н), 1,69 (с, 2Н), 1,41 (с, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 96
М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл) -4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 96А
Б-хлор-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 968
М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл) -4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 96А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,67 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,12 (дуже ушир.с, 4Н), 2,93 (дуже ушир.с, 2Н), 2,38 (дуже ушир.с, АН), 2,17 (ушир.м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,86 (м, 4Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 97 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11-(2,2- дифторетил)піперидин-4-іл|іаміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 97А 4-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну 4- амінопіперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 978
З-нітро-4-(піперидин-4-іламіно)бензолсульфонамід 4-(2-Нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат розчиняли в дихлорметані (3 мл) і обробляли ін. НСІ в простому ефірі (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 970 4-(1-(-2,2-дифторетил)піперидин-4-іламіно)-3З-нітробензолсульфонамід
Гідрохлорид З-нітро-4-(піперидин-4-іламіно)-бензолсульфонаміду (0,100 г), 1,1-дифтор-2-йодетан (0,063 мл) і діізопропіламін (0,156 мл) перемішували разом в М,М-диметилформаміді (З мл) і нагрівали до 85 "С. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок завантажували на силікагель (сгасеКезоїме 12 г) і елюювали з використанням градієнта від 0,590 метанолу/дихлорметан до 395 метанолу/дихлорметан за 30 хвилин, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 970 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11-(2,2- дифторетил)піперидин-4-іл|іаміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 97В і Сполуку 1ЛЕ Сполукою 3.) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,67 (с, 1Н), 11,54-11,27 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,50 (дд, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,15 (дт, 2Н), 3,64 (с, 1Н), 3,07 (с, АН), 2,79 (ддд, 6Н), 2,41 (т, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,92 (д, 4Н), 1,61 (д, 2Н), 1,38 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 98 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 53В, замінюючи 1- ацетилпіперидин-4-амін 4-аміно-1-циклопропілпіперидином. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,65 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,23 (м, 7Н), 1,93 (м, 5Н), 1,77 (м, 1Н), 1,55 (м,
ЗН), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,43 (м, 4Н).
Сполука 99 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((1-морфолін-4- ілциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 53В, замінюючи 1- ацетилпіперидин-4-амін 1-(4-морфоліно)циклогексанметиламіном. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,70 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (м, ЗН), 7,19 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 3,56 (м, 6Н), 3,44 (м, 2Н), 3,07 (м, 5Н), 2,57 (м, 5Н), 2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, ЗН), 1,45 (м, 6Н), 1,23 (м, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 100 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4- (дициклопропіламіно)циклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл/|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 100А транс-трет-бутил-4-(дициклопропіламіно)циклогексилкарбамат
Суспензію транс-трет-бутил-4-аміноциклогексилкарбамату (1 г), молекулярних сит ЗА (1 г), оцтової кислоти (2,67 мл), (1-етоксициклопропокси)триметилсилану (3,74 мл) і ціааноборгідриду натрію (0,880 г) в сухому метанолі (10 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом З годин. Нерозчинні частинки відфільтровували, одержаний розчин підлуговували водним розчином Маон (6 М) до рН 14 і екстрагували простим ефіром. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над
Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель 80 г, 30- 10095 ацетон/гексани), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1008 (транс)-М',М'-дициклопропілциклогексан-1 4-діамінбіс(2,2,2-трифторацетат)
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 100А в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 100С трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4- (дициклопропіламіно)циклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл/|-2-(1 Н-піроло/2,3-В|піридин-5-
ілокси)бензамід
Суспензію Сполуки 5ЗА (0,14 г), Сполуки 1008 (0,112 г) ї М.М-діїізопропілетиламіну (0,310 мл) в діоксані (10 мл) перемішували протягом З днів при 100 "С. Продукт концентрували і очищали Оф-
ВЕРХ (С8, 30-10095 СНзСМ/вода/0,195 трифтороцтової кислоти). "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,07 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,41-8,45 (м, 2Н), 8,37 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48-6,51 (м, 1Н), 3,43 (ддд, 1Н), 3,03-3,09 (м, 4Н), 2,72-2,79 (м, ЗН), 2,22-2,28 (м, 2Н), 2,11-2,16 (м, 4Н), 2,10 (с, 2Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,89 (с, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,19-1,29 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,48 (д, 8Н).
Сполука 101 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 101А 2-гідрокси-6,6-диметилциклогекс-1-енетилкарбоксилат
У висушену полум'ям круглодонну колбу на 500 мл додавали йодид міді(І) (18 г) в простому ефірі (200 мл), одержуючи суспензію. Після охолоджування до -5 "С, додавали по краплях метиллітій (120 мл, 1,6М в простому ефірі). Після перемішування при -5 "С протягом 1 години додавали по краплях 3- метилциклогекс-2-енон (5,15 мл) в 15 мл простого ефіру, і суміш перемішували при -5 "С протягом 1 години. Після охолоджування до -78"С додавали по краплях гексаметилфосфорамід (60 мл).
Додавали етилкарбоноціанідат (23,74 мл). Після перемішування при -78 "С протягом 20 хвилин, суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Суміш виливали в холодну воду, і шари розділяли. Водний шар екстрагували простим ефіром (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНАСІ (3х20 мл), висушували над Маг5О», фільтрували і висушували під вакуумом. Сирий продукт додавали на колонку з силікагелем і очищали, елююючи сумішшю 0-1095 етилацетату в гексані.
Сполука 1018 6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енетилкарбоксилат
У круглодонну колбу на 500 мл додавали промитий гексаном гідрид натрію (0,5 г) в дихлорметані (100 мл), одержуючи суспензію. Після охолоджування до -5 "С додавали Сполуку 101А (2,0 г). Після перемішування при -5"С протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С. Додавали трифторметансульфоновий ангідрид (2,2 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. До суміші повільно додавали воду, водний шар потім екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим МНаАСІ і сольовим розчином, висушували над Маг50О5, фільтрували і концентрували.
Сполука 101С 2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс-1-енетилкарбоксилат
У мікрохвильову пробірку на 25 мл додавали Сполуку 1018 (2,9 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (2,2 г) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,05 г) в суміші 1,2-диметоксіеєтан/метанол (2:1, 10 мл), одержуючи розчин. Потім додавали фторид цезію (4 г). Реакційну суміш перемішували при 150 "С під (100 Вт) в мікрохвильовому реакторі Віоїаде Іпйаг протягом З0 хвилин. Після видалення розчинників, додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари висушували МдЗО». Після фільтрування сирий продукт очищали хроматографією з оберненою фазою з елююванням сумішшю 50-1009о ацетонітрил/вода з 0,190 трифтороцтової кислоти.
Сполука 1010 (2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
У круглодонну колбу на 100 мл поміщали літійалюмінійгідрид (1 г) в простому ефірі (20 мл), одержуючи суспензію. Сполуку 101 (1 г), розчинену в простому ефірі (5 мл), повільно додавали через шприц. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після охолоджування до 0 "с, реакційну суміш гасили водою. Простий ефір (2х10 мл) використовували для екстракції продукту.
Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1595 етилацетату в гексані.
Сполука 101Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
До охолодженого до 0 "С розчину Сполуки 1010 (0,43 г) в дихлорметані (5 мл) додавали триетиламін (1 мл). Потім повільно додавали метансульфонілхлорид (0,134 мл). Через 5 хвилин додавали Сполуку 15Е (0,61 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з від 0 до 2595 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 101Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
У мікрохвильову пробірку на 5 мл додавали гідрат гідроксиду літію (15 мг) і Сполуку 101Е (45 мг) в діоксані/воді (2:1) (2 мл), одержуючи суспензію. Суміш нагрівали до 130 "С в мікрохвильовому реакторі
Віоїтаде Іпйагг протягом 20 хвилин. Після охолоджування і нейтралізації НСІ, сирий продукт додавали на колонку для препаративної ВЕРХ і елюювали сумішшю 20-8095 ацетонітрил/вода з 0,190 трифтороцтової кислоти.
Сполука 1010 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3У Сполукою 101Е і Сполуку 118 Сполукою 1Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 11,47 (с, 1Н), 8,58 (м, 2Н), 8,03 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,31 (д, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 6,65 (м, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,97 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,14 (м, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН), 1,16 (м, 6Н).
Сполука 102
М-(5-бром-6-(4-етилморфолін-3-ілуметокси|піридин-З3-ілусульфоніл)-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4.,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 102А (4-етилморфолін-3-іл)уметанол
Морфолін-3З-ілметанол (500 мг) і йодетан (666 мг) в М,М-диметилформаміді обробляли КгСОз (1,1 г) протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1028 5Б-бром-6-(4-етилморфолін-3-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи 4-фтор-3- нітробензолсульфонамід і (1,4-діоксан-2-ілуметанол и 5-бром-6-фторпіридин-З-сульфонамідом «(і
Сполукою 102А, відповідно.
Сполука 1020
М-(5-бром-6-(4-етилморфолін-3-ілуметокси|піридин-З3-ілусульфоніл)-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4.,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 1028 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,62 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,39-4,50 (м, 1Н), 3,78-3,90 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,08 (с, 4Н), 2,59-3,00 (м,
АН), 2,20-2,39 (м, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,99-1,11 (м, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 103 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- етилморфолін-3-іл)уметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 103А 4-(4-етилморфолін-3-іл)метокси)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- іл)уметанол Сполукою 102А.
Сполука 1038 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- етилморфолін-3-іл)уметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 103А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,66 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,99-8,06 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, ЗН), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,49-3,63 (м, 2Н), 3,08 (с, АН), 2,92 (с, 1Н), 2,81 (с, 4Н), 2,54 (с, 1Н), 2,25 (с, АН), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,00 (т, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 104 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((4- тетрагідро-2Н-піран-4-ілморфолін-3-ілуметокси|феніл)-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполуку 78 (20 мг) і дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (10 мг) в дихлоретані (2 мл) обробляли МасМВНз (9,74 мг) протягом ночі. Додавали додаткову кількість дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ону (20 мг) і ізопропоксид титану(М) (0,05 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18, використовуючи градієнт 35-6095 ацетонітрилу у воді і 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (6 мл) і промивали
БОбв-им водним розчином МансСоОз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг250Ох і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,68 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,44-7,58 (м,
АН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 3,85 (д, 2Н), 3,71 (д, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,08 (с, 5Н), 2,54-2,96 (м, 5Н), 2,06-2,42 (м, 5Н), 1,96 (с, 2Н), 1,77 (д, 1Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,29-1,51 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 105 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-3-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 105А (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіперидин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5)-піперидин-З-іл- трет-бутилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-оном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 1058 (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упіперидин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 105А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1050 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-3-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 105ЩВ в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,65 (м, 5Н), 1,50 (м, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 106 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6б- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іліусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 106А 5Б-бром-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанаміном в процедурі для Сполуки 61А.
Сполука 1068 5-ціано-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 368 Сполукою 106А в процедурі для Сполуки 360.
Сполука 106С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6б- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іліусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 106В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,62 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,64 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,81 (дд, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,04 (с, АН), 2,74 (с, 2Н), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,687 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н), 1,37 (т, 2Н), 1,18 (м, 2Н), 0,91 (с, 6Н).
Сполука 107 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1,1- діоксидотіоморфолін-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 107А
З-нітро-4-(4-амінотіоморфолін-1,1-діоксид)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 4-амінотіоморфолін-1,1- діоксидом в процедурі для Сполуки 1.
Сполука 1078 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1,1- діоксидотіоморфолін-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 107А в процедурі для Сполуки
"Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,64 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,48 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 3,05 (с, АН), 2,73 (д, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 108
М-К4-((4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-(ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 108А 4-(4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанамін 4- (амінометил)тетрагідро-2Н-піран-4-аміном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1088
М-К4-((4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-(ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 108А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,09 (д, У-8,85 Гц, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,59-3,71 (м, 6Н), 3,01 (с, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,15-2,19 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,71-1,74 (м, 2Н), 1,59-1,61 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 109 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6- (4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 109А транс-5-бром-6-(4-морфоліноциклогексилокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 9В в процедурі для Сполуки 61А.
Сполука 1098 трансо-5-ціано-6-(4-морфоліноциклогексиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 36В Сполукою 109А в процедурі для Сполуки 360.
Сполука 109С трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6- (4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 109В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,59 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,65 (м, 4Н), 3,28 (м, 4Н), 3,03 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 2,16 (м, 6Н), 1,90 (м, 6Н), 1,40 (м, 6Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 110 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(3-ціано-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 52В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,71 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,15 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,58 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,18 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 111 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(15,3А8)-3- морфолін-4-ілциклопентилі|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 111А (15538)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентилбензилкарбамат (155,38)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентанкарбонову кислоту (1,03 г), дифенілфосфорилазид (ОРРА, 1,00 мл), триетиламін (0,929 мл) і бензиловий спирт (0,931 мл) об'єднували в толуолі (10 мл) і перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Розчин охолоджували і хроматографували на силікагелі, використовуючи 1095 етилацетат/гексани, одержуючи чистий продукт.
Сполука 1118
(15,38)-3-аміноциклопентилбензилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 111А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 111С (15538)-3-морфоліноциклопентилбензилкарбамат
Розчин Сполуки 1118 (400 мг), 1-бром-2-(2-брометоксі)етану (0,246 мл) і триетиламіну (0,595 мл) в
М,М-диметилформаміді (б мл) перемішували при 70 "С протягом 24 годин. Розчин охолоджували і вливали в етилацетат (200 мл). Розчин екстрагували Зх водою, промивали сольовим розчином, концентрували і хроматографували на силікагелі, використовуючи 1095 метанол/етилацетат, одержуючи чистий продукт.
Сполука 1110 (15538)-3-морфоліноциклопентанамін
Сполуку 111С (300 мг) і етанол (20 мл) додавали до вологого 2095 Ра(ОН)»-С (60,0 мг) в товстостінній посудині для реакцій під тиском на 50 мл і перемішували протягом 8 годин при 30 рбі.
Суміш фільтрували через нейлонову мембрану і конденсували, одержуючи продукт.
Сполука 111Е: 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(15,3А8)-3- морфолін-4-ілциклопентил|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 1110 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (диметилсульфоксид-св) б 11,65 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,60 (ушир.с, 4Н), 3,06 (ушир.с, 4Н), 2,73 (ушир.с, ЗН), 2,48 (м, 4Н), 2,28 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 2,07 (м, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 112 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(1 8,35)-3- морфолін-4-ілциклопентил|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 112А (18,35)-3-аміноциклопентил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1113 Сполукою 111А в процедурі для Сполуки 1110.
Сполука 1128 (18,35)-3-морфоліноциклопентил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1118 Сполукою 112А в процедурі для Сполуки 1116.
Сполука 1120 (18,35)-3-морфоліноциклопентанамін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 1128 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1120 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(1 8,35)-3- морфолін-4-ілциклопентил|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку 1Є Сполукою 112С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (диметилсульфоксид-сє) б 11,35 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,06 (ушир.с, 4Н), 2,73 (ушир.с, ЗН), 2,50 (м, 4Н), 2,28 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 2,06 (м, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 113 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(морфолін-2- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 113А 2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 2-(амінометилуморфолін- 4-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 1Р.
Сполука 113В 2-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)морфолін-4-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 113А і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10, за винятком того, що продукт очищали на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 495 метанолу в дихлорметані.
Сполука 113С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(морфолін-2- ілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 668 Сполукою 113В в процедурі для Сполуки 66. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,60 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,98 (тд, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 2,20-2,12 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 114 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідрофуран-3-ілметил)аміно|Їфенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 114А
З-нітро-4-((тетрагідрофуран-3-ілуметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3- амінометилтетрагідрофураном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1148 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідрофуран-3-ілметил)аміно|Їфенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 114А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 11,42 (ушир.с, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,53-7,48 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,25-2,00 (м, 6Н), 1,98 (м, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 115 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(71-(цис-3- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл|піперидин-4-іл)аміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 115А цис-1-(3-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували як рацемат цис-діастереомеру, замінюючи піперидин-4-ол піперидин- 4-іл-трет-бутилкарбаматом і дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он З-фтордигідро-2Н-піран-4(ЗН)-оном (одержаним способом, описаним в 5 2005/0101628, включеному в даний опис шляхом посилання) в процедурі для Сполуки 84А.
Сполука 1158 цис-1-(3З-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-амін
Сполуку 115А (0,29 г) розчиняли в СНоСі» (9 мл), потім додавали 4н. НСІ в діоксані (4 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли СНеСі2 (30 мл), потім додавали 4н. водний розчин Маон (5 мл). Після збовтування і розділення шарів водний шар насичували твердим Масі і екстрагували великою кількістю СНесСі» (10 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О»:. Після фільтрації і концентрації амін використовували без подальшого очищення.
Сполука 1150 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(71-(цис-3- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл|піперидин-4-іл)аміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 11588 в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,64 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,43 (ушир.д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,70 (дуже ушир.м, 1Н), 3,50, 3,40, 3,30 (всі м, всього 5Н), 3,05, 3,00 (обидва дуже ушир.м, всього 5Н), 2,74 (с, 2Н), 2,55 (дуже ушир.м, 1Н), 2,18 (ушир.м, 6Н), 1,95 (м, 4Н), 1,88 (ддд, 1Н), 1,63 (дуже ушир.м, ЗН), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 116 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілазетидин-3-іл)аміно|феніл)ісульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 116А 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уазетидин-3-амін
Азетидин-3-іл-трет-бутилкарбамат (0,46 г), дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (0,29 г) і триацетоксиборгідрид натрію (0,85 г) перемішували разом в дихлорметані (5 мл) протягом ночі.
Реакційну суміш виливали в дихлорметан (50 мл) і насичений водний розчин МансСоз (25 мл).
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (СсгасеКезоЇм 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,75 до 7,595 метанолу/удихлорметан протягом 20 хвилин давала Вос-захищену проміжну сполуку. Обробка НСІ (4,0М в діоксані, 2 мл) і метанолом (1 мл) протягом 1 години давала після концентрації цільову сполуку у формі солі ди-НОЇ.
Сполука 1168 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілазетидин-3-іл)уаміно|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Суспензію 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-хлор-З-нітрофенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)-піперазин-1-іл)бензаміду (0,180 г), 1-(тетрагідро-2ІН- піран-4-іллуазетидин-3-аміну (0,078 г) і триетиламіну (0,159 мл) в діоксані (2 мл) дегазували азотом протягом 30 секунд, потім герметизували. Реакційну суміш нагрівали до 110 "С. Після перемішування протягом 16 годин, додавали додаткову кількість триетиламіну (всього 10 еквівалентів) і диметилсульфоксид (1 мл), і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 110 "С.
Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (2х150 мл).
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (сгасеКезоїм 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,75 до 7,595 метанолу/дихлорметан (потік-36 мл/хв.) давала цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,59 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,717 (с, 1Н), 7,47 (дд, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,90-6,78 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,47-4,23 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,05 (с, 6Н), 2,73 (с, 2Н), 2,18 (с, 8Н), 1,95 (с, 2Н), 1,68 (с, 2Н), 1,38 (с, 2Н), 1,24 (с, АН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 117 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідрофуран-З3-ілазетидин-3-іл)аміно|феніл)-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 117А 1-(тетрагідрофуран-3-іл)уазетидин-3-амін
Азетидин-3-іл-трет-бутилкарбамат (0,550 г), дигідрофуран-З(2Н)-он (0,412 г) і триацетоксиборгідрид натрію (1,015 г) перемішували разом в дихлорметані (5 мл). Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (25 мл) і екстрагували дихлорметаном (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Сгасекезоїм 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 7,595 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин давала 1-(тетрагідрофуран-З3-іл)луазетидин-3-іл-трет-бутилкарбамат. Одержаний матеріал обробляли НсСі/діоксаном протягом 1 години і потім концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1178
З-нітро-4-(1-(тетрагідрофуран-3-іл)уазетидин-3-іламіно)бензолсульфонамід 4-Фтор-3З-нітробензолсульфонамід (0,084 г), 1-(тетрагідрофуран-З3-іл)уазетидин-З-амін (0,090 г) і триєтиламін (0,266 мл) в тетрагідрофурані (З мл) нагрівали до 60 "С. Після перемішування протягом 4 годин, реакційну суміш охолоджували, тетрагідрофуран видаляли, і залишок розділяли між дихлорметаном (200 мл) і водою (20 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1170 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідрофуран-З3-ілазетидин-3-іл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 117В і Сполуку ТЕ Сполукою ЗУ в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 10,39-9,79 (м, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,15 (дд, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,54 (дд, 2Н), 5,99 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,01-3,73 (м, 4Н), 3,66 (д, 2Н), 3,08 (с, 6Н), 2,76 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,03-1,83 (м, ЗН), 1,64 (с, 2Н), 1,42 (д, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 118 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-1(3А)-1-
тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 118А (8)-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5)-піролідин-3- ілметил-трет-бутилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ономМм в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 1188 (А)-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл)уметанамін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 1184А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1180 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-1(3А)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 1188 в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,57 (с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,45 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,05 (м, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 3,02 (м, 5Н), 2,73 (м, ЗН), 2,59 (м, 2Н), 2,19 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 1,23 (м, 1Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 119 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 75Е і Сполуку 370 замість Сполуки 3 і Сполуки 118, відповідно. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,А41-7,59 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,37-6,43 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,38 (д, 2Н), 3,73-3,82 (м, 2Н), 3,54-3,63 (м, 2Н), 3,09 (с, АН), 2,81 (с, 2Н), 2,16-2,39 (м, 5Н), 1,94 (с, 2Н), 1,79-1,93 (м,
АН), 1,40 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 120 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(трансо-4-гідроксициклогексил)метокси)-3- нітрофенілсульфоніл)бензамід
Сполука 120А транс-4-(амінометил)циклогексанол (18,48)-4-гідроксициклогексил)метил-трет-бутилкарбамат (1 г) в дихлорметані (10 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (5 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин і при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і висушували у вакуумі, одержуючи цільову сполуку у формі солі трифтороцтової кислоти.
Сполука 1208 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(трансо-4-гідроксициклогексил)метокси )-3- нітрофенілсульфоніл)бензамід
Суміш Сполуки 53ЗА (211 мг), Сполуки 120А (104 мг) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,3 мл) в диметилсульфоксиді (2 мл) нагрівали при 150 7С в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде Іпйіасг протягом 1,5 години і концентрували. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18 з використанням градієнта 40-6095 ацетонітрилу у воді з 0,196 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (30 мл) і промивали 5095-им водним розчином МансСоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг5О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,69 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,53-8,58 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,82-4,99 (м, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 3,23 (т, 1Н), 3,07 (с,
АН), 2,76 (с, 2Н), 2,10-2,28 (м, 6Н), 2,05 (дд, 1Н), 1,95 (с, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,52-1,76 (м, 2Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,95-1,25 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 121 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин- 1-іл)-М-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нітрофенілсульфоніл)бензамід
Сполука 121А (4-метоксициклогексил)метанол
4-Метоксициклогексанкарбонову кислоту (7 г) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли 1М (в тетрагідрофурані) комплексом боран-тетрагідрофуран (100 мл) протягом ночі. Суміш концентрували, і залишок розчиняли в метанолі (100 мл) і концентрованій НСІ (10 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1 години і концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водою.
Органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1218 4-((4-метоксициклогексил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- іл)уметанол Сполукою 121А.
Сполука 121С 4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-З3-нітробензолсульфонамід
Розділення суміші цис- і транс-Сполуки 1218 на ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт: 40-5595 ацетонітрилу в 0,195 ТЕА у воді протягом 25 хвилин) давало цільову сполуку.
Сполука 1210 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин- 1-іл)-М-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нітрофенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 121С замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,69 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,07 (м, 2Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,31-7,42 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,09 (с, АН), 2,82 (с, 2Н), 2,09-2,34 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,78-1,86 (м, ЗН), 1,54 (дд, 2Н), 1,28-1,46 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 122 цис-4-(4-Ч2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(Ц4- (циклопропіламіно)циклогексиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 122А цис-трет-бутил-4-(циклопропіламіно)циклогексилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 4-оксоциклогексил- трет-бутилкарбаматом і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат циклопропіламіном в процедурі для
Сполуки ТА.
Сполука 122В цис-М'-циклопропілциклогексан-1,4-діамінбіс(2,2,2-трифторацетат)
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 122А в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 1220 цис-4-(4-Ч2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(Ц4- (циклопропіламіно)циклогексиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1008 Сполукою 1228 в процедурі для Сполуки 1000. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,56-3,63 (м, 1Н), 3,02-3,08 (м, 4Н), 2,77 (с, ЗН), 2,26 (т, 2Н), 2,10-2,16 (м, 4Н), 2,06 (ддд, 1Н), 1,97 (с, 2Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,61-1,71 (м, 5Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,39-0,44 (м, 4Н).
Сполука 123 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-(4- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)циклогексилІіаміно)феніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 123А транс-трет-бутил-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)циклогексилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат транс-трет-бутил-4- аміноциклогексилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(3Н)-ономМм в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 123В транс-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уциклогексан-1 4-діамінбіс(2,2,2-трифторацетат)
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 123А в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 1230 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-
Ц4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)циклогексил|-аміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1008 Сполукою 123В в процедурі для Сполуки "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,01 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,67-7,69 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,01 (д, 2Н), 3,44-3,49 (м, 1Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,01-3,09 (м, 5Н), 2,85 (т, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 2,13-2,18 (м, 4Н), 2,05 (т, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,93 (д, 2Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 1,44-1,50 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,25-1,34 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 124 транс-М-((5-бром-6-(4-морфолін-4-ілциклогексил)окси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 124А транс-4-морфоліноциклогексанол
Транс-4-аміноциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-брометоксі)етан (1,07 г) і триетиламін (2,42 мл) розчиняли в безводному ацетонітрилі (20 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі.
Органічний розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 7-1095 метанолу в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 124В транс-5-бром-6-(4-морфоліноциклогексилокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 124А і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 1240 транс-М-((5-бром-6-(4-морфолін-4-ілциклогексил)окси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 124В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,67 (с, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,96 (с, ЗН), 1,80 (м, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 125 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метоксициклогексил)метокси|-З-нітрофеніліусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 125А 4-((транс)-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Розділення суміші цис- і транс-Сполуки 1218 на ВЕРХ з оберненою фазою давало цільову сполуку.
Сполука 1258 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метоксициклогексил)метокси|-З-нітрофеніліусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 125А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,09 (м, 2Н), 7,51 (дд,
ЗН), 7,32-7,39 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,00-3,15 (м, 5Н), 2,83 (с, 2Н), 2,09-2,36 (м, 6Н), 2,03 (д, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 1,73 (с, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 1,02-1,17 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 126 трет-бутил-4-14-(Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2- (1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїліаміно)-сульфоніл)-2-нітрофенокси|метил)-4-фторпіперидин- 1-карбоксилат
Сполука 126А трет-бутил-4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат 1-Трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагідрофурані (5 мл) обробляли 1,0н. ПАН. в ТНЕ (2,54 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші по краплях додавали воду (0,6 мл), потім 2н. водний розчин Маон (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ще 1 години. Тверду речовину видаляли фільтрацією через целіт і промивали етилацетатом. Фільтрат промивали сольовим розчином, висушували над Ма50О5, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 1268 трет-бутил-4-фтор-4-((2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метил)піперидин-1-карбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 126А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 1260 трет-бутил-4-14-(Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2- (1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїліаміно)-сульфоніл)-2-нітрофенокси|метил)-4-фторпіперидин- 1-карбоксилат)окси|бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 126В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,67 (с, 1Н), 8,36 (с, 2Н), 8,02-8,06 (м, 2Н), 7,49-7,53 (м, ЗН), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,36 (д, 2Н), 3,83-3,85 (м, 2Н), 3,09 (с, 4Н), 2,33 (с, 2Н), 2,27-2,32 (м, 4Н), 2,13-2,16 (м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,41 (м, 11Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 127 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фторпіперидин-4-іл)уметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 126С в процедурі для Сполуки 18. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,50 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 4,28 (д, 2Н), 3,10-3,13 (м, 2Н), 2,91-3,00 (м, 6Н), 2,73 (с, 2Н), 1,96-2,02 (м, 4Н), 1,77-1,89 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 128 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-(4- (4-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперазин-1-іл)уциклогексил|іаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 128А 4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи морфолін піперазин-1-трет-бутилкарбоксилатом і 4- оксоциклогексил-трет-бутилкарбамат дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-оном в процедурі для Сполуки З9А.
Сполука 1288 дигідрохлорид 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазину
До розчину Сполуки 128А (3,92 г) в простому ефірі додавали НСІ (25 мл, 2М в простому ефірі), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Твердий продукт відфільтровували, висушували і використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 1280 транс-трет-бутил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-іл)уциклогексилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи морфолін Сполукою 1288 в процедурі для Сполуки З39А.
Сполука 1280 трано-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-іл)уциклогексанамін-трис(2,2,2-трифторацетат)
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 128С в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 128Е трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4- (Ц4-(4-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперазин-1-іл)уциклогексилІіаміноуфеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1008 Сполукою 1280 в процедурі для Сполуки 1000. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,07 (с, 1Н), 9,28-9,32 (м, 1Н), 8,44 (т, 1Н), 8,34-8,39 (м, 2Н), 8,10- 8,14 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 6,73-6,77 (м, 1Н), 6,52-6,55 (м, 1Н), 6,49-6,52 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 3,29-3,36 (м, 2Н), 3,03-3,09 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,62 (с, 8Н), 2,24- 2,29 (м, ЗН), 2,10-2,16 (м, 5Н), 2,05 (с, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,92 (с, 2Н), 1,70 (д, 2Н), 1,57 (тд, 2Н), 1,34-1,43 (м, 4Н), 1,20-1,30 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 129 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піперидин-4-ілуметокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 129А (1-41,3-дифторпропан-2-іл)піперидин-4-іл)метанол
Суспензію піперидин-4-ілметанолу (0,250 г), триацетоксиборгідриду натрію (0,690 г) і 1,3- дифторпропан-2-ону (0,245 г) перемішували разом в дихлорметані. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (10 мл) і перемішували протягом хвилин. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (3х25 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (сгасекКезвзоїм 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,75 до 395 метанолу/дихлорметан давала цільову сполуку.
Сполука 1298 4-(1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піперидин-4-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
До розчину (1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піперидин-4-іл)уметанолу (0,068 г) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали гідрид натрію (0,056 г), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. 4-Фтор-3-нітробензолсульфонамід (0,077 г) додавали в одній частині, і перемішування продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) і екстрагували дихлорметаном. Водний шар підлуговували до рН-в8 і екстрагували дихлорметаном (50 мл).
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1290 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піперидин-4-ілуметокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 1298 і Сполуку 1Е Сполукою 3.) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 11,47-10,98 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,50 (дд, ЗН), 7,36 (т, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,62 (дд, АН), 4,06 (д, 2Н), 3,18-2,71 (м, 11Н), 2,20 (д, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,73 (д, ЗН), 1,35 (д, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 130 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Д(ЗА)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 130А (8)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)- оном ії піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (К)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для
Сполуки ТА.
Сполука 1308 (А)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-амін
Розчин Сполуки 1З30А (550 мг) в дихлорметані (25 мл) охолоджували у ванні з льодом в атмосфері азоту. Додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (8,333 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Продукт одержували концентрацією і висушуванням під вакуумом.
Сполука 130С (В)-З-нітро-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піролідин-3-іламіно)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 130В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1300 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Д(ЗА)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 3) (90 мг), Сполуки 130С (64,2 мг), триетиламіну (0,077 мл), М,М- диметилпіридин-4-аміну (38,5 мг) в суміші дихлорметану (5 мл) і М.М-диметилформаміду (0,5 мл) додавали М'-«(етиліміно)уметилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,З-діамін, соляну кислоту (60,4 мг), і суміш перемішували 18 годин. Її концентрували під високим вакуумом, і сирий продукт очищали хроматографією з оберненою фазою з буфером ацетат амонію/ацетонітрил. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,03 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,98 (д, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,73-2,80 (м, 4Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 2,36 (кв, 1Н), 2,11-2,30 (м, 9Н), 1,97 (м, 2Н), 1,62-1,71 (м, ЗН), 1,48-1,58 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 131 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 131А (38)-1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 2,2-диметилдигідро-2Н- піран-4(ЗН)-оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (К)-піролідин-З-іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 1318 (38)-1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130А Сполукою 131А в процедурі для Сполуки
Сполука 131С 4-(38)-(1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іламіно)-3З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1318 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1310 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 131С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (д, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,71-2,82 (м, 5Н), 2,37-2,44 (м, 2Н), 2,19-2,29 (м, ЗН), 2,14 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 1,32-1,49 (м, 4Н), 1,28 (д, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 132 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 132А (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-З3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)- оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для
Сполуки ТА.
Сполука 1328 (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130А Сполукою 132А в процедурі для Сполуки 1308.
Сполука 1320 (5)-3-нітро-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іламіно)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1328В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1320 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 132С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,04 (м, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,98 (д, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,68-2,80 (м, 5Н), 2,36 (м, 1Н), 2,09-2,29 (м, 9Н), 1,97 (с, 2Н), 1,62-1,72 (м, ЗН), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 133 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-11(35)-1-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 133А (35)-1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 2,2-диметилдигідро-2Н- піран-4(ЗН)-оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5)-піролідин-З-іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 133В (35)-1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130А Сполукою 133А в процедурі для Сполуки 1308.
Сполука 133С 4-(35)-(1-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран---ілуметиламін Сполукою 133В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1330 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-11(35)-1-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 133С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (д, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,71-2,82 (м, 5Н), 2,37-2,44 (м, 2Н), 2,19-2,29 (м, ЗН), 2,14 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 1,33-1,48 (м, 4Н), 1,28 (д, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 134 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- метилморфолін-2-іл)уметиліаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 134А 4-(морфолін-2-ілметиламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Розчин Сполуки 113А (0,8 г) в дихлорметані (10 мл) і трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинники випарювали, і залишок розтирали з простим діетиловим ефіром. Одержану тверду речовину розчиняли в 595-ому водному розчині карбонату натрію (20 мл). Розчин концентрували досуха, і одержану тверду речовину розтирали декілька разів з розчином 10956-ого метанолу в дихлорметані. Випарювання органічних розчинників давало цільову сполуку.
Сполука 134В 4-(4-метилморфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 134А (158 мг) в безводному М,М-диметилформаміді (4 мл) додавали карбонат натрію (64 мг) і метилиодид (78 мг). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш упарювали досуха. Сирий продукт потім абсорбували на силікагелі (6 г) і очищали на колонці з силікагелем з елююванням 1095-им метанолом в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 13460 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- метилморфолін-2-іл)уметиліаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 134В в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,67 (дт, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 2,49 (д, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,14 (м, 4Н), 2,03 (дт, 1Н), 1,97 (с, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, бН).
Сполука 135 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2- метоксіетилуморфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 135А 4-(4-(2-метоксіетил)уморфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилйодид 2-метоксіетилбромідом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 1358В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2- метоксіетилуморфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 135А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 12,98 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,70 (дт, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,48-3,38 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,95 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,27-2,07 (м, 8Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 136
М-К4-((4-ацетилморфолін-2-іл)уметилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 136А 4-(4-ацетилморфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид оцтовим ангідридом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 1368
М-К4-((4-ацетилморфолін-2-іл)уметилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 136А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 3,93-3,65 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, 4Н), 3,12 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,27-2,07 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 137 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-ЦЧтрано-4- (фторметил)-1-оксетан-3-ілпіролідин-3-іл|метокси)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 137А 4-фторетилбут-2-еноат 2-Фторетилацетат (21,0 г) в СНосСі» (200 мл) при -78 "С обробляли по краплях протягом 45 хвилин 1,0М розчином гідриду діїзобутилалюмінію в СНеоСі» (200 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -70 "С. Перемішування продовжували при -78 "С протягом 30 хвилин, і потім додавали в одній частині (карбетоксиметилен)трифенілфосфоран (70,0 г). Реакційній суміші давали повільно досягнути кімнатної температури, перемішуючи протягом ночі. Потім її гасили метанолом, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт як суміш ізомерів (Е/2-3:1).
Сполука 1378 транс-1-бензил-4-(фторметил)піролідин-3-етилкарбоксилат
Суміш М-бензил-1-метокси-М-(триметилсиліл)метил)метанаміну (4,5 г) і Сполуки 137А (2,5 г) в дихлорметані (50 мл) охолоджували до 0 "С, обробляли по краплях трифтороцтовою кислотою (0,15 мл), перемішували протягом 4 годин при 0 "С і нейтралізували насиченим водним розчином МагСОз.
Суміш виливали в ділильну лійку, і шари розділяли. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мо95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 0-2095 етилацетату в гексанах як елюентом, одержуючи як цис-, так і транс-ізомери продукту. Тільки транс-діастереомери використовували на наступних стадіях.
Сполука 1370 транс-4-(фторметил)піролідин-З-етилкарбоксилат
Сполуку 137В (0,83 г) в етанолі (9 мл) обробляли 1095-им Ра/сС (0,208 г) і форміатом амонію (1,97 г), нагрівали із зворотним холодильником протягом 1,5 години, концентрували, розчиняли в дихлорметані, фільтрували через шар целіту, промиваючи дихлорметаном, і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 1370 транс-1-бензил-3-етил-4-(фторметил)піролідин-1,3-дикарбоксилат
Сполуку 137С (0,44 г) в діоксані (4 мл) і воді (4 мл) при 0 "С обробляли послідовно МагСОз (0,89 г) і бензилхлорформіатом (0,48 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин і потім повільно давали нагрітися до кімнатної температури за 1,5 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мо95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2595 етилацетату в гексанах як елюентом, одержуючи продукт.
Сполука 137Е транс-1-(бензилоксикарбоніл)-4-(фторметил)піролідин-3-карбонова кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1555 Сполукою 1370 в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 137Е транс-3-(фторметил)-4-(гідроксиметил)піролідин-1-бензилкарбоксилат
Сполуку 137Е (0,563 г) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0 "С обробляли по краплях 1М розчином гідриду бору в тетрагідрофурані (4 мл), перемішували протягом З годин і потім повільно гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М95О5), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 1370 транс-3-(фторметил)-4-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метил)піролідин-1-бензилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 137Е в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 137Н транс-4-((4-(фторметил)піролідин-3-ілуметокси)-З3-нітробензолсульфонамід
Сполуку 1370 (0,232 г) в оцтовій кислоті (2,5 мл) обробляли бромистоводневою кислотою (33 ваг.9о в оцтовій кислоті) (0,875 мл) при температурі навколишнього середовища, перемішували протягом 1 години і концентрували. Продукт виділяли у вигляді вільної основи з використанням колонки МЕСА ВЕ-5СХ з 1:11 СНоСіг/метанол як елюентом для бромистоводневої кислоти і оцтової кислоти. Продукт вивільняли з колонки з використанням 1095 (/М аміаку в метанолі) в СНеСі» як елюенту.
Сполука 1371 транс-4-((4-(фторметил)-1-(оксетан-3-іл)/піролідин-3-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 137Н і 2- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 137 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-ЦЧтрано-4- (фторметил)-1-оксетан-3-ілпіролідин-3-іл|Іметокси)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 137! в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,67 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,37 (м, ЗН), 7,04 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,45 (м, 6Н), 4,21 (д, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,08 (м, 4Н), 2,72 (м, 5Н), 2,31 (м, 9Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 138 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 138А (4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметилметансульфонат
Суміш Сполуки 37С (1,4 г), метансульфонілхлориду (1,054 мл), триетиламіну (2,99 мл) ії 4- диметиламінопіридину (0,051 г) в СНе2Сі» (20 мл) перемішували при 0 "С протягом 2 годин, концентрували і хроматографували на силікагелі з елююванням 3095-им етилацетатом в гексанах, одержуючи продукт.
Сполука 1388 2-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діон
Суміш Сполуки 138А (1,8 г) і фталіміду калію (2,356 г) в М,М-диметилформаміді (30 мл) нагрівали при 1507С протягом ночі, розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М9505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з елююванням
Зб0до-им етилацетатом в гексанах, одержуючи продукт.
Сполука 1380 (4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін
Суміш Сполуки 1388 (1,4 г) і гідразину (1,548 мл) в етанолі (40 мл) нагрівали при 70 "С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, суспендували з СНоСі» (200 мл), і тверду речовину видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішшю 100:5:1 етилацетат/уметанол/м"НаОнН, одержуючи продукт.
Сполука 1380 4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Суміш 4-фтор-З-нітробензолсульфонаміду (0,44 г), Сполуки 138С (0,266 г) і триетиламіну (1,11 мл) в тетрагідрофурані (10 мл) нагрівали при 70 "С протягом ночі, розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мо95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з елююванням 5095-им етилацетатом в гексанах, одержуючи продукт.
Сполука 138Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 1380 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-свє) б 11,68 (с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,48-7,54 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,70-3,77 (м, 4Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), 3,07 (с, АН), 2,76 (с, 2Н), 2,14-2,20 (м, 6Н), 1,76-1,84 (м, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 139 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 139А 4-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 53В, замінюючи 1-
ацетилпіперидин-4-амін трет-бутиловим ефіром 4-амінопіперидин-1-карбонової кислоти.
Сполука 1398 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(піперидин-4-іламіно)фенілсульфоніл)бензамід
До охолодженого (0 7С) розчину Сполуки 139А (960 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали по краплях трифтороцтову кислоту (5 мл). Суміш перемішували при температурі протягом З годин. Потім суміш концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в дихлорметані (200 мл) і промивали водним розчином МаНСОз і сольовим розчином. Після висушування над Маг25О4, суміш фільтрували, і випарювання розчинника з фільтрату давало цільову сполуку.
Сполука 1390 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 1398 (120 мг) в тетрагідрофурані (З мл) і оцтовій кислоті (1 мл) додавали оксетан-3-он (50,8 мг) і МР-ціаноборгідрид (2,15 ммоль/г, 150 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 5-1095 7н. МНз в метанолі в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,62 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,174 (м, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,44 (м, ЗН), 3,04 (м, 5Н), 2,73 (с, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,12 (м, 11Н), 1,61 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (м, 6Н).
Сполука 140 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- циклобутилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи оксетан-3-он циклобутаноном. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,58 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,36 (м, ЗН), 7,02 (м, ЗН), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,97 (м, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 2,15 (м, 15Н), 1,67 (м, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 141 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11-(2,2- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи оксетан-3-он 2,2-диметилтетрагідропіран-4-оном. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-свє) б 11,60 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 7,34 (м, ЗН), 7,05 (м, ЗН), 6,65 (м, 2Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,56 (д, ЗН), 3,89 (м, ЗН), 3,67 (м, 6Н), 3,45 (м, 2Н), 3,04 (м, ЗН), 2,75 (м, ЗН), 2,14 (м, ЗН), 1,71 (м, 5Н), 1,16 (с, 9Н).
Сполука 142 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11(35)-1- циклопропілпіролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 142А (5)-1-циклопропілпіролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат (5)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат (415 мг), (1-етоксициклопропокси)-триметилсилан (1,8 мл) і молекулярні сита (500 мг) об'єднували в метанолі (4,5 мл). Додавали оцтову кислоту (1,3 мл), потім ціаноборгідрид натрію (420 мг). Одержану суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин. Нерозчинний матеріал відфільтровували, і реакційну суміш підлуговували до рН 14 додаванням 6М водного розчину Маон. Розчин екстрагували три рази простим діетиловим ефіром, і об'єднані екстракти висушували над Мо950О5, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали флеш-хроматографією, елююючи спочатку 10095-им дихлорметаном, потім 590 метанолом/дихлорметан і 1095 метанолом/дихлорметан.
Сполука 1428 (5)-1-циклопропілпіролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 142А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 142С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11(35)-1- циклопропілпіролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 142В в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,64 (с, 1Н), 8,51 (м, 2Н), 8,30 (м, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,00 (м, 5Н), 2,74 (м, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,15 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,78 (ушир.с, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,23 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н), 0,39 (м, 4Н).
Сполука 143 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- тетрагідрофуран-З3-ілпіперидин-4-іл)аміно|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи оксетан-3-он
З-оксотетрагідрофураном. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,02 (м, 1), 7,80 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (м, ЗН), 7,05 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,29 (м,
ЗН), 3,73 (м, 6Н), 3,09 (м, 4Н), 2,76 (м, 2Н), 2,05 (м, 8Н), 1,68 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 144 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- циклопропілпіролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 144А (8)-1-циклопропілпіролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат (К)-піролідин-З-іл- трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 142А.
Сполука 1448 (А)-1-циклопропілпіролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 144А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1440 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- циклопропілпіролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 144В в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,66 (с, 1Н), 8,53 (д, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,00 (м, 5Н), 2,74 (м, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,15 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,74 (ушир.с, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,23 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н), 0,39 (м, 4Н).
Сполука 145 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(11(35)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іл|метил)-аміно)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 145А (5)-(1-«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (К)-піролідин-3- ілметил-трет-бутилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ономМм в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 1458 (5)-1-(«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3-іл)уметанамін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 145А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1450 (5)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піролідин-3- іл)уметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 145В в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,58 (с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,37 (ушир.с, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,27 (м, 4Н), 3,02 (м, 5Н), 2,73 (с, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 146 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((З-гідрокси-2,2- диметилпропіл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1208, використовуючи З3-аміно-
2,2-диметилпропан-1-ол замість Сполуки 120А. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,68 (с, 1Н), 11,35 (с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,46-7,56 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 3,29 (д, 1Н), 3,24 (д, 1Н), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (д, 12Н).
Сполука 147 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (метилсульфоніл)піперидин-3-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 147А (1-(метилсульфоніл)піперидин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Піперидин-3-ілметил-трет-бутилкарбамат (500 мг) розчиняли в безводному дихлорметані (10 мл) і додавали метансульфонілхлорид (0,181 мл) з подальшим додаванням триетиламіну (1,3 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Органічний розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-7095 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1478 (1-"«метилсульфоніл)піперидин-3-іл)уметанамін
Сполуку 147А (400 мг) суспендували в 4н. НСІЇ в діоксані (10 мл), з подальшим додаванням безводного метанолу (1 мл). Прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічний розчинник видаляли під вакуумом. Твердий залишок використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 147С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (метилсульфоніл)піперидин-3-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполуку 5З3А (50 мг), Сполуку 147В (26 мг) і триетиламін (0,088 мл) розчиняли в безводному діоксані (1 мл) ії М,М-диметилформаміді (0,2 мл). Реакційну ампулу нагрівали в мікрохвильовому реакторі Віоїаде Іпіаг при 130 "С протягом 25 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою она колонці С18, використовуючи градієнт 20-8095 ацетонітрилу/0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (6 мл) і промивали
БОбв-им водним розчином МансСоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг250Ох і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,84 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,58 (м, 1Н), 2,16 (м, 6Н), 1,95 (с, ЗН), 1,76 (м, 2Н), 1,52 (м, 1Н), 1,37 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 148
М-К4-Щ41-ацетилпіперидин-3-іл)уметилі|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл)|-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 148А (1-ацетилпіперидин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи метансульфонілхлорид ацетилхлоридом в процедурі для
Сполуки 147А.
Сполука 1488 1-(3-«амінометил)піперидин-1-іл)етанон
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 147А Сполукою 148А в процедурі для Сполуки 1478.
Сполука 1480
М-К4-Щ41-ацетилпіперидин-3-іл)уметилі|аміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл)|-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1478 Сполукою 1488 в процедурі для Сполуки 1476. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,67 (с, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,96 (с, ЗН), 1,80 (м, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 149 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- (метилсульфоніл)піролідин-3-ілІаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 149А (8)-1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперидин-3-ілметил-трет-бутилкарбамат (К)-піролідин-3- іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 147А.
Сполука 1498 (А)-1-(метилсульфоніл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 147А Сполукою 149А в процедурі для Сполуки 1478.
Сполука 1490 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- (метилсульфоніл)піролідин-3-ілІаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1478 Сполукою 149В в процедурі для Сполуки 1476. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,65 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,33 (д, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,39 (м, ЗН), 3,06 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,76 (м, 2Н), 2,27 (м, 8Н), 1,93 (м, 2Н), 1,54 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 150 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 150А 2-гідрокси-3,3-диметилциклогекс-1-енетилкарбоксилат
У круглодонну колбу на 500 мл додавали діїзопропіламін (3,5 мл) в простому ефірі (200 мл). Після охолоджування до -30 "С повільно додавали бутиллітій (16 мл) (1,6М в гексані). Після перемішування протягом 30 хвилин, температуру знижували до -5 "С. Повільно додавали 2,2-диметилциклогексанон (З г). Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 1 години. Після охолоджування до -570 додавали гексаметилфосфорамід (8 мл) і етилкарбоноціанідат (2,5 мл). Після перемішування при - 5"С протягом 20 хвилин і нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Суміш виливали в холодну воду, і шари розділяли. Водний шар екстрагували простим ефіром (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНАСІ (3х20 мл). Після висушування над Маг5О»:, суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 0-1095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1508
З3,3-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енетилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Т101А Сполукою 150А в процедурі для Сполуки 1018.
Сполука 1500 2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс-1-енетилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1018 Сполукою 1508 в процедурі для Сполуки 1016.
Сполука 1500 (2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
У круглодонну колбу на 200 мл додавали Сполуку 150С (0,97 г) і боргідрид літію (0,47 г) в простому ефірі (20 мл), одержуючи суспензію. Повільно додавали метанол (2,2 мл). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували і додавали метанол, щоб зупинити реакцію. Потім додавали ін. водний розчин НСІ до рН«е7, і простий ефір (3х30 мл) використовували, щоб екстрагувати продукт. Об'єднані органічні шари висушували над Ма2505, фільтрували і концентрували. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 0-2595 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 150Е 2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбальдегід
У круглодонну колбу на 100 мл додавали Сполуку 1500 (0,3 г) і перйодинан Десса-Мартіна (0,6 г) в дихлорметані (10 мл), одержуючи суспензію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрації, суміш промивали насиченим водним розчином Мансоз (2х20 мл), висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 0-2595 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 150Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід Сполукою 150Е і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 15Е в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 15005 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 101Е Сполукою 150Е в процедурі для Сполуки
ТОНЕ.
Сполука 15ОН 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 15005 і Сполуку 118 Сполукою 1Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,50 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,98 (м, 4Н), 2,42 (с, 2Н), 2,14 (м, 6Н), 1,60 (м, 6Н), 1,25 (м, ЗН), 0,86 (с, 6Н).
Сполука 151 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|азетидин-3-іліаміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 191А 1-(1,3-дифторпропан-2-іл)уазетидин-3-амін
До розчину азетидин-З3-іл-трет-бутилкарбамату (0,256 г) ії 1,3-дифторпропан-2-ону (0,154 г) в дихлорметані (2 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,473 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз (10 мл) і екстрагували в дихлорметан (25 мл). Органічний шар висушували і концентрували.
Хроматографія на силікагелі (СгасеКезоїм 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 3,590 метанолу/дихлорметан з подальшою обробкою НСІ (4,0М в діоксані, З мл) і метанолом (0,5 мл) протягом 2 годин давала після концентрації цільову сполуку.
Сполука 1518 4-(1-41,3-дифторпропан-2-іл)азетидин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До суспензії 4-хлор-З-нітробензолсульфонаміду (0,225 г) і 1-41,3-дифторпропан-2-іллуазетидин-3- аміну (0,193 г) в діоксані (5 мл) додавали діїзопропіламін (0,832 мл). Реакційну суміш обробляли ультразвуком і потім нагрівали до 100 "С. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш концентрували і завантажували на силікагель (СгасеКезоїм 12 г), і елюювали з градієнтом від 0,5 до 3,595 метанолу/дихлорметан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 151С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|азетидин-3-іліаміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 151В і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,66 (с, 1Н), 11,54-11,28 (м, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,48 (д, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,64-4,23 (м, 6Н), 3,81 (с, 2Н), 3,08 (с, 4Н), 2,75 (с, ЗН), 2,15 (с, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 152 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (метилсульфоніл)піролідин-3-іл|Іметил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 152А (1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперидин-3-ілметил-трет-бутилкарбамат піролідин-3- ілметил-трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 147А.
Сполука 152В (1--«метилсульфоніл)піролідин-3-іл)уметанамін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 147А Сполукою 152А в процедурі для Сполуки 1478.
Сполука 1520 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (метилсульфоніл)піролідин-3-іл|Іметил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1478 Сполукою 152В в процедурі для Сполуки
"Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,60 (с, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (м, ЗН), 6,65 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,41 (м, 4Н), 3,22 (м, 2Н), 3,03 (м, 4Н), 2,89 (с, ЗН), 2,73 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,17 (м, 6Н), 2,00 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 153
М-К4-Щ41-ацетилпіролідин-3-іл)уметил|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 153А (1-ацетилпіролідин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперидин-3-ілметил-трет-бутилкарбамат піролідин-3- ілметил-трет-бутилкарбаматом і метансульфонілхлорид ацетилхлоридом в процедурі для Сполуки 147А.
Сполука 1538 1-(3-(амінометил)піролідин-1-іл)уетанон
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 147А Сполукою 153А в процедурі для Сполуки 1478.
Сполука 1530
М-К4-Щ41-ацетилпіролідин-3-іл)уметил|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1478 Сполукою 153В в процедурі для Сполуки 1476. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,66 (с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (т, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,42 (м, 4Н), 3,43 (м, 4Н), 3,23 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,93 (м, 5Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 154
М-К4-((3А)-1-ацетилпіролідин-3-іліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ72-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 154А (8)-1-ацетилпіролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперидин-3-ілметил-трет-бутилкарбамат (К)-піролідин-3- іл-трет-бутилкарбаматом і метансульфонілхлорид ацетилхлоридом в процедурі для Сполуки 147А.
Сполука 154В (Н)-1-(З-амінопіролідин-1-ілуетанон
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 147А Сполукою 154А в процедурі для Сполуки 1478.
Сполука 1540
М-К4-((3А)-1-ацетилпіролідин-3-іліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ72-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1478 Сполукою 154В в процедурі для Сполуки 147. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,61 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,74 (с, 2Н), 2,19 (м, 9Н), 1,96 (м, 5Н), 1,38 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 155 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(314-((З-метокси-2,2- диметилпропіл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1208, використовуючи 3- метокси-2,2-диметилпропан-1-амін замість Сполуки 120А. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,69 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,46-7,55 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,36- 6,42 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,25-3,30 (м, 5Н), 3,19 (с, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,96 (с, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 156 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-3(1А,3А)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 156А 4-((18,38)-3-гідроксициклопентил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін (1 К,ЗК)-3-
гідроксициклопентил)метиламіном в процедурі для Сполуки МЕ.
Сполука 1568 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-3(1А,3А)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 156А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,19 (дд, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 2,20-2,07 (м, 6Н), 2,00 (м, 1Н), 1,97 (с, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 157 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-3(15,35)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 157А 4-((15,35)-3-гідроксициклопентил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін ((15,35)-3- гідроксициклопентил)метиламіном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1578 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-3(15,35)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 157А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,19 (дд, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 2,20-2,07 (м, 6Н), 2,00 (м, 1Н), 1,97 (с, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 158 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-3(15,38)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 158А 4-((15,38)-3-гідроксициклопентил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін / ((15,3К)-3- гідроксициклопентил)метиламіном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1588 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-3(15,38)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 158А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 12,94 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,78 (с, 2Н), 2,27 (м, ЗН), 2,19-2,10 (м, 5Н), 1,98 (м, ЗН), 1,85-1,66 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 159 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(4(1 8,35)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 159А 4-(((18,35)-3-гідроксициклопентил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін / (1К,35)-3- гідроксициклопентил)метиламіном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1598 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(4(1 8,35)-3- гідроксициклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 158А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,02 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н),
8,13 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,27 (м, ЗН), 2,19-2,10 (м, 5Н), 1,97 (м, ЗН), 1,85-1,66 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 160 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-2- оксопіперидин-3-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін (5)-3-амінопіперидин-2-оном в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (ушир.с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,55-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,09 (ушир.с, 4Н), 2,78 (ушир.с, 2Н), 2,35-2,09 (м, 8Н), 1,96 (ушир.с, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 161 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|азетидин-3-ілуметил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 161А 3-((4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)азетидин-1-трет- бутилкарбоксилат
Сполуку 82 (305 мг), 3-(амінометил)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат (86 мг) і діізопропіламін (0,202 мл) в діоксані (З мл) нагрівали до 110 "С. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5, 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 390 метанолу/дихлорметан (потік-36 мл/хв.) давала цільову сполуку.
Сполука 1618 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-(азетидин-3-ілметиламіно)-3-нітрофенілсульфоніл)-4-(4- ((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
До розчину Сполуки 161А (0,257 г) в дихлорметані (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,211 мл). Через 30 хвилин додавали додаткові 0,2 мл трифтороцтової кислоти. Через З години реакційну суміш концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 161С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|азетидин-3-ілуметил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Розчин Сполуки 1618 (0,118 г), триацетоксиборгідрид натрію (0,035 г) і 1,3-дифторпропан-2-он (0,012 г) перемішували разом в дихлорметані (1 мл) протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз (10 мл) і екстрагували в дихлорметан (30 мл). Органічний шар висушували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 3,590 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-36 мл/хв.) давала цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-адв) б 11,67 (с, 1Н), 11,47-11,21 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,54-7,45 (м, ЗН), 7,33 (с, 2Н), 7,04 (д, ЗН), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,43 (дт, АН), 3,56 (т, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,12 (м, 6Н), 2,74 (м, ЗН), 2,17 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,39 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 162 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((1- оксетан-3-ілазетидин-3-іл)уметиліаміноуфеніл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедурі для
Сполуки 161с. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,66 (с, 1Н), 11,51-11,03 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (дд, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, ЗН), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,43-4,35 (м, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,06 (с, 4Н), 2,73 (с, ЗН), 2,18 (с, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,39 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 163 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)уметил|Іаміно)феніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 163А
А-((4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)піперидин-1-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін 4-(амінометил)піперидин-1- трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 53В.
Сполука 163В 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(піперидин-4-ілметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 163А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 163С 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)уметилІіаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1618 Сполукою 1638В і 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедурі для Сполуки 161. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-свє) б 11,68 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,46 (т, 2Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 3,17 (д, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 2,17 (м, 6Н), 1,95 (м, ЗН), 1,72 (м, ЗН), 1,38 (т, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 164 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4(1- циклопропілпіперидин-4-іл)уметилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат Сполукою 163В в процедурі для Сполуки 142А. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,96 (ушир.с, 1Н), 11,62 (ушир.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,28 (м, ЗН), 3,04 (м, 5Н), 2,72 (с, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,16 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,68 (м, ЗН), 1,38 (т, 2Н), 1,18 (м, ЗН), 0,94 (с, 6Н), 0,35 (м, ЗН).
Сполука 165 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2- фторетил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 165А 4-(4-(2-фторетил)морфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид 2-фторетилбромідом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 1658 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2- фторетил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 165А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,63, 4,51 (дт, 2Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,68 (дт, 1Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,92 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,17-2,08 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 166 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2,2- дифторетил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 166А 4-(4-(2,2-дифторетил)морфолін-2-ілуметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид 2,2-дифторетилбромідом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 1668 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4-(2,2- дифторетил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 166А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,31, 6,20, 6,09 (тт, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,67 (дт, 1Н), 3,49-3,30 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,84 (д, 1Н), 2,82-2,75 (м, 4Н), 2,69 (д, 1Н), 2,33 (дт, 1Н), 2,27-2,20 (м, ЗН), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 167
4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 167А 4-(4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 173ЗА і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 167В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 167А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,52 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 4,38 (д, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 2,17 (м, 6Н), 1,88 (м, 6Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 168 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(25)-4,4- дифтор-1-оксетан-З-ілпіролідин-2-іл|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл/|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 168А (5)-4,4-дифторпіролідин-2-метилкарбоксилат (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1, 2-дикарбоксилат (0,472 г) в СНоСі» (1 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1,4 мл), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і концентрували. Продукт виділяли у вигляді вільної основи з використанням колонки МЕСА ВЕ-ЗСХ з 1:11 СНеСіг/метанол як елюентом для трифтороцтової кислоти. Продукт вивільняли з колонки з 595 (7М аміаку в метанолі) в СНоСі» як елюентом.
Сполука 1688 (5)-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-іл)/піролідин-2-метилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 168А і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 1680 (5)-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-іл)уметанол
Сполуку 1688 (0,180 г) в тетрагідрофурані (З мл) обробляли послідовно розчином хлориду кальцію (0,245 г) в етанолі (3 мл) і Мавна (0,167 г) і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАсІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з 50956-им етилацетатом в гексанах як елюентом, одержуючи продукт.
Сполука 1680 (5)-4-((4,4-дифтор-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 168С в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 168Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(25)-4,4- дифтор-1-оксетан-З-ілпіролідин-2-іл|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл/|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 1680 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,69 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 7,49 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,54 (м, ЗН), 4,43 (т, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,12 (м, 7Н), 2,58 (м, 1Н), 2,29 (м, 7Н), 1,97 (с, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 169 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((4- тетрагідро-2Н-піран-4-ілморфолін-3-ілуметил|аміно)-феніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 169А 3-((4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)морфолін-4-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 53В, замінюючи 1-
ацетилпіперидин-4-амін 3-(амінометил/морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом.
Сполука 1698 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(морфолін-3-ілметиламіно)-З-нітрофенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1398, замінюючи Сполуку 139А
Сполукою 169А.
Сполука 1690 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((4- тетрагідро-2Н-піран-4-ілморфолін-3-ілуметил|аміно)-феніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи Сполуку 1398 і оксетан-3-он Сполукою 1698 і тетрагідропіран-4-оном, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,34 (м, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,11 (м, 6Н), 2,74 (м, 4Н), 2,20 (м, 6Н), 1,95 (м, ЗН), 1,51 (м, 7Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 170 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- циклобутилморфолін-3-ілуметил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи Сполуку 1398 і оксетан-3-он Сполукою 1698 і циклобутаноном. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,68 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,34 (м, ЗН), 7,03 (м, 4Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,47 (м,
ЗН), 3,10 (м, 6Н), 2,72 (м, 6Н), 2,25 (м, 8Н), 1,95 (м, 4Н), 1,56 (м, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 171 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-((4- тетрагідрофуран-3З-ілморфолін-3-іл)уметиліаміно)-феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 139С, замінюючи Сполуку 1398 і оксетан-3-он Сполукою 1698 і З-оксотетрагідрофураном, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,64 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,68 (м, 8Н), 3,05 (м, 6Н), 2,85 (м, ЗН), 2,73 (с, 2Н), 2,25 (м, 6Н), 1,91 (м, ЗН), 1,37 (м, ЗН), 0,95 (м, 6Н).
Сполука 172 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піперидин-4-іл)уметил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 1638 і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 1,3-дифторпропан-2-оном в процедурі для Сполуки ТА. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,67 (с, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н), 8,57 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,63 (д, 2Н), 4,53 (д, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,67 (м, ЗН), 1,38 (т, 2Н), 1,23 (м, ЗН), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 173 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1-циклопропіл- 4-фторпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 173А 4-(4-фторпіперидин-4-іл)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 1268 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 173В 4-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
До Сполуки 173А (0,24 г) в метанолі (3 мл) додавали ЗА молекулярні сита (0,1 г), потім послідовно оцтову кислоту (0,31 мл), (1-етоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) і ціаноборгідрид натрію (0,148 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолоджування реакційну суміш завантажували на колонку з силікагелем. Після висушування колонку елюювали сумішшю 100:2:0,2 етилацетат/метанол/МН.аОнН, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 173С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1-циклопропіл- 4-фторпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 173В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,65 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н),
7,48-7,49 (м, 2Н), 7,34-7,38 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,32 (д, 2Н),
З3,70-3,77 (м, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,92 (с, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,58 (с, 2Н), 2,25 (с, 4Н), 2,13-2,16 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,40-0,49 (м, 4Н).
Сполука 174 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метоксибензил)аміно|-З-нітрофенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Суспензію Сполуки 5ЗА (120 мг), (4-метоксифеніл)метанаміну (31 мг) і основи Ханіга (0,159 мл) в диметилсульфоксиді (2 мл) нагрівали протягом 2 годин при 150 "С в мікрохвильовому реакторі Віоїаде
Іпіашг. Реакційну суміш розбавляли метанолом (2 мл) і очищали ВЕРХ з оберненою фазою (С8, 30- 10095 СНзСМ/вода/0,195 трифтороцтової кислоти). "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,07 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 9,17 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,97-7,02 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,03-3,09 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,10-2,17 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 175 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-1Г3- (трифторметокси)бензил|іаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (3- трифторметоксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,06 (с, 1Н), 9,38 (т, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,65 (ддд, 2Н), 7,41-7,46 (м, ЗН), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 3,02-3,08 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,22-2,28 (м, 2Н), 2,09-2,16 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 176 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((3- метоксибензил)аміно|-З-нітрофенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (3- метоксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,06 (с, 1Н), 9,27-9,32 (м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,64-7,67 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04-7,09 (м, ЗН), 6,88-6,94 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,03-3,09 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,10-2,18 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 177 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(4- (дифторметокси)бензилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (4- дифторметоксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 9,28 (т, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,11-2,17 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 178 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(1,4- діоксаспіро|4.5|дец-8-иламіно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін 1,4-діоксаспіро|(4.5|дец-8- иламіном в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (ушир.с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,89 (с, 4Н), 3,78 (м, 1Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,78 (ушир.с, 2Н), 2,28-2,11 (м, 6Н), 2,00-1,88 (м, 4Н), 1,75-1,57 (м, 4Н), 1,54-1,35 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 179 трано-М-(4-Ц4-(ацетиламіно)циклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 179А транс-4-ацетамідоциклогексил-трет-бутилкарбамат (Транс)-4-аміноциклогексил-трет-бутилкарбамат (1,500 г) і триетиламін (2,93 мл, 2,125 г) додавали до дихлорметану і перемішували, поки (транс)-4-аміноциклогексил-трет-бутилкарбамат повністю не розчинився. Повільно додавали ацетилхлорид (0,577 г), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видаляли, і залишок екстрагували в етилацетаті, промивали буфером з рН, промивали сольовим розчином, висушували безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом.
Сполука 1798
М-(транс-4-аміноциклогексил)ацетамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 179А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1790 трано-М-(4-Ц4-(ацетиламіно)циклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 1798 в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,67 (ушир.с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82-7,76 (м, 2Н), 7,53-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,75 (ушир.с, 2Н), 2,28-2,10 (м, 6Н), 2,03-1,94 (м, 4Н), 1,83 (д, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,55-1,24 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 180 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(2,2- дифторетил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 180А (8)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
До розчину (К)-піролідин-З-іл-трет-бутилкарбамату (500 мг) ї 1,1-дифтор-2-йодетану (618 мг) в
М,М-диметилформаміді (б мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (1,403 мл), і суміш перемішували при 70 "С протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували, і сирий продукт очищали на силікагелі з метанолом/дихлорметаном.
Сполука 1808 (А)-1--2,2-дифторетил)піролідин-3-амін
До розчину Сполуки 180А (525 мг) в суміші дихлорметану (З мл) і метанолу (4,0 мл) додавали хлорид водню, 4М, в діоксані (5,24 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години.
Реакційну суміш концентрували, і сирий матеріал екстрагували в дихлорметані, і розчинник випарювали, потім екстрагували в простому ефірі, і розчинник випарювали і потім висушували під високим вакуумом.
Сполука 1800 (8)-4-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1808 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1800 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(2,2- дифторетил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 180С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГу, піридин-с5) б 13,02 (м, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,04-6,29 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,83-2,95 (м, 4Н), 2,74-2,82 (м, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 2,09- 2,30 (м, 8Н), 1,97 (с, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 181 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11(35)-1-(2- фторетил)піролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 181А (5)-1-(2-фторетил)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1,1-дифтор-2-йодетан 1-фтор-2-йодетаном і (К)- піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат (5)-піролідин-3-іл-трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 180А.
Сполука 1818 (5)-1-(2-фторетил)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 180А Сполукою 181А в процедурі для Сполуки 1808.
Сполука 181С (5)-4-(1-(2-фторетил)піролідин-3-іламіно)-3З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1818 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1810 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-11(35)-1-(2- фторетил)піролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 181С в процедурі для Сполуки
"Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,00 (м, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,63-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,84 (м, 1Н), 2,66-2,79 (м, 6Н), 2,39 (кв, 1Н), 2,20-2,29 (м, ЗН), 2,15 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 182 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-11(35)-1-(2,2- дифторетил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 182А (5)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (К)-піролідин-3З-іл-трет-бутилкарбамат (5)-піролідин-З-іл- трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 180А.
Сполука 182В (5)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 180А Сполукою 182А в процедурі для Сполуки 1808.
Сполука 1820 (5)-4-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1828 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1820 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-11(35)-1-(2,2- дифторетил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 182С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,02 (м, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,04-6,29 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,83-2,95 (м, 4Н), 2,74-2,82 (м, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 2,09- 2,30 (м, 8Н), 1,97 (с, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 183 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1-(2- фторетил)піролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 183А (8)-1-(2-фторетил)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1,1-дифтор-2-йодетан 1-фтор-2-йодетаном в процедурі для Сполуки 180А.
Сполука 183В (А)-1--2-фторетил)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 180А Сполукою 183А в процедурі для Сполуки 1808.
Сполука 1830 (8)-4-(1-(2-фторетил)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 1838В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 1830 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1-(2- фторетил)піролідин-3-іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 183С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,00 (м, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,63-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,84 (м, 1Н), 2,66-2,79 (м, 6Н), 2,39 (кв, 1Н), 2,19-2,28 (м, ЗН), 2,14 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 184 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іл|метоксиуфеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 184А (5)-3-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метил)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
До розчину (5)-3-(гідроксиметил)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,300 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,238 г). Після перемішування протягом 15 хвилин, додавали 4-фтор-3-
нітробензолсульфонамід (0,295 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш розділяли між водою (25 мл) і дихлорметаном (50 мл), і реакційну суміш гасили Тн. водним розчином НСЇІ (5,96 мл). Органічний шар відділяли, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїйегі5 12 г) з елююванням з градієнтом від 0,2 до 295 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-36 мл/хв.) давала цільову сполуку.
Сполука 1848В (5)-3-нітро-4-((1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-ілуметокси)бензолсульфонамід
До /(5)-3-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метил)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,433 г) додавали хлорид водню (4,0М в діоксані, 1,0 мл). Після перемішування протягом 1 години, реакційну суміш концентрували і розділяли між дихлорметаном (50 мл) і насиченим водним розчином МансСоОз (50 мл). Водний шар відділяли і концентрували. Залишок розтирали з метанолом (100 мл), фільтрували і концентрували, і обробляли ціаноборгідридом натрію (0,068 г) і циклобутаноном (0,078 г), і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між дихлорметаном (50 мл), водою (25 мл) і насиченим водним розчином МансСОз (10 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1840 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іл|метоксиї)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 184В і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,64 (с, 1Н), 11,45-11,01 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,98 (дд, 2Н), 7,60-7,43 (м, ЗН), 7,33 (т, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,74-6,59 (м, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,49 (тд, 2Н), 4,33 (с, 1Н), 4,13 (дд, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,44 (дд, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,74 (д, 6Н), 2,19 (д, 6Н), 1,98 (д, 2Н), 1,74-1,52 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 185 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- гідроксибензил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (4- гідроксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 11,67 (ушир.с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,65-7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,19 (с, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,02-3,09 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,10-2,17 (м, 4Н), 1,97 (д, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 186 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((3- гідроксибензил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (3- гідроксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 11,67 (ушир.с, 1Н), 9,27-9,32 (м, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 3,02-3,09 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,22-2,28 (м, 2Н), 2,09-2,16 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 187 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-ІМ-|((4-173- (дифторметокси)бензилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-метоксифеніл)метанамін (3- дифторметоксифеніл)метанаміном в процедурі для Сполуки 174. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,34 (т, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (ддд, 2Н), 7,40-7,45 (м, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,69 (д, 2Н), 3,02-3,08 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,09-2,16 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 188 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-«(цис-3- морфолін-4-ілциклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 188А цис-3-морфоліноциклопентанметилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4 -хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 3- оксоциклопентанметилкарбоксилатом і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат морфоліном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 1888
(цис-З3-морфоліноциклопентил)метанол
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 101С Сполукою 188А в процедурі для Сполуки 1010.
Сполука 1880 4-(цис-3-морфоліноциклопентил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (1,4-діоксан-2-ілуметанол Сполукою 1888 в процедурі для
Сполуки 12А.
Сполука 1880 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-«(цис-3- морфолін-4-ілциклопентил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 188С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,57 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,82 (м, 1), 7,56 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 7,16 (м, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,62 (м, 4Н), 3,03 (м, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,19 (м, 6Н), 2,03 (м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 189 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-
Іметилсульфоніл)аміно|циклогексил)-аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 189А трет-бутиловий ефір транс-(4-метансульфоніламіноциклогексил)-карбамінової кислоти
Цільову сполуку одержували, замінюючи ацетилхлорид метансульфонілхлоридом в процедурі для
Сполуки 179А.
Сполука 1898 трано-М-(4-аміноциклогексил)уметансульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 189А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1890 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-
Іметилсульфоніл)аміно|циклогексил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін Сполукою 1898 в процедурі для Сполуки 538. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,68 (ушир.с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,56-7,47 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,75 (ушир.с, 2Н), 2,28-2,10 (м, 6Н), 2,05-1,90 (м, 6Н), 1,55-1,32 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 190 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 190А 4-(1-циклопропілпіперидин-4-іламіно)-3-«(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано вв процедурі для Сполуки 17А, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 4-аміно-1-циклопропілпіперидином.
Сполука 1908 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|-феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, замінюючи Сполуку ТЕ і
Сполуку 1Е Сполукою 3 і Сполукою 190А, відповідно. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,66 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (м, 2Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,13 (м, 5Н), 2,73 (м, 5Н), 2,22 (м, 6Н), 1,92 (м, 5Н), 1,70 (м, 1Н), 1,41 (м, 5Н), 0,94 (с, 6Н), 0,41 (м, 4Н).
Сполука 191 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)уметокси|феніл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 191А
З-нітро-4-(піперидин-4-ілметокси)бензолсульфонамід
До розчину 4-(гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,300 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,223 г). Після перемішування протягом 15 хвилин, додавали 4-фтор-3-
нітробензолсульфонамід (0,276 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш розділяли між водою (25 мл) і дихлорметаном (50 мл), і реакційну суміш гасили Тн. водним розчином НСЇІ (5,57 мл). Органічний шар відділяли, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Обробка НСІ (4,0М в діоксані, 2 мл) і метанолом (2 мл) протягом 1 години з подальшими концентрацією, розтиранням з дихлорметаном і фільтрацією давали цільову сполуку.
Сполука 1918
З-нітро-4-(1-(оксетан-3-іл)/упіперидин-4-іл)уметокси)бензолсульфонамід
До суспензії З-нітро-4-(піперидин-4-ілметокси)бензолсульфонаміду (0,100 г) і циклобутанону (0,030 г) в метанолі (1 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (0,027 г). Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш гасили насиченим Мансо»з (5 мл) і екстрагували в дихлорметан (2х10 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 191С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К1- оксетан-3-ілпіперидин-4-іл)уметокси|феніл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 1918 і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,64 (с, 1Н), 11,46-10,46 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,61-7,41 (м, ЗН), 7,35 (д, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,67-4,40 (м, 4Н), 4,08 (д, 2Н), 3,06 (с, 4Н), 2,78 (с, АН), 2,19 (м, 6Н), 1,96 (с, 4Н), 1,79 (м, 4Н), 1,39 (с, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 192 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)метокси|-3-нітрофеніл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-вБ|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 192А 4-((4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Суміш Сполуки 173ЗА (0,4 г), дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ону (0,179 г), ціааноборгідриду натрію (0,112 г) і оцтової кислоти (0,5 мл) в тетрагідрофурані (З мл) перемішували протягом ночі. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 100:5:0,5 етилацетат/метанол/нМНаОнН, одержуючи бажаний продукт.
Сполука 1928 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)метокси|-3-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-вБ|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 192А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,58 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,34-7,37 (м, ЗН), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 3,93 (дд, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,76 (с, АН), 2,09-2,22 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,52-1,27 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 193 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- тетрагідрофуран-З3-ілпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 193А 4-(4-фтор-1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он дигідрофуран-З(2Н)-оном в процедурі для Сполуки 192А.
Сполука 193В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- тетрагідрофуран-З3-ілпіперидин-4-іл)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 193А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,63 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,34-7,35 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 3,76-3,83 (м, ЗН), 3,62-3,65 (м, 2Н), 3,03 (с, 4Н), 2,79 (с, АН), 2,24 (с, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 1,84-1,99 (м, 8Н), 1,52-1,27 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 194 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Ц4-фтор-1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 194А 4-(4-фтор-1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Суміш Сполуки 173А (0,4 г), метансульфонілхлориду (0,113 г) і триетиламіну (0,64 мл) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 100:1 етилацетат:метанол, одержуючи чистий продукт.
Сполука 194В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Ц4-фтор-1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 194А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,66 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,49-7,53 (м, ЗН), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38-6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,40 (д, 2Н), 3,51-3,54 (м, 2Н), 3,09 (с, АН), 2,96-3,01 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,82 (с, 2Н), 2,25-2,34 (м, 4Н), 2,13-2,16 (м, 6Н), 2,01-2,07 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 195 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-1(3А)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 195А (21)-3-(4-(М-(2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)піролідин-1-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-ацетилпіперидин-4-амін (К)-3-(амінометил)піролідин-1- трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 53В.
Сполука 1958 (5)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(піролідин-3-ілметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 195А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 1950 (А)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((1-(оксетан-3-іл)піролідин-3- іл)уметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 1958 і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід оксетан-3-оном в процедурі для Сполуки ТА. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сів) б 11,67 (с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (м, 2Н), 7,04 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,57 (м, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,74 (м, ЗН), 2,56 (м, ЗН), 2,44 (м, 1Н), 2,18 (м, 5Н), 1,95 (м, ЗН), 1,58 (м, 1Н), 1,36 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 196 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- гідроксициклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 196А транс-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексил)метокси-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- ілуметанол транс-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-циклогексилуметанолом (одержаним згідно з процедурами, описаними в ЛО 2008/124878, включеним в даний опис шляхом посилання).
Сполука 1968 трано-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-(((1 Н,4г)-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексил)метокси)-З-нітрофенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 10, використовуючи Сполуку 196А замість Сполуки 1Е і Сполуку 3) замість Сполуки 1Е.
Сполука 1960 трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- гідроксициклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 19688 (150 мг) в дихлорметані (5 мл) і метанолі (2 мл) обробляли 1095-им водним розчином НСІ (З мл) протягом 1 години і концентрували. Залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18, використовуючи градієнт 40-6095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку у формі трифторацетатної солі. Сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (30 мл) і промивали 5096-им водним розчином МансСоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг5О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,95-8,08 (м,
2Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,32-7,40 (м, ЗН), 7,01-7,07 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 3,96-4,06 (м, 2Н), 3,10 (с, АН), 2,84 (с, 2Н), 2,05-2,39 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,46-1,93 (м, 5Н), 1,39 (т, 2Н), 0,98-1,29 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 197 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(14-|3- (диметиламіно)пропокси|бензил)аміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 197А 3-(4--амінометил)фенокси)-М,М-диметилпропан-1-амін 4-(3-(Диметиламіно)пропокси)бензонітрил (300 мг) в метанолі (20 мл) обробляли нікелем Ренея (вологий, 1,5 г) під Не (30 рзі) протягом 4 годин. Нерозчинний матеріал відфільтровували, і фільтрат концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 1978 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(14-|3- (диметиламіно)пропокси|бензил)аміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1208, використовуючи Сполуку 197А замість Сполуки 120А. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,56 (с, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 2,90-3,05 (м, 7Н), 2,72 (с, 2Н), 2,61 (с, 6Н), 2,09-2,24 (м, 6Н), 1,89-2,04 (м, 5Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 198 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Ц4-(2-морфолін- 4-ілетокси)бензил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-в|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 198А (4-(2-морфоліноетокси)феніл)метанамін
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 197А, з використанням 4-(2- морфоліноетокси)бензонітрилу замість 4-(3-(диметиламіно)пропокси)бензонітрилу.
Сполука 1988 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Ц4-(2-морфолін- 4-ілетокси)бензил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-в|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 1208, використовуючи Сполуку 198А замість Сполуки 120А. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сів) б 11,69 (с, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,46-7,54 (м, ЗН), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 6,89-6,95 (м, ЗН), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,54-3,61 (м, 4Н), 3,06 (с, 4Н), 2,71-2,78 (м, 4Н), 2,07- 2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 199 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Е)-4-гідроксі- 1-адамантил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 199А
А-((Е)-4-гідроксіадамантан-1-ілметил)аміно|-З-нітробензолсульфонамід 4-Фтор-3-нітробензолсульфонамід (0,5 г) і 5-(амінометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагідрофурані (10 мл) обробляли триетиламіном (1 мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи сумішшю 40-6095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи два ізомери, які тимчасово позначали як Сполука 199А і Сполука 1998, відповідно.
Сполука 1998
А-((2)-4-гідроксіадамантан-1-ілметил)аміно|-З-нітробензолсульфонамід 4-Фтор-3-нітробензолсульфонамід (0,5 г) і 5-(амінометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагідрофурані (10 мл) обробляли триетиламіном (1 мл) протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи сумішшю 40-6095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи два ізомери, які тимчасово позначали як Сполука 199А і Сполука 1998, відповідно.
Сполука 1990 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Е)-4-гідроксі- 1-адамантил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 199А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,68 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,46-7,54 (м, ЗН), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 6,68 (дд,
1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,02-3,16 (м, 6Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 2,04 (д, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,76-1,88 (м, ЗН), 1,49-1,61 (м, 6Н), 1,38 (т, 2Н), 1,29 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 200 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(11(2)-4-гідроксі-1- адамантилі|метил)аміно)-3-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 1998 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,68 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,46-7,55 (м, ЗН), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,08 (д, 6Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,79-1,99 (м, 7Н), 1,55-1,69 (м, 4Н), 1,49 (с, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,22 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 201
М-(4-(15,45)-біцикло(|2.2.1|)гепт-5-ен-2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 201А 4-(15,45)-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 12А, замінюючи (1,4-діоксан-2- ілуметанол (15,45)-біцикло|2.2.1|)гепт-5-ен-2-ілметанолом.
Сполука 2018
М-(4-(15,45)-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметокси|-З-нітрофенілусульфоніл)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 201А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,95-8,10 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, ЗН), 7,30-7,45 (м, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,92-6,23 (м, ЗН), 3,65-4,39 (м, ЗН), 3,00-3,22 (м, 4Н), 2,76-2,98 (м, 4Н), 2,28 (с, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,71-1,91 (м, 1Н), 1,33-1,47 (м,
ЗН), 1,20-1,32 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,50-0,66 (м, 1Н).
Сполука 202 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-((1-метил-5- оксопіролідин-3-іл)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполуку 82 (140 мг) розчиняли в діоксані (3,0 мл) і додавали гідрохлорид 4-аміно-1- метилпіролідин-2-ону (30 мг) і триетиламін (0,100 мл). Реакційну суміш нагрівали при 110 "С протягом годин. Реакційну суміш концентрували, і сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18, 250х50 мм, 10 н, і елююючи з градієнтом 20-10095 СНзЗСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі трифторацетатної солі. Цю сіль розчиняли в дихлорметані (б мл) і промивали 50956-им водним розчином МансСоОз. Органічний шар висушували над безводним розчином Ма250Ох і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,65 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,37 (ушир.д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,08 (ушир.м, 4Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,75 (с, 5Н), 2,43 (дд, 1Н), 2,21 (ушир.м, 4Н), 2,16 (ушир.т, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 203 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(18,48,5Н,65)- 5,б-дигідроксибіцикло(2.2.1|гепт-2-ил|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 203А
А-((18,48,58,65)-5,6-дигідроксибіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 201А (340 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) і воді (1 мл) додавали М-оксид М- метилморфоліну (184 мг) і О504 (2,595 в 2-метил-2-пропанолі) (1,05 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і очищали ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи два ізомери, які тимчасово позначали як Сполука 203А і Сполука 2038, відповідно.
Сполука 2038
А-((18,48,55,68)-5,6-дигідроксибіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уметокси)-3-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 201А (340 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) і воді (1 мл) додавали М-оксид М- метилморфоліну (184 мг) і О504 (2,595 в 2-метил-2-пропанолі) (1,05 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і очищали ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи два ізомери, які тимчасово позначали як Сполука 203А і Сполука 2038, відповідно.
Сполука 203С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(18,48,5Н,65)- 5,б-дигідроксибіцикло(2.2.1|гепт-2-ил|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку
203А замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,97-8,07 (м, 2Н), 7,48-7,55 (м, ЗН), 7,41 (д, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,02-7,07 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 3,82 (Т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,09 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 2,09-2,34 (м, 8Н), 2,04-2,09 (м, 2Н), 1,93-2,01 (м, ЗН), 1,62-1,77 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,11 (д, 1Н), 0,92 (с, 6Н), 0,67-0,76 (м, 1Н).
Сполука 204 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(18,48,55,68)- 5,б-дигідроксибіцикло(2.2.1|гепт-2-ил|метокси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 2038 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98-8,07 (м, 2Н), 7,49-7,54 (м, ЗН), 7,41 (д, 1Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,02-7,07 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 4,13 (дд, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,09 (с, АН), 2,81 (с, 2Н), 2,09-2,35 (м, 8Н), 2,07 (с, 2Н), 1,93-2,02 (м, ЗН), 1,61-1,80 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,11 (д, 1Н), 0,92 (с, 6Н), 0,66-0,78 (м, 1Н).
Сполука 205 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((3- оксоциклогексил)метокси|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 205А 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-7-метилкарбоксилат
До розчину триметилсилілтрифторметансульфонату (0,034 мл) в сухому дихлорметані (5 мл) додавали 1,2-біс(триметилсилоксі)етан (4,55 мл), потім З-оксоциклогексанметилкарбоксилат (2,9 г).
Реакційну суміш перемішували протягом З годин при -78 "С. Реакційну суміш гасили сухим піридином (0,5 мл), вливали в насичений водний розчин Мансоз і екстрагували простим ефіром. Ефірний шар висушували над МагбОз/Ма250»5. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з від 5 до 3095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2058 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-7-ілметанол
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 101С Сполукою 205А в процедурі для Сполуки 1010.
Сполука 2050
З-нітро-4-((3-оксоциклогексил)метокси)бензолсульфонамід
У круглодонну колбу на 250 мл додавали гідрид натрію (0,5 г) в тетрагідрофурані (10 мл) і потім додавали 1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-7-ілметанол (0,5 г). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 20 хвилин додавали 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (0,65 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Повільно додавали воду (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х20 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О». Після фільтрації і концентрації фільтрату, залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 30-6095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти.
Сполука 2050 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((3- оксоциклогексил)метокси|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 205С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,59 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,20 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,07 (д, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,20 (м, 8Н), 1,96 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 206 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекса-1,3-дієн-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілу-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 206А 2-хпор-5,5-диметилциклогекса-1,3-дієнкарбальдегід
У круглодонну колбу на 250 мл додавали М,М-диметилформамід (3,5 мл) в дихлорметані (30 мл), і суміш охолоджували до -10 "С. Фосфорилтрихлорид (4 мл) додавали по краплях, і розчин нагрівали до кімнатної температури. Потім повільно додавали 4,4-диметилциклогекс-2-енон (5,5 мл), і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і гасили при 0 С розчином ацетату натрію (25 г в 50 мл води). Водний шар екстрагували простим діетиловим ефіром (3х200 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 2068 2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекса-1,3-дієнкарбальдегід
У круглодонну колбу на 1 л додавали Сполуку 206А (6,8 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (6,5 г) і ацетат паладію(Ії) (0,2 г) у воді (100 мл), одержуючи суспензію. Додавали карбонат калію (15 г) і тетрабутиламонію бромід (10 г). Після дегазації суміш перемішували при 45 "С протягом 4 годин.
Після охолоджування і фільтрування через силікагель в розтрубі, простий діетиловий ефір (4х200 мл) використовували, щоб екстрагувати продукт. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5ох і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 0-1095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2060 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекса-1,3- дієніл)уметил)піперазин-1-ілуметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід Сполукою 2068 і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 15Е в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 2060 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекса-1,3- дієніл)уметил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 101Е Сполукою 206С в процедурі для Сполуки
ТОНЕ.
Сполука 206Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметилциклогекса-1,3-дієн-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 2060 і Сполуку 118 Сполукою 1Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,61 (с, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 6,99 (м, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 5,58 (д, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,26 (м, 4Н), 3,06 (м, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,24 (м, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН), 1,00 (с, 6Н).
Сполука 207 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-(Ц(3НА)-1-(2-фтор- 1-(фторметил)етил|піролідин-3-іліаміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 207А (А)-1-1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи азетидин-З3-іл-трет-бутилкарбамат (К)-піролідин-З-іл- трет-бутилкарбаматом в процедурі для Сполуки 1514А.
Сполука 2078 (8)-4-(1-11,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 151А Сполукою 207А в процедурі для Сполуки 1518.
Сполука 2070 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-(Ц(3НА)-1-(2-фтор- 1-(фторметил)етил|піролідин-3-іліаміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 207В і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 11,52-11,24 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,57-7,45 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,06 (т, ЗН), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,70 (д, 2Н), 4,54 (д, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 3,11-2,87 (м, 7Н), 2,74 (дд, АН), 2,35-2,13 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,70 (с, 1Н), 1,39 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 208 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-116-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|-5-«трифторметил)-піридин-3-іл|ІсСульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 208А 2-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-5-йод-3-(трифторметил)піридин
Суміш Сполуки 37С (0,537 г), 5-йод-3-(трифторметил)піридин-2-олу (1,156 г) і трифенілфосфіну (1,574 г) в тетрагідрофурані (20 мл) охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали (Е)-ди-трет- бутилдіазен-1,2-дикарбоксилат (0,921 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням сумішшю 4:1 гексани/етилацетат, одержуючи бажаний продукт.
Сполука 2088 6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 207А (1,3 г) в тетрагідрофурані (10 мл) охолоджували до -42 С у ванні з холодною сумішшю СНзСМ/сухий лід. До цього розчину по краплях за 5 хвилин додавали 2,0М ізопропілмагнію хлорид (1,6 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -42 "С, потім давали нагрітися до 0 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш охолоджували знов до -42 "С, і 502 барботували через неї протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хвилин. До цього розчину додавали сульфурилдихлорид (0,433 г). При нагріванні до кімнатної температури, додавали концентрований МНАОН (10 мл), і реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин. Реакційну суміш розділяли між водою і етилацетатом. Водний шар екстрагували три рази додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мазох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 3:1 гексани/етилацетат, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2080 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-116-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|-5-«трифторметил)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 2088 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,61 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 3,56-3,61 (м, 2Н), 3,09 (с, 4Н), 2,32-2,37 (м, 2Н), 2,16(с, 2Н), 1,97-1,99 (м, 2Н), 1,79-1,86 (м, 4Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 209 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(11(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 209А (5)-01-(оксетан-3-іл)/піролідин-3-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (К)-піролідин-3- ілметил-трет-бутилкарбаматом і 4-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для
Сполуки ТА.
Сполука 2098 (5)-01-(оксетан-З3-іл)піролідин-3-іл)уметанамін
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2- дикарбоксилат Сполукою 209А в процедурі для Сполуки 1684А.
Сполука 2090 (5)-3-нітро-4-((1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-ілуметиламіно)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-хлор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3- нітробензолсульфонамідом і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну Сполукою 2098 в процедурі для
Сполуки бА.
Сполука 2090 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(11(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 209С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 9,02 (т, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67 (дд, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,75 (м, ЗН), 2,57 (дд, 1Н), 2,45 (с, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,26 (с, 2Н), 2,18 (м, 5Н), 1,93 (м, ЗН), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 210 трано-М-((5-хлор-6-(4-метоксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 210А (4-метоксициклогексил)метанол
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилат 4-метоксициклогексанкарбоновою кислотою в процедурі для Сполуки 126А.
Сполука 2108 трансо-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 210А і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2100 трано-М-((5-хлор-6-(4-метоксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 210С в процедурі для Сполуки
"Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,49-7,54 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,23 (с,
ЗН), 3,06-3,09 (м, 4Н), 2,15-2,37 (м, 4Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,04-1,13 (м,
АН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 211 цис-М-((5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 211А цис-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку виділяли як побічний продукт в синтезі Сполуки 2108.
Сполука 2118 цис-М-((5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 211А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,67 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,49-7,54 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 3,20 (с,
ЗН), 3,06 (с, 4Н), 2,15-2,37 (м, 4Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80-1,84 (м, 2Н), 1,50-1,54 (м, 2Н), 1,34-1,44 (м, 6Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 212 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 212А (5)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-З-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5)-піролідин-З-іл- трет-бутилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 3-оксетаноном в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 2128 (5)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2- дикарбоксилат Сполукою 212А в процедурі для Сполуки 1684А.
Сполука 2120 (5)-3-нітро-4-(1-(оксетан-3-іл)/піролідин-3-іламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-хлор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3- нітробензолсульфонамідом і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну Сполукою 2128 в процедурі для
Сполуки бА.
Сполука 2120 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ц(35)-1- оксетан-З3-ілпіролідин-3-іліаміно)уфеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 212С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,67 (м, 4Н), 4,09 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,68 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 213 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((14-(2-(2- метоксіетоксі)етил|морфолін-2-ілуметил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 213А 4-(4-(2-(2-метоксіетоксі)етил)морфолін-2-іл)уметиламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилйодид 2-(2'-метоксіетоксі)етилбромідом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2138 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((14-(2-(2- метоксіетоксі)етил|морфолін-2-ілуметил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 213А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 12,98 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 2Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,67-3,61 (м, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,48-3,38 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,07 (м,
АН), 2,95 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 2,30-2,05 (м, 8Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94
(с, 6Н).
Сполука 214 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4- (ціанометил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 214А 4-(4-(ціанометил)морфолін-2-іл)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид 2-бромацетонітрилом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 2148 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4- (ціанометил)морфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 214А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,65 (дт, 1Н), 3,51-3,40 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,87 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,60 (д, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, бН).
Сполука 215 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 215А 4-(4-(2-(диметиламіно)дацетил)морфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид гідрохлоридом 2- диметиламіноацетилхлориду в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2158 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 215А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, ЗН), 3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,23 (с, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 216 (2-(((4-Ц4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метилуморфолін-4-іл)уоцтова кислота
Сполука 216А 2-(2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфоліно)трет-бутилацетат
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилйодид трет-бутил-2-бромацетатом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 2168 2-(2-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-ВБ|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)метил)морфоліно)трет-бутилацетат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 216А в процедурі для Сполуки 1300.
Сполука 2160 (2-(((4-Ц4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метилуморфолін-4-іл)уоцтова кислота
Цільову сполуку одержували, обробляючи Сполуку 2168 5095-ою трифтороцтовою кислотою в дихлорметані. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 12,97 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 3,79 (дт, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,13 (д, 1Н), 3,07 (м,
АН), 2,88 (д, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 2,57 (дт, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т,
2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 217 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(Ц4- (оксетан-3-ілуморфолін-2-іл|метиліаміно)феніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 217А
З-нітро-4-((4-(оксетан-3-ілуморфолін-2-іл)уметил)аміно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 134А і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 2178 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(Ц4- (оксетан-3-ілуморфолін-2-іл|метиліаміно)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 217А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,64 (м, 4Н), 3,93 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,68 (дт, 1Н), 3,53-3,35 (м, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,72 (д, 1Н), 2,44 (д, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 218 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- циклопропілморфолін-2-іл)уметил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 218А 4-(4-циклопропілморфолін-2-ілуметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 134А в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 2188 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- циклопропілморфолін-2-іл)уметил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 218А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,93 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,69 (д, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,45-0,39 (м, 4Н).
Сполука 219 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5- (метилсульфоніл)-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 219А 5-(метилтіо)-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки З36В (0,1 г) і метантіолату натрію (0,04 г) в М,М-диметилформаміді (2 мл) нагрівали при 80 "С протягом ночі. Після охолоджування реакційну суміш розділяли між водою і етилацетатом.
Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували три рази додатковою кількістю етилацетату.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 10- 5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2198 5-(метилсульфоніл)-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки 219А (0,15 г) і 7595 мета-хлорпероксибензойної кислоти (0,217 г) в хлороформі (4 мл) перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували три рази додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма50О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 10-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2190 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-5- (метилсульфоніл)-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 219В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,49-7,50 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,36 (д, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 3,13 (с, 4Н), 2,95 (с, 2Н), 2,36-2,38 (м, 2Н), 2,03-2,16 (м, 4Н), 1,97 (с, ЗН), 1,66-1,69 (м, 2Н), 1,38-1,402 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 220 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|Іфенілусульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 220А 4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-3-(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
До розчину Сполуки 37С (0,500 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,596 г).
Додавали додаткову кількість тетрагідрофурану (25 мл), і суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім 4-фтор-3-(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід (1,145 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (5 мл). Після перемішування протягом 2 годин, реакційну суміш розділяли між 1н. водним розчином НСЇІ (50 мл) і дихлорметаном (200 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержану тверду речовину хроматографували на силікагелі (Кемеїегі5 80 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 7,595 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2208 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 220А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сіє) б 11,66 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35-8,22 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,49 (д, АН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,42 (д, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,10 (с, 6Н), 2,15 (с, 6Н), 2,02-1,74 (м, 6Н), 1,40 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 221 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 221А 4-((4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (4-метилтетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметанолом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2218 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 221А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) 6 11,69 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04-8,06 (м, 2Н), 7,50-7,53 (м, ЗН), 7,41 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,63- 3,67 (м, 2Н), 3,53-3,58 (м, 2Н), 3,09 (с, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 2,27 (с, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 1,58-1,63 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,30-1,34 (м, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 222 4-(4-Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензоїл|!сульфамоїл)-2-нітрофеніл)піперазин-1-етилкарбоксилат
Сполука 222А 4-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніл)піперазин-1-етилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін піперазин-1- етилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 1Р.
Сполука 222В 4-(4-Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензоїл|!сульфамоїл)-2-нітрофеніл)піперазин-1-етилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 222А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,52 (ушир.с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,59 (м,
2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 4,07 (кв, 2Н), 3,47 (м, 4Н), 3,17 (д, 2Н), 3,00 (м, 8Н), 2,73 (с, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,20 (т,
ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 223 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-(«морфолін-4- іл)упіперидин-1-іл|-3-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 223А 4-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 4-(піперидин-4- іл)уморфоліном в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 223В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-(«морфолін-4- іл)упіперидин-1-іл|-3-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 223А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,53 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 3,01 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 2,47 (м, 4Н), 2,32 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (м, ЗН), 1,82 (м, 2Н), 1,44 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 224 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Д(ЗА)-1- (оксетан-3-іл/піролідин-3-іліаміно)уфеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 224А (8)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (НР)-піролідин-З-іл- трет-бутилкарбаматом і 4"-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 3-оксетаноном в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 224В (А)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-амін
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2- дикарбоксилат Сполукою 224А в процедурі для Сполуки 1684А.
Сполука 2240 (В)-З-нітро-4-(1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-іламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-хлор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3- нітробензолсульфонамідом і дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну Сполукою 2248 в процедурі для
Сполуки бА.
Сполука 2240 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Д(ЗА)-1- (оксетан-3-іл)/піролідин-3-ілідаміно)уфеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 224С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,67 (м, 4Н), 3,58 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 225 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(1,3- дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл|-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 225А (8)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іламіно)-3- (трифторметилсульфоніл)бензолсульфонамід
До Сполуки 207А (0,217 г) і 4-фтор-3-«(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонаміду (0,281 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали діізопропілетиламін (0,559 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім нагрівали до 50 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, залишок завантажували на силікагель (Кемеїегів 40 г) і елюювали з градієнтом від 0,75 до 7,595 метанолу/дихлорметан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2258 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(1,3- дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл|-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 225А в процедурі для Сполуки 10.
"Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 11,52-11,23 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,10-6,97 (м, 4Н), 6,67 (д, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,60 (дд, 4Н), 4,20 (с, 1Н), 3,11-2,63 (м, 12Н), 2,19 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,58 (с, 1Н), 1,40 (д, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 226 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- ізопропілпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 226А 4-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
До розчину Сполуки 82 (800 мг) і 4-амінопіперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (203 мг) в діоксані (10 мл) додавали основу Ханіга (1 мл). Суміш перемішували при 120 С протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг50О.
Після фільтрації і упарювання розчинника, залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 395-им метанолом в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2268 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(піперидин-4-іламіно)фенілсульфоніл)бензамід
До розчину Сполуки 226А (902 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрували під вакуумом і спільно концентрували двічі з дихлорметаном, одержуючи сирий продукт, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 2260 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(1- ізопропілпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 2268 (79 мг) в тетрагідрофурані (З мл) і оцтовій кислоті (1 мл) додавали ацетон (54 мг) і МР-ціаноборгідрид (150 мг, 2,25 ммоль/г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 5-10905 7н. МНз в метанолі в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 12,09 (с, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,66 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 3,11 (м, 6Н), 2,73 (м, 4Н), 2,26 (м, 9Н), 1,97 (с, ЗН), 1,40 (т, 2Н), 1,23 (с, 8Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 227
М-(4-((1-трет-бутилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 227А 1-трет-бутилпіперидин-4-амін
До розчину 1-трет-бутилпіперидин-4-ону (5,0 г) в метанолі (100 мл) і воді (10 мл) додавали форміат амонію (20,3 г) і 0,5 г Ра/С (1095). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок розбавляли етилацетатом (500 мл) і промивали водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг50О5» і фільтрації, розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2278 4-(1-трет-бутилпіперидин-4-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До суміші 4-фтор-3-нітробензолсульфонаміду (2,2 г) і Сполуки 227А (1,56 г) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали основу Ханіга (б мл). Суміш перемішували протягом З днів. Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і водою (100 мл) і перемішували, поки тверда речовина не перейшла в розчин.
Шари розділяли, і органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і фільтрували. Об'єднані водні шари знов екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази висушували над Ма5Ох. Після фільтрації розчинник випарювали, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2270
М-(4-((1-трет-бутилпіперидин-4-іл)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 227В в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,51 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 3,04 (м, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 2,25 (м, 9Н), 1,95 (с, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,32 (м, 9Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 228 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411-(2- метоксіетил)піперидин-3-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 228А 3-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 3- (амінометил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 2288
З-нітро-4-(піперидин-3-ілметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 228А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 2280 4-(1-(2-метоксіетил)піперидин-3-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 2288В і метилиодид 2- метоксіетилбромідом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2280 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411-(2- метоксіетил)піперидин-3-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 228С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5, 90 С) б 12,40 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,65-3,50 (м, 5Н), 3,20 (с, ЗН), 3,04 (м, 5Н), 2,81 (с, ЗН), 2,74 (м, 1Н), 2,24 (м, 7Н), 2,06 (с, 2Н), 2,00 (с, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (с, 6Н).
Сполука 229 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (ціанометил)піперидин-3-ілметил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 229А 4-(1-(ціанометил)піперидин-3-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 2288В і метилиодид 2- бромацетонітрилом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2298 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-411- (ціанометил)піперидин-3-ілметил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 229А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,08 (м, ЗН), 6,99 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,43 (д, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 3,04 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,71-2,65 (м, ЗН), 2,52 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,07-0,99 (м, 1Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 230 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- метилпіперидин-4-іл)уметокси|-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 230А 4-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)-3-(трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
До розчину (4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметанолу (0,315 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,342 г). Після перемішування протягом 15 хвилин, 4-фтор-3- (трифторметилсульфоніл)бензолсульфонамід (0,658 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (2 мл) з подальшим додаванням додаткової кількості тетрагідрофурану (5 мл). Після перемішування протягом 1 години, реакційну суміш виливали в дихлорметан (50 мл) і воду (25 мл), і водний шар доводили до рН 8. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Одержане масло хроматографували на силікагелі (Кемеїегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 1,0 до 1095 7н. МНз в метанолі/дихлорметані протягом 20 хвилин, потім підтримуючи 1095 7н. МНз в метанолі/дихлорметані протягом 5 хвилин (потік-30 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2308 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-фтор-1- метилпіперидин-4-іл)уметокси|-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 230А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,63-11,57 (м, 1Н), 8,40-8,36 (м, 1Н), 8,28-8,17 (м,
1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,50-7,32 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,68-6,61 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,55-4,40 (м, 2Н), 3,06 (с, 8Н), 2,79 (с, АН), 2,06 (д, 13Н), 1,39 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 231
М-(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 291А (А)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іламіно)піридин-3-сульфонамід
До Сполуки 207А (0,051 г) і Сполуки 40А (0,049 г) в діоксані (5 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,131 мл), і реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом 1 години, потім при 85 "С протягом 2 днів.
Реакційну суміш концентрували, завантажували на силікагель (Кемеїегіз 12 г) іелюювали з градієнтом від 0,75 до 7,595 метанолу/дихлорметан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2318
М-(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|Іаміно)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 231А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,71 (с, 1Н), 11,44-11,11 (м, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,52 (дд, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,77-4,39 (м, 5Н), 3,19-2,63 (м, 11Н), 2,19 (с, 7Н), 1,91 (д, ЗН), 1,38 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 232 4-(4-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|піперазин-1-трет- бутилкарбоксилат
Сполука 232А 4-нітрозопіперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
У круглодонній колбі на 500 мл бн. водний розчин НСІ (30 мл) охолоджували до -10 "С і додавали піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (10 г). Повільно додавали нітрит натрію (4,5 г), розчинений в 35 мл води. Маон (10 г у воді на 20 мл) використовували, щоб нейтралізувати розчин. Дихлорметан (3(50 мл) використовували, щоб екстрагувати продукт. Після висушування над Маг5Ох і фільтрації, розчин концентрували. Сирий продукт додавали на колонку з силікагелем (Апаїодіх, 5Е65-4009) і очищали, елююючи сумішшю 0-3095 етилацетату в гексані.
Сполука 2328 4-амінопіперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
У круглодонну колбу на 100 мл додавали Сполуку 232А (0,15 г) і цинк (1 г) у воді/метанолі (1:1, 10 мл), одержуючи суспензію. Суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали 12н. водний розчин НОСІ (2 мл), і суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. 2н. водний розчин Маон використовували для підлуговування суміші до основного рН. Суміш фільтрували і екстрагували простим ефіром (3х30 мл). Після висушування над Ма»5О», фільтрації і концентрації, сирий продукт додавали на колонку з силікагелем (Апаїодіх, БЕ15-129) і очищали, елююючи сумішшю 0-2595 етилацетату в гексані.
Сполука 2320 4-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 2328В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 2320 4-(4-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|сульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|піперазин-1-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 232С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,47 (ушир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,27 (м, 2Н), 2,99 (м, 5Н), 2,76 (м, 6Н), 2,19 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,41 (м, 11Н), 1,24 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 233 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((3-(пентафтор-ле- сульфаніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 233А пентафторид 2-(5-бром-2-нітрофеніл)сірки
До розчину пентафториду 3-бромфенілсірки (2,18 г) в концентрованій Н25О» (5 мл) додавали КМОз (780 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли простим діетиловим ефіром (100 мл) і промивали водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг5О»: і фільтрації, розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 233В пентафторид 2-(5-бром-2-амінофеніл)сірки
Сполуку 233А (6,4 г) і тетрагідрофуран (300 мл) додавали до Ка-Мі (12,80 г) в товстостінну посудину для реакцій під тиском на 50 мл, і суміш перемішували протягом 2 годин при 30 рзві і кімнатній температурі. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і фільтрат концентрували під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 233С 4-бром-2-пентафторсульфаніл-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)анілін
До розчину Сполуки 233В (4,4 г) в метанолі (50 мл) додавали тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегід (1,68 г) і декаборан (1,1 г). Суміш перемішували і перевіряли тонкошаровою хроматографією. До суміші при перемішуванні додавали додаткову кількість тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегіду (500 мг), щоб привести реакцію до завершення. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і додавали етилацетат (500 мл) і сольовий розчин (200 мл). Органічну фазу висушували над Маг50Ох. Фільтрація і випарювання розчинника і флеш-хроматографія (2095 етилацетат в гексані) давали цільову сполуку.
Сполука 2330 4-тіоацетокси-2-пентафторсульфаніл-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)анілін
До розчину Сполуки 233С (456 мг) і етантіоату калію (197 мг) в діоксані (4 мл) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (27 мг) і Хапірпо5 (33 мг), потім М,М-діізопропілетиламін (0,5 мл). Суміш очищали аргоном, закупорювали і перемішували під мікрохвильовим опроміненням протягом 60 хвилин при 120 "С. Суміш розчиняли в етилацетаті (300 мл) і воді (100 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над Маг50». Фільтрація і випарювання розчинника з подальшою флеш-хроматографією (2095 етилацетат в гексані) забезпечували цільову сполуку.
Сполука 233Е
З-пентафторсульфаніл-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-фенілсульфонамід
М-хлорсукцинімід (527 мг) додавали до суміші 2н. водного розчину НОСІ (1,5 мл) і ацетонітрилу (12 мл) і потім охолоджували до 0 "С. Розчин Сполуки 2330 (386 мг) в ацетонітрилі (З мл) додавали до суміші, яку потім перемішували при 0 "С протягом 2 годин і потім розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Після фільтрації і випарювання розчинника, залишок розчиняли в ізопропіловому спирті (20 мл) і охолоджували до 0 "С при перемішуванні. Потім до суміші додавали гідроксид амонію (конц. 10 мл). Після перемішування протягом 2 годин, суміш концентрували під вакуумом, і залишок додавали до етилацетату (400 мл) і води (150 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували над Маг5О»4. Після фільтрації і випарювання розчинника залишок очищали на колонці для флеш-хроматографії (2095 етилацетат в дихлорметані), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 233Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((3-(пентафтор-ле- сульфаніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 233Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,71 (с, 1Н), 11,33 (м, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,54 (м, ЗН), 7,33 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,67 (м, 2Н), 6,42 (м, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 3,05 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,21 (м, 8Н), 1,97 (м, ЗН), 1,29 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 234 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 234А 4-вінілтетрагідро-2Н-піран-4-ол
Дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (8,01 г) в безводному простому діетиловому ефірі (50 мл) обробляли 1,0М вінілмагнію броміду (104 мл) протягом 20 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, і органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували додатковою кількістю простого діетилового ефіру три рази.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи 2095 етилацетат в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 234В 4-метокси-4-вінілтетрагідро-2Н-піран
До розчину Сполуки 234А (9,4 г) в тетрагідрофурані (150 мл) додавали частинами 6095 гідрид натрію (5,28 г) при 0 "С. Після завершення додавання розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом трьох годин. Після охолоджування до цієї суспензії повільно додавали диметилсульфат (8,41 мл). Розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і гідролізували холодним насиченим водним розчином МНАСІ. Після екстракції простим діетиловим ефіром декілька разів, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мда5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці на силікагелі, використовуючи суміш 1-1095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2340 4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегід
Сполуку 2348 (4,3 г) в тетрагідрофурані (200 мл) і воді (67 мл) обробляли 495-им чотириокисом осмію у воді (9,24 мл). До цього розчину порціями додавали йоднокислий калій (13,91 г) більше ніж 2 години. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду до суміші, що супроводжувалося повторними екстракціями простим діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари висушували над Мда5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 5-2095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2340 (4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол
Сполуку 234С (1,8 г) в 2-пропанолі (28 мл) і воді (7 мл) охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали боргідрид натрію (0,709 г). Розчин перемішували і давали нагрітися до кімнатної температури за З години. Реакційну суміш гасили ацетоном і перемішували протягом ще 1 години.
Прозору рідину відділяли від твердої речовини декантацією. Додаткову кількість етилацетату використовували для промивання твердої речовини, і суміш декантували. Об'єднані органічні розчини концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 1:1 етилацетат:гексан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 234Е 4-((4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 2340 в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 234Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 234Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04-8,07 (м, 2Н), 7,50-7,53 (м, ЗН), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,65- 3,67 (м, 2Н), 3,53-3,56 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 3,10 (с, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 2,30 (с, АН), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,61-1,74 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 235 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(1,3- дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|окси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 235А (8)-3-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол (8)-3- гідроксипіролідин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2358 (Н)-3-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)сульфамоїл)-2-нітрофенокси)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 235А в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 2350 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1-(1,3- дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|окси)-З-нітрофеніл)сульфоніл|)|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 2358 (0,230 г) в дихлорметані (З мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,377 мл). Після перемішування протягом 4 годин, реакційну суміш концентрували, потім розчиняли в дихлорметані (3 мл) і обробляли 1,3-дифторпропан-2-оном (0,028 г), потім триацетоксиборгідридом натрію (0,078 г). Після перемішування протягом 4 годин, реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МанНСОз і дихлорметану (5 мл). Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (250 мл) і додавали насичений водний розчин МансСоОз (100 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Розтирання з ацетонітрилом давало цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,67 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,52 (д, ЗН), 7,35 (д, ЗН), 7,04 (д, 2Н), 6,75-6,60 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,17-5,06 (м, 1Н), 4,60 (д, 4Н), 2,98 (д, 12Н), 2,37-2,02 (м, 6Н), 1,96 (с, ЗН), 1,39 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 236 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Ц4- (оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл|Іаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 236А 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(піперазин-1-іламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 2320 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 2368 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Ц4- (оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл|Іаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 236А і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід оксетан-3-оном в процедурі для Сполуки ТА. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (ушир.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 2,09 (м, 11Н), 1,38 (т, 2Н), 0,91 (с, бН).
Сполука 237 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-Ц4- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-іл|Іаміно)уфеніл)сульфоніл|)|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 236А і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-оном в процедурі для Сполуки ТА. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 13,05 (ушир.с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,44 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 7,68 (м, ЗН), 7,44 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,06 (м,
АН), 2,91 (м, 5Н), 2,76 (с, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,39 (м, 7Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 238 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-|(ЗА)- тетрагідрофуран-3-іламіно|Їфенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 238А (2)-З-нітро-4-(тетрагідрофуран-3-іламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну (К)- тетрагідрофуран-3-аміном в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 2388 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-|(ЗА)- тетрагідрофуран-3-іламіно|Їфенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 238А і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,59 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,04 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,18 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 239 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4((4,4- дифторциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 239А (4,4-дифторциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат (4-Оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат (5 г) і трифторид дієтиламіносірки (7,45 г) перемішували в дихлорметані (100 мл) протягом 24 годин. Суміш гасили буфером з рН 7 (100 мл) і вливали в простий ефір (400 мл). Одержаний розчин відділяли, і органічний шар промивали двічі водою і однократно сольовим розчином і потім концентрували, одержуючи сирий продукт і фторолефіновий побічний продукт у відношенні 3:2. Сирий матеріал екстрагували в тетрагідрофурані (70 мл) і воді (30 мл) і додавали М-метилморфолін-М-оксид (1,75 г), ії О50Ох (2,5 ваг.9о розчин в трет- бутанолі), і суміш перемішували протягом 24 годин. Потім додавали Магб2Оз (10 г), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш потім розбавляли простим ефіром (300 мл), і одержаний розчин відділяли і промивали двічі водою і однократно сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 5-1095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2398 (4,4-дифторциклогексил)метанамін
Розчин Сполуки 239А (З г) в дихлорметані (35 мл), трифтороцтовій кислоті (15 мл) і триетилсилані (1 мл) перемішували протягом 2 годин. Розчин концентрували, потім концентрували з толуолу і залишали під високим вакуумом протягом 24 годин. Напівтверду речовину екстрагували в простому ефірі/гексані і фільтрували, одержуючи цільову сполуку у формі солі трифтороцтової кислоти.
Сполука 2390 4-((4,4-дифторциклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 239В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 2390 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4((4,4- дифторциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 239С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 12,40 (с, 1Н), 11,61 (ушир.с, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,37 (м, 4Н), 3,06 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,18 (м, 4Н), 1,97 (м, 4Н), 1,81 (м, 4Н), 1,38 (м, 2Н), 1,20 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 240
М-(4-(1-трет-бутилпіперидин-4-ілламіно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|-фенілусульфоніл)-4-(4-2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 240А 4-(1-трет-бутилпіперидин-4-іламіно)-3-"'трифторметилсульфоніл)-бензолсульфонамід
До суміші 4-фтор-3-(трифторметилсульфоніл)бензолсульфонаміду (307 мг) і Сполуки 227А (156 мг) в тетрагідрофурані (4 мл) додавали основу Ханіга (1 мл). Суміш перемішували протягом 3 днів.
Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і водою (100 мл) і перемішували, поки тверда речовина не перейшла в розчин. Шари розділяли, і органічну фазу промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О».. Після фільтрації об'єднані водні шари екстрагували знов етилацетатом, і об'єднану органічну фазу висушували над Маг5О:. Після фільтрації розчинник випарювали, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2408
М-(4-(1-трет-бутилпіперидин-4-ілламіно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|-фенілусульфоніл)-4-(4-2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 240А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,53 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,29 (д, 2Н), 3,79 (м, 1Н), 3,05 (м, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 2,19 (м, 8Н), 1,96 (с, ЗН), 1,27 (м, 12Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 241 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-(14-(оксетан-3- іл)уморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-Ктрифторметил)сульфоніл|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 241А 2-(4-сульфамоїл-2-«"трифторметилсульфоніл)феніламіно)метил)уморфолін-4-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-іл)уметиламін 2-(амінометилуморфолін- 4-трет-бутилкарбоксилатом і 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід 4-фтор-3- (трифторметилсульфоніл)бензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 1РЕ.
Сполука 2418 2-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)усульфамоїл)-2- (трифторметилсульфоніл)/феніламіно)метил/морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 241А і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 241С 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(морфолін-2-ілметиламіно)-3-
(трифторметилсульфоніл)/фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 2418 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 2410 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(14-(14-(оксетан-3- іл)уморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-Ктрифторметил)-сульфоніл|феніл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 241С і 2- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід оксетан-3-оном в процедурі для Сполуки ТА. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,04 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (ушир.с, 2Н), 2,69 (д, 1Н), 2,56 (д, 1Н), 2,21 (ушир.с, 4Н), 2,15 (т, 2Н), 1,94 (м, ЗН), 1,76 (т, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 242
М-(5-хлор-6--(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|аміно)піридин-3-іл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 242А
Б-хлор-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 1380.
Сполука 2428
М-(5-хлор-6--(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|аміно)піридин-3-іл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 242А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,71 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,03-7,05 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,77 (д, 1Н), 3,69-3,71 (м, ЗН), 3,48-3,53 (м, 2Н), 3,07 (с, АН), 2,76 (с, 2Н), 2,14-2,20 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,65-1,76 (м, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 243
М-(5-хлор-6-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 243А
Б-хлор-6-(1-циклопропілпіперидин-4-іламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-хлор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А, дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну 1-циклопропілпіперидин-4-аміном і ММ М2, Ме- тетраметилетан-1 2-діамін основою Ханіга в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 2438
М-(5-хлор-6-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 243А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,67 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,97 (ушир.д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,03 (ушир.м, 6Н), 2,73 (с, 2Н), 2,42 (ушир.м, 2Н), 2,18 (ушир.м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,80 (м, ЗН), 1,62 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,91 (с, 6Н), 0,47 (м, 2Н), 0,40 (ушир.м, 2Н).
Сполука 244
М-К5-хлор-6-((25)-4-(ціанометил)морфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл/|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 244А (5)-2-((З-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)уметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи тетрагідро-2Н-піран-4-ілметанол (5)-2-(гідроксиметил)- морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом і 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 244В (5)-5-хлор-6-(морфолін-2-ілметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 244А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 2440
(5)-5-хлор-6-((4-(ціанометил)морфолін-2-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 244В8 і метилиодид 2- бромацетонітрилом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2440
М-К5-хлор-6-((25)-4-(ціанометил)морфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфонілі|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 244С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 12,99 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,63 (дт, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,91 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,58 (д, 1Н), 2,51-2,44 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 245
М-К5-хлор-6-((25)-4-(М,М-диметилгліцилуморфолін-2-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 245А (5)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламіно)дацетил)морфолін-2-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 2448 і метилиодид гідрохлоридом 2-(диметиламіно)дацетилхлориду в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2458
М-К5-хлор-6-((25)-4-(М,М-диметилгліцилуморфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 245А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) 6 13,00 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,85-4,46 (м, ЗН), 4,45-3,87 (м,
ЗН), 3,50 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,27 (м, 8Н), 2,14 (м,
АН), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 246
М-К(5-хлор-6--(28)-4-(ціанометил)морфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 246А (8)-2-(З-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)уметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи тетрагідро-2Н-піран-4--ілметанол (К)-2-(гідроксиметил)- морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом і 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2468 (А)-5-хлор-6-(морфолін-2-ілметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 246А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 2460 (А)-5-хлор-6-(4-(ціанометил)морфолін-2-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 246В і метилиодид 2- бромацетонітрилом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2460
М-К(5-хлор-6--(28)-4-(ціанометил)морфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 246С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 12,99 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,63 (дт, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,91 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,58 (д, 1Н), 2,51-2,44 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 247
М-К(5-хлор-6--(28)-4-(М,М-диметилгліцилуморфолін-2-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 247А (А)-5-хлор-6-(4-(2-(диметиламіно)ацетил)морфолін-2-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 246ЩВ і метилйодид гідрохлоридом 2-(диметиламіно)ацетилхлориду в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2478
М-К(о-хлор-6--(28)-4-(М,М-диметилгліцилуморфолін-2-іл|Іметокси)піридин-3-іл)усульфоніл/|-4-(4-Щ2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 247А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,85-4,46 (м, ЗН), 4,45-3,87 (м,
ЗН), 3,50 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,27 (м, 8Н), 2,14 (м,
АН), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 248 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-фтор-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 248А 5Б-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід 5-бром-2,3- дифторпіридином і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2488
Б-фтор-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Сполуку 248А (0,308 г), трет-бутилкарбамат (0,141 г), ацетат паладію!) (0,011 г), Хапірпоз (0,043 г) і карбонат цезію (0,489 г) об'єднували з діоксаном (5,0 мл) в ампулі на 20 мл, обладнаній магнітною мішалкою. Ампулу промивали азотом, закупорювали і перемішували при 100 "С протягом ночі.
Додавали додаткову кількість ацетату паладіюцІ!) (0,011 г), Хапірпоз (0,043 г) і трет-бутилкарбамату (0,141 г), ї нагрівання продовжували при 100 "С протягом 8 годин. Охолоджену реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М95О54), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували на силікагелі з використанням 7-2595 етилацетату в гексанах як елюенту.
Сполука 2480
Б-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонілхлорид
При охолоджуванні льодом, тіонілхлорид (1,563 мл) додавали по краплях за 20 хвилин до води (9 мл). Суміш перемішували протягом 12 годин, одержуючи 5О2-вмісний розчин. Окремо Сполуку 2488 (0,295 г) додавали при 0 "С до суміші 1,4-діоксану (3,2 мл) і концентрованої НСІ (8 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин, додавали по краплях розчин нітриту натрію (0,065 г) у воді (2 мл), і перемішування продовжували при 0 С протягом З годин. Хлорид міді(І) (0,042 г) і потім свіжоодержаний розчин діазотованого матеріалу додавали послідовно до попередньо одержаного
ЗОг-вмісного розчину. Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин і потім екстрагували етилацетатом (2х125 мл). Об'єднані екстракти висушували (М95054), фільтрували і концентрували.
Концентрат хроматографували на силікагелі з 5906 етилацетатом в гексанах як елюентом.
Сполука 2480
Б-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 248С (0,08 г) в ізопропанолі (2 мл) при 0 "С обробляли гідроксидом амонію (1,697 мл), перемішували протягом ночі і потім концентрували досуха. Одержану тверду речовину суспендували у воді, фільтрували, промивали водою і висушували під високим вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 248Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-фтор-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 2480 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 3,80 (м, 4Н), 3,08 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 250
М-(/5-хлор-6-|З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
ілокси)бензамід
Сполука 250А
Б-хлор-6-(З-метилоксетан-3-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (З-метилоксетан-3- ілуметанолом і 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2508
М-(/5-хлор-6-|З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 250А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГу, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,45-6,54 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,81-3,84 (м, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 3,03-3,11 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,10-2,17 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 251 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-ІМ-(16-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 241А 5Б-бром-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол (4-фтортетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметанолом і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід 5-бром-6-хлорпіридин-3-сульфонамідом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2518 6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
До суспензії 5-бром-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонаміду (200 мг") і циклогексену (0,549 мл) в етилацетаті (10 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (57,6 мг). Суспензію перемішували протягом 60 хвилин при 120 "С. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією з оберненою фазою (С18, 150 г, 10-10095 ацетонітрил/НгО/0,195 трифтороцтової кислоти).
Сполука 251С 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-ІМ-(16-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 251В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,81-3,89 (м, 2Н), 3,70-3,81 (м, 2Н), 3,02-3,12 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,10- 2,18 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,77-1,94 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 252 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-114-Ц14-(1,3- дифторпропан-2-іл)уморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 252А (4-(1,3-дифторпропан-2-ілуморфолін-2-іл)уметил-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 1,3-дифторпропан-2- оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат морфолін-2-ілметил-трет-бутилкарбаматом в процедурі для
Сполуки ТА.
Сполука 252В (4-(1,3-дифторпропан-2-іл)уморфолін-2-іл)уметанамін
Розчин Сполуки 252А (538 мг) в діоксані (4 мл) обробляли 4,0М НСЇІ в розчині в діоксані (1,8 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і використовували без подальшого очищення.
Сполука 2520 4-(4-(1,3-дифторпропан-2-іл)уморфолін-2-ілуметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 2528В8 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 2520 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-114-Ц14-(1,3- дифторпропан-2-іл)уморфолін-2-ілметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 252С і Сполуку 1Е Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,64 (с, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,33 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,91 (д, 1Н), 2,74 (м, ЗН), 2,59 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,20 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 253
М-(5-хлор-6-/111-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 253А 4-((3-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)метил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол 4- (гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2538
Б-хлор-6-(піперидин-4-ілметокси)піридин-3-сульфонамід дитрифтороцтової кислоти
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 253А в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 2530
Б-хлор-6-(1-(ціанометил)піперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 2538 (0,061 г), 2-хлорацетонітрил (0,017 г), карбонат натрію (0,025 г) і М,М- диметилформамід (1 мл) об'єднували в ампулі на 4 мл і нагрівали при 60 С протягом ночі.
Охолоджену реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (М9505), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували на силікагелі з використанням 2-1095 метанолу в СНоСіг як елюенту.
Сполука 2530
М-(5-хлор-6-/111-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 253С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГЦ, піридин-сд5) б 13,04 (с, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 4,18 (д, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,05 (с, 4Н), 2,77 (м, 4Н), 2,24 (м, АН), 2,13 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,69 (м, ЗН), 1,41 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 254 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-(4(3А)-1-(2-(2- метоксіетоксі)етил|піролідин-3-іліаміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 254А (8)-3-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-іл)уметиламін (НА)-З-амінопіролідин-1- трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 1РЕ.
Сполука 254В (В)-З-нітро-4-(піролідин-3-іламіно)дбензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 254А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 2540 (8)-4-(1-(2-(2-метоксіетоксі)етил)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До о орозчину / (К)-З-нітро-4-(піролідин-З-іламіно)бензолсульфонаміду (440 мг) в ММ- диметилформаміді (10 мл) додавали карбонат натрію (132 мг) і 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етан (0,155 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 годин і після обробки водою, сирий продукт очищали на силікагелі в градієнті 2,5-1095 метанолу в метиленхлориді, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2540 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-11А4-(4(3А)-1-(2-(2- метоксіетоксі)зетил|піролідин-3-іліаміно)-З3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл- окси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 254С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 12,96 (м, 1Н), 9,25 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н) 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (м, 4Н), 3,53 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,89-
2,81 (м, 2Н), 2,78 (с, 2Н), 2,75-2,66 (м, ЗН), 2,37 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,24-2,18 (м, 1Н), 2,15 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 255 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-17(3А)-1-(М,М- диметилгліцил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло/2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 255А (8)-4-(1-(2-(диметиламіно)ацетил)піролідин-3-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етан 2- (диметиламіно)дацетилхлоридом, соляною кислотою в процедурі для Сполуки 254С, крім того, що реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин.
Сполука 2558 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-17(3А)-1-(М,М- диметилгліцил)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло/2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 255А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,01 (д, 1Н), 9,26 (м, 1Н), 8,46-8,33 (м, ЗН), 8,14 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,01-6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,32 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,14 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,82-3,62 (м, ЗН), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,34 (2, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,30-2,20 (м, ЗН), 2,15 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 256 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-111- (оксетан-3-іллуазетидин-3-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 256А 3-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-метилпіперазин-1-аміну дигідрохлорид /(/3- аміноазетидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 2568 4-(азетидин-3-іламіно)-3З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2- дикарбоксилат Сполукою 256А в процедурі для Сполуки 1684А.
Сполука 2560
З-нітро-4-(1-(оксетан-3-іл)уазетидин-3-іламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 2568 і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 2560 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|(З-нітро-4-111- (оксетан-3-іллуазетидин-3-іліаміно)феніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 256С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,04 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,71 (м, ЗН), 3,12 (дд, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (т, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 257
М-(5-хлор-6-111-(ціанометил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 257А 4-((3-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)метил)-4-фторпіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 126А і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2578
Б-хлор-6-((4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід дитрифтороцтової кислоти
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З9А Сполукою 257А в процедурі для Сполуки 398.
Сполука 2570
Б-хлор-6-(1-(ціанометил)-4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 2578 (0,166 г) в ацетонітрилі (3 мл) обробляли 2-хлорацетонітрилом (0,027 г) і карбонатом натрію (0,064 г), нагрівали при 60 С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і хроматографували на силікагелі з від 0 до 395 метанолу в СНеоСі» як елюентом.
Одержану тверду речовину суспендували у воді, фільтрували, промивали водою і простим діетиловим ефіром і висушували у вакуумній сушильній шафі при 80 "С.
Сполука 2570
М-(5-хлор-6-111-(ціанометил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 257С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 2,26 (т, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 2,07 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 258 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-((2Н8)-4-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 258А (5)-2-(тозилоксиметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
До розчину (5)-2-(гідроксиметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилату (1 г) в дихлорметані (50 мл) додавали триєтиламін (1,604 мл) і 4-метилбензол-1-сульфонілхлорид (1,097 г). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і сольовим розчином (100 мл). Шар сольового розчину екстрагували метиленхлоридом (75 мл). Об'єднані органічні фракції висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий матеріал очищали на колонці з силікагелем з елююванням з градієнтом 15-6595 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2588 (5)-2-(азидометил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Розчин Сполуки 2584А (1,66 г) і азиду натрію (0,581 г) в безводному М,М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували і концентрували досуха. Залишок екстрагували в 595-ому водному розчині карбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом.
Органічний розчин висушували (Моа5О5), фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину.
Сполука 2580 (8)-2--амінометил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цю сполуку одержували гідруванням Сполуки 2588 під 60 розі водню на 1095-ому паладії на вуглеці в метанолі протягом 24 годин з подальшими фільтрацією і випарюванням розчинника.
Сполука 2580 (8)-2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 258С в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 258Е (5)-4-(морфолін-2-ілметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 2580 в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 258Е (8)-4-(4-(2-(диметиламіно)ацетил)морфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 258Е і метилйодид гідрохлоридом 2-(диметиламіно)дацетилхлориду в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 2580 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-((2Н8)-4-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 258Е в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, ЗН), 3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,23 (с, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 259 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((25)-4-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 259А (8)-2-(тозилоксиметил)уморфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (5)-2-(гідроксиметил/морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат (8)-2-(гідроксиметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 258А.
Сполука 25983 (8)-2--азидометил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 258А Сполукою 259А в процедурі для Сполуки 2588.
Сполука 2590 (5)-2-(амінометил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 2588 Сполукою 2598 в процедурі для Сполуки 2586.
Сполука 2590 (5)-2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 2590 в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 259Е (8)-4-(морфолін-2-ілметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 2590 в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 259Е (5)-4-(4-(2-(диметиламіно)ацетил)морфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 259Е і метилиодид гідрохлоридом 2-(диметиламіно)дацетилхлориду в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 25905 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((25)-4-(М,М- диметилгліцил)морфолін-2-іл|Іметил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 259Е в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, ЗН), 3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,23 (с, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 260
М-(5-хлор-6-11-(М,М-диметилгліцил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 260А
Б-хлор-6-(1-(2-(диметиламіно)ацетил)піперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 2538 (0,061 г), 2-(диметиламіно)дацетилхлорид, соляну кислоту (0,061 г) і карбонат натрію (0,032 г) об'єднували в ампулі на 4 мл з М,.М-диметилформамідом (2 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Додавали додаткові кількості 2- (диметиламіно)дацетилхлориду, соляної кислоти (0,037 г), карбонату натрію (0,032 г) їі М,М- диметилформаміду (1 мл), і перемішування продовжували протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мазоз), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі з від 0 до 2095 метанолу в СНеСі» як елюентом.
Сполука 2608
М-(5-хлор-6-11-(М,М-диметилгліцил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 260А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 12,91 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,15 (м, ЗН), 3,24 (м, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 2,89 (м, 1Н), 2,79 (с, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,29 (м, 6Н), 2,26 (м, 2Н), 2,18 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,91 (м, 1Н), 1,71 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 261
М-К(5-хлор-6-(3НА)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл|окси)піридин-3-іл)усульфоніл/|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
ілокси)бензамід
Сполука 261А (8)-3-(З-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол (К)-3-гідроксипіролідин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для
Сполуки 24А.
Сполука 2618 (А)-5-хлор-6-(піролідин-3З-ілокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-(1,3-дифторпропан-2-ілуморфолін-2-іл)уметил-трет- бутилкарбамат Сполукою 2691А в процедурі для Сполуки 2528.
Сполука 261С (А)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-ілокси)піридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки 2618 (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодетану (268 мг), карбонату натрію (283 мг) в М,М- диметилформаміді (10 мл) нагрівали при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок завантажували на колонку з силікагелем і елюювали з використанням градієнта від 0,5 до 395 метанолу в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2610
М-К(5-хлор-6-(3НА)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл|окси)піридин-3-іл)усульфоніл/|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 261С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,55 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,25-5,97 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 2,98 (м, 6Н), 2,86 (м, 6Н), 2,55 (м, 2Н), 2,24 (м, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, бН).
Сполука 262 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- (ціанометил)піролідин-3-іл|Ііаміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 262А (8)-4-(1-(ціанометил)піролідин-3-іламіно)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етан 2-бромацетонітрилом в процедурі для Сполуки 254С.
Сполука 262В 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((4-Щ1(3А)-1- (ціанометил)піролідин-3-іл|Ііаміно)-3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 262А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (400 МГЦ, піридин-с5) б 13,03 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,15 (ушир.с, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,80-2,77 (м, ЗН), 2,61- 2,53 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, ЗН), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (м, 6Н).
Сполука 263 4-4А-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-метоксипіперидин-1-іл)-М-(/5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н- піран-4-ілуметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 263А 1-окса-6-азаспіро(2.5|октан-б-трет-бутилкарбоксилат
Гідрид натрію (6,63 г, 6095 в мінеральному маслі) додавали до триметилсульфоксонію йодиду (36,5 г) в диметилсульфоксиді (150 мл) і тетрагідрофурані (150 мл) і перемішували протягом 30 хвилин. Додавали 4-оксопіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (25,4 г), і реакційну суміш перемішували протягом З годин. Реакційну суміш виливали у воду (800 мл) і екстрагували три рази простим ефіром.
Об'єднані екстракти промивали три рази водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували, одержуючи сирий продукт, який використовували без подальшого очищення.
Сполука 2638 4-(2-(бензилокси)бензил)-4-гідроксипіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (2-(Бензилокси)феніл)магнію бромід (33,8 мл, 1М) при 0 "С за 10 хвилин додавали до розчину
Сполуки 263А (6,0 г) і Си! (1,07 г) в тетрагідрофурані (220 мл). Реакційну суміш гасили буфером рН 7
(20 мл), екстрагували двічі простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О.:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 2-2095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2630 4-гідрокси-4-(2-гідроксибензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Сполуку 263В (11,5 г) і метанол (120 мл) додавали до нікелю Ренея (1,150 г) в товстостінній посудині для реакцій під тиском 55 на 250 мл і перемішували протягом 1 години при 30 р5і під воднем.
Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і розчин концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2630 4-гідрокси-4-(2-(трифторметилсульфонілокси)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Суміш Сполуки 263С (4,6 г), М-фенілбіс(трифторметансульфоніміду) (5,88 г) і основи Ханіга (2,88 мл) в дихлорметані (100 мл) перемішували протягом 24 годин. Суміш концентрували і хроматографували на силікагелі з використанням 5-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 263Е 4-(4-хлорбіфеніл-2-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Суміш Сполуки 2630 (4,3 г), 4-хлорфенілборонової кислоти (1,84 г), КзРОа (2,91 г) ії П,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) (0,36 г) в 2-метилтетрагідрофурані (50 мл) перемішували при 70 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили водою (50 мл), екстрагували двічі простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 5-3095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 263Е 4-(4-хлорбіфеніл-2-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Гідрид натрію (0,36 г, 6095 в мінеральному маслі) додавали до Сполуки 263Е (4,3 г) в тетрагідрофурані (40 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали гексаметилфосфорамід (5 мл) і СНзі (2,34 мл), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили водою (50 мл), екстрагували двічі простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 5-2595 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2630 4-(4-хлорбіфеніл-2-іл)уметил)-4-метоксипіперидин
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 263Е в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 263Н 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-метоксипіперидин- 1- іл)метилбензоат
Розчин Сполуки 2630 (1,4 г), Сполуки ЗН (1,06 г) і основи Ханіга (0,75 мл) в диметилсульфоксиді (20 мл) перемішували при 120 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили водою (200 мл), екстрагували три рази простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали три рази водою і сольовим розчином, висушували над Маг5О:4, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 5-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2631 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-метоксипіперидин- 1- іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 263Н в процедурі для Сполуки 3...
Сполука 263.) 4-4А-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-метоксипіперидин-1-іл)-М-(/5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н- піран-4-ілуметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2631 ї Сполуку ТЕ Сполукою 96А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,71 (с, 1Н), 11,58 (ушир.с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,81 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н).
Сполука 264 4-4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-метоксипіперидин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 2631 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,71 (с, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,44 (м, ЗН), 7,28 (м, 5Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,41
(дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,31 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,81 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н).
Сполука 265 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-(1,3-дифторпропан-2-іл)-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1- іл)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл) -2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 265А 4-(піперидин-1-ілметилен)піперидин-1-бензилкарбоксилат
До розчину 4-формілпіперидин-1-бензилкарбоксилату (12,5 г) в толуолі (120 мл) додавали піперидин (6,46 г). Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником в пастці Діна-
Старка протягом ночі. Суміш потім концентрували під вакуумом, і залишок використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сполука 2658 9-оксо-3-азаспіро|5.5)ундец-7-ен-З-бензилкарбоксилат
До розчину Сполуки 265А (15,88 г) в етанолі (300 мл) додавали бут-З-енон (3,89 г). Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом ночі. Потім до суміші додавали оцтову кислоту (30 мл), суміш знов перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш потім концентрували під вакуумом, і залишок розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали водою і сольовим розчином і висушували над Маг5О». Після фільтрації і упарювання розчинника, очищення на колонці давало цільову сполуку.
Сполука 2650 9-гідроксі-3-азаспіро|5.5)ундекан-3-бензилкарбоксилат
Сполуку 26588 (21 г) і тетрагідрофуран (160 мл) додавали до 595 вологого РІ-С (3,15 г) в товстостінній посудині для реакцій під тиском на 250 мл і перемішували протягом 1 години при 30 рві їі кімнатній температурі. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і фільтрат концентрували під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2650 9-оксо-3-азаспіро|(5.5)ундекан-3-бензилкарбоксилат
До розчину Сполуки 265С (8,0 г) в дихлорметані (200 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (11,2 г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали 2н. водним розчином Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг50х і фільтрації, концентрація розчинника давала сирий продукт, який використовували безпосередньо на наступній реакції без подальшого очищення.
Сполука 265Е 9-хлор-8-форміл-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат
Хлорангідрид фосфорної кислоти (2,33 мл) додавали по краплях до охолодженого (0 "С) розчину
Сполуки 2650 (7,5 г) в М,М-диметилформаміді (10 мл) і дихлорметані (30 мл). Суміш потім перемішували протягом ночі, після чого розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали водним розчином ацетату натрію, водою (Зх) і сольовим розчином і висушували над Маг5Ох. Після фільтрації і концентрації сирий продукт використовували безпосередньо в наступній реакції без подальшого очищення.
Сполука 265Е 9-(4-хлорфеніл)-8-форміл-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат
До суміші 4-хлорфенілборонової кислоти (5,94 г), Сполуки 265Е (11,01 г), ацетату паладію(Ії) (142 мг), КгСОз (13,2 г) і броміду тетрабутиламонію (10,2 г) додавали воду (120 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали водою (3х) і сольовим розчином і висушували над Маг5О»:. Після фільтрації і концентрації, залишок завантажували на колонку і елюювали сумішшю 5-2095 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 26505 8-(4-(3-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(метоксикарбоніл)феніл)піперазин-1-іл)метил)-9-(4- хлорфеніл)-3-азаспіро|(5.5)ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат
До розчину Сполуки 15Е (1,37 г) і Сполуки 265Е (1,65 г) в дихлорметані (20 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,24 г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали 2н. водним розчином Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над Ма»5О:, суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 265Н 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8- іл)уметил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Сполуку 2655 (2 г) і тетрагідрофуран (10 мл) додавали до 2095 РаА(ОН)»2-С, вологого (0,400 г), в товстостінній посудині для реакцій під тиском на 50 мл і перемішували протягом 16 годин при 30 рб5ії кімнатній температурі. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і випарювання розчинника давало цільову сполуку.
Сполука 2651 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-(1,3-дифторпропан-2-іл)-3- азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-ілуметил)піперазин-1-ілуметилбензоат
До розчину Сполуки 265Н (320 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали 1,3-дифторацетон (139 му) і триацетоксиборгідрид натрію (157 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали 2н. водним розчином Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над Ма»5О:, суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 265.) 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-(1,3-дифторпропан-2-іл)-3- азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-ілуметил)піперазин-1-іл/бензойна кислота
До розчину Сполуки 2651 (320 мг) в тетрагідрофурані (4 мл) і метанолі (2 мл) додавали ГІОН-Н2гО (120 мг), і розчин перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, ретельно нейтралізували 1н. водним розчином НОСІ і екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 265К 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-(1,3-дифторпропан-2-іл)-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1- іл)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл) -2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 265 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,61 (с, 1Н), 8,49 (д, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,07 (м, ЗН), 6,65 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,04 (м, 5Н), 2,70 (м, 6Н), 2,23 (м, 6Н), 2,00 (м, 4Н), 1,35 (м, 12Н).
Сполука 266 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-З-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро- 4-(Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 266А 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8- іл)уметил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
До розчину Сполуки 265Н (320 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали ацетон (143 мі), і триацетоксиборгідрид натрію (157 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали 2н. водним розчином Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над Ма»5О:, суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2668 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8- іл)уметил)піперазин-1-іл)убензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 265І Сполукою 266А в процедурі для Сполуки 265.
Сполука 2660 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-З-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро- 4-(Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2668 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,54 (с, 1Н), 8,38 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (м, ЗН), 7,39 (м, 4Н), 7,09 (д, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,27 (дд, 2Н), 3,84 (м, ЗН), 3,08 (м, 8Н), 2,71 (с, ЗН), 2,15 (м, 8Н), 1,71 (м, 9Н), 1,24 (м, 11Н).
Сполука 267 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-(1,3-дифторпропан-2-іл)-3-азаспіро|5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1- іл)-М-5-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-піридин-3-іл|ІсСульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 265 і Сполуку 1Е Сполукою 408 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,56 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 7,07 (м, ЗН), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 4,52 (д, 2Н), 4,21 (д, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,08 (м, 8Н), 2,71 (м, 6Н), 2,10 (м, 12Н), 1,42 (м, 7Н).
Сполука 268 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-3-азаспіро|5.5|ундец-8-ен-8-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-5Б-хлор- б-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-іл|ісульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2668 і Сполуку 1Е Сполукою 408 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,49 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,94 (дд, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,08 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 2Н), 4,18 (д, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,05 (м, 7Н), 2,71 (с, ЗН), 2,25 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 1,63 (м, 8Н), 1,30 (м, 9Н).
Сполука 269
М-(/5-хлор-6-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 269А
Б-хлор-6-((4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 2578 (0,131 г) в М,М-диметилформаміді (3,0 мл) обробляли йодметаном (0,043 г) і карбонатом натрію (0,079 г) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. М,М-диметилформамід видаляли при високому вакуумі, і концентрат хроматографували на функціоналізованому аміном силікагелі з від 0 до 295 метанолу в СНоСі» як елюентом.
Сполука 2698
М-(/5-хлор-6-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 269А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 13,01 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 3,06 (м,
АН), 2,77 (с, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,26 (м, 5Н), 2,14 (т, 4Н), 1,97 (м, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, бН).
Сполука 270
М-(5-хлор-6-111-(М,М-диметилгліцил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)-піридин-3-іл)сульфоніл|)-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 270А
Б-хлор-6-(1-(2-(диметиламіно)ацетил)-4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)-піридин-3-сульфонамід
Сполуку 257В (0,131 г), 2-(диметиламіно)дацетилхлорид, соляну кислоту (0,139 г) і карбонат натрію (0,048 г) об'єднували в ампулі на 5 мл з М,М-диметилформамідом (3,0 мл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість карбонату натрію (0,048 г), потім 2-(диметиламіно)дацетилхлорид, соляну кислоту (0,139 г), і перемішування продовжували протягом другої ночі. Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, суспендували в СНоСі», фільтрували, концентрували і хроматографували на функціоналізованому аміном силікагелі з від 0 до 495 метанолу в СНоСі» як елюентом.
Сполука 2708
М-(5-хлор-6-11-(М,М-диметилгліцил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 270А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГу, піридин-сд5) б 13,04 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,52 (дд, 2Н), 4,07 (д, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 271 4-4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-фторпіперидин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 271А 4-(4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-фторпіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Розчин Сполуки 263Е (2,0 г) і трифториду діетиламіносірки (1,39 мл) в дихлорметані (40 мл) перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш гасили водою (30 мл), екстрагували двічі простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, висушували над Маг»5Ох4, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі, використовуючи 590 етилацетат в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2718 4-(4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-фторпіперидин
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 271А в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 271С 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-фторпіперидин- 1- іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 26305 Сполукою 271В в процедурі для Сполуки 263Н.
Сполука 2710 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил)-4-фторпіперидин- 1- іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 271С в процедурі для Сполуки 3.
Сполука 271ЄЕ 4-4-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-фторпіперидин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2710 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) 6 11,66 (с, 1Н), 11,46 (ушир.с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,44 (д, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 7,14 (м, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,84 (дд, 2Н), 3,31 (м, 9Н), 2,95 (д, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 1,91 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н).
Сполука 272 4-4А-((4-хлорбіфеніл-2-ілуметил|-4-фторпіперидин-1-іл)-М-(/5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4- ілуметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2710 і Сполуку 1Е Сполукою 96А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,68 (с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,43 (м, ЗН), 7,28 (м, 4Н), 7,15 (м, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,95 (д, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н).
Сполука 273 4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-3-азаспіро|5.5|ундец-8-ен-8-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(14-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-3- (трифторметил)феніл)сульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 2668 і Сполуку 1Е Сполукою 42А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,57 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,36 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 6,62 (дд, 2Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,82 (м, ЗН), 3,06 (м,
ОН), 2,72 (м, ЗН), 2,25 (м, 8Н), 2,09 (м, 2Н), 1,56 (м, 9Н), 1,20 (м, 1ОН).
Сполука 274
М-(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|окси)піридин-3-іл)сульфоніл|-4-(4-2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 274А (А)-5-хлор-6-(1-(3-фтор-2-(фторметил)пропіл)піролідин-3-ілокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 1,3-дифторпропан-2- оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 2618 в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 274В
М-(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|окси)піридин-3-іл)сульфоніл|-4-(4-2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 274А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,52 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 3,02 (с, 4Н), 2,94 (м, 5Н), 2,75 (с, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,23 (м, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 275 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-(2- (тетрагідрофуран-З-ілоксі)етокси|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 275А 3-(2-(бензилоксі)етокси)тетрагідрофуран
Тетрагідрофуран-3-ол (0,881 г) в тетрагідрофурані (15 мл) обробляли 6095-им гідридом натрію (0,8 г). Через 10 хвилин додавали ((2-брометокси)метил)бензол (3,23 г). Розчин перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розділяли між водою і етилацетатом. Водний шар відділяли і екстрагували двічі додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мда5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 1:1 етилацетат:гексан, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2758 2-(тетрагідрофуран-З-ілоксі)етанол
Сполуку 275А (0,85 г) і 595 паладій на вуглеці (0,1 г) в етанолі (10 мл) обробляли балоном водню.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували, і фільтрат концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2750
З-нітро-4-(2-(тетрагідрофуран-З-ілоксі)етокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 2758В в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2750 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-(2- (тетрагідрофуран-З-ілоксі)етокси|фенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 275С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,65 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,00-8,02 (м, 2Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,33-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,21 (м, 1Н), 3,62-3,67 (м, 4Н), 3,09 (с, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,85-1,94 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 276 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- ціаноциклогексил)метиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 276А транс-4-(амінометил)циклогексанкарбонітрил
До розчину (транс-4-(ціанометил)циклогексил)метил-трет-бутилкарбамату (500 мг) в дихлорметані (10 мл) при 0"С повільно додавали трифтороцтову кислоту (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 1 години і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2768 4-(транс-4-ціаноциклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Суміш 4-фтор-3-нітробензолсульфонаміду (347 мг) і Сполуки 276А (300 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли триєтиламіном (1,4 мл) протягом ночі і концентрували. Залишок розтирали з етилацетатом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2760 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- ціаноциклогексил)метиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 2768 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,69 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 3,07 (с, АН), 2,76 (с, 2Н), 2,57-2,68 (м, 1Н), 2,17 (д, 6Н), 1,92-2,06 (м, 4Н), 1,78 (д, 2Н), 1,66 (с, 1Н), 1,35-1,53 (м, 4Н), 0,96-1,10 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 277
М-(5-хлор-6-ПЦ4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 277А 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
До суспензії промитого гексаном Ман (17 г) в дихлорметані (700 мл) по краплях при 0 "С додавали 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон (38,5 г). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С і додавали трифтороцтовий ангідрид (40 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 2778 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Сполуку 277А (62,15 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (32,24 г), С5Е (64 г) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (2 г) в суміші 2:11 диметоксіетан/метанол (600 мл) нагрівали до 70 С протягом 24 годин. Суміш концентрували. Додавали простий ефір (4х200 мл), і суміш фільтрували. Об'єднаний ефірний розчин концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 277С (2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
До суміші ГІВНа (13 г), Сполуки 277В (53,8 г) ії простого ефіру (400 мл) повільно через шприц додавали метанол (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили ін. НСІ з охолоджуванням льодом. Суміш розбавляли водою і екстрагували простим ефіром (3х100 мл). Екстракти висушували (Маг5054), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 0-3095 етилацетату/гексани.
Сполука 2770 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Метилсульфонілхлорид (7,5 мл) додавали через шприц при 0 С до Сполуки 277С (29,3 г) і триетиламіну (30 мл) в СНесСі» (500 мл), і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Додавали М-трет- бутоксикарбонілпіперазин (25 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суспензію промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука 277Е 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин
Сполуку 277О (1 г) перемішували в дихлорметані (10 мл), трифтороцтовій кислоті (10 мл) і триетилсилані (1 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в суміші дихлорметану (100 мл) і насиченого водного розчину МагбОз (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли, і органічний шар висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 277Е
Б-бром-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин
До суміші 5-бром-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридину (15,4 г) в тетрагідрофурані (250 мл) додавали 1М гексаметилдисилазид літію в тетрагідрофурані (86 мл) і через 10 хвилин додавали ТІРЗ-СІ (триїзопропілхлорсилан) (18,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і одержаний розчин промивали двічі водою. Екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1095 етилацетату/гексани.
Сполука 2770 1-(«триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ол
До суміші Сполуки 277Е (24,3 г) в тетрагідрофурані (500 мл) при -78 "С додавали 2,5М Виїї (30,3 мл). Через 2 хвилини додавали триметилборат (11,5 мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури за 1 годину. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт екстрагували в тетрагідрофурані (200 мл) при 0 "С і додавали 1М Маон (69 мл), потім 3095 НегО» (8,43 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Додавали Маг52Оз (10 г) і підкисляли до рН 4-5 з використанням концентрованої НСІ і твердого МаНегРО».. Розчин екстрагували двічі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 5-2595 етилацетату/гексани.
Сполука 277Н 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш Сполуки 2770 (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх5 (9,32 г) в диглімі (40 мл) при 115 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 2771 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)уметилбензоат
Суміш Сполуки 277Н (1,55 г), Сполуки 277Е (2,42 г) і НКгРО» (1,42 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) при 135 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали три рази 1М Масгн і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 277 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Сполуку 2771 (200 мг) в діоксані (10 мл) і 1М Маон (6 мл) при 50 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МаНоРО. і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука 277К 5,6-дихлорпіридин-3-сульфонамід
До розчину 5,6-дихлорпіридин-3-сульфонілхлориду (32,16 г) в ізопропіловому спирті (300 мл) при
ОС додавали 3095 водний розчин МНАОН (50,8 мл). Після перемішування протягом ночі, об'єм розчинника зменшували до 1/3 первинного об'єму. Потім його розділяли між водою і етилацетатом.
Водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо950О4, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі. Матеріал потім суспендували в суміші 1:19 етилацетат/гексани, фільтрували і висушували під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2771. 4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат 1-Трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 С обробляли 1,Он. ГіАІНе в тетрагідрофурані (2,54 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші по краплях додавали воду (0,6 мл), потім 2н. водний розчин Маон (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ще 1 години. Тверду речовину видаляли фільтрацією через діатомову землю і промивали етилацетатом. Фільтрат промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 277М 4-((3-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)метил)-4-фторпіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
До розчину Сполуки 2771! (1 г) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали Ман (6095-а дисперсія в мінеральному маслі, 685 мг), і розчин перемішували протягом 10 хвилин. Додавали Сполуку 227К (1 г), і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин. Суміш виливали у воду, нейтралізували 1095- ою НСІ і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо5зО»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з елююванням 3095-им етилацетатом в гексанах.
Сполука 277М
Б-хлор-6-((4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід дитрифтороцтової кислоти
Сполуку 277М (13 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (2,363 мл), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, концентрували і висушували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2770
Б-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 277М (0,088 г) і оксетан-З-он (0,014 г) об'єднували в дихлорметані (2,0 мл) і диметилформаміді (1,0 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин. Триацетоксиборгідрид натрію (0,064 г) додавали частинами. Перемішування продовжували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість оксетан-3- ону (0,014 г), і перемішування продовжували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, після чого додавали додаткову кількість триацетоксиборгідриду натрію (0,064 г).
Реакційну суміш перемішували протягом 72 годин при температурі навколишнього середовища, концентрували, хроматографували на силікагелі з використанням від 0 до 595 метанолу в дихлорметані як елюенту і висушували у вакуумній сушильній шафі при 80 "С, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 277Р
М-(5-хлор-6-ПЦ4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполуку 2779 (0,063 "Гг), Сполуку 2770 Ж (0,042 г), гідрохлорид 1-етил-3-І|3- (диметиламіно)пропілікарбодіїміду (0,032 г) і 4-диметиламінопіридин (0,027 г) об'єднували в ампулі на 4 мл з дихлорметаном (1,0 мл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш хроматографували безпосередньо без водної обробки на силікагелі з 0- 495 метанолу в дихлорметані як елюентом. Фракції, що містять бажаний продукт, концентрували, суспендували в ацетонітрилі, концентрували і висушували протягом ночі у вакуумній сушильній шафі при 80 "С, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (500 МГу, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,63 (м, 4Н), 4,53 (д, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 2,06 (т, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 278 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 278А
Б-бром-6-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іллетокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол 2-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)у'етанолом в процедурі для Сполуки 368.
Сполука 2788 5-ціано-6-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 36В Сполукою 278А в процедурі для Сполуки
Сполука 2780 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 278В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,60 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 4,47 (д, 2Н), 3,80-3,84 (м, 2Н), 3,24-3,28 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,16 (с, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,61-1,71 (м,
АН), 1,40 (т, 2Н), 1,21-1,25 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 279 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-(3- фурилметокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 279А 4-(фуран-З-ілметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол фуран-3-ілметанолом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2798 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-(3- фурилметокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 279А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,69 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,51-7,53 (м, 4Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,04-7,06 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,15-2,32 (м, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 280
М-(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 280А (8)-3-(З-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)метил)піролідин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (К)-3-(гідроксиметил)-піролідин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2808 (А)-5-хлор-6-(піролідин-3-ілметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-(1,3-дифторпропан-2-ілуморфолін-2-іл)уметил-трет- бутилкарбамат Сполукою 280А в процедурі для Сполуки 2528.
Сполука 2800 (А)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 1,3-дифторпропан-2- оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 2808 в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 2800
М-К(5-хлор-6-1(3А)-1-(1,3-дифторпропан-2-іл)піролідин-3-іл|метокси)піридин-З3-іл)усульфоніл|-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 280С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,57 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (дд, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 4,53 (дд, 2Н), 2,92 (м, 8Н), 2,75 (м, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 2,20 (м, 6Н), 1,96 (м, 4Н), 1,53 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,89 (с, 6Н).
Сполука 281
М-К(о-хлор-6-1(3НА)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іліметокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-(2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 281А (А)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 2618 Сполукою 2808 в процедурі для Сполуки 2616.
Сполука 2818
М-К(о-хлор-6-1(3НА)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іліметокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-(2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 281А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,59 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 3,06 (с, 4Н), 2,84 (м, 6Н), 2,63 (м, 4Н), 2,20 (м, 6Н), 1,94 (м, ЗН), 1,53 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,91 (с, 6Н).
Сполука 282
М-(5-хлор-6-11-(1,3-дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфоніл|-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Сполука 282А
Б-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 257В (0,088 г) і 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) об'єднували в дихлорметані (2 мл) і М,М- диметилформаміді (0,500 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин. Триацетоксиборгідрид натрію (0,064 г) додавали частинами, і потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість 1,3-дифторпропан-2-ону (0,028 г) з подальшим, через 30 хвилин, додаванням додаткової кількості триацетоксиборгідриду натрію (0,064 г). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 72 годин. Знов додавали додаткову кількість 1,3-дифторпропан- 2-ону (0,028 г) з подальшим, через 30 хвилин, додаванням додаткової кількості триацетоксиборгідриду натрію (0,064 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Знов додавали додаткову кількість 1,3-дифторпропан-2-ону (0,028 г) з подальшим, через хвилин, додаванням додаткової кількості триацетоксиборгідриду натрію (0,064 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, щоб видалити М,М-диметилформамід, і потім хроматографували на силікагелі з використанням від 0 до 495 метанолу в СНеоСіг як елюенту.
Сполука 282В
М-(5-хлор-6-11-(1,3-дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)сульфоніл|)|-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 282А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-с5) б 13,05 (с, 1Н), 9,12 (т, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 4,77 (дд, 1Н), 4,65 (дд, 1Н), 4,52 (дд, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,93 (т, 1Н), 2,80 (м, 5Н), 2,52 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 2,04 (м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 283
М-(/3-хлор-4-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-ЩТ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 283А
З-хлор-4-((4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)бензолсульфонамід
До розчину (4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметанолу (0,265 г) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали гідрид натрію (0,288 г). Через 15 хвилин З-хлор-4-фторбензолсульфонамід (0,377 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, гасили водою (5 мл), підкисляли до рН--7 за допомогою 1н. водного розчину НСЇІ і екстрагували дихлорметаном (2х25 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 0,1 до 1095 метанолу, що містить 2н. МНз/дихлорметан, протягом 30 хвилин давала цільову сполуку.
Сполука 2838
М-(/3-хлор-4-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-ЩТ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 283А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-савє) б 11,60 (с, 1Н), 10,68-9,84 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,04 (д, ЗН), 6,64 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,23 (д, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,71 (м, 4Н), 2,07 (м, 12Н), 1,38 (с, ЗН), 1,24 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 284 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-ціано-4-
(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 284А
З-ціано-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
До розчину (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанолу (0,258 г) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (0,355 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Додавали Сполуку 52А (0,400 г), і реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 години.
Реакційну суміш виливали в етилацетат (50 мл) і їн. водний розчин НСІ (35 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (35 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 10 до 10095 етилацетату/гексани протягом 30 хвилин давала цільову сполуку.
Сполука 2848В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-ціано-4- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 284А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,69 (с, 1Н), 11,60-11,16 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08- 8,01 (м, 2Н), 7,58-7,46 (м, ЗН), 7,35 (д, 9У-8,4, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 3,89 (д, 2Н), 3,37 (д, 4Н), 3,09 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 2,21 (д, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,67 (д, 2Н), 1,39 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 285
М-К(5-хлор-6-11-(2,2-дифторетил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфоніл/|-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 285А
Б-хлор-6-(1-(2,2-дифторетил)-4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 257В (0,263 г), 1,1-дифтор-2-йодетан (0,23 г) і карбонат натрію (0,254 г) об'єднували в ампулі на 20 мл з М,М-диметилформамідом (6 мл) і перемішували при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом і потім хроматографували на силікагелі з використанням від О до 595 метанолу в СНеоСі» як елюенту.
Сполука 2858
М-(5-хлор-6-11-(2,2-дифторетил)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 285А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 6,18 (тт, 2Н), 4,51 (д, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,80 (м, 6Н), 2,60 (тд, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 2,03 (т, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 286
М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 286А
З-хлор-4-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-фтор-1-метилпіперидин-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 283А.
Сполука 2868
М-(/3-хлор-4-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 286А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,71 (с, 1Н), 11,56-11,16 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,64-7,45 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,28 (д, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 3,61 (дд, 2Н), 3,07 (с, АН), 2,76 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,87 (дд, 6Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 287
М-(/5-хлор-6-(4,4-дифторциклогексил)метокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 287А (4,4-дифторциклогексил)метанол 4,4-Дифторциклогексанетилкарбоксилат (1,0 г, 5,20 ммоль) в простому діетиловому ефірі (2 мл) додавали по краплях до алюмогідриду літію (0,24 г) в простому діетиловому ефірі (15 мл) і нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С і додавали воду (0,24 мл), потім 5н. водний розчин Маон (0,24 мл) і воду (0,72 мл). Потім додавали Маг50Ох і додаткову кількість простого діетилового ефіру (40 мл), і суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім фільтрували через целіт. Після концентрації, залишок розбавляли СНеосСіг і додавали Маг50Ох, і суміш фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2878
Б-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 287А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2870
М-(/5-хлор-6-(4,4-дифторциклогексил)метокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 287В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,63 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 3,07 (ушир.м, 4Н), 2,82 (ушир.с, 2Н), 2,30 (ушир.м, 4Н), 2,16 (ушир.м, 2Н), 2,00, 1,95, 1,85 (всі м, всього
ОН), 1,40 (т, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 288 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-116-11-(1,3- дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)-5-(трифторметил)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 288А
Б-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-ол
З-«Трифторметил)піридин-2-ол (2,3 г) додавали до концентрованої сірчаної кислоти (15 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин. До цього розчину по краплях протягом 5 хвилин додавали димлячу азотну кислоту (б мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин їі потім нагрівали при 50 "С протягом З годин. Після охолоджування, реакційну суміш виливали на лід (200 г), і суміш екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2888 2-хлор-5-нітро-3--трифторметил)піридин
Суміш Сполуки 288А (1,69 г), пентахлориду фосфору (2,03 г) і фосфорилтрихлориду (0,97 мл) нагрівали при 90 "С протягом З годин. Після охолоджування реакційну суміш виливали в лід і екстрагували три рази етилацетатом. Екстракт промивали сольовим розчином, висушували над
Ма95о», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням 1095-им етилацетатом в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2880 б-хлор-5-«трифторметил)піридин-3-амін
Суміш заліза (1,5 г) і хлориду амонію (2,38 г) у воді (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. До цієї суспензії додавали Сполуку 2888 в метанолі (40 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали додаткову кількість заліза (1,8 г), ії суміш перемішували протягом ще З годин. З реакційної суміші відфільтровували тверду речовину, і фільтрат розділяли між водою і етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням 2095-им етилацетатом в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2880 б-хлор-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонілхлорид
При охолоджуванні льодом, хлорид тіонілу (4 мл) додавали по краплях за 20 хвилин до води (27 мл). Суміш перемішували протягом ночі протягом 12 годин, одержуючи 5О2-вмісний розчин. Окремо,
Сполуку 288С (1,14 г) в діоксані (5 мл) додавали при 0 "С до концентрованої НСІ (20 мл). Розчин перемішували протягом 5 хвилин. До цієї суспензі/розчину по краплях при 0 "С додавали нітрит натрію (0,44 г) у воді (б мл). Розчин перемішували при 0 "С протягом З годин. У цей час тверду речовину, що утворилася, подрібнювали скляною паличкою, щоб пересвідчитися, що Сполука 2880 була повністю введена в реакцію. До 5О2-вмісного розчину додавали хлорид міді(І) (0,115 г). Потім до цього розчину при 0 "С додавали діазотовану Сполуку 288С. Розчин перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М950О:5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням 595-им етилацетатом в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 288Е б-хлор-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Розчин Сполуки 2880 (2,03 г) в діоксані (20 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин гідроксиду амонію. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник частково видаляли, і залишок розділяли між водою і етилацетатом. Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-39 метанолу в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 288Е 4-фтор-4-(5-сульфамоїл-3-(трифторметил)піридин-2-ілокси)метил)-піперидин-1-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 288Е і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 322А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2880 6-(4-фторпіперидин-4-іл)метокси)-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-(1,3-дифторпропан-2-ілуморфолін-2-іл)уметил-трет- бутилкарбамат Сполукою 288Е в процедурі для Сполуки 2528.
Сполука 288Н 6-(1-11,3-дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл)метокси)-5-(трифторметил)піридин-3- сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід 1,3-дифторпропан-2- оном і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 2880 в процедурі для Сполуки 1А.
Сполука 2881 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-116-11-(1,3- дифторпропан-2-іл)-4-фторпіперидин-4-іл|метокси)-5-(трифторметил)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 288Н в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,50 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,67 (д, 2Н), 4,55 (д, 2Н), 4,50 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,06 (м, 5Н), 2,73 (м, 6Н), 2,19 (д, 6Н), 1,90 (м, 7Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 289 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(/5-хлор-6-(2- (тетрагідрофуран-2-іл/летокси|піридин-3-іл/усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 289А
Б-хлор-6-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)етокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол 2-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)у'етанолом і Сполуку ЗбА Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 368.
Сполука 2898 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(/5-хлор-6-(2- (тетрагідрофуран-2-іл/летокси|піридин-3-іл/усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 289А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,66 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,50-7,55 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,39-4,51 (м, 4Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,57-3,62 (м, 1Н), 3,11 (с, 4Н), 2,89 (с, 2Н), 2,33 (с, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,77-2,01 (м, 7Н), 1,45-1,54 (м, 1Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 290 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-З-метилпіперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 290А 2-хпор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегід
У круглодонну колбу на 250 мл додавали М,М-диметилформамід (3,5 мл) в дихлорметані (30 мл).
Суміш охолоджували до -10 "С і додавали по краплях фосфорилтрихлорид (4 мл). Розчин нагрівали до кімнатної температури і повільно додавали З3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш гасили при 0 "С розчином ацетату натрію (25 г в 50 мл води). Водний шар екстрагували простим ефіром (3х200 мл). Органічні шари об'єднували, висушували над Ма»5О», фільтрували і висушували під вакуумом.
Сполука 2908 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегід
У 1 л круглодонну колбу додавали Сполуку 290А (6,8 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (6,5 г) і ацетат паладію(І!) (0,2 г) у воді (100 мл), одержуючи суспензію. Додавали карбонат калію (15 г) і тетрабутиламонію бромід (10 г). Після дегазації вакуумом і азотом, суміш перемішували при 457 протягом 4 годин. Після фільтрації через силікагель простий дієтиловий ефір (4х200 мл) використовували, щоб екстрагувати продукт. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»Бох і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 0-1095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2900 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)-3-метилпіперазин-1-трет- бутилкарбоксилат
До розчину З-метилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,256 г) і Сполуки 2908 (0,350 г) в дихлорметані (2 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,406 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили розчином МаНСОз (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (50 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 2,595 метанолу/дихлорметан давала цільову сполуку.
Сполука 2900 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)-2-метилпіперазин
Розчин Сполуки 290С (0,298 г) ії НСІ (4,0М в діоксані, 2 мл) перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували і розділяли між дихлорметаном (100 мл) і МаНСОз (100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 290Е 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)-3- метилпіперазин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗЕ Сполукою 2900 в процедурі для Сполуки ЗІ.
Сполука 290Е 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)-3- метилпіперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 155 Сполукою 290Е в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 2900 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-З-метилпіперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 290Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сівє) б 11,66 (с, 1Н), 11,54-11,30 (м, 1Н), 8,62-8,53 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,48 (д, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,06 (т, ЗН), 6,68 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,84 (д, 2Н), 3,23 (с, АН), 2,75 (с, АН), 1,64 (с, 8Н), 1,62 (д, 2Н), 1,42-1,17 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н), 0,87 (с,
ЗН).
Сполука 291 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((4-1Т3- (циклопропіламіно)пропіл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 291А 2-ціаноетил(циклопропіл)трет-бутилкарбамат
До розчину 3-(циклопропіламіно)пропаннітрилу (5,0 г) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали ди- трет-бутилбикарбонат (9,91 г) і каталітичну кількість 4-диметиламінопіридину. Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали 595-им водним розчином НСІ, водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг5О:, суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2918
З-амінопропіл(іциклопропіл)трет-бутилкарбамат
Сполуку 291А (9,75 г) і 7М МНз-метанол (25 мл) додавали до водної суспензії Ка-Мі 2800 (19,50 г, 332 ммоль) в товстостінній посудині для реакцій під тиском на 250 мл і перемішували протягом 2 годин при 30 рвхі і кімнатній температурі. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, і випарювання розчинника давало цільову сполуку.
Сполука 291С (3-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)пропіл)трет-бутилциклопропілкарбамат
До розчину 4-хлор-3-нітробензолсульфонаміду (2,5 г) і Сполуки 2918 (2,26 г) в діоксані (20 мл) додавали М,М-діізопропілетиламін (5 мл). Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг250О4 суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2910
3-(4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)усульфамоїл)-2-нітрофеніламіно)пропіл(циклопропіл)трет- бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 291С в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 291Е 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((4-1Т3- (циклопропіламіно)пропіл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 2910 (2,56 г) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (10 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в дихлорметані (300 мл) і промивали водним розчином МаНСОз, водою і сольовим розчином і висушували над Ма»5О». Фільтрація і випарювання розчинника давали сирий продукт. Цільову сполуку одержували, розчиняючи 200 мг сирого матеріалу в диметилсульфоксиді/метанолі (1:1, 10 мл) і завантажували на сіїзоп, С18 (100А) 250х121,2 мм (10 мікрон), елююючи з від 3095 ацетонітрилу до 6595 ацетонітрилу протягом 40 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,54 (с, 1Н), 8,43 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 7,05 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,29 (д, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 2,96 (м, 6Н), 2,73 (м, 2Н), 2,22 (м, 7Н), 1,87 (м, 4Н), 1,38 (м, ЗН), 0,94 (м, ЄН), 0,62 (м, 4Н).
Сполука 292
М-Ц5б-хлор-6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл|сульфоніл)-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 292А
Б-хлор-6-(2-метоксіетокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол 2-метоксіетанолом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 292В
М-Ц5б-хлор-6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл|сульфоніл)-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 292А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б 11,63 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,13 (ушир.м, 4Н), 2,88 (ушир.с, 2Н), 2,34 (ушир.м, 4Н), 2,16 (ушир.м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 293 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(5-фтор-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-іл|їсульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 293А 5Б-бром-3-фтор-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід 5-бром-2,3- дифторпіридином в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2938
Б-фтор-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-іл-трет-бутилкарбамат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 248А Сполукою 293А в процедурі для Сполуки 2488.
Сполука 2930
Б-фтор-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонілхлорид
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 2488 Сполукою 293В в процедурі для Сполуки 2486.
Сполука 2930
Б-фтор-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 248 Сполукою 293С в процедурі для Сполуки 2480.
Сполука 293Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(5-фтор-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)піридин-3-іл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 2930 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГЦ, піридин-с5) б 13,07 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 3,96 (дд, 2Н), 3,31 (тд, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (м, ЗН), 1,58 (дд, 2Н), 1,38 (м, 4Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 294
М-(З-хлор-4-111-(метоксіацетил)піперидин-4-ілметокси)феніл)-сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 294А 4-(2-хлор-4-сульфамоїлфенокси)метил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-фтор-1-метилпіперидин-4-ілуметанол о /(4- (гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 283А.
Сполука 294В
А-((4-(М-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)усульфамоїл)-2-хлорфенокси)метил)піперидин-1-трет- бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 294А в процедурі для Сполуки 10.
Сполука 2940 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(З-хлор-4-(піперидин-4-ілметокси)фенілсульфоніл)-4-(4-((2- (д4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
До Сполуки 2948 (0,286 г) в дихлорметані (3 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2940
М-(З-хлор-4-111-(метоксіацетил)піперидин-4-ілметокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До Сполуки 294 (0,75 г) у формі розчину в дихлорметані (1 мл) додавали М,М-діїізопропілетиламін (0,055 мл), потім 2-метоксіацетилхлорид (6 мкл). Після перемішування протягом 10 хвилин реакційну суміш завантажували на силікагель (Кемеїгїегіз 40 г) і елюювали з використанням градієнта від 0,5 до 3,595 метанолу/дихлорметан за 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,71 (с, 1Н), 11,55-11,24 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,42-4,32 (м, 1Н), 4,03 (дд, 4Н), 3,86-3,74 (м, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,07 (с, 5Н), 2,77 (с, ЗН), 2,30-1,92 (м, 9Н), 1,77 (с, 2Н), 1,31 (д, АН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 295
М-((З-хлор-4-111-(М,М-диметилгліцил)піперидин-4-іл|Іметокси)феніл)-сульфоніл/|-4-(4-ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 2-метоксіацетилхлорид 2- (диметиламіно)дацетилхлоридом в процедурі для Сполуки 2940. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,58 (с, 1Н), 10,35-9,94 (м, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41-7,29 (м, ЗН), 7,05 (д, ЗН), 6,63 (д, 1Н), 6,37-6,32 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 3,94 (с, 6Н), 3,01 (с, 6Н), 2,73 (м, 4Н), 2,55 (м, 5Н), 2,19 (с, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,38 (с, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 296 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогексил|метил)піперидин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-((тетрагідро-2Н- піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 296А 4-((4,4-диметил-2-оксоциклогексил)метил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
З,3-Диметилциклогексанон (5,60 мл) додавали до біс(триметилсиліл)аміду натрію (45,3 мл, 1М в тетрагідрофурані), і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Додавали 4- (бромметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (11,1 г) в диметилсульфоксиді (30 мл), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, вливали у воду (300 мл), екстрагували три рази простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали три рази водою і сольовим розчином, висушували над Ма?5О:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 5-2095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2968 4-(2-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)метил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (4-Хлорфеніл)магнію бромід (14,1 мл, 1М в простому ефірі) додавали до Сполуки 296А (3,25 г) в тетрагідрофурані (40 мл) при -78 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин і потім давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили буфером з рН 7 (20 мл), екстрагували двічі простим ефіром, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О.:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1-2095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 2960 трано-4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогексил)метил)піперидин
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 2968 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 2960 транс-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогексил)метил)піперидин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 263055 Сполукою 296С в процедурі для Сполуки 263Н.
Сполука 296Е транс-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогексил)метил)піперидин-1-іл)убензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 2960 в процедурі для Сполуки 3.
Сполука 296Е транс-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогексил|метил)піперидин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 296Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 11,36 (ушир.с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,27 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,26 (м, 4Н), 2,61 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,38 (м, 4Н), 1,25 (м, 6Н), 1,12 (м, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 0,94 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН).
Сполука 297 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-ілокси)-М-1(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-5-(трифторметил)піридин-3- іл|Ісульфонілібензамід
Сполука 297А 6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 288Е в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 2978 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-ілокси)-М-1(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-5-(трифторметил)піридин-3- іл|Ісульфонілібензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 297А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,49 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,24 (д, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 3,00 (с, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,16 (м, 6Н), 1,97 (м, 2Н), 1,61 (дд, 2Н), 1,33 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 298
М-(/5-хлор-6-(транос-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 298А 6-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпіридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанол (транс-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексилуметанолом і Сполуку ЗбА Сполукою 40А в процедурі для
Сполуки 368.
Сполука 2988
М-(/5-хлор-6-(транос-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 298А в процедурі для Сполуки 110. Після завершення реакції розчинник видаляли, і залишок обробляли сумішшю 1:1 трифтороцтова кислота/дихлорметан протягом двох годин. Розчинники видаляли, і залишок очищали системою сіїзоп для препаративної ВЕРХ з оберненою фазою з використанням препаративної колонки Рпепотепех (Гипа, 5 М, С18 (2), 250х21,20 мм, 5А), елююючи з використанням 20-8095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,18 (д, 2Н), 3,08 (с, 4Н), 2,84 (с, 2Н), 2,29 (с, АН), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,79-1,83 (м, 5Н), 1,39 (т, 2Н), 1,08-1,13 (м, 5Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 299 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(3-ціано-4-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 299А
З-ціано-4-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 284А.
Сполука 2998 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(3-ціано-4-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 299А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,72 (с, 1Н), 10,24-9,27 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,63-7,46 (м, ЗН), 7,45-7,31 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,38 (д, 2Н), 3,91-3,73 (м, 2Н), 3,68-3,51 (м, 2Н), 3,22-2,96 (м, 1ОН), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,99 (с, 6Н), 1,43 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 300 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(16-Ктранс-4- метоксициклогексил)метокси|-5-(трифторметил)піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука ЗО0А 6-(транс-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 288Е і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 121А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука ЗООВ 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(16-Ктранс-4- метоксициклогексил)метокси|-5-(трифторметил)піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою ЗО0А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,50 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 3,03 (м, 5Н), 2,73 (с, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,98 (м, 5Н), 1,80 (м, ЗН), 1,39 (т, 2Н), 1,09 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 301 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(16-((цис-4- метоксициклогексил)метокси|-5-(трифторметил)піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука ЗОТА 6-(цис-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 288Е і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 121А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 3018 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(16-((цис-4- метоксициклогексил)метокси|-5-(трифторметил)піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,Зб|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою ЗО1ТА в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,49 (м, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 3,00 (с, АН), 2,73 (с, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80 (м, ЗН), 1,50 (дд, 2Н), 1,37 (м, 6Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 302
М-(5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-(Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперидин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 302А 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперидин
Сполуку 2968 (1,0 г) перемішували в дихлорметані (15 мл) і трифтороцтовій кислоті (15 мл) при "С протягом 48 годин. Суміш концентрували, екстрагували в дихлорметані (100 мл) і перемішували, і повільно додавали насичений розчин Маг2СбОз (20 мл). Розчин розділяли, і органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3028 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперидин-1-іл)уметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 26305 Сполукою 302А в процедурі для Сполуки 263Н.
Сполука 3020 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперидин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ЗІ Сполукою 302В в процедурі для Сполуки 3.).
Сполука 3020 1,1-дифтор-4-метиленциклогексан
Бутиллітій (12,32 мл, 2,5М розчин в о гексанах) при 0"С додавали до розчину метилтрифенілфосфонию хлориду (9,63 г) в тетрагідрофурані (50 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Потім додавали 4,4-дифторциклогексанон (3,76 г) в діоксані (150 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали воду (З мл) і потім повільно додавали гексан (150 мл), реакційну суміш фільтрували і одержували розчин.
Сполука 302Е 4,4-дифтор-1-(гідроксиметил)циклогексанол
До розчину Сполуки 3020 додавали воду (75 мл), потім додавали М-метилморфолін-М-оксид (6,4 мл, 5095 розчин у воді) і 0504 (14,2 г, 2,5 вагою розчин в трет-бутанолі), і реакційну суміш перемішували протягом 9б годин при 50 С. Розчин охолоджували до кімнатної температури, обробляли насиченим водним розчином Маг52Оз (100 мл) протягом 30 хвилин і потім підкисляли концентрованим водним розчином НС. Розчин потім екстрагували три рази етилацетатом, і органічні шари об'єднували, промивали 1М НсСіІ і сольовим розчином і концентрували. Сиру суміш хроматографували на силікагелі з використанням 10-10095 етилацетату в гексанах і потім 5905 метанолу в етилацетаті, одержуючи продукт.
Сполука 302Е
Б-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гідроксициклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 302Е і 4-фтор-3- нітробензолсульфонамід Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 3020
М-(5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-(Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперидин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 302С і Сполуку 1Є Сполукою 302Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (ушир.с, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,53 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 2,88 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,52 (м, 1Н), 1,40 (м, 2Н), 1,31 (м, 1Н), 0,93 (с, ЗН), 0,91 (м, 2Н).
Сполука 303
М-(З-хлор-4-Чтранс-4-(морфолін-4-іл)уциклогексил|метокси)феніл)-сульфоніл|-4-(4-12-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука ЗОЗА (транс-4--морфоліноциклогексил)метанол
До транс-4-(гідроксиметил)циклогексил-трет-бутилкарбамату (0,500 г) додавали хлорид водню (4,с0М в діоксані, 2,2 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1 години і концентрували.
Одержану тверду речовину розчиняли в ацетонітрилі (4 мл) і обробляли М,М-діїззопропілетиламіном (1,523 мл), потім 1-бром-2-(2-брометоксі)етаном (0,556 г) і нагрівали до 60 "С. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрували, завантажували на силікагель (Кемеїегі5 40 г) і елюювали з використанням градієнта від 1 до 1095 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука ЗОЗ3В
З-хлор-4-((18,4г)-4-морфоліноциклогексил)метокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-фтор-1-метилпіперидин-4-ілуметанол Сполукою ЗОЗА в процедурі для Сполуки 283А.
Сполука ЗОЗ
М-(З-хлор-4-Чтранс-4-(морфолін-4-іл)уциклогексил|метокси)феніл)-сульфоніл|-4-(4-12-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою З30З3В в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (с, 1Н), 10,96-10,59 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,50 (дд, ЗН), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,15-6,99 (м, ЗН), 6,65 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д,
1Н), 3,91 (д, 2Н), 3,64 (с, АН), 3,04 (с, 4Н), 2,73 (с, 7Н), 2,18 (с, 6Н), 1,93 (м, 6Н), 1,80-1,65 (м, 1Н), 1,32 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 304 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(1,3-тіазол-5-ілметил)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піролої|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 291Е (95 мг) в дихлорметані (2 мл) і оцтовій кислоті (0,5 мл) додавали тіазол-
Б-карбальдегід (13 мг), потім триацетоксиборгідрид натрію (35 мг). Суміш перемішували протягом ночі.
Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНсо», водою і сольовим розчином і висушували над Ма5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали сирий продукт, який розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі (б мл, 1:1) і завантажували на сіїзоп, С18 (100А) 250х121,2 мм (10 мікрон) з від 3095 ацетонітрилу до 6595 ацетонітрилу за 40 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,67 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,57 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,49 (м, ЗН), 7,35 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,05 (д, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,18 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,79 (м, ЗН), 1,37 (м, ЗН), 0,92 (с, 6Н), 0,45 (м, 4Н).
Сполука 305
М-((3-хлор-4-(трансо-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗО5А
З-хлор-4-(транс-4-гідроксициклогексил)метокси)бензолсульфонамід (Транс-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)уциклогексилуметанол (275 мг, одержаний згідно з процедурами, описаними в УМО 2008/124878) і З3-хлор-4-фторбензолсульфонамід (259 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) обробляли гідридом натрію (180 мг, 6095) протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (1 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (4 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1 години і концентрували. Залишок розтирали з водою і метанолом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3058
М-((3-хлор-4-(трансо-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку
ЗОБА замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,71 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 3,91 (д, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,78-1,90 (м, 4Н), 1,63-1,75 (м, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,00-1,25 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 306 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(/3-хлор-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗОбА
З-хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-хлор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3- хлорбензолсульфонамідом, дигідрохлорид 4-метилпіперазин-1-аміну (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанаміном і М',М!, Ме, Ме-тетраметилетан-1,2-діамін основою Ханіга в процедурі для Сполуки бА.
Сполука 3068 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(/3-хлор-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою З0ОбА в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,80 (с, 1Н), 11,17 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,06 (ушир.м, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,17 (ушир.м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,59 (ушир.м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,20 (ддд, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 307 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3--трифторметил)-феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло(|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 307А 4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)-3-(трифторметил)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-фтор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3-
(трифторметил)бензолсульфонамідом і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37С в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 3078 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3--трифторметил)феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло(|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 307А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГЦ, піридин-с5) б 13,07 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,58 (дд, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,21 (д, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,78 (тд, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 1,95 (м, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 308 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(2,2,2-трифторетил)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗОвА 4-(3-(циклопропіламіно)пропіламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 291С (4,14 г) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (10 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в дихлорметані (300 мл) і промивали водним розчином МаНСОз, водою і сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3088 4-(3-(циклопропіл(2,2,2-трифторетил)аміно)пропіламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки З0О8А (314 мг) в дихлорметані (б мл) додавали 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонат (255 мг) і М,М-діїізопропілетиламін (258 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНсСоз, водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 308С 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(2,2,2-трифторетил)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою 3088 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,67 (с, 1Н), 11,38 (м, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,05 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,07 (м,
АН), 2,82 (м, 4Н), 2,18 (м, 7Н), 1,38 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,44 (м, 4Н).
Сполука 309
М-((З-хлор-4-111-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|Іметокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До розчину Сполуки 2948 (0,150 г) в дихлорметані (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл).
Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш концентрували і висушували під високим вакуумом. Залишок розчиняли в дихлорметані (2 мл) і обробляли триацетоксиборгідридом натрію (0,050 г) ії оксетан-3-оном (0,017 г) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоОз (20 мл) і екстрагували в дихлорметан (50 мл).
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над Ма»бОх, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїйегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 595 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.) забезпечила цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,70 (с, 1Н), 11,21 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,61-7,42 (м, ЗН), 7,42-7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14-6,97 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,51 (дт, 4Н), 3,99 (д, 2Н), 3,56-3,32 (м, 1Н), 3,06 (с, 4Н), 2,89-2,68 (м, 4Н), 2,16 (д, 6Н), 2,01-1,69 (м, 7Н), 1,50-1,07 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 310 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(3,5-дифтор-4-(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З1ОА
З,5-дифтор-4-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
Сполуку 37С (0,423 г) в тетрагідрофурані (30 мл) обробляли Ман (6095-а дисперсія в маслі) (0,480 г), перемішували 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, обробляли 3,4,5- трифторбензолсульфонамідом (0,633 г) і перемішували 30 хвилин. Додавали М,М-диметилацетамід
(15 мл), щоб збільшити розчинність реагентів, і перемішування продовжували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість Ман (6095-а дисперсія в маслі) (0,480 г) ії М,М-диметилацетаміду (15 мл), і суміш нагрівали протягом ночі при 50 "С. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і потім розділяли між насиченим водним розчином МНАсСІ і етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували (Мо95о»), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували на функціоналізованому аміном силікагелі з від 0 до 295 метанолу в СНоСі» як елюентом. Залишок далі очищали ВЕРХ з оберненою фазою на колонці С18, використовуючи градієнт 10-7095 ацетонітрилу/0,19ю6 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3108 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(3,5-дифтор-4-(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою З10А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-с5) б 13,06 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,83 (дд, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,87 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 311 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(оксетан-3-іл)ламіно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З11А 4-(3-(циклопропіл(оксетан-3-ілламіно)пропіламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину сполуки ЗО8А (314 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали оксетан-3-он (72 мг), потім триацетоксиборгідрид натрію (318 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНСОз, водою і сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Після фільтрації, випарювання розчинника давало сиру цільову сполуку.
Сполука 3118 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(оксетан-3-іл)іаміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою З11А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,65 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,62 (м, 2Н), 4,48 (т, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,73 (д, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,23 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,74 (м, ЗН), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,41 (м, 4Н).
Сполука 312
М-((З-хлор-4-11-(1-метил-ї! -проліл)/піперидин-4-іл|метокси)феніл)-сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
До Сполуки 294В (0,065 г) додавали хлорид водню (4,0М в діоксані, 0,339 мл) і декілька крапель метанолу. Через 30 хвилин реакційну суміш концентрували і додавали (5)-1-метилпіролідин-2- карбонову кислоту (0,013 г), М'-(етиліміно)метилен)-Ме,МЗ-диметилпропан-1,3-діамінгідрохлорид (0,026 г), суспендований в дихлорметані (0,5 мл), потім діззопропілетиламін (0,036 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш завантажували на силікагель (Кемеїегіз 40 г) і елюювали з використанням градієнта від 1 до 10905 метанолу (що містить 1н. МНз)/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,51 (с, 1Н), 10,00-9,22 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,92 (с, 4Н), 3,17-2,89 (м, 8Н), 2,73 (с, АН), 2,38 (с, ЗН), 2,18 (м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,57 (с, 2Н), 1,39 (с, 2Н), 1,22 (м, 2Н), 0,96 (м, 6Н).
Сполука 313 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(33,4-дифтор-5-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З1ЗА 3,4-дифтор-5-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували як побічний продукт в процедурі для Сполуки З10А.
Сполука 313В
4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(33,4-дифтор-5-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою З13ЗА в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-с5) б 13,05 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,66 (м, 1), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,12 (д, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,82 (м, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 314
М-К5-хлор-6-((25)-4-циклопропілморфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 314А (5)-5-хлор-6-((4-циклопропілморфолін-2-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Розчин Сполуки 2448 (250 МГ), безводного метанолу (6 МЛ), (1- етоксициклопропокси)триметилсилану (0,474 мл) і оцтової кислоти (0,509 мл) нагрівали при 70 "С протягом 30 хвилин. Після охолоджування до температури навколишнього середовища додавали ціаноборгідрид натрію (112 мг), і суміш перемішували протягом 18 годин. Додавали додаткову кількість ціаноборгідриду натрію (75 мг), і перемішування продовжували 18 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок розділяли між метиленхлоридом і насиченим розчином бікарбонату натрію.
Сирий продукт відділяли від висушеного шару метиленхлориду і очищали на силікагелі і елюювали 1, 2,5, 5, 1095-им метанолом в ступінчастому градієнті метиленхлориду, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3148
М-К5-хлор-6-((25)-4-циклопропілморфолін-2-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 314А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 12,98 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,72 (ушир.с, 1Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,08-3,01 (м, 5Н), 2,77 (с, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,39-2,24 (м, 4Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,57 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (м, 6Н), 0,48-0,3 (м, 4Н).
Сполука 315 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперидин- 1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 302С і Сполуку 1Е Сполукою ЗУ в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,70 (с, 1Н), 11,35 (ушир.с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,45-7,57 (м, ЗН), 7,33 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,62 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,27 (м, 1Н), 1,23 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 316 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперидин- 1-іл)-М-(З-хлор-4- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З316А
З-хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)уметанол (тетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметанолом в процедурі для Сполуки 283А.
Сполука 3168 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперидин- 1-іл)-М-(З-хлор-4- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 302С і Сполуку 1Е Сполукою З316А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,77 (с, 1Н), 11,35 (ушир.с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,99 (д, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,34 (м, 4Н), 2,62 (м, 2Н), 2,04 (м, 4Н), 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н), 1,38 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н), 0,75 (м, 2Н).
Сполука 317 2-Щ(4-Ц4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|ісульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метилуморфолін-4- метилкарбоксилат
Сполука 317А 2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-метилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид метилхлорформіатом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 3178 2-Щ(4-Ц4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|ісульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метилуморфолін-4- метилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 317А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,29-4,03 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,55-3,38 (м, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,96 (дт, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 318 2-Щ(4-Ц4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|ісульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Сполука З318А
М-етил-М-метил-2-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніламіно)метилуморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилйодид М-метил-М-етилкарбамілхлоридом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 3188 2-Щ(4-Ц4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)-2-нітрофеніл)аміно|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою З18А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,75 (д, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,99 (дт, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,06 (т, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 319 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4- (метилсульфоніл)морфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З319А 4-(4-(метилсульфоніл)морфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи метилиодид метансульфонілхлоридом в процедурі для
Сполуки 1348.
Сполука 3198 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4- (метилсульфоніл)морфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою З319А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,92-3,88 (м, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 3,04 (с,
ЗН), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 320 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклобутил(циклопропіл)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 320А 4-(3-(циклобутил(іциклопропіл)аміно)пропіламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки ЗО8А (314 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали циклобутанон (70 мг), потім триацетоксиборгідрид натрію (318 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНСОз, водою і сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Після фільтрації, випарювання розчинника давало цільову сполуку.
Сполука 3208
4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклобутил(циклопропіл)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 320А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,65 (с, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,37 (кв, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,21 (м, 8Н), 1,82 (м, ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,94 (м,
ЄН), 0,41 (м, 4Н).
Сполука 321 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З321А 5,5-дифтор-2-оксоциклогексанетилкарбоксилат
До розчину дієтил-4,4-дифторгептандіоату (4,3 г) в толуолі (50 мл) додавали 2-метилпропан-2- олат калію (2,87 г) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 1н. водним розчином НС (100 мл) і екстрагували простим діетиловим ефіром (150 мл).
Ефірний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегів5 40 г) з елююванням з градієнтом від 1 до 590 етилацетату/гексани давала цільову сполуку.
Сполука 3218 5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енетилкарбоксилат
До розчину Сполуки З321А (2,37 г) в дихлорметані (40 мл) при 0"С додавали М,М- діізопропілетиламін (5,02 мл), потім ангідрид трифторметансульфонової кислоти (2,33 мл), і реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили 10 мл води, потім їн. водним розчином НСІ (100 мл). Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (3х75 мл), і об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (50 мл) і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегів 40 г) з елююванням з градієнтом від 1 до 25965 етилацетату/гексани давала цільову сполуку.
Сполука 321С 2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-енетилкарбоксилат
Розчин Сполуки 3218 (3,47 г), 4-хлорфенілборонової кислоти (1,925 г) і фториду цезію (3,43 г) в 30 мл 1,2-диметоксіеєтану і 15 мл етанолу дегазували азотом протягом 5 хвилин. Додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (0,237 г), і реакційну суміш нагрівали до 70 "С. Реакційну суміш розбавляли простим ефіром (200 мл) і промивали ін. водним розчином НСІ (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 40 г) з елююванням з градієнтом від 1 до 895 етилацетату/гексани протягом 40 хвилин давала цільову сполуку.
Сполука 3210 (2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-еніл)уметанол
До розчину Сполуки 321С (1,84 г) в простому діетиловому ефірі (25 мл) при 0 "С додавали літійалюмінійгідрид (1,0М, 4,28 мл). Реакційну суміш гасили краплинним доданням води, потім додавали ін. водний розчин НСІ (50 мл), і реакційну суміш розбавляли простим діетиловим ефіром (100 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 321Е:Е 2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегід
До розчину Сполуки 3210 (1,38 г) в дихлорметані (25 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (2,489 г), і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 1Тн. водним розчином Маон (75 мл), і продукт екстрагували в дихлорметан (2х100 мл).
Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (75 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемегі5 80 г) з елююванням з градієнтом від 1 до 1095 етилацетату/гексани протягом 40 хвилин давала цільову сполуку.
Сполука 321Е 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 15Е Сполукою 321Е в процедурі для Сполуки 15а.
Сполука 3210 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1555 Сполукою 321Е в процедурі для Сполуки
15Нн.
Сполука З321Н 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 3210 і Сполуку ТЕ Сполукою 3) в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,74-11,63 (м, 1Н), 11,53-11,29 (м, 1Н), 8,57 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,85-7,77 (м, 1Н), 7,49 (д, ЗН), 7,38 (д, 2Н), 7,16-7,06 (м, ЗН), 6,73-6,64 (м, 1Н), 6,43-6,36 (м, 1Н), 6,21-6,14 (м, 1Н), 3,93-3,77 (м, 2Н), 3,29 (д, 4Н), 3,07 (с, 4Н), 2,79-2,57 (м, 4Н), 2,45 (дд, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,99-1,80 (м, 1Н), 1,70-1,54 (м, 2Н), 1,38-1,13 (м, 2Н).
Сполука 322
М-((З-хлор-4-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 322А 4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат 1-Трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилат (2 г) екстрагували в тетрагідрофурані (20 мл) і охолоджували у ванні з льодом. Додавали по краплях літійалюмінійгідрид (1,0М в діоксані, 5,09 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і 1М водним розчином МаоОнН і потім перемішували ще 1 годину при кімнатній температурі. Суміш екстрагували етилацетатом, і екстракти об'єднували і промивали водою і сольовим розчином, висушували над М95О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Сирий продукт використовували без подальшого очищення.
Сполука 322В 4-(2-хлор-4-сульфамоїлфенокси)метил)-4-фторпіперидин-1-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 322А і 4- фтор-3-нітробензолсульфонамід З-хлор-4-фторбензолсульфонамідом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 3220
З-хлор-4-((4-фторпіперидин-4-іл)уметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТА Сполукою 3228 в процедурі для Сполуки 18.
Сполука 3220
З-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)уметокси)-бензолсульфонамід
До розчину Сполуки 322С (830 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) і оцтовій кислоті (5 мл) додавали оксетан-3-он (163 мг) і МР-ціаноборгідрид (2,38 ммоль/г, 1,9 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок суспендували в простому ефірі, і твердий продукт збирали фільтрацією.
Сполука 322Е
М-((З-хлор-4-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3220 і Сполуку 1Е Сполукою ЗУ в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,71 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,24 (д, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,07 (ушир.с, АН), 2,74 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,14 (м, 7Н), 1,95 (м, 4Н), 1,78 (м, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 323 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-хлор-4- (тетрагідрофуран-3-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 323А
З-хлор-4-((тетрагідрофуран-З3-ілуметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи /4-фтор-З-нітробензолсульфонамід /4-фтор-3- хлорбензолсульфонамідом і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол (тетрагідрофуран-З-ілуметанолом в процедурі для Сполуки 24А, крім того, що тут диметилформамід використовували замість тетрагідрофурану, і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом двох днів.
Сполука 323В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-хлор-4- (тетрагідрофуран-3-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 323А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,73 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н),
6,19 (д, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н) 3,56 (м, 1Н), 3,10 (ушир.м, 4Н), 2,85 (ушир.с, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,32 (ушир.м, 4Н), 2,17 (ушир.м, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 1,96 (с, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,40 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 324 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(транс-4- гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 324А 4-((транс-4-гідроксициклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 398 Сполукою 120А в процедурі для Сполуки 396.
Сполука 324В 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(транс-4- гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3210 і Сполуку 1Е Сполукою 324А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,65-8,50 (м, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,60-7,44 (м, ЗН), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,14-7,02 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 3,06 (с, 4Н), 2,70 (д, АН), 2,44 (с, 2Н), 2,33-1,94 (м, 6Н), 1,78 (дд,
АН), 1,51 (д, 2Н), 1,23 (с, 2Н), 1,16-0,92 (м, 2Н).
Сполука 325
М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)у-сульфоніл)-4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3- (оксетан-3-іл)-3-азаспіро/5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 325А 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-(оксетан-3-іл)-3-азаспіро|5.5ундец-8- ен-8в-іл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедурі для
Сполуки 2650.
Сполука 3258 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((9-(4-хлорфеніл)-3-(оксетан-3-іл)-3-азаспіро|5.5ундец-8- ен-8в-іл)уметил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1555 Сполукою 325А в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 3250
М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-19-(4-хлорфеніл)-3- (оксетан-3-іл)-3-азаспіро/5.5)ундец-8-ен-8-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3258 і Сполуку 1Е Сполукою 286А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,67 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,11-7,03 (м, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,50 (дд, 4Н), 4,26 (д, 2Н), 3,85-3,69 (м, 2Н), 3,61 (д, ЗН), 3,05 (с, АН), 2,69 (с, 2Н), 2,37 (с, 4Н), 2,17 (с, 6Н), 2,04 (с, 2Н), 1,87 (д, 4Н), 1,49 (д, 6Н).
Сполука 326 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(4(2Н)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 326А (8)-4-(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 258Е в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3268 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(4(2Н)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 326А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,93 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н),
2,69 (д, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,45-0,39 (м, 4Н).
Сполука 327 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Ц4-((25)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 327А (5)-4-(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 259Е в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3278 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Ц4-((25)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 327А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,93 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,69 (д, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,45-0,39 (м, 4Н).
Сполука 328 4-(4-115-(4-хлорфеніл)спіро|2.5|окт-5-ен-6-ілметил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н- піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 328А спіро(2.5|октан-5-он
До розчину З-етоксициклогекс-2-енону (48,1 мл) в простому ефірі (1000 мл) додавали ізопропілат титану(М) (110 мл), з подальшим додаванням, при температурі навколишнього середовища, етилмагнію броміду (357 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища і потім гасили водою (500 мл). Органічний шар відділяли (декантували), і водний шар екстрагували простим ефіром (3х300 мл). Об'єднані екстракти частково концентрували до приблизно 300 мл. Додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (3,0 г), ії реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, висушували (Мд5О5), фільтрували і концентрували.
Концентрат очищали дробовою перегонкою (1-ша фракція темп. кипіння 27 "С при 23 торр (не продукт), 2-га фракція (продукт) темп. кипіння 75 "С при 8 торр).
Сполука 3288
Б-хлорспіро(2.5|окт-5-ен-6-карбальдегід
М,М-диметилформамід (2,1 мл) в дихлорметані (3,2 мл) при -5 "С повільно обробляли РОСіз (2,33 мл), підтримуючи температуру ванни менше 0 "С. Охолоджувальну ванну видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Реакційну суміш повертали на охолоджувальну ванну, і до реакційної суміші повільно додавали Сполуку 3284А (2,484 г) в дихлорметані (4 мл). Реакційну суміш нагрівали при 45 "С протягом 15 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім вливали в суміш льоду і насиченого водного розчину ацетату натрію.
Після розплавлення льоду, суміш екстрагували простим діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином МанНСОз і сольовим розчином, висушували (М4д5оОх), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували з від 0 до 1095 СНеСі» в гексанах, потім 2595 СНеСіг в гексанах і потім 10095 СНоСі» як елюентами.
Сполука 3280 5-(4-хлорфеніл)спіро(2.5|окт-5-ен-6-карбальдегід
Сполуку 3288 (2,9 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (2,87 г), ацетат паладію(І!) (0,103 г), КаСОз (5,28 г) і тетрабутиламонію бромід (4,93 г) об'єднували в круглодонній колбі на 100 мл з водою (17,0 мл). Колбу промивали азотом і перемішували при 45 "С протягом 14 годин. Реакційну суміш розділяли між сольовим розчином і простим діетиловим ефіром. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Ма5О»4), фільтрували через шар целіту, концентрували і хроматографували на силікагелі з від О до 295 етилацетату в гексанах як елюентом.
Сполука 3280 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((5-(4-хлорфеніл)спіро|(2.5|окт-5-ен-6-іл)уметил)піперазин- 1-ілуметилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи трет-бутилпіперазинкарбоксилат Сполукою 15БЕ, і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід Сполукою 328С в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 328Е гідрохлорид 2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)-4-(4-((5-(4-хлорфеніл)-спіро|(2.5|окт-5-ен-6- ілуметил)піперазин-1-іл)бензойної кислоти
Сполуку 3280 (0,85 г) в суміші тетрагідрофурану (4,8 мл), метанолу (2,4 мл) і води (2,4 мл) обробляли ГОН-Н2О (0,184 г) і нагрівали протягом ночі при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, щоб видалити тетрагідрофуран і метанол, і підкисляли Ін. водним розчином НСІ, що приводило до осадження продукту. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували протягом ночі у вакуумній сушильній шафі при 80 "С, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 328Е 4-(4-115-(4-хлорфеніл)спіро|2.5|окт-5-ен-6-ілметил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н- піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1Е Сполукою 328Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,07 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 3,97 (дд, 2Н), 3,30 (тд, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 2,16 (м, 4Н), 2,11 (с, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 1,58 (дд, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,32 (кв.д, 2Н), 0,38 (с, 4Н).
Сполука 329
М-Т5-хлор-6-(4-Іциклопропіл(оксетан-3-іл)аміно|циклогексил)-метокси)піридин-3-іл|ІсСульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Сполука 329А 4-(циклопропіламіно)циклогексанетилкарбоксилат
До розчину 4-оксоциклогексанетилкарбоксилату (3,4 г) в дихлорметані (30 мл) додавали циклопропанамін (1,14 г), потім триацетоксиборгідрид натрію (4,24 г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали 2н. Маон, водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3298 4-(циклопропіл(оксетан-3-ілламіно)циклогексанетилкарбоксилат
До розчину Сполуки 329А (1,05 г) в дихлорметані (10 мл) додавали оксетан-3-он (0,358 г), потім триацетоксиборгідрид натрію (1,05 г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали 2н. водним розчином МаонН, водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3290 (4-(циклопропіл(оксетан-3-іл)аміно)циклогексил)метанол
До розчину Сполуки 3298 (1,2 г) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали літійалюмінійгідрид (0,681 г).
Суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали по краплях 2н. водний розчин
Маон. Суміш потім розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3290
Б-хлор-6-(4-(циклопропіл(оксетан-3-іл)ламіно)циклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
До розчину Сполуки 329С (706 мг) в М,М-диметилформаміді (б мл) додавали Ман (6095 в мінеральному маслі, 300 мг). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім додавали 5,6- дихлорпіридин-3-сульфонамід (706 мг). Суміш перемішували протягом ночі. На суміш підливали водний розчин МНАСІ і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма?5О».4. Після фільтрації і упарювання розчинника залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 5-1095 7н. МНз в метанолі в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 329Е
М-Т5-хлор-6-(4-Іциклопропіл(оксетан-3-іл)аміно|циклогексил)метокси)-піридин-3-іл|ІсСульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 3290 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,64 (с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,43 (т, ЗН), 4,19 (м, 2Н), 3,12 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,19 (м, 6Н), 1,96 (с, ЗН), 1,77 (м, ЗН), 1,38 (м, 7Н), 0,93 (с, 6Н), 0,44 (м, 4Н).
Сполука 330 4-(4-15-(4-хлорфеніл)спіро|2.5|окт-5-ен-6-ілметил)піперазин-1-іл)-М-К4-11(4-циклопропілморфолін- 2-ілуметилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3.) Сполукою 328Е і Сполуку 118 Сполукою 218А в процедурі для Сполуки 110.
"Н-ЯМР (400 МГц, піридин-с5) б 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,58 (тд, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,93 (д, 1Н), 2,81 (с, 2Н), 2,69 (д, 1Н), 2,35 (м, ЗН), 2,19 (м, 5Н), 2,11 (с, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,45 (т, 2Н), 0,42 (м, 8Н).
Сполука 331
М-(/3-хлор-4-(4-циклопропілморфолін-2-ілуметокси|феніл)ісульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З31А 2-(2-хлор-4-сульфамоїлфенокси)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
До розчину 2-(гідроксиметил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилату (0,478 г) в безводному М,М- диметилформаміді (5 мл) додавали гідрид натрію (0,280 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з подальшим додаванням З-хлор-4-фторбензолсульфонаміду (0,419 г). Суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (10 мл), і суміш доводили до рнН--7 і екстрагували етилацетатом. Сирий продукт очищали на колонці з силікагелем з елююванням 6095-им етилацетатом в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3318
З-хлор-4-(морфолін-2-ілметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою З3З31А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 331С
З-хлор-4-(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметокси)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 331В в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3310
М-(/3-хлор-4-(4-циклопропілморфолін-2-ілуметокси|феніл)ісульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 331С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,04 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,58 (дт, 1Н), 3,06 (м, 5Н), 2,77 (с, 2Н), 2,69 (д, 1Н), 2,40-2,20 (м,
АН), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,41 (м, 4Н).
Сполука 332
М-(З-хлор-4--(4-циклопропілморфолін-2-ілуметилІіаміно)феніл)-сульфоніл/|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 332А 2-(2-хлор-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Розчин З-хлор-4-фторбензолсульфонаміду (1,0 г), 2-(амінометил)морфолін-4-трет- бутилкарбоксилату (1,135 г) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (1,246 мл) в диметилсульфоксиді (15 мл) перемішували при 115 "С протягом 72 годин. Суміш концентрували, і залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням 6095-им етилацетатом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 332В
З-хлор-4-(морфолін-2-ілметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 332А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 3320
З-хлор-4-((4-циклопропілморфолін-2-ілуметил)іаміно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 332В в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3320
М-(З-хлор-4--(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметилІаміно)феніл)сульфоніл|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 332С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 8,45 (м, 2Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,54 (дт, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 2,94 (д, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,68 (д, 1Н), 2,32 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,18-2,12 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,41 (м,
АН).
Сполука 333 2-Щ2-хлор-4-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїлІфеніл)аміно|метил)-М-етил-М-метилморфолін-4-
карбоксамід
Сполука З3ЗА 2-(2-хлор-4-сульфамоїлфеніламіно)метил)-М-етил-М-метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 332В і метилиодид М-метил-М- етилкарбамілхлоридом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 33З3В 2-Щ2-хлор-4-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїлуІфеніл)аміно|метил)-М-етил-М-метилморфолін-4- карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою ЗЗЗА в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,05 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 3,83 (д, 2Н), 3,73 (д, 1Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,41-3,35 (м, ЗН), 3,20 (кв, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 2,95 (т, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 2,76 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,04 (т,
ЗН), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 334 (25)-2-Ц(З-хлор-5-(4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2- (ІН-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)піридин-2-іл)/окси|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Сполука 334А (5)-2-((З-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-ілокси)метил)-М-етил-М-метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 244В і метилйодид М-метил-М- етилкарбамілхлоридом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 334В (25)-2-Ц(З-хлор-5-(4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2- (ІН-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)піридин-2-іл)/окси|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 334А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 12,98 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,63 (дт, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,22 (кв, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,07 (т, ЗН), 0,94 (с, бН).
Сполука 335
М-К(о-хлор-6--(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметиліаміно)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 335А 2-(3-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-іламіно)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідропіран-4-ілуметиламін 2-(амінометил)уморфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для
Сполуки 1Е.
Сполука 3358
Б-хлор-6-(морфолін-2-ілметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 335А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 3350
Б-хлор-6-(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 335В в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3350
М-К(о-хлор-6--(4-циклопропілморфолін-2-іл)уметиліаміно)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 335С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,02 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,54 (дт, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,99 (д, 1Н), 2,76 (с, 2Н), 2,68 (д, 1Н), 2,32 (дт, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,12 (м, 5Н), 1,97 (с, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,40 (м, 4Н).
Сполука 336 2-1(3-хлор-5-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)піридин-2-ілламіно|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Сполука З336А 2-(3-хлор-5-сульфамоїлпіридин-2-іламіно)метил)-М-етил-М-метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 134А Сполукою 3358 і метилиодид М-метил-М- етилкарбамілхлоридом в процедурі для Сполуки 1348.
Сполука 336В 2-1(3-хлор-5-14-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|-сульфамоїл)піридин-2-ілламіно|метил)-М-етил-М- метилморфолін-4-карбоксамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою З3З3б6А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГу, піридин-сд5) б 13,03 (с, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 4Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,17 (кв, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 2,95 (дт, 1Н), 2,81 (дд, 1Н), 2,76 (с, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,03 (т, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 337 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 337А 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
До суспензії промитого гексаном Ман (17 г) в дихлорметані (700 мл) по краплях при 0 "С додавали 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон (38,5 г). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С і додавали трифтороцтовий ангідрид (40 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 337В 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Сполуку 337А (62,15 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (32,24 г), С5Е (64 г) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (2 г) в суміші 2:11 диметоксіетан/метанол (600 мл) нагрівали до 70 С протягом 24 годин. Суміш концентрували. Додавали простий ефір (4х200 мл), і суміш фільтрували. Об'єднаний ефірний розчин концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 337С (2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
До суміші ГІВНа (13 г), Сполуки 337В (53,8 г) і простого ефіру (400 мл) повільно через шприц додавали метанол (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили ін. НСІ з охолоджуванням льодом. Суміш розбавляли водою і екстрагували простим ефіром (3х100 мл). Екстракти висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 0-3095 етилацетату/гексани.
Сполука 3370 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Метилсульфонілхлорид (7,5 мл) при 0 "С додавали через шприц до Сполуки 337С (29,3 г) і триетиламіну (30 мл) в СНесСі» (500 мл), і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Додавали М-трет- бутоксикарбонілпіперазин (25 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суспензію промивали сольовим розчином, висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука 337Е 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин
Сполуку 337О0 (1 г) перемішували в дихлорметані (10 мл), трифтороцтовій кислоті (10 мл) і триетилсилані (1 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в суміші дихлорметану (100 мл) і насиченого водного розчину МагбОз (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли, і органічний шар висушували над Ма250О5» і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 337Е
Б-бром-1-(триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин
До суміші 5-бром-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридину (15,4 г) в тетрагідрофурані (250 мл) додавали 1М гексаметилдисилазид літію в тетрагідрофурані (86 мл), і через 10 хвилин додавали ТІР5-СЇІ (триїзопропілхлорсилан) (18,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і одержаний розчин промивали двічі водою. Екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1095 етилацетату/гексани.
Сполука 3370 1-(триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ол
До суміші Сполуки 337Е (24,3 г) в тетрагідрофурані (500 мл) при -78 "С додавали 2,5М Вигі (30,3 мл). Через 2 хвилини додавали триметилборат (11,5 мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт екстрагували в тетрагідрофурані (200 мл) при 0 "С і додавали 1М водний розчин Маон (69 мл), потім 3095 водний розчин НгОгз (8,43 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Додавали Маг52Оз (10 г) і підкисляли до рН 4-5 з використанням концентрованої НСІ і твердого МаНеРоОх. Розчин екстрагували двічі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг5Ох), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 5-2595 етилацетату/гексани.
Сполука 337Н 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш Сполуки 337 (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх (9,32 г) в диглімі (40 мл) при 115 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином, і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 3371 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Суміш Сполуки 337Н (1,55 г), Сполуки 337Е (2,42 г) і НК2РО» (1,42 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) при 135 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали три рази 1М водним розчином МаоОнН і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю /10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 337 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Сполуку 3371 (200 мг) в діоксані (10 мл) і 1М водному розчині Маон (6 мл) при 50 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МанНегРоОх і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука 337К (4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат
До розчину (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамату (1,7 г) в тетрагідрофурані (40 мл) при - 78 7С при енергійному перемішуванні по краплях додавали 1,6М метиллітій (14,02 мл) в простому ефірі. Після завершення додавання суміш перемішували при -78 "С протягом 1,2 години і вливали в холодний водний розчин МНАСІ. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл, три рази), і органічний шар висушували над Маг25О:, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані і завантажували на систему очищення Апаіодіх, і елюювали сумішшю 0-5095 етилацетату в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3371. 4-(амінометил)-1-метилциклогексанол
Сполуку 337К (1,3 г) в дихлорметані (5 мл) при 0 "С обробляли трифтороцтовою кислотою (2,1 мл) і декількома краплями води протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, і залишок безпосередньо використовували для наступної стадії.
Сполука 337М 4-((транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Сполуку 3371 (732 мг) і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (1,1 г) в тетрагідрофурані (15 мл) обробляли триетиламіном протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 30-5095 ацетонітрилу у водному розчині 0,195 трифтороцтової кислоти, виділяючи цільову сполуку.
Сполука 337М 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Суміш Сполуки 3379 (3,0 г), Сполуки 337М (1,98 г), М,М-диметилпіридин-4-аміну (1,93 г) ії М'- ((етиліміно)уметилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1 З-діамінгідрохлориду (1,31 г) в дихлорметані (50 мл) перемішували протягом ночі і концентрували. Залишок очищали зворотною хроматографією,
елююючи сумішшю 40-7095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТЕА. Бажані фракції концентрували, щоб видалити ацетонітрил, нейтралізували МаНСОз і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над Ма»5О», концентрували і висушували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,68 (с, 1Н), 8,52-8,58 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 3,25-3,32 (м, 4Н), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,09-2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,50-1,73 (м, 5Н), 1,28-1,43 (м, 4Н), 1,06-1,18 (м, 5Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 338 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З38А 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
До суспензії промитого гексаном Ман (17 г) в дихлорметані (700 мл) додавали по краплях при 0 С 5,5-диметил-2-метоксикарбонілциклогексанон (38,5 г). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш охолоджували до -78"С і додавали трифтороцтовий ангідрид (40 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 3388 2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
Сполуку З38А (62,15 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (32,24 г), С5Е (64 г) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (2 г) в суміші 2:11 диметоксіетан/метанол (600 мл) нагрівали до 70 С протягом 24 годин. Суміш концентрували. Додавали простий ефір (4х200 мл), і суміш фільтрували. Об'єднаний ефірний розчин концентрували, одержуючи продукт.
Сполука 338С (2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метанол
До суміші ГІВНа (13 г), Сполуки 3388 (53,8 г) і простого ефіру (400 мл) повільно через шприц додавали метанол (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили їн. водним розчином НСІ з охолоджуванням льодом. Суміш розбавляли водою і екстрагували простим ефіром (3х100 мл). Екстракти висушували (Маг25О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю /-0-3095 етилацетату/гексани.
Сполука 3380 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Метилсульфонілхлорид (7,5 мл) при 0 "С додавали через шприц до Сполуки 338С (29,3 г) і триетиламіну (30 мл) в СНесСі» (500 мл), і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Додавали М-трет- бутоксикарбонілпіперазин (25 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Суспензію промивали сольовим розчином, висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 10-2095 етилацетату/гексани.
Сполука З338Е 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин
Сполуку 3380 (1 г) перемішували в дихлорметані (10 мл), трифтороцтовій кислоті (10 мл) і триєетилсилані (1 мл) протягом 1 години. Суміш концентрували, екстрагували в суміші дихлорметану (100 мл) і насиченого водного розчину МагбОз (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли, і органічний шар висушували над Ма?»5О»:, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт.
Сполука ЗЗ38Е
Б-бром-1-(триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин
До суміші 5-бром-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридину (15,4 г) в тетрагідрофурані (250 мл) додавали 1М гексаметилдисилазид літію в тетрагідрофурані (86 мл), і через 10 хвилин додавали ТІРБ5Б-СЇІ (триїзопропілхлорсилан) (18,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли простим ефіром, і одержаний розчин промивали двічі водою. Екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з використанням 1095 етилацетату/гексани.
Сполука 3380 1-(триізопропілсиліл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ол
До суміші Сполуки З3З8Е (24,3 г) в тетрагідрофурані (500 мл) при -78 "С додавали 2,5М Вигі (30,3 мл). Через 2 хвилини додавали триметилборат (11,5 мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури за 1 годину. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт екстрагували в тетрагідрофурані (200 мл) при 0 "С і додавали 1М водний розчин Маон (69 мл), потім 3095 водний розчин НгО?» (8,43 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Додавали Маго2Оз (10 г) і підкисляли до рН 4-5 з використанням концентрованої НСІ і твердого МанНеРО».. Розчин екстрагували двічі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг?5Ох), фільтрували і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 5-2595 етилацетату/гексани.
Сполука ЗЗ38Н 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-фторметилбензоат
Суміш Сполуки 3385 (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоату (7,05 г) і КзРОх (9,32 г) в диглімі (40 мл) при 115 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (600 мл) і промивали двічі водою і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю 2-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 3381 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Суміш Сполуки 3З38Н (1,55 г), Сполуки 338Е (2,42 г) і НК2РО» (1,42 г) в диметилсульфоксиді (20 мл) при 135 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим ефіром (400 мл) і промивали три рази 1М водним розчином МаоОнН і сольовим розчином і концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі з сумішшю /10-5095 етилацетату/гексани.
Сполука 338.) 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Сполуку 3381 (200 мг) в діоксані (10 мл) і ТМ Маон (6 мл) при 50 "С перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали до розчину МаНегРО: і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували, одержуючи чистий продукт.
Сполука З3З38К (4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат
До розчину (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамату (1,7 г) в тетрагідрофурані (40 мл) при - 78 7С при енергійному перемішуванні по краплях додавали 1,6М метиллітію (14,02 мл) в простому ефірі. Після завершення додавання суміш перемішували при -78 "С протягом 1,2 години і вливали в холодний водний розчин МНАСІ. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл, три рази), і органічний шар висушували над Маг25О:, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані і завантажували на систему очищення Апаіодіх, і елюювали сумішшю 0-5095 етилацетату в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3381. 4-(амінометил)-1-метилциклогексанол
Сполуку 338К (1,3 г) в дихлорметані (5 мл) при 0 "С обробляли трифтороцтовою кислотою (2,1 мл) і декількома краплями води протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, і залишок безпосередньо використовували для наступної стадії.
Сполука З338М 4-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиламіно)-З3-нітробензолсульфонамід
Сполуку 3381 (732 мг) і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (1,1 г) в тетрагідрофурані (15 мл) обробляли триетиламіном протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 30-5095 ацетонітрилу у водному розчині 0,195 трифтороцтової кислоти, щоб виділити цільову сполуку.
Сполука З338М 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Суміш Сполуки 3389 (144 мг), Сполуки З338М (95 мг), М,М-диметилпіридин-4-аміну (123 мг) і М'- ((етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,З-діамінгідрохлориду (62,7 мг) в дихлорметані (7 мл) перемішували протягом ночі і концентрували. Залишок очищали зворотною хроматографією, елююючи сумішшю 40-7095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТЕА. Бажані фракції концентрували, нейтралізували МанНсСоОз і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над Ма»5боОх, фільтрували, концентрували і висушували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,69 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,25 (т, 4Н), 3,07 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,10-2,26 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,29-1,62 (м, 8Н), 1,16-1,30 (м, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 339
М-К5-хлор-6--(18,28,48,5НА)-5-гідрокси-5-метилбіцикло|2.2.1|гепт-2-ил|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-
піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З339А (18,45)-спіро|біцикло(/2.2.1|гептан-2,2-1,З|діоксолан|-5-метилкарбоксилат
Реакційну суміш 1,4-діоксаспіро(4.4|нон-б-ену (5 г), метилакрилату (10,24 г) і гідрохінону (0,13 г) нагрівали при 100 "С в ацетонітрилі (12 мл) протягом трьох днів. Після охолоджування, розчинник видаляли, і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 4:1 гексан/етилацетат, одержуючи цільову сполуку як суміш двох ізомерів.
Сполука 3398 (18,45)-спіро|біцикло(2.2.1|гептан-2,2'-П1, З|діоксолан|-5-ілметанол
Сполуку 339А (1,0 г) в тетрагідрофурані охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали по краплях 1,Он. літійалюмінійгідрид (2,8 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали воду (0,4 мл), потім 2н. водний розчин Маон (0,2 мл). Тверду речовину відфільтровували, і фільтрат концентрували. Додавали толуол і потім переганяли, щоб видалити будь-яку дуже малу кількість води.
Цільову сполуку використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Сполука 3390
Б-хлор-6-((15,28,48)-5-оксобіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 339В і
Сполуку З6бА Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 36ЩВ. Ці два стереоіїзомери в положенні 5 виділяли на системі для препаративної ВЕРХ з оберненою фазою біїбзоп з препаративною колонкою
Рпепотепех (І ипа, 5 н, С18 (2), 250х21,20 мм, 5 А), елююючи сумішшю 20-8095 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти. Бажані фракції збирали, і розчинники видаляли під зниженим вакуумом при 60 "С. Протягом цього процесу утворювалося багато твердої речовини. Її потім розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5Бох, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3390
Б-хлор-6-((15,28,48,5Н)-5-гідрокси-5-метилбіциклої|2.2.1|гептан-2-ілуметокси)піридин-3- сульфонамід
Сполуку 339С (0,44 г) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С обробляли 3,0М метилмагнію бромідом (5,3 мл). Розчин перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом і 0,О5н. водним розчином НСІ (20 мл). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 10-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука З339Е
М-К5-хлор-6--(18,28,48,5НА)-5-гідрокси-5-метилбіцикло|2.2.1|гепт-2-ил|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 3390 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,66 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,49-7,55 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,40-4,48 (м, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 3,09 (с, АН), 2,83 (с, 2Н), 2,15-2,33 (м, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,87 (д, 1Н), 1,65-1,69 (м, 1Н), 1,54- 1,56 (м, 2Н), 1,36-1,47 (м, 6Н), 1,26-1,30 (м, 1Н), 1,19 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 340 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-К(2- ціаноетил)(циклопропіл)аміно|циклогексил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Сполука 340А 4-(1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-в-іламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину 4-фтор-3-нітробензолсульфонаміду (1,4 г) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали 1,4- діоксаспіро|4.5|декан-8-амін (1,0 г) і діззопропілетиламін (5 мл). Суміш перемішували протягом ночі.
Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над
Маг5О». Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3408
М-(4-(1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іламіно)-З-нітрофенілсульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)-4-(4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
До розчину Сполуки 3 (617 мг) і Сполуки 340А (386 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодіїміду (288 мг) і 4--(диметиламіно)піридин (183 мг).
Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНсСоз, водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 340С 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин- 1 -іл)-М-(З-нітро-4-(4-оксоциклогексиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
До розчину Сполуки 34088 (386 мг) в ацетоні (10 мл) і воді (5 мл) додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (50 мг). Суміш перемішували при 120 "С в мікрохвильовому реакторі
Віоїаде Іпйіаюг протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНсСоз, водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3400 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-К(2- ціаноетил)(циклопропіл)аміно|циклогексил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
До розчину Сполуку 340С (240 мг) і 3-(циклопропіламіно)пропаннітрилу (62 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали оцтову кислоту (2 мл) і МР-ціаноборгідрид (300 мг, 2,15 ммоль/г). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в суміші диметилсульфоксид/метанол (1:1, 10 мл) і завантажували на сіїб5оп, С18 (100А) 250х121,2 мм (10 мікрон) з від 3095 ацетонітрилу до 6595 ацетонітрилу протягом 40 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-савє) б 11,66 (с, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (м, 6Н), 2,19 (м, 6Н), 2,00 (м, 7Н), 1,51 (м, 6Н), 0,92 (с, 6Н), 0,42 (м, 4Н).
Сполука 341
М-(/5-хлор-6-К(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-115-(4- хлорфеніл)спіро(2.5|окт-5-ен-6-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗА1А 1,4-діоксаспіроІ(4.5)декан-8-етилкарбоксилат
До розчину 4-оксоциклогексанетилкарбоксилату (31,8 г) в толуолі (100 мл) додавали етиленгліколь (36,5 мл) і моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,426 г). Суміш обох фаз швидко перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (900 мл) і екстрагували простим ефіром (900 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином, і потім висушували над безводним сульфатом натрію. Після фільтрації цільову сполуку одержували концентрацією під високим вакуумом.
Сполука 3418 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ілметанол
До суспензії літійалюмінійгідриду (8,19 г) в тетрагідрофурані (400 мл) додавали по краплях розчин
Сполуки ЗАТА (37,8 г) в тетрагідрофурані (75 мл). Суміш потім нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і дуже повільно гасили водою (8 мл). Потім послідовно додавали 4н. гідроксид натрію (8 мл), простий ефір (200 мл), воду (24 мл), простий ефір (500 мл) і безводний сульфат натрію (250 г). Одержану суміш швидко перемішували протягом 2 годин і фільтрували. Цільову сполуку виділяли концентрацією фільтрату.
Сполука 341С 8-(бензилоксиметил)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
До суспензії гідриду натрію (6095-а дисперсія в маслі, 8,86 г) в тетрагідрофурані (170 мл) додавали розчин Сполуки 3418 (30,52 г) в тетрагідрофурані (100 мл). Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали бензилбромід (24 мл). Після перемішування протягом 72 годин, реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (400 мл) і розбавляли простим ефіром (500 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували простим ефіром (2х150 мл). Об'єднані органічні фракції висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали на силікагелі з елююванням ступінчастим градієнтом 0, 10, 15, 7595 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3410 4-(бензилоксиметил)циклогексанон
До розчину Сполуки 341С (43,02 г) в діоксані (500 мл) додавали воду (125 мл) і 2М соляну кислоту (90 мл). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 18 годин. Після охолоджування, реакційну суміш розбавляли сольовим розчином (1500 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (300 мл) і простим ефіром (1000 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Сирий продукт очищали на силікагелі з елююванням ступінчастим градієнтом 5-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука ЗАТЕ транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол
До 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуолі (1100 мл) досить обережно додавали 2,0М
(в гексанах) триметилалюміній (95 мл), щоб контролювати еволюцію метану і невеликий екзотермічний ефект. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища під
Ме протягом 75 хвилин і потім охолоджували до -77 "С. Розчин Сполуки 3410 (14 г) в толуолі (15 мл) додавали по краплях, підтримуючи температуру нижче -74 "С. Потім додавали по краплях метиллітій (1,6М в простому дієтиловому ефірі, 120 мл), підтримуючи температуру нижче -65 "С. Одержану суміш перемішували при -77 "С під Ме протягом 2 годин. Реакційну суміш потім вливали в 1н. водний розчин
НСІ (1600 мл), промиваючи колбу толуолом. Органічний шар промивали сольовим розчином, і об'єднані водні шари екстрагували простим діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари висушували (Маг2504), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували на 650 г сферичного силікагелю, використовуючи 2,5 л 80/20 гексани/етилацетат, потім 3,0 л 75/25 гексани/етилацетат і нарешті 4,0 л 70/30 гексани/етилацетат як елюенти, одержуючи цільову сполуку.
Сполука ЗАТЕ транос-4-(гідроксиметил)-1-метилциклогексанол
Сполуку 341Е (12,6 г) і етанол (120 мл) додавали до 2095 Ра(ОН)»г/С, вологого (1,260 г), в товстостінній посудині 55 для реакцій під тиском на 500 мл. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища під 30 рі газоподібного водню. Захоплення водню припинилося через 5 хвилин. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану, промиваючи етанолом.
Фільтрат концентрували і потім азеотропно обробляли толуолом (100 мл), щоб видалити етанол, що залишився. Концентрат висушували під високим вакуумом протягом 40 хвилин, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3410
Б-хлор-6-(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 40А і (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою ЗА1Е в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука ЗАТН
М-(/5-хлор-6-К(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-115-(4- хлорфеніл)спіро(2.5|окт-5-ен-6-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою 328Е і Сполуку 118 Сполукою 3415 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,09 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,29 (д, 2Н), 3,05 (м,
АН), 2,80 (с, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 2,11 (с, 2Н), 1,89 (м, 6Н), 1,75 (м, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,41 (с,
ЗН), 1,32 (м, 2Н), 0,37 (м, 4Н).
Сполука 342 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-5-хлор-6-(5,6,7,8- тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілметокси)-піридин-3-іл|Ісульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 342А 5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-метилкарбоксилат
У товстостінну посудину для реакцій під тиском на 50 мл поміщали імідазо|1,2-а|піридин-6- метилкарбоксилат (0,26 г), оцтову кислоту (10 мл) і вологий 595 паладій на вуглеці (0,052 г). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 30 рзі і 50 "С. Тверду речовину відфільтровували, і фільтрат концентрували. Залишок екстрагували в етилацетаті. Потім його промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, висушували над М95О»54, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 10-10095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3428 (5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметанол
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку З339А Сполукою 342А в процедурі для Сполуки 3398.
Сполука 3420
Б-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагідроімідазо|(1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 3428В і
Сполуку З6А Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 368.
Сполука 3420 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-5-хлор-6-(5,6,7,8- тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілметокси)піридин-3-іл|ІсСульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 342С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,54 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,2-7,36 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н),
4,42-4,51 (м, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,03 (с, АН), 2,90-2,95 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,51-2,52 (м, 1Н), 2,07-2,23 (м, 7Н), 1,96 (с, 2Н), 1,76-1,82 (м, 1Н), 1,65-1,69 (м, 2Н), 1,54-1,56 (м, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 343
М-К5-хлор-6--(18,25,4Н8,5Н8)-5-гідрокси-5-метилбіцикло|2.2.1|гепт-2-ил|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 343А
Б-хлор-6-((15,25,48)-5-оксобіциклої|2.2.1|гептан-2-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку виділяли як інший ізомер в процедурі для Сполуки 3390.
Сполука 343В
Б-хлор-6-((15,25,48,58)-5-гідрокси-5-метилбіцикло|2.2.1|)гептан-2-ілуметокси)піридин-3- сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3398 Сполукою 343А в процедурі для Сполуки 3396.
Сполука 343С
М-К5-хлор-6--(18,25,4Н8,5Н8)-5-гідрокси-5-метилбіцикло|2.2.1|гепт-2-ил|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 343В в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,67 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,49-7,55 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,11- 4,19 (м, 2Н), 3,11 (с, АН), 2,87 (с, 2Н), 1,96-2,23 (м, 1ОН), 1,88 (д, 1Н), 1,50 (дд, 1Н), 1,33-1,44 (м, 2Н), 1,13-1,19 (м, 4Н), 0,88-0,93 (м, 8Н).
Сполука 344 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-|(цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 344А 4-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Сполуку 347А (732 мг) і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (1,2 г) в тетрагідрофурані (40 мл) обробляли 6095-им гідридом натрію (1,6 г) протягом З днів. Реакційну суміш гасили водою. Одержану суміш нейтралізували розбавленим водним розчином НС і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи 30-5095 СНзСМ у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, одержуючи цільову сполуку як єдиний енантіомер.
Сполука 344В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-|(цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 344А і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,69 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,52 (м, ЗН), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,96 (с, 1Н), 3,10 (ушир.с, АН), 2,85 (м, 2Н), 2,29 (м, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 1,96 (ушир.с, 2Н), 1,68 (м, 1Н), 1,55 (м, 4Н), 1,42 (м, 4Н), 1,27 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 345
М-(5-хлор-6-ПЦ4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-1Т5-(4- хлорфеніл)спіро(2.5|окт-5-ен-6-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3У Сполукою 328Е і Сполуку 118 Сполукою 2770 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,07 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,64 (д, 4Н), 4,53 (д, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,12 (м, ТОН), 1,90 (м, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 0,38 (с, 4Н).
Сполука 346 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-14-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)циклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 3-(циклопропіламіно)-пропаннітрил гідрохлоридом 3,3- дифторпіролідину в процедурі для Сполуки 3400. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,68 (с, 1Н), 11,38 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,83 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,96 (м, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 2,26 (м, 8Н),
1,97 (м, 4Н), 1,68 (м, 4Н), 1,37 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 347
М-(/5-хлор-6-К(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 347А 4-(гідроксиметил)-1-метилциклогексанол 4-(Гідроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) обробляли при 0"С ЗМ метилмагнію хлоридом в тетрагідрофурані (6,24 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури за 2 години і гасили метанолом і водою. Одержану суміш концентрували, і залишок суспендували в етилацетаті Осади фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю 0-10095 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3478
Б-хлор-6-(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Сполуку 347А (970 мг) і Сполуку 40А (1,6 г) в М,М-диметилформаміді (8 мл) обробляли гідридом натрію (1,8 г, 6095) при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш гасили водою.
Одержану суміш нейтралізували розбавленим водним розчином НСІ і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 30-4595 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, щоб виділити цільову сполуку.
Сполука 347С
Б-хлор-6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували і виділяли, як описано в процедурі для Сполуки 3478.
Сполука 3470
М-(/5-хлор-6-К(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 347В замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,67 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,17-4,34 (м, ЗН), 3,11 (с, 4Н), 2,89 (с, 2Н), 2,24-2,42 (м, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,66-1,82 (м, ЗН), 1,55 (д, 2Н), 1,31- 1,44 (м, 4Н), 1,12-1,27 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 348
М-(5-хлор-6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 347С замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б 11,67 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,А7-1,58 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 3,11 (с, 4Н), 2,89 (с, 2Н), 2,33 (д, 4Н), 2,15 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,63-1,77 (м, 1Н), 1,48-1,60 (м, 4Н), 1,35-1,48 (м, 4Н), 1,20-1,33 (м, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 349 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-К(2,2- дифторциклопропіл)аміно|циклогексил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 3З-(циклопропіламіно)-пропаннітрил 2,2- дифторциклопропанаміну гідрохлоридом в процедурі для Сполуки 3400. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,60 (с, 1Н), 8,47 (м, 2Н), 8,12 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,47 (м, ЗН), 7,34 (м, ЗН), 7,05 (м, ЗН), 6,65 (дд, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 2,25 (м, 4Н), 2,01 (м, 4Н), 1,38 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 350
М-(/5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З50А спіроІбензої|91/1,3|діоксол-2,1"-циклогексан|---етилкарбоксилат
До розчину 4-оксоциклогексанетилкарбоксилату (22,75 г) і пірокатехіну (14,75 г) в толуолі (200 мл) додавали каталітичну кількість моногідрату п-толуолсульфонової кислоти, і суміш перемішували із зворотним холодильником і пасткою Діна-Старка протягом ночі. Суміш розбавляли простим діетиловим ефіром (600 мл) і промивали водним розчином МаНСоОз, водою і сольовим розчином.
Після висушування над Ма»5О», суміш фільтрували, і розчинник випарювали під вакуумом, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3508 4 -фторспіро|бензої|4Ц|(И1,З|діоксол-2,1-циклогексані|-4"-етилкарбоксилат
Розчин Сполуки З50А (5,25 г) в тетрагідрофурані (40 мл) додавали по краплях при 0 "С до розчину діізопропіламіду літію (12 мл, 2,0М в тетрагідрофурані/гептані/етилбензолі). Розчин перемішували при
ОС протягом 30 хвилин і потім переносили через канюлю в попередньо охолоджений (0 с) переміщуваний розчин М-фторбензолсульфоніміду (7,89 г) в сухому тетрагідрофурані (20 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім при 20 "С протягом 18 годин. На реакційну суміш підливали водний розчин МНАСІ і екстрагували простим діетиловим ефіром (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма»50Оа.
Фільтрація і випарювання розчинника давали сирий продукт.
Сполука 3500 (4-фторспіро|бензої941(/1,3|діоксол-2,1-циклогексані|-4"-ілуметанол
До розчину Сполуки 3508 (23 г) в тетрагідрофурані (150 мл) додавали літійалюмінійгідрид (3,11 г).
Суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали по краплях водний 2н. розчин
Маон. Суміш потім розбавляли етилацетатом (600 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О:. Фільтрація і випарювання розчинника давали сирий продукт, який завантажували на 600 г колонку АпаПІодіс5 і елюювали з використанням від 10 до 2095 етилацетату в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3500
Б-хлор-6-(4-фторспіро|бензо|4|11,З|)діоксол-2,1-циклогексан|-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
До розчину Сполуки 350С (89 мг) в М,.М-диметилформаміді (3 мл) додавали Ман (6595 в мінеральному маслі, 36 мг). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім додавали 5,6- дихлорпіридин-3-сульфонамід (85 мг). Суміш перемішували протягом ночі. На суміш підливали водний розчин МНАСІ і екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг5О». Після фільтрації і випарювання розчинника залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 3096-им етилацетатом в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука З50Е
Б-хлор-6-(1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
До розчину Сполуки 3500 (1,6 г) і п-толуолсульфонату піридинію (1,2 г) в ацетоні (10 мл) додавали воду (2 мл), і суміш перемішували при мікрохвильовому опроміненні при 100 "С протягом 10 хвилин.
Суміш розбавляли дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином Мансоз, водою, сольовим розчином і висушували над Маг250». Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука З5ОЕ
Б-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідроксициклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
До розчину Сполуки З350Е (336 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали МавВна (75 мг). Суміш перемішували протягом 45 хвилин. Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали 2н. водним розчином Маон, водою і сольовим розчином. Після висушування над Маг25О4 суміш фільтрували, і розчинник випарювали, одержуючи сирий продукт.
Сполука 3500
М-(/5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3У і Сполуку ТЕ Сполукою З50Е в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,63 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,88 (м, 1Н), 2,25 (м, 6Н), 1,99 (м, 4Н), 1,58 (м, 8Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 351 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-(2- оксаспіро|З3.5|нон-7-ілметокси)феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука ЗА 1,4-діоксаспіроІ(4.5|декан-8,8-діетилдикарбоксилат
У круглодонну колбу на 500 мл завантажували діїзопропіламін (16 мл) і тетрагідрофуран (311 мл).
Розчин охолоджували до -78 "С під М» і додавали п-Виг ії (2,5М в гексанах, 44,8 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С, і 1,4-діоксаспіроІ(4.5|декан-8-етилкарбоксилат (20 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (приблизно 10 мл). Розчин перемішували при -78 С протягом 1 години, і додавали чистий етилхлорформіат (9 мл). Після перемішування при -787С протягом 10 хвилин, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури 2 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і розбавляли простим діетиловим ефіром. Шари розділяли,
водний шар екстрагували простим діетиловим ефіром, і об'єднані органічні фракції висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-6595).
Сполука 3518 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8,8-діллдиметанол
У круглодонну колбу на 1 л додавали Сполуку 351А (26,6 г) і тетрагідрофуран (310 мл), одержуючи безбарвний розчин. Цей розчин охолоджували до 0 "С і додавали через шприц літійалюмінійгідрид (2М в тетрагідрофурані, 62 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Суміш знов охолоджували до 0 "С і повільно гасили 4,7 мл води, 4,7 мл 1096-ого водного розчину Маон і 14 мл води. Суміш перемішували до утворення солей і потім фільтрували через лійку Висппег з силікагелем Зиреїсо 90 мм. Фільтрат концентрували упарюванням на роторному випарнику, і залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїйодіх, 0- 8095 гексани/етилацетат).
Сполука 351С 2,8,11-триоксадиспіро|3,2,4|тридекан
У 1 л круглодонну колбу додавали Сполуку 3518 (13 г) в тетрагідрофурані (321 мл). Розчин охолоджували до -78 "С під Ме», і п-Виї ї (25,7 мл) додавали по краплях через шприц. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 30 хвилин, і розчин тетрагідрофурану «4- толуолсульфонілхлориду (12,25 г) додавали через лійку для додавання. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і поступово нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до -78 "С і додавали п-ВиГі (25,7 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАсІ і розбавляли простим діетиловим ефіром. Шари розділяли, водні шари екстрагували простим діетиловим ефіром, і об'єднані органічні фракції висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Ападдіх, ацетон/гексани 0-2096).
Сполука 3510 2-оксаспіроЇ3.5|нонан-7-он
У круглодонну колбу на 500 мл додавали Сполуку 351С (11 г) в 8095-ому водному розчині оцтової кислоти (200 мл). Реакційну суміш нагрівали до 65 "С і перемішували протягом приблизно 4 годин.
Більшу частину оцтової кислоти і води видаляли упарюванням на роторному випарнику, і залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-659б5).
Сполука З51Е 7-метилен-2-оксаспіро|З3.5|нонан
У круглодонну колбу на 250 мл додавали йодид метилтрифенілфосфонію (4,33 г) в тетрагідрофурані (35,7 мл), одержуючи суспензію. Суспензію охолоджували до -15 "С. Додавали по краплях п-ВиГі (2,5М в гексанах, 4,28 мл), і суміш перемішували при -15 "С протягом 40 хвилин, і
Сполуку 3510 (1 г) додавали у формі розчину в тетрагідрофурані (приблизно 5 мл). Суміш перемішували при -15 "С протягом приблизно 15 хвилин і нагрівали до кімнатної температури. Через 1,5 години реакція була повною, і реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаесІ і розбавляли простим діетиловим ефіром. Шари розділяли, і водний шар екстрагували (2х) простим діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, висушували (Маг50»), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали хроматографією з регулярною фазою (Апаїпшодіх, 80 г колонка з силікагелем Сгасе, гексани/етилацетат 0-5095).
Сполука З51Е 2-оксаспіро|3.5|нонан-7-ілметанол
У круглодонну колбу на 25 мл додавали Сполуку 351Е (568 мг) і Сполуку 351Е в тетрагідрофурані (4111 мл), одержуючи безбарвний розчин. Додавали 9-борабіциклоЇ3.3.ї|нонан (0,5М в тетрагідрофурані, 24,7 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додавали етанол (11 мл), потім водний розчин Маон (5М, 4,11 мл) і потім додавали пероксид водню (2,1 мл). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували упарюванням на роторному випарнику і розбавляли водою і етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом (Зх), і об'єднані органічні фракції висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апайодіх, 80 г сгасе, гексани/етилацетат 0-7095).
Сполука 3510 4-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-ілметокси)-З-нітробензолсульфонамід
Сполуку 3515 одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 351Е в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука З351Н 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-ілметокси)-3-
нітрофенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 35105 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,67 (с, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 8,03 (д, 2Н) 7,45-7,57 (м, ЗН) 7,30-7,40 (м, ЗН) 7,04 (д, 2Н) 6,67 (дд, 1Н) 6,39 (дд, 1Н) 6,17-6,23 (м, 1Н) 4,29 (с, 2Н) 4,20 (с, 2Н) 4,00 (д, 2Н) 3,08 (с, 4Н) 2,73-2,90 (м, 2Н) 2,72 (с, 1Н) 2,01-2,32 (м, 6Н) 1,96 (с, 2Н) 1,64-1,78 (м, 4Н) 1,33-1,50 (м, 6Н) 0,96-1,15 (м, 2Н) 0,92 (с, 6Н).
Сполука 352 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((трано-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 352А 4-((транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою ЗАТЕ в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 352В 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((трано-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 352А і Сполуку ТЕ Сполукою 3 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,66 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,49 (м,
ЗН), 7,33 (м, ЗН), 7,03 (м, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,17 (с, 1Н), 3,07 (м, ЗН), 2,79 (м, 1Н), 2,24 (м, ЗН), 2,14 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,71 (м, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 1,38 (м, 4Н), 1,22 (м, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 0,91 (с, 6Н).
Сполука 353 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5,5-біс(фторметил)циклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 353А 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8,8-діїлбіс(метилен)біс(4-метилбензолсульфонат)
У круглодонну колбу на 500 мл додавали Сполуку 3518 (10 г) і дихлорметан (165 мл), одержуючи безбарвний розчин. Додавали триєтиламін (24,1 мл) і толуол-2-сульфонілхлорид (19,8 г), потім 4- диметиламінопіридин (0,604 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі.
Додавали насичений водний розчин МНАСІ з подальшим розбавленням водою і додатковою кількістю дихлорметану. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х), і об'єднані органічні фракції висушували (М4950»), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїподіх, гексани/етилацетат 0-5595).
Сполука 3538 8,8-біс(фторметил)-1,4-діоксаспіро|4.5|)декан
У круглодонну колбу на 500 мл додавали Сполуку З353А (20 г). Додавали тетра-н-бутиламонію фторид (1М в тетрагідрофурані, 200 мл), і одержаний розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 6 днів. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли простим діетиловим ефіром і промивали водою (Зх). Органічні фракції висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-30).
Сполука 3530 4,4-біс(фторметил)циклогексанон
У круглодонну колбу на 250 мл додавали Сполуку 353В (1,1 г) і 8095 водний розчин оцтової кислоти (50 мл). Реакційну суміш нагрівали при 65"С протягом З годин, охолоджували і концентрували упарюванням на роторному випарнику, щоб видалити більшу частину оцтової кислоти і води. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-
БО).
Сполука 3530 2-хлор-5,5-біс(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегід
У грушоподібну колбу на 100 мл додавали М,М-диметилформамід (498 мкл) і дихлорметан (8,9 мл), одержуючи безбарвний розчин. Цей розчин охолоджували до 0 "С і додавали по краплях РОСіз (550 мкл), і потім суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Тим часом, в грушоподібну колбу на 100 мл додавали Сполуку 353С (870 мг, 5,36 ммоль) в дихлорметані (8941 мкл), одержуючи безбарвний розчин. Реактив Мівтеїєег потім екстрагували шприцом і додавали по краплях при кімнатній температурі до розчину 4,4-біс(фторметил)циклогексанону (870 мг). Одержаний розчин перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МансСоз і лід, нагрівали до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Органічні фракції об'єднували, висушували над М950:, фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїйодіх, гексани/етилацетат 0-6095).
Сполука 353Е 2-(4-хлорфеніл)-5,5-біс(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегід
У ампулу на 20 мл додавали Сполуку 3530 (460 мг), 4-хлорфенілборонову кислоту (414 мг"), карбонат калію (762 мг), тетрабутиламонію бромід (711 мг), ацетат паладіюйції) (14,85 мг) і воду (2450 мкл), одержуючи суспензію, яку дегазували з використанням Ме протягом 2 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом ночі, охолоджували і підливали на лійку Висппег з силікагелем зиреісо, промиваючи декілька разів етилацетатом. Фільтрат концентрували упарюванням на роторному випарнику, і залишок очищали флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїйодіх, гексани/етилацетат 0-6095).
Сполука З353Е 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-біс(фторметил)циклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
У ампулу на 20 мл додавали Сполуку 353Е (240 мг), Сполуку 15Е (297 мг) і дихлорметан (4,2 мл).
Додавали триацетоксиборгідрид натрію (268 мг/г), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на силікагель і очищали флеш- хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-8095).
Сполука 3530 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-біс(фторметил)циклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1555 Сполукою З353Е в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука З5З3Н 2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-біс(фторметил)циклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Сполуку З53Н одержували, замінюючи Сполуку 3ОУ Сполукою 3530 і Сполуку 118 Сполукою 1Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,44 (с, 1Н), 8,48-8,70 (м, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,46-7,59 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,12 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,39-4,49 (м, 2Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 3,85 (дд, 9У-11,87, 2,71 Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 4Н), 2,98-3,10 (м, 4Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 2,11-2,30 (м, 6Н), 2,02-2,12 (м, ЗН), 1,99 (с, 1Н), 1,82-1,97 (м, 1Н), 1,54-1,67 (м, 4Н), 1,20-1,34 (м, 2Н).
Сполука 354 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- циклопропілморфолін-2-іл)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 354А 2-(2-нітро-4-сульфамоїлфенокси)метил)морфолін-4-трет-бутилкарбоксилат
Цільову сполуку одержували, замінюючи тетрагідро-2Н-піран-4-ілметанол 2-(гідроксиметил)- морфолін-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 354В 4-(морфолін-2-ілметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 113А Сполукою 354А в процедурі для Сполуки 134А.
Сполука 3540 4-(4-циклопропілморфолін-2-ілуметокси)-3-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 173А Сполукою 354В в процедурі для Сполуки 1738.
Сполука 3540 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- циклопропілморфолін-2-іл)метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 354С в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 12,98 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,56 (дт, 1Н), 3,07 (м, 5Н), 2,77 (с, 2Н), 2,68 (д, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н), 0,40 (м,
АН).
Сполука 355
М-(/5-хлор-6-К(транос-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 355А
Б-хлор-6-(транс-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
До охолодженого (07) розчину Сполуки З50Е (1,2 г) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали по краплях розчин метилмагнію броміду (5 мл, 3,0М в простому ефірі). Після додавання реакційну суміш отверджували. До суміші додавали додаткову кількість тетрагідрофурану (10 мл), і перемішування продовжували протягом 1 години. На суміш підливали водний розчин МНаАСіІ і екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг25О:5. Суміш фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі (20 мл, 1:1) і завантажували на сіїзоп, С18 (100А) 250х121,2 мм (10 мікрон), з від 3095 ацетонітрилу до 6595 ацетонітрилу за 40 хвилин, щоб розділити ці два ізомери і виділити цільову сполуку.
Сполука 3558
М-(/5-хлор-6-К(транос-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-
Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою З355А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,63 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,84 (м, 1Н), 2,25 (м, 6Н), 1,96 (с, ЗН), 1,83 (м, 4Н), 1,44 (м, 6Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 356
М-(/5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Щ2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З5бА
Б-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, як описано для Сполуки З355А.
Сполука 3568
М-(/5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3) і Сполуку ТЕ Сполукою З356А в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,65 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,08 (м, 4Н), 2,89 (д, 2Н), 2,27 (м, 5Н), 1,93 (м, 4Н), 1,66 (м, 4Н), 1,43 (м, 4Н), 1,11 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 357 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((З-ціано-4-ЦЧ4-фтор- 1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іліметоксиу)феніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 357А 4-фтор-1-(оксетан-3-ілупіперидин-4-етилкарбоксилат
До 1-трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,000 г) додавали НСІ (4,0М в діоксані, 4,54 мл). Через 1 годину реакційну суміш концентрували і висушували під високим вакуумом.
Одержану тверду речовину розчиняли в дихлорметані (5 мл) і обробляли триацетоксиборгідридом натрію (1,155 г) і оксетан-3З-оном (0,262 г), і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МаНСОз (20 мл) і екстрагували в дихлорметан (2х25 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегіє 80 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 3,7595 метанолу/дихлорметан протягом 40 хвилин (потік-30 мл/хв.) давала цільову сполуку.
Сполука 3578 (4-фтор-1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл)метанол
До розчину Сполуки З357А (0,59 г) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С додавали літійалюмінійгідрид (1,80 мл). Реакційну суміш видаляли з ванни з льодом і давали нагрітися до кімнатної температури.
Реакційну суміш гасили краплинним додаванням 0,6 мл води, потім 0,2 мл 2н. водного розчину Маон.
Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали етилацетатом (50 мл). Суміш і залишок завантажували на силікагель (Кемеїегі5 40 г) і елюювали з використанням градієнта від 0,75 до 7,590 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3570
З-ціано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)уметокси)-бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 357В в процедурі для Сполуки 284А.
Сполука 3570 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((З-ціано-4-ЦЧ4-фтор- 1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метоксиуфеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 357С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 11,49-11,14 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,51 (дд, ЗН), 7,43-7,26 (м, ЗН), 7,12-6,96 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 4,34 (д, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,09 (с, 8Н), 2,39-1,66 (м, 14Н), 1,39 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 358 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4-етил- 4-гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 358А (д4-етил-4-гідроксициклогексил)метилбензилкарбамат
До розчину (4-оксоциклогексил)метилбензилкарбамату (1 г) в тетрагідрофурані (20 мл) при -78 "Сі при енергійному перемішуванні повільно додавали 1М етилмагнію бромід (11,48 мл, 11,48 ммоль) в простому ефірі. Після завершення додання суміш перемішували при -78"С протягом 2 годин і нагрівали до 0 "С, і перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили холодним водним розчином МНаСі. Осади фільтрували і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані і завантажували на систему очищення Апаїйодіх, і елюювали сумішшю 0-5095 етилацетату в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3588 4-(амінометил)-1-етилциклогексанол
Суміш Сполуки З3584А (500 мг) і 1095 Ра/С (100 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) перемішували під Не протягом З годин. Нерозчинний матеріал видаляли фільтрацією, і фільтрат концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3580 4-((транс-4-етил-4-гідроксициклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Сполуку 3588 (270 мг) і 4-фтор-3З-нітробензолсульфонамід (417 мг) в тетрагідрофурані обробляли триєтиламіном (0,8 мл) протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою. Одержану суміш нейтралізували розбавленим водним розчином НСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 40-5595 ацетонітрилу у воді з 0,195 трифтороцтової кислоти, щоб виділити цільову сполуку.
Сполука 3580 4-((цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували і виділяли, як описано для Сполуки 3580.
Сполука 358Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4-етил- 4-гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 358С замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,69 (с, 1Н), 11,35 (с, 1Н), 8,56 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,45-7,57 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,00-7,10 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,24-3,31 (м, 4Н), 3,07 (с, АН), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (д, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,54-1,73 (м, 5Н), 1,35- 1,47 (м, 4Н), 1,20-1,32 (м, 2Н), 1,03-1,18 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,81 (т, ЗН).
Сполука 359 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-етил-4- гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 3580 замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б 11,69 (с, 1Н), 11,34 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,01-7,10 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,07 (с, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,10-2,26 (м, 6Н), 1,95 (с,
2Н), 1,46-1,61 (м, 5Н), 1,28-1,46 (м, 6Н), 1,12-1,24 (м, 2Н), 0,92 (с, 6Н), 0,82 (т, ЗН).
Сполука 360 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(13- нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|-феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука З60А 8-метил-1,4-діоксаспіро|4.5)декан-8-етилкарбоксилат
У круглодонну колбу на 500 мл додавали діїзопропіламін (7,98 мл) в тетрагідрофурані (233 мл), одержуючи безбарвний розчин. Суміш охолоджували до -78С під Мо і додавали п-Виїі (2,5М в гексанах, 22,40 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали 1,4- діоксаспіро|(4.5|декан-8-етилкарбоксилат (10 г). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години, після чого додавали СНзі (4,38 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі при перемішуванні. Додавали воду, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції висушували (Маг50О04), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією з нормальною фазою (Апаїйодіх, гексани/етилацетат 0-50955).
Сполука 3608 (8-метил-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-іл)уметанол
У круглодонну колбу на 500 мл додавали літійалюмінійгідрид (1,772 г) в тетрагідрофурані (234 мл), одержуючи суспензію. Цю суспензію охолоджували до 0 "С, і 8-метил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8- етилкарбоксилат (10,66 г) додавали через лійку для додавання. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім знов охолоджували до 0"С. Надлишок літійалюмінійгідриду повільно гасили 1,8 мл води, 1,8 мл водного розчину Маон (5н.) і 5,6 мл води.
Суспензію перемішували, поки солі не набували білого кольору, і потім фільтрували через шар силікагелю. Фільтрат концентрували упарюванням на роторному випарнику, і залишок очищали флеш- хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-7596).
Сполука З360С 8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
У круглодонну колбу на 250 мл додавали Ман (0,902 г) і тетрагідрофуран (37,6 мл), одержуючи суспензію. Сполуку 360ОВ додавали при кімнатній температурі у формі розчину тетрагідрофурану.
Суспензію перемішували протягом 30 хвилин і потім додавали СНзі (0,611 мл). Реакційну суміш перемішували під М2 протягом ночі, обережно гасили сольовим розчином і розбавляли водою і простим ефіром. Водний шар екстрагували простим ефіром (2х), і об'єднані органічні фракції висушували (Маг50О54), фільтрували і концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією (Апаїподіх, гексани/етилацетат 0-609б5).
Сполука 3600 4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанон
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3538 Сполукою 360С в процедурі для Сполуки 35360.
Сполука З6ОЕ 2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 353 Сполукою 3600 в процедурі для Сполуки 3530.
Сполука ЗбОЕ 2-(4-хлорфеніл)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3530 Сполукою З60Е в процедурі для Сполуки
ЗБЗЕ.
Сполука 3600 2-(1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 353Е Сполукою З6ОЕ в процедурі для Сполуки
ЗБЗЕ.
Сполука ЗбОН 2-(1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 155 Сполукою 3600 в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 3601 2-(1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 3) Сполукою Зб6ОН і Сполуку 118 Сполукою 1Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,68 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 8,45-8,72 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,44-7,61 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 6,99-7,20 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,25-3,30 (м, 4Н), 3,24 (с, ЗН), 3,02-3,17 (м, 6Н), 2,72 (дд, 2Н), 2,18 (с, 5Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 1,81-1,93 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,47-1,56 (м, 1Н), 1,17-1,41 (м, ЗН), 0,91 (с, ЗН).
Сполука 361 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-4((25)-4- (оксетан-3-ілуморфолін-2-іл|Іметил)аміно)-феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 361А (5)-3-нітро-4-((4-(оксетан-3-ілуморфолін-2-іл)уметиламіно)бензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 259Е і 4- хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід З-оксетаноном в процедурі для Сполуки ТА.
Сполука 3618 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-4((25)-4- (оксетан-3-ілуморфолін-2-іл|Іметил)аміно)-феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 361А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-сд5) б 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,64 (м, 4Н), 3,93 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,68 (дт, 1Н), 3,53-3,35 (м, ЗН), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,72 (д, 1Н), 2,44 (д, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 362
М-(/3-хлор-4-(трано-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 362А
З-хлор-4-((18,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси)-бензолсульфонамід
До розчину Сполуки 341Е (300 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали частинами гідрид натрію (416 мг). Одержану суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Додавали З-хлор-4- фторбензолсульфонамід (425 мг), і перемішування продовжували протягом 72 годин. Реакційну суміш гасили водою і встановлювали рН приблизно 7. Суміш розбавляли сольовим розчином (75 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Сирий продукт відділяли від висушеного шару метиленхлориду концентрацією і очищали на силікагелі, елююючи зі ступінчастим градієнтом 10, 25, 5095 етилацетату в метиленхлориді, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3628
М-(/3-хлор-4-(трано-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|феніл)-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 362А в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (400 МГц, піридин-сд5) б 13,07 (м, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 5,34 (ушир.с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 3,06 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,13 (м, 4Н), 1,97-1,85 (м, 7Н), 1,82-1,73 (м, 2Н), 1,44-1,32 (м, 7Н), 0,94 (м, 6Н).
Сполука 363 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-К(2- ціаноетил)(циклопропіл)аміно|-1-фторциклогексил)-метокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука З363А 4-(4-фторспіро|бензо|4|11,З)діоксол-2,1-циклогексан|-4-іл)уметокси)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 350С (495 мг) в М,М-диметилформаміді (б мл) додавали Ман (65965 в мінеральному маслі, 320 мг). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім додавали 4-фтор-3- нітробензолсульфонамід (457 мг). Суміш перемішували протягом ночі. На суміш підливали водний розчин МНАСІ і екстрагували етилацетатом (300 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5О»4. Після фільтрації і упарювання розчинника, залишок завантажували на картридж з силікагелем і елюювали 3096-им етилацетатом в гексані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 363В 4-(1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки З63ЗА (860 мг) в етанолі (30 мл) додавали концентровану НСІ (10 мл), і суміш перемішували при 100 "С протягом З годин. Суміш нейтралізували твердим МагСОз і екстрагували дихлорметаном (300 мл) і промивали водним розчином МанНсСоОз, водою, сольовим розчином і висушували над Ма»5Ох. Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 363С 4-(4-(2-ціаноетил) (циклопропіл)аміно)-1-фторциклогексил)метокси)-3-нітробензолсульфонамід
До розчину Сполуки 363В (200 мг) в дихлорметані (б мл) додавали 3- (циклопропіламіно)упропаннітрил (64 мг), потім триацетоксиборгідрид натрію (184 мг). Суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (400 мл) і промивали 2н. водним розчином МаоОН, водою і сольовим розчином. Після висушування над Ма»бО», суміш фільтрували, і випарювання розчинника давало цільову сполуку.
Сполука 3630 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(14-К(2- ціаноетил)(циклопропіл)аміно|-1-фторциклогексил)метокси)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 363С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-йв) б 11,66 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,40 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 2,88 (м, ЗН), 2,67 (м, 4Н), 2,09 (м, 1ОН), 1,49 (м, 9Н), 0,93 (с, 6Н), 0,45 (м, 4Н).
Сполука 364 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(5-нітро-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іліусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 364А б-аміно-5-нітропіридин-3-сульфонова кислота 6-Амінопіридин-3-сульфонову кислоту (20 г) в концентрованій Н25О4 (80 мл) нагрівали при 507 до її повного розчинення. До цього розчину повільно протягом 20 хвилин додавали димлячу НМОз, таким чином внутрішня температура не перевищувала 55 "С. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури її виливали в 150 г льоду. Суміш перемішували протягом ще однієї години. Колбу охолоджували до 0 "С і зберігали при 0С протягом ще 2 годин. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали холодною сумішшю 1:1 вода/"етанол (20 мл), потім простим діетиловим ефіром (10 мл). Тверду речовину висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 364В б-гідрокси-5-нітропіридин-3-сульфонова кислота
Сполуку 364А (4,0 г) у водному розчині НСІ (3795, 12 мл) і воді (50 мл) обробляли по краплях при
ОС нітритом натрію (1,19 г) у воді (8 мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин. Воду відганяли, одержуючи сухий залишок. Після охолоджування залишку до кімнатної температури, додавали розчин 1:1 етанол/вода (20 мл). Одержану суспензію охолоджували до 0 "С і зберігали при 0 С протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтрацією, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3640 б-хлор-5-нітропіридин-3-сульфонілхлорид
Суміш Сполуки 3648 (2,6 г), РСІ5 (5,91 г) і РОСІз (10 мл) нагрівали при 120 "С протягом 4 годин.
Початкова суспензія стала прозорим розчином. Надлишок РОСІз відганяли. Після охолоджування до кімнатної температури залишок виливали в 50 г подрібненого льоду. Тверду речовину екстрагували в етилацетат. Водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М950О», фільтрували і концентрували, одержуючи сирий продукт, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 3640 б-хлор-5-нітропіридин-3-сульфонамід
Сполуку 364С в тетрагідрофурані (10 мл) охолоджували до -10 "С. До цього розчину по краплях додавали концентрований гідроксид амонію (0,82 мл). Розчин перемішували при -10 "С протягом 10 хвилин. Розчинник видаляли під тиском при кімнатній температурі. Залишок розділяли між водою і етилацетатом. Водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 5-5095 етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 364Е
Б-нітро-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-3-нітробензолсульфонамід Сполукою 3640 і (4-
фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанаміном в процедурі для
Сполуки 1380.
Сполука 364Е 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(5-нітро-6- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іліусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 364Е в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,63 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,47-7,48 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,21-3,27 (м, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 1,90-2,27 (м, 12Н), 1,58 (дд, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,18-1,28 (м, 2Н), 0,88-0,93 (м, 8Н).
Сполука 365 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((2- оксаспіро|З3.5|нон-7-ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 365А 7-(азидометил)-2-оксаспіро|3.5|нонан
У круглодонну колбу на 250 мл поміщали Сполуку 351Е (350 мг) в тетрагідрофурані (75,0 мл), одержуючи безбарвний розчин. Цей розчин охолоджували до 0 "С, додавали трифенілфосфін (2,94 г), діізопропілазодикарбоксилат (2,18 мл) і дифенілфосфоразидат (2,32 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш концентрували і очищали залишок флеш-хроматографією з регулярною фазою (Апаїодіх, гексани/етилацетат 0-2095).
Сполука 3658 2-оксаспіроЇ3.5|нонан-7-ілметанамін
У круглодонну колбу на 50 мл додавали 1095 паладій на вуглеці (58,7 мг). Колбу промивали Му, і
Сполуку 365А (400 мг) додавали у формі метанольного розчину (10,5 мл). Колбу потім продували декілька разів Не (через балон) і нагрівали до 45 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували упарюванням на роторному випарнику. Залишок використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Сполука 3650 4-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-ілметиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи 1-(тетрагідропіран-4-ілуметиламін Сполукою 365В в процедурі для Сполуки 1Е.
Сполука 3650 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(4-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-ілметиламіно )-3- нітрофенілсульфоніл)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1- іл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 365С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 11,67 (с, 1Н) 11,25-11,49 (м, 1Н) 8,48-8,66 (м, 2Н) 8,03 (д, 1Н) 7,79 (дд, 1Н) 7,41-7,61 (м, ЗН) 7,27-7,40 (м, 2Н) 7,05 (т, ЗН) 6,67 (дд, 1Н) 6,39 (дд, 1Н) 6,18 (д, 1Н) 4,29 (с, 2Н) 4,19 (с, 2Н) 3,17-3,27 (м, 2Н) 2,99-3,14 (м, 4Н) 2,69-2,79 (м, 2Н) 2,09-2,28 (м, 6Н) 2,04 (д, 2Н) 1,95 (с, 2Н) 1,66 (д, 2Н) 1,49-1,61 (м, 1Н) 1,29-1,45 (м, 4Н) 0,93-1,05 (м, 2Н) 0,92 (с, 6Н).
Сполука 366 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((4-ціано-4- метилциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 366А (4-ціано-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат
До охолодженого (-787С) розчину (4-ціаноциклогексил)метил-трет-бутилкарбамату (500 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали діїзопропіламід літію (2,0 мл, 2М в гептані). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, після чого додавали СНзі (1 мл). Суміш потім перемішували, і температурі давали піднятися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили водним розчином
МНАСІ, ї суміш екстрагували етилацетатом (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Маг50О»х. Фільтрація і випарювання розчинника і хроматографія сирого матеріалу на силікагелі (4095 етилацетат в гексані) давали цільову сполуку.
Сполука 3668 4-(амінометил)-1-метилциклогексанкарбонітрил
До розчину Сполуки З366А (480 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (10 мл). Суміш перемішували протягом З годин. Суміш потім концентрували під вакуумом і використовували безпосередньо в наступній реакції без подальшого очищення.
Сполука 3660 4-(4-ціано-4-метилциклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
До розчину 4-фтор-З-нітробензолсульфонаміду (362 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали
Сполуку 366В (250 мг) і М.,М-діїізопропілетиламін (2 мл). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали водою, сольовим розчином і висушували над Ма?5Ох.
Фільтрація і випарювання розчинника давали цільову сполуку.
Сполука 3660 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((4-ціано-4- метилциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3 і Сполуку ТЕ Сполукою 366С в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,67 (с, 1Н), 11,37 (м, 1Н), 8,59 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,07 (м, 4Н), 2,75 (м, 2Н), 2,17 (м, 7Н), 1,76 (м, 9Н), 1,32 (м, 9Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 367
Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензоїлі|((4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3- нітрофеніл/усульфоніл)аміно)-метилпівалат
Цю сполуку одержували, замінюючи хлорметилбутират хлорметилпівалатом в процедурі для
Сполуки 368. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,36 (м, ЗН), 7,03 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 4,40 (д, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,08 (ушир.м, 4Н), 2,73 (ушир.с, 2Н), 2,18 (ушир.м, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,84 (м,
АН), 1,39 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 368
Ц4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-5-ілокси)бензоїлі|((4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-3- нітрофеніл)усульфоніл)аміно)-метилбутират
Сполуку 37Е (500 мг) розчиняли в ацетонітрилі (3,7 мл) і додавали хлорметилбутират (77 мг/г) і основу Ханіга (73 мг). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом одного дня.
Після охолоджування і розбавлення диметилсульфоксидом (4 мл) реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ, використовуючи колонку С18 250х50 мм і елююючи 20-10095 СНзЗСМ проти 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, одержуючи продукт у формі трифторацетатної солі. Цю сіль трифтороцтової кислоти розчиняли в дихлорметані (б мл) і промивали 5095-им водним розчином
Мансоз. Органічний шар висушували над безводним розчином Маг25О», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,36 (м, ЗН), 7,03 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 4,40 (д, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,08 (ушир.м, 4Н), 2,73 (ушир.с, 2Н), 2,18 (м, 8Н), 1,96 (с, 2Н), 1,84 (м, 4Н), 1,39 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н), 0,75 (т, ЗН).
Сполука 369 4-ІА-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметилу?Нв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 369А 4А-(2,2,3,3,5,5,6,6-"Нев)піперазин-1-іл|-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)метилбензоат
У ампулу на 40 мл додавали Сполуку ЗН (1,55 г) і піперазин-ав (2,040 г) в диметилсульфоксиді (13 мл). Розчин нагрівали до 85 "С протягом 2,5 годин і потім давали охолодитися до кімнатної температури протягом ночі. Суміш переносили в колбу на 120 мл і охолоджували до 5-10 с.
Додавали дихлорметан (30 мл), потім воду (10 мл) додавали через шприц протягом 5 хвилин, підтримуючи температуру не більше 15 "С. Шари розділяли, і органічний шар промивали водою (4х10- мл), поки рН водного шару не досягав 8-9. Органічний шар фільтрували через Маг50х і промивали дихлорметаном (5 мл), і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3698 4-І4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|іметилу?Нев)піперазин-1-іл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)метилбензоат
Сполуку 369А (3,4 г), Сполуку 2908 (1,321 г) і дихлорметан (З мл) додавали в круглодонну колбу на 100 мл при кімнатній температурі У окрему З-горлу круглодонну колбу на 50 мл додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,330 г) і дихлорметан (12 мл), одержуючи суспензію. Після охолоджування круглодонної колби на 50 мл до 18-20 "С, розчин аддукту/альдегіду піперазину додавали через шприц за 5 хвилин. Триацетоксиборгідрид поступово розчинявся, даючи прозорий розчин після ї5 хвилин. Після додаткових 10 хвилин, розчин став каламутним. Через 16 годин, реакційну суміш охолоджували до 5-10 "С. Насичений водний розчин МанНсСоОз (12 мл) додавали за 5 хвилин, підтримуючи температуру не більше 10 "С. Шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНСОз і 1095-им Масі (12 мл), і потім фільтрували через Ма»бОх і промивали з дихлорметаном (4 мл). Розчин концентрували на роторному випарнику і концентрували метанолом (40 мл). Одержаний розчин охолоджували до 5-107С і осаджували продукт. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім фільтрували і промивали метанолом (5 мл), і продукт висушували на повітрі.
Сполука 3690 4-І4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-(2Нв)піперазин-1-іл|-2-(1 Н-піроло|2,3-
В|піридин-5-ілокси)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 155 Сполукою 369В в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 3690 4-І4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметилу?Нв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
До суміші Сполуки 3690 (2,0 г), Сполуки ТЕ (1,1 г) ї М.М-диметилпіридин-4-аміну (0,7 г) в дихлорметані (20 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодіїміду (0,8 г).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили М,М- диметилетан-1,2-діаміном (0,6 г) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш екстрагували 20956-им водним розчином оцтової кислоти і промивали 595-им водним розчином Масі.
Додавали метанол (2 мл) і етилацетат (18 мл), і осад збирали фільтрацією, одержуючи цільову сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сав) б 11,71 (с, 1Н), 11,37 (ушир.с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,31-7,34 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2Н), 3,21-3,30 (м, 4Н), 3,00-3,10 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,05- 2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 1,55-1,64 (м, 2Н), 1,37 (т, 2Н), 1,18-1,31 (м, 2Н), 0,90 (с, 6Н).
Сполука 370 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-ілокси)-М-1(3-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)-ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-6- іл|Ісульфонілібензамід
Сполука З370А 5-аміно-6-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піридин-3-сульфонамід
Суміш Сполуки 364ЄЕ (0,16 г) і 595-ого паладію на вуглеці (0,025 г) в етанолі (5 мл) обробляли балоном водню. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували.
Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3708
З-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-ЗН-(1,2,З|Ігриазоло|4,5-5|Іпіридин-6-сульфонамід
Сполуку З370А (0,085 г) у воді (10 мл) обробляли концентрованою Неа5О. (0,5 мл). Розчин охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали по краплях Мамо» (0,023 г) у воді (1 мл). Розчин перемішували протягом 1 години при 0 "С. Реакційну суміш виливали в насичений розчин Мансоз і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М950», фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 370С 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-ЗН-/П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-б|піридин-6- ілсульфоніл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 3708 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б 11,60 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45-7,46 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,63 (д, 2Н), 3,80 (дд, 2Н), 3,21-3,30 (м, 2Н), 3,16 (с, АН), 2,83 (с, 2Н), 2,19-2,29 (м, 6Н), 1,97 (с, 2Н), 1,33-1,41 (м, 6Н), 0,93 (с, 2Н).
Сполука 371 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((6-(транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Сполука З71А 6-(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиламіно)-5-нітропіридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 3640 і Сполуку 138С Сполукою 376В в процедурі для Сполуки 1380. Цільову сполуку виділяли з використанням системи для препаративної ВЕРХ з оберненою фазою сіЇзоп з препаративною колонкою Рпепотепех (І па, 5 н, С18 (2), 250х21,20 мм, 5 А), елююючи сумішшю 20-8095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТРА.
Сполука 3718 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((6-(транс-4-
гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-
Б-ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 371А в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-оав) б 11,63 (с, 1Н), 11,53-10,99 (м, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,71 (дд, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,61-7 44 (м, ЗН), 7,44-7,28 (м, 2Н), 7,12-6,97 (м, 2Н), 6,76-6,61 (м, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,10 (с, АН), 2,83 (с, 2Н), 2,24 (дд, 6Н), 1,96 (с, 2Н), 1,37 (ддд, 11Н), 1,07 (с, ЗН), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 372 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-Ч4-фтор- 1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 372А 4-фтор-1-(оксетан-3-ілупіперидин-4-етилкарбоксилат
До 1-трет-бутил-4-етил-4-фторпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,00 г) додавали НСІ (4,0М в діоксані, 4,54 мл). Через 1 годину реакційну суміш концентрували і висушували під високим вакуумом.
Одержану тверду речовину розчиняли в дихлорметані (5 мл) і обробляли триацетоксиборгідридом натрію (1,155 г) і оксетан-3З-оном (0,262 г), і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МаНСОз (20 мл) і екстрагували в дихлорметан (2х25 мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегіє 80 г) з елююванням з градієнтом від 0,5 до 3,7595 метанолу/дихлорметан протягом 40 хвилин (потік-30 мл/хв.) давала цільову сполуку.
Сполука 3728 (4-фтор-1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл)метанол
До розчину Сполуки 372А (0,59 г) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С додавали літійалюмінійгідрид (1,80 мл). Реакційну суміш видаляли з ванни з льодом і давали нагрітися до кімнатної температури.
Реакційну суміш гасили краплинним додаванням 0,6 мл води, потім 0,2 мл 2н. водного розчину Маон.
Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і промивали етилацетатом (50 мл). Органічні фракції концентрували і завантажували на силікагель (Кемеїегі5 40 г), і елюювали з використанням градієнта від 0,75 до 7,595 метанолу/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-40 мл/хв.), одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3720
Б-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 3728 і 4-фтор-3- нітробензолсульфонамід Сполукою ЗбА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 3720 5-ціано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-ілуметокси)піридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 36В Сполукою 372С в процедурі для Сполуки З36С.
Сполука 372Е 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)метокси)піридин-3- ілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 3720 в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,58 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,48-7,30 (м, 4Н), 7,06 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,37-6,22 (м, 2Н), 4,65-4,40 (м, 6Н), 3,58 (с, 1Н), 3,12 (с, 6Н), 2,84-2,59 (м, 4Н), 2,17 (с, 6Н), 1,96 (д, 6Н), 1,41 (с, 2Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 373
М-(4-Ц4-(4-ДЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензоїл|!сульфамоїл)-2-нітрофеніл/уморфолін-4-карбоксамід
Сполука 373А морфолін-4-карбоксамід
Розчин морфолін-4-карбонілхлориду (2,0 г) в метанолі (10 мл) і 7н. МНз в метанолі (5 мл) перемішували при 45 "С протягом ночі. Суміш концентрували, одержуючи тверду речовину, яку висушували під вакуумом.
Сполука 373В
М-(2-нітро-4-сульфамоїлфеніл)уморфолін-4-карбоксамід
Цю сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 37ЗА в процедурі для Сполуки 24А.
Сполука 373С
М-(4-(4-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)усульфамоїл)-2-нітрофеніл)уморфолін-4-карбоксамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 130С Сполукою 373В в процедурі для Сполуки 1300. "Н-ЯМР (500 МГЦ, піридин-с5) б 13,02 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,58 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,77 (с, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,94 (с, 6Н).
Сполука 374 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-114-(Ц4- (метоксиметил)циклогексил|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 374А (4,4-діетоксициклогексил)метанол 4,4-Діетоксициклогексанетилкарбоксилат (6,67 г), синтезований згідно з описаною в літературі процедурою (Еигореап ЧЧошта! ої Огдапіс Спетівзігу (2008), 5:895) в тетрагідрофурані (60 мл) обробляли 2М літійалюмінійгідридом в тетрагідрофурані (14,5 мл) при 0 "С протягом 1 години.
Повільно додавали воду (З мл), щоб зупинити реакцію. Осади фільтрували і промивали етилацетатом.
Фільтрат висушували над Маг2505, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 374В 1,1-діетокси-4-(метоксиметил)циклогексан
Сполуку 374А (665 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) обробляли Ман (394 мг) протягом 30 хвилин і потім повільно додавали СНзі (0,267 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі, і реакційну суміш гасили декількома краплями води. Суміш концентрували, і залишок суспендували у воді і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією і елюювали сумішшю 0-1595 етилацетату в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3740 4-(метоксиметил)циклогексанон
Сполуку 374В (2,2 г) в суміші води (З мл) і оцтової кислоти (12 мл) нагрівали при 65 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували. Залишок змішували з водою і насиченим водним розчином
Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Шар дихлорметану висушували над Маг25О»-, фільтрували і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3740 4-(метоксиметил)циклогексанкарбонітрил
До холодного (-10 "С) розчину Сполуки 374С (1,18 г) і толуолсульфонілметилізонітрилу (2,268 г) в диметоксіетані (З мл) і абсолютному етанолі (0,1 мл) додавали (невеликими частинами) трет-бутоксид калію (2,235 г). Реакційну суміш продовжували перемішувати при «5 "С протягом 30 хвилин, нагрівали до кімнатної температури, нагрівали при 35 "С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли в суміші вода-сольовий розчин і екстрагували дихлорметаном. Шар дихлорметану очищали флеш-хроматографією і елюювали 595-им етилацетатом в дихлорметані, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 374Е (4-(метоксиметил)циклогексил)метанамін
До розчину Сполуки 3740 (460 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) повільно додавали 2М літійалюмінійгідрид в тетрагідрофурані (2,252 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, нагрівали із зворотним холодильником протягом 1 години і охолоджували. Додавали 2 мл 2М водного розчину МаоОН і воду (5 мл). Тверду речовину відфільтровували і промивали простим ефіром. Фільтрат концентрували. Залишок змішували з дихлорметаном (50 мл), і одержану суміш висушували над Ма»25О.4 і концентрували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 374Е 4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламіно)-З-нітробензолсульфонамід
Сполуку 374Е (450 мг) і 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід (693 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок суспендували в суміші
СНіСМ, метанолу і води. Осади збирали, промивали водою і висушували, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3740 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламіно )-3- нітрофенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, як описано в процедурі для Сполуки 110, використовуючи Сполуку 374Е замість Сполуки 118. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 11,69 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н), 8,53-8,61 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,77-7,82 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,18-3,27 (м, 5Н), 3,04-3,14 (м, 5Н), 2,75 (с, 2Н), 2,11-2,24 (м, 6Н), 1,95 (с, 2Н), 1,69-1,84 (м, ЗН),
1,33-1,63 (м, 7Н), 0,84-1,05 (м, 9Н).
Сполука 375 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-|((5-хлор-6-(11-(1,3- тіазол-2-іл)/піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|(2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 375А 1-(тіазол-2-іл/упіперидин-4-метилкарбоксилат
Суміш піперидин-4-метилкарбоксилату (2,045 г), 2-бромтіазолу (1,4 г) і Св2СбОз (5,86 г) в диметилформаміді (15 мл) нагрівали при 100 "С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували три рази додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи цільову сполуку.
Сполука 3758 (1-(тіазол-2-іл)/піперидин-4-іл)уметанол
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 339А Сполукою 375А в процедурі для Сполуки 3398.
Сполука 3750
Б-хлор-6-(1-(тіазол-2-іл)/піперидин-4-іл)уметокси)піридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанол Сполукою 375В і Сполуку
Зб6А Сполукою 40А в процедурі для Сполуки 368.
Сполука 3750 2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)-М-(5-хлор-6-((1-(тіазол-2-іл)піперидин-4-іл)метокси)піридин-3- ілсульфоніл)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-еніл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 375С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б 11,65 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48-7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,28 (д, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 2,98-3,10 (м, 6Н), 2,86 (с, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, ЗН), 1,96 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 1,33-1,44 (м, 4Н), 0,93 (с, 6Н).
Сполука 376 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((6-(цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід
Сполука 376А (4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат
Розчин (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамату (1,00 г) розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і охолоджували до -78 "С. Додавали по краплях метилмагнію бромід (4,40 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -78 "С, потім давали нагрітися до 0 "С і перемішували протягом хвилин. Одержану суспензію гасили водою (10 мл), розбавляли простим ефіром (50 мл), промивали хлоридом амонію (25 мл), промивали сольовим розчином (25 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (Кемеїегі5 80 г) з елююванням з використанням градієнта від 5 до 5095 етилацетату/дихлорметан протягом 30 хвилин (потік-60 мл/хв.) давала цільову сполуку як «2:1 суміш транс- і цис-ізомерів.
Сполука 3768 4-(амінометил)-1-метилциклогексанол
До розчину Сполуки 376А (0,75 г) в дихлорметані (З мл) додавали декілька крапель води, потім трифтороцтову кислоту (1,19 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 год. додавали додаткову кількість трифтороцтової кислоти (0,5 мл). Після додаткових 4 годин реакційну суміш концентрували і висушували під високим вакуумом. Одержану масляну тверду речовину розтирали з простим діетиловим ефіром при ультразвуковій обробці.
Фільтрація і промивання простим дієтиловим ефіром давали цільову сполуку у формі солі трифтороцтової кислоти і суміш транс- і цис-ізомерів.
Сполука 376С 6-(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиламіно)-5-нітропіридин-3-сульфонамід
Цю сполуку одержували, замінюючи 4-фтор-З-нітробензолсульфонамід Сполукою 3640 і (4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін Сполукою 376В в процедурі для Сполуки 1380. Цільову сполуку виділяли з використанням системи для препаративної ВЕРХ з оберненою фазою соїіїЇ5оп з препаративною колонкою РПпепотепех (І ипа, 5 М, С18 (2), 250х21,20 мм, 5 А), елююючи сумішшю 20- 8095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТРА.
Сполука 3760 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((6-(цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
ілокси)бензамід
Цю сполуку одержували, замінюючи Сполуку 118 Сполукою 376С в процедурі для Сполуки 110. "Н-ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б 11,64 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,10 (с, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 2,15-2,33 (м, 6Н), 1,96 (с, 1Н), 1,34-1,59 (м, 9Н), 1,17-1,24 (м, 2Н), 1,07 (с, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
Сполука 377 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3780 і Сполуку 1Е Сполукою 337М в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,07 (с, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,20 (м, 5Н), 3,06 (т, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,57 (д, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,17 (м, 6Н), 1,86 (м, 5Н), 1,69 (м, 4Н), 1,40 (с, ЗН), 1,23 (м, 5Н).
Сполука 378 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід
Сполука 378А 2-хплор-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегід
Диметилформамід (1,298 мл) в дихлорметані (2,0 мл) при -10"С обробляли по краплях з використанням РОСіз (1,426 мл), одержуючи безбарвний розчин. Суміш перемішували 5 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували 30 хвилин. Розчин охолоджували до -10 С, обробляли по краплях розчином 4-метокси-4-метилциклогексанону (1,74 г) в дихлорметані (2,5 мл) і перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища. На реакційну суміш підливали суміш льоду і 2595-ого водного розчину ацетату натрію. Після розплавлення льоду реакційну суміш виливали в ділильну лійку і екстрагували простим діетиловим ефіром (4х125 мл).
Дієтилові ефірні екстракти промивали розчином МаНсоз і сольовим розчином, висушували (Ма5Ох), фільтрували і концентрували. Концентрат хроматографували на силікагелі з від 0 до 595-ого етилацетату в гексанах як елюентом.
Сполука 3788 2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегід
Сполуку 378А (1,55 г), 4-хлорфенілборонову кислоту (1,542 г), РаОАс» (0,055 г), К»еСОз (2,84 г) і тетрабутиламонію бромід (2,65 г) об'єднували в круглодонній колбі на 50 мл, обладнаній магнітною мішалкою. Додавали воду (9,13 мл). Ампулу промивали азотом, закупорювали і перемішували при "С протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розділяли між сольовим розчином і простим діетиловим ефіром. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Ма5О»4), фільтрували через шар целіту, концентрували і хроматографували на силікагелі з 596-им етилацетатом в гексанах як елюентом.
Сполука 378С 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)метилбензоат
Цільову сполуку одержували, замінюючи 4'-хлорбіфеніл-2-карбоксальдегід Сполукою 3788В і піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Сполукою 15Е в процедурі для Сполуки ТА за винятком того, що до реакційної суміші додавали невелику кількість диметилсульфоксиду.
Сполука 3780 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)бензойна кислота
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку 1555 Сполукою 378С в процедурі для Сполуки 15Нн.
Сполука 378Е 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс- 1- еніл)метил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметиламіно)фенілсульфоніл)бензамід
Цільову сполуку одержували, замінюючи Сполуку ТЕ Сполукою 3780 в процедурі для Сполуки 10. "Н-ЯМР (500 МГц, піридин-сд5) б 13,07 (с, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 2Н), 3,30 (тд, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,15 (м, 2Н), 3,06 (т, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,57 (д, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,16 (м, 6Н), 1,81 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 1,57 (дд, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 1,21 (с, ЗН).
Нижче в Таблиці 1 представлена константа інгібування (К;) для зв'язування репрезентативних сполук з білком Всі-2, як визначено тестом ТЕК-ЕВЕТ (Тіте-Везоїмейд РіІногезсепсе-Везопапсе-Епегду-
Тгапетег). Чим менше значення Кі, тим більше зв'язувальна спорідненість. Потрібно зазначити, що переважна більшість сполук має Кі «0,0001 мкМ («0,1 нМ) і дуже багато які мають К; «0,00001 мкм («0,01 нм).
Таблиця 1
Кі зв'язування з Всі-2 (мкМ) 77717176. .| сб | 77771195. | «00000101 77171787 бо0о153 | 7777771197. | «00000101 77717779... | «бооото | 7 198.7 | «00000101
7771601 | «бо 17717171 25077777 777711 бом 77777766. | «бОоото 7 17771717171711256.77 | «0000010 77717768 | 00000127 177171717171711258.7 | «0000010 77717769 | 0001157. 177777111259.77 | «0000010 12280111 171111кбОво0То 7 177171717171711270777 | «00000101 77127861 00004998... 276.7 | «0000010 72289111 00000737 17777177 279 | / бо0о351 28011171 00000137 17171711 280777771 711111 бот 12296111 1711111 0000014.77777 17171711 286777 | «00000101 12298 | «бО0о0то 17171711 288.77777 771111 бог 7771789 | 00002337 17728977 | бою пи ГЕ: Я ПОТ Тототе ННЯ ПОООООООООООООООООООННЯ КОО па - не визначено.
Нижче в Таблиці 2 представлені дані для Ід О (параметр, що стосується ліпофільності) при рн 7,4, як визначено способом ВЕРХ, для репрезентативних сполук. Потрібно зазначити, що всі сполуки мають високі значення юд Ю (найбільше перевищує 5,3), що вказує на високу міру ліпофільності і надто недостатню розчинність у воді при рН 7,4.
Таблиця 2
Іо9О при рн 74 1111111111бполукаї7////// ЇЇ юСсСсСсС 61111115 ни ининнишинннншних нн в111Г11б1
В. Приклади сполук
Сполуки, які вважаються особливо придатними для використання в одержанні твердої дисперсії за винаходом, включають без обмеження: 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-
М-((З-нітро-4-К1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-ілламіно|фенілу-сульфоніл)бензамід - Сполука 89; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл/сульфоніл)бензамід - Сполука 91; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід -
Сполука 5; трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 9; цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1Щ(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 29; трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 34; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 37;
М-(5-хлор-6-ПЦ4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 277;
М-(5-бром-6-(1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 61; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід - Сполука 378; 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1- (метилсульфоніл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 149; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-3-нітрофеніл)-сульфоніл)|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 337; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-3-нітрофеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 338; 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(оксетан-3-іл)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 311; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-1(3А)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліметил)аміно)-феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 118; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-((4- метилморфолін-2-іл)уметиліаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 134;
М-(5-хлор-6-11-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід --
Сполука 253;
М-К4-((4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|Іаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 108; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 234; і їх фармацевтично прийнятні солі.
С. Форми сполуки
У деяких варіантах здійснення сполука Формули І присутня в твердій дисперсії у формі батьківської сполуки, індивідуально або разом з формою солі цієї сполуки.
Сполуки Формули І можуть утворювати солі приєднання з кислотою, солі приєднання з основою або цвітер-іони. Солі сполук Формули І можуть бути одержані в ході виділення або після очищення сполук.
Солі приєднання з кислотою являють собою солі, одержувані в результаті реакції сполуки
Формули І з кислотою. Наприклад, солі, включаючи ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, бікарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, етандисульфонат, форміат, фумарат, гліцерофосфат, глутамат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, 1-гідрокси-2-нафтоат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пікрат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, трихлорацетат, трифторацетат, п-толуолсульфонат і ундеканоат сполуки Формули І, можуть використовуватися в композиції за винаходом.
Аналогічно можуть використовуватися солі приєднання з основою, включаючи одержані в результаті реакції з'єднання з бікарбонатом, карбонатом, гідроксидом або фосфатом катіонів, таких як літій, натрій, калій, кальцій і магній.
Сполука Формули І звичайно має більше одного здатного до протонування атома азоту і отже здатна утворювати солі приєднання з кислотою з більше ніж одним, наприклад від приблизно 1,2 до приблизно 2, від приблизно 1,5 до приблизно 2 або від приблизно 1,8 до приблизно 2, еквівалентом кислоти на еквівалент сполуки.
Без зв'язку з якою-небудь теорією, вважається, що терапевтична ефективність сполук Формули І є слідством, щонайменше частково, їх здатності зв'язуватися з сімейством білків Всі-2, таких як Всі-2,
ВсіІ-Хі або Всі-м, таким шляхом, який інгібує антиапоптотичну дію білка, наприклад, займаючи ВНЗ- зв'язувальну борозенку білка. Загалом, бажано вибрати сполуку, що має високу зв'язувальну спорідненість до сімейства білків Всі-2, наприклад, з Кі «1 нМ, переважно «0,1 НМ, більш переважно «0,01 НМ.
Сполука Формули І або її сіль присутня в твердій дисперсії за винаходом в кількості, яка може бути терапевтично ефективною, коли композицію вводять пацієнту відповідно до придатного режиму.
Кількості дозування виражають тут в еквівалентних кількостях батьківської сполуки, якщо контекст не вимагає іншого. Як правило, разова доза (кількість, що вводиться в окремий час), яка може вводитися з придатною частотою, наприклад від двох разів на добу до одного разу на тиждень, складає від приблизно 10 до приблизно 1000 мг, залежно від сполуки, що розглядається. Якщо частота введення складає один раз на добу (д.а.), разова доза і добова доза є однаковими. Ілюстративно, разова доза звичайно складає від приблизно 25 до приблизно 1000 мг, більш переважно від приблизно 50 до приблизно 500 мг, наприклад приблизно 50, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 350, приблизно 400, приблизно 450 або приблизно 500 мг. Якщо лікарська форма включає оболонку капсули, що включає тверду дисперсію, або таблетку, в якій тверда дисперсія складена з іншими інгредієнтами, разова доза може підлягати доставці в єдиній лікарській формі або в множині лікарських форм, найбільш переважно від 1 до приблизно 10 лікарських форм.
О. Склади
Чим вище разова доза, тим більше бажаним стає одержання твердої дисперсії, що має відносно високу концентрацію лікарського засобу. Як правило, концентрація лікарського засобу в твердій дисперсії складає щонайменше приблизно 195, наприклад від приблизно 195 до приблизно 5095, в еквіваленті маси батьківської сполуки, але більш низькі і більш високі концентрації можуть бути прийнятними або досяжними в певних випадках. Ілюстративно, концентрація лікарського засобу в різних варіантах здійснення складає щонайменше приблизно 295, наприклад від приблизно 295 до приблизно 5095, або щонайменше приблизно 595, наприклад від приблизно 595 до приблизно 4095, наприклад приблизно 595, приблизно 1095, приблизно 1595, приблизно 2095, приблизно 2595, приблизно 3095, приблизно 3595 або приблизно 4095, в еквіваленті маси батьківської сполуки. У деяких варіантах здійснення концентрація лікарського засобу може складати від приблизно 595 до приблизно 1595, наприклад від приблизно 595 до приблизно 1295, наприклад приблизно 595, приблизно 6905, приблизно 795, приблизно 895, приблизно 995, приблизно 1095, приблизно 1195 або приблизно 1295.
Головним компонентом матриці твердого дисперсійного продукту є полімер, який є гідрофільним або водорозчинним щонайменше в частині діапазону рн, більш конкретно при рН, що зустрічається в шлунково-кишковому (гастроінтестинальному) тракті, або комбінація таких полімерів. Полімер або полімерна суміш, придатна для використання в рамках винаходу, є твердою при температурі навколишнього середовища і, в інтересах хорошої стабільності при зберіганні в межах коливання температур, повинна залишатися твердою навіть при найбільш високих температурах, яким піддається в ході зберігання, транспортування і використання продукт. Корисною властивістю полімеру, що визначає його повноцінність в рамках винаходу, тому, є його температура склування (Те). Придатні водорозчинні полімери включають, але не обмежені ними, такі, які мають Ту щонайменше приблизно 40 "С, щонайменше приблизно 50 "С, щонайменше приблизно 60 С або більше і більш конкретно від приблизно 80 "С до приблизно 180 "С. Способи визначення значень То органічних полімерів описані, наприклад, в Зрегіпо, ей. (1992), Іпігодисіоп То РНузіса! РоіІутег
Зсієепсе, 2па еайіоп, донп Уміеу б Зопв, Іпс.
Полімери вважають водорозчинними, якщо вони утворюють прозорий гомогенний розчин у воді (наприклад, розчин, який є по суті однорідним і здається прозорим при візуальному огляді, або, альтернативно, при використанні приладу, такого як нефелометр, розчин, наприклад, показує незначне або відсутнє розсіювання світлового променя, що проходить через нього). При розчиненні при 20С у водному розчині в концентрації 295 (ваг./об.), придатний водорозчинний полімер ілюстративно має уявну в'язкість від приблизно 1 до приблизно 5000 мПа:с, наприклад від приблизно 1 до приблизно 700 мПа:с або від приблизно 5 до приблизно 100 мПас. Можуть також використовуватися дисперговані у воді або набухаючі у воді полімери.
Необмежувальні приклади полімерних носіїв, придатних для використання тут, включають: - гомополімери і співполімери М-вініллактамів, особливо гомополімери і співполімери М- вінілпіролідону, наприклад гомополімер полівінілпіролідону (РУР або повідон) і співполімери, такі як ті, які включають мономери М-вінілпіролідону і вінілацетату (коповідон) або М-вінілпіролідону і вінілпропіонату; - складні ефіри целюлози і прості ефіри целюлози, зокрема метилцелюлозу, етилцелюлозу, (гідроксіалкілуцелюлозу, таку як гідроксипропілцелюлоза, (гідроксіалкіллуалкілцелюлозу, таку як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС або гіпромелоза), фталати і сукцинати целюлози, такі як фталат ацетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-Р), сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСО-5) і ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-А5Б); - високомолекулярні поліалкіленоксиди, такі як поліоксіетилени (ПЕГ або ПЕО), і співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду (полоксамери); - поліакрилати і поліметакрилати, такі як співполімери метакрилова кислота/етилакрилат, співполімери метакрилова кислота/метилметакрилат, співполімери бутилметакрилат/2- диметиламіноетилметакрилат, полі(гідроксіалкілакрилати) і полі(гідроксіалкілметакрилати); - поліакриламіди; - полімери вінілацетату, такі як співполімери вінілацетату і кротонової кислоти, полівінілацетат, полівініловий спирт і частково гідролізований полівінілацетат (також званий частково омиленим полівініловим спиртом); - прищеплені співполімери поліетиленгліколю, полівінілкапролактаму і полівінілацетату (наприклад, боЇшріих "м ВАБ5БЕ або еквівалентний продукт); - оліго- і полісахариди, такі як карагенан, галактоманани і ксантанова камедь; і суміші двох або більше з цих сполук.
Придатні повідони включають, без обмеження, такі, які мають К-значення (міра в'язкості водного розчину повідону) приблизно 12, приблизно 15, приблизно 17, приблизно 25, приблизно 30 або приблизно 90, і їх суміші. Окремим прикладом придатного повідону є повідон (або РУР) КЗ0.
Іншим придатним полімером є суміш РУР і полівінілацетату, така як та, що випускається під назвою Колідон'м 5К компанією ВАЗЕ АОС. У деяких варіантах здійснення співполімер вінілпіролідон- вінілацетат, комерційно доступний як Колідон МАб4, який є розчинним як у воді, так і в спирті, є придатним для використання в складах згідно з даним винаходом.
Окремим прикладом придатного коповідону є той, що складається приблизно з 6095 М- вінілпіролідону і приблизно 4095 мономера вінілацетату, згаданий тут як "коповідон 60/40".
Придатні НРМС і їх похідні включають, без обмеження, НРМС ЕЗ, НРМСО Е5, НРМО Еб, НРМС Е15,
НРМО КЗ, НРМО А4, НРМО АТт15, НРМО-А5 ГЕ, НРМО-А5 МЕ, НРМО-А5 НЕ, НРМО-АЗ С, НРМО-А5
Ма, НРМО-А5 На, НРМО-Р 50, НРМО-Р 55 і їх суміші.
Придатні етилцелюлози включають, без обмеження, ті, що випускаються під товарним знаком
ЕШосеї! м божу Спетіса! Сотрапу, такі як Евпосе! "м 4, ЕфШосе! м 7, ЕШосеї "м 10, Е(Шосеї "м 14 і ЕШфосе!| тм 20, еквівалентні продукти інших виготовлювачів і їх суміші.
Придатні співполімери метакрилова кислота/метилметакрилат включають, без обмеження, ті, що випускаються під товарним знаком Ецагаді м виготовлювачем Копіт СтбрнН, такі як Ецагадії м І 100,
Епагадії тм | 100-55 і Ецагаді м 5100, еквівалентні продукти інших виготовлювачів і їх суміші.
Придатні ПЕГ включають, без обмеження, ПЕГ 400, ПЕГ 600, ПЕГ 1450, ПЕГ 3350, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 20000 і їх суміші. ПЕГ з більш низькою молекулярною масою, такі як ПЕГ 400 і
ПЕГ 600, можуть бути непридатними як єдиний полімерний носій, але можуть бути корисними в комбінації з іншими полімерами.
Придатні полоксамери включають, без обмеження, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 і їх суміші. Потрібно зазначити, що полоксамери мають властивості поверхнево-активної речовини і можуть бути включені передусім заради цих властивостей, а також їх полімерної природи.
У одному варіанті здійснення тверда коваріаційна матриця включає один або більше полімерних носіїв, вибраних з групи, що складається з повідонів, коповідонів, НРМС, прищеплених співполімерів поліетиленгліколь/полівінілкапролактам/полівінілацетат і їх сумішей. У більш конкретному варіанті здійснення тверда коваріаційна матриця включає один або більше полімерних носіїв, вибраних з групи, що складається з повідону КЗО, коповідону 60/40, НРМС Е5, прищепленого співполімеру поліетиленгліколь/полівінілкапролактам/полівінілацетат Зоішріи5"Мм ої продуктів, еквівалентних зоійИріив "М,
Один або більше полімерних носіїв звичайно складають всього від приблизно 2095 до приблизно 9595, наприклад від приблизно 2095 до приблизно 9095, наприклад від приблизно 4095 до приблизно 8595 або від приблизно 6095 до приблизно 8595, або від приблизно 7095 до приблизно 8595, або навіть від приблизно 7595 до приблизно 8595, від маси твердої дисперсії.
Після перорального введення і експонування до гастроінтестинальної рідини, вважається, без зв'язку з якою-небудь теорією, що, через взаємодію між полімерним носієм і компонентом поверхнево- активної речовини твердої дисперсії, забезпечується придатна швидкість вивільнення і інгібування кристалізації або перекристалізації активного інгредієнта, таким чином забезпечуючи біоабсорбцію.
Компонент поверхнево-активної речовини може бути аніонним, неіоногенним або може включати комбінацію аніонних і неіоногенних поверхнево-активних речовин. Придатні фармацевтично прийнятні аніонні поверхнево-активні речовини включають алкілсульфати (наприклад, лаурилсульфат натрію), алкілкарбоксилати, алкілбензолсульфати і вторинні алкансульфонати.
Особливо придатними в рамках винаходу як поверхнево-активні речовини є фармацевтично прийнятні неіоногенні поверхнево-активні речовини, особливо такі, які мають значення гідрофільно- ліпофільного балансу (НІВ) від приблизно 12 до приблизно 18, наприклад від приблизно 13 до приблизно 17 або від приблизно 14 до приблизно 16. Система НІ В (див. Ріедієг (2002), Епсусіоредіа ої
Ехсірієпі5, Бій єййоп, Ашепадой: ЕСМ-Еайіо-Сапіої-Мегіад) надає числові значення поверхнево- активним речовинам, причому ліпофільні речовини одержують більш низькі значення НІВ, а гідрофільні речовини одержують більш високі значення НІ В.
Необмежувальні приклади неійоногенних поверхнево-активних речовин, придатних для використання в рамках винаходу, включають: - поліоксіетиленовані похідні касторової олії, такі як касторова олія ПЕГ-35 (наприклад, Стеторпог
ЕІ мМ від ВАБЕ або еквівалентний продукт), гідрована касторова олія ПЕГ-40 (наприклад, Стеторпог
ЕН" 40 або еквівалентний продукт) і гідрована касторова олія ПЕГ-60 (наприклад, Стеторпог КН'Мм 60 або еквівалентний продукт); - інші поліоксіетиленовані гліцериди, такі як ПЕГ-32 гліцериллаурат (наприклад, Сеїисіге "м 44/14 від Сацеїтоззе або еквівалентний продукт) і ПЕГ-32 гліцерилпальмітостеарат (наприклад, сеїисіге тм 50/13 або еквівалентний продукт), і Габгай М1944 С5 (олеоїл макрогол-б-гліцериди, одержані переетерифікацією олії з кісточок плодів абрикоси з ПЕГ 300); - моноефіри жирної кислоти і сорбітану, наприклад сорбітану моноолеат (наприклад, Зрап 7-80 або еквівалентний продукт), сорбітану моностеарат (наприклад, Зрап'"М-60 або еквівалентний продукт), сорбітану монопальмітат (наприклад, Зрап'"Мм-40 або еквівалентний продукт) і сорбітану монолаурат (наприклад, Зрап"м-20 або еквівалентний продукт); - інші ефіри жирної кислоти і сорбітану, наприклад сорбітану тристеарат і сорбітану триолеат; - моноефіри жирної кислоти і поліоксіетилен сорбітану (полісорбати), такі як ПЕГ-20 сорбітану моноолеат (полісорбат 80, наприклад Тулееп'м-80 або еквівалентний продукт) ПЕГ-20 сорбітану моностеарат (полісорбат-60, наприклад Тм"ееп"М-60 або еквівалентний продукт), ПЕГ-20 сорбітану монопальмітат (полісорбат-40, наприклад Тмееп"мМ-40 або еквівалентний продукт) або ПЕГ-20 сорбітану монолаурат (полісорбат-20, наприклад Ту/"ееп м-20 або еквівалентний продукт); - інші ефіри жирної кислоти і поліоксіетилен сорбітану, наприклад поліоксіетилен (20) сорбітану тристеарат (Тугееп-65), поліоксіетилен (20) сорбітану триолеат (Тууееп-85); - ефір жирної кислоти і поліалкіленгліколю, такий як, наприклад, ПЕГ 660 гідроксистеаринова кислота (полігліколевий ефір 12-гідроксистеаринової кислоти (70 мол.9о) з етиленгліколем 30 мол.б9б); - поліалкоксиловані ефіри спиртів жирного ряду, такі як, наприклад, ПЕГ-(2) стеариловий ефір (Вгі) 72), макрогол-б6 цетилстеариловий ефір або макрогол-25 цетилстеариловий ефір; - сполука токоферилу, відповідна структурі, наведеній нижче:
в! в? рин 7 СНУ ст СН СНУ
СНУ нас СНУ
СНУ , в якій 2 означає зв'язувальну групу, В! і Ве, незалежно один від одного, означають водень або С.1-
Са-алкіл, і п означає ціле число від 5 до 100, переважно від 10 до 50. Як правило, 7 означає залишок аліфатичної двоосновної кислоти, такої як глутарова, янтарна або адипінова кислота. Переважно, і В", і В2 означають водень. Переважною сполукою токоферилу є а-токоферил поліетиленгліколь сукцинат, який звичайно спрощено називають Вітамін Е ТРОБ5. Вітамін Е ТРОБ5 являє собою водорозчинну форму природного вітаміну Е, одержувану етерифікацією сукцинату 4-альфа-токоферилової кислоти з поліетиленгліколем 1000; і суміші двох або більше з цих сполук.
У одному варіанті здійснення тверда дисперсія включає одну або більше поверхнево-активних речовин, вибраних з групи, що складається з гліцеридів поліоксіетилену (включаючи поліоксіетиленовані похідні касторової олії), полісорбати, ТРОБЗ і їх суміші. У більш специфічному варіанті здійснення тверда коваріаційна матриця включає один або більше полімерних носіїв, вибраних з групи, що складається з ПЕГ-40 гідрованих касторових олій, полісорбату-80, полісорбату- і ТРОБ5.
Одна або більше поверхнево-активних речовин звичайно складають всього від приблизно 295 до приблизно 2595, наприклад від приблизно 595 до приблизно 2095, наприклад від приблизно 595 до приблизно 1595 або від приблизно 595 до приблизно 10595, від маси твердої дисперсії.
Інші, опційні, компоненти твердої дисперсії включають, без обмеження, один або більше лубрикантів, глідантів або регуляторів текучості. Такий матеріал, наприклад колоїдний діоксид кремнію або колоїдний діоксид кремнію (наприклад, Аеросил), може зменшити адгезію екструдованої суміші до шнека і стінки екструдера і може сприяти рівномірному проходженню екструдату через фільєру. Ілюстративно, колоїдний діоксид кремнію може складати від нуля до приблизно 595, наприклад від приблизно 0,195 до приблизно 295, від маси твердої дисперсії. Тверда дисперсія може також у випадку необхідності містити один або більше наповнювачів, розпушувачів, спільних розчинників, таких як ефіри пропіленгліколю і жирних кислот (наприклад, лаурат пропіленгліколю), пом'якшувачі і/або стабілізатори, такі як антиоксиданти, світлостабілізатори, акцептори вільних радикалів або протимікробні агенти.
Лікарська форма за винаходом може складатися з, або складатися по суті з, твердої дисперсії, як описано вище. Однак в деяких варіантах здійснення лікарська форма містить додаткові ексципієнти і вимагає додаткової обробки твердої дисперсії. Наприклад, тверда дисперсія може бути роздроблена в порошок і заповнена в оболонку капсули або сформована або спресована з утворенням таблетки з додатковими ексципієнтами, які можуть звичайно використовуватися в таких лікарських формах.
Таким чином, тверді лікарські форми за винаходом, що доставляються перорально, включають, але не обмежені ними, капсули, драже, гранули, пілюлі, порошки і таблетки. Ексципієнти, звичайно використовувані для складання таких лікарських форм, включають інкапсулюючі матеріали або добавки для складання, такі як прискорювачі абсорбції, антиоксиданти, зв'язуючі, буфери, засоби покриття, барвники, розріджувачі, розпушувачі, емульгатори, екстендери, наповнювачі, ароматизатори, зволожувачі, лубриканти, консерванти, пропеленти, вивільняючі засоби, стерилізуючі засоби, підсолоджувачі, зріджувальні агенти і їх суміші. Багато які ексципієнти мають в фармацевтичній композиції дві або більше функцій. Характеристика в рамках винаходу конкретного ексципієнта як такого, що має певну функцію, наприклад розріджувача, розпушувача, зв'язуючого і т. д., не повинна вважатися обмеженням цією функцією. Подальша інформація відносно ексципієнтів може бути знайдена в стандартних довідкових роботах, таких як НапароокК ої РНагтасеціїсаїЇ
Ехсірієпів, Зга єа. (Кірре, єд. (2000), УМазпіпдіоп: Атегісап Рпагтасецшіїса! Аззосіаїйоп).
Придатні розріджувачі ілюстративно включають, індивідуально або в комбінації, лактозу, включаючи безводну лактозу і моногідрат лактози; лактит; мальтит; маніт; сорбіт; ксиліт; декстрозу і моногідрат декстрози; фруктозу; сахарозу і розріджувачі на основі сахарози, такі як пресований цукор, кондитерський цукор і цукрові сфери; мальтозу; інозитол; тверді частинки гідролізованого зерна;
крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, крохмаль тапіоки і т. д.), компоненти крохмалю, такі як амілоза і декстрати, і модифіковані або оброблені крохмалі, такі як попередньо желатинізований крохмаль; декстрини; целюлозу, включаючи порошкову целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, окремнену мікрокристалічну целюлозу, харчової якості джерела са- і аморфної целюлози і порошкової целюлози, і ацетилцелюлозу; солі кальцію, включаючи карбонат кальцію, триосновний фосфат кальцію, дикальцію фосфат (наприклад, дигідрат дикальцію фосфату), одноосновний моногідрат сульфату кальцію, сульфат кальцію і зернистий тригідрат лакатату кальцію; карбонат магнію; оксид магнію; бентоніт; каолін; хлорид натрію; і т. п. Такі розріджувачі, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 195 до приблизно 9595, наприклад від приблизно 595 до приблизно 5095 або від приблизно 1095 до приблизно 3095, від маси композиції. Вибрані розріджувач або розріджувачі переважно показують придатні реологічні властивості і, якщо бажані таблетки, пресованість.
Мікрокристалічна целюлоза і окремнена мікрокристалічна целюлоза являють собою особливо корисні розріджувачі і у випадку необхідності використовуються в комбінації з водорозчинним розріджувачем, таким як маніт. Ілюстративно, придатне вагове відношення мікрокристалічної целюлози або окремненої мікрокристалічної целюлози до маніту складає від приблизно 10:1 до приблизно 1:11, але відношення поза цим діапазоном можуть бути використані при конкретних обставинах.
Придатні розпушувачі включають, індивідуально або в комбінації, крохмалі, включаючи попередньо желатинізований крохмаль і гліколят крохмалю натрію; глини; силікат алюмінію-магнію; розпушувачі на основі целюлози, такі як порошкова целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, кармелоза, кармелоза кальцію, кармелоза натрію і кроскармелоза натрію; альгінати; повідон; кросповідон; полакрилін калію; камеді, такі як агар, гуар, смола ріжкового дерева, карайя, пектин і трагаканти; колоїдний діоксид кремнію і т. п. Один або більше розпушувачів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,295 до приблизно 3095, наприклад від приблизно 0,595 до приблизно 2095 або від приблизно 195 до приблизно 1095, від маси композиції.
Гліколят крохмалю натрію є особливо корисним розпушувачем і звичайно складає всього від приблизно 195 до приблизно 2095, наприклад від приблизно 295 до приблизно 1595 або від приблизно 595 до приблизно 1095, від маси композиції.
Зв'язуючі або адгезиви являють собою корисні ексципієнти, особливо, якщо композиція знаходиться у формі таблетки. Такі зв'язуючі і адгезиви повинні надавати достатню когезію таблетованій суміші, щоб дозволити здійснити нормальні операції по обробці, такі як калібрування, змащування, пресування і упаковування, але все ще дозволити таблетці розкладатися і композиції абсорбуватися після проковтування. Придатні зв'язуючі і адгезиви включають, індивідуально або в комбінації, гуміарабік; трагакант; глюкозу; полідекстрозу; крохмаль, включаючи попередньо желатинізований крохмаль; желатин; модифіковані целюлози, включаючи метилцелюлозу, кармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетгилцелюлозу і етилцелюлозу; декстрини, включаючи мальтодекстрин; зеїн; альгінову кислоту і солі альгінової кислоти, наприклад альгінат натрію; силікат алюмінію-магнію; бентоніт; поліетиленгліколь (ПЕГ); поліоксіетгилен; гуарову смолу; полісахаридні кислоти; полівінілпіролідон (повідон або РМР), наприклад повідон К-15, К-30 і К-29/32; поліакрилові кислоти (карбомери); поліметакрилати і т. п.
Одне або більше зв'язуючих і/або адгезивів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,595 до приблизно 2595, наприклад від приблизно 195 до приблизно 1595 або від приблизно 1,595 до приблизно 10595, від маси композиції.
Повідон і гідроксипропілдцмелюлоза, індивідуально або в комбінації, є особливо корисними зв'язуючими для складів таблетки, і, якщо вони присутні, звичайно складають від приблизно 0,595 до приблизно 1595, наприклад від приблизно 195 до приблизно 1095 або від приблизно 295 до приблизно 890, від маси композиції.
Змочувальні агенти можуть бути додані до складу, якщо бажано, на доповнення до компонента поверхнево-активної речовини твердої дисперсії. Необмежувальні приклади поверхнево-активних речовин, які можуть використовуватися як змочувальні агенти, включають, індивідуально або в комбінації, четвертинні амонієві основи, наприклад бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і цетилпіридинію хлорид; натрію діоктилсульфосукцинат; алкілфенілові ефіри поліоксіетилену, наприклад ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9; полоксамери (блок-співполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену); гліцериди жирної кислоти поліоксіетилену і олії, наприклад моно- і дигліцериди каприлової/капринової кислоти поліоксіетилену (8), поліоксіетиленова (35) касторова олія і поліоксіетиленова (40) гідрована касторова олія; алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад сеїеїй-10, Іашгеїн-4, Іашгеїй-23, оїеї-2, оїеїп-10, оїеїй-20, вівагеїй-2, вієагеїй-10, вівагеїн-20, вівагеї-100 і цетостеариловий ефір поліоксіетилену (20); ефіри жирної кислоти і поліоксіетилену, наприклад поліоксіетилен (20) стеарат, поліоксіетилен (40) стеарат і поліоксіетилен (100) стеарат; складні ефіри сорбітану, наприклад сорбітану монолаурат, сорбітану моноолеат, сорбітану монопальмітат і сорбітану моностеарат; складні ефіри поліоксіетилену і сорбітану, наприклад полісорбат-20 і полісорбат-80; ефіри жирної кислоти і пропіленгліколю, наприклад лаурат пропіленгліколю; лаурилсульфат натрію; жирні кислоти і їх солі, наприклад олеїнову кислоту, олеат натрію і олеат триетаноламіну; ефіри жирної кислоти і гліцерилу, наприклад гліцерилу моноолеат, гліцерилу моностеарат і гліцерилу пальмітостеарат; а-токоферол поліетиленгліколь (1000) сукцинат (ТРО5); тилоксапол і т. п. Один або більше змочувальних агентів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,195 до приблизно 1595, наприклад від приблизно 0,295 до приблизно 1095 або від приблизно 0,595 до приблизно 795, від маси композиції, виключаючи поверхнево-активну речовину, присутню в твердій дисперсії.
Неіїоногенні поверхнево-активні речовини, більш конкретно полоксамери, є прикладами змочувальних агентів, які можуть бути використані в рамках винаходу. Ілюстративно, полоксамер, такий як Рінгопістм Р127, якщо він присутній, може складати від приблизно 0,195 до приблизно 1095, наприклад від приблизно 0,295 до приблизно 795 або від приблизно 0,595 до приблизно 595, від маси композиції, виключаючи поверхнево-активну речовину, присутню в твердій дисперсії.
Лубриканти зменшують тертя між таблетованою сумішшю і таблетувальним обладнанням в ході пресування складів таблетки. Придатні лубриканти включають, індивідуально або в комбінації, гліцерилбегенат; стеаринову кислоту і її солі, включаючи стеарат магнію, кальцію і натрію; гідровані рослинні олії; гліцерилпальмітостеарат; тальк; віск; бензоат натрію; ацетат натрію; фумарат натрію; стеарилфумарат натрію; ПЕГ (наприклад, ПЕГ 4000 ї ПЕГ 6000); полоксамери; полівініловий спирт; олеат натрію; лаурилсульфат натрію; лаурилсульфат магнію і т. п. Один або більше лубрикантів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,0595 до приблизно 1095, наприклад від приблизно 0,195 до приблизно 595 або від приблизно 0,295 до приблизно 295, від маси композиції.
Стеарилфумарат натрію є особливо переважним лубрикантом.
Антиадгезиви зменшують прилипання складу таблетки до поверхонь обладнання. Придатні антиадгезиви включають, індивідуально або в комбінації, тальк, колоїдний діоксид кремнію, крохмаль,
ОІ-лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарат металу. Один або більше антиадгезивів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,0595 до приблизно 1095, наприклад від приблизно 0,195 до приблизно 795 або від приблизно 0,295 до приблизно 595, від маси композиції.
Колоїдний діоксид кремнію є особливо переважним антиадгезивом.
Гліданти поліпшують реологічні властивості і зменшують статичну електрику в таблетованій суміші. Придатні гліданти включають, індивідуально або в комбінації, колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, порошкову целюлозу, лаурилсульфат натрію, трисилікат магнію і стеарати металу. Один або більше глідантів, якщо вони присутні, звичайно складають всього від приблизно 0,0595 до приблизно 1095, наприклад від приблизно 0,195 до приблизно 795 або від приблизно 0,295 до приблизно 595, від маси композиції, виключаючи глідант, присутній в твердій дисперсії. Колоїдний діоксид кремнію є особливо переважним глідантом.
Інші ексципієнти, такі як буферні агенти, стабілізатори, антиоксиданти, протимікробні агенти, барвники, ароматизатори і підсолоджувачі, відомі в галузі фармації і можуть використовуватися в композиціях згідно з даним винаходом. Таблетки можуть не мати покриття або можуть включати серцевину, покриту, наприклад, нефункціональною плівкою модифікуючого вивільнення або ентеросолюбільного покриття. Капсули можуть мати тверду або м'яку оболонку, що включає, наприклад, желатин (у формі твердих желатинових капсул або м'яких еластичних желатинових капсул), крохмаль, карагенан і/або НРМС, у випадку необхідності разом з одним або більше пом'якшувачами.
Е. Спосіб одержання
Як указано вище, тверда дисперсія згідно з даним винаходом може бути одержана способом, який включає екструзію з розплаву. Відповідно, твердий дисперсійний продукт являє собою процесовану з розплаву отверджену суміш. Процес екструзії з розплаву включає стадії одержання гомогенного розплаву активного інгредієнта або комбінації активних інгредієнтів, фармацевтично прийнятного полімеру і зріджувальних агентів і охолоджування розплаву до його отвердження. "Плавлення" стосується переходу від твердого до рідкого стану (або, альтернативно, від твердого до розм'якшеного або високоеластичного стану), такого, що стає можливим для одного компонента гомогенно змішатися з іншим або влитися в нього. Як правило, один компонент плавиться, а інші компоненти розчиняються в розплаві, таким чином утворюючи розчин. Відповідно до даного розкриття, плавлення звичайно включає нагрівання вище температури розм'якшення фармацевтично прийнятного полімеру. Одержання розплаву може здійснюватися різними шляхами. Змішування компонентів може мати місце до, протягом або після формування розплаву. Наприклад, компоненти можуть бути спочатку змішані і потім розплавлені або одночасно змішані і розплавлені. Звичайно розплав гомогенізують, щоб ефективно диспергувати активні інгредієнти. Крім того, може бути зручним спочатку розплавити фармацевтично прийнятний полімер і потім змішати і гомогенізувати активні інгредієнти.
На першій стадії цього способу щонайменше три компоненти піддають дії підвищеної температури,
щоб одержати екструдовану суміш: сполука Формули | або її фармацевтично прийнятна сіль, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одна фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина. Інші компоненти можуть у випадку необхідності бути включені на цій стадії, наприклад один або більше додаткових активних інгредієнтів і/або один або більше додаткових ексципієнтів, наприклад глідант.
Компоненти можуть бути змішані разом до, протягом або після плавлення або розм'якшення полімерного носія. У одному варіанті здійснення компоненти спочатку змішують і потім піддають дії підвищеної температури, щоб сформувати екструдовану суміш. У іншому варіанті здійснення компоненти змішують при підвищеній температурі, щоб сформувати екструдовану суміш. У ще одному варіанті здійснення полімерний носій спочатку розплавляють або розм'якшують, у випадку необхідності з компонентом поверхнево-активної речовини, і сполуку Формули І або її сіль потім додають до одержаного розплаву. У ще одному варіанті здійснення поверхнево-активну речовину додають до розплаву полімеру/АРІ. Згідно зі всіма цими варіантами здійснення переважно повністю змішати розплав при підвищеній температурі, щоб забезпечити гомогенне диспергування або розчинення активного інгредієнта в частково або повністю розплавленій матриці. У одному варіанті здійснення полімерний носій, поверхнево-активну речовину і у випадку необхідності глідант змішують спочатку в попередню суміш. Потім додають АРІ і суміш перемішують, щоб досягнути достатньо гомогенної суміші.
Плавлення і змішування мають місце в приладі, звичайно використовуваному з цією метою.
Особливо придатними є екструдери або мішалки. Придатні екструдери включають одношнекові екструдери, екструдери з перехресними шнеками і багатошнекові екструдери, наприклад двошнекові екструдери, в яких шнеки можуть обертатися в одному напрямі або в протилежних напрямах, і можуть бути обладнані змішувальними дисками або іншими шнековими елементами для змішування або диспергування компонентів розплаву. У деяких переважних варіантах здійснення одношнековий екструдер може використовуватися для дрібномасштабного (наприклад, стендового) (|і великомасштабного (комерційного) одержання екструдатів.
Підвищена температура, що досягається протягом цієї частини процесу, може переважно складати від приблизно 70 С до приблизно 250 С, від приблизно 80 "С до приблизно 250 С, наприклад від приблизно 80 "С до приблизно 180 "С, від приблизно 100 "С до приблизно 180 "С або від приблизно 90С до приблизно 160 "С, або від приблизно 120 "С до приблизно 160 "с.
Ілюстративно температуру в кінці завантаження екструдера підтримують при відносно помірній температурі, наприклад від приблизно 80 "С до приблизно 120 "С, від приблизно 80 "С до приблизно 110 "С або від приблизно 90 "С до приблизно 100 "С; в середній частині екструдера при більш високій температурі, наприклад від приблизно 130 "С до приблизно 180 "С або від приблизно 140 "С до приблизно 160 "С; і біля екструзійної головки при трохи більш низькій температурі, наприклад від приблизно 110 "С до приблизно 160 "С або від приблизно 120 "С до приблизно 150 "С. Потрібно розуміти, що придатні робочі температури визначаються частково видом екструдера і конфігурацією елементів в межах використовуваного екструдера. Частину енергії для плавлення, змішування |і розчинення компонентів в екструдері можна забезпечити нагрівальними елементами. Однак тертя і зсунення матеріалу в екструдері можуть також передати суміші реальну кількість теплової енергії і допомогти в формуванні гомогенного розплаву компонентів.
Інші параметри процесу, такі як швидкість обертання шнеків і швидкість подачі, будуть залежати від специфічної композиції і використовуваного обладнання і можуть легко бути оптимізовані фахівцем в даній галузі техніки без додаткового експериментування.
АРІ, такий як сполука Формули | або її сіль, може бути доданий як твердий порошок або в розчині або дисперсії у придатному рідкому розчиннику, такому як спирт або аліфатичний вуглеводень, або складний ефір, або рідкий діоксид вуглецю. Такий розчинник видаляють, наприклад випарюють, при одержанні розплаву.
Екструдат, що виходить з екструзійної головки, є напівтвердим, наприклад пастоподібним або в'язким по текстурі. Перед охолоджуванням до температури навколишнього середовища, екструдат, якщо бажано, може бути складений в будь-яку бажану форму, наприклад, за допомогою котка з двома валками зустрічного обертання, що має взаємно відповідні заглиблення на їх поверхні. Звичайно така процедура приводить до "сочевиць" (малі лінзоподібні таблетки). Якщо валки не мають заглиблень на їх поверхнях, можуть бути одержані плівки. У одному варіанті здійснення екструдат подається безпосередньо від екструзійного обладнання на коток. Альтернативно, екструдат може відливатися в бажану форму литтям під тиском або просто розрізатися на шматки або перед отвердженням (гаряче різання), або після отвердження (холодне різання).
У варіанті вищеописаного процесу можна сформувати піну, якщо екструдат містить пропелент, такий як газ, наприклад діоксид вуглецю, або летку сполуку, наприклад вуглеводень з низькою молекулярною масою, або сполуку, яка може термічно розкладатися з вивільненням газу. Пропелент розчиняють в екструдаті в умовах відносно високого тиску в екструдері, і, коли екструдат виходить з фільєри, раптове зменшення тиску примушує пропелент виходити з розчину і випаровуватися,
приводячи до формування піни.
Згідно з емпіричними результатами, одержаними до цього часу, спостерігалося, що на простоту маніпулювання і якість екструдатів можна впливати і поліпшувати їх вибором матричного полімеру і поверхнево-активної речовини, а також процента АРІ (тобто завантаження лікарського засобу) в екструдованій суміші. Загалом, максимальне завантаження лікарського засобу в бажано прозорому гомогенному екструдаті може бути поліпшене через вибір полімеру і поверхнево-активної речовини в екструдованій суміші і вибір концентрацій АРІ, полімеру і поверхнево-активної речовини в екструдованій суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу коповідон (Полівінілпіролідон МАб4) або боЇІшріиє5 використовується як полімерний носій в концентрації, наприклад, від приблизно 7095 до приблизно 9095, від приблизно 7595 до приблизно 8495 або приблизно від 78 до 8295. У цих або інших варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина (наприклад, Вітамін Е ТРОБ5, Туееп-20,
Тмеєеп-80, полоксамер Еб8МЕ, Зрап-20, Зисгоевіег М/Р15, Лаурогліколь ЕСС, 505 або ПЕГ 400) може використовуватися в кількості від приблизно 295 до приблизно 1595, переважно від приблизно 595 до приблизно 1295, найбільш переважно від приблизно 695 до приблизно 995. У цих або інших переважних варіантах здійснення вміст АРІ в екструдованій суміші може складати від приблизно 195 до приблизно 2595, переважно приблизно від 5 до 2095, найбільш переважно від приблизно 1095 до приблизно 1595. У випадку необхідності глідант (наприклад, Аеросил) може також бути включений в екструдовану суміш в кількості від приблизно 095 до приблизно 395, переважно від приблизно 0,595 до приблизно 1,595.
У цьому відношенні потрібно зазначити, що в одному або більше варіантах здійснення може бути бажано контролювати відношення ваг.9о двох або більше компонентів (наприклад, АРІ і поверхнево- активної речовини) екструдованої суміші, щоб, наприклад, оптимізувати здатність до переробки суміші (наприклад, оптимізувати фізичні властивості суміші у виробничих цілях, такі як розкладання, температура склування (Ту), час вивільнення і т. д.). Таким чином, ці відношення можуть варіювати залежно, наприклад, від режиму процесу і/або компонентів, використовуваних в екструдованій суміші.
Однак в різних прикладах варіантів здійснення відношення ваг.9о, наприклад АРІ до поверхнево- активної речовини, може складати від приблизно 15:1 до приблизно 1:15, від приблизно 10:1 до приблизно 1:10, від приблизно 5:11 до приблизно 1:5, від приблизно 4:11 до приблизно 1:4 або від приблизно 2:11 до приблизно 1:2 (наприклад, приблизно 2:1, приблизно 1,5:1, приблизно 1:11, приблизно 1:1,5 або приблизно 1:2). У цьому відношенні потрібно також зазначити, що, в цих або інших варіантах здійснення, два або більше АРІ (наприклад, дві або більше сполук, що підпадають під
Формулу І, або, альтернативно, сполука, що підпадає під Формулу І, і інша сполука або активний засіб, такий як інша хіміотерапевтична сполука, розкрита тут в іншому місці), може використовуватися в екструдованій суміші (за умови, що, наприклад, сполуки є достатньо стабільними в умовах обробки, і спостерігається небагато або не спостерігається взаємодій між сполуками, які привели б до хімічної нестійкості сполук).
У цьому відношенні також потрібно зазначити, що відбір або вибір полімерного носія може впливати на різні робочі властивості одержаного екструдату (або композиції). Наприклад, в деяких випадках спостерігалося, що при збільшенні завантаження лікарського засобу відносно кількості полімерного носія, швидкість вивільнення уповільнювалася. Однак також спостерігалося, що швидкість вивільнення може варіювати, щонайменше в деяких випадках, від одного полімерного носія до іншого; наприклад, спостерігалося, що швидкість вивільнення при використанні б5оЇшріи5 була повільнішою, ніж коли використовувалися порівнянні коповідонові полімерні носії. Емпіричні результати, одержані до цього часу, також дозволяють передбачити, що швидкість вивільнення, а також її варіації, щонайменше в деяких випадках, є незалежними від використовуваної поверхнево- активної речовини (наприклад, полоксамеру, Тмееп-80, солютолу, кремофору і т. д.); наприклад, спостерігалося, що кількість поверхнево-активної речовини (наприклад, полоксамеру) надає слабкий вплив або не надає впливу на швидкість вивільнення при використанні з ЗоЇІпріи5 (індивідуально або в комбінації з коповідоновим полімерним носієм). Поза якою б то не було специфічною теорією, загалом вважається, що це може бути наслідком, щонайменше частково, ЗоіІшрійиє, діючого також як поверхнево-активна речовина. Емпіричні результати, одержані до цього часу, дозволяють також передбачити, що відмінності в швидкості вивільнення спостерігаються також тоді, коли використовуються суміші полімерних носіїв; наприклад, спостерігалося, що суміш рівних частин зоішріи5 і коповідонового полімерного носія приводить до швидкості вивільнення, яка нижче, ніж швидкість вивільнення, спостережувана при використанні тільки ЗоІшріи5. Крім того, спостерігалося, що, при збільшенні кількості коповідонового полімерного носія в цій суміші, швидкість вивільнення знижується.
Біодоступність твердої дисперсії, одержаної екструзією з розплаву, може бути оцінена дослідженнями диспергованості. Швидкість вивільнення АРІ з екструдатів може бути виміряна в зразках після розподілу екструдатів в кислому середовищі (наприклад, 0,Тн. НОСІ) при приблизно фізіологічній температурі (наприклад, 37 "С) для моделювання вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті у людини. Взагалі, емпіричні результати, одержані до цього часу,
показали, що склади з більш високим завантаженням лікарського засобу мають більш низьку швидкість вивільнення АРІ. Також спостерігається, що, хоч більш високий рівень поверхнево-активної речовини приводить до більш високої швидкості вивільнення АРІ, надмірна поверхнево-активна речовина може ускладнити маніпульованість екструдатів.
Після охолоджування до температури навколишнього середовища, одержана екструзією розплаву тверда дисперсія може бути збережена до використання або подальшої обробки. Було визначено, наприклад, диференціальною скануючою калориметрією (05С), що екструдати, одержані способом згідно з даним винаходом, загалом являють собою монофазні системи, в яких ризик розділення фаз є незначним навіть при великій тривалості зберігання. Якщо бажано, тверда дисперсія може розмелюватися або розтиратися з утворенням гранул, придатних для заповнення в капсули або для лиття під тиском, або пресування з утворенням таблетки, з додатковими ексципієнтами, які можуть традиційно використовуватися в таких лікарських формах, наприклад, перерахованими вище.
У одному варіанті здійснення, розмелювальний прилад (наприклад, Очайго Ш5 Сотії), обладнаний ситами, що мають різні розміри отвору (в діапазоні 1000-1000 мкм), може використовуватися для розмелювання екструдатів. Розподіл розмірів частинок, одержуваних розмелюванням, залишається в основному постійним протягом процесу розмелювання і значно не змінюється залежно від кількості завантаження (наприклад, від приблизно 100 г до приблизно 45 кг) екструдатів. Розмолотий екструдат може бути далі змішаний з наповнювачем (наприклад, дикальцію фосфатом (ОСР) або кроскармелозою натрію) або лубрикантом (наприклад, стеарилфумаратом натрію). Таблетованість, що характеризується міцністю при розтягненні як функцією тиску ущільнення, може бути оцінена на пристрої, що моделює таблетування (наприклад, Ргезе5їег, Меїгороїйап Сотршийпуд Согрогайоп).
Загалом, склади, одержані з прозорих екструдатів, звичайно показують кращу таблетованість, ніж одержані з каламутних екструдатів. Далі, додавання ЮОСР або інших наповнювачів і зменшення розміру частинок (визначуваного розмірами отворів сита Соптії), а також збільшення вмісту вологи в розмолотому екструдаті, всі, поліпшують таблетування.
Біодоступність таблеток, одержаних з розмолотих екструдатів, може бути оцінена дослідженнями розчинення іп міго з використанням, наприклад, приладу ОБР тип 2. В переважних варіантах здійснення спостерігалося, що від приблизно 9095 до приблизно 10095 АРІ може бути вивільнено з таблеток по 50 мг протягом 6-8 годин. Подібні результати можуть бути одержані з використанням або фосфатного буфера, або 0,01н. НСІ. На основі емпіричних результатів, одержаних до цього часу, швидкість розчинення, імовірно, не залежить від розмірів частинок розмолотих екструдатів перед пресуванням і вмісту вологи в таблетках і тільки трохи знижується при додаванні ОСР. Це, імовірно, підтримує механізм вивільнення лікарського засобу на основі ерозії в таблетках, причому швидкість розчинення, імовірно, залежить від композиції таблетки.
Е. Лікарські форми і режим
Терміни "підлягаючий пероральній доставці", "пероральне введення" і "що вводиться перорально" тут стосуються введення пацієнту рег о5 (р.о.), тобто введення, при якому композицію негайно проковтують, наприклад, за допомогою придатного об'єму води або іншої придатної для пиття рідини. "Пероральне введення" відрізняють тут від інтраорального введення, наприклад під'язикового або щічного введення, або топічного введення в інтраоральні тканини, такі як періодонтальні тканини, яке не включає негайне проковтування композиції.
Активна форма інгредієнта (наприклад, батьківська сполука або її сіль), полімерний носій(ї), поверхнево-активна речовинаци) і інші додаткові інгредієнти повинні бути вибрані, і відносні кількості цих компонентів повинні використовуватися так, щоб одержати тверду дисперсію або лікарську форму, що має прийнятні показники біоабсорбції при пероральному введенні. Така біоабсорбція може бути доведена, наприклад, фармакокінетичним (РК) профілем твердої дисперсії або лікарської форми, більш конкретно Стах або АС, наприклад АШОСогл або АШОСо--, в специфічній дозі або в діапазоні доз. Ілюстративно, біодоступність може виражатися як процент, наприклад, з використанням параметра РЕ, який обчислює АС для пероральної доставки тестованої композиції як процент від АОС для внутрішньовенного (і.м.) використання лікарського засобу у придатному розчиннику, беручи до уваги будь-яку відмінність між пероральною і в/в дозами.
Біодоступність може бути визначена дослідженнями РК у людини або на будь-яких придатних моделях. Для цих цілей модель на собаках є загалом придатною. У різних ілюстративних варіантах здійснення композиції за винаходом демонструють пероральну біодоступність щонайменше приблизно 1595, щонайменше приблизно 2095, щонайменше приблизно 2595 або щонайменше приблизно 3095, до або більше приблизно 5095, в моделі на собаках, при введенні як єдиної дози від приблизно 2,5 до приблизно 10 мг/кг тваринам натщесерце або ні.
Композиції, охоплені даним винаходом, включаючи композиції, описувані тут загалом або в окремих варіантах, є придатними для пероральної доставки лікарського засобу, який є сполукою
Формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, пацієнту. Відповідно, спосіб доставки такого лікарського засобу пацієнту за винаходом включає пероральне введення композиції, як описано вище.
Пацієнт може бути людиною або нелюдиною (наприклад, сільськогосподарською тваринною,
твариною зоопарку, робочою твариною або твариною-компаньйоном, або лабораторною твариною, використовуваною як модель), але у важливому варіанті здійснення пацієнт являє собою людину, якій потрібний лікарський засіб, наприклад, для лікування захворювання, що характеризується апоптотичною дисфункцією і/або суперекспресією антиапоптотичного сімейства білків Всі-2. Людина- пацієнт може бути чоловічої або жіночої статі і будь-якого віку. Пацієнт звичайно являє собою дорослу людину, але спосіб за винаходом може бути використаний для лікування раку дітей, такого як лейкоз, наприклад гострий лімфоцитарний лейкоз, у педіатричного пацієнта.
Композицію звичайно вводять в кількості, яка забезпечує терапевтично ефективну добову дозу лікарського засобу. Термін "добова доза" тут означає кількість лікарського засобу, що вводиться на добу, незалежно від частоти введення. Наприклад, якщо пацієнт одержує разову дозу 150 мг два рази на добу, добова доза становить 300 мг. Використання терміна "добова доза" не має на увазі, що вказану кількість дозування обов'язково вводять один раз на добу. Однак в окремому варіанті здійснення частота введення складає один раз на добу (д.а.), і добова доза і разова доза в цьому варіанті здійснення співпадають.
Те, що складає терапевтично ефективну дозу, залежить від конкретної сполуки, пацієнта (включаючи вид і масу тіла пацієнта), захворювання (наприклад, специфічний тип раку), що підлягає лікуванню, стадії і/або серйозності захворювання, переносимості сполуки для індивідуального пацієнта, того, чи вводять сполуку в рамках монотерапії або в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами, наприклад іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування раку, і інших факторів. Таким чином, добова доза може варіювати в широких межах, наприклад від приблизно 10 до приблизно 1000 мг. Більші або менші добові дози можуть бути придатними в певних ситуаціях.
Потрібно розуміти, що декламація "тгерапевтично ефективної" дози тут не обов'язково вимагає, щоб лікарський засіб був терапевтично ефективний, якщо вводять тільки єдину таку дозу; звичайно терапевтична ефективність залежить від композиції, яка вводиться неодноразово згідно з режимом, що включає придатну частоту і тривалість введення. Значною мірою переважно, що, в той час як вибрана добова доза достатня, щоб забезпечити вигоду в термінах лікування раку, вона не повинна бути достатньою для того, щоб викликати несприятливий побічний ефект в недопустимій або непереносимій мірі. Придатна терапевтично ефективна доза може бути вибрана лікарем звичайної кваліфікації без додаткового експериментування, на основі наведеного тут розкриття і рівня техніки, процитованого тут, беручи до уваги такі фактори, як згадані вище. Лікар може, наприклад, почати лікувати ракового пацієнта в курсі терапії з відносно низькою добовою дозою і титрувати дозу вгору протягом днів або тижнів, зменшуючи ризик несприятливих побічних ефектів.
Ілюстративно, придатні дози сполуки Формули | звичайно складають від приблизно 25 до приблизно 1000 мг/добу, більш переважно від приблизно 50 до приблизно 500 мг/добу або від приблизно 200 до приблизно 400 мг/добу, наприклад приблизно 50, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 350, приблизно 400, приблизно 450 або приблизно 500 мг/добу, що вводяться в середньому інтервалі дозування від приблизно З годин до приблизно 7 днів, наприклад від приблизно 8 годин до приблизно З днів або від приблизно 12 годин до приблизно 2 днів. У більшості випадків щоденний (4д.4.) режим введення є придатним. "Середній інтервал дозування" тут визначають як проміжок часу, наприклад один день або один тиждень, розділений на число разових доз, що вводяться протягом цього проміжку часу. Наприклад, якщо лікарський засіб вводять три рази на день, близько 8:00, близько полудня і близько 18:00, середній інтервал дозування становить 8 годин (24-годинний відрізок часу, розділений на 3). Якщо лікарський засіб складений як окрема лікарська форма, така як таблетка або капсула, множину (наприклад, від 2 до приблизно 10) лікарських форм, що вводяться за один раз, вважають разовою дозою для визначення середнього інтервалу дозування.
Якщо композиція знаходиться у формі капсули, від однієї до невеликого числа капсул можна проковтувати повністю, звичайно за допомогою води або іншої питної рідини, щоб допомогти процесу ковтання. Придатні матеріали оболонки капсули включають, без обмеження, желатин (у формі твердих желатинових капсул або м'яких еластичних желатинових капсул), крохмаль, карагенан і
НРМО.
Введення може бути з їжею або без їжі, тобто в умовах необмеженого доступу до їжі або при обмеженні їжі. Загалом переважно вводити композиції за винаходом пацієнту не натщесерце. б. Монотерапії і комбіновані терапії
Композиції за винаходом є придатними для використання в монотерапії або в комбінованій терапії, наприклад, з іншими хіміотерапевтичними засобами або з іонізуючим опроміненням. Специфічна перевага даного винаходу полягає в тому, що він робить можливим пероральне введення один раз на добу, режим, який є зручним для пацієнта, який одержує лікування іншими лікарськими засобами, що вводяться перорально, що вводяться в режимі один раз на добу. Пероральне введення легко здійснюється самим пацієнтом або за допомогою особи, що надає пацієнту допомогу вдома; це також зручний шлях введення для пацієнтів в стаціонарі або спеціальній установі.
Комбіновані терапії ілюстративно включають введення композиції згідно з даним винаходом разом з одним або більше засобами, вибраними з бортезомібу, карбаплатину, цисплатину, циклофосфаміду, дакарбазину, дексаметазону, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, флударабіну, іринотекану, паклітакселу, рапаміцину, ритуксимабу, вінкристину і т. п., наприклад з політерапією, такою як СНОР (циклофосфамід ж доксорубіцин ї- вінкристин ї- преднізон), ЕСМР (ритуксимаб жї- циклофосфамід хз вінкристин ж преднізон), К-СНОР (ритуксимаб ї- СНОР) або ЮА-ЕРОСН-К (відрегульована доза етопозиду, преднізону, вінкристину, циклофосфаміду, доксорубіцину і ритуксимабу).
Композиція за винаходом може вводитися в комбінованій терапії з одним або більше терапевтичними засобами, які включають, але не обмежені ними, алкілувальні агенти, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні агенти, антипроліферативні агенти, противірусні засоби, інгібітори кінази Аєйгога, інші індукуючі апоптоз засоби (наприклад, інгібітори Всі-Хі, Всі-м/ і ВІ- 1), активатори шляху рецептора смерті, інгібітори кінази Всг-АБіІ, антитіла ВіТтТЕ (активатор біспецифічних Т-клітин), кон'югати антитіла з лікарським засобом, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори циклінзалежної кінази (СОК), інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ- 2), подвійний варіабельний домен-зв'язувальні білки (МО), інгібітори рецептора людського рецептора епідермального фактора росту 2 (ЕгбВ2 або НЕК/2пеи), інгібітори фактора росту, інгібітори білка теплового шоку (Н5Р)-90, інгібітори гістондеацетилази (НБАС), гормональні терапії, імунологічні засоби, інгібітори білків апоптозу (ІАР), антибіотики, що вбудовуються, інгібітори кінази, інгібітори кінезину, інгібітори ЧАК2, інгібітори мішені рапаміцину ссавців (тТОК), мікроРНК, інгібітори мітогенактивованої позаклітинної сигнал-регульованої кінази (МЕК), багатовалентні зв'язувальні білки, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗАЇ!О), інгібітори поліАДФ (аденозиндифосфат)- рибозаполімерази (РАРР), платинові хіміотерапевтичні засоби, інгібітори поло-подібної кінази (РІК), інгібітори фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК), інгібітори протеасоми, аналоги пурину, аналоги піримідину, інгібітори рецептора тирозинкінази, ретиноїди, дельтоїди, алкалоїди рослин, малі інгібуючі рибонуклеїнові кислоти (5ІРНК), інгібітори топоізомерази, інгібітори убіквітинлігази і т. п.
Антитіла ВІіТЕ являють собою біспецифічні антитіла, які направляють Т-клітини до атаки на ракові клітини, одночасно зв'язуючи ці дві клітини. Т-клітина потім атакує цільову ракову клітину. Приклади антитіл ВІТЕ включають, але не обмежені ними, адекатумумаб (Місготеї МТ201), блінатумомаб (Містотеї МТ103) і т. п. Без обмеження якою-небудь теорією, одним з механізмів, якими Т-клітини викликають апоптоз цільової ракової клітини, є екзоцитоз цитолітичних гранулярних компонентів, які включають перфорин і гранзим В. В цьому відношенні показано, що Всі-2 зменшує індукцію апоптозу, що викликається як перфорином, так і гранзимом В. Ці дані дозволяють передбачити, що інгібування
Всі-2 може посилити цитолітичні ефекти, що виявляються Т-клітинами, коли вони націлені на ракові клітини (Зиоп еї аї. (1997), у). Іттипої. 158:5783-5790). 5іРНК являють собою молекули, що мають ендогенні основи РНК або хімічно модифіковані нуклеотиди. Модифікації не руйнують клітинну активність, а швидше надають збільшену стабільність іМабо збільшений клітинний потенціал. Приклади хімічних модифікацій включають фосфоротіоатні групи, 2'-дезоксинуклеотид, 2-ОСНз-вмісний рибонуклеотид, 2-Е-рибонуклеотиди, 2- метоксіетилрибонуклеотид, їх комбінації і т. п. БІРНК можуть мати варійовані довжину (наприклад, 10- 200 п.н.) ії структуру (наприклад, шпильки, одинарна/подвійна спіраль, петлі, розриви/дірки, неспівпадання) і піддаються процесингу в клітинах, щоб забезпечити активне заглушення генів.
Двоспіральна 5іРНК (а5РНК) може мати одне і те ж число нуклеотидів на кожному ланцюгу (тупі кінці) або асиметричні кінці (липкі кінці). Липкий кінець з 1-2 нуклеотидів може бути присутнім на смисловому і/або антисмисловому ланцюзі, а також знаходитися на 5'- і/або 3'-кінцях даного ланцюга. Наприклад, показано, що 5іРНК, які націлюють МеІ-1, посилюють активність АВТ-263 або АВТ-737 на різних лініях пухлинних клітин (Т5е еї аї. (2008), Сапсег Вев. 68:3421-3428, і посилання, цитовані там).
Багатовалентні зв'язувальні білки являють собою зв'язувальні білки, що включають дві або більше антигензв'язувальних ділянок. Багатовалентні зв'язувальні білки проектують таким чином, щоб вони мали три або більше антигензв'язувальних ділянок, і загалом вони являють собою антитіла, що не зустрічаються в природі. Термін "мультиспецифічний зв'язувальний білок" означає зв'язувальний білок, здатний до зв'язування двох або більше зв'язаних або незв'язаних мішеней. Подвійний змінний домен (0МО)-зв'язувальні білюим являють собою білки, зв'язуючі чотиривалентні або багатовалентні зв'язувальні білки, що включають дві або більше антигензв'язувальних ділянок. Такі ОМО можуть бути моноспецифічними (тобто здатними до зв'язування одного антигену) або мультиспецифічними (тобто здатними до зв'язування двох або більше антигенів). ОМО-зв'язувальні білки, що включають два поліпептиди ЮОМО важкого ланцюга і два поліпептиди ЮМО легкого ланцюга, згадуються як ЮМО-19.
Кожна половина ОМО-Ід включає поліпептид ОМО важкого ланцюга, поліпептид ОМО легкого ланцюга і дві антигензв'язувальних ділянки. Кожна зв'язувальна ділянка включає варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга з в загальній складності 6 СОК, що беруть участь в зв'язуванні антигену через антигензв'язувальну ділянку.
Алкілувальні агенти включають альтретамін, АМО-473, АР 5280, апазиквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (ВСМ), хлорамбуцил, Сіогегаліпе М (ларомустин, МУР 40101М), циклофосфамід, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, глуфосфамід, іросфамід, КУУ-2170,
ломустин (ССМУ), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, М-оксид азотистого іприту, ранімустин, темозоломід, тіотепу, треосульфан, трофосфамід і т. п.
Інгібітори ангіогенезу включають інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), інгібітори ендотеліально-специфічної рецепторної тирозинкінази (Тіе-2), інгібітори рецептора фактора росту інсуліну 2 (ІСЕБ-2), інгібітори матричної металопротеїнази-2 (ММР-2), інгібітори матричної металопротеїнази-9 (ММР-9), інгібітори рецептора тромбоцитарного фактора росту (РОСЕК), аналоги тромбоспондину, інгібітори рецептора тирозинкінази фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕБК) і т. п.
Антиметаболіти включають АЇїйтіа"м (пеметрексед двонатрієвий, І Х231514, МТА), 5-азацитидин,
Хеодатм (капецитабін), кармофур, Іеивіаїм |(кладрибін), клофарабін, цитарабін, цитарабіну окфосфат, 2-оксі-б-амінопіримідин арабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин,
ЕІСАВ (5-етиніл-1-В-Ю-рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід), еноцитабін, етенілцитидин, флударабін, 5-фтороурацил (5-Б), індивідуально або в комбінації з лейковорином, Сетлаг"м (гемцитабін), гідроксисечовину, АЇКегап'ї (мелфалан), меркаптопурин, б-меркаптопурин рибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, 5-1, триапін, триметрексат, Т5-1, тіазофурин, тегафур, відарабін, ОБ і т. п.
Противірусні засоби включають ритонавір, гідроксихлорохін і т. п.
Інгібітори кінази Айгога включають АВТ-348, АО-1152, МІ М-8054, УХ-680, інгібітори Аєйгога А- специфічної кінази, інгібітори Аигога В-специфічної кінази, інгібітори кінази пан-Анцгога і т. п.
Інгібітори білка сімейства Всі-2, відмінні від сполук Формули І, описаних тут, включають АТ-101 ((- )госипол), Сепазепзе "м ВсіІ-2-націлюючий антисмисловий олігонуклеотид (53139 або облімерсен), ІРІ- 194, ІРІ-565, АВТ-737, АВТ-263, п1Х-070 (обатоклакс) і т. п.
Інгібітори кінази Всег-АБІ включають дасатиніб (ВМ5-354825), СІвемес м (іматиніб) і т. п.
Інгібітори СОК включають А2О-5438, ВМІ-1040, ВМ5-387032, СМТ-2584, флавопіридол, ОРС- 286199, МС5-5А, РООЗЗ32991, РНА-690509, селіцикліб (СУС-202 або В-росковітин), 2К-304709 і т. п.
Інгібітори СОХ-2 включають АВТ-963, Агсохіа"М (еторикоксиб), Вехіга"М (вальдекоксиб), ВМ5- 347070, СеІергех "М (целекоксиб), СОХ-189 (луміракоксиб), СТ-3, Оегатахх "М (деракоксиб), УТЕ-522, 4- метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н-пірол, мМКк-663 (еторикоксиб), М5-398, парекоксиб, К5-57067, 50-58125, 50-8381, 5МТ-2016, 5-2474, Т-614, Міохх М (рофекоксиб) і т. п.
Інгібітори ЕСЕК включають АВХ-ЕСЕ, анти-ЕСЕК імуноліпосоми, ЕсСЕ-вакцину, ЕМО-7200,
Егойих м (цетуксимаб), НЕАЗ, антитіла ІдА, Ігезза "М (гефітиніб), Тагсема м (ерлотиніб або 051-774), ТР- 38, білок злиття ЕСЕК, ТуКегр М (лапатиніб) і т. п.
Інгібітори рецептора ЕгЬВ2 включають СР-724714, С1-1033 (канертиніб), Негсеріїп "М (трастузумаб),
Тукего"м (лапатиніб), Отпйагуд"м (204, петузумаб), ТАК-165, (а1Му-572016 (іонафаміб), сУУ-282974,
ЕКВ-569, РІ-166, ОНЕН2 (НЕР2-вакцина), АРС-8024 (НЕРг-вакцина), анти-НЕК/2пеи біспецифічне антитіло, В7.Пег2Іда3, А5 НЕВ2 трифункціональні біспецифічні антитіла, тАВ АК-209, тАВ 2В-1 і т. п.
Інгібітори гістондеацетилази включають депсипептид, 140-824, М5-275, трапоксин, субероїланілідгідроксамову кислоту (ЗАНА), Т5А, вальпроєву кислоту і т. п.
Інгібітори НБЗР-90 включають 17ААдО, СМЕ-101, СМЕ-1010, СМЕ-2024, 17-ОМАС, гелданаміцин, ІРІ- 504, КО5-953, Мусодгар'"мМ (людське рекомбінантне антитіло до НЗР-90), пар-17АдСс, МО5-683664,
РО2АРЕСІ, РО-3, радицикол, ЗМХ-2112, 5ТА-9090, МЕВ-49009 і т. п.
Інгібітори білків апоптозу включають НОоБз-1029, 1300-0145, 2500-0152, 101-161, І ВМУ-242 і т. п.
Кон'югати антитіла з лікарським засобом включають анти-СО22-МО-ММАБЕ, анти-СО22-МО-ММАЕ, анти-С022-МОС-ОМІ1, СВА-011-"СММАЕ, РОМА-АОС, МЕВОІ-547, 5 М-19А, 5ИаМ-35, БСЕМ-75 і т. п.
Активатори шляху рецептора смерті включають ТКАЇ!. і антитіла або інші агенти, які націлюють
ТЕАЇЇ або рецептори смерті (наприклад, ОВНА і ОВ5), такі як апомаб, конатумумаб, ЕТН2-5Т01,
Орсо145 (лексатумумаб), НОз-1029, І ВУ-135, РВО-1762, трастузумаб і т. п.
Інгібітори кінезину включають інгібітори Ед5, такі як А2О-4877 і АККУ-520, інгібітори СЕМРЕ, такі як а5К-923295А, і т. п.
Інгібітори ЧАК2 включають СЕР-701 (лезауртиніб), ХІ 019, ІМСВ-018424 і т. п.
Інгібітори МЕК включають АККУ-142886, АВА!МУ-438162, РО-325901, РО-98059 і т. п.
Інгібітори тТОК включають АР-23573, СС1І-779, еверолімус, КАЮ-001, рапаміцин, темсиролімус,
АТФ-конкурентні інгібітори ТОКС1/ТОКС2, включаючи РІ-103, РР242, РРЗО і торин 1 і т. п.
Нестероїдні протизапальні лікарські засоби включають Атідевістм (салсалат), ОЮоїобріа тм (дифлунісал), Моїгіп"м (ібупрофен), Огидієтм (кетопрофен), Кеїаїєп"Мм (набуметон), РеЇдепе "м (піроксикам), ібупрофен крем, АІеме"м і Маргозуп"м (напроксен), МокКагеп"м (диклофенак), Іпаосіп'мМ (індометацин), Сіїпогії "м (суліндак), Тоїесііп'"м (толметин), І одіпе "М (етодолак), Тогадої! м (кеторолак),
Оаурго "м (оксапрозин) і т. п.
Інгібітори РОСЕК включають СР-673451, СР-868596 і т. п.
Платинові хіміотерапевтичні засоби включає цисплатин, ЕІохаїіп'"М (оксаліплатин), ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, Рагаріайіп м (карбоплатин), пікоплатин, сатраплатин і т. п.
Інгібітори поло-подібної кінази включають ВІ-2536 і т. п.
Інгібітори фосфоінозитид-З3-кінази включають вортманін, І м-294002, ХІ-147, САІ-120, ОМО-21,
АЕ75-127, ЕТР-45658, РХ-866, ССООС-0941, ВСТ226б, ВЕ7235, ХІ 765 і т. п.
Аналоги тромбоспондину включають АВТ-510, АВТ-567, АВТ-898, Т5Р-1 і т. п.
Інгібітори МЕСЕК включають Амабвіїп"мМ (бевацизумаб), АВТ-869, АЕЕ-788, Апдіолуте "м (рибозим, який інгібує ангіогенез (Кіролгуте РІагтасецшіїса!5 (Воцідег, СО), і Спігоп (Етегуміе, СА)), акситиніб (да-13736), АЙО-2171, СР-547632, ІМ-862, Масидеп'"м (пегаптаніб), Мехамаг"м (сорафеніб, ВАУ43- 9006), пазопаніб (5УУ-786034), ваталаніб (РТК-787 або 7К-222584), Зщепі М (сунітиніб або 50-11248),
МЕСЕ ггар, 2асіта "м (вандетаніб або 2720-6474) і т. п.
Антибіотики включають антибіотики, що вбудовуються, такі як акларубіцин, актиноміцин 0, амрубіцин, анаміцин, Аагіатусіп мМ (доксорубіцин), Віепохапе М (блеоміцин), даунорубіцин, Саєїух "М і
Муосеї м (ліпосомальний доксорубіцин), елсамітруцин, епірубіцин, гларубіцин, ідарубіцин, мітоміцин
С, неморубіцин, неокарциностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, стималамер, стрептозоцин,
Маївсагм (валрубіцин), зиностатин і т. п.
Інгібітори топоїзомерази включають акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, бекатекарин, белотекан, ВМ-80915, Сатріозаг"мМм (іринотекану гідрохлорид), камптотецин,
Сагаіїохапе"м (дексразоксан), дифломотекан, едотекарин, ЕМПепсе"м і РНіагтогибісіп"м (епірубіцин), етопозид, ексатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарбуцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, 5М-38, тафлупозид, топотекан і т. п.
Антитіла включають Амабіїп"мМ (бевацизумаб), СО40-специфічні антитіла, СИТМТ-1/В, денозумаб,
Ептрйих"м (цетуксимаб), Нитах-СО4т7м (занолімумаб), ІСЕ1К-специфічні антитіла, лінтузумаб,
Рапогех"м (едреколомаб), Кепсагех "мМ (МУХ 250), Кйихап м (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузумаб, антитіла СО20 типів! Її Пі т. п.
Гормональні терапії включають Агітідех"м (анастрозол), Аготавіп'"м (ексеместан), арзоксифен,
Сазодех "м (бікалутамід), Сеїгоїіде"м (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, Оезорап"м (трилостан), дексаметазон, Огодепії"м (с(флутамід), Емібїа"м (ралоксифен), АТета"м (фадрозол), Рагевіоп'м (тореміфен), Разіодех м (фулвестрант), БГетага "м (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, Несіогої тм (доксеркальциферол), Кепаде!"М (севеламеру карбонат), лазофоксифен, лейпроліду ацетат,
Медасе"м (мегестрол), Мітергех"м (міфепристон), Міапагоп'"м (нілутамід), тамоксифен, включаючи
МоЇмадех"м (тамоксифену цитрат), Ріепахіє"м (абарелікс), преднізон, Ргоресіа"м (фінастерид), рилостан, Зиргеїтасі м (бусерелін), гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон (НЕН), включаючи
Тгеїбїагтм (трипторелін), гістрелін, включаючи Мапіабє"м (гістрелін імплантат), Моагахіапе м (трилостан), 2оЇІадех "м (госерелін) і т. п.
Дельтоїди і ретиноїди включають сеокальцитол (ЕВ1089 або СВ1093), лексакальцитол (КНІ1060), фенретинід, Рапгеїййп'"м (алітретиноїн), третиноїн, включаючи Аїгадеп'м (ліпосомальний третиноїн),
Тагогейіп м (бексаротен), Ї50-1550 і т. п.
Інгібітори РАЕР включають АВТ-888, олапариб, КО-59436, А0О-2281, АС-014699, В5І-201, Ва Р-15,
ІМО-1001, ОМО-2231 і т. п.
Алкалоїди рослин включають вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін і т. п.
Інгібітори протеасоми включають УеїЇсаде "м (бортезоміб), МО132, МРІ-0052, РВА-171 і т. п.
Приклади імунологічних лікарських засобів включають інтерферони і інші посилюючі імунну систему агенти. Інтерферони включають інтерферон альфа, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2рЬ, інтерферон бета, інтерферон гамма-1а, Асійттипе "м (інтерферон гамма-1б), інтерферон гамма-п, їх комбінації і т. п. Інші засоби включають АГагегопе (ІЄМ-а), ВАМ-002 (окислений глутатіон),
Веготип' м (тазонермін), Веххаг"мМ (тозитумомаб), Сатраїй "мМ (алемтузумаб), СТІ А4 (цитотоксичний лімфоцитарний антиген 4), дакарбазин, денілейкін, епратузумаб, Сгапосуїет"м (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний альфа-інтерферон, іміквімод, МОХ-010 (анти-СТІ А-4), вакцину меланоми, мітумомаб, молграмостим, Муїоїагуд "м (гемтузумабу озогаміцин), Мепродеп м (філграстим), ОпсоМАС-
СІ, Омагех"м (ореговомаб), пемтумомаб (уУ-птиНМеЕСс1), Ргомепде"м (сипулейцел-Т), саргарамостим, сизофіран, тецелейкін, ТПпегасує"м (ВСб або Васійи5 Саїтейне-Сицегіп), убенімекс, Мігиїїгіп тм (імунотерапевтичний засіб, І оги5 Рпагтасецшііса!5), 272-100 (специфічна субстанція Магиуата або 55М),
МУЕ-10 (тетрахлордекаоксид або ТСОО), РгоЇеиКкіп"М (алдеслейкін), 7адахіп"м (тималфазин), 7епарах "м (даклізумаб), 2емаїїп м (90у-ібритумомабу тіуксетан) і т. п.
Модифікатори біологічної відповіді являють собою засоби, які модифікують захисні механізми живих організмів або біологічні відповіді, такі як виживання, ріст або диференціювання клітин тканини, надаючи їм протипухлинну активність, і включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл, РЕ- 3512676 (Сра-8954), убенімекс і т. п.
Аналоги піримідину включають цитарабін (2-оксі-б-амінопіримідин арабінозид, ага С або арабінозид С), доксифлуридин, РіІшдага"м (флударабін), 5-РО (5-фтороурацил), флоксуридин,
Сетлаг"м (гемцитабін), Тотидех "М (ралтитрексед), триацетилуридин, Тгохаїу! "М (троксацитабін) і т. п.
Аналоги пурину включають І апмі5 "М (тіогуанін), Ригіпеїпо! "м (меркаптопурин) і т. п.
Антимітотичні агенти включають батабулін, епотилон р (КО5-862), М-(2-((4- гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепілон (ВМ5-247550),
паклітаксел, Тахоїеге"м (доцетаксел), ларотаксел (РМО-100940, ВАРА-109881 або ХЕР-9881), патупілон, вінфлунін, 2К-ЕРО (синтетичний епотилон) і т. п.
Інгібітори убіквітинлігази включають інгібітори МОМ, такі як нутліни, інгібітори МЕСОВ8, такі як
МІ М4924, і т. п.
Композиції за винаходом можуть також використовуватися як радіосенсибілізатори, які посилюють ефективність радіотерапії. Приклади радіотерапії включають, але не обмежені ними, радіотерапія із зовнішнім променем (ХВКТ), телетерапія, брахітерапія, радіотерапія з введенням джерела випромінювання всередину ураженого органа, радіотерапія без введення джерела випромінювання всередину ураженого органа і т. п.
Додатково або альтернативно, композиція згідно з даним винаходом може вводитися в комбінованій терапії з одним або більше протипухлинними або хіміотерапевтичними засобами, вибраними з Абгахапе "м (АВІ-007), АВТ-100 (інгібітор фарнезилтрансферази), Адмехіп"М (вакцина дасмуУ-р53 або контусуген ладеновек), АйКосог"М або Мемасог"м (ловастатин), Атріїдеп "мМ (полі(І)- полі(С12)), синтетична РНК), Аріозуп "М (ексисулінд), Агедіа м (памідронова кислота), арглабіну, 1 - аспарагінази, атаместану (1-метил-3,17-діон-андроста-1,4-дієн), Амаде"м (тазаротен), АМЕ-8062 (похідне комбретастатину), ВЕС2 (мітумомаб), кахектину або кахексину (фактор некрозу пухлини),
Сапуахіп'"м (вакцина меланоми), Сеамас"м (протиракова вакцина), Сеїеик "мМ (целмолейкін), гістаміну, включаючи Серієпе"м (гістаміну дигідрохлорид), Сегмагіх"м (вакцина на основі адсорбованого адювантом АБЗО4 людського вірусу папіломи (НРМ), СНОР (Сухап'м (циклофосфамід) ж
Аагіатусіп м (доксорубіцин) ї- Опсоміп'"м (вінкристин) ж преднізон), комбретастатину А4Р, Сураї м (ципротерон), ОАВ(3З389)ЕСЕ (каталітичний і транслокаційний домени токсину дифтерії, кон'югованого через лінкер Нібз-АіїІа з людським епідермальним фактором росту), дакарбазину, дактиноміцину,
Оітегісіпетм (лосьон ліпосоми Т4М5), 5,6-диметилксантенон-4-оцтової кислоти (ОМХАА), дискодермоліду, ЮХ-89511 (екзатекану мезилат), енілурацилу (етинілурацил), скваламіну, включаючи
Емі2оп м (скваламіну лактат), ензастаурину, ЕРО-906 (епотилон В), Сагаавії "м (рекомбінантна вакцина на основі чотиривалентного людського вірусу папіломи (Типи 6, 11, 16, 18)), Савігіттипе "М,
Сепазепзе"м (облімерсен), ОМК (гангліозид-кон'югована вакцина), ЗМАХ"М (вакцина проти раку передміхурової залози), галофугінону, гістереліну, гідроксикарбаміду, ібандронової кислоти, ІМ-101,
І/-13-РЕЗ8, І. -13-РЕЗВООЕК (цинтредекін бесудотокс), екзотоксину ІІ -13-рзейдотопав, інтерферону-а, інтерферону-у, Уипомап'м ії Мерасі м (міфамуртид), лонафарнібу, 5,10-метилентетрагідрофолату, мілтефосину (гексадецилфосфохолін), Меомавіаї м (АЕ-941), Мешгехіп м (триметрексату глюкуронат),
Мірепі"м (пентостатин), Опсопазе"мМм (ранпірназа, фермент рибонуклеази), Опсорпаде "м (вітеспен, вакцина для лікування меланоми), ОпсоМАХ "М (вакцина 1-2), ОгаїШесіп'"м (рубітекан), О5ідет"м (клітинний лікарський засіб на основі антитілу, Омагех'ї МАБр (мишаче моноклональне антитіло), стабілізованої альбуміном наночастинки паклітакселу, паклітакселу, Рапаїтех"мМ (аглікон сапоніни женьшеню, що включають 20(5)-протопанаксадіол (аРРО) і 20(5)-протопанаксатріол (аРРТ)), панітумумабу, Рапмасти-МЕ (досліджувана протиракова вакцина), ПЕГаспаргази, ПЕГінтерферону альфа (ПЕГ-інтерферон А), феноксодіолу, прокарбазину, ребімастату, Кетомар"м (катумаксомаб),
Кемійтідйтм (леналідомід), КЗКІЗ (ефапроксирал), зБотаїціпе"м |А (ланреотид), зЗогіагапе м (ацитретин), стауроспорину (Зігеріотусе5 в5іаигозроге5), талабостату (РТ100), Тагогейіп'м (бексаротен), Тахоргехіп "М (декозогексаєнова кислота (ОНА) «з паклітаксел), ТеіІсуїа м (канфосфамід,
ТІ К-286), Тетодаг "м (темозоломід), тесміліфену, тетрандрину, талідоміду, ТПпегаюре "мМ (вакцина 5Тп-
КІН), Тпуткад м (нолатрекседу дигідрохлорид), ТМЕРегаде "м (аденовектор: носій ДНК, що містить ген для фактора некрозу пухлини-о), Тгасієес "М або 7аме5са"м (босентан), Тгап5МІЮО-107К "м (К5В-311, токсини дифтерії), третиноїну (ретин-А), Тгізепох "М (триоксид миш'яку), ОКгаїп "мМ (похідне алкалоїдів великих рослин чистотілу), Мігиїїгіп "м, Міахіп "м (антитіло анти-омурВ3З), Хсуїгіп М (мотексафін гадоліній),
Хіпіау"м (атрасентан), Хуоїах"м (паклітаксел поліглумекс), Мопаеїї5"мМм (трабектедин), 20-6126 (М- ацетилколхінол-О-фосфат), 7іпесага м (дексразоксан), золедронової кислоти, зорубіцину і т. п.
У одному варіанті здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту, страждаючому захворюванням, протягом якого надекспресуються один або більше з числа антиапоптотичного білка Всі-2, антиапоптотичного білка Всі-Хі і антиапоптотичного білка Всі-
М.
У іншому варіанті здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту, страждаючому захворюванням, пов'язаним з аномальним ростом клітин і/або дисрегуляцією апоптозу.
Приклади таких захворювань включають, але не обмежені ними, рак, мезотеліому, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак яєчника, рак молочної залози, рак матки, рак маточних труб, рак ендометрія матки, рак шийки матки, рак піхви, рак вульви, рак кістки, рак товстої кишки, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунка, шлунково-кишковий (шлунковий, колоректальний і/або дуоденальний) рак, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, рак шлунка, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак уретри, рак статевого члена, рак яєчок, гепатоцелюлярний (печінки і/або жовчної протоки) рак, первинну або вторинну пухлину центральної нервової системи, первинну або вторинну пухлину головного мозку, хворобу Ходжкіна, хронічний або гострий лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, лімфоцитарну лімфому, лімфобластний лейкоз, фолікулярну лімфому, лімфоїдні злоякісні процеси Т- клітинного або В-клітинного походження, меланому, множинну мієлому, рак порожнини рота, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, дрібноклітинний рак легені, рак нирки і/або сечоводу, нирковоклітинний рак, рак ниркової миски, пухлини центральної нервової системи, первинну лімфому центральної нервової системи, неходжкінську лімфому, пухлини спинного мозку, гліому стовбура мозку, аденому гіпофіза, адренокортикальний рак, рак жовчного міхура, рак селезінки, холангіокарциному, фібросаркому, нейробластому, ретинобластому або їх комбінації.
У більш окремому варіанті здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту, страждаючому раком сечового міхура, раком молочної залози, раком кісткового мозку, раком шийки матки, хронічним лімфоцитарним лейкозом, гострим лімфоцитарним лейкозом, колоректальним раком, раком шлунка, гепатоцелюлярним раком, лімфобластним лейкозом, фолікулярною лімфомою, лімфоїдними злоякісними процесами Т-клітинного або В-клітинного походження, меланомою, мієлогенним лейкозом, мієломою, раком порожнини рота, раком яєчника, недрібноклітинним раком легені, раком передміхурової залози, дрібноклітинним раком легені або раком селезінки.
Згідно з будь-яким з цих варіантів здійснення композицію вводять в рамках монотерапії або комбінованої терапії з одним або більше додатковими терапевтичними засобами.
Наприклад, спосіб лікування мезотеліоми, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку яєчника, раку молочної залози, раку матки, раку маточних труб, раку ендометрія, раку шийки матки, раку піхви, раку вульви, раку кістки, раку товстої кишки, ректального раку, раку анальної області, раку шлунка, шлунково- кишкового (шлункового, колоректального і/або дуоденального) раку, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, раку шлунка, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, раку яєчок, гепатоцелюлярного (печінки і/або жовчної протоки) раку, первинної або вторинної пухлини центральної нервової системи, первинної або вторинної пухлини головного мозку, хвороби Ходжкіна, хронічного або гострого лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, лімфоцитарної лімфоми, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфоїдних злоякісних процесів Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, множинної мієломи, раку порожнини рота, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені, раку нирки і/або сечоводу, нирковоклітинного раку, раку ниркової миски, пухлини центральної нервової системи, первинної лімфоми центральної нервової системи, неходжкінської лімфоми, пухлин спинного мозку, гліоми стовбура мозку, аденоми гіпофіза, адренокортикального раку, раку жовчного міхура, раку селезінки, холангіокарциноми, фібросаркоми, нейробластоми, ретинобластоми або їх комбінації у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективних кількостей (а) композиції за винаходом і (Б) одного або більше засобів з числа етопозиду, вінкристину, СНОР, ритуксимабу, рапаміцину, К-СНОР, АСУР, СА-ЕРОСН-К або бортезомібу.
У окремих варіантах здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту в рамках комбінованої терапії з етопозидом, вінкристином, СНОР, ритуксимабом, рапаміцином, К-СНОР, АВСМР, СА-ЕРОСН-К або бортезомібом в терапевтично ефективній кількості для лікування лімфоїдного злоякісного процесу, такого як В-клітинна лімфома або неходжкінська лімфома.
У інших окремих варіантах здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту в рамках монотерапії або комбінованої терапії з етопозидом, вінкристином, СНОР, ритуксимабом, рапаміцином, К-СНОР, ВСМУР, СА-ЕРОСН-К або бортезомібом в терапевтично ефективній кількості для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу.
Даний винахід також стосується способу підтримання в кровотку пацієнта, хворого раком, терапевтично ефективної плазмової концентрації сполуки Формули | і/або одного або більше її метаболітів, який включає введення пацієнту твердої дисперсії сполуки або її фармацевтично прийнятній солі в по суті некристалічній формі в матриці, яка включає фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, в кількості, еквівалентній кількості батьківської сполуки, в дозуванні від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг на добу, в середньому інтервалі дозування від приблизно З годин до приблизно 7 днів.
Те, що складає терапевтично ефективну плазмову концентрацію, залежить, серед іншого, від конкретної сполуки Формули І, конкретного виду раку у пацієнта, стадії, серйозності і агресивності раку і очікуваного результату (наприклад, стабілізації, зменшення росту пухлини, зменшення пухлини, зменшення ризику метастазів і т. д.-). Переважним є те, що, в той час як плазмова концентрація достатня, щоб забезпечити вигоду в термінах лікування раку, вона не повинна бути достатньою для того, щоб викликати несприятливий побічний ефект в недопустимій або непереносимій мірі.
У іншому варіанті здійснення композицію за винаходом вводять в терапевтично ефективній кількості пацієнту, страждаючому імунним або аутоїмунним порушенням. Такі порушення включають синдром набутого імунодефіциту (СНІД), аутоїмунний лімфопроліферативний синдром, гемолітичну анемію, запальні захворювання, тромбоцитопенію, гострі і хронічні імунопатологічні захворювання, пов'язані з трансплантацією органа, Аддісонову хворобу, алергічні захворювання, алопецію, гніздову алопецію, атероматозне захворювання/артеріосклероз, атеросклероз, артрит (включаючи остеоартрит, ювенільний хронічний артрит, септичний артрит, артрит Лайма, псоріатичний артрит і реактивний артрит), аутоїмунне бульозне захворювання, абеталіпопротеїнемію, захворювання, пов'язані з набутим імунодефіцитом, гостре імунопатологічне захворювання, пов'язане з трансплантацією органа, набутий акроціаноз, гострі і хронічні паразитні або інфекційні процеси, гострий панкреатит, гостру відмову нирок, гострий ревматизм, гострий поперечний мієліт, аденокарциноми, суправентрикулярні ектопічні систоли, (гострий) респіраторний дистрес-синдром дорослих, комплекс деменції при СНІДі, алкогольний цироз, викликане алкоголем пошкодження печінки, викликаний алкоголем гепатит, алергічний кон'юнктивіт, алергічний контактний дерматит, алергічний риніт, алергію і астму, відторгнення алотрансплантата, дефіцит альфа-1-антитрипсину, хворобу Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, анемію, стенокардію, пов'язане з анкілозуючим спондилітом захворювання легені, дегенерацію клітин переднього рога, опосередковувану антитілами цитотоксичність, антифосфоліпідний синдром, антирецепторні гіперсензитивні реакції, аортальні і периферичні аневризми, розшарування аорти, артеріальну гіпертензію, артеріосклероз, артеріовенозну фістулу, артропатію, астенію, астму, атаксію, атопічну алергію, фібриляцію передсердь (постійну або пароксизмальну), тріпотіння передсердь, атріовентрикулярну блокаду, виснажений аутоімунний гіпотиреоз, аутоіїмунну гемолітичну анемію, аутоіїмунний гепатит, аутоїмунний гепатит типу 1 (класичний аутоїмунний або люпоїдний гепатит), аутоїмунну опосередковану гіпоглікемію, аутоїмунну нейтропенію, аутоїмунну тромбоцитопенію, аутоїмунне захворювання щитовидної залози, В-клітинну лімфому, відторгнення кісткового трансплантата, відторгнення трансплантата кісткового мозку (ВМТ), облітеруючий бронхіоліт, блокаду ніжки пучка Гіса, опіки, кахексію, аритмії серця, кардіальний синдром, кардіальні пухлини, кардіоміопатію, запальну реакцію на екстрапульмональний кровообіг, відторгнення трансплантата хряща, дегенерації кори мозочка, мозочкові порушення, хаотичну або багатоосередкову передсердну тахікардію, супутні хіміотерапії захворювання, хламідіоз, холеостаз, хронічний алкоголізм, хронічний активний гепатит, синдром хронічної втоми, хронічне імунопатологічне захворювання, пов'язане з трансплантацією органа, хронічну еозинофільну пневмонію, хронічні запальні патології, хронічний шкірно-слизовий кандидоз, хронічне обструктивне захворювання легень (СОР), хронічну саліциловокислотну інтоксикацію, різні форми загального колоректального імунодефіциту (загальна змінна гіпогаммаглобулінемія), кон'юнктивіт, пов'язане із захворюванням сполучної тканини інтерстиціальне захворювання легені, контактний дерматит, Кумбсо-позитивну гемолітичну анемію, легеневе серце, хворобу Крейцфельда-
Якоба, криптогенний аутоїмунний гепатит, криптогенний фіброзуючий альвеоліт, культурально- негативний сепсис, муковісцидоз, супутні цитокіновій терапії захворювання, хворобу Крона, деменцію боксерів, демієлінізуючі захворювання, геморагічну пропасницю, дерматит, склеродермію при дерматиті, дерматологічні стани, дерматоміозит/поліміозит- пов'язане захворювання легені, діабет, діабетичне артеріосклеротичне захворювання, цукровий діабет, захворювання з дифузними тільцями
Леві, розширену кардіоміопатію, розширену застійну кардіоміопатію, дискоїдний червоний вовчак, порушення базальних гангліїв, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, синдром Дауна в середньому віці, індуковане лікарськими засобами інтерстиціальне захворювання легені, лікарський гепатит, лікарські розлади руху, індуковані препаратами, які блокують рецептори допаміну ЦНС, лікарську сензитивність, екзему, енцефаломієліт, ендокардит, ендокринопатію, ентеропатичний синовіт, епіглотит, інфекцію вірусу Епштейна-Барра, еритромелалгію, екстрапірамідальні і мозочкові порушення, сімейний гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз, відторгнення ембріонального імплантата тимуса, атаксію Фрідрейха, функціональні периферичні артеріальні порушення, жіночу безплідність, фіброз, фіброзне захворювання легені, грибковий сепсис, газову гангрену, виразку шлунка, гігантоклітинний артеріїт, гломерулярний нефрит, гломерулонефрити, синдром Гудпасчера, зобний аутоїмунний гіпотиреоз (зоб Хашимото), подагричний артрит, відторгнення трансплантата будь-якого органа або тканини, захворювання "трансплантат проти хазяїна", грамнегативний сепсис, грампозитивний сепсис, гранульоми внаслідок внутрішньоклітинних організмів, інфекцію стрептококів групи В (285), хворобу Грейвса (дифузний токсичний зоб), пов'язане з гемосидерозом захворювання легені, волосатоклітинний лейкоз, хворобу Наїегтогдеп-Зраї7, тиреоїдит Хашимото, поліноз, відторгнення трансплантата серця, гемахроматоз, гематопоетичні злоякісні процеси (лейкоз і лімфома), гемолітичну анемію, гемолітичний уремічний синдром/тромболітичну тромбоцитопенічну пурпуру, геморагію, пурпуру Непосп-Зспоепієїпй, гепатит А, гепатит В, гепатит С, інфекцію
ВІЛ/невропатію ВІЛ, хворобу Ходжкіна, гіпопаратиреоз, хорею Гентінітона, гіперкінетичні порушення руху, гіперсензитивні реакції, гіперсензитивний пневмоніт, гіпертиреоз, гіпокінетичні порушення руху, оцінку гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної осі, ідіопатичну Аддісонову хворобу, ідіопатичну лейкопенію, ідіопатичний легеневий фіброз, ідіопатичну тромбоцитопенію, ідіосинкратичне захворювання печінки, інфантильну спінальну м'язову атрофію, інфекційні хвороби, запалення аорти, запальне захворювання кишечнику, інсулінозалежний цукровий діабет, інтерстиціальний пневмоніт, іридоциклітний/увеїтний/оптичний неврит, пошкодження ішемії-реперфузії, ішемічний інсульт, ювенільну перніціозну анемію, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільну спінальну м'язову атрофію, саркому Капоші, хворобу Кавасакі, відторгнення ниркового трансплантата, легіонельоз, лейшманіоз, лепру, ураження кортикоспінальної системи, захворювання лінійного ІдА, ліпедему, відторгнення трансплантата печінки, хворобу Лайма, лімфедерму, лімфоцитарне інфільтративне захворювання легені, малярію, чоловічу ідіопатичну безплідність або МОБ, злоякісний гістіоцитоз, злоякісну меланому, менінгіт, менінгококемію, мікроскопічний васкуліт нирок, головний біль при мігрені, мітохондріальне мультисистемне порушення, змішаний колагеноз, пов'язане зі змішаним захворюванням сполучної тканини захворювання легені, моноклональну гаммопатію, множинною мієлому, мультисистемні дегенерації (Мепсеї, Ое|іегіпе-Тпотав5, 5Ну-Огадег і Маспадо-Оозерн), міалгічний енцефаліт/синдром хронічної втоми, міастенію гравіс, мікроскопічний васкуліт нирок, тусобасіегішт амічт іпігасеїїшміаге, тусобасіегішт їшбрегсиціо5і5, мієлодиспластичний синдром, інфаркт міокарда, міокардіальні ішемічні порушення, носоглотковий рак, хронічне захворювання легені новонароджених, нефрит, нефроз, нефротичний синдром, нейродегенеративні захворювання, нейрогенні м'язові атрофії, нейтропенічну пропасницю, неалкогольний стеатогепатит, оклюзію черевної аорти і її гілок, обтурувальні артеріальні порушення, відторгнення трансплантата органа, орхіт/епідидиміт, процедури реверсування орхіту/вазектомії, органомегалію, остеоартроз, остеопороз, розлад яєчників, відторгнення трансплантата підшлункової залози, паразитарні хвороби, відторгнення трансплантата паращитовидної залози, хворобу Паркінсона, тазове запальне захворювання, пухирчатку звичайну, пухирчатку ексфоліативну, пемфігоїд, переніальний риніт, захворювання перикардія, периферичне атеросклеротичне захворювання, периферичні судинні порушення, перитоніт, перніціозну анемію, факогенний увеїт, пневмонію рпештосувзії5 сагіпії, пневмонію, синдром
РОЕМЗ5 (поліневропатія, органомегалія, ендокринопатія, моноклональна гаммопатія і синдром змін шкіри), постперфузійний синдром, синдром після штучного кровообігу, синдром пост-МІ кардіотомії, постінфекційне проміжне захворювання легені, передчасний розлад яєчників, первинний жовчний цироз, первинний склерозуючий гепатит, первинну мікседему, первинну легеневу гіпертензію, первинний склерозуючий холангіт, первинний васкуліт, прогресивний над'ядерний параліч, псоріаз, псоріаз типу 1, псоріаз типу 2, псоріатичну артропатію, легеневу артеріальну гіпертензію, вторинну відносно колагенозу, легеневий вияв вузликового поліартеріїту, постзапальне інтерстиціальне захворювання легені, променевий фіброз, променеву терапію, феномен і хворобу Рейно, хворобу
Рейно, хворобу Рефсума, регулярну тахікардію із звуженим ОК5, хворобу Рейтера, ниркові захворювання МОБ, вазоренальну гіпертензію, реперфузійне пошкодження, рестриктивну кардіоміопатію, пов'язане з ревматоїдним артритом інтерстиціальне захворювання легені, ревматоїдний спондиліт, саркоїдоз, синдром Шмідта, склеродермію, сенільну хорею, сенільну деменцію типу тілець Леві, септичний синдром, септичний шок, серонегативну артропатію, інсульт, серпоподібноклітинну анемію, пов'язане із захворюванням Сьєгрена захворювання легені, синдром
Сьєгрена, відторгнення алотрансплантата шкіри, синдром зміни шкіри, відторгнення трансплантата тонкої кишки, аутоїмунітет сперми, розсіяний склероз (всі підтипи), спинну атаксію, спиномозочкові дегенерації, спондилоартропатії, спорадичний полізалозистий дефіцит типу І!/, спорадичний полізалозистий дефіцит типу ІЇ, хворобу Стілла, стрептококовий міозит, інсульт, структурні ураження мозочка, підострий склерозуючий паненцефаліт, симпатичну офтальмію, непритомність, сифіліс серцево-судинної системи, загальну анафілактичну реакцію, синдром системної запальної відповіді, системний вихідний ювенільний ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, пов'язане з системним червоним вовчаком захворювання легені, вовчаковий нефрит, системний склероз, пов'язане з системним склерозом інтерстиціальне захворювання легені, Т-клітинний або ЕАВ АЇЇ, захворювання/артеріїт Такаясу, телеангіектазію, Тп2-тип- і Тп1-тип-опосередковані захворювання, облітеруючий тромбангіїт, тромбоцитопенію, тиреоїдит, токсичність, синдром токсичного шоку, трансплантати, травму/геморагію, аутоїмунний гепатит типу 2 (гепатит з антитілами анти-їЇ КМ), інсулінорезистентність типу В з чорним акантозом, гіперсензитивні реакції типу І, гіперсензитивність типу ІМ, артропатію, пов'язану з виразковим колітом, неспецифічний виразковий коліт, нестабільну стенокардію, уремію, уросепсис, кропивницю, увеїт, клапанні хвороби серця, варикозні вени, васкуліт, васкулітичне розсіяне захворювання легені, венозні захворювання, венозний тромбоз, фібриляцію шлуночків, вітиліго, гостре захворювання печінки, вірусні і грибкові захворювання, вітальний енцефаліт/асептичний менінгіт, вітально-пов'язаний гемафагоцитарний синдром, гранулематоз
Вегенера, синдром Верніке-Корсакова, гепатолентикулярну дегенерацію, відторгнення ксенотрансплантата будь-якого органа або тканини, ієрсиніозну і пов'язану з сальмонельозом артропатію і т. п.
Приклади
Наступні приклади є просто ілюстративними і ніяким чином не обмежують це розкриття.
Наприклад, зрозуміло, що композиції або склади лабораторного масштабу або екструдована суміш, на які тут надані посилання, можуть загалом бути збільшені в розмірі в зв'язку з наведеними подробицями без відхилення від наміченого обсягу домагань по даній заявці.
Інгредієнти під певними товарними знаками, використані в прикладах, які можуть бути замінені порівнянними інгредієнтами від інших постачальників, включають Тмееп'"Мм-80 від Опідета (поверхнево-активна речовина полісорбат-80) і БоІшріи5"М від ВАБЕ (прищеплений співполімер поліетиленгліколю, полівінілкапролактаму і полівінілацетату).
У прикладах "АРІ" (активний фармацевтичний інгредієнт) може бути будь-якою сполукою Формули
І, доданою в по суті безводній формі батьківської сполуки (тобто не в формі солі). Наступні сполуки більш конкретно розглянуті для складу згідно з прикладами: 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-
М-((З-нітро-4-К1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-ілламіно|фенілу-сульфоніл)бензамід - Сполука 89; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-
М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл/сульфоніл)бензамід - Сполука 91; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)ісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід -
Сполука 5; трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4- морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофенілусульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 9; цис-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1Щ(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 29; трансо-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-4(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 34; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 37;
М-(5-хлор-6-ПЦ4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 277;
М-(5-бром-6-(1-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіперидин-4-іл)аміно|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 61; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4- (Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід - Сполука 378; 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-((4-Щ1(3А)-1- (метилсульфоніл)піролідин-3-іл|Іаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 149; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл)|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 337; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метиліаміно)-3-нітрофеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 338; 4-(4-ЩЦ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-1(14-(13-
Іциклопропіл(оксетан-3-іл)аміно|пропіл)аміно)-З-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 311; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)піперазин-1-іл)-М-(З-нітро-4-1(3А)-1- тетрагідро-2Н-піран-4-ілпіролідин-3-іліметил)аміно)-феніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 118; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-((4- метилморфолін-2-іл)уметиліаміно)-З3-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 134;
М-(5-хлор-6-11-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід --
Сполука 253;
М-К4-((4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|Іаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-
хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 108 і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|-З-нітрофеніл)усульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензамід - Сполука 234.
Приклад 1: екструзія з розплаву
Звертаючись тепер до Фіг. 1, на якій варіант здійснення способу, який включає екструзію з розплаву, придатного для одержання твердого дисперсійного продукту, показаний позицією 100.
Стадія гранулювання 105 включає комбінування одного або більше фармацевтично прийнятних полімерів, однієї або більше поверхнево-активних речовин і одного або більше інших опційних інгредієнтів і трансформацію цих компонентів в гранульовану форму. Наприклад, фармацевтично прийнятний полімер можна взяти в стоковій формі, такій як пелети, які потім розмелюють і змішують з поверхнево-активною речовиною. Інші інгредієнти, такі як засіб проти злежування або емульгатор, можуть бути включені на стадії гранулювання 105.
Гранульований полімер(и), поверхнево-активна речовина(и) і опційний інгредієнт(и) потім змішують/просівають на стадії 115, з додаванням АРІ 120. Наприклад, як тільки АРІ належно змішаний з гранульованим полімером(ами), поверхнево-активною речовиною(ами) і опційним інгредієнтом(ами) з утворенням по суті гомогенної суміші, суміш може бути далі просіяна для вибору однорідного розміру.
У цей момент часу змішана і просіяна суміш може бути екструдована і каландрована на стадії 125, де суміш піддають дії тиску і/або високої температури, придатної для того, щоб розплавити щонайменше частину суміші. Наприклад, на цій стадії може використовуватися черв'ячний екструдер.
Придатні черв'ячні екструдери включають двошнекові екструдери І еївігї7 Місго 18 або Місго 27.
Після екструзії суміш або екструдат може бути піддана(ий) каландруванню валком або рядом валків. Таким чином, як показано на стадії 125, суміш зі стадії змішування/просіювання 115 спочатку екструдують і потім каландрують. Каландрування може включати введення екструдату у валок, що має одну або більше матричних порожнин, який пресує екструдат в форму лінзи або іншу форму. Як варіант, екструдат не каландрують на стадії 125 (не показано), але переводять на стадії, що залишилися, процесу, проілюстрованого на Фіг. 1.
Екструдований і каландрований матеріал охолоджують і дають повернутися в по суті тверду фазу перед розмелюванням, як показано на стадії 130, де тверду речовину розмелюють, подрібнюють в порошок або дроблять на менші частинки. Розмолотий матеріал потім змішують і/або просівають на стадії 135 після додавання одного або більше опційних інгредієнтів 140.
На стадії пресування 145 змішаний і/або просіяний матеріал пресують в бажану кінцеву форму, таку як таблетка, що забезпечує специфічне дозування АРІ. Нарешті, на пресований матеріал може бути нанесене покриття, як показано на стадії 150. Покриття, таке як полімерне покриття, може зробити пресований матеріал гладким і більш легким для проковтування, може забезпечити контрольоване вивільнення АРІ, може зробити матеріал більш стійким до середовища (збільшений термін придатності) і/або може поліпшити зовнішній вигляд таблетки.
У альтернативному варіанті здійснення, замість того, щоб вводити поверхнево-активну речовину в композицію як частину стадії гранулювання 105, може використовуватися рідинна система дозування (не показана), щоб дозувати рідку поверхнево-активну речовину (наприклад, Тмуееп-80) в композицію в різні моменти часу в процесі. Наприклад, в одному альтернативному варіанті здійснення рідка поверхнево-активна речовина може бути дозована в композицію в ході стадії витіснення екструдування 125 з використанням рідинної системи дозування.
Приклад 2: таблетки, одержані способом, який включає екструзію з розплаву
Наступні компоненти (у ваг.95) комбінували і екструдували з розплаву, щоб одержати екструдат: 1296 АРІ; 8095 коповідону 60/40; 796 Тмееп 7-80; і 1965 колоїдного діоксиду кремнію.
Зокрема, ці компоненти можуть бути оброблені, як показано на Фіг. 1, грануляцією 105, змішуванням і/або просіюванням 115, екструзією і каландруванням 125. Коповідон, Тмееп"м-80 і колоїдний діоксид кремнію можна забезпечити на позиції 110 на стадії грануляції 105, і АРІ можна забезпечити на позиції 120 на стадії змішування/просіювання 115.
Стадію екструзії/каландрування 125 здійснюють, використовуючи черв'ячний екструдер, де параметри процесу екструзії включають: 11111111 |нагрівальнібло2-5./-/-:/ 2/1 11111155 11111111 |нагрівальнийблокб(фільєра)ї//-:// | 77777740
Одержаний екструдат може потім бути оброблений, як показано на Фіг. 1, розмелюванням 130, змішуванням/просіюванням 135, пресуванням 145 і нанесенням покриття 150. Екструдат далі об'єднують з наступними інгредієнтами (забезпеченими на позиції 140 згідно з Фіг. 1), щоб одержати наступний склад таблетки: екструдат 78596 дикальцію фосфат 20090 натрію стеарилфумарат 0,590 колоїдний діоксид кремнію 1,095
Приклад 3: тверда дисперсія, одержана екструзією з розплаву
Наступні компоненти (у ваг.9о) комбінували і екструдували з розплаву, щоб одержати екструдат, способом, описаним в Прикладі 2: 1090 АРІ; 8295 коповідону 60/40; 79 ТРОБ; 1965 колоїдного діоксиду кремнію.
Одержаний екструдат може потім бути оброблений, як описано в Прикладі 2.
Приклад 4: тверда дисперсія, одержана екструзією з розплаву
Наступні компоненти (у ваг.9о) комбінували і екструдували з розплаву, щоб одержати екструдат, способом, описаним в Прикладі 2: 1296 АРІ; 7895 коповідону 60/40; 79 ТРОБ; 296 лаурату пропіленгліколю; і 1965 колоїдного діоксиду кремнію.
Одержаний екструдат потім може бути оброблений, як описано в Прикладі 2.
Приклад 5: тверда дисперсія, одержана екструзією з розплаву
Наступні компоненти (у ваг.9о) комбінували і екструдували з розплаву, щоб одержати екструдат, способом, описаним в Прикладі 2: 1296 АРІ; 8096 ЗоІпріив тм: 795 полоксамеру; і 1965 колоїдного діоксиду кремнію.
Одержаний екструдат потім може бути оброблений, як описано в Прикладі 2.
Приклад 6: вивчення здійсненності екструзії з розплаву
Експерименти виконуваності проводили, щоб оцінити вплив різних ексципієнтів на екструдатах з аморфним лікарським засобом. У цих експериментах склади включали коповідон (Полівінілпіролідон
МАб4; співполімер вінілпіролідон-вінілацетат) як матричний полімер, сполуку 5 як активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) і різні поверхнево-активні речовини/пом'якшувачі.
Одержували завантаження в розмірах від 10 г до 30 г. Поверхнево-активну речовину/пом'якшувач і матричний полімер попередньо змішували, використовуючи лабораторний млин (наприклад, ІКА Іабр- тій АТО Бравзіс або Коїог 5795). Попередньо змішану суміш залишали на 4-48 годин до додавання сполуки 5 в попередньо змішану суміш. Всю суміш екструдували невеликим одношнековим екструдером (наприклад, екструдером МісгоСотроипаег НаакКе Міпі аб). Наступна Таблиця 1 показує залежність зовнішнього вигляду екструдату від температури екструзії і поверхнево-активної речовини/пом'якшувача.
Спостерігалося, що при використанні одношнекових екструдерів, зовнішній вигляд залежав від температури, а також концентрації різних компонентів, присутніх в суміші. Наприклад, в деяких випадках низькі температури екструзії, такі як 135"С, не приводили до однорідно прозорих екструдатів, в той час як температура екструзії до 160 "С приводила до спостережуваного поліпшення. Потрібно відзначити, однак, що екструдати не містили кристалів.
Таблиця 1
Здійсненність складів і зовнішній вигляд екструдату
Кількість . ння
Заван- лікарського Колідон УАва ПАР (бо Температура ГГ СІ Зовнішній таження о (бе вигляд засобу (Ов о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о майже о о 1095 Вітамін Е о . о о 1095 Вітамін Е о . о о 1095 Вітамін Е о - 9РО4-01 1096 Зрап-20 140 "с 9РО4-02 1096 Зрап-20 150 27С 9РОБ-01 1096 Тмееп-20 140 "с 9РОБ-02 1096 Тмееп-20 150 27С 9РОБ-01 1096 Зрап-20 140 "с 9РОБб-02 1096 Зрап-20 1502С 795 Лауроглі- 9РО7-01 Бо 8590 коль ЕСС, Зо 150760 каламут-ний
Вітамін Е ТРО5 795 Лауроглі- 9РО7-02 Бо 8590 коль ЕСС, Зо 155760 каламут-ний
Вітамін Е ТРО5 о о о майже
ЗРОВ-О2 | Боб | 95961770 | 1502С о о Був ОБ, о Й
Диспергованість вибраних екструдатів з описаного вище дослідження перевіряли, диспергуючи капсули (що містять 500 мг меленого екструдату і 250 мг Маніт/Аеросил (99:1)) в 250 мл 0,Мн. НСІ при 37 "С. Після того, як зразки були в попередньо визначені моменти часу відібрані і проаналізовані
ВЕРХ (умови ВЕРХ: Адівенпі серії 1100; колонка: Адіїепі 7ограх ХОВ С18, 150х4,6 мм, 3,5 мкм; потік: 1,0 мл/хв.; об'єм ін'єкції: 25 мкл; температура сушильної шафи: 30 "С; довжина хвилі детекції: 314 нм; розчинник А: 0,195 ТЕА (трифтороцтова кислота) у воді; розчинник В: АСМ (ацетонітрил):метанол (50:50); спосіб з використанням градієнта: 0 хвилин - 6095 В; 7 хвилин - 9595 В; 7,1 хвилини - 6095 В; хвилин - 6095 В). Декілька складів (наприклад, 9РО1-05) були здатні вивільняти задовільну кількість сполуки 5, але не всі дисперсії були стабільними за тривалий період часу. На основі досліджень реалізованості і диспергованості представляється, що Вітамін Е ТРОБ і Ту'ееп-20 є більш придатними кандидатами як поверхнево-активна речовина.
Приклад 7: випробування екструзії серія
Подальші дослідження проводили, щоб оцінити ефект завантаження лікарського засобу, рівня поверхнево-активної речовини і температури екструзії на зовнішній вигляд екструдату. Сполука 5 і
Аеросил (195) використовувалися в кожному завантаженні як лікарський засіб і глідант, відповідно.
Екструдати не містили залишкових кристалів. Результати зведені в Таблицю 2. Ці результати показують, що найбільш придатна температура екструзії становить 150 "С.
Таблиця 2
Випробування екструзії серія І
Кількість Температура Зовнішній
Завантаження лікарського Полімер 91 ПАР (бо е ур засобу (Обі Ге вигляд о 87,50 6,695 Вітамін о . о 87,50 6,695 Вітамін о . о 87,50 6,695 Вітамін о . о 82896 6,290 Вітамін о . о 82896 6,290 Вітамін о . о 78,195 5,995 Вітамін о . о 78,195 5,995 Вітамін о . о 73,590 5,595 Вітамін о . о 73,590 5,595 Вітамін о . о 82,895 6,295 Гмееп- о . о 82,895 6,295 Гмееп- о . о 78196 5,996 Гмееп- о . о 78196 5,996 Гмееп- о . о 82,895 6,295 Гмееп- о . о 82,895 6,295 Гмееп- о . о 78196 5,996 Гмееп- о . о 78196 5,996 Гмееп- о . 82,8 бать о -
ОРОЗ-01 109о Коповідон зЗистоезівг 14070 каламутний
А М/РІ15 82,8 бать о -
ОРєРОЗ9-02 1095 Коповідон зЗистоезівг 1507С прозорий
А М/РІ15 78196 З,ь , й
ОР10-01 1590 Коповідон зЗистоезівг 14070 каламутний
А М/РІ15 78196 З,ь , й
ОР1О-02 1595 Коповідон зЗистоезівг 1507С прозорий д М/Р15
ОРІЇ-01 | 595 (9496 Боїшрішв| 096 | 140'Є о о о о майже
ОРІ2-01 | ло |8ВОоебоюріив| 096 | 140'Є прозорий
ОРІЗ-01 | 1596 |8496Боїшріив| 096 | 140'Є о о о о майже о 82896 о Й о . оРіяюа 01096000 фен боебрапоо 1502С 00 прозорий
ОРІТ5-01 7996 Боішрійв 1457С о о о о майже
Диспергованість вибраних екструдатів перевіряли, диспергуючи еквівалент 5 мг сполуки 5 в немеленому екструдаті в 75 мл 0 Мн. НСІ при 37 "С. Після того, як зразки були в попередньо визначені моменти часу відібрані і проаналізовані ВЕРХ (200 мкл дисперсії розбавляли 800 мкл ацетонітрилу, щоб одержати прозорий розчин) (умови ВЕРХ: Адійепі серії 1100; колонка: Рпепотепех Сетіпі-МХЗн
С18 110 А; потік: 0,3 мл/хв.; об'єм ін'єкції: 5 мкл; температура сушильної шафи: 30 "С; довжина хвилі детекції: 220 нм; розчинник А: 0,195 ТЕА (трифтороцтова кислота) у воді; розчинник В: АСМ (ацетонітрил); метод ізократичний, розчинник А 4595, розчинник В 5595; пік елюювання між 2,5 і 3,5 хвилинами), декілька складів були здатні вивільняти задовольняючу кількість сполуки 5. Як загальна тенденція, спостерігалося, що, чим нижче завантаження лікарського засобу, тим краще вивільнення лікарського засобу, і 2095 завантаження лікарського засобу привело до недостатньої диспергованості.
Аналіз ВЕРХ екструдатів показав, що вміст екструдатів був неоднорідний і корелює із вмістом, що виявляється у випробуванні диспергованості. Це, як вважають, було результатом неоднорідного змішування АРІ ї інших компонентів до процесу екструзії.
Приклад 8: випробування екструзії серія ЇЇ
Щоб визначити, чи досяжне завантаження лікарського засобу 1295, зовнішній вигляд екструдованих сумішей, що містять 10-1295 сполуки 5, реєстрували при 150 "С (Таблиця 3). Суміші показали неоднорідність, і тому їх не екструдували і не перевіряли на диспергованість.
Таблиця З
Випробування екструзії серія ІІ - Екструдована суміш із завантаженням лікарського засобу 10-1295
Кількість Зовнішній
Завантаження| лікарського Полімер (Ос) ПАР (Обі Глідант (о) вигляд засобу (Ов о 80905 Колідон 790 Вітамін Е о .
ОР16-01 МАВвА ТРОЄ 195 Аеросил| прозорий
Й о 82905 Колідон 590 Вітамін Е о .
ОР1І17-01 1290 МАбА ТРОЄ 1950 Аеросил)| прозорий о 8495 Колідон З9о Вітамін Е о ий
ОРІ18-01 МАВвА ТРОЄ 190 Аеросил) каламут-ний . 795 Вітамін Е о
ОР19-01 1296 ТВ Колідон ТРОЗ,295 |195 Аеросил| п. п.
МАбА .
Лаурогліколь 8095 Колідон -
ОР2О-01 1290 МАВвА тус Гмееп-20 1195 Аеросилі прозорий -
ОР21-01 80 п/двддон 795 Тмееп-8О 195 Аеросил прозорий о о о о майже о
ОР23-01 вв борів | 7 вввммер 196 Аеросил прозорий о
ОР24-01 8495 Зо иріи5 З вввммер 190 Аеросил прозорий
ОР25-01 Во НМРО-ЕВ 09609611
ОР26-01 1096 в2ео НМРО-ЕБ | 772 Зисгоевіег |; деросил
М/РІБ5 п.п.: не відмічено.
Приклад 9: експерименти по змішуванню для поліпшення гомогенності суміші
Щоб поліпшувати гомогенність екструдованих сумішей, і, отже, якість екструдатів, порівнювали результати використання блендера зі швидким обертанням ножів (ІКА піїЇ, Моїог Зм/і55) і ручного змішування (здійснюваного при використанні ступки або з пластмасовим товкачиком, або із захищеними рукавичками руками). Щоб перевірити однорідність суміші, брали п'ять випадкових вибірок і вміст сполуки 5 (АРІ) (екструдована суміш: 1295 сполуки 5; 8095 полівінілпіролідону МАб4; 790
Тмееп-80; і 195 Аеросилу) в кожній визначали за допомогою ВЕРХ (Таблиця 5) (умови ВЕРХ: Адіїепі серії 1100; колонка: Рпепотепех Сіетіпі-МХЗн С18 110А; потік: 0,3 мл/хв.; об'єм ін'єкції: 5 мкл; температура сушильної шафи: 30 "С; довжина хвилі детекції: 220 нм; розчинник А: 0,195 ТЕА (трифтороцтова кислота) у воді; розчинник В: АСМ (ацетонітрил); метод ізократичний, розчинник А 4595, розчинник В 55905; пік елюювання між 2,5 і 3,5 хвилинами). Ці результати показали, що ручне змішування привело до гомогенної суміші.
Таблиця 5
Однорідність сумішей від машинного і ручного змішування пото пото пото пото панди
Тип змішу- Вміст (Обі: Вміст Обв|: Вміст Уві: Вміст Обв|: Вміст Об: Середнє вання випадкова | випадкова | випадкова | випадкова | випадкова (92 вибірка 1 вибірка 2 вибірка З вибірка 4 вибірка 5
Ручне змішування 101,9 110,5 103,5 102,7 111,1 105,9 руками
ІКА без АРІ 101,3
ІКА з АРІ 874 | 989 | 96 | 928 | 918 | 93
Ручне змішування пластмасовим 98,9 100,2 98,8 100,9 99,4 товкачиком
Приклад 10: випробування екструзії серія ПІ
У цій серії, склади з 1095-им завантаженням лікарського засобу (сполука 5 як АРІ) порівнювали зі складами з 1295-им завантаженням лікарського засобу (195 Аеросилу як гліданту, 150 "С) (Таблиця 6).
Таблиця 6
Екструзія складів зі сполукою 5 в кількості 1095 в порівнянні з 1296-им завантаженням лікарського засобу
Кількість
Завантаження лікарського Полімер 91 ПАР (Обі Зовнішній вигляд засобу (Ов
ОР27-02 82905 Колідон МАбА | 795 Вітамін Е ТРО5
ОР28-01 80965 Колідон МАбА | 795 Вітамін Е ТРО5 . 7965 Вітамін Е ТРОЗ . - (9) о, , . 7965 Вітамін Е ТРОЗ . - 9) о, ,
ОРЗ31-01 8295 Колідон МАбА 796 Тмееп-20
ОРЗ2-01 8095 Колідон МАбА 796 Тмееп-20
ОРЗ3-01 8295 Колідон МАбА 796 Тмееп-80
ОР21-01 8095 Колідон МАбА 796 Тмееп-80 о о
ОРЗ36-01 1295 8095 Колідон МАб4 | /? Полоксамер | айже прозорий
ЕбВМЕ п.п.: не відмічено.
Диспергованість вибраних екструдатів перевіряли, диспергуючи еквівалент 25 мг сполуки 5 в немеленому екструдаті в 75 мл 0 Мн. НСІ при 37 "С. Після того, як зразки були в попередньо визначені моменти часу відібрані і проаналізовані ВЕРХ (умови ВЕРХ: Адіїепі серії 1100; колонка: Рпепотепех
Сетіпі-МХЗни С18 110 А; потік: 0,3 мл/хв.; об'єм ін'єкції: 5 мкл; температура сушильної шафи: 30 "С; довжина хвилі детекції: 220 нм; розчинник А: 0,195 ТРА (трифтороцтова кислота) у воді; розчинник В:
АСМ (ацетонітрил); спосіб ізократичний, розчинник А 4595, розчинник В 5595; пік елюювання між 2,5 і
3,5 хвилинами), загалом, більшість складів в цьому дослідженні вивільнила в основному весь (90- 10095) АРІ протягом 240 хвилин. Обидва склади Тмееп-20 (0РЗ31-01 і ОРЗ32-01) показали повільну швидкість вивільнення і вивільнили більше ніж приблизно 6095 АРІ. У той час як склади з 795 Вітаміну
Е ТРОЗ і 1095 завантаженням лікарського засобу (0Р27-02) вивільняли в основному весь АРІ, склади з тією ж самою поверхнево-активною речовиною і 1295 завантаженням лікарського засобу (0Р28-01) вивільнили тільки приблизно 6095 АРІ. Обидва склади Тмееп-80 (0РЗ33-01 і ОР21-01) вивільняли АРІ подібним чином (приблизно 10095 протягом 240 хвилин).
Приклад 11: випробування екструзії серія ІМ - Склади Туееп-80
У цій серії вивчали склади Тмееп-80, щоб визначити потрібну температуру і рівні поверхнево- активної речовини для одержання екструдатів, що містять 1295 (Таблиця 7), 1395 (Таблиця 8), 1495 (Таблиця 9) і 1595 (Таблиця 10) сполуки 5 як АРІ. Всі завантаження мають 195 Аеросилу як глідант.
Таблиця 7
Оцінка рівня поверхнево-активної речовини, температура екструзії при 1295 завантаженні лікарського засобу 7895 Колідон МАб4| 8995 Тмееп-80 ло 1111 -
ЕЕ сл п
С орвбоя 036 КолідонуАея| те тост спро 71930 1111 - 82965 Колідон МАбА| 595 Тмееп-80 71930 1111-11. 8495 Колідон МАб4| 395 Тмееп-80
Таблиця 8
Оцінка рівня поверхнево-активної речовини, температура екструзії при 1395 завантаженні лікарського засобу 7 л3ос Її - 7735 Колідон МАба| 995 Тмеєп-80 | 140С | Б - і л5ос Її о оРО-О1 |7996КолідонМАба| 795тмеєт80 | - | - 81965 Колідон МАбА| 595 Тмееп-80 7 л3ос Її - 8395 Колідон МАбА| 395 Тмееп-80
Таблиця 9
Оцінка рівня поверхнево-активної речовини, температура екструзії при 1495 завантаженні лікарського засобу
ОР7З3-01 7695 Колідон МАбА4| 995 Тмеєп-80 | 00007-1-
ОР74-01 7895 Колідон МАбА| 795 Тмеєп-80 | 00000007-1-
ОР7Б-01 130 "С 1
ОР7Б-02 140"С
ОР75-03 8095 Колідон МАб64| 595 Тмееєп-80 1502С
ОР75-04 160 "С
ОР75-05 170 С
ОР7Вб-01 130 "С 1
ОР7б-02 140"С
ОР76-03 8295 Колідон МАб4| 395 Тмеєп-80 1502С оР76-04 160 "С
ОР76-05 1702С
Таблиця 10
Оцінка рівня поверхнево-активної речовини, температура екструзії при 1595 завантаженні лікарського засобу
ОР77-01 7595 Колідон МАбА| 995 Тмеєп-80 | 00000001 -1-
ОР78-01 7795 Колідон МАбА| 795 Тмеєп-80 | -1-
ОР79-02 140"С
ОР79-03 ву, Копі о й 15020
ОР79-04 7990 Колідон МАб4і Був Тиеєп-80 1602
ОР79-05 1707С
ОРВО-02 140"С
ОРВО-ОЗ ву, Копі о й 15020
ОРВО-04 8195 Колідон МАб64 Зую Гуееп-80 1602
ОРВО-05 1707С
Диспергованість вибраних екструдатів перевіряли, диспергуючи еквівалент 25 мг сполуки 5 в немеленому екструдаті в 75 мл 0 Мн. НСІ при 37 "С. Після того, як зразки були в попередньо визначені моменти часу відібрані і проаналізовані ВЕРХ (умови ВЕРХ: Адіїепі серії 1100; колонка: Рпепотепех
Сетіпі-МХЗни С18 110 А; потік: 0,3 мл/хв.; об'єм ін'єкції: 5 мкл; температура сушильної шафи: 30 "С; довжина хвилі детекції: 220 нм; розчинник А: 0,195 ТЕА (трифтороцтова кислота) у воді; розчинник В:
АСМ (ацетонітрил); спосіб ізократичний, розчинник А 4595, розчинник В 5595; пік елюювання між 2,5 і 3,5 хвилинами), результати показали, що щонайменше екструдати, одержані при 160 "С, вивільняли 80-10095 АРІ протягом 240 хвилин. Загалом, склади з більш високим завантаженням лікарського засобу показали більш низьку швидкість вивільнення, і більш високий рівень поверхнево-активної речовини приводив до більш високої швидкості вивільнення.
Приклад 12: фармакокінетичний профіль екструдатів
На основі результатів випробування диспергованості, фармакокінетичне дослідження на собаках здійснювали для екструдатів трьох складів:
Ге) Ге) : Ге) - о
Склад 1 (завантаження ОР21-02): р сполуки 5, 8095 коповідону, 796 Тмееп-80, 195 еросилу. спа. 1095 сполуки 5, 8295 коповідону, 795 Вітамін Е
Склад 2 (завантаження ОР27-01): ТРОВ, 195 Аеросилу. о о : о - о
Склад З (завантаження ОР38-01): 1295 сполуки 5, Тв коповідону, 7956 Тм'ееп-80, 290 лаурогліколю, 195 Аеросилу.
Капсули з дозуванням 50 мг одержували, використовуючи Аеросил/Маніт як наповнювач. По дві капсули (100 мг) перорально вводили кожній з чотирьох собак гончої породи (два самці і дві самиці).
Тварин залишали без їжі протягом ночі і давали їжу за 30 хвилин до введення і протягом тривалості дослідження. Плазмові зразки збирали в моменти часу 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 і 48 годин після введення. Рівень сполуки 5 в плазмових зразках аналізували за допомогою І С-М5/М5 (Таблиця 11).
Наступні первинні фармакокінетичні параметри були визначені:
Область під кривою концентрація-час від часу 0 до нескінченності,
АЦШсСуо-пв розрахована як АОСхо-У-АОСтіаен-(СтаяуКе)), де Сіая оОЗначає останню концентрацію, що піддається підрахунку
Дозонормалізована область під кривою концентрація-час від часу 0 і о нескінченност -е)): і
Дозонормалізована АС. КИ оте енн СИ вні нормалізовна доза
Що актуальнадоза
Дозонормалізована максимальна спостережувана плазмова
І с концентрація; « нормалізовна доза
Дозонормалізована Стах тах погт 7 У тах "актуальнадоза
Стах або АОС для експериментального складу ділили на Стах еталонного складу окремо для кожної собаки; точкова оцінка розраховували од цього відношення і потім середнє трансформованих значень /од для всіх собак вираховували для кожного складу; точкову оцінку для Стах або АОС визначали, вираховуючи анти-1І09.
Таблиця 11
Фармакокінетичні параметри капсул екструдату (Середнє (п-4) їх ЗЕМ) и тт в Ох ТМ т ВЕ ТІ Я
Склад3 | 96 | 56:12 | 3,5:1,7 | 1040:5204 | 1,06 | 078 (Ліпіднийеталон, | 710,4 | 52509 | би | 12765172 | - | -
АЦС і Стах були піддані нормалізації до дози 10 мг/кг.
Точкові оцінки були обчислені з не підданими нормалізації даними.
Результати показують, що всі чотири склади показали задовільні фармакокінетичні профілі.
Результати Складів 2 і З були порівнянні з еталонним ліпідним складом. Склад 1 показав виключно більш високу фармакокінетичну швидкість, ніж еталон.
Приклад 13: дослідження розділення фаз екструдатів сполуки 5
Щоб дослідити потенціали розділення фаз, диференціальну скануючу калориметрію (0552) при циклічних навантаженнях проводили на екструдаті Складу 1 в Прикладі 13. Екструдат розмелювали, використовуючи стандартний лабораторний кульовий млин, навішували в закриті тиглі О5С і поміщали в прилад (Мешег Тоїедо О5С 1/700/183). Зразки нагрівали при температурі від -60 "С до 100 "С після охолоджування до -60 "С (1 Цикл). Цю процедуру повторювали до 5 разів (5 Циклів).
Результати показали, що екструдат Складу 1 був монофазною системою після виробництва, і розділення фаз навряд чи відбудеться, коли склад зберігається тривалий час і в прискорених умовах нижче або навіть близько до його температури склування.
Приклад 14: склад і умови великомасштабної екструзії
Внаслідок його результатів в дослідження ФК на собаках, Склад 1 (1295 сполуки 5, 8095 коповідону, 79 Тжееп-80, 195 Аеросилу) був вибраний для більш великомасштабної продукції. Екструдер типу
Місго 18 був обладнаний системою вагового дозатора і каландром, щоб забезпечити безперервний процес від змішування до екструдування лінз як проміжного продукту. Експерименти проводили, щоб оцінити вплив швидкості подачі, швидкості обертання шнеків і температури на якість продукту. Форма шнека (Місго 18-24) була вибрана в результаті хороших властивостей змішування. Зразки відбирали періодично кожні ЗО хвилин протягом процесу і аналізували відносно кристалічності, тесту і вмісту води. Параметри процесу були стабільними протягом всієї процедури, і продукт не показував ніякого значного відхилення. Аналітичні результати на зразках підтверджували стабільність процесу. Умови екструдера для серійного виробництва були наступними:
У зв'язку з результатами, одержаними тут, було визначено, що подальше збільшення масштабу було можливим при використанні цього або відповідно модифікованого режиму процесу для більшого екструдера (наприклад, екструдера Місго 27).
Приклад 15: розмелювання екструдату
Активні екструдати сполуки 5 зі Складу 1 (температура склування (То) приблизно 78 "С) в розмірах декількох сотень грамів розмелювали, використовуючи сита Оцайдго О5 Сотії і Сопідиге (тип С) з розмірами отвору 813, 610 або 406 мікрон. Сита з великим розміром отвору привели до збільшення величини частинок розмолотого екструдату. Не було ніякої відмінності в гранулометричному складі на початку пробігу в порівнянні з кінцем. Зміна в розмелюванні розміру (від 127 г до 500 г) привела до незначної зміни в гранулометричному складі. Гранулометричний склад розмелюваної сполуки 5 і екструдатів плацебо вимірювали лазерною дифракцією, використовуючи МаїЇмегп Мабвіегвігег 2000, і результати представлені в Таблиці 12.
Таблиця 12
Дані величини частинок для розмелених екструдатів икористовуване : й ження (г) (об./хв.) бю | дю | дю
Початковий
Кінцевий
У ході процесу розмелювання температура як сита, так і продукту досягла плато, з температурою сита, максимізованою при приблизно 43 "С, і температурою продукту нижче 30 "С. У цих умовах ризик закупорювання сита внаслідок плавлення екструдату був мінімальний. Скануюча електронна мікрофотографія (ЗЕМ) показала, що всі зразки були складені з нерегулярних за формою частинок з сумішшю гладких поверхонь, поверхонь з адгерентними меншими частинками і дрібних частинок, і областей з конходіальними тріщинами. Зразок, одержаний з сита 813 мікрон, мав найменшу кількість дрібних частинок.
Приклад 16: одержання таблетки пресуванням
Ргез5їег (Меїгороїйап Сотршийіпуд Согрогайоп) використовувався для проведення тесту таблетування. Пресування здійснювали, використовуючи інструмент діаметром 10 мм з плоскою поверхнею, з цільовою вагою таблетки від 360 мг до 370 мг і часом витримування 6 мс.
Альтернативно, таблетки можуть бути пресовані вручну при використанні Сагмег І арогайогу рге55
Моде! С (Ргей 5. Сагмег Іпс., аззеї Ж І С013794). Інструменти, використовувані для пресування таблеток на 100 мг і на 50 мг, були Р29628-108 і А-2238, відповідно. Різні склади сполуки 5 оцінювали, використовуючи Ргеззіег (Таблиця 13). Дані, одержані від пресування цих складів на моделюючому пристрої таблетувального преса Ргеззіег, були зібрані відносно 1) стисливості (тверда фракція як функція тиску ущільнення); 2) ущільнюваності (міцність при розтягненні як функція твердої фракції); і 3) таблетованості (міцність при розтягненні як функція тиску ущільнення).
Таблиця 13
Композиції сумішей сполуки 5, використовуваних для оцінки Ргезв5іег . Формула без Формула 595 Формула 1590 Формула 2090 (Кроскармелозанатрію | - 0 2 .БмрюмюБиЖКий/гл/б5 4 о її
Дикальцю фосфату | -: 0 771777771701117Ї771117715. |... 20.2Ю діоксид кремнію
Екструдат АРІ: 1295 сполуки 5, 7956 Тууееп-80, 9295 коповідону і 195 Аеросилу.
Екструдат плацебо: 795 Тмееп-80, 9295 коповідону і 195 Аеросилу.
Було виявлено, що прозорість екструдатів має ефект на таблетованість складів, одержаних з 20965- ою Формулою ОЮОСР або з Формулою без наповнювача. Склади сполуки 5, одержані з використанням прозорих екструдатів, загалом приводили до більш високої міцності при розтягненні по діапазону тиску ущільнення (наприклад, 50-400 МПа), ніж одержані з використанням каламутних екструдатів.
При використанні 795-ого Тмееп-80, екструдати плацебо залишалися каламутними, навіть коли температура екструзії була збільшена до 180 "С. Порівняння таблетованості між прозорими і каламутними екструдатами плацебо не було тому виконане. Далі, суміші, одержані з каламутними екструдатами плацебо, розмолотими в тих же самих умовах, як для прозорих екструдатів сполуки 5, оцінювали відносно таблетованості з використанням Ргез5іег. Однак суміші плацебо не пресували в достатньо міцні таблетки з 2095-ою Формулою ОСР або з Формулою без наповнювача.
Додавання 595 кроскармелози натрію (5СС) до розмолотого злегка каламутного екструдату сполуки 5 не показало ніякого поліпшення таблетованості. Однак додавання 1595 дикальцію фосфату (ОСР) до того ж самого розмолотого екструдату привело до поліпшення таблетованості. Далі, показано, що додавання 2095 ОСР до суміші екстрагранулярних розмолотих екструдатів (з використанням сит на 406 і 610 мм) сполуки 5 поліпшило таблетованість. Екструдати, розмолоті через сита Сотії з розмірами отворів більше 406 мікрон, всі, демонстрували недостатню таблетованість з міцністю при розтягненні менше ніж 1 МПа при тиску ущільнення 200 Мпа, навіть з додаванням 2095
ОСР. Навпаки, тонкий матеріал, розмолотий через сита 406 мікрон може стискуватися у відносно міцні таблетки (приблизно 1,5 МПа міцності при розтягненні при тиску ущільнення 200 МПа).
На основі результатів, наведених вище, композицію інгредієнтів таблетки визначали для клінічних досліджень (Таблиця 14). Середня твердість 50 мг таблеток сполуки 5 становила 13 Кр, середня маса таблетки становила 532 мг і товщина таблетки становила приблизно 5,2 мм. Рентгенівська томографія не показала ніяких внутрішніх тріщин або щілин в таблетках на 50 мг.
Таблиця 14
Композиція таблеток на 50 мг сполуки 5 вільна основа | стандарт речовина . ПАР/
Колоїдний й иг9Р кремнію
Постекст- Стеарил- рузійна фумарат ОБР-МЕ/РИ. Єиг.| Лубрикант 0,500 2,7 натрію діоксид Е Й ' Глідант 1,000 5,3 й иг9Р кремнію
Приклад 17: Профіль розчинення таблеток сполуки 5
Випробування на розчинність на таблетках сполуки 5 (50 мг) проводили, використовуючи спосіб з приладом ЗР 2 в середовищі розчинення 900 мл (0,05М буфер фосфату натрію, рН 6,8, з 0,295 505).
Швидкість лопаті становила 75 об./хв. протягом 180 хвилин, після яких вона була збільшена до 150 об./хв. Зразки збирали у визначені моменти часу, і концентрацію сполуки 5 аналізували ВЕРХ. В основному вся сполука 5 (приблизно 90-10095) була вивільнена з таблеток протягом 6-8 годин.
Використання іншого середовища розчинення (наприклад, 0,05М буфер фосфату натрію, рН 6,8, 0,595
СТАВ, або 0,01 н. НСЇІ з 0,595 СТАВ) привело до подібних профілів розчинення. Профіль розчинення був незалежний від величини частинок розмолотого екструдату, і додавання 2095 ОСР як наповнювача після екструзії трохи зменшило швидкість вивільнення лікарського засобу з таблетки.
Далі, профіль розчинення залишався незмінним після експонування до 25 "С/6095 відносної вогкості в умовах відкритої кювети протягом 2 тижнів і значного збільшення вмісту вологи (2995) в таблетках. Ці результати показують, що таблетки сполуки 5 піддаються ерозії а не розпадаються протягом розчинення, і вивільнення лікарського засобу контролюється механізмом ерозії.
Приклад 18: профілі фармакокінетики на собаках таблеток сполуки 5
Дослідження на собаках проводили в групах по 6 собак. Собаки одержали єдину пероральну дозу 100 мг складу ліпіду (10 мг/мл в Стеторпог ЕС:"РЕС-400:Олеїнова кислота, 10:10:80 по масі; дозовані в мл/собаку) в Період 1, Склад без наповнювача (Приклад 17) в Період 2 і Склад з 2095 ЮСР (Приклад 17) в Період 3. Період промивання в один тиждень розділяв суміжні періоди дозування.
Собак тримали без їжі протягом ночі, і їжу повертали тваринам приблизно за 30 хвилин до дозування (корм для собак). Плазмові концентрації сполуки 5 були визначені НРІ С-М5/М5 при завершенні періодів дозування (Таблиця 15). У порівнянні з еталонним ліпідним складом, профілі плазмової концентрації, одержані від цих двох таблеток, були подібними, з початковим Ттах через 7-10 годин після дозування з подальшим другим піком через 12-24 години. Пікові концентрації, одержані від таблетки Складу з 2095 ЮСР були трохи більш високими, ніж одержані від таблетки складу без наповнювача. Відмінність в АОС між цими двома складами не була значною. Точкові оцінки для порівняння Складу С з ліпідним еталоном складали в середньому 1,1 для Стах і 0,73 для АОС. Ці результати підтверджують хорошу біодоступність АРІ в цих таблетках і показують, що додавання 2095 реР як екстрагранулярного ексципієнта таблетки не змінювало біодоступність АРІ у собак.
Таблиця 15
Фармакокінетичні параметри у собак (Середнє ж ЗЕМ, п-б) нею сих етю снення лесню ширми ок скдин
Період Склад ін» (год.) | Стах (мкг/мл) | ТГтах (гОД.) (мкг-"год./мл на (мкг"год./мл) мг/кг)
Еталонний 100 мг таблетка, 2 склад без 18,2 8,04 (1,60) 7,3 (3,7) 183 (36) 14,9 (2,3) наповнювача 100 мг таблетка,
Приклад 19: фармакокінетичні профілі у людини - Фаза 1 дослідження сполуки 5
Перша Фаза 1 дослідження на людині відкритого типу проводилася для визначення безпеки, РК,
МТО і попереднього профілю ефективності сполуки 5 у людини з рецидивуючим або рефрактерним хронічним лімфоцитарним лейкозом (СІ; Гілка А) або неходжкінською лімфомою (МНІ; Гілка В). Три пацієнти були зареєстровані в першому контингенті гілки СІ. Всі пацієнти мали синдром лізису пухлини (ТІ 5) після першої дози сполуки 5 (у формі таблетки на 50 мг").
Пацієнт 1: велике захворювання, початкова доза - 200 мг.
Пацієнт 2: невелике захворювання, початкова доза - 200 мг.
Пацієнт 3: велике захворювання, початкова доза - 100 мг.
Схема дозування гілки СІ була наступною: єдина доза в Тиждень 1 День 3; щоденне введення починали в Тиждень 1 День 1. Здійснення вибірки ФК було зроблене в Тиждень 1 День З і Тиждень З
День 1.
У цих трьох пацієнтів попередні результати ФК були одержані від підданих нормалізації до дози середніх плазмових разових концентрацій профілів сполуки 5, як показано в Таблиці 16.
Таблиця 16
Попередні фармакокінетичні параметри у людини
Тиждень/ Доза | Ттах Стах Ста/ Доза но? АС" АЦМС/Доза С/г
День (мг) | (год.) | (мкг/мл) (мкг/мл/мг) | (год.) (мкг"год./мл) (мкг-"год./мл)/мг (л/год.) пенею, в 1 ою | оюи |юв| са | ме | ве 7 |Пацієєт2 | 2001 8 | 7,57 | 00079 7 (Пацієнта | 100 | 8 | 119 | 00119 1 7 41м7 177713 їз | 3 1313 1 з | з 77777 |Сервдднє | | 73 | - | 0008 /|307| - | 029 | 47 вв 01111112 | - | 0004 | 126| Щщ - | 05 | 34 777717 (см 77771157 щ- | 50 1|429| щ -- | 515 | 732
Тиждень З ее жорен
С) АС - АОСуме в Тиждень 1 День-3 і АОС»вга4 в Тиждень З День 1. (5) Гармонічне середнє і псевдостандартне відхилення.
Як показано цими даними, сполука 5 досягає Стах приблизно за 7 годин. Граничний період напіврозпаду сполуки 5 становив 31 годину (який спостерігався як більш довгий, ніж передбачене значення 15 годин). Спостережуваний середній АОС, підданий нормалізації до дози на 200 мг (58 мкг"год./мл), був приблизно в 2 рази вище, ніж передбачений ЛИС (30 мкг'год./мл). Кліренс сполуки 5 становив 4,7 л/год. (який був меншим, ніж передбачене значення 10 л/год.).
Представляючи елементи даного розкриття або переважних варіантів здійснення, форма однини означає, що є один або більше елементів. Терміни "включення", "який включає" і "який має" мають включне значення і означають, що можуть бути додаткові елементи крім перерахованих елементів.
Оскільки різні зміни можуть бути зроблені у вищеописаних апаратах і способах без відхилення від обсягу розкриття, всі об'єкти, представлені в наведеному вище описі і показані на супутніх фігурах, повинні інтерпретуватися як ілюстративні, а не обмежуючі.
: я ще ще
Метан 5 НЕ ус двух кв: жа х Сталі процесу
В кн шк
Я
То нка ан хз се юки нЖж ї сбфаврнаневтняно уж
З лек, прийнатнай пелімернв» | ч : З ІЗ ск ди вкажи ка кох ююх хх І сок нн поверхнево актнвиа | Гоанельювани; ! мох ух «ек ім : її цу чани І
ЧИЯ чех я сич Ку З х ії
ЕЕ ВЕ ЕСЕ СЕ Е і: В : в ск жи В ІВ Зевсом кв у ІЗ І сіни ігрове є ві і
НІ я вн Н 4-х ЯК схе і
ЗАВ Ше ТЕ б Н
Я х Н х і: сі п зни : : Ве іхвічс жк ки ву ужиток ук К В схе
Я ВЕ пн Жинзу ЗА В ЕН НО НВ
Н Р й ? ї днчнчннчччннчкчнннк екю кнннчннчянАнк нях ккжжежюкжккюкккюй п У :
І
ЯК шк і 1 Ше Е 3 ру ручне нт у
Екствратвання кала УВаННЯ нн панни чин КН и ц і
З М що і х 335 я ! кл Ку й І й 3 ЗЕ З її З. го її Ко панна ан ИН
У г : х Н дику у Ж кол содкккух СХ КАК КАК Кк. З пику ска й секс хкивах хе хв ККУ і верінзв зав | зму Ва ЗІНЧУК !
Хошюжеки с якою ВХ ен у
НЕРВ ЕВ ЕЕ К і
ХХХ і
Н
; і
З З ххх І: ; о х КЯ ка сн п
КЕресуваннз :
З Н м ЕК В В ВО
Н схо І
МК ее, і х с нн нн МІК
ЖЖиухухои ско ов вих 3
КНзнесення поко й : і ши су "
Ще
UAA201306667A 2010-10-29 2011-05-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб UA113500C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40852710P 2010-10-29 2010-10-29
PCT/US2011/054959 WO2012121758A1 (en) 2010-10-29 2011-10-05 Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113500C2 true UA113500C2 (xx) 2017-02-10

Family

ID=44903438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201306667A UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2011-05-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20120108590A1 (uk)
EP (3) EP3219308A1 (uk)
JP (2) JP5902187B2 (uk)
KR (2) KR101957137B1 (uk)
CN (2) CN108175749B (uk)
AR (2) AR083656A1 (uk)
AU (1) AU2011361704B2 (uk)
BR (1) BR112013010524A8 (uk)
CA (1) CA2813985C (uk)
CL (1) CL2013001120A1 (uk)
CO (1) CO6781472A2 (uk)
CR (2) CR20180289A (uk)
CY (1) CY1119993T1 (uk)
DK (1) DK2613769T3 (uk)
DO (2) DOP2013000092A (uk)
EC (2) ECSP13012647A (uk)
ES (1) ES2647583T3 (uk)
GT (1) GT201300102A (uk)
HK (1) HK1243761A1 (uk)
HR (1) HRP20171884T1 (uk)
HU (1) HUE035169T2 (uk)
IL (2) IL226215A (uk)
LT (1) LT2613769T (uk)
ME (1) ME02942B (uk)
MX (2) MX362113B (uk)
MY (1) MY189224A (uk)
NO (1) NO2613769T3 (uk)
NZ (1) NZ608907A (uk)
PE (2) PE20140381A1 (uk)
PL (1) PL2613769T3 (uk)
PT (1) PT2613769T (uk)
RS (1) RS56718B1 (uk)
RU (2) RU2633353C1 (uk)
SG (2) SG2014015077A (uk)
SI (1) SI2613769T1 (uk)
TW (2) TWI535699B (uk)
UA (1) UA113500C2 (uk)
UY (3) UY33692A (uk)
WO (1) WO2012121758A1 (uk)
ZA (2) ZA201302669B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
UY33746A (es) 2010-11-23 2012-06-29 Abbott Lab Método de tratamiento que usa inhibidores selectivos de bcl-2
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
MX2014007093A (es) 2011-12-13 2014-10-13 Buck Inst For Res On Aging Metodos para mejorar terapias medicas.
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9539251B2 (en) 2012-09-07 2017-01-10 Genentech, Inc. Combination therapy of a type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor
EP2900219B1 (en) * 2012-09-27 2016-07-06 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
RS57569B1 (sr) 2013-03-13 2018-10-31 Abbvie Inc Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
CA3100140C (en) 2014-01-28 2023-10-24 Buck Institute For Research On Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
CA2937315A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Tablet formulation for cgrp-active compounds
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
US10894058B2 (en) 2014-08-29 2021-01-19 Kao Corporation Method for producing solid dispersion containing hardly soluble polyphenol
CN104586770A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法
GB201502073D0 (en) * 2015-02-09 2015-03-25 Cubic Pharmaceuticals Ltd And Delta Pharmaceuticals Ltd HDEG technology
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
KR102124715B1 (ko) 2015-11-03 2020-06-18 제넨테크, 인크. 암의 치료를 위한 bcl-2 억제제 및 mek 억제제의 조합물
CN106957315B (zh) * 2016-01-08 2019-08-13 中国人民解放军第二军医大学 N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
WO2017156398A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
BR112018075176A2 (pt) * 2016-06-09 2019-06-04 Dr Reddys Laboratories Ltd formas sólidas de venetoclax e processos para a preparação de venetoclax
WO2018009444A1 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated venetoclax
CN107648185A (zh) * 2016-07-25 2018-02-02 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法
WO2018069941A2 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
EP3333167A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid forms of venetoclax
CN110177788B (zh) * 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
CN110546151B (zh) 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
KR20200090738A (ko) 2017-08-23 2020-07-29 뉴에이브 파마슈티칼 인크. 신생물성 질환의 치료를 위한 bcl-2 억제제로서의 축합된 헤테로시클릭 유도체
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
CN111801320A (zh) 2018-01-10 2020-10-20 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 苯甲酰胺化合物
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
US20210315904A1 (en) 2018-08-22 2021-10-14 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
AU2020349041A1 (en) 2019-09-18 2022-04-28 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic Bcl-2 family protein
MX2022010410A (es) * 2020-02-24 2022-12-07 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Dispersiones de sólidos con extrusión por termofusión que contienen un inhibidor bcl2.
US20240016747A1 (en) * 2020-11-25 2024-01-18 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Solid dispersion, pharmaceutical preparations, preparation method, and application thereof
US11717515B2 (en) 2020-12-22 2023-08-08 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
JPH09510182A (ja) 1993-11-17 1997-10-14 エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド カプセル封入されたドラッグデリバリー用透明液
US5759548A (en) 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5538737A (en) 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
AU6964096A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
BRPI9715219B8 (pt) 1996-02-09 2015-07-07 Abbvie Biotechnology Ltd Vetor recombinante de expressão, e célula hospedeira procariótica.
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP4234344B2 (ja) 1999-12-28 2009-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有複素環化合物
US20060183776A9 (en) 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PL364910A1 (en) 2001-01-31 2004-12-27 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US6927009B2 (en) 2001-05-22 2005-08-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positive photosensitive composition
JP4167173B2 (ja) 2001-06-06 2008-10-15 イーライ リリー アンド カンパニー 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホンベンズアミジン
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
US7612077B2 (en) 2002-02-26 2009-11-03 Astrazeneca Ab Crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839
RU2318518C2 (ru) 2002-02-26 2008-03-10 Астразенека Аб Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MY129850A (en) 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US20060177430A1 (en) 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
US7307163B2 (en) 2004-04-19 2007-12-11 Symed Labs Limited Process for the preparation of linezolid and related compounds
US7318503B2 (en) 2004-04-26 2008-01-15 Akebono Corporation (North America) Pad retaining clips
CA2560165A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
CN101048140B (zh) 2004-08-27 2013-06-19 拜尔保健公司 用于治疗癌症的药物组合物
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
NZ561609A (en) 2005-05-12 2010-03-26 Abbott Lab 3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide and 3-((chloro(difluoro)methyl)sulfonyl)benzenesulfonamide apoptosis promoters
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
JP2008540664A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリジン誘導体
CN1706371B (zh) 2005-05-27 2010-11-10 沈阳药科大学 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
ES2385513T3 (es) 2005-10-11 2012-07-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composición para administración nasal
CN101346128B (zh) 2005-10-25 2013-10-02 雅培制药有限公司 包含低水溶解度药物的配方及其使用方法
US7151188B1 (en) 2005-11-16 2006-12-19 General Electric Company Process for the production of mercaptoalkylalkoxysilanes
US20080085313A1 (en) 2006-05-15 2008-04-10 Given Bruce D Methods and compositions for treatment of sleep apnea
US20080004286A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Schering Corporation Method of Using Substituted Piperidines that Increase P53 Activity
US7683176B2 (en) 2006-07-14 2010-03-23 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
US20100038816A1 (en) 2006-08-16 2010-02-18 Novartis Ag Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
JP5277168B2 (ja) 2006-09-05 2013-08-28 アボット・ラボラトリーズ 血小板過剰を治療するｂｃｌインヒビター
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2667720A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Abbott Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
WO2008098857A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
RU2351352C2 (ru) 2007-04-09 2009-04-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ
WO2008124878A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Cryptopharma Pty Ltd Non-steroidal compounds
EP2148867B1 (en) 2007-04-19 2014-09-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
MX2010003548A (es) 2007-10-01 2010-06-02 Univ Johns Hopkins Metodos para el tratamiento de padecimientos neurologicos autoinmunes con ciclofosfamida.
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
MX2010003642A (es) 2007-10-12 2010-08-09 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
WO2009064938A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Abbott Laboratories Method of treating arthritis
EP2219651A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Abbott Laboratories Oral compositions of abt-263 for treating cancer
AU2009206089B2 (en) 2008-01-15 2014-08-28 Abbvie Inc. Improved mammalian expression vectors and uses thereof
CN101220008B (zh) 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
CN101548960B (zh) 2008-04-01 2012-11-07 沈阳药科大学 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
HRP20161154T4 (hr) 2008-10-07 2023-09-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Farmaceutska formulacija 514
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2744711C (en) * 2008-12-05 2017-06-27 Abbott Laboratories Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US8959548B2 (en) * 2008-12-22 2015-02-17 Verizon Patent And Licensing Inc. Presenting advertisements with video program descriptions
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
PL2511264T3 (pl) * 2009-01-19 2015-08-31 Abbvie Inc Środki indukujące apoptozę do leczenia raka oraz chorób immunologicznych i autoimmunologicznych
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100280031A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
ME02205B (me) * 2009-05-26 2016-02-20 Abbvie Bahamas Ltd INDUKUJUĆI AGENSI APOPTOZE ZA LEČENJE KANCERA I IMUNIH l AUTOIMUNIH OBOLJENJA
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
SG10201702522UA (en) 2009-06-11 2017-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Anti-viral compounds to treat hcv infection
KR20120052937A (ko) 2009-06-18 2012-05-24 아보트 러보러터리즈 안정한 나노입자형 약물 현탁액
NZ598461A (en) 2009-09-20 2013-12-20 Abbvie Inc Abt-263 crystalline forms and solvates for use in treating bcl-2 protein related diseases
CN101798292A (zh) 2010-03-29 2010-08-11 无锡好芳德药业有限公司 ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
UY33746A (es) 2010-11-23 2012-06-29 Abbott Lab Método de tratamiento que usa inhibidores selectivos de bcl-2
CN103930595A (zh) 2011-11-11 2014-07-16 Sio2医药产品公司 用于药物包装的钝化、pH保护性或润滑性涂层、涂布方法以及设备

Also Published As

Publication number Publication date
CN108175749B (zh) 2021-09-10
MY189224A (en) 2022-01-31
TW201242946A (en) 2012-11-01
JP5902187B2 (ja) 2016-04-13
CR20130224A (es) 2013-06-12
AU2011361704A1 (en) 2013-05-02
CR20180289A (es) 2018-06-26
HK1243761A1 (zh) 2018-07-20
UY39192A (es) 2021-06-30
RU2633353C1 (ru) 2017-10-12
US20150148331A1 (en) 2015-05-28
BR112013010524A8 (pt) 2018-06-12
UY33692A (es) 2012-04-30
ES2647583T3 (es) 2017-12-22
AU2011361704B2 (en) 2015-10-01
EP4218731A3 (en) 2023-08-16
PT2613769T (pt) 2018-01-04
DOP2017000003A (es) 2017-04-16
LT2613769T (lt) 2018-02-12
HUE035169T2 (en) 2018-05-02
HRP20171884T1 (hr) 2018-01-12
NO2613769T3 (uk) 2018-02-24
CO6781472A2 (es) 2013-10-31
CA2813985A1 (en) 2012-09-13
WO2012121758A1 (en) 2012-09-13
IL251877A0 (en) 2017-06-29
RU2013124823A (ru) 2014-12-10
ME02942B (me) 2018-04-20
SG189477A1 (en) 2013-05-31
KR20180024025A (ko) 2018-03-07
MX2013004843A (es) 2013-10-01
SI2613769T1 (en) 2018-02-28
UY37326A (es) 2019-02-28
IL251877B (en) 2019-03-31
CN108175749A (zh) 2018-06-19
IL226215A (en) 2017-05-29
AR083656A1 (es) 2013-03-13
CL2013001120A1 (es) 2013-10-04
US20120108590A1 (en) 2012-05-03
IL226215A0 (en) 2013-07-31
NZ608907A (en) 2015-05-29
EP2613769A1 (en) 2013-07-17
CN103282025A (zh) 2013-09-04
MX362113B (es) 2019-01-07
EP3219308A1 (en) 2017-09-20
CA2813985C (en) 2019-01-15
JP2016147878A (ja) 2016-08-18
KR101836820B1 (ko) 2018-03-09
TW201636324A (zh) 2016-10-16
JP6153638B2 (ja) 2017-06-28
US11369599B2 (en) 2022-06-28
TWI535699B (zh) 2016-06-01
KR101957137B1 (ko) 2019-03-13
TWI648261B (zh) 2019-01-21
PL2613769T3 (pl) 2018-04-30
RU2577859C2 (ru) 2016-03-20
PE20171242A1 (es) 2017-08-24
ZA201401440B (en) 2015-06-24
ECSP13012647A (es) 2013-07-31
CN103282025B (zh) 2018-01-02
GT201300102A (es) 2014-05-20
EP4218731A2 (en) 2023-08-02
MX345603B (es) 2017-02-03
SG2014015077A (en) 2014-04-28
RS56718B1 (sr) 2018-03-30
CY1119993T1 (el) 2018-12-12
BR112013010524A2 (pt) 2016-08-02
PE20140381A1 (es) 2014-04-21
DK2613769T3 (en) 2018-01-08
ZA201302669B (en) 2014-10-29
AR122475A2 (es) 2022-09-14
EP2613769B1 (en) 2017-09-27
JP2013544804A (ja) 2013-12-19
DOP2013000092A (es) 2013-09-30
ECSP22086925A (es) 2023-01-31
KR20140052921A (ko) 2014-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113500C2 (xx) Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6068352B2 (ja) アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
CN109897038B (zh) 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂