KR20140052921A - 아폽토시스―유도제를 포함하는 용융―압출된 고체 분산체 - Google Patents

아폽토시스―유도제를 포함하는 용융―압출된 고체 분산체 Download PDF

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Abstract

프로-아폽토시스 고체 분산체는, (a) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스에 분산된, 본 명세서에 정의된 Bcl-2 계열 단백질 억제 화학식 I의 화합물을 본질적으로 비결정성 형태로 포함한다. 이러한 고체 분산체의 제조 방법은 상기 화학식 I의 화합물, 상기 수용성 중합체성 담체 및 상기 계면활성제에 승온을 적용하여 압출가능한 반-고체 혼합물을 제공하는 단계; 상기 반-고체 혼합물을 압출하는 단계; 및 상기 수득된 압출물을 냉각하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하고 본질적으로 비결정성 형태로 분산된 상기 화합물을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함한다. 상기 고체 분산체는 하나 이상의 항-아폽토시스 Bcl-2 계열 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 암 또는 면역 질환 또는 자가 면역 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 경구 투여하기에 적합하다.

Description

아폽토시스―유도제를 포함하는 용융―압출된 고체 분산체{MELT-EXTRUDED SOLID DISPERSIONS CONTAINING AN APOPTOSIS-INDUCING AGENT}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2010년 10월 29일에 출원된 가출원 제61/408,527호의 이익을 주장하고, 이는 기재된 바와 같이 이의 전문이 참조로서 인용된다.
교차-참조는, 또한 이의 전문이 참조로서 인용된 "암 및 면역 질환 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 아폽토시스-유도제"라는 명칭을 갖는 본 출원에 관련된 주제를 포함하는 계류중인 미국 출원: 제12/787,682호(U.S. 2010/0305122)에 대해 우선권의 이익의 주장 또는 선행 기술 지위로서의 인정 없이 이루어진다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-유도제를 포함하는 고체 분산체, 이러한 분산체를 포함하는 약제학적 용량형, 이러한 분산체 및 용량형을 제조하는 방법 및 항-아폽토시스 Bcl-2 계열 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
Bcl-2 단백질의 과발현은 다양한 암 및 면역계의 장애에서 화학요법에 대한 내성, 임상 결과, 질환 진행, 전반적인 예후 또는 이들의 조합과 상호관련된다.
아폽토시스의 회피는 암의 특징이다[참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70]. 암 세포는 세포 스트레스, 예를 들면, DNA 손상, 종양유전자 활성화, 이상 세포주기 진행, 및 정상 세포가 아폽토시스를 경험하도록 야기할 수 있는 혹독한 미세환경에 의해 반복되는 충격을 극복해야 한다. 암 세포가 아폽토시스를 회피하는 주요한 방법 중 하나는 Bcl-2 계열의 항-아폽토시스 단백질의 상향-조절에 의한 것이다.
개선된 요법이 필요한 특정한 형태의 신생물 질환은 비호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 6번째로 가장 만연된 부류의 새로운 암이고, 60-70세 연령의 환자에서 주로 발병한다. NHL은 단일 질환이 아니고, 임상적 속성 및 조직학을 포함하는 수개의 특성을 기초로 하여 분류되는 관련 질환들의 계열(family)이다.
하나의 분류 방법은 다양한 조직학적 서브타입들을 질환의 자연사(natural history)를 기초로 하는 2개의 주요한 범주(즉, 질환이 무통성인지 공격성인지의 여부)로 배치한다. 일반적으로, 무통성 서브타입은 서서히 성장하고, 일반적으로 치유할 수 없는 반면, 공격성 서브타입은 신속하게 성장하고, 잠재적으로 치유가능하다. 여포성 림프종은 가장 일반적인 무통성 서브타입이고, 미만성 대-세포 림프종은 가장 일반적인 공격성 서프타입을 구성한다. 종양단백질 Bcl-2는 원래 비호지킨 B-세포 림프종으로서 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 전형적으로 생물학적-기반 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)을 사용하는 병용 요법은, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손(RCVP)을 사용하는 병용 요법이 사용되는 바와 같이 일상적으로 사용된다. 리툭시맙(표적화 CD20, B-세포의 표면에 균일하게 발현되는 인단백질) 또는 플루다라빈을 사용하는 단일-제제 요법이 또한 사용된다. 리툭시맙을 화학요법 용법에 첨가하는 것은 개선된 반응 속도 및 증가된 진행-없는 생존을 제공할 수 있다.
방사선면역요법제, 고-용량 화학요법 및 줄기 세포 이식이 난치성 NHL 또는 재발된 NHL을 치료하는데 사용될 수 있다. 현재, 치료법을 제공하는 승인된 치료 용법은 존재하지 않고, 제1선(first-line) 현장에서 조차 환자가 임상적 시도의 범주에서 치료받는 통상적인 지침을 권장한다.
공격성 대 B-세포 림프종 환자의 제1선 치료는 전형적으로 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조절된 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙(DA-EPOCH-R)으로 이루어진다.
대부분의 림프종은 처음에는 이들 치료의 어느 하나에 반응하지만, 종양은 전형적으로 재발되고 궁극적으로 난치성이 된다. 환자가 받는 용법의 수가 증가할 수록, 질환은 보다 더 화학요법-내성이 된다. 제1선 요법에 대한 평균 반응은 대략적으로 75%이고, 제2선 요법에 대해서는 60%이고, 제3선 요법에 대해서는 50%이고, 제4선 요법에 대해서는 약 35-40%이다. 복수의 재발된 현장에서 단일 제제를 사용하는 경우 20%에 접근하는 반응 속도는 긍정적인 것으로 고려되고 추가 연구를 타당하게 한다.
개선된 요법이 필요한 기타 신생물 질환에는 백혈병, 예를 들면, 만성 림프구성 백혈병(NHL, B-세포 림프종과 유사) 및 급성 림프구성 백혈병이 포함된다.
만성 림프구 백혈병(CLL)은 가장 흔한 형태의 백혈병이다. CLL은 주로 성인 질환이고, 새롭게 진단되는 사람 중의 75% 이상의 50세 이상의 연령이지만, 희귀한 경우, 또한 아동에서도 발견된다. 병용 화학요법은 일반적인 치료이고, 예를 들면, 사이클로포스파미드 및/또는 리툭시맙을 사용하는 플루다라빈, 또는 CHOP 또는 R-CHOP와 같은 보다 복합적인 병용이 포함된다.
또한 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로서 공지된 급성 림프구성 백혈병은 주로 아동 질환이고, 본질적으로 제로 생존율을 갖지만 현재 상기 언급된 것과 유사한 병용 화학요법으로 인해 75%까지의 생존율을 갖는다. 생존율의 추가의 개선을 제공하기 위한 신규한 요법이 여전히 요구된다.
현재 화학요법제는 다양한 메카니즘을 통해 아폽토시스를 유도하여 이의 항종양 반응을 유도한다. 그러나, 다수의 종양은 궁극적으로 이들 제제에 내성이 된다. Bcl-2 및 Bcl-XL은 시험관내 및 보다 최근에는 생체내에서 단기 생존 검정에서 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났다. 이는 Bcl-2 및 Bcl-XL의 기능의 억제를 목적으로 하는 개선된 요법이 발달될 수 있는 경우, 이러한 화학요법-내성은 성공적으로 극복될 수 있다는 것을 제안한다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, CLL, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 유래 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질의 관련성은 국제 특허 공보 WO 제2005/024636호 및 WO 제2005/049593호에 기재되어 있다.
면역 질환 및 자가면역 질환에서 Bcl-2 단백질의 관련성은, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; and Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418]. 골수 이식 거부에서 Bcl-2 단백질의 관련성은 미국 특허 출원 공보 제US 2008/0182845호에 기재되어 있다.
Bcl-2 단백질에서 결합 위치를 차지하는 화합물이 공지되어 있다. 경구 투여에 의해 치료학적으로 사용가능하기 위해, 이러한 화합물은 바람직하게는 Bcl-2 계열, 특히 Bcl-2, Bcl-XL 및 Bcl-w의 단백질에 대해, 예를 들면, Ki <1 nM, 바람직하게는 <0.1 nM, 보다 바람직하게는 <0.01 nM을 나타내는 높은 결합 친화도를 가져야 한다. 또한, 이러한 화합물은 경구 투여 후에 높은 전신 노출을 제공하는 방법으로 제형화되어야 한다. 화합물의 경구 투여 후 전신 노출의 통상적인 측정치는 화합물의 혈장 농도 대 경구 투여로부터 시간의 그래프로부터 수득된 곡선하 면적(AUC)이다.
Bcl-2 결합 화합물의 수용해도가 매우 낮은 경우, 제조자는 위장관의 수성 매질에서의 용해도에 강하게 의존하는, 허용되는 경구 생체이용률을 보장하는데 있어 상당한 도전에 직면한다. 결합 친화도가 매우 높은 경우에 조차 이것은 사실이다. 이러한 도전은, 치료학적으로 효과적인 용량이 제형화된 제품의 허용되는 소용량으로 투여될 수 있도록 하는 제형 중의 적합한 약물 적재(loading)를 제공할 필요성을 고려하는 경우 훨씬 중요해진다.
용해도 또는 보관-안정성 문제를 제기하지 않으면서 적합한 약물 적재를 제공하는 적합한 약제학적으로 허용되는 용매 시스템(일반적으로 지질-기반)이 발견될 수 있는 한, 액체 용량형(캡슐화 액체를 포함하는)은 낮은 수용해도의 몇몇 약물에서 유용할 수 있다. 이러한 약물들에 대해 제안된 다른 접근들은 고체 분산체들을 포함하며, 이들은 이들 자체의 도전을 야기한다.
여러가지 이유, 예를 들면, 환자 순응성 및 불쾌한 맛 때문에, 고체 용량형이 종종 액체 용량형 보다 바람직하다. 대부분의 경우, 그러나, 약물의 경구 고체 용량형은 약물의 경구 용액보다 낮은 생체이용률을 제공한다.
약물의 고체 분산체, 또는 보다 특히 고용체를 형성하는 고체 용량형에 의해 제공되는 생체이용률을 개선시키기 위한 시도가 있다. 고체 분산체, 또는 고용체는, 이의 성분들이 액체 매질, 예를 들면, 위액과 접촉하는 경우 액체 용액을 용이하게 형성하기 때문에, 바람직한 물리학적 시스템이다. 용이한 용해는 고체 분산체, 또는 고용체로부터 성분들을 용해시키는데 필요한 에너지가 결정성 또는 미세결정성 고체상으로부터 성분들을 용해시키는데 요구되는 에너지보다 적다는 사실에 적어도 부분적으로 기인한다. 그러나, 고체 분산체 또는 고용체로부터 방출되는 약물이 위장관의 수성 유체에서 수용성으로 유지되는 것이 중요하고; 그렇지 않으면, 약물은 위장관에서 침전하여 낮은 생체이용률을 수득할 수 있다.
국제 특허 공보 제WO 01/00175호는 보조제 매트릭스 중 활성 성분들의 고용체인 기계적으로 안정한 약제학적 용량형에 관한 것이다. 매트릭스는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체 및 액체 또는 반-고체 계면활성제를 함유한다.
국제 특허 공보 제WO 00/57854호는 적어도 하나의 활성 화합물, 적어도 하나의 열가소성 성형성(moldable) 매트릭스-형성 보조제, 및 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 2 내지 18이고, 20℃에서 액체이거나, 20℃ 내지 50℃의 드롭점(drop point)을 갖는 표면-활성 물질 10중량% 이상 40중량% 이하를 포함하는, 경구 투여용 기계적으로 안정한 약제학적 용량형에 관한 것이다.
미국 특허 출원 공보 제2005/0208082호는 TPGS(α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트) 및 리놀레산의 혼합물을 포함하는 가용성 조성물에 관한 것이다. 가용성 조성물을 수성 상에 친유성 물질을 분산시키는데 사용한다.
불량한 수용성 약물 화합물의 생체이용률을 개선시키기 위해 사용이 증가하고 있는 가능한 기술로서 고온 용융-압출은 강건함 및 다기능(versatility)의 관점에서 통상적인 고체 용량형 보다 다수의 이점을 제공하는 것으로 거론되어 온 무-용매, 비-주변(non-ambient) 방법이다(참조: Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy 33:908-926).
전매특허된 용융-압출 기술(Meltrex® of Abbott GmbH, Wiesbaden, Germany)은 대안적인 제형에 비해 특정 약물의 약동학적 특성을 현저하게 개선시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌을 참조한다(참조: Klein et al. (2007) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 44:401-410).
Bcl-2 계열 단백질, 예를 들면, Bcl-2 및 Bcl-XL을 표적으로 하는 아폽토시스-유도 약물은, 반복하여, 예를 들면, 매일 혈장 농도를 보충하여 치료학적으로 효과적인 범위로 농도를 유지하는 용법에 따라 최적으로 투여된다. 이는 매일 비경구, 예를 들면, 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.) 투여로 성취될 수 있다. 그러나, 매일 비경구 투여는 종종 임상현장에서, 특히 외래환자에게 실용적이지 않다. 아폽토시스-유도제를, 예를 들면, 암 환자에서의 화학요법제로서 임상적 이용을 증진시키기 위해, 허용되는 경구 생체이용률을 갖는 고체 용량형이 매우 바람직할 수 있다. 이러한 용량형, 및 이의 경구 투여용 용법은 NHL, CLL 및 ALL을 포함하는 다수 형태의 암의 치료에서 중요한 진전을 나타내고, 다른 화학요법제를 사용하는 병용 요법을 보다 용이하게 할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 본질적으로 비결정성 형태, 예를 들면, 무정형의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 분산체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R0은 할로이고;
R1 및 R2는 H이거나, 독립적으로 메틸 또는 메톡시이고;
R1 및 R2가 H인 경우, R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 메톡시이거나, R1 및 R2가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 경우, R3 및 R4는 H이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R5는 C1-4 알킬 또는 할로알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 할로알킬설포닐, 할로, 니트로 또는 시아노이고;
X는 -O- 또는 -NH-이고;
Y는 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 본원에 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, R6은 NR7R8이고;
R6이 NR7R8인 경우, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 R9-(CH2)m- 그룹이고, R7 및 R8 중 하나 이하는 H이고, 여기서, 각각의 R9는 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 하기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹들로 임의로 치환된다)이고, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
R6이 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이의 치환체들은 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹이고, Z1 그룹은 독립적으로 (a) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카복시(이들 각각은 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4 알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다), (b) 할로, (e) 하이드록시, (f) 아미노 및 (g) 옥소 그룹으로부터 선택되고, Z2는 (i) 추가의 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 상기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹들로 임의로 치환된다)이거나, (ii) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)이다.
상기 화합물 또는 이의 염은 (a) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스에 분산된다.
이러한 고체 분산체를 임의로 하나 이상의 추가의 부형제와 함께 포함하는, 경구로 전달가능한 고체 용량형이 추가로 제공된다.
본 발명은 추가로 또한 상기한 고체 분산체의 제조방법을 제공한다. 이러한 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) (i) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 활성 약제학적 성분(API), (ii) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 계면활성제에 승온을 적용하여 압출가능한 반-고체 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 반-고체 혼합물을, 예를 들면, 다이를 통해 압출하는 단계; 및
(c) 상기 수득된 압출물을 냉각하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하고 본질적으로 비-결정성 형태로 분산된 상기 화합물 또는 이의 염을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계.
본 발명에서 "용융"은 승온에 의해 유도되는 액체 또는 반-고체(예를 들면, 고무상) 상태이고, 여기서, 제1 성분은 제2 성분을 포함하는 매트릭스에 균질하게 분산될 수 있다. 통상적으로, 제2(매트릭스) 성분, 예를 들면, 중합체성 담체는 이러한 상태로 존재하고, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 기타 성분들은 용융물에 용해되고, 이에 따라 용액을 형성한다.
본 발명에서 "승온"은, 다른 성분들, 존재하는 경우, 예를 들면, 가소제 또는 계면활성제에 의해 영향받는 중합체성 담체의 연화점 초과의 온도를 의미한다.
용융물의 제조는 다양한 방법으로 수행할 수 있다. 성분들의 혼합이 용융물의 형성 전에, 형성 동안, 또는 형성 후에 일어날 수 있다. 예를 들면, 성분들은 먼저 혼합한 다음, 승온을 적용하여 용융물을 형성하고; 대안적으로 혼합 및 용융은 동시에 일어날 수 있다. 하나의 양태에서, 중합체성 담체를 임의로 계면활성제 성분과 함께 먼저 용융시키고, 이어서, API를 수득된 용융물에 첨가한다. 대개, 용융물을 승온에서 철저히 혼합하여 API의 균질한 분산액을 보장한다.
또한 본 발명은 추가로 상기한 방법에 의해 제조된 고체 분산체를 제공한다.
본 발명은 상기한 고체 분산체 또는 이러한 분산체를 포함하는 하나 이상의 고체 용량형의 치료학적 유효량을 신생물 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환을 갖는 피험자에게 경구 투여함을 포함하는, 신생물 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 또한 추가로 제공한다. 신생물 질환의 예는 암을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 특정한 예시적인 종류의 암은 비호지킨 림프종(NHL)이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특정한 예시적인 종류의 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 또한 또다른 특정한 예시적인 종류의 암은 예를 들면, 소아 환자에서 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다.
상기 제공된 양태의 추가의 특별한 측면을 포함하는 본 발명의 추가의 양태는 하기되는 상세한 설명으로부터 밝져지고 명백해질 것이다.
본 발명의 도면은 단지 선택된 양태들을 예시하기 위한 목적이고, 모든 가능한 구현을 나타낸 것은 아니며, 본 명세서의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 본 발명의 기술의 양태에 따라 고체 분산체 생성물을 형성하는데 유용한 용융 압출을 포함하는 공정에 대한 흐름도이다.
상세한 설명
화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 경구로 전달가능한 용량형으로서 제형화하려는 시도는, 상기 화합물 및 염의 허용되는 용해도를 제공하는 약제학적으로 허용되는 액체 용매 시스템이 매우 적은 수이기 때문에, 그리고 시험되는 이러한 모든 용매 시스템 사용시 저장 동안 불용성 고체가 침전되는 경향 때문에 좌절되었다. 상기 화합물 또는 염을 고체 분산체로서 제형화하기 위한 보다 성공적인 접근이 본 발명에 이르러 발견되었다. 이러한 접근의 상세한 사항(만족스러운 약물 적재의 조합, 허용되는 안정성 및 적합한 생체이용률이 매우 유망하지 않은 활성 성분 부류에 대해 전부 성취가능함)은 본 발명에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 활성 성분을 본질적으로 비결정성 또는 무정형 형태로 포함되고, 이는 대개 결정성 형태보다 더 수용성이다. 본 발명의 용어 "고체 분산체"는 또다른 고체-상태 상에 분산된 하나의 상의 소형 고체-상태 입자(예를 들면, 본질적으로 비-결정성 또는 무정형 입자)를 갖는 시스템을 포함한다. 보다 특히, 본 발명의 고체 분산체는 고체 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스에 분산된 하나 이상의 활성 성분의 입자를 포함하고, 용융 또는 용매 방법에 의해, 또는 용융 방법 및 용매 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 기재된 용매 방법이 가장 바람직하다.
"무정형(amorphous form)"은 뚜렷한 구조가 없는 입자, 즉, 결정성 구조가 결핍된 입자를 언급한다.
본 발명에서 용어 "본질적으로 비결정성(essentially non-crystalline)"은 약 5% 이하, 예를 들면, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 결정도가 X-선 회절 분석에 의해 관찰됨을 의미한다. 특정한 양태에서, 검출불가능한 결정화도는 X-선 회절 분석 또는 편광 현미경 중의 하나 또는 둘 다에 의해 관찰된다. 이와 관련하여, 검출불가능한 결정화도가 관찰되는 경우, 본 발명에 언급된 고체 분산체는 추가로 또는 대안적으로 고용체로서 기재될 수 있다는 것을 주목하여야 한다.
A. 활성 화합물
본 발명에 유용한 염을 포함하는 화학식 I의 화합물은 전형적으로 매우 낮은 수용해도를 갖고, 이는 본질적으로 불용성으로 분류되고, 즉, 약 10 μg/ml 미만의 용해도를 갖는다. 이러한 활성 성분의 예는, 예를 들면, 저 용해도 및 저 침투도를 특징으로 하는 생물약제학 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System; BCS) 부류 IV 약물 물질이다[참조: "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and ResearcH(CDER), August 2000]. 다수의 화합물의 수용해도는 pH-의존성이고; 이러한 화합물의 경우, 해당 용해도는 생리학적으로 관련된 pH, 예를 들면, 약 1 내지 약 8의 pH에서의 용해도라는 것이 인지될 수 있다. 따라서, 다양한 양태에서, 약물은 약 1 내지 약 8의 pH 범위에서 적어도 한 지점에서, 약 10 μg/ml 미만, 몇몇의 경우, 약 1 μg/ml 미만 또는 심지어 약 0.1 μg/ml 미만의 수용해도를 갖는다. 예시적으로, 본 발명에 유용한 특정 화합물은 pH 4에서 <0.004 μg/ml의 수용해도를 갖는다.
본 발명의 고체 분산체는 활성 성분으로서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 임의로, 이들은 하기 나타낸 바와 같이 제2 활성 성분, 예를 들면, 병용 요법에 유용한 치료학적 제제를 화학식 I의 화합물과 함께 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R0은 클로로이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 메틸 또는 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3 및 R4는 각각 H이다.
보다 추가의 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I을 갖고, 여기서, R5는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 클로로, 브로모 또는 니트로이다. 보다 특정한 양태에서, A2가 -CH-인 경우, R5는 니트로이고; A2가 -N-인 경우, R5는 브로모이다.
보다 특정한 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I을 갖고, 여기서, (a) R0은 클로로이고, (b) R1은 메틸 또는 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3 및 R4는 각각 H이고, (c) R5는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 클로로, 브로모 또는 니트로이다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물은 -X-Y-R6 치환체에서, 보다 특히 R6 그룹에서 상당히 가변적이다. 대부분의 양태에서, R6은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명의 용어 "카보사이클릭"은 3 내지 7개의 환 탄소원자들을 갖는 포화된 및 부분적으로 및 완전히 불포화된 환 구조를 포함하고, 바이사이클릭 구조를 포함한다. 하나의 양태에서, R6은 포화된 카보사이클릭(즉, 사이클로알킬) 환이고, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각의 경우 하기에 보다 완전히 기재한 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 용어 "헤테로사이클릭"은 4 내지 7개의 환 원자들을 갖는 포화된 및 부분적으로 및 완전히 불포화된 환 구조를 포함하고, 이들 중 하나 이상은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 전형적으로, 헤테로사이클릭 환은 2개 이하의 헤테로원자를 갖는다. 하나의 양태에서, R6은 포화된 헤테로사이클릭 환이고, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이마졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티오파닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 이들은 각각의 경우 하기에 보다 완전히 기재한 바와 같이 임의로 치환된다.
R6이 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 바로 위에서 기술한 포화된 환인 경우, 이는 치환되지 않거나, 상기 환 상의 3개 이하의 위치에서 치환될 수 있다. 치환체는, 존재하는 경우, 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹을 포함한다.
Z1 그룹은 독립적으로 (a) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카복시[이들 각각은, 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4 알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다], (b) 할로, (e) 하이드록시, (f) 아미노, 및 (g) 옥소 그룹으로부터 선택된다. 이러한 Z1 그룹의 예시적인 예는, 제한 없이, 메틸, 시아노메틸, 메톡시, 플루오로, 하이드록시, 아미노 및 메틸설포닐을 포함한다.
Z2 그룹은, 존재하는 경우, 상기한 2개 이하의 Z1 그룹으로 임의로 치환된 추가의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 환 Z2는, 존재하는 경우, 전형적으로, 필수적인 것을 아니지만, 포화되고, 대부분의 경우, 추가로 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, Z2는 포화된 카보사이클릭 환이고, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또다른 양태에서, Z2는 포화된 헤테로사이클릭 환이고, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이마졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티오파닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이다.
일부 양태에서, R6은 그룹 NR7R8이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 R9-(CH2)m- 그룹이고, R7 및 R8 중의 하나 이하는 H이고, 여기서, 각각의 R9는 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 상기 정의한 바와 같이 2개 이하의 Z1 그룹으로 임의로 치환된다)이고, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다. 각각의 환 R9는, 전형적으로, 필수적인 것을 아니지만, 포화되고, 대부분의 경우, 치환되지 않는다. R7 및/또는 R8에서 예시적인 카보사이클릭 환은, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다. R7 및/또는 R8에서 예시적인 헤테로사이클릭 환은, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이마졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티오파닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다.
특히 양태에서, R6은 4-메톡시사이클로헥실, 시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 4-모르폴린-4-일사이클로헥실, (3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일, (3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, (3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-(시아노메틸)피페리딘-4-일, 4-플루오로-1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일, 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 1,4-디옥산-2-일, 4-메틸모르폴린-2-일 및 사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 R- 또는 S-배열에서 비대칭으로 치환된 탄소원자들을 포함할 수 있고; 이러한 화합물은 라세미체로서 또는 하나의 배치가 다른 배치에 비해 과량으로 (예를 들면, 적어도 약 85:15의 에난티오머적 비로) 존재할 수 있다. 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수할 수 있고, 예를 들면, 적어도 약 95:5의 에난티오머적 비, 또는 몇몇의 경우, 적어도 약 98:2 또는 적어도 약 99:1의 에난티오머적 비를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 대안적으로 또는 추가로 Z- 또는 E-배치에서 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 포함할 수 있고, 용어 "Z"는 보다 큰 치환체들이 이중 결합의 동일한 면 상에 존재하는 배치를 나타내고, 용어 "E"는 보다 큰 치환체들이 이중 결합의 반대 면 상에 존재하는 배치를 나타낸다. 화합물은 대안적으로 Z- 및 E-이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대안적으로 또는 추가로 호변이성체 또는 이들의 혼합물들의 평형상태로서 존재할 수 있고, 여기서, 양성자는 하나의 원자에서 다른 원자로 이동한다. 호변이성체의 예는 예시적으로 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-엔아민 등을 포함한다.
하나의 양태에서, 고체 분산체에 존재하는 API는 상기 참조된 미국 출원 제12/787,682호(U.S. 2010/0305122)의 실시예 1-378에서 구체적으로 확인된 화합물들 및 이러한 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염들(이들 화합물들이 본 발명의 화학식 I에 개별적으로 포함되는지에 상관없이)로부터 선택된다. 이들 실시예의 화합물 1-378, 및 이러한 합성의 예시적인 절차는 하기에 다시 제공된다. 추가의 양태에서, 고체 분산체에 존재하는 API는 화합물 1-378 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염들로부터 선택된다(그러나 이러한 실시예들이 개별적으로 본 발명의 화학식 I에 포함되는 범위까지에 한함). 미국 출원 제12/787,682호(U.S. 2010/0305122)의 전체 명세서는 본 발명에 명백하게 참조로서 인용된다.
대표적인 화합물들의 합성에 대한 기술이 하기에 제공되어 있다. 기타 화학식 I의 화합물들이 당해 기술 분야의 숙련자들에게 명백한 바와 같이 실질적으로 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 시험된 화합물들은 ACD/ChemSketch 버젼 5.06(05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch 버젼 12.01(13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다. 중간체들은 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다.
화합물 1
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 1A
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
CH2Cl2(60ml) 중 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드(4.1g), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.23g), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.61g)를 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 에테르로 부었다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 2-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 1B
1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진
화합물 1A(3.0g) 및 트리에틸실란(1ml)을 CH2Cl2(30ml) 및 트리플루오로아세트산(30ml) 중에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 농축시키고, 이어서, 에테르에 흡수시키고, 다시 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄(200ml) 및 NaHCO3 용액(100ml)에 흡수시키고, 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 응축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 1C
3급-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트
3급-부틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(14.0g), 화합물 1B(16.05g), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))(1.40g), 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(1.82g), 및 K3PO4(16.2g)를 1,2-디메톡시에탄(300ml) 중에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 1D
3급-부틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올(167mg), 화합물 1C(500mg), 및 Cs2CO3(508mg)를 디메틸설폭사이드(5ml) 중에서 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 1E
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
화합물 1D(200mg) 및 트리에틸실란(1ml)을 디클로로메탄(15ml) 및 트리플루오로아세트산(15ml) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, NaH2PO4 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다.
화합물 1F
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g), 및 트리에틸아민(1g)을 테트라하이드로푸란(30ml) 중에 24시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 분쇄하였다.
화합물 1G
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 1E(115mg), 화합물 1F(67mg), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(82mg), 및 4-디메틸아미노피리딘(26mg)을 CH2Cl2(3ml) 중에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 0-5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 2
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 2A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
이 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3-(N-모르폴리닐)-프로필아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 2B
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 2A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00003
화합물 3
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 3A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700ml) 중 NaH(17g)로 세척한 헥산 중 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 3B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600ml) 중 화합물 3A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 3C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 3B(53.8g) 및 에테르(400ml)의 혼합물에, 메탄올(25ml)을 서서히 시린지로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 빙냉하에 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3D
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5ml)를 화합물 3C(29.3g) 및 CH2Cl2(500ml) 중 트리에틸아민(30ml)에 0℃에서 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3E
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 3D(1g)를 디클로로메탄(10ml), 트리플루오로아세트산(10ml), 및 트리에틸실란(1ml) 중에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100ml) 및 포화 수성 Na2CO3 용액(20ml)의 혼합물에 흡수시키고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 3F
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86ml) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3G
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
테트라하이드로푸란(500ml) 중 화합물 3F(24.3g)의 혼합물에 -78℃에서 2.5M BuLi(30.3ml)를 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200ml)에 0℃에서 흡수시키고, 1M NaOH(69ml)를 첨가하고, 이어서, 30% H2O2(8.43ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)을 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고형 NaH2PO4로 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 5-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 화합물 3G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 3H(1.55g), 화합물 3E(2.42g), 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 3 x 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 3J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M NaOH(6ml) 중 화합물 3I(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 3K
3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일카바메이트
3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(45.00g, 225mmol) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(24.74g, 247mmol)을 디클로로메탄(1000ml)에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(61.90g, 292mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 1M 나트륨 하이드록사이드로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 20% 메탄올(디클로로메탄 중)까지 증가하는 10% 메탄올(디클로로메탄 중)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 3L
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(900ml) 중 화합물 3K(52.57g, 185mmol)의 용액을 4M 수성 HCl(462ml)로 처리하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 혼합한다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 디하이드로클로라이드 염으로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 3M
3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
화합물 3L(22.12g, 86mmol)을 1,4-디옥산(300ml) 및 물(43ml)에 첨가하였다. 트리에틸아민(43.6ml, 31.6g, 313mmol)을 첨가하고, 혼합물을 화합물 3L이 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 10% 메탄올(디클로로메탄 중)을 첨가하고, 용액을 미세한 현탁액이 수득될 때까지 실온에서 격렬하게 교반하였다. 고체를 진공 여과로 분리하고, 디클로로메탄으로 세척하여 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 3N
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 3M으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00004
화합물 4
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 4A
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
이 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 4-아미노-N-메틸피페리딘으로 대체하여 제조하였다.
화합물 4B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 4A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00005
화합물 5
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 5A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g), 및 트리에틸아민(1g)의 혼합물을 밤새 교반하고, 진한 HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 5B
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700ml) 중 NaH(17g)로 세척한 헥산 중 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 5C
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600ml) 중 화합물 5B(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 5D
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 5C(53.8g) 및 에테르(400ml)의 혼합물에 메탄올(25ml)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 빙냉하에 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5E
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5ml)를 CH2Cl2(500ml) 중 화합물 5D(29.3g) 및 트리에틸아민(30ml)에 0℃에서 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5F
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 5E(200mg) 및 트리에틸실란(1ml)을 디클로로메탄(15ml) 및 트리플루오로아세트산(15ml) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, NaH2PO4 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다.
화합물 5G
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86ml) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5H
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
테트라하이드로푸란(500ml) 중 화합물 5G(24.3g)의 혼합물에 -78℃에서 2.5M BuLi(30.3ml)을 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200ml)에 0℃에서 흡수시키고, 1M NaOH(69ml)를 첨가하고, 이어서 30% H2O2(8.43ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)을 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고형 NaH2PO4로 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 5-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 화합물 5H(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5J
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 5I(1.55g), 화합물 5F(2.42g), 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 3 x 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 5K
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M NaOH(6ml) 중 화합물 5J(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 5L
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 5K(3.39g), 화합물 5A(1.87g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.39g), 및 4-디메틸아미노피리딘(1.09g)을 CH2Cl2(40ml)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 25-100% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서, 1% 아세트산을 갖는 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물(1.62g, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00006
화합물 6
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 6A
4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
50ml 환저 플라스크를 디옥산(10ml) 중 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(1g, 4.23mmol), 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드(1g, 5.32mmol), 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(3ml, 20.01mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(Analogix, SF65-200g)에 첨가하고, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리하여 정제하였다.
화합물 6B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 6A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00007
화합물 7
2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
화합물 7A
에틸 2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
이 화합물을 화합물 3H의 절차에서 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트로 대체하고 화합물 3G를 4-하이드록시카바졸로 대체하여 제조하였다.
화합물 7B
에틸 2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
이 화합물을 화합물 3I의 절차에서 화합물 3H를 화합물 7A로 대체하여 제조하였다.
화합물 7C
2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
이 화합물을, 반응의 완료시 물 및 2N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조절하고, 생성물의 HCl 염을 CHCl3/CH3OH를 사용하여 추출하는 것을 제외하고는, 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 7B로 대체하여 제조하였다.
화합물 7D
2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
이 화합물을, 정제를 C18 컬럼, 250 x 50mm, 10μ를 사용하고, 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리하는 분취용 HPLC로 수행하여 생성물을 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하는 것을 제외하고는, 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 7C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 4A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00008
화합물 8
2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
화합물 8A
3-니트로-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)벤젠설폰아미드
이 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 8B
2-(9H-카바졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
이 화합물을, 정제를 C18 컬럼, 250 x 50mm, 10μ를 사용하고, 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리하는 분취용 HPLC로 수행하고, 생성물을 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하는 것을 제외하고는, 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 7C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 8A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00009
화합물 9
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 9A
트랜스-3급-부틸 4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(200ml) 중 3급-부틸-4-아미노사이클로헥실카바메이트(20.32g, 95mmol), 비스(2-브로모에틸) 에테르(14.30ml, 114mmol) 및 트리에틸아민(33.0ml, 237mmol)의 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산나트륨 용액(15% aq.)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 9B
트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(100ml) 중 트랜스-3급-부틸-4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트(19.2g, 67.5mmol)의 용액에 HCl(100ml, 400mmol)(디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 고체 염을 여과하고, 오븐에서 건조시켰다.
화합물 9C
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(60ml) 중 트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드(5g, 19.44mmol), 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(4.32g, 19.63mmol) 및 트리에틸아민(20ml, 143mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로메탄(3 x)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
화합물 9D
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 9C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00010
화합물 10
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 10A
4-(2-메톡시에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
이 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 2-메톡시에틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 10B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 10A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00011
화합물 11
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 11A
(S)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드 및 (R)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
이 라세미 혼합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 11B
(S)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
화합물 11A의 라세미 혼합물을 CO2 중에서 15분에 걸쳐(오븐 온도: 40℃; 유속: 40ml/분) 10-30%의 0.1% 디에틸아민 메탄올의 구배를 사용하는 AD 컬럼(21mm i.d.x 250mm 길이) 상 키랄 SFC로 분해하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 11C
(R)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
화합물 11A의 라세미 혼합물을 CO2 중에서 15분에 걸쳐(오븐 온도: 40℃; 유속: 40ml/분) 10-30%의 0.1% 디에틸아민 메탄올의 구배를 사용하는 AD 컬럼(21mm i.d.x 250mm 길이) 상 키랄 SFC로 분해하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 11D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 3J(59.8mg, 0.105mmol), 화합물 11B(33mg, 0.105mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.4mg, 0.314mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(24.07mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 40-60% 아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00012
화합물 12
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 12A
4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30ml) 중 (1,4-디옥산-2-일)메탄올(380mg, 3.22mmol)을 수소화나트륨(60%)(245mg, 6.13mmol)으로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 빙욕(ice bath)에서 냉각시키고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(675mg, 3.06mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수소화나트륨(60%)(245mg, 6.13mmol)의 추가의 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 냉수(3ml)로 켄칭시켰다. 흐린 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 12B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 12A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00013
화합물 13
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11C를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물 13 및 화합물 11D의 양성자 NMR 스펙트럼은 동일하다.
Figure pct00014
화합물 14
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-(2-나프틸설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 나프탈렌-2-설폰아미드(47mg, 0.227mmol)를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00015
화합물 15
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 15A
메틸 6,6-디메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(30ml) 중 헥산-세척된 NaH(0.72g, 광유 중 60%)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(20ml) 중 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.0g)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸카보네이트(6.31ml)를 시린지로 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. LC/MS는 예상되는 생성물을 주요 생성물로서 나타내었다. 혼합물을 5% HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고(100ml x 3), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발 후, 조 생성물을 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물을 제공하였다.
화합물 15B
메틸 6,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
에테르(50ml) 중 NaH(0.983g, 광유 중 60%)의 냉각된(0℃) 교반된 현탁액에 화합물 15A(3.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, Tf2O(4.2ml)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르(200ml)로 희석하고, 5% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 15C
메틸 4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
톨루엔(40ml) 및 에탄올(10ml) 중 화합물 15B(2.88g), 4-클로로페닐보론산(1.88g) 및 Pd(PH3P)4(0.578g)의 용액에 2N Na2CO3(10ml)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르(300ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물을 제공하였다.
화합물 15D
(4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메탄올
에테르(20ml) 중 화합물 15C(1.6g)의 용액에 LiAlH4(1.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% HCl로 조심스럽게 산성화하고, 에틸 아세테이트(100ml x 3)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물을 제공하였다.
화합물 15E
4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카브알데히드
디클로로메탄(30ml)의 옥살릴 클로라이드(1.1g)의 용액에 -78℃에서 디메틸설폭사이드(6.12ml)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 디클로로메탄(10ml) 중 화합물 15D(1.2g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 에테르(300ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 컬럼 정제(5% 헥산 중 에틸 아세테이트)하여 생성물을 제공하였다
화합물 15F
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(200ml) 중 화합물 3H(20.5g) 및 피페라진(37.0g)의 혼합물을 110℃로 24시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하였다. 혼합물을 물(1 L)에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 추출물을 2 x 물, 및 염수로 세척하고, 여과하고 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 15G
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 15E(100mg) 및 화합물 15F(177mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(154mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 2% NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 15H
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
테트라하이드로푸란(4ml), 메탄올(2ml) 및 물(2ml) 중 화합물 15G(254mg)의 용액에 LiOHㆍH2O(126mg)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5% HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하였다. 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 제공하였다
화합물 15I
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E를 화합물 15H로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00016
화합물 16
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 16A
4-(2-메톡시에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란(30ml) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(1.536g, 5mmol), 2-메톡시에탄아민(0.376g, 5mmol), 및 트리에틸아민(1.939g, 15mmol)의 용액을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 16B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 16A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00017
화합물 17
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
화합물 17A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
이 화합물을 화합물 16A의 절차에서 2-메톡시에탄아민을 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 17B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 17A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00018
화합물 18
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
화합물 18A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 5-하이드록시인돌(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 18B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 18A(1.7g), 화합물 3E(1.8g), 및 HK2PO4(1.21g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 3 x 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 18C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M NaOH(6ml) 중 화합물 18B(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 18D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 3J를 화합물 18C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 11B로 대체하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00019
화합물 19
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11B를 화합물 9B로 대체하고 화합물 3J를 화합물 18C로 대체하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00020
화합물 20
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11B를 화합물 10A로 대체하고 화합물 3J를 화합물 18C로 대체하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00021
화합물 21
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 3J를 화합물 18C로 대체하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00022
화합물 22
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11C를 화합물 11B 대신에 사용하고, 화합물 18C를 화합물 3J 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00023
화합물 23
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
화합물 23A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 3H를 화합물 18A로 대체하여 화합물 15F의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 23B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 15F를 화합물 23A로 대체하여 화합물 15G의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 23C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15G를 화합물 23B로 대체하여 화합물 15H의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 23D
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하고, 화합물 3J를 화합물 23C로 대체하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00024
화합물 24
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 24A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20ml) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(2.0g)을 60% NaH(1.377g)로 처리하였다. 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.84g)를 분획으로 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10% HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 상 20-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 24B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 24A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00025
화합물 25
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 25A
4-((1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄아민을 (테트라하이드로피란-4-일)메탄아민 대신에 사용하여 화합물 1F의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 25B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 25A를 화합물 11B 대신 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00026
화합물 26
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 26A
3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 26B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 26A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00027
화합물 27
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 27A
3-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 27B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 27A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00028
화합물 28
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 28A
(S)-4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
화합물 12A의 라세미 혼합물을 SFC 키랄 AD 컬럼 상에서 분해하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 28B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 28A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00029
화합물 29
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 29A
시스-4-((4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.098g) 및 화합물 34A(1g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.871ml)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산에서 40-55% 아세토니트릴로 25분에 걸쳐 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여, 시스 이성질체 화합물 29A 및 트랜스 이성질체 화합물 34B를 제공하였다.
화합물 29B
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 29A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00030
화합물 30
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 30A
(R)-4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
화합물 12A의 라세미 혼합물을 SFC 키랄 AD 컬럼 상에서 분해하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 30B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 30A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00031
화합물 31
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 25A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00032
화합물 32
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 12A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00033
화합물 33
트랜스-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 9C로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00034
화합물 34
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 34A
(4-메톡시사이클로헥실)메탄아민
에탄올(10ml) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민(1g, 1.29mmol)을 5% Rh-Al2O3(99.8mg, 0.048mmol)로 H2 분위기(500 psi)하에 50℃에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 5% Rh-Al2O3(0.4g)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 H2 분위기(500 psi)하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축시켜 시스 및 트랜스 생성물의 혼합물을 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 34B
트랜스-4-((4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.098g) 및 화합물 34A(1g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.871ml)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산에서 40-55% 아세토니트릴로 25분에 걸쳐 용리하였다.
화합물 34C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 34B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00035
화합물 35
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 36C로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00036
화합물 36
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 36A
5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드
메탄올(20ml) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(8.2g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄올(80ml) 중 7N NH3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 저온에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 고체를 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 36B
5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 36C
5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중 화합물 36B(0.702g), 디시아노아연(0.129g), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.231g)의 혼합물을 진공/질소 사이클을 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20%-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 36D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 36C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00037
화합물 37
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 37A
1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카보니트릴
3급-부탄올(10ml) 중 테트라하이드로피란-4-온(10ml) 및 클로로아세토니트릴(6.4ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 200ml의 3급-부탄올 중 칼륨 3급-부톡사이드(12.11g)의 용액을 실온에서 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 1 N HCl로 서서히 켄칭하였다. 용매를 회전 증발하여 부분적으로 제거하였다. 이어서, 에테르(5x 200ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 3:7 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 37B
2-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-하이드록시아세토니트릴
디클로로메탄(40ml) 중 화합물 37A(11.5g)를 폴리프로필렌 병에서 70% 불화수소-피리딘(10.4ml)을 0℃에서 점적 처리하였다. 용액을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 추가의 고형 NaHCO3를 기포 발생이 중지될 때까지 조심스럽게 사용하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회(각 150ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 5% HCl(각 50ml, 2회), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 37C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-프로판올(150ml) 및 물(37.5ml) 중 화합물 37B(11.7g, 74mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaBH4(4.20g, 111mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 아세톤으로 켄칭하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 투명한 액체를 디켄팅하여 고체로부터 분리하였다. 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100ml)를 사용하여 고체를 세척하고, 혼합물을 디켄팅하였다. 합한 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 37D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 37E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 37D를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00038
화합물 38
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 38A
3-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 38B
5-설파모일-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤즈아미드
에탄올(3ml) 및 테트라하이드로푸란(1ml) 중 화합물 38A(0.455g)의 용액에 과산화수소(물 중 30%, 2ml)를 첨가하고, 이어서 1 N 수성 NaOH(1.024ml)를 첨가하고, 35℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(50ml) 및 1N 수성 HCl(25ml)에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 50ml). 합한 유기 층에 포함된 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 38C
N-{[3-(아미노카보닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 38B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00039
화합물 39
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 39A
시스-3급-부틸-4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트
모르폴린(4.08g) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(10g)의 용액에 24시간 동안 실온에서 티탄(IV) 이소프로폭사이드(27.5ml) 중에서 교반하고, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 이어서, 나트륨 보로하이드라이드(3.55g)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 물/NaOH 용액으로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 트랜스 이성질체로부터 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 50% - 100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 39B
시스-4-모르폴리노사이클로헥산아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
디클로로메탄(15ml) 중 화합물 39A(2.43g)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제 없이 사용하였다.
화합물 39C
4-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 39B(0.40g), 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.478g) 및 트리에틸아민(2ml)의 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
화합물 39D
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 39C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00040
화합물 40
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 40A
5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36A의 절차에서 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드를 5,6-디클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 40B
5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 40C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 40B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00041
화합물 41
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 15H로 화합물 11B를 화합물 40B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00042
화합물 42
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
화합물 42A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(1.056g), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.5g) 및 무수 디메틸설폭사이드(15ml) 중 N,N-디이소프로필에틸아민(1.68g)의 용액의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 42B
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-{[4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 42A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00043
화합물 43
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 17A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00044
화합물 44
트랜스-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 44A
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-메톡시에탄아민을 화합물 9B로 대체하여 화합물 16A의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 44B
트랜스-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 44A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00045
화합물 45
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 45A
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-메톡시에탄아민을 1-메틸-4-아미노피페리딘으로 대체하여 화합물 16A의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 45B
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 45A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00046
화합물 46
5-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴아미드
화합물 46A
5-설파모일-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드
에탄올(1ml) 및 테트라하이드로푸란(1ml) 중 화합물 36C(0.025g)에 과산화수소(물 중 30%, 0.5ml)를 첨가하고, 이어서 1M 수성 나트륨 하이드록사이드(0.056ml)를 첨가하고, 이어서, 추가의 1ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 1N 수성 HCl(5ml)로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄(10ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 46A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00047
화합물 47
N-({5-브로모-6-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 47A
5-브로모-6-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(2ml) 중 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(0.109g)에 수소화나트륨(0.136g)을 첨가하였다. 30분 후, 화합물 36A(0.230g)를 테트라하이드로푸란(1ml) 중 용액으로서 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물(10ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓고, pH를 약 pH 8로 조절하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 50ml), 유기 층을 합하고, 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 47B
N-({5-브로모-6-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 47A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00048
화합물 48
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 48A
4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 48B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 48A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00049
화합물 49
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 49A
6-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-브로모피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올로 대체하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 49B
6-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-시아노피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 49A로 대체하여 제조하였다.
화합물 49C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 49B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00050
화합물 50
N-{[5-브로모-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 49A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00051
화합물 51
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 51A
4-((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 (2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 51B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 51A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00052
화합물 52
N-({3-클로로-5-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 52A
3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드
1,4-디옥산(10ml) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.1g)를 0℃에서 메탄올(3.57ml) 중 7 M 암모니아 용액으로 점적 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 소량의 고체를 여과하여 제거하고, 폐기하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성물을 제공하였다.
화합물 52B
3-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 52A로 대체하고 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 52C
3-클로로-5-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
아세토니트릴(5ml) 중 화합물 52B(0.148g)를 N-클로로석신이미드(0.080g)로 처리하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 여과하여 소량의 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 중 3-15% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 고체를 물에서 슬러리화하고, 여과하고, 추가의 물로 세정하고, 진공하에 건조하여 생성물을 제공하였다.
화합물 52D
N-({3-클로로-5-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 52C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00053
화합물 53
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 53A
N-[(4-클로로-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 53B
N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
5ml 환저 플라스크를 디옥산(2ml) 중 화합물 53A(120mg), 1-아세틸피페리딘-4-아민(28mg), 및 트리에틸아민(0.064ml)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼으로 첨가하고, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리하여 정제하였다.
Figure pct00054
화합물 54
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 54A
2-클로로-5-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 2-클로로-4,5-디플루오로벤젠설폰아미드로 대체하고 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 54
N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 54A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00055
화합물 55
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 2A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00056
화합물 56
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 56A
5-브로모-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 56B
5-시아노-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 56A로 대체하여 제조하였다.
화합물 56C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 56B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00057
화합물 57
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 57A
5-브로모-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 2-모르폴리노에탄올로 대체하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 57B
5-시아노-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 화합물 36A를 화합물 57A로 대체하여 제조하였다.
화합물 57C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 57B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00058
화합물 58
N-[(3-클로로-4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설포닐}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 58A
3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸티오)벤젠설폰아미드
25ml 마이크로파 관에 테트라하이드로푸란(10ml) 중 수소화나트륨(0.6g)을 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 2-(2-메톡시에톡시)에탄티올(1g)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 10ml 테트라하이드로푸란에 용해시킨 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(1.54g)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 30분 동안 바이오티지 개시제(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출하고(20ml x 3), Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 58B
3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸설포닐)벤젠설폰아미드
화합물 58A(0.15g)를 아세트산(3ml)에 현탁시켰다. 퍼아세트산(0.4ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, Na2S2O3 용액에 붓고, 생성물을 침전시켰다. 여과하고 물로 세척한 후, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
화합물 58C
N-[(3-클로로-4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설포닐}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 58B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00059
화합물 59
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설포닐}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 59A
4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸티오)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 58A의 절차에서 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 59B
4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸설포닐)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 58B의 절차에서 화합물 58A를 화합물 59A로 대체하여 제조하였다.
화합물 59C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]설포닐}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 59B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00060
화합물 60
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 60A
트랜스-4-(4-아미노사이클로헥실옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 3급-부틸 4-하이드록시사이클로헥실카바메이트(0.250g)의 용액에 수소화나트륨(0.186g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.256g)를 테트라하이드로푸란(1ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 60℃로 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(100ml) 및 물(25ml)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 1N 수성 HCl를 사용하여 약 pH 4 조절하고, 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(GraceResolv 40g) 상에 적재하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 용리하였다. 이 고체를 HCl(디옥산 중 4.0M, 5ml)로 실온에서 1시간 동안 처리하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 60B
4-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중 화합물 60A(0.220g) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(0.177g)에 트리에틸아민(0.338ml)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 5시간 동안 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 수득한 침전물을 여과하여 제거하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 상에 적재하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 60C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 60B로 대체하고, 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00061
화합물 61
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 61A
5-브로모-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-설폰아미드
무수 디옥산(20ml) 중 화합물 36A(1.0g), 화합물 3L(0.95g) 및 트리에틸아민(3.08ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 2%-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 61B
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 61A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00062
화합물 62
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 62A
4-(2-시아노에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 39C의 절차에서 화합물 39B를 3-아미노프로판니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 62B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 62A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00063
화합물 63
시스-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 15H로 대체하고 화합물 11B를 화합물 39C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00064
화합물 64
트랜스-N-{[4-({4-[비스(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 64A
3급-부틸 (트랜스)-4-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로헥실카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 사이클로프로판카브알데히드로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 64B
(트랜스)-N1,N1-비스(사이클로프로필메틸)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 64A(1.4g)의 용액에 염화수소(10ml, 디옥산 중 4M)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 순수한 생성물을 여과하였다.
화합물 64C
트랜스-4-(4-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 39C의 절차에서 화합물 39B를 화합물 64B로 대체하여 제조하였다.
화합물 64D
트랜스-N-{[4-({4-[비스(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 64C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00065
화합물 65
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 65A
4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 4-아미노메틸-1-메틸 피페리딘으로 대체하여 제조하였다.
화합물 65B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 65A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00066
화합물 66
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-3-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 66A
3급-부틸 3-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3급-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 66B
3급-부틸 3-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을, 생성물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하는 것을 제외하고는, 화합물 1F의 절차에서 화합물 1F를 화합물 66A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
화합물 66C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-3-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
50% 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 혼합물 중 화합물 66B의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물 중 20-80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00067
화합물 67
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 15H 및 화합물 6A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00068
화합물 68
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 68A
4-모르폴리노부트-2-인-1-올
톨루엔(15ml) 중 모르폴린(4.36g)의 용액에 톨루엔(5ml) 중 4-클로로부트-2-인-1-올(2.09g)을 첨가하였다. 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 여액을 진공 증류하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 68B
4-(4-모르폴리노부트-2-이닐옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 68A로 대체하여 제조하였다.
화합물 68C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 68B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00069
화합물 69
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 69A
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-설폰아미드
화합물 36B(0.176g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.176g), 구리(I) 요오다이드(0.010g), N,N-디메틸아세트아미드(2.5ml) 및 트리에틸아민(0.105ml)을 합하고, 질소로 플러슁하고, 2분 동안 교반하였다. (트리이소프로필실릴)아세틸렌(0.135ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 다시 플러슁하고, 60℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 용리제로서 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 69B
5-에티닐-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(3ml) 중 화합물 69A(0.205g)를 실온에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M, 0.906ml)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M, 1.8ml)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 45분 동안 가열하였다. 고형 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(0.253g)를 첨가하고, 가열을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 69C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 69B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00070
화합물 70
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 70A
4-아미노-3-시아노벤젠설폰아미드
3-시아노-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.1g)를 디옥산(4ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 7ml의 암모니아(메탄올 중 7N) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 조 물질을 30-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 70B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-아미노-3-시아노페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 70A로 대체하고, 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
화합물 70C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-아미노-3-카바모일페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
에탄올(2ml) 중 화합물 70B(90mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(2ml)을 첨가하고, 과산화수소(30%, 1ml) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 용액(0.48ml), 이어서 추가의 2ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 이어서, 5% HCl 용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다
화합물 70D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 70C(80mg)를 트리메틸 오르토포르메이트(2.3ml) 및 트리플루오로아세트산(0.03ml)과 합하고, 수득한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00071
화합물 71
트랜스-4-(4-{[8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 71A
8-클로로스피로[4.5]데크-7-엔-7-카브알데히드
디클로로메탄(40ml) 중 N,N-디메틸포름아미드(2.81ml)의 용액에 POCl3(2.78ml)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄(5ml) 중 스피로[4.5]데칸-8-온(3.95g)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 냉 수성 나트륨 아세테이트로 켄칭하고, 수득한 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 71B
8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-카브알데히드
물(50ml) 중 화합물 71A(3g)의 현탁액에 4-클로로페닐보론산(2.83g), 테트라부틸암모늄(4.87g), 칼륨 카보네이트(6.26g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.169g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상으로 적재하고, 헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 71C
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디클로로에탄(3.5ml) 중 화합물 71B(274mg)의 용액에 화합물 15F(387mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(317mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(37.6mg)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물을 물로 광범위하게 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 71D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 71C를 화합물 3I 대신에 사용하여 화합물 3J의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 71E
트랜스-4-(4-{[8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 71D 및 화합물 9C를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00072
화합물 72
시스-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 15H 및 29A를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00073
화합물 73
4-(4-{[8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 71D 및 화합물 37D를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00074
화합물 74
트랜스-4-(4-{[8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 71D 및 화합물 34B를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00075
화합물 75
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 75A
메틸 5,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물을 화합물 3A의 절차에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온을 4,4-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 75B
메틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물을 화합물 3B의 절차에서 화합물 3A를 화합물 75A로 대체하여 제조하였다.
화합물 75C
(2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
표제 화합물을 화합물 3C의 절차에서 화합물 3B를 화합물 75B로 대체하여 제조하였다.
화합물 75D
2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
디클로로메탄(50ml) 중 화합물 75C(2.8g)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(5.68g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시키고, 5% NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 75E
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 화합물 75D로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 15F로 대체하여 제조하였다.
화합물 75F
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15G를 화합물 75E로 대체하여 화합물 15H의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 75G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 75F 및 화합물 1F를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00076
화합물 76
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 75F 및 화합물 36C를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00077
화합물 77
3급-부틸 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페녹시]메틸}모르폴린-4-카복실레이트
화합물 77A
3급-부틸 3-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 77B
3급-부틸 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페녹시]메틸}모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 77A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00078
화합물 78
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-3-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 77B(100mg)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(5ml)으로 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 35-60% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00079
화합물 79
4-(4-{[8-(4-클로로페닐)스피로[4.5]데크-7-엔-7-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 71D 및 화합물 1F를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00080
화합물 80
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00081
화합물 81
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 81A
1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민
N-벤질-1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민(2.00g)을 압력병에서 에탄올(40ml)에 첨가하였다. 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(0.587g)를 첨가하고, 용액을 30psi의 수소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
화합물 81B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 81A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00082
화합물 82
N-[(4-클로로-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00083
화합물 83
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 83A
3-니트로-4-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 83B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 82A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00084
화합물 84
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 84A
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-올
피페리딘-4-올(7.8g) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(5.0g)을 티탄(IV) 이소프로폭사이드(30ml)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(40ml)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH4(3.8g)를 1시간 동안 분획으로 첨가하였다. 2시간 후, 1N 수성 NaOH를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 메탄올 중 5-10% 7N NH3를 갖는 디클로로메탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 84B
5-브로모-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 84A로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 84C
5-시아노-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 84B로 대체하여 제조하였다.
화합물 84D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 84C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00085
화합물 85
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-이소프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 85A
5-이소프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 36B(0.176g), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.041g), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.011g)를 10ml 오븐-건조 플라스크에서 합하였다. 테트라하이드로푸란(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 플러슁하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-프로필아연 브로마이드 용액(테트라하이드로푸란 중 0.5 M)(1.5ml)을 첨가하고, 교반을 질소하에 밤새 계속하였다. 추가의 2-2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.041g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.011g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러슁하고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 2-프로필아연 브로마이드 용액(테트라하이드로푸란 중 0.5 M)(1.5ml)을 첨가하고, 교반을 질소하에 2.5일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, CH2Cl2 중 0 내지 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 물질을 다시 CH2Cl2 중 10-40% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공하에 45℃에서 건조하여 생성물을 제공하였다.
화합물 85B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-이소프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 85A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00086
화합물 86
N-({3-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 86A
3-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 3,4-디플루오로벤젠설폰아미드로 대체하고, 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 86B
3-클로로-5-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 52C의 절차에서 화합물 52B를 화합물 86A로 대체하여 제조하였다.
화합물 86C
N-({3-클로로-5-플루오로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 86B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00087
화합물 87
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐) 벤즈아미드
화합물 87A
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 화합물 3H의 절차에서 화합물 3G을 5-하이드록시인돌로 대체하여 제조하였다.
화합물 87B
메틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 3I의 절차에서 화합물 3H를 화합물 87A로 대체하여 제조하였다.
화합물 87C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 87B로 대체하여 제조하였다.
화합물 87D
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을, 조 물질을 250 x 50mm C18 컬럼을 사용하고, 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하는 것을 제외하고는, 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 87C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00088
화합물 88
4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을, 조 물질을 250 x 50mm C18 컬럼을 사용하고 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하는 것을 제외하고는, 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 87C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 2A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00089
화합물 89
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 87C로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 3M으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00090
화합물 90
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 87C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 4A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00091
화합물 91
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 6A로 대체하고 화합물 3J를 화합물 87C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00092
화합물 92
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 87C 및 화합물 12A를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00093
화합물 93
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 87C로 대체하고 화합물 11B를 화합물 16A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00094
화합물 94
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 87C로 대체하고 화합물 11B를 화합물 17A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00095
화합물 95
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 95A
1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민
3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(0.212g), 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.149g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.337g)를 함께 디클로로에탄 중에서 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물(10ml)로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 20ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 염화수소(디옥산 중 4.0M, 1.323ml)로 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 농축 후 HCl 염으로서 제공하였다.
화합물 95B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 95A(0.057g) 및 화합물 53A(0.162g)를 디옥산(3ml)에 현탁시키고, 105℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔(GraceResolv 12g) 상에서 적재하고, 0.5% 내지 4% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켰다. 분획들을 함유하는 생성물을 농축하고, C18(SF25-75g 아날로직스(analogix) 컬럼) 상에 적재하고, 30% 내지 60% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 용리하였다. 생성물을 디클로로메탄(20ml) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(20ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00096
화합물 96
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 96A
5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 96B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 96A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00097
화합물 97
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 97A
3급-부틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 97B
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
3급-부틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 에테르(4ml) 중 1N HCl로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 97C
4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(0.100g), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.063ml) 및 디이소프로필아민(0.156ml)을 함께 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중에 교반하고, 85℃로 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 물(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(GraceResolve 12g) 상에 적재하고, 0.5% 메탄올/디클로로메탄 내지 3% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 30분에 걸쳐 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 97D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 97B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00098
화합물 98
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 1-아세틸피페리딘-4-아민을 4-아미노-1-사이클로프로필피페리딘으로 대체하여 화합물 53B의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00099
화합물 99
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 1-아세틸피페리딘-4-아민을 1-(4-모르폴리노)사이클로헥산메틸아민으로 대체하여 화합물 53B의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00100
화합물 100
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 100A
트랜스-3급-부틸-4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실카바메이트
무수 메탄올(10ml) 중 트랜스-3급-부틸-4-아미노사이클로헥실카바메이트(1g), 분자체 3A(1g), 아세트산(2.67ml), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(3.74ml) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.880g)의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하고, 수득한 용액을 수성 NaOH(6 M)으로 pH 14로 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 80g, 30 - 100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 100B
(트랜스)-N1,N1-디사이클로프로필사이클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 100A로 대체하여 제조하였다.
화합물 100C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디옥산(10ml) 중 화합물 53A(0.14g), 화합물 100B(0.112g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.310ml)의 현탁액을 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 생성물을 농축시키고, RP HPLC(C8, 30% - 100% CH3CN/물/0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다.
Figure pct00101
화합물 101
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 101A
에틸 2-하이드록시-6,6-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
500ml 화염 건조 환저 플라스크에 에테르(200ml) 중 구리(I) 요오다이드(18g)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. -5℃로 냉각한 후, 메틸리튬(120ml, 에테르 중 1.6M)을 적가하였다. -5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 15ml 에테르 중 3-메틸사이클로헥스-2-에논(5.15ml)을 적가하고, 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 헥사메틸포스포르아미드(60ml)를 적가하였다. 에틸 카보노시아니데이트(23.74ml)를 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에테르로 추출하였다(3 x 20ml). 합한 유기 상을 포화 수성 NH4Cl(3 x 20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다.
화합물 101B
에틸 6,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
500ml 환저 플라스크로 디클로로메탄(100ml) 중 헥산-세척된 수소화나트륨(0.5g)을 첨가하여 현탁액을 제공하였다. -5℃로 냉각시킨 후, 화합물 101A(2.0g)를 첨가하였다. -5℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 서서히 첨가하고, 이어서, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
화합물 101C
에틸 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
25ml 마이크로파 관으로 1,2-디메톡시에탄/메탄올(2:1, 10ml) 중 화합물 101B(2.9g), 4-클로로페닐보론산(2.2g), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05g)을 첨가하여 용액을 제공하였다. 이어서, 불화 세슘(4g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 (100W)하에 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 여과한 후, 조 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 50-100% 아세토니트릴/물로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 101D
(2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
100ml 환저 플라스크에 에테르(20ml) 중 수소화알루미늄 리튬(1g)을 넣어 현탁액을 제공하였다. 에테르(5ml)에 용해시킨 화합물 101C(1g)를 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 에테르(2 x 10ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 조 생성물을 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 101E
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 101D(0.43g)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(1ml)을 첨가하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.134ml)를 서서히 첨가하였다. 5분 후, 화합물 15F(0.61g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 101F
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
5ml 마이크로파 관에서 디옥산/물(2:1)(2ml) 중 리튬 하이드록사이드 수화물(15mg) 및 화합물 101E(45mg)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 130℃로 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 20분 동안 가열하였다. 냉각하고, HCl로 중화한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC 컬럼으로 첨가하고, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 20-80% 아세토니트릴/물로 용리하였다.
화합물 101G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 101F로 대체하고 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00102
화합물 102
N-({5-브로모-6-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 102A
(4-에틸모르폴린-3-일)메탄올
N,N-디메틸포름아미드 중 모르폴린-3-일메탄올(500mg) 및 요오도에탄(666mg)을 K2CO3(1.1g)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 102B
5-브로모-6-((4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 및 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 각각 5-브로모-6-플루오로피리딘-3-설폰아미드 및 화합물 102A로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 102C
N-({5-브로모-6-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 102B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00103
화합물 103
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 103A
4-((4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 화합물 102A로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 103B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 103A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00104
화합물 104
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일모르폴린-3-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로에탄(2ml) 중 화합물 78(20mg) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(10mg)을 NaCNBH3(9.74mg)로 밤새 처리하였다. 추가의 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(20mg) 및 티탄(IV) 이소프로폭사이드(0.05ml)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 35-60% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00105
화합물 105
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 105A
(S)-3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (S)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 105B
(S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 105A로 대체하여 제조하였다.
화합물 105C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 105B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00106
화합물 106
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 106A
5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 61A의 절차에서 화합물 3L을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 106B
5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 106A로 대체하여 제조하였다.
화합물 106C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 106B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00107
화합물 107
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 107A
3-니트로-4-(4-아미노티오모르폴린-1,1-디옥사이드)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 4-아미노티오모르폴린-1,1-디옥사이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 107B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 107A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00108
화합물 108
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 108A
4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 108B
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 108A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00109
화합물 109
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 109A
트랜스-5-브로모-6-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 61A의 절차에서 화합물 3L을 화합물 9B로 대체하여 제조하였다.
화합물 109B
트랜스-5-시아노-6-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 109A로 대체하여 제조하였다.
화합물 109C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 109B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00110
화합물 110
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 52B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00111
화합물 111
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 111A
벤질 (1S,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜틸카바메이트
(1S,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실산(1.03g), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA, 1.00ml), 트리에틸아민(0.929ml), 및 벤질 알콜(0.931ml)을 톨루엔(10ml)에 합하고, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 111B
벤질 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 111A로 대체하여 제조하였다.
화합물 111C
벤질 (1S,3R)-3-모르폴리노사이클로펜틸카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중 화합물 111B(400mg), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(0.246ml), 및 트리에틸아민(0.595ml)의 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 부었다. 용액을 3 x 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 111D
(1S,3R)-3-모르폴리노사이클로펜탄아민
화합물 111C(300mg) 및 에탄올(20ml)을 50ml 압력병에서 습윤 20% Pd(OH)2-C(60.0mg)에 첨가하고, 8시간 동안 30 psi에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 응축시켜 생성물을 제공하였다.
화합물 111E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 111D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00112
화합물 112
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 112A
3급-부틸 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 111D의 절차에서 화합물 111C를 화합물 111A로 대체하여 제조하였다.
화합물 112B
3급-부틸 (1R,3S)-3-모르폴리노사이클로펜틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 111C의 절차에서 화합물 111B를 화합물 112A로 대체하여 제조하였다.
화합물 112C
(1R,3S)-3-모르폴리노사이클로펜탄아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 112B로 대체하여 제조하였다.
화합물 112D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 112C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00113
화합물 113
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 113A
3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 113B
3급-부틸 2-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을, 생성물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리된 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하는 것을 제외하고는, 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 113A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
화합물 113C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 66C의 절차에서 화합물 66B를 화합물 113B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00114
화합물 114
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 114A
3-니트로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3-아미노메틸-테트라하이드로푸란으로 대체하여 제조하였다.
화합물 114B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 114A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00115
화합물 115
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[시스-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 115A
시스-3급-부틸 1-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 84A의 절차에서 피페리딘-4-올을 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트로 대체하고, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온)을 3-플루오로디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(참조로서 인용된 US 2005/0101628에 기재된 방법으로 제조됨)으로 대체하여 시스 부분입체이성체의 라세미체로서 제조하였다.
화합물 115B
시스-1-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민
화합물 115A(0.29g)를 CH2Cl2(9ml) 중에 용해시키고, 디옥산(4ml) 중 4N HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(30ml)로 희석시키고, 4N 수성 NaOH(5ml)를 첨가하였다. 진탕하고 층을 분리한 후, 수성 층을 고체 NaCl로 포화시키고, 추가의 CH2Cl2(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 아민을 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 115C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[시스-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 115B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00116
화합물 116
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 116A
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-아민
3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(0.46g), 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(0.29g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.85g)를 함께 디클로로메탄(5ml) 중에 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(50ml) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(25ml)에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 염수(25ml)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 20분에 걸쳐 0.75% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)는 Boc-보호된 중간체를 제공하였다. HCl(디옥산 중 4.0M, 2ml) 및 메탄올(1ml)로 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 제공하고, 이후에 농축하여 디-HCl 염으로서 제공하였다.
화합물 116B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디옥산(2ml) 중 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-클로로-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진1-일)벤즈아미드(0.180g), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-아민(0.078g), 및 트리에틸아민(0.159ml)의 현탁액을 질소로 30초 동안 탈기시키고, 밀봉하였다. 반응물을 110℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(총 10당량) 및 디메틸설폭사이드(1ml)를 첨가하고, 반응물을 추가의 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(50ml)로 희석시키고, 디클로로메탄(2 x 150ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.75% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄(유속 = 36ml/분)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)로 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00117
화합물 117
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로푸란-3-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 117A
1-(테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-아민
3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(0.550g), 디하이드로푸란-3(2H)-온(0.412g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.015g)를 함께 디클로로메탄(5ml) 중에 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액(25ml)에 붓고, 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)로 3급-부틸 1-(테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일카바메이트를 제공하였다. 수득한 물질을 HCl/디옥산으로 1시간 동안 처리하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 117B
3-니트로-4-(1-(테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(3ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.084g), 1-(테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-아민(0.090g) 및 트리에틸아민(0.266ml)을 60℃로 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(200ml) 및 물(20ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 117C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로푸란-3-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 117B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00118
화합물 118
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 118A
(R)-3급-부틸 (1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 118B
(R)-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 118A로 대체하여 제조하였다.
화합물 118C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 118B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00119
화합물 119
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 75F 및 화합물 37D를 각각 화합물 3J 및 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00120
화합물 120
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
화합물 120A
트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산올
디클로로메탄(10ml) 중 3급-부틸 ((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트(1g)를 트리플루오로아세트산(5ml)으로 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다.
화합물 120B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
디메틸설폭사이드(2ml) 중 화합물 53A(211mg), 화합물 120A(104mg) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.3ml)의 혼합물을 150℃에서 바이오티지 개시제 마이크로파 합성기에서 1.5시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40-60% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(30ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00121
화합물 121
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
화합물 121A
(4-메톡시사이클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(20ml) 중 4-메톡시사이클로헥산카복실산(7g)을 1 M(테트라하이드로푸란 중) 보란-테트라하이드로푸란 복합물(100ml)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(100ml) 및 진한 HCl(10ml)에 용해시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 121B
4-((4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 화합물 121A로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 121C
4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
역상 HPLC(구배: 물 중 0.1% TFA 중 40-55% 아세토니트릴, 25분에 걸쳐)에서 화합물 121B의 시스 및 트랜스 혼합물을 분리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 121D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 121C를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00122
화합물 122
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 122A
시스-3급-부틸-4-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사이클로프로필아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 122B
시스-N1-사이클로프로필사이클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 122A로 대체하여 제조하였다.
화합물 122C
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 100C의 절차에서 100B를 화합물 122B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00123
화합물 123
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 123A
트랜스-3급-부틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 트랜스-3급-부틸-4-아미노사이클로헥실카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 123B
트랜스-N1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 123A로 대체하여 제조하였다.
화합물 123C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 100C의 절차에서 화합물 100B를 화합물 123B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00124
화합물 124
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 124A
트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산올
트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.5g), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1.07g) 및 트리에틸아민(2.42ml)을 무수 아세토니트릴(20ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 7%-10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 124B
트랜스-5-브로모-6-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 124A로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 124C
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 124B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00125
화합물 125
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 125A
4-(((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
역상 HPLC 상에서 화합물 121B의 시스 및 트랜스 혼합물을 분리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 125B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 125A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00126
화합물 126
3급-부틸 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페녹시]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
화합물 126A
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5ml) 중 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.0g)를 THF(2.54ml) 중 1.0 N LiAlH4로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(0.6ml)을 반응 혼합물에 적가하고, 이어서 2 N 수성 NaOH(0.2ml)을 적가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 팩을 통해 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 126B
3급-부틸 4-플루오로-4-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 126A로 대체하여 제조하였다.
화합물 126C
3급-부틸 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]아미노}설포닐)-2-니트로페녹시]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 126B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00127
화합물 127
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 126C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00128
화합물 128
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 128A
3급-부틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 39A의 절차에서 모르폴린을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트로 대체하고 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 128B
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
에테르 중 화합물 128A(3.92g)의 용액에 HCl(25ml, 에테르 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 건조시키고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 128C
트랜스-3급-부틸-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트
표제 화합물을 화합물 39A의 절차에서 모르폴린을 화합물 128B로 대체하여 제조하였다.
화합물 128D
트랜스-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)사이클로헥산아민 트리스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 128C로 대체하여 제조하였다.
화합물 128E
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 100C의 절차에서 화합물 100B를 화합물 128D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00129
화합물 129
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 129A
(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
피페리딘-4-일메탄올(0.250g), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.690g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.245g)의 현탁액을 함께 디클로로메탄에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액(10ml)에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.75% 내지 3% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 129B
4-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(1ml) 중 (1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(0.068g)의 용액에 수소화나트륨(0.056g)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.077g)를 한 분획으로 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 물(20ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층의 pH를 pH 약 8로 조절하고, 이를 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 129C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 129B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00130
화합물 130
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 130A
(R)-3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 130B
(R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민
디클로로메탄(25ml) 중 화합물 130A(550mg)의 용액을 빙욕에서 질소하에 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(8.333ml)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 농축하고 고진공하에 건조시켜 수득하였다.
화합물 130C
(R)-3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 130B로 대체하여 제조하였다.
화합물 130D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)의 혼합물 중 화합물 3J(90mg), 화합물 130C(64.2mg), 트리에틸아민(0.077ml), N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.5mg)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 염산(60.4mg)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이를 고진공하에 농축하고, 조 물질을 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00131
화합물 131
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 131A
3급-부틸 (3R)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 131B
(3R)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 130B의 절차에서 화합물 130A를 화합물 131A로 대체하여 제조하였다.
화합물 131C
4-((3R)-(1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 131B로 대체하여 제조하였다.
화합물 131D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 131C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00132
화합물 132
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 132A
(S)-3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 132B
(S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 130B의 절차에서 화합물 130A를 화합물 132A로 대체하여 제조하였다.
화합물 132C
(S)-3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 132B로 대체하여 제조하였다.
화합물 132D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 132C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00133
화합물 133
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 133A
3급-부틸 (3S)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 133B
(3S)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 130B의 절차에서 화합물 130A를 화합물 133A로 대체하여 제조하였다.
화합물 133C
4-(3S)-(1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로 벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 133B로 대체하여 제조하였다.
화합물 133D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 133C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00134
화합물 134
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 134A
4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(10ml) 및 트리플루오로아세트산(10ml) 중 화합물 113A(0.8g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 수득한 고체를 5% 수성 탄산나트륨 용액(20ml)에 용해시켰다. 용액을 농축하여 건조하고, 수득한 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 용액으로 수회 분쇄하였다. 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 134B
4-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(4ml) 중 화합물 134A(158mg)의 용액에 탄산나트륨(64mg) 및 메틸 요오다이드(78mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔(6g)에 흡수시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 134C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 134B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00135
화합물 135
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 135A
4-((4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2-메톡시에틸 브로마이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 135B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 135A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00136
화합물 136
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 136A
4-((4-아세틸모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 아세트산 무수물로 대체하여 제조하였다.
화합물 136B
N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 136A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00137
화합물 137
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(플루오로메틸)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 137A
에틸 4-플루오로부트-2-에노에이트
-78℃에서의 CH2Cl2(200ml) 중 에틸 2-플루오로아세테이트(21.0g)를 -70℃ 이하로 내부 온도를 유지하면서 45분에 걸쳐 CH2Cl2(200ml) 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.0 M 용액으로 점적 처리하였다. 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하고, 이어서, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(70.0g)을 한 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 서서히 실온에 도달하게 하였다. 이어서, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고 농축시켜 생성물을 이성질체의 혼합물(E/Z = 3:1)로서 제공하였다.
화합물 137B
트랜스-에틸 1-벤질-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카복실레이트
디클로로메탄(50ml) 중 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(4.5g) 및 화합물 137A(2.5g)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(0.15ml)으로 점적 처리하고, 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물의 시스 및 트랜스 이성질체 둘 다를 제공하였다. 트랜스 부분입체이성체 만을 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 137C
트랜스-에틸 4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카복실레이트
에탄올(9ml) 중 화합물 137B(0.83g)를 10% Pd/C(0.208g) 및 암모늄 포르메이트(1.97g)로 처리하고, 1.5시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 137D
트랜스-1-벤질 3-에틸 4-(플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카복실레이트
디옥산(4ml) 및 물(4ml) 중 화합물 137C(0.44g)를 0℃에서 Na2CO3(0.89g) 및 벤질 클로로포르메이트(0.48ml)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 1.5시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 137E
트랜스-1-(벤질옥시카보닐)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카복실산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 137D로 대체하여 제조하였다.
화합물 137F
트랜스-벤질 3-(플루오로메틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 137E(0.563g)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(4ml) 중 보란의 1 M 용액으로 점적 처리하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 서서히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 생성물을 제공하였다.
화합물 137G
트랜스-벤질 3-(플루오로메틸)-4-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 137F로 대체하여 제조하였다.
화합물 137H
트랜스-4-((4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
아세트산(2.5ml) 중 화합물 137G(0.232g)를 브롬화수소산(아세트산 중 33wt%)(0.875ml)으로 주위 온도에서 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성물을 브롬화수소산 및 아세트산에 대해 용리액으로서 1:1 CH2Cl2/메탄올을 사용하는 MEGA BE-SCX 컬럼을 사용하여 프리-베이스드(free-based)하였다. 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 10%(메탄올 중 7 M 암모니아)를 사용하는 컬럼으로부터 방출시켰다.
화합물 137I
트랜스-4-((4-(플루오로메틸)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 137H로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 137J
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(플루오로메틸)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 137I로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00138
화합물 138
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 138A
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
CH2Cl2(20ml) 중 화합물 37C(1.4g), 메탄설포닐 클로라이드(1.054ml), 트리에틸아민(2.99ml), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.051g)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 138B
2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중 화합물 138A(1.8g) 및 칼륨 프탈이미드(2.356g)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 138C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
에탄올(40ml) 중 화합물 138B(1.4g) 및 하이드라진(1.548ml)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(200ml)로 교반하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, 100:5:1 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 138D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.44g), 화합물 138C(0.266g), 및 트리에틸아민(1.11ml)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 138E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 138D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00139
화합물 139
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 139A
3급-부틸 4-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-아세틸피페리딘-4-아민을 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체하여 화합물 53B의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 139B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 139A(960mg)의 냉각된(0℃) 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 139C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
테트라하이드로푸란(3ml) 및 아세트산(1ml) 중 화합물 139B(120mg)의 용액에 옥세탄-3-온(50.8mg) 및 MP-시아노보로하이드라이드(2.15mmol/g, 150mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 중 5-10% 7N NH3로 용리하는 실리카 겔 카트리지에 적재하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00140
화합물 140
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 옥세탄-3-온을 사이클로부탄온으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00141
화합물 141
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 옥세탄-3-온을 2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-온으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00142
화합물 142
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 142A
(S)-3급-부틸 1-사이클로프로필피롤리딘-3-일카바메이트
(S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(415mg), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(1.8ml) 및 분자체(500mg)를 메탄올(4.5ml) 중에서 합하였다. 아세트산(1.3ml)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(420mg)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하고, 반응물을 6M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH 14으로 염기성으로 만들었다. 용액을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 먼저 100% 디클로로메탄으로 용리하고, 이어서 5% 메탄올/디클로로메탄 및 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 142B
(S)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 142A로 대체하여 제조하였다.
화합물 142C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 142B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00143
화합물 143
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로푸란-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 옥세탄-3-온을 3-옥소테트라하이드로푸란으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00144
화합물 144
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 144A
(R)-3급-부틸 1-사이클로프로필피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 142A의 절차에서 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 144B
(R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 144A로 대체하여 제조하였다.
화합물 144C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민 화합물을 화합물 144B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00145
화합물 145
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 145A
(S)-3급-부틸 (1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 145B
(S)-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄아민
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 145A로 대체하여 제조하였다.
화합물 145C
(S)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 145B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00146
화합물 146
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 화합물 120A 대신에 사용하여 화합물 120B의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00147
화합물 147
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 147A
3급-부틸 (1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)메틸카바메이트
3급-부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트(500mg)를 무수 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.181ml)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 147B
(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)메탄아민
화합물 147A(400mg)를 디옥산(10ml) 중 4N HCl에 현탁시키고, 이어서, 무수 메탄올(1ml)을 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 147C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 53A(50mg), 화합물 147B(26mg) 및 트리에틸아민(0.088ml)을 무수 디옥산(1ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2ml)에 용해시켰다. 반응 바이알을 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 130℃에서 25분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 20-80% 아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00148
화합물 148
N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 148A
3급-부틸 (1-아세틸피페리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 147A의 절차에서 메탄설포닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 148B
1-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에타논
표제 화합물을 화합물 147B의 절차에서 화합물 147A를 화합물 148A로 대체하여 제조하였다.
화합물 148C
N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 147C의 절차에서 화합물 147B를 화합물 148B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00149
화합물 149
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 149A
(R)-3급-부틸 1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 147A의 절차에서 3급-부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 149B
(R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 147B의 절차에서 화합물 147A를 화합물 149A로 대체하여 제조하였다.
화합물 149C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 147C의 절차에서 화합물 147B를 화합물 149B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00150
화합물 150
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 150A
에틸 2-하이드록시-3,3-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
500ml 환저 플라스크에 에테르(200ml) 중 디이소프로필아민(3.5ml)을 첨가하였다. -30℃로 냉각시킨 후, 부틸리튬(16ml)(헥산 중 1.6M)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 온도를 -5℃로 냉각시켰다. 2,2-디메틸사이클로헥산온(3g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고, 1시간 동안 첨가하였다. -5℃로 냉각시킨 후, 헥사메틸포스포르아미드(8ml) 및 에틸 카보노시아니데이트(2.5ml)를 첨가하였다. -5℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에테르로 추출하였다(3 x 20ml). 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl(3 x 20ml)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 150B
에틸 3,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물을 화합물 101B의 절차에서 화합물 101A를 화합물 150A로 대체하여 제조하였다.
화합물 150C
에틸 2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물을 화합물 101C의 절차에서 화합물 101B를 화합물 150B로 대체하여 제조하였다.
화합물 150D
(2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
200ml 환저 플라스크에 에테르(20ml) 중 화합물 150C(0.97g) 및 리튬 보로하이드라이드(0.47g)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 메탄올(2.2ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 1N 수성 HCl을 pH<7이 될 때까지 첨가하고, 에테르(3 x 30ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 150E
2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
100ml 환저 플라스크에 디클로로메탄(10ml) 중 화합물 150D(0.3g) 및 데스-마르틴 페리오디난(0.6g)을 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(2 x 20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 150F
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 화합물 150E로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 15F로 대체하여 제조하였다.
화합물 150G
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 101F의 절차에서 화합물 101E를 화합물 150F로 대체하여 제조하였다.
화합물 150H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 150G로 대체하고 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00151
화합물 151
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]아제티딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 151A
1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아제티딘-3-아민
디클로로메탄(2ml) 중 3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(0.256g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.154g)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.473g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액(10ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(25ml)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 농축시켰다. 0.5% 내지 3.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)하고, 이어서 HCl(디옥산 중 4.0M, 3ml) 및 메탄올(0.5ml)로 2시간 동안 처리하여, 농축 후 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 151B
4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아제티딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디옥산(5ml) 중 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.225g) 및 1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아제티딘-3-아민(0.193g)의 현탁액에 디이소프로필아민(0.832ml)을 첨가하였다. 반응물을 초음파처리하고, 이어서, 100℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔(GraceResolv 12g) 상에서 적재하고, 0.5% 내지 3.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 151C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]아제티딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 151B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00152
화합물 152
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 152A
3급-부틸 (1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 147A의 절차에서 3급-부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트를 3급-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 152B
(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)메탄아민
표제 화합물을 화합물 147B의 절차에서 화합물 147A를 화합물 152A로 대체하여 제조하였다.
화합물 152C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 147C의 절차에서 화합물 147B를 화합물 152B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00153
화합물 153
N-[(4-{[(1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 153A
3급-부틸 (1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 147A의 절차에서 3급-부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트를 3급-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 153B
1-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에타논
표제 화합물을 화합물 147B의 절차에서 화합물 147A를 화합물 153A로 대체하여 제조하였다.
화합물 153C
N-[(4-{[(1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 147C의 절차에서 화합물 147B를 화합물 153B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00154
화합물 154
N-[(4-{[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 154A
(R)-3급-부틸 1-아세틸피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 147A의 절차에서 3급-부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 154B
(R)-1-(3-아미노피롤리딘-1-일)에타논
표제 화합물을 화합물 147B의 절차에서 화합물 147A를 화합물 154A로 대체하여 제조하였다.
화합물 154C
N-[(4-{[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 147의 절차에서 화합물 147B를 화합물 154B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00155
화합물 155
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-아민을 화합물 120A 대신에 사용하여 화합물 120B의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00156
화합물 156
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 156A
4-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 156B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 156A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00157
화합물 157
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 157A
4-(((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (1S, 3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 157B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 157A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00158
화합물 158
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 158A
4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (1S, 3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 158B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 158A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00159
화합물 159
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 159A
4-(((1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (1R, 3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)메틸아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 159B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 158A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00160
화합물 160
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-2-옥소피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 (S)-3-아미노피페리딘-2-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00161
화합물 161
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]아제티딘-3-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 161A
3급-부틸 3-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
디옥산(3ml) 중 화합물 82(305mg), 3급-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카복실레이트(86mg) 및 디이소프로필 아민(0.202ml)을 110℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 0.5% 내지 3% 메탄올/디클로로메탄(유속 = 36ml/분)의 구배로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris, 12g)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 161B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-(아제티딘-3-일메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 161A(0.257g)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.211ml)을 첨가하였다. 30분 후, 추가의 0.2ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 161C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]아제티딘-3-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 161B(0.118g), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.035g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.012g)의 용액을 함께 디클로로메탄(1ml) 중에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액(10ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(30ml)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐(유속 = 36ml/min) 0.5% 내지 3.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 12g)로 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00162
화합물 162
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥세탄-3-일아제티딘-3-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 161C의 절차에서 1,3-디플루오로프로판-2-온을 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00163
화합물 163
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 163A
3급-부틸 4-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 3급-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 163B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 163A로 대체하여 제조하였다.
화합물 163C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 161C의 절차에서 화합물 161B를 화합물 163B로 대체하고 1,3-디플루오로프로판-2-온을 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00164
화합물 164
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 142A의 절차에서 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 화합물 163B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00165
화합물 165
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 165A
4-((4-(2-플루오로에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2-플루오로-에틸 브로마이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 165B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 165A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00166
화합물 166
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 166A
4-((4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2,2-디플루오로-에틸 브로마이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 166B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 166A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00167
화합물 167
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 167A
4-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 173A로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 167B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 167A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00168
화합물 168
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-4,4-디플루오로-1-옥세탄-3-일피롤리딘-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 168A
(S)-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실레이트
CH2Cl2(1ml) 중 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.472g)를 트리플루오로아세트산(1.4ml)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성물을 트리플루오로아세트산에 대한 용리액으로서 1:1 CH2Cl2/메탄올을 사용하는 MEGA BE-SCX 컬럼을 사용하여 프리-베이스드(free-based)하였다. 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 5%(메탄올 중 7 M 암모니아)를 사용하는 컬럼으로부터 방출하였다.
화합물 168B
(S)-메틸 4,4-디플루오로-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 168A로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 168C
(S)-(4,4-디플루오로-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)메탄올
테트라하이드로푸란(3ml) 중 화합물 168B(0.180g)를 에탄올(3ml) 중 칼슘 클로라이드(0.245g)의 용액 및 NaBH4(0.167g)로 순차적으로 처리하고, 이어서, 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 168D
(S)-4-((4,4-디플루오로-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 168C로 대체하여 제조하였다.
화합물 168E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-4,4-디플루오로-1-옥세탄-3-일피롤리딘-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 168D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00169
화합물 169
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일모르폴린-3-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 169A
3급-부틸 3-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 1-아세틸피페리딘-4-아민을 3급-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 화합물 53B의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 169B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(모르폴린-3-일메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 139A를 화합물 169A로 대체하여 화합물 139B의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 169C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일모르폴린-3-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 139B 및 옥세탄-3-온을 각각 화합물 169B 및 테트라하이드로피란-4-온으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00170
화합물 170
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로부틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 139B 및 옥세탄-3-온을 각각 화합물 169B 및 사이클로부탄온으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00171
화합물 171
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-테트라하이드로푸란-3-일모르폴린-3-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 139B 및 옥세탄-3-온을 각각 화합물 169B 및 3-옥소테트라하이드로푸란으로 대체하여 화합물 139C의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00172
화합물 172
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 163B로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00173
화합물 173
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 173A
4-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 126B로 대체하여 제조하였다.
화합물 173B
4-((1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
메탄올(3ml) 중 화합물 173A(0.24g)에 3Å 분자체(0.1g)를 첨가하고, 이어서, 순차적으로 아세트산(0.31ml), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(0.64ml), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.148g)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하였다. 건조시킨 후, 컬럼을 100:2:0.2 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 173C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 173B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00174
화합물 174
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시벤질)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디메틸설폭사이드(2ml) 중 화합물 53A(120mg), (4-메톡시페닐)메탄아민(31mg) 및 휘니그 염기(Hunig’s Base)(0.159ml)의 현탁액을 2시간 동안 150℃에서 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(2ml)로 희석하고, 역상 HPLC(C8, 30% - 100% CH3CN/물/0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다.
Figure pct00175
화합물 175
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (3-트리플루오로메톡시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00176
화합물 176
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-메톡시벤질)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (3-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00177
화합물 177
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-디플루오로메톡시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00178
화합물 178
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00179
화합물 179
트랜스-N-[(4-{[4-(아세틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 179A
3급-부틸 트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실카바메이트
3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트(1.500g) 및 트리에틸아민(2.93ml, 2.125g)을 디클로로메탄에 첨가하고, 3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.577g)를 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, pH 4 완충액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
화합물 179B
N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 179A로 대체하여 제조하였다.
화합물 179C
트랜스-N-[(4-{[4-(아세틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 179B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00180
화합물 180
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 180A
(R)-3급-부틸 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(500mg) 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(618mg)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.403ml)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다.
화합물 180B
(R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
디클로로메탄(3ml) 및 메탄올(4.0ml)의 혼합물 중 화합물 180A(525mg)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소(5.24ml)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 물질을 디클로로메탄에 흡수시키고, 용매를 증발시키고, 에테르에 흡수시키고, 용매를 증발시키고, 고진공하에 건조하였다.
화합물 180C
(R)-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 180B로 대체하여 제조하였다.
화합물 180D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 180C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00181
화합물 181
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 181A
(S)-3급-부틸 1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 180A의 절차에서 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 1-플루오로-2-요오도에탄으로 대체하고 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 181B
(S)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 180B의 절차에서 화합물 180A를 화합물 181A로 대체하여 제조하였다.
화합물 181C
(S)-4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 181B로 대체하여 제조하였다.
화합물 181D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 181C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00182
화합물 182
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 182A
(S)-3급-부틸 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 180A의 절차에서 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 182B
(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 180B의 절차에서 화합물 180A를 화합물 182A로 대체하여 제조하였다.
화합물 182C
(S)-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 182B로 대체하여 제조하였다.
화합물 182D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 182C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00183
화합물 183
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 183A
(R)-3급-부틸 1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 180A의 절차에서 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 1-플루오로-2-요오도에탄으로 대체하여 제조하였다.
화합물 183B
(R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 180B의 절차에서 화합물 180A를 화합물 183A로 대체하여 제조하였다.
화합물 183C
(R)-4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 183B로 대체하여 제조하였다.
화합물 183D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 183C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00184
화합물 184
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 184A
(S)-3급-부틸 3-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5ml) 중 (S)-3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.300g)의 용액에 수소화나트륨(0.238g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.295g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 물(25ml) 및 디클로로메탄(50ml) 사이에 분배시키고, 반응물을 1N 수성 HCl(5.96ml)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐(유속 = 36 m/분) 0.2% 내지 2% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 12g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 184B
(S)-3-니트로-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메톡시)벤젠설폰아미드
(S)-3급-부틸 3-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.433g)에 염화수소(디옥산 중 4.0M, 1.0ml)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄(50ml) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(100ml)로 분쇄하고, 여과하고, 농축하고, 나트륨 시아노보로하이드(0.068g) 및 사이클로부탄온(0.078g)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(50ml) 및 물(25ml) 및 포화 수성 NaHCO3(10ml)사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 184C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 184B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00185
화합물 185
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시벤질)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-하이드록시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00186
화합물 186
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시벤질)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (3-하이드록시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00187
화합물 187
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 174의 절차에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (3-디플루오로메톡시페닐)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00188
화합물 188
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 188A
시스-메틸 3-모르폴리노사이클로펜탄카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 메틸 3-옥소사이클로펜탄카복실레이트로 대체하고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 모르폴린으로 대체하여 제조하였다.
화합물 188B
시스-3-모르폴리노사이클로펜틸)메탄올
표제 화합물을 화합물 101D의 절차에서 화합물 101C를 화합물 188A로 대체하여 제조하였다.
화합물 188C
4-((시스-3-모르폴리노사이클로펜틸)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 12A의 절차에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 화합물 188B로 대체하여 제조하였다.
화합물 188D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-3-모르폴린-4-일사이클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 188C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00189
화합물 189
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(메틸설포닐)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 189A
트랜스-(4-메탄설포닐아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 화합물 179A의 절차에서 아세틸 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 189B
트랜스-N-(4-아미노사이클로헥실)-메탄설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 189A로 대체하여 제조하였다.
화합물 189C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(메틸설포닐)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 화합물 189B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00190
화합물 190
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 190A
4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 4-아미노-1-사이클로프로필피페리딘으로 대체하여 화합물 17A의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 190B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1E 및 화합물 1F를 각각 화합물 3J 및 화합물 190A로 대체하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00191
화합물 191
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 191A
3-니트로-4-(피페리딘-4-일메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.300g)의 용액에 수소화나트륨(0.223g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.276g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 반응물을 물(25ml) 및 디클로로메탄(50ml) 사이에 분배시키고, 반응물을 1N 수성 HCl(5.57ml)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HCl(디옥산 중 4.0M, 2ml) 및 메탄올(2ml)로 1시간 동안 처리하고, 이어서, 농축하고, 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 191B
3-니트로-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
메탄올(1ml) 중 3-니트로-4-(피페리딘-4-일메톡시)벤젠설폰아미드(0.100g) 및 사이클로부탄온(0.030g)의 현탁액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.027g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3(5ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 10ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 191C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 191B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00192
화합물 192
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 192A
4-((4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(3ml) 중 화합물 173A(0.4g), 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(0.179g), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.112g), 및 아세트산(0.5ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 100:5:0.5 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
화합물 192B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 192A로 대체하여 제조하였다.
화합물 193
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라하이드로푸란-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 193A
4-((4-플루오로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 192A의 절차에서 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 디하이드로푸란-3(2H)-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 193B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라하이드로푸란-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 193A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00194
화합물 194
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 194A
4-((4-플루오로-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 173A(0.4g), 메탄설포닐 클로라이드(0.113g), 및 트리에틸아민(0.64ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 100:1 에틸 아세테이트:메탄올로 용리하여 투명한 생성물을 제공하였다.
화합물 194B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 194A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00195
화합물 195
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 195A
(R)-3급-부틸 3-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 53B의 절차에서 1-아세틸피페리딘-4-아민을 (R)-3급-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 195B
(S)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피롤리딘-3-일메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 195A로 대체하여 제조하였다.
화합물 195C
(R)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 195B로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00196
화합물 196
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 196A
트랜스-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 트랜스-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메탄올(참조로서 인용된 WO 2008/124878에서의 절차에 따라 제조됨)로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 196B
트랜스-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-(((1r,4r)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 196A를 화합물 1F 대신에 사용하고 화합물 3J를 화합물 1E 대신에 사용하여 화합물 1G의 절차에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 196C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(5ml) 및 메탄올(2ml) 중 화합물 196B(150mg)를 10% 수성 HCl(3ml)로 1시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40-60% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(30ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 용해시켰다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00197
화합물 197
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 197A
3-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
메탄올(20ml) 중 4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤조니트릴(300mg)을 라네이 니켈(습윤, 1.5g)로 H2(30 psi)하에 4시간 동안 처리하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 197B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 197A를 화합물 120A 대신에 사용하여 화합물 120B의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00198
화합물 198
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 198A
(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)메탄아민
표제 화합물을 4-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴을 4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤조니트릴 대신에 사용하여 화합물 197A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 198B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 198A를 화합물 120A 대신에 사용하여 화합물 120B의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00199
화합물 199
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(E)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 199A
4-[((E)-4-하이드록시-아다만탄-1-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.5g) 및 5-(아미노메틸)아다만탄-2-올(0.6g)을 트리에틸아민(1ml)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40-60% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 2개의 이성질체를 제공하고, 이를 각각 화합물 199A 및 화합물 199B로서 임시로 지정하였다.
화합물 199B
4-[((Z)-4-하이드록시-아다만탄-1-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.5g) 및 5-(아미노메틸)아다만탄-2-올(0.6g)을 트리에틸아민(1ml)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40-60% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 2개의 이성체를 제공하고, 이를 각각 화합물 199A 및 화합물 199B로서 임시로 지정하였다.
화합물 199C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(E)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 199A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00200
화합물 200
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(Z)-4-하이드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 199B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00201
화합물 201
N-({4-[(1S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 201A
4-((1S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 (1S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올로 대체하여 화합물 12A의 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 201B
N-({4-[(1S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 201A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00202
화합물 202
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 82(140mg)를 디옥산(3.0ml)에 용해시키고, 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(30mg) 및 트리에틸아민(0.100ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 조 물질을 C18 컬럼, 250 x 50mm, 10μ를 사용하고, 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 염을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00203
화합물 203
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(1ml) 중 화합물 201A(340mg)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(184mg) 및 OsO4(2-메틸-2-프로판올 중 2.5%)(1.05ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 역상 HPLC로 정제하여 2개의 이성질체를 제공하고, 이를 각각 화합물 203A 및 화합물 203B로서 임시로 지정하였다.
화합물 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-디하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(1ml) 중 화합물 201A(340mg)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(184mg) 및 OsO4(2-메틸-2-프로판올 중 2.5%)(1.05ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 역상 HPLC로 정제하여 2개의 이성질체를 제공하고, 이를 각각 화합물 203A 및 화합물 203B로서 임시로 지정하였다.
화합물 203C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 203A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00204
화합물 204
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-디하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 203B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00205
화합물 205
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-옥소사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 205A
메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
무수 디클로로메탄(5ml) 중 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(0.034ml)의 용액에 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄(4.55ml), 이어서, 메틸 3-옥소사이클로헥산카복실레이트(2.9g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 피리딘(0.5ml)으로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 Na2CO3/Na2SO4 상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 5 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 205B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일메탄올
표제 화합물을 화합물 101D의 절차에서 화합물 101C를 화합물 205A로 대체하여 제조하였다.
화합물 205C
3-니트로-4-((3-옥소사이클로헥실)메톡시)벤젠설폰아미드
250ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(10ml) 중 수소화나트륨(0.5g), 이어서, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일메탄올(0.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.65g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20ml)을 서서히 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 20ml). 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여액을 여과하고, 농축한 후, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하는 물 중 30-60% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 205D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-옥소사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 205C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00206
화합물 206
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 206A
2-클로로-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디엔카브알데히드
250ml 환저 플라스크에 디클로로메탄(30ml) 중 N,N-디메틸포름아미드(3.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 포스포릴 트리클로라이드(4ml)를 적가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 이이서, 4,4-디메틸사이클로헥스-2-에논(5.5ml)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 나트륨 아세테이트(50ml 물 중 25g)의 0℃ 용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르(200ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 206B
2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디엔카브알데히드
1 L 환저 플라스크에 물(100ml) 중 화합물 206A(6.8g), 4-클로로페닐보론산(6.5g), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(15g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10g)를 첨가하였다. 탈기시킨 후, 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각하고 깔때기에서 실리카 겔을 통해 여과한 후, 디에틸 에테르(4 x 200ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 206C
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 화합물 206B로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 15F로 대체하여 제조하였다.
화합물 206D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 101F의 절차에서 화합물 101E를 화합물 206C로 대체하여 제조하였다.
화합물 206E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥사-1,3-디엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 206D로 대체하고 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00207
화합물 207
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 207A
(R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 151A의 절차에서 3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 207B
(R)-4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 151B의 절차에서 화합물 151A를 화합물 207A로 대체하여 제조하였다.
화합물 207C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 207B로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00208
화합물 208
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 208A
2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘
테트라하이드로푸란(20ml) 중 화합물 37C(0.537g), 5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(1.156g), 및 트리페닐포스핀(1.574g)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 (E)-디-3급-부틸 디아젠-1,2-디카복실레이트(0.921g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
화합물 208B
6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 207A(1.3g)를 CH3CN/드라이아이스의 냉욕(cold bath)으로 -42℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드(1.6ml)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -42℃에서 교반하고, 0℃로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 다시 -42℃로 냉각시키고, SO2를 이를 통과하드록 10분 동안 발포시켰다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 설포릴 디클로라이드(0.433g)를 첨가하였다. 실온으로 가온시, 진한 NH4OH(10ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 208C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 208B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00209
화합물 209
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 209A
(S)-3급-부틸 (1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 209B
(S)-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메탄아민
표제 화합물을 화합물 168A의 절차에서 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 화합물 209A로 대체하여 제조하였다.
화합물 209C
(S)-3-니트로-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하고 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 화합물 209B로 대체하여 제조하였다.
화합물 209D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 209C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00210
화합물 210
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 210A
(4-메톡시사이클로헥실)메탄올
표제 화합물을 화합물 126A의 절차에서 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트를 4-메톡시사이클로헥산카복실산으로 대체하여 제조하였다.
화합물 210B
트랜스-5-클로로-6-((4-메톡시사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 210A로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 210C
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 210C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00211
화합물 211
시스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 211A
시스-5-클로로-6-((4-메톡시사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 210B의 합성에서 부산물로서 분리하였다.
화합물 211B
시스-N-({5-클로로-6-[(4-메톡시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 211A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00212
화합물 212
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 212A
(S)-3급-부틸 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 212B
(S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 168A의 절차에서 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 화합물 212A로 대체하여 제조하였다.
화합물 212C
(S)-3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하고 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 화합물 212B로 대체하여 제조하였다.
화합물 212D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 212C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00213
화합물 213
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 213A
4-((4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2-(2'-메톡시에톡시)에틸 브로마이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 213B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 213A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00214
화합물 214
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 214A
4-((4-(시아노메틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2-브로모아세토니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 214B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 214A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00215
화합물 215
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 215A
4-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 2-디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 215B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 215A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00216
화합물 216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-일)아세트산
화합물 216A
3급-부틸 2-(2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴리노)아세테이트
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 3급-부틸 2-브로모아세테이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 216B
3급-부틸 2-(2-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)모르폴리노)아세테이트
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 216A로 대체하여 제조하였다.
화합물 216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-일)아세트산
표제 화합물을 화합물 216B를 디클로로메탄 중 50% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조하였다.
Figure pct00217
화합물 217
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 217A
3-니트로-4-(((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 134A로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 217B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 217A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00218
화합물 218
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 218A
4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 134A로 대체하여 제조하였다.
화합물 218B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 218A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00219
화합물 219
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-(메틸설포닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 219A
5-(메틸티오)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중 화합물 36B(0.1g) 및 나트륨 메탄티올레이트(0.04g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 219B
5-(메틸설포닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
클로로포름(4ml) 중 화합물 219A(0.15g) 및 75% 메타-클로로퍼옥시벤조산(0.217g)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 219C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-(메틸설포닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 219B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00220
화합물 220
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 220A
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 화합물 37C(0.500g)의 용액에 수소화나트륨(0.596g)을 첨가하였다. 추가의 테트라하이드로푸란(25ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(1.145g)를 테트라하이드로푸란(5ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(50ml) 및 디클로로메탄(200ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 고체를 30분에 걸쳐(유속 = 40ml/min) 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔(Reveleris 80g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 220B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 220A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00221
화합물 221
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 221A
4-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 221B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 221A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00222
화합물 222
에틸 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트
화합물 222A
에틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 에틸 피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 222B
에틸 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 222A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00223
화합물 223
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 223A
4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 4-(피페리딘-4-일)모르폴린으로 대체하여 제조하였다.
화합물 223B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 223A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00224
화합물 224
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 224A
(R)-3급-부틸 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 224B
(R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물을 화합물 168A의 절차에서 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 화합물 224A로 대체하여 제조하였다.
화합물 224C
(R)-3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드로 대체하고 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 화합물 224B로 대체하여 제조하였다.
화합물 224D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 224C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00225
화합물 225
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 225A
(R)-4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 화합물 207A(0.217g) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(0.281g)에 디이소프로필에틸아민(0.559ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하고, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 0.75% 메탄올/디클로로메탄 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 225B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 225A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00226
화합물 226
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 226A
3급-부틸 4-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산(10ml) 중 화합물 82(800mg) 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(203mg)의 용액에 휘니그 염기(1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 적재하고, 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 226B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 226A(902mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 2회 공-농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 226C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
테트라하이드로푸란(3ml) 및 아세트산(1ml) 중 화합물 226B(79mg)의 용액에 아세톤(54mg) 및 MP-시아노보로하이드라이드(150mg, 2.25mmol/g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 적재하고, 디클로로메탄 중 메탄올 중 5 내지 10% 7N NH3으로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00227
화합물 227
N-({4-[(1-3급-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 227A
1-3급-부틸피페리딘-4-아민
메탄올(100ml) 및 물(10ml) 중 1-3급-부틸피페리딘-4-온(5.0g)의 용액에 암모늄 포르메이트(20.3g) 및 0.5g의 Pd/C(10%)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 227B
4-(1-3급-부틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.2g) 및 화합물 227A(1.56g)의 혼합물에 휘니그 염기(6ml)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml) 및 물(100ml)로 희석하고, 고체가 용액내로 사라질 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하였다. 합한 수성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 227C
N-({4-[(1-3급-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 227B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00228
화합물 228
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 228A
3급-부틸 3-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3급-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 228B
3-니트로-4-(피페리딘-3-일메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 228A로 대체하여 제조하였다.
화합물 228C
4-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 228B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-메톡시에틸 브로마이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 228D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 228C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00229
화합물 229
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(시아노메틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 229A
4-((1-(시아노메틸)피페리딘-3-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 228B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-브로모아세토니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 229B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(시아노메틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 229A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00230
화합물 230
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 230A
4-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(0.315g)의 용액에 수소화나트륨(0.342g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(0.658g)를 테트라하이드로푸란(2ml) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 추가의 테트라하이드로푸란(5ml)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄(50ml) 및 물(25ml)에 붓고, 수성층의 pH를 8로 조절하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 오일을 20분에 걸쳐서 메탄올/디클로로메탄 중 1.0% 내지 10% 7N NH3의 구배로 용리하고, 이어서, 5분 동안 메탄올/디클로로메탄 중 10% 7N NH3를 유지하여(유속 = 30ml/min) 실리카 겔(Reveleris 40g) 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 230B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 230A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00231
화합물 231
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 231A
(R)-5-클로로-6-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-설폰아미드
디옥산(5ml) 중 화합물 207A(0.051g) 및 화합물 40A(0.049g)에 디이소프로필에틸아민(0.131ml)을 첨가하고, 반응물을 75℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서, 85℃로 2일 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 12g) 상에서 적재하고, 0.75% 메탄올/디클로로메탄 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 231B
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 231A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00232
화합물 232
3급-부틸 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]피페라진-1-카복실레이트
화합물 232A
3급-부틸 4-니트로소피페라진-1-카복실레이트
500ml 환저 플라스크에, 6N 수성 HCl(30ml)을 -10℃로 냉각시키고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(10g)를 첨가하였다. 35ml 물에 용해시킨 나트륨 니트라이트(4.5g)을 서서히 첨가하였다. NaOH(20ml 물 중 10g)를 사용하여 용액을 중화시켰다. 디클로로메탄(3 x 50ml)을 사용하여 생성물을 추출하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 후, 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(Analogix, SF65-400 g,)에 첨가하고, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다.
화합물 232B
3급-부틸 4-아미노피페라진-1-카복실레이트
100ml 환저 플라스크에 물/메탄올(1:1, 10ml) 중 화합물 232A(0.15g) 및 아연(1g)을 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 12N 수성 HCl(2ml)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2N 수성 NaOH 용액을 사용하여 혼합물을 염기성 pH로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 에테르로 추출하였다(3 x 30ml). Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(Analogix, SF15-12g,)에 첨가하고, 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다.
화합물 232C
3급-부틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 232B로 대체하여 제조하였다.
화합물 232D
3급-부틸 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 232C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00233
화합물 233
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 233A
2-(5-브로모-2-니트로페닐)황 펜타플루오라이드
진한 H2SO4(5ml) 중 3-브로모페닐황 펜타플루오라이드(2.18g)의 용액에 KNO3(780mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로(100ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 233B
2-(5-브로모-2-아미노페닐)황 펜타플루오라이드
화합물 233A(6.4g) 및 테트라하이드로푸란(300ml)을 Ra-Ni(12.80g)에 50ml 압력병에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 30 psi 및 실온에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 233C
4-브로모-2-펜타플루오로설파닐-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아닐린
메탄올(50ml) 중 화합물 233B(4.4g)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드(1.68g) 및 데카보란(1.1g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 추가의 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드(500mg)를 교반된 혼합물에 첨가하여 반응을 완료되게 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(500ml) 및 염수(200ml)를 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 233D
4-티오아세톡시-2-펜타플루오로설파닐-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아닐린
디옥산(4ml) 중 화합물 233C(456mg) 및 칼륨 에탄티오에이트(197mg)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27mg) 및 크산트포스(33mg), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 마이크로파 조사하에 60분 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml) 및 물(100ml)에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 233E
3-펜타플루오로설파닐-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐설폰아미드
N-클로로석신이미드(527mg)를 2N 수성 HCl(1.5ml) 및 아세토니트릴(12ml)의 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(3ml) 중 화합물 233D(386mg)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로필 알콜(20ml)에 용해시키고, 0℃로 교반하에 냉각시켰다. 이어서, 암모늄 하이드록사이드(진한 10ml)를 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400ml) 및 물(150ml)에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼(디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 233F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 233E로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00234
화합물 234
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 234A
4-비닐테트라하이드로-2H-피란-4-올
무수 에틸 에테르(50ml) 중 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(8.01g)을 1.0 M 비닐마그네슘 브로마이드(104ml)로 20분에 걸쳐 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 에테르 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 234B
4-메톡시-4-비닐테트라하이드로-2H-피란
테트라하이드로푸란(150ml) 중 화합물 234A(9.4g)의 용액에 60% 수소화나트륨(5.28g)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 현탁액에 디메틸 설페이트(8.41ml)를 서서히 첨가하였다. 용액을 환류하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 냉 포화 수성 NH4Cl로 가수분해하였다. 디에틸 에테르로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 1-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 234C
4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드
테트라하이드로푸란(200ml) 및 물(67ml) 중 화합물 234B(4.3g)를 물(9.24ml) 중 4% 오스뮴 테트록사이드로 처리하였다. 이 용액에 칼륨 퍼요오데이트(13.91g)를 2시간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르로의 추출을 반복하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 234D
(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-프로판올(28ml) 및 물(7ml) 중 화합물 234C(1.8g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.709g)를 첨가하였다. 용액을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 아세톤으로 켄칭하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 투명한 액체를 디켄팅하여 고체로부터 분리하였다. 추가의 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척하고, 혼합물을 디켄팅하였다. 합한 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 234E
4-((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 234D로 대체하여 제조하였다.
화합물 234F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 234E로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00235
화합물 235
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 235A
(R)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-3급-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 235B
(R)-3급-부틸 3-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 235A로 대체하여 제조하였다.
화합물 235C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(3ml) 중 화합물 235B(0.230g)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.377ml)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 이어서, 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.028g), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.078g)로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄(5ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물을 디클로로메탄(250ml)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(100ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아세토니트릴로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00236
화합물 236
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 236A
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페라진-1-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 232D로 대체하여 제조하였다.
화합물 236B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 236A로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00237
화합물 237
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 236A로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00238
화합물 238
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 238A
(R)-3-니트로-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 238B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 238A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00239
화합물 239
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 239A
3급-부틸 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸카바메이트
3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(5g) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드(7.45g)를 디클로로메탄(100ml)에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7 완충액(100ml)으로 켄칭시키고, 에테르(400ml)에 부었다. 수득한 용액을 분리시키고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 농축하여 조 생성물 및 플루오로올레핀 부산물을 3:2 비로 제공하였다. 조 물질을 테트라하이드로푸란(70ml) 및 물(30ml)에 흡수시키고, N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.75g), 및 OsO4(t-부탄올 중 2.5wt% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2S2O3(10g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르(300ml)로 희석시키고, 수득한 용액을 분리시키고, 물로 2회 세정하고, 염수로 1회 세정하여 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 239B
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄아민
디클로로메탄(35ml), 트리플루오로아세트산(15ml), 및 트리에틸실란(1ml) 중 화합물 239A(3g)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 이어서, 톨루엔으로부터 농축하고, 고진공에서 24시간 동안 정치시켰다. 반-고체를 에테르/헥산에 흡수시키고, 여과하여 표제 화합물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다.
화합물 239C
4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 239B로 대체하여 제조하였다.
화합물 239D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 239C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00240
화합물 240
N-({4-[(1-3급-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 240A
4-(1-3급-부틸피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(4ml) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(307mg) 및 화합물 227A(156mg)의 혼합물에 휘니그 염기(1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml) 및 물(100ml)로 희석하고, 고체가 용액 내로 사라질 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 합한 수성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 240B
N-({4-[(1-3급-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 240A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00241
화합물 241
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 241A
3급-부틸 2-((4-설파모일-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 241B
3급-부틸 2-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 241A로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
화합물 241C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 241B로 대체하여 제조하였다.
화합물 241D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 241C로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00242
화합물 242
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 242A
5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 138D의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 242B
N-[(5-클로로-6-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 242A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00243
화합물 243
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 243A
5-클로로-6-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고, 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민으로 대체하고, N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민을 휘니그 염기로 대체하여 제조하였다.
화합물 243B
N-({5-클로로-6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 243A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00244
화합물 244
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 244A
(S)-3급-부틸 2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일-메탄올을 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)-모르폴린-4-카복실레이트로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 244B
(S)-5-클로로-6-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 244A로 대체하여 제조하였다.
화합물 244C
(S)-5-클로로-6-((4-(시아노메틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 244B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-브로모아세토니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 244D
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 244C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00245
화합물 245
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 245A
(S)-5-클로로-6-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 244B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 245B
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 245A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00246
화합물 246
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 246A
(R)-3급-부틸 2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일-메탄올을 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)-모르폴린-4-카복실레이트로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 246B
(R)-5-클로로-6-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 246A로 대체하여 제조하였다.
화합물 246C
(R)-5-클로로-6-((4-(시아노메틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 246B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-브로모아세토니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 246D
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 246C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00247
화합물 247
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 247A
(R)-5-클로로-6-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 246B로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 247B
N-[(5-클로로-6-{[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 247A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00248
화합물 248
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 248A
5-브로모-3-플루오로-2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘으로 대체하고, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 248B
3급-부틸 5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일카바메이트
화합물 248A(0.308g), 3급-부틸 카바메이트(0.141g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.011g), 크산트포스(0.043g) 및 세슘 카보네이트(0.489g)를 디옥산(5.0ml)과 함께 자석 교반 바가 장착된 20-ml 바이알에서 합하였다. 바이알을 질소로 플러슁하고, 마개를 막고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 팔라듐(II) 아세테이트(0.011g), 크산트포스(0.043g) 및 3급-부틸 카바메이트(0.141g)를 첨가하고, 가열을 100℃에서 8시간 동안 계속하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 헥산 중 7-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 248C
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 티오닐 클로라이드(1.563ml)를 20분에 걸쳐 물(9ml)에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하여 SO2-함유 용액을 제공하였다. 개별적으로, 화합물 248B(0.295g)를 1,4-디옥산(3.2ml) 및 진한 HCl(8ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 물(2ml) 중 나트륨 니트라이트(0.065g)의 용액을 적가하고, 교반을 0℃에서 3시간 동안 계속하였다. 구리(I) 클로라이드(0.042g) 및, 이어서 디아조화된 물질의 새로 제조된 용액을 미리 제조된 SO2-함유 용액에 순차적으로 첨가하였다. 수득한 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 125ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 248D
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이소프로판올(2ml) 중 화합물 248C(0.08g)를 0℃에서 암모늄 하이드록사이드(1.697ml)로 처리하고, 밤새 교반하고, 이어서, 농축하여 건조하였다. 수득한 고체를 물에 슬러리화시키고, 여과하고, 물로 세정하고, 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 248E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 248D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00249
화합물 250
N-({5-클로로-6-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 250A
5-클로로-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 250B
N-({5-클로로-6-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 250A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00250
화합물 251
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 251A
5-브로모-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 251B
6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
에틸 아세테이트(10ml) 중 5-브로모-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드(200mg) 및 사이클로헥센(0.549ml)의 현탁액에 탄소상 10% 팔라듐(57.6mg)을 첨가하였다. 현탁액을 60분 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(C18, 150g, 10%-100% 아세토니트릴/H2O/트리플루오로아세트산 0.1%)로 정제하였다.
화합물 251C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 251B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00251
화합물 252
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 252A
3급-부틸 (4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 3급-부틸 모르폴린-2-일메틸카바메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 252B
(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민
디옥산(4ml) 중 화합물 252A(538mg)의 용액을 디옥산 중 4.0M HCl의 용액(1.8ml)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다
화합물 252C
4-((4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 252B로 대체하여 제조하였다.
화합물 252D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 252C로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00252
화합물 253
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 253A
3급-부틸 4-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 253B
5-클로로-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드 디트리플루오로아세트산
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 253A로 대체하여 제조하였다.
화합물 253C
5-클로로-6-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 253B(0.061g), 2-클로로아세토니트릴(0.017g), 탄산나트륨(0.025g) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml)를 4-ml 바이알에서 합하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 2-10% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 253D
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 253C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00253
화합물 254
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 254A
(R)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 (R)-3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 254B
(R)-3-니트로-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 254A로 대체하여 제조하였다.
화합물 254C
(R)-4-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중 (R)-3-니트로-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드(440mg)의 용액에 탄산나트륨(132mg) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(0.155ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 수성 후처리 후, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중 2.5 - 10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 254D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 254C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00254
화합물 255
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 255A
(R)-4-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 반응물을 주위온도에서 18시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 화합물 254C의 절차에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산으로 대체하여 제조하였다.
화합물 255B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 255A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00255
화합물 256
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 256A
3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 256B
4-(아제티딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 168A의 절차에서 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 화합물 256A로 대체하여 제조하였다.
화합물 256C
3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 256B로 대체하고 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 256D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 256C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00256
화합물 257
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 257A
3급-부틸 4-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 126A로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 257B
5-클로로-6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드 디트리플루오로아세트산
표제 화합물을 화합물 39B의 절차에서 화합물 39A를 화합물 257A로 대체하여 제조하였다.
화합물 257C
5-클로로-6-((1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
아세토니트릴(3ml) 중 화합물 257B(0.166g)를 2-클로로아세토니트릴(0.027g) 및 탄산나트륨(0.064g)으로 처리하고, 60℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 고체를 물에서 슬러리화하고, 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 80℃에서 건조하였다.
화합물 257D
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 257C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00257
화합물 258
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 258A
(S)-3급-부틸 2-(토실옥시메틸)모르폴린-4-카복실레이트
디클로로메탄(50ml) 중 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1g)의 용액에 트리에틸아민(1.604ml) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.097g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 염수(100ml)로 희석시켰다. 염수 층을 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 15-65% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 258B
(S)-3급-부틸 2-(아지도메틸)모르폴린-4-카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중 화합물 258A(1.66g) 및 나트륨 아지드(0.581g)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 5% 수성 탄산나트륨 용액에 흡수시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 고체를 제공하였다.
화합물 258C
(R)-3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트
이 화합물을 화합물 258B을 60 psi 수소하에 탄소상 10% 팔라듐 상에서 메탄올 중에 24시간 동안 수소화시키고, 이어서 여과하고, 용매를 증발시켰다.
화합물 258D
(R)-3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 258C로 대체하여 제조하였다.
화합물 258E
(S)-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 258D로 대체하여 제조하였다.
화합물 258F
(R)-4-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 258E로 대체하고 메틸 요오다이드를 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 258G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 258F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00258
화합물 259
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 259A
(R)-3급-부틸 2-(토실옥시메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 258A의 절차에서 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 259B
(R)-3급-부틸 2-(아지도메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 258B의 절차에서 화합물 258A를 화합물 259A로 대체하여 제조하였다.
화합물 259C
(S)-3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 258C의 절차에서 화합물 258B를 화합물 259B로 대체하여 제조하였다.
화합물 259D
(S)-3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 259C로 대체하여 제조하였다.
화합물 259E
(R)-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 259D로 대체하여 제조하였다.
화합물 259F
(S)-4-((4-(2-(디메틸아미노)아세틸)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 259E로 대체하고, 메틸 요오다이드를 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 259G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 259F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00259
화합물 260
N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 260A
5-클로로-6-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 253B(0.061g), 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.061g), 및 탄산나트륨(0.032g)을 4-ml 바이알로 N,N-디메틸포름아미드(2ml)와 함께 합하였다. 혼합물을 주위온도에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.037g), 탄산나트륨(0.032g) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml)를 첨가하고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 20% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 260B
N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 260A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00260
화합물 261
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 261A
(R)-3급-부틸 3-(3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-3급-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 261B
(R)-5-클로로-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 252B의 절차에서 3급-부틸 (4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트를 화합물 261A로 대체하여 제조하였다.
화합물 261C
(R)-5-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중 화합물 261B(353mg), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(268mg), 탄산나트륨(283mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 디클로로메탄 중 0.5 내지 3% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 261D
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 261C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00261
화합물 262
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 262A
(R)-4-(1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 254C의 절차에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 2-브로모아세토니트릴로 대체하여 제조하였다.
화합물 262B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 262A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00262
화합물 263
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-메톡시피페리딘-1-일}-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 263A
3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트
수소화나트륨(6.63g, 광유 중 60%)을 디메틸 설폭사이드(150ml) 및 테트라하이드로푸란(150ml) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(36.5g)로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(25.4g)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(800ml)에 붓고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 263B
3급-부틸 4-(2-(벤질옥시)벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
(2-(벤질옥시)페닐)마그네슘 브로마이드(33.8ml, 1M)를 테트라하이드로푸란(220ml) 중 화합물 263A(6.0g) 및 CuI(1.07g)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 pH 7 완충액(20ml)으로 켄칭하고, 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 2-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 263C
3급-부틸 4-하이드록시-4-(2-하이드록시벤질)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 263B(11.5g) 및 메탄올(120ml)을 라네이 니켈(1.150g)에 250ml SS 압력병에서 첨가하고, 1시간 동안 30 psi의 수소하에 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 263D
3급-부틸 4-하이드록시-4-(2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤질)피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(100ml) 중 화합물 263C(4.6g), N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(5.88g), 및 휘니그 염기(2.88ml)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 263E
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
2-메틸테트라하이드로푸란(50ml) 중 화합물 263D(4.3g), 4-클로로페닐보론산(1.84g), K3PO4(2.91g), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.36g)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(50ml)로 켄칭시키고, 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 263F
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트
수소화나트륨(0.36g, 광유 중 60%)을 테트라하이드로푸란(40ml) 중 화합물 263E(4.3g)에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 헥사메틸포스포르아미드(5ml) 및 CH3I(2.34ml)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(50ml)로 켄칭시키고, 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 263G
4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-메톡시피페리딘
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 263F로 대체하여 제조하였다.
화합물 263H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 263G(1.4g), 화합물 3H(1.06g) 및 휘니그 염기(0.75ml)의 용액을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(200ml)로 켄칭시키고, 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 물 3회 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 263I
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 263H로 대체하여 제조하였다.
화합물 263J
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-메톡시피페리딘-1-일}-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 263I로 대체하고 화합물 1F를 화합물 96A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00263
화합물 264
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-메톡시피페리딘-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 263I로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00264
화합물 265
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 265A
벤질 4-(피페리딘-1-일메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(120ml) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(12.5g)의 용액에 피페리딘(6.46g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 265B
벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트
에탄올(300ml) 중 화합물 265A(15.88g)의 용액에 부트-3-에논(3.89g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 아세트산(30ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265C
벤질 9-하이드록시-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
화합물 265B(21g) 및 테트라하이드로푸란(160ml)을 250ml 압력병에서 5% 습윤 Pt-C(3.15g)에 첨가하고, 1시간 동안 30 psi 및 실온에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265D
벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
디클로로메탄(200ml) 중 화합물 265C(8.0g)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난(11.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 2N 수성 NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 용매를 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 265E
벤질 9-클로로-8-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
인 옥시클로라이드(2.33ml)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 디클로로메탄(30ml) 중 화합물 265D(7.5g)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 수성 나트륨 아세테이트, 물(3 x), 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 265F
벤질 9-(4-클로로페닐)-8-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
4-클로로페닐보론산(5.94g), 화합물 265E(11.01g), 팔라듐(II) 아세테이트(142mg), K2CO3(13.2g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10.2g)의 혼합물에 물(120ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 물(3 x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265G
벤질 8-((4-(3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-9-(4-클로로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
디클로로메탄(20ml) 중 화합물 15F(1.37g) 및 화합물 265F(1.65g)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.24g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
화합물 265G(2g) 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 20% Pd(OH)2-C(습윤)(0.400g)에 50ml 압력병에서 첨가하고, 16시간 동안 30 psi 및 실온에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 265H(320mg)의 용액에 1,3-디플루오로아세톤(139mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(157mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
테트라하이드로푸란(4ml) 및 메탄올(2ml) 중 화합물 265I(320mg)의 용액에 LiOHㆍH2O(120mg)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 50ml). 합한 유기 상을 염수(25ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 265K
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 265J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00265
화합물 266
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 266A
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 265H(320mg)의 용액에 아세톤(143mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(157mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 266B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 265J의 절차에서 화합물 265I를 화합물 266A로 대체하여 제조하였다.
화합물 266C
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 266B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00266
화합물 267
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 265J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 40B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00267
화합물 268
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 266B로 대체하고 화합물 1F를 화합물 40B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00268
화합물 269
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 269A
5-클로로-6-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(3.0ml) 중 화합물 257B(0.131g)를 요오도메탄(0.043g) 및 탄산나트륨(0.079g)으로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 고진공에서 제거하고, 농축물을 CH2Cl2 용리액으로서 0 내지 2% 메탄올을 사용하는 아민 관능화 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 269B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 269A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00269
화합물 270
N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 270A
5-클로로-6-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 257B(0.131g), 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.139g), 및 탄산나트륨(0.048g)을 5-ml 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0ml)와 함께 합하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 탄산나트륨(0.048g)을 첨가하고, 이어서 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.139g)을 첨가하고, 교반을 둘째날 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 고진공하에 농축시키고, CH2Cl2에서 슬러리화하고, 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 4% 메탄올을 사용하여 아민 관능화 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 270B
N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 270A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00270
화합물 271
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-플루오로피페리딘-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 271A
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(40ml) 중 화합물 263E(2.0g) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.39ml)의 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30ml)로 켄칭하고, 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 271B
4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-플루오로피페리딘
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 271A로 대체하여 제조하였다.
화합물 271C
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 263H의 절차에서 화합물 263G를 화합물 271B로 대체하여 제조하였다.
화합물 271D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 271C로 대체하여 제조하였다.
화합물 271E
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-플루오로피페리딘-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 271D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00271
화합물 272
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]-4-플루오로피페리딘-1-일}-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 271D로 대체하고 화합물 1F를 화합물 96A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00272
화합물 273
4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 266B로 대체하고 화합물 1F를 화합물 42A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00273
화합물 274
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 274A
(R)-5-클로로-6-(1-(3-플루오로-2-(플루오로메틸)프로필)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 261B로 대체하여 제조하였다.
화합물 274B
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 274A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00274
화합물 275
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)에톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 275A
3-(2-(벤질옥시)에톡시)테트라하이드로푸란
테트라하이드로푸란(15ml) 중 테트라하이드로푸란-3-올(0.881g)을 60% 수소화나트륨(0.8g)으로 처리하였다. 10분 후, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(3.23g)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 275B
2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)에탄올
에탄올(10ml) 중 화합물 275A(0.85g) 및 탄소상 5% 팔라듐(0.1g)을 수소 벌룬으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 275C
3-니트로-4-(2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)에톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 275B로 대체하여 제조하였다.
화합물 275D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)에톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 275C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00275
화합물 276
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 276A
트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산카보니트릴
디클로로메탄(10ml) 중 3급-부틸 (트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실)메틸카바메이트(500mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(2ml)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 276B
4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(347mg) 및 화합물 276A(300mg)의 혼합물을 트리에틸아민(1.4ml)으로 밤새 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 276C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 276B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00276
화합물 277
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 277A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700ml) 중 헥산 세척된 NaH(17g)의 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 277B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600ml) 중 화합물 277A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 277C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 277B(53.8g) 및 에테르(400ml)의 혼합물에 메탄올(25ml)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 빙냉하에 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277D
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5ml)를 시린지를 통해 CH2Cl2(500ml) 중 화합물 277C(29.3g) 및 트리에틸아민(30ml)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277E
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 277D(1g)를 디클로로메탄(10ml), 트리플루오로아세트산(10ml), 및 트리에틸실란(1ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100ml) 및 포화 수성 Na2CO3 용액(20ml)의 혼합물에 흡수시키고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 277F
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86ml) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277G
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
테트라하이드로푸란(500ml) 중 화합물 277F(24.3g)의 혼합물에 -78℃에서 2.5M BuLi(30.3ml)를 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200ml)에 0℃에서 흡수시키고, 1M NaOH(69ml)를 첨가하고, 이어서 30% H2O2(8.43ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)을 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고형 NaH2PO4로 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 5-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 화합물 277G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 277H(1.55g), 화합물 277E(2.42g), 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 1M NaOH로 3회, 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 277J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M NaOH(6ml) 중 화합물 277I(200mg)을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 277K
5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드
이소프로필 알콜(300ml) 중 5,6-디클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(32.16g)의 용액에 0℃에서 NH4OH(50.8ml)의 30% 수성 용액을 첨가하였다 . 밤새 교반한 후, 용매를 원래 용적의 1/3로 감소시켰다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 물질을 1:9 에틸 아세테이트/헥산에서 슬러리화시키고, 여과하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 277L
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5ml) 중 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.0g)를 테트라하이드로푸란(2.54ml) 중 1.0 N LiAlH4로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(0.6ml)을 반응 혼합물에 적가하고, 이어서, 2 N 수성 NaOH(0.2ml)을 적가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토의 팩을 통해 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 277M
3급-부틸 4-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 277L(1g)의 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 685mg)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 화합물 227K(1g)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10% HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 277N
5-클로로-6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드 디트리플루오로아세트산
화합물 277M(13ml)을 트리플루오로아세트산(2.363ml)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 277O
5-클로로-6-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 277N(0.088g) 및 옥세탄-3-온(0.014g)을 디클로로메탄(2.0ml) 및 디메틸포름아미드(1.0ml)에서 합하고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 분획으로 첨가하였다. 교반을 밤새 실온에서 계속하였다. 추가의 옥세탄-3-온(0.014g)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 실온에서 계속한 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 용리액으로 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 진공 오븐에서 80℃에서 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 277P
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 277J(0.063g), 화합물 277O(0.042g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.032g), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.027g)을 4-ml 바이알에서 디클로로메탄(1.0ml)과 함께 합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리 없이 직접적으로 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 농축하고, 아세토니트릴에서 슬러리화하고, 농축하고, 밤새 진공 오븐에서 80℃에서 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00277
화합물 278
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 278A
5-브로모-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 278B
5-시아노-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 278A로 대체하여 제조하였다.
화합물 278C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 278B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00278
화합물 279
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(3-푸릴메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 279A
4-(푸란-3-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 푸란-3-일메탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 279B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(3-푸릴메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 279A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00279
화합물 280
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 280A
(R)-3급-부틸 3-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 280B
(R)-5-클로로-6-(피롤리딘-3-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 252B의 절차에서 3급-부틸 (4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트를 화합물 280A로 대체하여 제조하였다.
화합물 280C
(R)-5-클로로-6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 280B로 대체하여 제조하였다.
화합물 280D
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 280C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00280
화합물 281
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 281A
(R)-5-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 261C의 절차에서 화합물 261B를 화합물 280B로 대체하여 제조하였다.
화합물 281B
N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 281A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00281
화합물 282
N-[(5-클로로-6-{[1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 282A
5-클로로-6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 257B(0.088g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.028g)을 디클로로메탄(2ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.500ml)에서 합하고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 분획으로 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.028g)을 첨가하고, 이이서 30분 후 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 추가의 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.028g)을 다시 첨가하고, 이어서, 30분 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.028g)을 다시 첨가하고, 이어서, 30분 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공하에 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 282B
N-[(5-클로로-6-{[1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 282A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00282
화합물 283
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 283A
3-클로로-4-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(2ml) 중 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(0.265g)의 용액에 수소화나트륨(0.288g)을 첨가하였다. 15분 후, 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(0.377g)를 테트라하이드로푸란(1ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물(5ml)로 켄칭시키고, 1N 수성 HCl로 pH 약 7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 25ml). 유기 층을 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐 2N NH3/디클로로메탄을 함유하는 0.1% 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 283B
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 283A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00283
화합물 284
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 284A
3-시아노-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.258g)의 용액에 수소화나트륨(0.355g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 화합물 52A(0.400g)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 1N 수성 HCl(35ml)에 부었다. 유기 층을 염수(35ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐 10% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 284B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 284A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00284
화합물 285
N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 285A
5-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 257B(0.263g), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.23g), 및 탄산나트륨(0.254g)을 20-ml 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드(6ml)와 함께 합하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공하에 농축하고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 285B
N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 285A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00285
화합물 286
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 286A
3-클로로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 283A의 절차에서 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 286B
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 286A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00286
화합물 287
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 287A
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올
디에틸 에테르(2ml) 중 에틸 4,4-디플루오로사이클로헥산카복실레이트(1.0g, 5.20mmol)를 디에틸 에테르(15ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.24g)에 적가하고, 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.24ml)을 첨가하고, 이어서 5N 수성 NaOH(0.24ml) 및 물(0.72ml)을 첨가하였다. 이어서, Na2SO4 및 추가의 디에틸 에테르(40ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 287B
5-클로로-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 287A로 대체하여 제조하였다.
화합물 287C
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 287B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00287
화합물 288
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-{[1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 288A
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(2.3g)을 진한 황산(15ml)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 발연 질산(6ml)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음(200g)으로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 288B
2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
화합물 288A(1.69g), 인 펜타클로라이드(2.03g), 및 포스포릴 트리클로라이드(0.97ml)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 288C
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
물(40ml) 중 철(1.5g) 및 암모늄 클로라이드(2.38g)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 메탄올(40ml) 중 화합물 288B를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 철(1.8g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 고체를 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 288D
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 티오닐 클로라이드(4ml)를 20분 동안 물(27ml)에 적가하였다. 혼합물을 밤새 12시간 동안 교반하여 SO2 함유 용액을 제공하였다. 개별적으로, 디옥산(5ml) 중 화합물 288C(1.14g)를 진한 HCl(20ml)에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액/용액에 물(6ml) 중 나트륨 니트라이트(0.44g)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 형성된 모든 고체를 유리 막대로 분쇄하여 화합물 288C가 완전히 반응되는 것을 확인하였다. SO2 함유 용액에 구리(I) 클로라이드(0.115g)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 디아조화 화합물 288C를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 288E
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
디옥산(20ml) 중 화합물 288D(2.03g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 암모늄 하이드록사이드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 부분적으로 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 288F
3급-부틸 4-플루오로-4-((5-설파모일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 288E로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 322A로 대체하여 제조하였다.
화합물 288G
6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 252B의 절차에서 3급-부틸 (4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트를 화합물 288F로 대체하여 제조하였다.
화합물 288H
6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 대체하고 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 288G로 대체하여 제조하였다.
화합물 288I
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-{[1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 288H로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00288
화합물 289
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-클로로-6-[2-(테트라하이드로푸란-2-일)에톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 289A
5-클로로-6-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올로 대체하고 화합물 36A를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 289B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-클로로-6-[2-(테트라하이드로푸란-2-일)에톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 289A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00289
화합물 290
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-메틸피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 290A
2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
250ml 환저 플라스크에 디클로로메탄(30ml) 중 N,N-디메틸포름아미드(3.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 포스포릴 트리클로라이드(4ml)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 3,3-디메틸사이클로헥산온(5.5ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃ 나트륨 아세테이트의 용액(50ml 물 중 25g)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다(3 x 200ml). 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
화합물 290B
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
1 L 환저 플라스크에 물(100ml) 중 화합물 290A(6.8g), 4-클로로페닐보론산(6.5g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 칼륨 카보네이트(15g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10g)를 첨가하였다. 진공 및 질소를 적용한 후 탈기 후, 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 통해 여과한 후, 디에틸 에테르(4 x 200ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 290C
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄(2ml) 중 3급-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.256g) 및 화합물 290B(0.350g)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.406g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액(50ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(50ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.5% 내지 2.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 290D
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-2-메틸피페라진
화합물 290C(0.298g) 및 HCl(디옥산 중 4.0M, 2ml)의 용액을 1시간 동안 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄(100ml) 및 NaHCO3(100ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 290E
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 3I의 절차에서 화합물 3E를 화합물 290D로 대체하여 제조하였다.
화합물 290F
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 290E로 대체하여 제조하였다.
화합물 290G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-3-메틸피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 290F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00290
화합물 291
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(사이클로프로필아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 291A
3급-부틸 2-시아노에틸(사이클로프로필)카바메이트
테트라하이드로푸란(30ml) 중 3-(사이클로프로필아미노)프로판니트릴(5.0g)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(9.91g) 및 촉매적 양의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 5% 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 291B
3급-부틸 3-아미노프로필(사이클로프로필)카바메이트
화합물 291A(9.75g) 및 7M NH3-메탄올(25ml)을 Ra-Ni 2800, 물 슬러리(19.50g, 332mmol)에 250ml 압력병에서 첨가하고, 2시간 동안 30 psi 및 실온에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 291C
3급-부틸 사이클로프로필(3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)프로필)카바메이트
디옥산(20ml) 중 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.5g), 및 화합물 291B(2.26g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 291D
3급-부틸 3-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)프로필(사이클로프로필)카바메이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 291C로 대체하여 제조하였다.
화합물 291E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(사이클로프로필아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 291D(2.56g)의 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 표제 화합물을 디메틸설폭사이드/메탄올(1:1, 10ml)에 200mg의 조 물질을 용해시키고, 30% 아세토니트릴 내지 65% 아세토니트릴로 40분에 걸쳐 용리하는 Gilson, C18(100A) 250x121.2mm(10micron)에 적재하여 수득하였다.
Figure pct00291
화합물 292
N-{[5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 292A
5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 2-메톡시에탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 292B
N-{[5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 292A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00292
화합물 293
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-플루오로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 293A
5-브로모-3-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘으로 대체하여 제조하였다.
화합물 293B
3급-부틸 5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일카바메이트
표제 화합물을 화합물 248B의 절차에서 화합물 248A를 화합물 293A로 대체하여 제조하였다.
화합물 293C
5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설포닐 클로라이드
표제 화합물을 화합물 248C의 절차에서 화합물 248B를 화합물 293B로 대체하여 제조하였다.
화합물 293D
5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 248D의 절차에서 화합물 248C를 화합물 293C로 대체하여 제조하였다.
화합물 293E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-플루오로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 293D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00293
화합물 294
N-[(3-클로로-4-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 294A
3급-부틸 4-((2-클로로-4-설파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 283A의 절차에서 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 3급-부틸-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 294B
3급-부틸 4-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 294A로 대체하여 제조하였다.
화합물 294C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(3-클로로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
디클로로메탄(3ml) 중 화합물 294B(0.286g)에 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 294D
N-[(3-클로로-4-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(1ml) 중 용액으로서의 화합물 294C(0.75g)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.055ml), 이어서 2-메톡시아세틸 클로라이드(6㎕)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 0.5% 내지 3.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 30분에 걸쳐 용리하여(유속 = 40ml/분) 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00294
화합물 295
N-[(3-클로로-4-{[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 294D의 절차에서 2-메톡시아세틸 클로라이드를 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00295
화합물 296
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥실]메틸}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 296A
3급-부틸 4-((4,4-디메틸-2-옥소사이클로헥실)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3,3-디메틸사이클로헥산온(5.60ml)을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(45.3ml, 1M 테트라하이드로푸란 중)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 디메틸설폭사이드(30ml) 중 3급-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(11.1g)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(300ml)에 붓고, 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 296B
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
(4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드(14.1ml, 에테르 중 1M)를 테트라하이드로푸란(40ml) 중 화합물 296A(3.25g)에 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 pH 7 완충액(20ml)으로 켄칭하고, 2 x 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 1-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 296C
트랜스-4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)피페리딘
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 296B로 대체하여 제조하였다.
화합물 296D
트랜스-메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 263H의 절차에서 화합물 263G를 화합물 296C로 대체하여 제조하였다.
화합물 296E
트랜스-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 296D로 대체하여 제조하였다.
화합물 296F
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥실]메틸}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 296E로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00296
화합물 297
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
화합물 297A
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 288E로 대체하여 제조하였다.
화합물 297B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-{[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 297A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00297
화합물 298
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 298A
6-((트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-5-클로로피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메탄올로 대체하고 화합물 36A를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 298B
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 298A로 대체하여 제조하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하는 물 중 20-80% 아세토니트릴로 용리하는 페노메텍스(Phenomenex) 분취용 컬럼(Luna, 5 μ, C18(2), 250X21.20mm, 5 Å)을 갖는 역상 Gilson 분취용 HPLC 시스템으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00298
화합물 299
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 299A
3-시아노-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 284A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 299B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 299A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00299
화합물 300
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 300A
6-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 288E로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 121A로 대체하여 제조하였다.
화합물 300B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 300A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00300
화합물 301
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 301A
6-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 288E로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 121A로 대체하여 제조하였다.
화합물 301B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 301A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00301
화합물 302
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 302A
4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘
화합물 296B(1.0g)를 디클로로메탄(15ml) 및 트리플루오로아세트산(15ml)에 35℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100ml)에 흡수시키고, 교반하고, 포화 Na2CO3 용액(20ml)을 서서히 첨가하였다. 용액을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 302B
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 263H의 절차에서 화합물 263G를 화합물 302A로 대체하여 제조하였다.
화합물 302C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 3J의 절차에서 화합물 3I를 화합물 302B로 대체하여 제조하였다.
화합물 302D
1,1-디플루오로4-메틸렌사이클로헥산
부틸리튬(12.32ml, 헥산 중 2.5 M 용액)을 테트라하이드로푸란(50ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(9.63g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 디옥산(150ml) 중 4,4-디플루오로사이클로헥사논(3.76g)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 물(3ml)을 첨가하고, 이어서, 헥산(150ml)을 서서히 첨가하고, 반응물을 여과하고, 용액을 사용하였다.
화합물 302E
4,4-디플루오로-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올
화합물 302D로부터의 용액에 물(75ml), 이어서, N-메틸모르폴린-N-옥사이드(6.4ml, 물 중 50% 용액)를 첨가하고, OsO4(14.2g, 3급-부탄올 중 2.5wt% 용액)를 첨가하고, 반응물을 96시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액(100ml)으로 30분 동안 처리하고, 진한 수성 HCl로 산성화하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 1M HCl, 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트, 이어서, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다.
화합물 302F
5-클로로-6-((4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 302E로 대체하고 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 302G
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 302C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 302F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00302
화합물 303
N-[(3-클로로-4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 303A
트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)메탄올
3급-부틸 트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실카바메이트(0.500g)에 염화수소(디옥산 중 4.0M, 2.2ml)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 고체를 아세토니트릴(4ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.523ml), 이어서 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(0.556g)으로 처리하고, 60℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 1% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 30분에 걸쳐 용리하여(유속 = 40ml/min) 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 303B
3-클로로-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 283A의 절차에서 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 화합물 303A로 대체하여 제조하였다.
화합물 303C
N-[(3-클로로-4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 303B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00303
화합물 304
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(1,3-티아졸-5-일메틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(2ml) 및 아세트산(0.5ml) 중 화합물 291E(95mg)의 용액에 티아졸-5-카브알데히드(13mg) 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(35mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물 제공하고, 이를 디메틸설폭사이드/메탄올(6ml, 1:1)에 용해시키고, 40분에 걸쳐 30% 아세토니트릴 내지 65% 아세토니트릴을 사용하는 Gilson, C18(100A) 250x121.2mm(10micron) 상에 적재하였다.
Figure pct00304
화합물 305
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 305A
3-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 중 (트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메탄올(275mg, WO 2008/124878의 절차에 따라 제조됨) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(259mg)를 수소화나트륨(180mg, 60%)으로 밤새 처리하였다. 반응물을 물(1ml)로 켄칭하고, 트리플루오로아세트산(4ml)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 305B
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 305A를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00305
화합물 306
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-클로로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 306A
3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 6A의 절차에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-클로로벤젠설폰아미드로 대체하고, 4-메틸피페라진-1-아민 디하이드로클로라이드를 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하고, N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민을 휘니그 염기로 대체하여 제조하였다.
화합물 306B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-클로로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 306A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00306
화합물 307
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-(트리플루오로메틸)페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 307A
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드로 대체하고 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 37C로 대체하여 제조하였다.
화합물 307B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-(트리플루오로메틸)페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 307A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00307
화합물 308
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 308A
4-(3-(사이클로프로필아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 291C(4.14g)의 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 308B
4-(3-(사이클로프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(6ml) 중 화합물 308A(314mg)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(255mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(258mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 308C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 308B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00308
화합물 309
N-[(3-클로로-4-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(2ml) 중 화합물 294B(0.150g)의 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 반응물을 농축시키고, 고진공하에 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.050g) 및 옥세탄-3-온(0.017g)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(20ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(25ml)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30분에 걸쳐 0.5% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)(유속 = 40ml/min)로 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00309
화합물 310
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3,5-디플루오로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 310A
3,5-디플루오로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30ml) 중 화합물 37C(0.423g)를 NaH(60% 오일 분산액)(0.480g)로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반하고, 3,4,5-트리플루오로벤젠설폰아미드(0.633g)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드(15ml)를 첨가하여 반응물의 용해도를 증가시키고, 교반을 밤새 주위 온도에서 계속하였다. 추가의 NaH(60% 오일 분산액)(0.480g) 및 N,N-디메틸아세트아미드(15ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 2% 메탄올을 사용하는 아민 관능화 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 잔류물을 추가로 10-70% 아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하는 C18 컬럼 상 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 310B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3,5-디플루오로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 310A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00310
화합물 311
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 311A
4-(3-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 308A(314mg)의 용액에 옥세탄-3-온(72mg), 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(318mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 조 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 311B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 311A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00311
화합물 312
N-[(3-클로로-4-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 294B(0.065g)에 염화수소(디옥산 중 4.0M, 0.339ml) 및 수개 액적의 메탄올을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄(0.5ml)에 현탁시킨 (S)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산(0.013g), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.026g)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.036ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 1% 내지 10% 메탄올(1N NH3 함유)/디클로로메탄의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 용리하여(유속 = 40ml/분) 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00312
화합물 313
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3,4-디플루오로-5-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 313A
3,4-디플루오로-5-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 310A의 절차에서 부산물로서 수득하였다
화합물 313B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3,4-디플루오로-5-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 313A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00313
화합물 314
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 314A
(S)-5-클로로-6-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
화합물 244B(250mg), 무수 메탄올(6ml), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(0.474ml), 및 아세트산(0.509ml)의 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(112mg)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드(75mg)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 포화 나트륨 비카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 조 생성물을 건조된 메틸렌 클로라이드 층으로부터 분리하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 메틸렌 클로라이드 중 1, 2.5, 5, 10% 메탄올로 단계 구배로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 314B
N-[(5-클로로-6-{[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 314A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00314
화합물 315
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 302C로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00315
화합물 316
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 316A
3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 283A의 절차에서 (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 316B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 302C로 대체하고 화합물 1F를 화합물 316A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00316
화합물 317
메틸 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카복실레이트
화합물 317A
메틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 메틸 클로로포르메이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 317B
메틸 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 317A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00317
화합물 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
화합물 318A
N-에틸-N-메틸-2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 N-메틸-N-에틸 카바밀 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 318A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00318
화합물 319
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 319A
4-((4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 메틸 요오다이드를 메탄설포닐 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 319B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸설포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 319A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00319
화합물 320
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로부틸(사이클로프로필)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 320A
4-(3-(사이클로부틸(사이클로프로필)아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 308A(314mg)의 용액에 사이클로부탄온(70mg), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(318mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 320B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로부틸(사이클로프로필)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 320A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00320
화합물 321
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 321A
에틸 5,5-디플루오로-2-옥소사이클로헥산카복실레이트
톨루엔(50ml) 중 디에틸 4,4-디플루오로헵탄디오에이트(4.3g)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(2.87g)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl(100ml)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르(150ml)로 추출하였다. 에테르 층을 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 1% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 321B
에틸 5,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(40ml) 중 화합물 321A(2.37g)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(5.02ml), 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.33ml)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 10ml의 물로, 이어서 1N 수성 HCl(100ml)로 켄칭하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 75ml), 합한 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고 농축시켰다. 1% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 321C
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔카복실레이트
30ml의 1,2-디메톡시에탄 및 15ml의 에탄올 중 화합물 321B(3.47g), 4-클로로페닐보론산(1.925g) 및 불화세슘(3.43g)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.237g)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 반응물을 에테르(200ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 1% 내지 8% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 321D
(2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-에닐)메탄올
디에틸 에테르(25ml) 중 화합물 321C(1.84g)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄 리튬(1.0M, 4.28ml)을 첨가하였다. 반응물을 물을 적가하여 켄칭하고, 이어서, 1N 수성 HCl(50ml)을 첨가하고, 반응물을 디에틸 에테르(100ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 321E
2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔카브알데히드
디클로로메탄(25ml) 중 화합물 321D(1.38g)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난(2.489g)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1N 수성 NaOH 용액(75ml)으로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(75ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 1% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveris 80g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 321F
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 15G의 절차에서 화합물 15E를 화합물 321E로 대체하여 제조하였다.
화합물 321G
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 321F로 대체하여 제조하였다.
화합물 321H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 321G로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00321
화합물 322
N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 322A
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(2g)를 테트라하이드로푸란(20ml)에 흡수시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화알루미늄 리튬(디옥산 중 1.0M, 5.09ml)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 1M 수성 NaOH 용액으로 켄칭시키고, 이어서, 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 322B
3급-부틸 4-((2-클로로-4-설파모일페녹시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 322A로 대체하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
화합물 322C
3-클로로-4-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1B의 절차에서 화합물 1A를 화합물 322B로 대체하여 제조하였다.
화합물 322D
3-클로로-4-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 및 아세트산(5ml) 중 화합물 322C(830mg)의 용액에 옥세탄-3-온(163mg) 및 MP-시아노보로하이드라이드(2.38mmol/g, 1.9g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에서 슬러리화하고, 고체 생성물을 여과하여 수집하였다.
화합물 322E
N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 322D로 대체하고 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00322
화합물 323
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 323A
3-클로로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란 대신에 사용하고 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하는 것을 제외하고는, 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 4-플루오로-3-클로로벤젠설폰아미드로 대체하고, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.
화합물 323B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 323A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00323
화합물 324
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 324A
4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 39C의 절차에서 화합물 39B를 화합물 120A로 대체하여 제조하였다.
화합물 324B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 321G로 대체하고 화합물 1F를 화합물 324A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00324
화합물 325
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 325A
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 265G의 절차에서 1,3-디플루오로프로판-2-온을 옥세탄-3-온으로 대체하여 제조하였다.
화합물 325B
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 325A로 대체하여 제조하였다.
화합물 325C
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 325B로 대체하고 화합물 1F를 화합물 286A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00325
화합물 326
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 326A
(R)-4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 258E로 대체하여 제조하였다.
화합물 326B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 326A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00326
화합물 327
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 327A
(S)-4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 259E로 대체하여 제조하였다.
화합물 327B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 327A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00327
화합물 328
4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 328A
스피로[2.5]옥탄-5-온
에테르(1000ml) 중 3-에톡시사이클로헥스-2-에논(48.1ml)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭사이드(110ml)를 첨가하고, 이어서 에틸마그네슘 브로마이드(357ml)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 물(500ml)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고(디캔팅), 수층을 에테르로 추출하였다(3 x 300ml). 합한 추출물을 부분적으로 대략적으로 300 ml로 농축하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(3.0g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 분별증류(제1 분별 b.p. 27℃, 23torr에서(생성물 부재), 제1 분별(생성물) b.p. 75℃, 8torr에서)로 정제하였다.
화합물 328B
5-클로로스피로[2.5]옥트-5-엔-6-카브알데히드
디클로로메탄(3.2ml) 중 N,N-디메틸포름아미드(2.1ml)를 욕 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 -5℃에서 POCl3(2.33ml)로 서서히 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 욕으로 회수하고, 디클로로메탄(4ml) 중 화합물 328A(2.484g)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서, 얼음 및 포화 수성 나트륨 아세테이트 용액의 혼합물에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 헥산 중 0 내지 10% CH2Cl2, 이어서, 헥산 중 25% CH2Cl2, 이어서, 100% CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피하였다.
화합물 328C
5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-카브알데히드
화합물 328B(2.9g), 4-클로로페닐보론산(2.87g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.103g), K2CO3(5.28g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.93g)를 100-ml 환저 플라스크에서 물(17.0ml)과 함께 합하였다. 플라스크를 질소로 플러슁하고, 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 0 내지 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 328D
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진 카복실레이트를 화합물 15F로 대체하고 4-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 화합물 328C로 대체하여 제조하였다.
화합물 328E
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(4.8ml), 메탄올(2.4ml) 및 물(2.4ml)의 혼합물 중 화합물 328D(0.85g)를 LiOHㆍH2O(0.184g)로 처리하고, 밤새 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하고, 1 N 수성 HCl로 산성화시켜 생성물의 침전을 야기하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 밤새 진공 오븐에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 328F
4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 328E로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00328
화합물 329
N-{[5-클로로-6-({4-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]사이클로헥실}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 329A
에틸 4-(사이클로프로필아미노)사이클로헥산카복실레이트
디클로로메탄(30ml) 중 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(3.4g)의 용액에 사이클로프로판아민(1.14g), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.24g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 2N NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 329B
에틸 4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)사이클로헥산카복실레이트
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 329A(1.05g)의 용액에 옥세탄-3-온(0.358g), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.05g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 2N 수성 NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 329C
(4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)사이클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(20ml) 중 화합물 329B(1.2g)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(0.681g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 2N 수성 NaOH 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 329D
5-클로로-6-((4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중 화합물 329C(706mg)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 300mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드(706mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 적재하고, 디클로로메탄 중 메탄올 중 5 내지 10% 7N NH3로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 329E
N-{[5-클로로-6-({4-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]사이클로헥실}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 329D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00329
화합물 330
4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 328E로 대체하고 화합물 11B를 화합물 218A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00330
화합물 331
N-({3-클로로-4-[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 331A
3급-부틸 2-((2-클로로-4-설파모일페녹시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중 3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.478g)의 용액에 수소화나트륨(0.280g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(0.419g)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(10ml)로 켄칭하고, 혼합물을 약 pH 7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 331B
3-클로로-4-(모르폴린-2-일메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 331A로 대체하여 제조하였다.
화합물 331C
3-클로로-4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 331B로 대체하여 제조하였다.
화합물 331D
N-({3-클로로-4-[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 331C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00331
화합물 332
N-[(3-클로로-4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 332A
3급-부틸 2-((2-클로로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
디메틸설폭사이드(15ml) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(1.0g), 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1.135g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.246ml)의 용액을 115℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 332B
3-클로로-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 332A로 대체하여 제조하였다.
화합물 332C
3-클로로-4-(((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 332B로 대체하여 제조하였다.
화합물 332D
N-[(3-클로로-4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 332C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00332
화합물 333
2-{[(2-클로로-4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
화합물 333A
2-((2-클로로-4-설파모일페닐아미노)메틸)-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 332B로 대체하고, 메틸 요오다이드를 N-메틸-N-에틸 카바밀 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 333B
2-{[(2-클로로-4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 333A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00333
화합물 334
(2S)-2-{[(3-클로로-5-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}피리딘-2-일)옥시]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
화합물 334A
(S)-2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 244B로 대체하고, 메틸 요오다이드를 N-메틸-N-에틸 카바밀 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 334B
(2S)-2-{[(3-클로로-5-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}피리딘-2-일)옥시]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 334A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00334
화합물 335
N-[(5-클로로-6-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 335A
3급-부틸 2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고, (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 335B
5-클로로-6-(모르폴린-2-일메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 335A로 대체하여 제조하였다.
화합물 335C
5-클로로-6-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 335B로 대체하여 제조하였다.
화합물 335D
N-[(5-클로로-6-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 335C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00335
화합물 336
2-{[(3-클로로-5-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}피리딘-2-일)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
화합물 336A
2-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일아미노)메틸)-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 134B의 절차에서 화합물 134A를 화합물 335B로 대체하고, 메틸 요오다이드를 N-메틸-N-에틸 카바밀 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
화합물 336B
2-{[(3-클로로-5-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}피리딘-2-일)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 336A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00336
화합물 337
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 337A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700ml) 중 헥산 세척된 NaH(17g)의 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 337B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600ml) 중 화합물 337A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 337C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 337B(53.8g) 및 에테르(400ml)의 혼합물에 메탄올(25ml)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 빙냉하에 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337D
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5ml)를 시린지를 통해 화합물 337C(29.3g) 및 CH2Cl2(500ml) 중 트리에틸아민(30ml)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337E
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 337D(1g)를 디클로로메탄(10ml), 트리플루오로아세트산(10ml), 및 트리에틸실란(1ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100ml) 및 포화 수성 Na2CO3 용액(20ml)의 혼합물에 흡수시키고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 337F
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86ml) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337G
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
테트라하이드로푸란(500ml) 중 화합물 337F(24.3g)의 혼합물에 -78℃에서 2.5M BuLi(30.3ml)을 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200ml)에 0℃에서 흡수시키고, 1M 수성 NaOH(69ml)를 첨가하고, 이어서 30% 수성 H2O2(8.43ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)를 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고형 NaH2PO4로 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 5-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 화합물 337G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 337H(1.55g), 화합물 337E(2.42g), 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 1M 수성 NaOH, 및 염수로 3회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 337J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M 수성 NaOH(6ml) 중 화합물 337I(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 337K
3급-부틸 (4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸카바메이트
테트라하이드로푸란(40ml) 중 3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1.7g)의 격렬하게 교반된 용액에 -78℃에서 에테르 중 1.6 M 메틸리튬(14.02ml)에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 1.2시간 동안 교반하고, 냉 NH4Cl 수성 용액에 부었다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(100ml, 3회), 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, Analogix 정제 시스템 상에 적재하고, 디클로로메탄 중 0 - 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 337L
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 337K(1.3g)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(2.1ml) 및 수개 액적의 물로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 337M
4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 337L(732mg) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.1g)를 트리에틸아민으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 중 30% - 50% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분리하였다.
화합물 337N
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(50ml) 중 화합물 337J(3.0g), 화합물 337M(1.98g), N,N-디메틸피리딘-4-아민(1.93g) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(1.31g)의 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 중 0.1% TFA 중 40%-70% 아세토니트릴로 용리하였다. 목적하는 분획을 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, NaHCO3로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00337
화합물 338
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 338A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700ml) 중 헥산 세척된 NaH(17g)의 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 338B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600ml) 중 화합물 338A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 338C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 338B(53.8g) 및 에테르(400ml)의 혼합물에 메탄올(25ml)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl로 빙냉하에 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338D
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5ml)를 시린지를 통해 CH2Cl2(500ml) 중 화합물 338C(29.3g) 및 트리에틸아민(30ml)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338E
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 338D(1g)를 디클로로메탄(10ml), 트리플루오로아세트산(10ml), 및 트리에틸실란(1ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100ml) 및 포화 수성 Na2CO3 용액(20ml)의 혼합물에 흡수시키고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공하였다.
화합물 338F
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86ml) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338G
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
테트라하이드로푸란(500ml) 중 화합물 338F(24.3g)의 혼합물에 -78℃에서 2.5M BuLi(30.3ml)를 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200ml)에 0℃에서 흡수시키고, 1M 수성 NaOH(69ml)를 첨가하고, 이어서 30% 수성 H2O2(8.43ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)를 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고형 NaH2PO4로 pH 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 5-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디글라임(40ml) 중 화합물 338G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600ml)로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드(20ml) 중 화합물 338H(1.55g), 화합물 338E(2.42g), 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400ml)로 희석하고, 1M 수성 NaOH, 및 염수로 3회 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 338J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
디옥산(10ml) 및 1M NaOH(6ml) 중 화합물 338I(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 338K
3급-부틸 (4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸카바메이트
테트라하이드로푸란(40ml) 중 3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1.7g)의 격렬하게 교반된 용액에 -78℃에서 에테르 중 1.6 M 메틸리튬(14.02ml)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 1.2시간 동안 교반하고, 냉 NH4Cl 수성 용액에 부었다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(100ml, 3회), 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, Analogix 정제 시스템에 적재하고, 디클로로메탄 중 0 - 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 338L
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올
디클로로메탄(5ml) 중 화합물 338K(1.3g)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(2.1ml) 및 수개 액적의 물로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 338M
4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 338L(732mg) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.1g)를 트리에틸아민으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 중 30% - 50% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분리하였다.
화합물 338N
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(7ml) 중 화합물 338J(144mg), 화합물 338M(95mg), N,N-디메틸피리딘-4-아민(123mg) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(62.7mg)의 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% TFA 중 40%-70% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하고, NaHCO3으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00338
화합물 339
N-[(5-클로로-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 339A
(1R,4S)-메틸 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-카복실레이트
1,4-디옥사스피로[4.4]논-6-엔(5g), 메틸 아크릴레이트(10.24g), 및 하이드로퀴논(0.13g)의 반응 혼합물을 100℃에서 아세토니트릴(12ml)에서 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 2개의 이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
화합물 339B
(1R,4S)-스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일메탄올
테트라하이드로푸란 중 화합물 339A(1.0g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1.0 N 수소화알루미늄 리튬(2.8ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물(0.4ml)을 첨가하고, 이어서 2 N 수성 NaOH(0.2ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 이어서, 증류하여 모든 미량의 물을 제거하였다. 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
화합물 339C
5-클로로-6-(((1S,2R,4R)-5-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 339B로 대체하고 화합물 36A를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다. 5 위치에서 2개의 입체이성질체를 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 20-80% 아세토니트릴로 용리하는 페노메텍스 분취용 컬럼(Luna, 5 μ, C18(2), 250X21.20mm, 5 Å)을 갖는 역상 Gilson 분취용 HPLC 시스템으로 분리하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 60℃에서 제거하였다. 이 과정에서, 다량의 고체가 형성되었다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 339D
5-클로로-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 339C(0.44g)를 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드(5.3ml)로 0℃에서 처리하였다. 용액을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.05 N 수성 HCl(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 339E
N-[(5-클로로-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 339D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00339
화합물 340
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(사이클로프로필)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 340A
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.4g)의 용액에 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(1.0g) 및 디이소프로필에틸아민(5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 340B
N-(4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 3J(617mg) 및 화합물 340A(386mg)의 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(288mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(183mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 340C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(4-옥소사이클로헥실아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
아세톤(10ml) 및 물(5ml) 중 화합물 340B(386mg)의 용액에 파라-톨루엔설폰산 일수화물(50mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 340D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(사이클로프로필)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 340C(240mg) 및 3-(사이클로프로필아미노)프로판니트릴(62mg)의 용액에 아세트산(2ml) 및 MP-시아노보로하이드라이드(300mg, 2.15mmol/g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디메틸설폭사이드/메탄올(1:1, 10ml)에 용해시키고, 40분에 걸쳐 30% 아세토니트릴 내지 65% 아세토니트릴을 사용하는 Gilson, C18(100A) 250x121.2mm(10 micron)에 적재하였다.
Figure pct00340
화합물 341
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 341A
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
톨루엔(100ml) 중 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(31.8g)의 용액에 에틸렌 글리콜(36.5ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.426g)을 첨가하였다. 2상의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 급속하게 교반하였다. 반응물을 물(900ml)로 희석시키고, 에테르(900ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 비카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 이어서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 표제 화합물을 고진공하에 농축시켜 수득하였다.
화합물 341B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올
테트라하이드로푸란(400ml) 중 수소화알루미늄 리튬(8.19g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(75ml) 중 화합물 341A(37.8g)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 매우 서서히 물(8ml)로 켄칭하였다. 이어서, 순차적으로 4N 나트륨 하이드록사이드(8ml), 에테르(200ml), 물(24ml), 에테르(500ml) 및 무수 황산나트륨(250g)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 급속하게 교반하고, 여과하였다. 표제 화합물을 여액을 농축시켜 분리하였다.
화합물 341C
8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
테트라하이드로푸란(170ml) 중 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 8.86g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(100ml) 중 화합물 341B(30.52g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(24ml)를 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(400ml)으로 켄칭하고, 에테르(500ml)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다(2 X 150ml). 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0, 10, 15, 75% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 341D
4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산온
디옥산(500ml) 중 화합물 341C(43.02g)의 용액에 물(125ml) 및 2M 염산(90ml)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 염수(1500ml), 포화 나트륨 비카보네이트 용액(300ml) 및 에테르(1000ml)로 희석하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5- 50% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 341E
트랜스-4-(벤질옥시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
톨루엔(1100ml) 중 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(83.4g)에 2.0M (헥산 중) 트리메틸알루미늄(95ml)을 약간 조심스럽게 첨가하여 메탄 진화(evolution) 및 약간의 발열을 조절하다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 75분 동안 교반하고, 이어서, -77℃로 냉각하였다. 톨루엔(15ml) 중 화합물 341D(14g)의 용액을 온도를 -74℃로 유지하면서 적가하였다. 이어서, 메틸리튬(디에틸 에테르 중 1.6M, 120ml)을 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 수득한 혼합물을 -77℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(1600ml)에 붓고, 플라스크를 톨루엔으로 세정하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 용리액으로서 2.5 L의 80/20 헥산/에틸 아세테이트, 이어서, 3.0 L의 75/25 헥산/에틸 아세테이트, 최종적으로 4.0 L의 70/30 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 650g의 구형 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 341F
트랜스-4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
화합물 341E(12.6g) 및 에탄올(120ml)을 20% Pd(OH)2/C(습윤)(1.260g)에 500ml SS 압력병에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 psi 수소 기체하에서 교반하였다. 수소 흡수를 5분에 정지하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 이어서, 톨루엔(100ml)으로 공비증류시켜 모든 잔여 에탄올을 제거하였다. 농축물을 고진공하에 40분 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 341G
5-클로로-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 40A로 대체하고, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 341F로 대체하여 제조하였다.
화합물 341H
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 328E로 대체하고 화합물 11B를 화합물 341G로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00341
화합물 342
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 342A
메틸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
50ml 압력병에 메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트(0.26g), 아세트산(10ml), 및 탄소상 습윤 5% 팔라듐(0.052g)을 넣었다. 반응 혼합물을 16시간 동안 30 psi 및 50℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 이어서, 포화 나트륨 비카보네이트, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 342B
(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올
표제 화합물을 화합물 339B의 절차에서 화합물 339A를 화합물 342A로 대체하여 제조하였다.
화합물 342C
5-클로로-6-((5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 342B로 대체하고, 화합물 36A를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 342D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 342C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00342
화합물 343
N-[(5-클로로-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 343A
5-클로로-6-(((1S,2S,4R)-5-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 339C의 절차에서 또다른 이성질체로서 분리하였다.
화합물 343B
5-클로로-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 339C의 절차에서 화합물 339B를 화합물 343A로 대체하여 제조하였다.
화합물 343C
N-[(5-클로로-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-하이드록시-5-메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 343B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00343
화합물 344
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 344A
4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(40ml) 중 화합물 347A(732mg) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.2g)를 60% 수소화나트륨(1.6g)으로 3일 동안 처리하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 희석된 수성 HCl로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 30-50% CH3CN으로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 단일 에난티오머로서 제공하였다.
화합물 344B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 344A로 대체하고, 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00344
화합물 345
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 328E로 대체하고 화합물 11B를 화합물 277O로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00345
화합물 346
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 340D의 절차에서 3-(사이클로프로필아미노)프로판니트릴을 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00346
화합물 347
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 347A
4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
테트라하이드로푸란(15ml) 중 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산온(800mg)을 테트라하이드로푸란(6.24ml) 중 3 M 메틸마그네슘 클로라이드로 0℃에서 처리하였다. 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 메탄올 및 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 347B
5-클로로-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(8ml) 중 화합물 347A(970mg) 및 화합물 40A(1.6g)를 수소화나트륨(1.8g, 60%)으로 실온에서 2일 동안 처리하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 희석된 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 30-45% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분리하였다.
화합물 347C
5-클로로-6-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 제조하고, 화합물 347B의 절차에서 기술된 바와 같이 분리하였다.
화합물 347D
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 347B를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00347
화합물 348
N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 347C를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00348
화합물 349
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)아미노]사이클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 340D의 절차에서 3-(사이클로프로필아미노)프로판니트릴을 2,2-디플루오로사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00349
화합물 350
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 350A
에틸 스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-사이클로헥산]-4'-카복실레이트
톨루엔(200ml) 중 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(22.75g) 및 피로카테콜(14.75g)의 용액에 촉매적 양의 파라-톨루엔설폰산 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(600ml)로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 350B
에틸 4'-플루오로스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-사이클로헥산]-4'-카복실레이트
테트라하이드로푸란(40ml) 중 화합물 350A(5.25g)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드(12ml, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(7.89g)의 미리 냉각된(0℃) 교반 용액에 캐뉼라를 통해 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, 디에틸 에테르(3 x 200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하였다.
화합물 350C
(4'-플루오로스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-사이클로헥산]-4'-일)메탄올
테트라하이드로푸란(150ml) 중 화합물 350B(23g)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(3.11g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 2N NaOH 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(600ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 600g 아날로직(analogics) 컬럼 상에 적재시키고, 헥산 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 350D
5-클로로-6-((4'-플루오로스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-사이클로헥산]-4'-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중 화합물 350C(89mg)의 용액에 NaH(광유 중 65%, 36mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드(85mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 붓고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 적재하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 350E
5-클로로-6-((1-플루오로-4-옥소사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
아세톤(10ml) 중 화합물 350D(1.6g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.2g)의 용액에 물(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 350F
5-클로로-6-((시스-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 350E(336mg)의 용액에 NaBH4(75mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하였다.
화합물 350G
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 350F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00350
화합물 351
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 351A
디에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8,8-디카복실레이트
500ml 환저 플라스크를 디이소프로필아민(16ml) 및 테트라하이드로푸란(311ml)으로 충전시켰다. 용액을 -78℃로 N2하에 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 44.8ml)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(20g)를 테트라하이드로푸란 용액(약 10ml)으로 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 클로로포르메이트(9ml)를 순수하게 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상(regular phase) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-65% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 351B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8,8-디일디메탄올
1 L 환저 플라스크에 화합물 351A(26.6g) 및 테트라하이드로푸란(310ml)을 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄 리튬(2M 테트라하이드로푸란 중, 62ml)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 하향으로 역 냉각시키고, 4.7ml 물, 4.7ml 10% 수성 NaOH 및 14ml 물로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 염이 형성될 때까지 교반하도록 하고, 이어서, 수펠코(Supelco) 90mm 실리카 겔 부흐너 깔때기(Buchner funnel)를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축하고, 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-80% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 351C
2,8,11-트리옥사-디스피로[3.2.4]트리데칸
1 L 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(321ml) 중 화합물 351B(13g)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 N2하에 냉각시키고, n-BuLi(25.7ml)를 시린지를 통해 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(12.25g)의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하도록 하고, 점차적으로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(25.7ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-20% 아세톤/헥산)로 정제하였다.
화합물 351D
2-옥사스피로[3.5]노난-7-온
500ml 환저 플라스크에 80% 수성 아세트산(200ml) 중 화합물 351C(11g)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고, 약 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 아세트산 및 물을 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-65% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 351E
7-메틸렌-2-옥사스피로[3.5]노난
250ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(35.7ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(4.33g)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 -15℃로 냉각하였다. n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 4.28ml)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 40분 동안 교반하고, 화합물 351D(1g)를 테트라하이드로푸란(약 5ml) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 약 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응을 완료하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다(2 x). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피(Analogix, 80g Grace 실리카 겔 컬럼, 0-50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 351F
2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메탄올
25ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(4.11ml) 중 화합물 351E(568mg) 및 화합물 351F를 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 24.7ml)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 에탄올(11ml)을 첨가하고, 이어서, 수성 NaOH(5M, 4.11ml), 이어서, 과산화수소(2.1ml)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 80g Grace, 0-70% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 351G
4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
화합물 351G를 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 351F로 대체하여 제조하였다.
화합물 351H
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메톡시)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 351G로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00351
화합물 352
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 352A
4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 341F로 대체하여 제조하였다.
화합물 352B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1F를 화합물 352A로 대체하고, 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00352
화합물 353
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 353A
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8,8-디일비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
500ml 환저 플라스크에 화합물 351B(10g) 및 디클로로메탄(165ml)을 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 트리에틸아민(24.1ml) 및 톨루엔-2-설포닐 클로라이드(19.8g)를 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘(0.604g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 이어서 물 및 추가의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고(2 x), 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-55% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353B
8,8-비스(플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
500ml 환저 플라스크에 화합물 353A(20g)를 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 200ml)를 첨가하고, 수득한 용액을 6일 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물(3 x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-30% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353C
4,4-비스(플루오로메틸)사이클로헥산온
250ml 환저 플라스크에 화합물 353B(1.1g) 및 80% 수성 아세트산(50ml)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 회전 증발로 농축시켜 대부분의 아세트산 및 물을 제거하였다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353D
2-클로로-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔카브알데히드
100ml 배모양 플라스크(pear flask)에 N,N-디메틸포름아미드(498㎕) 및 디클로로메탄(8.9ml)을 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, POCl3(550㎕)을 적가하고, 이어서, 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 그동안, 100ml 배모양 플라스크에 디클로로메탄(8941㎕) 중 화합물 353C(870mg, 5.36mmol)을 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 이어서, 필스마이어(Vilsmeier) 시약을 시린지에서 흡수시키고, 4,4-비스(플루오로메틸)사이클로헥산온(870mg) 용액에 실온에서 적가하였다. 수득한 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 얼음에 붓고, 실온으로 가온하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 30ml). 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix (0-60% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353E
2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔카브알데히드
20ml 바이알에 화합물 353D(460mg), 4-클로로페닐보론산(414mg), 칼륨 카보네이트(762mg), 테트라부틸암모늄 브로마이드(711mg), 팔라듐(II) 아세테이트(14.85mg) 및 물(2450㎕)을 첨가하여 현탁액을 제공하고, 이를 N2로 2분 동안 탈기시켰다. 반응물을 45℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 수펠코 실리카 겔 부흐너 깔때기로 붓고, 에틸 아세테이트 수회 세척하였다. 여액을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-60% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353F
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
20ml 바이알에 화합물 353E(240mg), 화합물 15F(297mg) 및 디클로로메탄(4.2ml)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(268mg)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 상에 직접 적재하고, 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-80% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 353G
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 353F로 대체하여 제조하였다.
화합물 353H
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(플루오로메틸)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
화합물 353H를 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 353G로 대체하고 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00353
화합물 354
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 354A
3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 화합물 24A의 절차에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일-메탄올을 3급-부틸 2-(하이드록시메틸)-모르폴린-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
화합물 354B
4-(모르폴린-2-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 134A의 절차에서 화합물 113A를 화합물 354A로 대체하여 제조하였다.
화합물 354C
4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 173B의 절차에서 화합물 173A를 화합물 354B로 대체하여 제조하였다.
화합물 354D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 354C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00354
화합물 355
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 355A
5-클로로-6-((트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(30ml) 중 화합물 350E(1.2g)의 냉각된(0℃) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(5ml, 에테르 중 3.0M)의 용액을 적가하였다. 첨가 시, 반응 혼합물을 고화시켰다. 추가의 테트라하이드로푸란(10ml)을 혼합물에 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸설폭사이드/메탄올(20ml, 1:1)에 용해시키고, 40분에 걸쳐 30% 아세토니트릴 내지 65% 아세토니트릴을 사용하는 Gilson, C18(100A) 250x121.2mm (10 micron)에 적재하여 2개의 이성질체를 분리하고, 표제 화합물을 분리하였다.
화합물 355B
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 355A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00355
화합물 356
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 356A
5-클로로-6-((시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 355A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 356B
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 356A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00356
화합물 357
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-시아노-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 357A
에틸 4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카복실레이트
1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.000g)에 HCl(디옥산 중 4.0M, 4.54ml)을 첨가하였다. 1시간 후 반응물을 농축시키고, 고진공하에 건조하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.155g) 및 옥세탄-3-온(0.262g)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액(20ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 25ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 0.5% 내지 3.75% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속 = 30ml/min)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 357B
(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메탄올
테트라하이드로푸란(5ml) 중 화합물 357A(0.59g)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(1.80ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 가온하도록 하였다. 반응물을 0.6ml의 물, 이어서 0.2ml의 2N 수성 NaOH를 적가하여 켄칭시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세정하였다. 혼합물 및 잔류물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 0.75% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 30분에 걸쳐 용리하여(유속 = 40ml/min) 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 357C
3-시아노-4-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 284A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 357B로 대체하여 제조하였다.
화합물 357D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-시아노-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 357C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00357
화합물 358
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 358A
벤질 (4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트
테트라하이드로푸란(20ml) 중 벤질 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1g)의 격렬하게 교반된 용액에 -78℃에서 에테르 중 1 M 에틸마그네슘 브로마이드(11.48ml, 11.48mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시키고, 냉욕에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉 NH4Cl 수성 용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, Analogix 정제 시스템에 적재하고, 디클로로메탄 중 0 - 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 358B
4-(아미노메틸)-1-에틸사이클로헥산올
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 358A(500mg) 및 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 H2하에 3시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 358C
4-((트랜스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란 중 화합물 358B(270mg) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(417mg)를 트리에틸아민(0.8ml)으로 밤새 처리하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 희석된 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 중 40-55% 아세토니트릴로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분리하였다.
화합물 358D
4-((시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 제조하고, 화합물 358C에 기재된 바와 같이 분리하였다.
화합물 358E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 358C를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00358
화합물 359
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 358D를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00359
화합물 360
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 360A
에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
500ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(233ml) 중 디이소프로필아민(7.98ml)을 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 혼합물을 -78℃로 N2하에 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 22.40ml)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(10g)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하도록 하고, 이때 CH3I(4.38ml)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여 실온으로 가온되도록 하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 정상(normal phase) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 360B
(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
500ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(234ml) 중 수소화알루미늄 리튬(1.772g)의 현탁액을 제공하였다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(10.66g)를 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 0℃로 하향으로 역 냉각시켰다. 과량의 수소화알루미늄 리튬을 1.8ml 물, 1.8ml 수성 NaOH(5N) 및 5.6ml 물로 서서히 켄칭하였다. 현탁액을 염이 백색으로 변할 때까지 교반하고, 이어서, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축하고, 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-75% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 360C
8-(메톡시메틸)-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
250ml 환저 플라스크에 NaH(0.902g) 및 테트라하이드로푸란(37.6ml)을 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 화합물 360B를 테트라하이드로푸란 용액으로서 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서, CH3I(0.611ml)를 첨가하였다. 반응물을 N2하에 밤새 교반하고, 조심스럽게 염수로 켄칭시키고, 물 및 에테르로 희석하였다. 수성 층을 에테르(2 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-60% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 360D
4-(메톡시메틸)-4-메틸사이클로헥산온
표제 화합물을 화합물 353C의 절차에서 화합물 353B를 화합물 360C로 대체하여 제조하였다.
화합물 360E
2-클로로-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
표제 화합물을 화합물 353D의 절차에서 화합물 353C를 화합물 360D로 대체하여 제조하였다.
화합물 360F
2-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
표제 화합물을 화합물 353E의 절차에서 화합물 353D를 화합물 360E로 대체하여 제조하였다.
화합물 360G
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 화합물 353F의 절차에서 화합물 353E를 화합물 360F로 대체하여 제조하였다.
화합물 360H
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 360G로 대체하여 제조하였다.
화합물 360I
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 3J를 화합물 360H로 대체하고, 화합물 11B를 화합물 1F로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00360
화합물 361
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 361A
(S)-3-니트로-4-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1A의 절차에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 259E로 대체하고, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 3-옥세타논으로 대체하여 제조하였다.
화합물 361B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 361A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00361
화합물 362
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 362A
3-클로로-4-(((1r, 4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중 화합물 34lF(300mg)의 용액에 수소화나트륨(416mg)을 분획으로 첨가하였다. 수득한 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(425mg)를 첨가하고, 교반을 72시간 동안 계속하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH를 약 7로 조절하였다. 혼합물을 염수(75ml)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조 생성물을 무수 메틸렌 클로라이드 층으로부터 농축하여 분리하고, 메틸렌 클로라이드 중 10, 25, 50% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 362B
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 362A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00362
화합물 363
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(사이클로프로필)아미노]-1-플루오로사이클로헥실}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 363A
4-((4'-플루오로스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-사이클로헥산]-4'-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중 화합물 350C(495mg)의 용액에 NaH(광유 중 65%, 320mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(457mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 적재하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 363B
4-((1-플루오로-4-옥소사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
에탄올(30ml) 중 화합물 363A(860mg)의 용액에 진한 HCl(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 Na2CO3로 중화시키고, 디클로로메탄(300ml)으로 추출하고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 363C
4-((4-((2-시아노에틸)(사이클로프로필)아미노)-1-플루오로사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(6ml) 중 화합물 363B(200mg)의 용액에 3-(사이클로프로필아미노)프로판니트릴(64mg), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(184mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(400ml)으로 희석시키고, 2N 수성 NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 363D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(사이클로프로필)아미노]-1-플루오로사이클로헥실}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 363C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00363
화합물 364
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 364A
6-아미노-5-니트로피리딘-3-설폰산
진한 H2SO4(80ml) 중 6-아미노피리딘-3-설폰산(20g)을 완전히 용해될 때까지 50℃에서 가열하였다. 이 용액에 발연 HNO3를 20분 동안 서서히 가열하여, 내부 온도는 55℃를 넘지 않았다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 150g의 얼음에 부었다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 추가로 2시간 동안 정치하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 냉 1:1 물/에탄올(20ml), 이어서 디에틸 에테르(10ml)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 364B
6-하이드록시-5-니트로피리딘-3-설폰산
수성 HCl(37%, 12ml) 및 물(50ml) 중 화합물 364A(4.0g)를 물(8ml) 중 나트륨 니트라이트(1.19g)로 적가하여 0℃에서 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 증발시켜 무수 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실온으로 냉각시킨 후, 1:1 에타노/물의 용액(20ml)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 364C
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설포닐 클로라이드
화합물 364B(2.6g), PCl5(5.91g), 및 POCl3(10ml)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 초기 현탁액이 투명한 용액이 되었다. 과량의 POCl3를 증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 50g의 분쇄된 얼음에 부었다. 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 364D
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 364C를 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 진한 암모늄 하이드록사이드(0.82ml)를 적가하였다. 용액을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 가압하에 실온에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 364E
5-니트로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 화합물 138D의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 364D로 대체하고, (4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.
화합물 364F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 364E로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00364
화합물 365
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 365A
7-(아지도메틸)-2-옥사스피로[3.5]노난
250ml 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(75.0ml) 중 화합물 351F(350mg)를 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀(2.94g), 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.18ml) 및 디페닐 포스포르아지데이트(2.32ml)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0-20% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
화합물 365B
2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메탄아민
50ml 환저 플라스크에 탄소상 10% 팔라듐(58.7mg)을 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러슁하고, 화합물 365A(400mg)를 메탄올 용액(10.5ml)으로서 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 H2(벌룬을 통해)로 수회 플러슁하고, 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 365C
4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 화합물 1F의 절차에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민을 화합물 365B로 대체하여 제조하였다.
화합물 365D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 365C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00365
화합물 366
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 366A
3급-부틸 (4-시아노-4-메틸사이클로헥실)메틸카바메이트
테트라하이드로푸란(10ml) 중 3급-부틸 (4-시아노사이클로헥실)메틸카바메이트(500mg)의 냉각된(-78℃) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(2.0ml, 헵탄 중 2M)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, CH3I(1ml)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 온도를 실온으로 가온하도록 하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 366B
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산카보니트릴
디클로로메탄(10ml) 중 화합물 366A(480mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 366C
4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(362mg)의 용액에 화합물 366B(250mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 366D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 3J로 대체하고 화합물 1F를 화합물 366C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00366
화합물 367
{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)아미노}메틸 피발레이트
이 화합물을 화합물 368의 절차에서 클로로메틸 부티레이트를 클로로메틸 피발레이트로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00367
화합물 368
{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)아미노}메틸 부티레이트
화합물 37E(500mg)를 아세토니트릴(3.7ml)에 용해시키고, 클로로메틸 부티레이트(77mg) 및 휘니그 염기(73mg)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1일 동안 가열하였다. 냉각시키고, 디메틸설폭사이드(4ml)로 희석시킨 후, 반응물을 250 x 50mm C18 컬럼을 사용하고 20-100% CH3CN 대 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00368
화합물 369
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(2H8)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 369A
메틸 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)피페라진-1-일]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조에이트
40ml 바이알로 디메틸설폭사이드(13ml) 중 화합물 3H(1.55g) 및 피페라진-d8 (2.040g)을 첨가하였다. 용액을 85℃에 2.5시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 밤새 냉각하도록 하였다. 혼합물을 120ml 플라스크에 옮기고, 5-10℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(30ml)을 첨가하고, 이어서 물(10ml)을 시린지를 통해 5분 동안 온도를 15℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 수성 층의 pH가 8-9가 될 때까지 물(4 x 10-15ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4를 통해 여과하고, 디클로로메탄(5ml)으로 세정하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 369B
메틸 4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(2H8)피페라진-1-일]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조에이트
100ml 환저 플라스크에서, 화합물 369A(3.4g), 화합물 290B(1.321g) 및 디클로로메탄(3ml)을 100ml 환저 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 50ml 3구 환저 플라스크에서 분리하기 위해, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.330g) 및 디클로로메탄(12ml)을 첨가하여 슬러리를 제공하였다. 50ml 환저 플라스크를 18-20℃로 냉각시킨 후, 피페라진 부가물/알데히드 용액을 시린지를 통해 5분 동안 첨가하였다. 트리아세톡시보로하이드라이드를 점차적으로 용해시켜 약 5분 후 투명한 용액을 제공하였다. 추가로 10분 후, 용액은 흐릿하게 되었다. 16시간 후, 반응물을 5-10℃로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3(12ml)를 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 5분 동안 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 및 10% NaCl(12ml)로 세척하고, 이어서, Na2SO4를 통해 여과하고, 디클로로메탄(4ml)으로 세정하였다. 용액을 회전증발기 상에서 건조시키고, 체이스(chase)를 메탄올(40ml)로 농축시켰다. 수득한 용액을 5-10℃로 냉각시키고, 생성물이 침전되었다. 용액을 실온에서 30분 동안 혼합하고, 여과하고, 메탄올(5ml)로 세정하고, 생성물을 공기 건조하였다.
화합물 369C
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(2H8)피페라진-1-일]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 369B로 대체하여 제조하였다.
화합물 369D
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(2H8)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄(20ml) 중 화합물 369C(2.0g), 화합물 1F(1.1g) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.7g)의 혼합물에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.8g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.6g)으로 켄칭하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수성 아세트산으로 추출하고, 5% 수성 NaCl로 세척하였다. 메탄올(2ml) 및 에틸 아세테이트(18ml)를 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00369
화합물 370
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]설포닐}벤즈아미드
화합물 370A
5-아미노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
에탄올(5ml) 중 화합물 364E(0.16g) 및 탄소상 5% 팔라듐(0.025g)의 혼합물을 수소 벌룬으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 370B
3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-설폰아미드
물(10ml) 중 화합물 370A(0.085g)를 진한 H2SO4(0.5ml)로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 물(1ml) 중 NaNO2(0.023g)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 370C
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일설포닐)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 370B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00370
화합물 371
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 371A
6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 138D의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 364D로 대체하고 화합물 138C를 화합물 376B로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-80% 아세토니트릴로 용리하는 페노메텍스 분취용 컬럼(Luna, 5 μ, C18(2), 250X21.20mm, 5 Å)을 갖는 역상 Gilson 분취용 HPLC로 분리하였다.
화합물 371B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 371A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00371
화합물 372
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 372A
에틸 4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카복실레이트
1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.00g)에 HCl(디옥산 중 4.0M, 4.54ml)을 첨가하였다. 1시간 후 반응물을 농축시키고, 고진공하에 건조하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.155g) 및 옥세탄-3-온(0.262g)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액(20ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 25ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐(유속 = 30ml/분) 0.5% 내지 3.75% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 372B
(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메탄올
테트라하이드로푸란(5ml) 중 화합물 372A(0.59g)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(1.80ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 0.6ml의 물, 이어서 0.2ml의 2N 수성 NaOH를 적가하여 켄칭하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세정하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 40g) 상에 적재하고, 30분에 걸쳐 0.75% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리하여(유속 = 40ml/분) 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 372C
5-브로모-6-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 372B로 대체하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 36A로 대체하여 제조하였다.
화합물 372D
5-시아노-6-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 36C의 절차에서 화합물 36B를 화합물 372C로 대체하여 제조하였다.
화합물 372E
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(5-시아노-6-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 372D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00372
화합물 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)모르폴린-4-카복스아미드
화합물 373A
모르폴린-4-카복스아미드
메탄올(10ml) 중 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(2.0g) 및 메탄올(5ml) 중 7 N NH3의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 고체를 제공하고, 이를 진공하에 건조시켰다.
화합물 373B
N-(2-니트로-4-설파모일페닐)모르폴린-4-카복스아미드
이 화합물을 화합물 24A의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 373A로 대체하여 제조하였다.
화합물 373C
N-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐)모르폴린-4-카복스아미드
이 화합물을 화합물 130D의 절차에서 화합물 130C를 화합물 373B로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00373
화합물 374
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 374A
(4,4-디에톡시사이클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(60ml) 중 문헌의 절차(참조: European Journal of Organic Chemistry (2008) 5:895)에 따라 합성된 에틸 4,4-디에톡시사이클로헥산카복실레이트(6.67g)를 테트라하이드로푸란(14.5ml) 중 2 M 수소화알루미늄 리튬으로 0℃에서 1시간 동안 처리하였다. 물(3ml)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374B
1,1-디에톡시-4-(메톡시메틸)사이클로헥산
테트라하이드로푸란(20ml) 중 화합물 374A(665mg)를 NaH(394mg)로 30분 동안 처리하고, 이어서, CH3I(0.267ml)를 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 반응물을 수개 액적의 물으로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 0-15% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374C
4-(메톡시메틸)사이클로헥산온
물(3ml) 및 아세트산(12ml)의 혼합물 중 화합물 374B(2.2g)를 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 포화 수성 NaHCO3와 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374D
4-(메톡시메틸)사이클로헥산카보니트릴
디메톡시에탄(3ml) 및 순수 에탄올(0.1ml) 중 화합물 374C(1.18g) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(2.268g)의 냉각된(-10℃) 용액에 (소 분획으로) 칼륨 3급-부톡사이드(2.235g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속 <5℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 35℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 실온에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물-염수에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374E
(4-(메톡시메틸)사이클로헥실)메탄아민
테트라하이드로푸란(15ml) 중 화합물 374D(460mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(2.252ml) 중 2M 수소화알루미늄 리튬에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 2ml의 2M 수성 NaOH 및 물(5ml)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)과 혼합하고, 수득한 혼합물을 Na2SO4 상에 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374F
4-((4-(메톡시메틸)사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 중 화합물 374E(450mg) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(693mg)를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH3CN, 메탄올 및 물의 혼합물에 현탁시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 374G
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((4-(메톡시메틸)사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 374F를 화합물 11B 대신에 사용하여 화합물 11D의 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00374
화합물 375
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-클로로-6-{[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 375A
메틸 1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
디메틸포름아미드(15ml) 중 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(2.045g), 2-브로모티아졸(1.64g), 및 Cs2CO3(5.86g)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 375B
(1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
이 화합물을 화합물 339B의 절차에서 화합물 339A를 화합물 375A로 대체하여 제조하였다.
화합물 375C
5-클로로-6-((1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 36B의 절차에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 화합물 375B로 대체하고 화합물 36A를 화합물 40A로 대체하여 제조하였다.
화합물 375D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-N-(5-클로로-6-((1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 375C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00375
화합물 376
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 376A
3급-부틸 (4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸카바메이트
3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1.00g)의 용액을 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(4.40ml)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 0℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 물(10ml)로 켄칭하고, 에테르(50ml)로 희석시키고, 암모늄 클로라이드(25ml)로 세척하고, 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 5% 내지 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐(유속 = 60ml/min) 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)로 표제 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체의 약 2:1 혼합물로서 제공하였다.
화합물 376B
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올
디클로로메탄(3ml) 중 화합물 376A(0.75g)의 용액에 수개 액적의 물, 이어서 트리플루오로아세트산(1.19ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 첨가하였다. 추가로 4시간 후, 반응물을 농축시키고, 고진공하에 건조하였다. 수득한 오일성 고체를 디에틸 에테르로 초음파로 분쇄하였다. 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염 및 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
화합물 376C
6-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-5-니트로피리딘-3-설폰아미드
이 화합물을 화합물 138D의 절차에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드를 화합물 364D로 대체하고 (4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 화합물 376B로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-80% 아세토니트릴로 용리하는 페노메텍스 분취용 컬럼(Luna, 5 μ, C18(2), 250X21.20mm, 5 Å)을 사용하는 역상 Gilson 분취용 HPLC 시스템으로 분리하였다.
화합물 376D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 11D의 절차에서 화합물 11B를 화합물 376C로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00376
화합물 377
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 378D로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 337M으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00377
화합물 378
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 378A
2-클로로-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
디클로로메탄(2.0ml) 중 디메틸포름아미드(1.298ml)를 -10℃에서 POCl3(1.426ml)로 적가 처리하여 무색 용액을 제공하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(2.5ml) 중 4-메톡시-4-메틸사이클로헥산온(1.74g)의 용액으로 적가 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 25% 수성 나트륨 아세테이트 용액의 혼합물에 부었다. 얼음이 녹은 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 디에틸 에테르(4 x 125ml)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 헥산 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 378B
2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
화합물 378A(1.55g), 4-클로로페닐보론산(1.542g), PdOAc2(0.055g), K2CO3(2.84g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.65g)를 자석 교반 바가 장착된 50-ml 환저 플라스크에서 합하였다. 물(9.13ml)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러슁하고, 마개를 막고, 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
화합물 378C
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을, 소량의 DMSO를 반응 혼합물에 첨가하는 것을 제외하고는, 화합물 1A의 절차에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데히드를 화합물 378B로 대체하고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 화합물 15F로 대체하여 제조하였다.
화합물 378D
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 화합물 15H의 절차에서 화합물 15G를 화합물 378C로 대체하여 제조하였다.
화합물 378E
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 화합물 1G의 절차에서 화합물 1E를 화합물 378D로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00378
하기 표 1은 TR-FRET(Time-Resolved Fluorescence-Resonance-Energy-Transfer) 검정으로 측정한 Bcl-2 단백질로의 대표 화합물의 결합에 대한 억제 상수(Ki)를 나타낸다. Ki 값이 작을 수록, 결합 친화도가 크다. 화합물의 압도적인 다수는 Ki <0.0001μM(<0.1 nM)을 갖고, 거의 대다수는 Ki <0.00001μM(<0.01 nM)을 갖는 것에 주목해야 할 것이다.
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
nd = 측정되지 않음
하기 표 2는 대표 화합물에 대해 HPLC 방법으로 측정된 pH 7.4에서 log D(친유성에 관한 파라미터)에 대한 데이터를 나타낸다. 모든 화합물이, 높은 정도의 친유성 및 pH 7.4에서 매우 불량한 수용해도를 나타내는, 높은 log D 값(대부분 5.3 초과)을 갖는 것에 주목해야 할 것이다.
Figure pct00384
B. 예시적인 화합물
본 발명의 고체 분산체의 제조에 특히 유용한 것으로 여겨지는 화합물들은 제한 없이 다음 화합물들을 포함한다:
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}-설포닐)벤즈아미드 - 화합물 89;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-벤즈아미드 - 화합물 91;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 5;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 9;
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 29;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 34;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 37;
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 277;
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 61;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 378;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 149;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 337;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 338;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 311;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]-설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 118;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 134;
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 253;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 108;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 234;
및 약제학적으로 허용되는 이들의 염들.
C. 화합물 형태
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 모-화합물 형태로, 단독으로 또는 당해 화합물의 염 형태와 함께, 고체 분산체에 존재한다.
화학식 I의 화합물을 산 부가 염, 염기 부가 염 또는 쯔비터이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화합물의 분리 또는 후속적인 정제 동안 제조될 수 있다.
산 부가 염은 화학식 I의 화합물의 산과의 반응으로부터 유도된 것이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 에탄디설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함하는 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
화합물과, 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 비카보네이트, 카보네이트, 하이드록사이드 또는 포스페이트와의 반응으로부터 유도된 것을 포함하는 염기 부가 염이 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 양성자 공여성(protonatable) 질소 원자를 갖고, 그 결과 화합물 1당량 당 하나 이상, 예를 들면, 약 1.2 내지 약 2, 약 1.5 내지 약 2 또는 약 1.8 내지 약 2 당량의 산을 갖는 산 부가 염을 형성할 수 있다.
이론에 결부시키지 않고, 화학식 I의 화합물의 치료학적 효능은, 예를 들면, 단백질의 BH3 결합 그루브(groove)를 점유하여 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방법으로, 적어도 부분적으로 Bcl-2 계열 단백질, 예를 들면, Bcl-2, Bcl-XL 또는 Bcl-w에 결합하는 능력에 기인한다. 일반적으로, Bcl-2 계열 단백질에 대해 높은 결합 친화도, 예를 들면, Ki <1 nM, 바람직하게는 <0.1 nM, 보다 바람직하게는 <0.01 nM를 갖는 화합물을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀질 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은, 조성물이 적합한 용법에 따라 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는 경우, 치료학적으로 효과적인 양으로 본 발명의 고체 분산체에 존재한다. 용량은 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 모-화합물-등가량으로 표현된다. 전형적으로, 적합한 빈도, 예를 들면, 1일 2회 내지 1주 1회에 투여될 수 있는 단위 용량(단회(single time)에 투여되는 양)은 해당 화합물에 좌우되어 약 10 내지 약 1,000mg이다. 투여 빈도가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 용량 및 일일 용량은 동일하다. 예시적으로, 단위 용량은 전형적으로 약 25 내지 약 1,000mg, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500mg, 예를 들면, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg이다. 용량형이, 고체 분산체를 둘러싸는 캡슐 쉘, 또는 고체 분산체가 다른 성분과 함께 제형화된 정제를 포함하는 경우, 단위 용량은 단일 용량형 또는 다수의 용량형, 보다 전형적으로 1 내지 약 10개의 용량형으로 전달될 수 있다.
D. 제형
단위 용량이 높을 수록, 비교적 높은 농도의 약물을 갖는 고체 분산체를 제조하는 것이 보다 더 바람직하다. 전형적으로, 고체 분산체 중 약물의 농도는 모-화합물-등가 중량을 기준으로 하여 적어도 약 1%, 예를 들면, 약 1% 내지 약 50%이지만, 특정한 경우 보다 낮거나 높은 농도가 허용되거나 성취될 수 있다. 예시적으로, 다양한 양태에서 약물 농도는 모-화합물-등가 중량을 기준으로 하여 적어도 약 2%, 예를 들면, 약 2% 내지 약 50%, 또는 적어도 약 5%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 40%, 예를 들면, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40%이다. 일부 양태에서, 약물 농도는 약 5% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 12%, 예를 들면, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 또는 약 12%일 수 있다.
고체 분산체 생성물의 매트릭스의 주요 성분은, 적어도 pH 스케일의 일부에서, 보다 특히, 위장(GI) 관에서 발생하는 pH에서, 친수성 또는 수용성인 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물이다. 본 발명에 유용한 중합체 또는 중합체 혼합물은 주위 온도에서 고체이고, 소정의 온도 범위에서의 양호한 저장 안정성을 위해 생성물의 저장, 운반 및 취급 동안 전형적으로 경험되는 가장 높은 온도에서조차 고체로 유지되어야 한다. 따라서, 이러한 유용성을 결정하는 중합체의 유용한 특성은 이의 유리 전이 온도(Tg)이다. 적합한 수용성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Tg가 적어도 약 40℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 60℃, 또는 더욱 및 보다 특히 약 80℃ 내지 약 180℃인 것을 포함한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.]에 기재되어 있다.
중합체는 물에서 투명한 균질한 용액(예를 들면, 본질적으로 완전히 균일하고 육안 검사하에 또는 대안적으로 장치, 예를 들면, 탁도측정기를 사용하는 검사하에 투명함을 나타내는 용액, 예를 들면, 용액을 통과하는 광 빔이 약간의 산란을 나타내거나 산란을 나타내지 않는 용액)을 형성하는 경우 수용성으로 간주된다. 20℃에서 수성 용액에 2%(w/v)로 용해되는 경우, 적합한 수용성 중합체는 예시적으로 겉보기 점도 약 1 내지 약 5000 mPa.s, 예를 들면, 약 1 내지 약 700 mPa.s, 또는 약 5 내지 약 100 mPa.s를 갖는다. 수-분산성 또는 수-팽윤성 중합체가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 중합체성 담체의 비제한적인 예는 다음 물질 및 이들 물질 2개 이상의 혼합물을 포함한다:
ㆍ N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들면, 단독중합체 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 및 공중합체, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트(코포비돈) 또는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 단량체를 포함하는 것들;
ㆍ 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, (하이드록시알킬)셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, (하이드록시알킬)알킬-셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 셀룰로스 프탈레이트 및 석시네이트, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMC-P), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트(HPMC-S) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS);
ㆍ 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드(PEG 또는 PEO) 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체(폴록사머);
ㆍ 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트);
ㆍ 폴리아크릴아미드;
ㆍ 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들면, 비닐 아세테이트 및 크로톤산, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한 부분적으로 비누화된 폴리비닐 알콜로 언급됨)의 공중합체;
ㆍ 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체(예를 들면, BASF의 Soluplus™ 또는 동등한 제품);
ㆍ 올리고삭카라이드 및 폴리삭카라이드, 예를 들면, 카라기난, 갈락토만난(galactomannans) 및 크산탄 검.
적합한 포비돈은, 제한 없이, K-값(포비돈 수성 용액의 점도 측정값)이 약 12, 약 15, 약 17, 약 25, 약 30 또는 약 90인 포비돈, 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 유용한 포비돈의 특정한 예는 포비돈(또는 PVP) K30이다.
또다른 적합한 중합체는 PVP 및 폴리비닐 아세테이트의 혼합물, 예를 들면, BASF AG의 상표명 Kollidon™ SR하에 시판되는 것이다. 일부 양태에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 Kollidon VA 64로 시판되고, 이는 물 및 알콜 둘 다에 용해되고, 본 발명의 제형에 적합하다.
유용한 코포비돈의 특정한 예는 "코포비돈 60/40"으로 언급되는, 약 60% N-비닐 피롤리돈 및 약 40% 비닐 아세테이트 단량체로 이루어지는 것이다.
적합한 HPMC 및 이의 유도체는, 제한 없이, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 및 이들의 혼합물들을 포함한다.
적합한 에틸셀룰로스는, 제한 없이, Dow Chemical Company의 Ethocel™ 등록상표하에 판매되는 것, Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 및 Ethocel™ 20, 이에 상응하는 다른 제조자의 제품, 및 이들의 혼합물들을 포함한다.
적합한 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체는, 제한 없이, Rohm GmbH의 Eudragit™ 등록상표하에 시판되는 것으로 Eudragit™ L100, Eudragit™ L100-55 및 Eudragit™ S100, 이에 상응하는 다른 판매자의 제품, 및 이들의 혼합물들을 포함한다.
적합한 PEG는, 제한 없이, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 저분자량 PEG, 예를 들면, PEG 400 및 PEG 600은 단독 중합체성 담체로서 적합하지 않을 수 있지만, 다른 중합체와 조합하면 유용할 수 있다.
적합한 폴록사머는, 제한 없이, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 폴록사머가 계면활성제 특성을 갖고, 주로 이들 특성 뿐만 아니라 이들의 중합체성 성질을 포함할 수 있다는 것을 주의해야 할 것이다.
하나의 양태에서, 고체 분산체 매트릭스는 포비돈, 코포비돈, HPMC, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트 그래프트 공중합체 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체성 담체를 포함한다. 보다 특정한 양태에서, 고체 분산체 매트릭스는 포비돈 K30, 코포비돈 60/40, HPMC E5, Soluplus™ 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트 그래프트 공중합체 및 Soluplus™에 상응하는 제품으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체성 담체를 포함한다.
하나 이상의 중합체성 담체는 전형적으로 고체 분산체의 중량을 기준으로 전체 약 20% 내지 약 95%, 예를 들면, 약 20% 내지 약 90%, 예를 들면, 약 40% 내지 약 85%, 또는 약 60% 내지 약 85%, 또는 약 70% 내지 약 85%, 또는 심지어 약 75% 내지 약 85%로 구성된다.
경구 투여 및 GI 액에 노출시, 이론에 결부시키지 않고 중합체성 담체 및 고체 분산체의 계면활성제 성분 사이의 상호작용을 통해, 활성 성분의 적합한 방출 속도 및 결정화 또는 재결정화의 억제가 제공되고, 이에 따라 생체 흡수가 허용되는 것으로 여겨진다.
계면활성제 성분은 음이온성, 비-이온성일 수 있거나, 음이온성 및 비-이온성 계면활성제들의 조합물을 포함할 수 있다. 유용한 약제학적으로 허용되는 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트), 알킬카복실레이트, 알킬벤졸 설페이트 및 2차 알칸 설포네이트를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 비-이온성 계면활성제, 특히 친수성-친유성 밸런스(HLB) 값이 약 12 내지 약 18, 예를 들면, 약 13 내지 약 17, 또는 약 14 내지 약 16인 것이 본 발명의 계면활성제로서 특히 유용하다. HLB 시스템[참조: Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag]은 계면활성제에 대한 수치 값을 부여하고, 친유성 물질은 보다 낮은 HLB 값을 받고 친수성 물질은 보다 높은 HLB 값을 받는다.
본 발명에 유용한 비-이온성 계면활성제의 비제한적인 예는 다음 물질 및 이의 2개 이상의 혼합물들을 포함한다:
ㆍ 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들면, PEG-35 피마자유(예를 들면, BASF의 Cremophor EL™ 또는 동등한 제품), PEG-40 수소화 피마자유(예를 들면, Cremophor RH™ 40 또는 동등한 제품) 및 PEG-60 수소화 피마자유(예를 들면, Cremophor RH™ 60 또는 동등한 제품);
ㆍ 기타 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 예를 들면, PEG-32 글리세릴 라우레이트(예를 들면, Gattefosse의 Gelucire™ 44/14 또는 동등한 제품) 및 PEG-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(예를 들면, Gelucire™ 50/13 또는 동등한 제품), 및 Labrafil M1944 CS(살구씨유를 PEG 300과 에스테르교환반응하여 제조한 올레오일 마크로골 6 글리세라이드);
ㆍ 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트(예를 들면, Span™ 80 또는 동등한 제품), 소르비탄 모노스테아레이트(예를 들면, Span™ 60 또는 동등한 제품), 소르비탄 모노팔미테이트(예를 들면, Span™ 40 또는 동등한 제품) 및 소르비탄 모노라우레이트(예를 들면, Span™ 20 또는 동등한 제품);
ㆍ 소르비탄의 기타 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 트리스테아레이트 및 소르비탄 트리올레에이트;
ㆍ 폴리옥시에틸렌 소르비탄(폴리소르베이트)의 지방산 모노에스테르, 예를 들면, PEG-20 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80, 예를 들면, Tween™ 80 또는 동등한 제품), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60, 예를 들면, Tween™ 60 또는 동등한 제품), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40, 예를 들면, Tween™ 40 또는 동등한 제품), 또는 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20, 예를 들면, Tween™ 20 또는 동등한 제품);
ㆍ 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 기타 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트(Tween 65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트(Tween 85);
ㆍ 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르, 예를 들면, PEG 660 하이드록시-스테아르산(30mol% 에틸렌 글리콜을 갖는 12-하이드록시스테아르산의 폴리글리콜 에스테르(70mol%));
ㆍ 지방 알콜의 폴리알콕실화 에테르, 예를 들면, PEG(2) 스테아릴 에테르(Brij 72), 마크로골 6 세틸스테아릴 에테르 또는 마크로골 25 세틸스테아릴 에테르;
ㆍ 하기 구조에 상응하는 토코페릴 화합물:
Figure pct00385
여기서, Z는 연결 그룹이고, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이고, n은 5 내지 100의 정수, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다. 전형적으로, Z는 지방족 이염기성 산의 잔기이고, 예를 들면, 글루타르산, 석신산, 또는 아디프산이다. 바람직하게는, R1 및 R2 둘 다는 수소이다. 바람직한 토코페릴 화합물은 α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이고, 보통 비타민 E-TPGS로서 축약된다. 비타민 E-TPGS는 d-알파-토코페릴 산 석시네이트를 폴리에틸렌 글리콜 1000과 에스테르화하여 제조된 천연-공급원 비타민 E의 수용성 형태이다.
하나의 양태에서, 고체 분산체는 폴리옥시에틸렌 글리세라이드(폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함함), 폴리소르베이트, TPGS 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 보다 특정한 양태에서, 고체 분산체 매트릭스는 PEG-40 수소화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 및 TPGS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체성 담체를 포함한다.
하나 이상의 계면활성제는 전형적으로 고체 분산체의 중량을 기준으로 전체 약 2% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 20%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%로 구성된다.
고체 분산체의 다른 임의의 성분은, 제한 없이, 하나 이상의 윤활제, 활주제 또는 유동 조절제를 포함한다. 이러한 물질, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소 또는 퓸드 실리카(예를 들면, Aerosil)는 압출가능한 혼합물이 압출기의 스크류 및 벽에 부착되는 것을 감소시킬 수 있고, 다이를 통해 압축물의 순조로운 통과를 용이하게 할 수 있다. 예시적으로, 콜로이드성 이산화규소는 고체 분산체의 중량을 기준으로 0 내지 약 5%, 예를 들면, 약 0.1% 내지 약 2%로 구성된다. 고체 분산체는 또한 임의로 하나 이상의 벌크제(충전제), 붕해제, 공용매, 예를 들면, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들면, 프로필렌 글리콜 라우레이트), 가소제 및/또는 안정화제, 예를 들면, 산화방지제, 광 안정화제, 유리 라디칼 스캐빈저 또는 항균제를 함유할 수 있다.
본 발명의 용량형은 상기한 고체 분산체로 이루어지거나 본질적으로 이루어질 수 있다. 그러나, 몇몇 양태에서, 용량형은 추가의 부형제를 함유하고, 고체 분산체의 추가의 가공을 필요로 한다. 예를 들면, 고체 분산체는 분말로 분쇄되어 캡슐 쉘에 충전되거나 성형되거나 압축되어 정제 용량형에 통상적으로 사용될 수 있는 추가의 부형제와 함께 정제를 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 경구로 전달가능한 고체 용량형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 당의정, 과립제, 환제, 분제 및 정제를 포함한다. 이러한 용량형을 제형화하는데 보통 사용되는 부형제는 캡슐화 물질 또는 제형화 첨가제, 예를 들면, 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 습윤제, 윤활제, 보존제, 추진제, 이형제, 멸균제, 감미제, 용해제 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 다수의 부형제는 약제학적 조성물에서 2개 이상의 기능을 갖는다. 특정 기능을 갖는 특정한 부형제, 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제 등의 특성은 기능을 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 부형제에 대한 추가의 정보는 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association]에서와 같은 표준 참고서적에서 발견할 수 있다.
적합한 희석제는 예시적으로, 개별적으로 또는 조합하여, 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 포함하는 락토스; 락티톨; 말티톨; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로스 및 덱스트로스 일수화물; 프럭토스; 수크로스 및 수크로스-계 희석제, 예를 들면, 압축성 당, 분당 및 당 구체; 말토스; 이노시톨; 가수분해된 고형 곡물; 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 등), 전분 성분, 예를 들면, 아밀로스 및 덱스트레이트, 및 변형된 또는 가공된 전분, 예를 들면, 전젤라틴화 전분; 덱스트린; 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화 미세결정성 셀룰로스, 식품 등급 공급원의 α- 및 무정형 셀룰로스 및 분말 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 셀룰로스; 칼슘 카보네이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트(예를 들면, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물), 일염기성 칼슘 설페이트 일수화물, 칼슘 설페이트 및 과립형 칼슘 락테이트 삼수화물을 포함하는 칼슘 염; 마그네슘 카보네이트; 마그네슘 옥사이드; 벤토나이트; 카올린; 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 이러한 희석제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 1% 내지 약 95%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 30%로 구성된다. 선택된 희석제 또는 희석제들은 바람직하게는 적합한 유동 특성을 나타내고, 정제를 목적으로 하는 경우, 압축성을 나타낸다.
미세결정성 셀룰로스 및 규화 미세결정성 셀룰로스는 특히 유용한 희석제이고, 임의로 수용성 희석제, 예를 들면, 만니톨과 조합하여 사용된다. 예시적으로, 미세결정성 셀룰로스 또는 규화 미세결정성 셀룰로스 대 만니톨의 적합한 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1이지만, 이러한 범위 이외의 비도 특정한 환경에서 사용될 수 있다.
적합한 붕해제는, 개별적으로 또는 조합하여, 전젤라틴화 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 전분; 점토; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 셀룰로스-계 붕해제, 예를 들면, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 카멜로스, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 나트륨 및 크로스카멜로스 나트륨; 알기네이트; 포비돈; 크로스포비돈; 폴라크릴린 칼륨; 검, 예를 들면, 한천, 구아, 로쿠스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가간트 검; 콜로이드성 이산화규소 등을 포함한다 하나 이상의 붕해제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.2% 내지 약 30%, 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%로 구성된다.
나트륨 전분 글리콜레이트는 특히 유용한 붕해제이고, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면, 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%로 구성된다.
결합제 또는 접착제는 특히 조성물이 정제의 형태로 사용되는 경우 유용한 부형제이다. 이러한 결합제 및 접착제는, 정상 가공 조작, 예를 들면, 사이징(sizing), 윤활, 압축 및 패키징을 허용하지만 또한 정제가 붕해되고 섭취시 조성물이 흡수되는 것을 허용하도록, 정제화되는 블렌드에 충분한 접착성을 부여하여야 한다. 적합한 결합제 및 접착제는, 개별적으로 또는 조합하여, 아카시아; 트라가칸트; 글루코스; 폴리덱스트로스; 전젤라틴화 전분을 포함하는 전분; 젤라틴; 메틸셀룰로스, 카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함하는 변형된 셀룰로스; 말토덱스트린을 포함하는 덱스트린; 제인; 알긴산 및 알긴산의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 벤토나이트; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 옥사이드; 구아 검; 폴리삭카라이드 산; 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP), 예를 들면, 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리아크릴산(카보머); 폴리메타크릴레이트 등을 포함한다. 하나 이상의 결합제 및/또는 접착제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.5% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 1.5% 내지 약 10%로 구성된다.
포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로스는, 개별적으로 또는 조합하여, 특히 정제 제형에 유용한 결합제이고, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 2% 내지 약 8%로 구성된다.
습윤제는, 목적하는 경우, 고체 분산체의 계면활성제 성분에 추가하여 제형에 첨가될 수 있다. 습윤제로서 사용되는 계면활성제의 비제한적인 예는, 개별적으로 또는 조합하여, 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 논옥시놀 9, 논옥시놀 10 및 옥트옥시놀 9; 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체); 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 세테트-10, 라우레트-4, 라우레트-23, 올레트-2, 올레트-10, 올레트-20, 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-100 및 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 라우레이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 이의 지방산 및 염, 예를 들면, 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜(1000) 석시네이트(TPGS); 틸록사폴 등을 포함한다. 하나 이상의 습윤제는, 존재하는 경우, 전형적으로 전체 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 7%로 구성되고, 여기서, 고체 분산체에 존재하는 계면활성제는 제외된다.
비이온성 계면활성제, 보다 특히 폴록사머는 본 발명에 유용할 수 있는 습윤제의 예이다. 예시적으로, 폴록사머, 예를 들면, Pluronic™ F127은, 존재하는 경우, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 0.2% 내지 약 7%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%로 구성될 수 있고, 고체 분산체에 존재하는 계면활성제는 제외된다.
윤활제는 정제 제형의 압축 동안 정제화 혼합물과 정제화 장치 사이의 마찰을 감소시킨다. 적합한 윤활제는, 개별적으로 또는 조합하여, 글리세릴 베헤네이트; 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트를 포함하는, 스테아르산 및 이의 염; 수소화 식물성 오일; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 탈크; 왁스; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 푸마레이트; PEG(예를 들면, PEG 4000 및 PEG 6000); 폴록사머; 폴리비닐 알콜; 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 마그네슘 라우릴 설페이트 등을 포함한다. 하나 이상의 윤활제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 0.1% 내지 약 5%, 또는 약 0.2% 내지 약 2%로 구성된다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 특히 유용한 윤활제이다.
접착방지제는 정제 제형이 장치 표면에 점착되는 것을 감소시킨다. 적합한 접착방지제는, 개별적으로 또는 조합하여, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속 스테아레이트를 포함한다. 하나 이상의 접착방지제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%로 구성된다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 접착방지제이다.
활주제는 유동 특성을 개선시키고, 정제화 혼합물의 정지 상태(static)를 감소시킨다. 적합한 활주제는, 개별적으로 또는 조합하여, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 분말 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 금속 스테아레이트를 포함한다. 하나 이상의 활주제는, 존재하는 경우, 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 전체 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%로 구성되고, 고체 분산체에 존재하는 활주제는 제외된다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 활주제이다.
기타 부형제, 예를 들면, 완충제, 안정화제, 산화방지제, 항균제, 착색제, 향미제 및 감미제는 약제 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 예를 들면, 비기능성 필름 또는 방출-개질 또는 장용 코팅으로 코팅되는 코어를 포함할 수 있다. 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 형태), 전분, 카라기난 및/또는 HPMC를 포함하는 경질 또는 연질 쉘을 임의로 하나 이상의 가소제와 함께 가질 수 있다.
E. 제조 방법
상기 지시된 바와 같이, 본 발명의 고체 분산체는 용융-압출을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 고체 분산체 생성물은 용융-가공된, 고화 혼합물이다. 용융-압출 공정은 활성 성분 또는 활성 성분들의 배합물, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 가용화제의 균질한 용융물을 제조하는 단계, 및 상기 용융물을 고화될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 고체에서 액체로 (또는 대안적으로 고체에서 연화되거나 고무상의 상태로) 변형되는 것을 의미하고, 이에 따라, 하나의 성분이 다른 성분과 균질하게 혼합되거나, 다른 성분에 매봉되는 것이 가능하다. 통상적으로, 하나의 성분이 용융되고, 다른 성분들이 이 용융물에 용해되어, 용액을 형성할 것이다. 본 명세서에 따라서, 용융은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 연화점 초과의 가열을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방법으로 일어날 수 있다. 성분들의 혼합물이 용융물의 형성 동안 또는 이전에 일어날 수 있다. 예를 들면, 성분들은 먼저 혼합한 다음, 용융되거나 동시에 혼합되고 용융될 수 있다. 보통, 용융물은 활성 성분들을 효율적으로 분산시키기 위해 균질화된다. 또한, 먼저 약제학적으로 허용되는 중합체를 용융하고, 이어서, 활성 성분들을 혼합하고, 균질화시키는 것이 용이할 수 있다.
이러한 공정의 제1 단계에서, 적어도 3개의 성분들을 승온에 적용하여 압출 가능한 혼합물을 제공한다: 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 계면활성제. 다른 성분들, 예를 들면, 하나 이상의 추가의 활성 성분들 및/또는 하나 이상의 추가의 부형제, 예를 들면, 활주제는 임의로 이 스테이지에서 포함될 수 있다.
상기 성분들을, 중합체성 담체를 융융하거나 연화하는 동안 또는 이후에, 함께 혼합할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 성분들을 먼저 혼합한 다음, 승온을 적용하여 압출가능한 혼합물을 형성한다. 또다른 양태에서, 상기 성분들을 승온에서 혼합하여 압출가능한 혼합물을 형성한다. 또한 또다른 양태에서. 중합체성 담체를 먼저 임의로 계면활성제 성분과 함께 용융하거나 연화시키고, 이어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득된 용융물에 첨가한다. 또한 또다른 양태에서, 계면활성제를 중합체/API 용융물에 첨가한다. 모든 이들 양태에 따라, 용융물을 승온에서 철저히 혼합하여 부분적으로 또는 완전히 용융된 매트릭스 중 활성 성분의 균질한 분산 또는 용해를 보장하는 것이 바람직한 것으로 발견될 수 있다. 하나의 양태에서, 중합체성 담체, 계면활성제, 및 임의로 활주제를 먼저 프리-블렌드로 혼합한다. 이어서, API를 첨가하고, 혼합물을 블렌딩하여 충분히 균질한 블렌드를 성취한다.
용융 및 혼합은 이러한 목적을 위해 통상적인 장치에서 일어난다. 압출기 또는 혼련기가 특히 적합하다. 적합한 압출기는 일축 압출기, 교합형(intermeshing) 스크류 압출기 및 멀티스크류 압출기, 예를 들면 이축 압출기를 포함하고, 이는 동시-회전 또는 역방향-회전될 수 있고, 임의로, 혼련 디스크 또는 용융물의 성분들의 혼합 또는 분산을 위한 기타 스크류 요소가 장착될 수 있다. 몇몇 바람직한 양태에서, 일축 압출기가 압출물의 소규모(예를 들면, 벤치탑(benchtop)) 및 대규모(산업적) 제조를 위해 사용될 수 있다.
공정의 이러한 부분 동안 달성된 승온은 적합하게는 약 70℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 80℃ 내지 약 250℃, 예를 들면, 약 80℃ 내지 약 180℃, 약 100℃ 내지 약 180℃, 또는 약 90℃ 내지 약 160℃, 또는 120℃ 내지 약 160℃일 수 있다. 예시적으로, 압출기의 공급 말단에서의 온도는 상대적으로 중간 온도, 예를 들면 약 80℃ 내지 약 120℃, 약 80℃ 내지 약 110℃, 또는 약 90℃ 내지 약 100℃로 유지되고; 압출기의 중간 부분은 보다 높은 온도, 예를 들면 약 130℃ 내지 약 180℃, 또는 약 140℃ 내지 약 160℃로 유지되고; 압출 다이 근처는 다소 낮은 온도, 예를 들면 약 110℃ 내지 약 160℃, 또는 약 120℃ 내지 약 150℃로 유지된다. 적정한 작업 온도가 부분적으로 압출기의 종류 및 사용되는 압출기 내의 요소의 배치에 의해 결정되는 것을 인지할 수 있다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는데 필요한 에너지의 일부는 발열체(heating elements)에 의해 제공받을 수 있다. 그러나, 압출기에서 물질의 마찰 및 전단은 또한 혼합물에 열 에너지의 상당양을 제공하고, 성분들의 균질한 용융물을 형성하는데 도움을 줄 수 있다.
기타 공정 파라미터들, 예를 들면, 스크류 속도 및 공급 속도는 특정한 조성물 및 사용되는 장치에 좌우될 수 있고, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 과도한 실험없이 용이하게 최적화될 수 있다.
API, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 고체 분말로서, 또는 적합한 액체 용매, 예를 들면, 알콜 또는 지방족 탄화수소 또는 에스테르, 또는 액체 이산화탄소 중 용액 또는 분산액으로서 첨가할 수 있다. 이러한 용매는 용융물의 제조에서 제거, 예를 들면, 증발된다.
압출기 다이로부터 만들어진 압출물은 반고체이고, 예를 들면, 페이스트상 점성 질감이다. 주위 온도로 냉각시키기 전, 압출물을, 목적하는 경우, 예를 들면, 표면상에 상호 매칭 함몰부를 갖는 2개의 역방향-회전 롤러를 갖는 캘린더를 사용하여, 임의의 목적하는 형태로 성형할 수 있다. 통상적으로 이러한 절차는 "렌즈콩"(작은 렌즈 모양 정제)을 수득한다. 롤러가 이의 표면에 함몰부를 갖지 않는 경우, 필름이 수득될 수 있다. 하나의 양태에서, 압출물을 직접적으로 압출 장치로부터 캘린더로 공급한다. 대안적으로, 압출물을 사출-성형으로 목적하는 형태로 몰딩하거나, 고화 전(가열-절단(hot-cut)) 또는 고화 후(냉각-절단(cold-cut))에 단순히 조각으로 절단할 수 있다.
상기 상이한 공정에서, 압출물이 추진체, 예를 들면, 기체, 예를 들면, 이산화탄소, 또는 휘발성 화합물, 예를 들면, 저분자량 탄화수소, 또는 기체로 열분해 가능한 화합물을 포함하는 경우, 발포체가 형성될 수 있다. 추진체를 압출기 내의 비교적 고압 조건에서 압출물에 용해시키고, 압출물이 다이로부터 만들어 지는 경우, 갑작스러운 압력 해제가 추진체가 용액으로부터 나오게 하고 증발되게 하여 발포체의 형성을 야기한다.
지금까지의 실험 결과에 따라서, 압출물의 제조성(manufacturability) 및 품질이 매트릭스 중합체 및 계면활성제의 선택, 뿐만 아니라 압출 블렌드 중 API(즉, 약물 적재량)의 백분율에 의해 영향을 받고 개선될 수 있다는 것이 관찰되었다. 일반적으로, 목적하는 맑고 균질한 압출물에서 최대 약물 적재량은 압출 블렌드 중 중합체 및 계면활성제의 선택 및 압출 블렌드 중 API, 중합체, 및 계면활성제의 농도의 선택을 통해 개선될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 코포비돈(Kollidon VA64) 또는 솔루플러스(Soluplus)는 중합체 담체로서, 예를 들면, 약 70% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 84%, 또는 약 78% 내지 82%의 농도로 사용된다. 본 발명의 이러한 또는 기타 양태에서, 계면활성제(예를 들면, 비타민 E TPGS, 트윈(Tween)20, 트윈80, 폴록사머(Poloxamer) F68NF, 스팬(Span) 20, 수크로에스테르(Sucroester) WP15, 라우로글리콜(Lauroglycol) FCC, SDS, 또는 PEG 400)는 약 2% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 12%, 가장 바람직하게는 약 6% 내지 약 9% 수준에서 사용될 수 있다. 이러한 또는 추가의 다른 바람직한 양태에서, 압출 블렌드 중 API 함량은 약 1% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 5% 내지 20%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 15%의 범위일 수 있다. 임의로, 활주제(예를 들면, 에어로실)는 또한 압출 블렌드에 약 0% 내지 약 3%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1.5% 수준으로 포함될 수 있다.
이와 관련하여, 하나 이상의 양태에서, 예를 들면, 블렌드의 가공성을 최적화하기 위해(예를 들면, 제조 목적을 위해 블렌드의 물리적 특성, 예를 들면, 분해, 유리전이온도(Tg), 방출 시간 등을 최적화하기 위해) 압출 블렌드의 성분들(예를 들면, API 및 계면활성제) 중 2개 이상의 중량% 비를 제어하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 따라서, 이러한 비는, 예를 들면, 가공 조건 및/또는 압출 블렌드에 사용되는 성분들의 기능에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 다양한 실험적 양태에서, 예를 들면, API 대 계면활성제의 중량% 비는 약 15:1 내지 약 1:15, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 또는 약 2:1 내지 약 1:2 (예를 들면, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 약 :1.5 또는 약 1:2)의 범위일 수 있다. 이와 관련하여, 이들 또는 다른 추가의 양태에서, 2개 이상의 API(예를 들면, 화학식 I의 범위 내의 2개 이상의 화합물들, 또는 대안적으로 화학식 I의 범위 내의 화합물 및 또다른 화합물 또는 활성 물질, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것 이외에 또다른 화학요법 화합물)를 압출 블렌드에서 이용할 수 있다(단, 예를 들면, 상기 화합물들이 가공 조건하에서 적합하게 안정하고, 상기 화합물들의 화학적 불안정성을 야기할 수 있는 상기 화합물들 사이의 상호작용이 거의 없거나 없다)는 것을 추가로 인지하여야 한다.
이와 관련하여, 또한 추가로 중합체 담체의 선정 또는 선택이 수득된 압출물(또는 조성물)의 다양한 성능 특성에 영향을 줄 수 있는 것을 주의한다. 예를 들면, 몇몇의 경우에서, 약물 적재량이 중합체 담체의 양에 비해 증가함에 따라, 방출 속도는 느려지는 것이 관찰되었다. 그러나, 또한 방출 속도는, 적어도 몇몇의 경우, 하나의 중합체 담체에서 다른 중합체 담체로 다양할 수 있는 것으로 관찰되었고; 예를 들면, 솔루플러스를 사용하는 경우의 방출 속도가 필적하는 코포비돈 중합체 담체를 사용하는 경우 보다 더 느린것으로 관찰되었다. 지금까지의 실험 결과는 또한 방출 속도, 뿐만 아니라, 이의 변수들이 적어도 몇몇의 경우에서 사용되는 계면활성제(예를 들면, 폴록사머, 트윈80, 솔루톨, 크레모포르 등)에 독립적인 것으로 제시되고; 예를 들면, 계면활성제(예를 들면, 폴록사머)의 양은, 방출 속도에 어떠한 영향이 있다면, 솔루플러스(단독 또는 코포비돈 중합체 담체와 병용하여)와 함께 사용되는 경우 소량인 것으로 관찰되었다. 임의의 특정한 이론에 결부시키지 않고, 일반적으로 이는 또한 적어도 일부분, 계면활성제로서 작용하는 솔루플러스 때문일 수 있는 것으로 여겨진다. 지금까지의 실험 결과는 여전히 또한 방출 속도의 차이가 또한 중합체 담체들의 혼합물이 사용되는 경우 발생되는 것으로 제시하고; 예를 들면, 솔루플러스 및 코포비돈 중합체 담체의 동일 부 혼합물이 솔루플러스만을 사용하는 경우 관찰되는 방출 속도 보다 느린 방출 속도를 야기한다. 또한, 이 혼합물 중의 코포비돈 중합체 담체의 양이 증가할 수록 방출 속도는 감소하는 것으로 관찰되었다.
용융 압출에 의해 생성되는 고체 분산체의 생체이용률은 분산성 연구에 의해 평가될 수 있다. 압출물로부터의 API의 방출 속도는 사람에서 위장관에서의 약물 방출을 모사하는 대략적인 생리학적 온도(예를 들면, 37℃)에서 산성 환경(예를 들면, 0.1N HCl)에서 압출물을 분산시킨 이후 샘플에서 측정할 수 있다. 일반적으로, 지금까지의 실험 결과는 보다 높은 약물 적재량을 갖는 제형이 보다 느린 API 방출 속도를 갖는 것으로 나타났다. 또한, 보다 높은 계면활성제 수준이 보다 빠른 API 방출 속도를 야기하지만, 과량의 계면활성제는 압출물의 제조성에 영향을 줄 수 있다는 것이 관찰된다.
주위 온도로 냉각되면, 용융-압출된 고체 분산체는 사용 준비 또는 추가의 가공까지 저장할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 압출물은 일반적으로 1-상 시스템이고, 여기서, 상 분리의 위험은 심지어 연장된 저장 기간에도 무시할 수 있다는 것이, 예를 들면, 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정되었다. 목적하는 경우, 고체 분산체는, 이러한 용량형에 통상적으로 사용될 수 있는 추가의 부형제, 예를 들면, 상기 기재한 것들과 함께, 밀링되거나 분쇄되어 캡슐로 충전하기에 적합한 과립을 형성하거나 몰딩 또는 압출하여 정제를 형성하기 위해 적합한 과립을 형성할 수 있다.
하나의 양태에서, 다양한 개구 크기(100 내지 1000㎛의 범위)를 갖는 스크린이 장착된 밀링 장치(예를 들면, Quadro U5 Comil)를 압출물을 밀링하기 위해 사용할 수 있다. 밀링에 의해 생성되는 입자 크기 분포는 밀링 공정 내내 실질적으로 일정하고, 압출물의 배치 크기(예를 들면, 약 100 g 내지 약 45 kg)에 의해 상당히 영향받지 않는다. 밀링된 압출물은 추가로 충전제(예를 들면, 제2인산칼슘(DCP) 또는 크로스카멜로스 나트륨), 또는 윤활제(예를 들면, 나트륨 스테아릴 푸마레이트)와 함께 블렌딩될 수 있다. 다짐 압력의 기능으로서 인장 강도를 특징으로 하는 정제형성능력(Tabletability)은 정제 프레스 시뮬레이터(tablet press simulator)(예를 들면, Presster, Metropolitan Computing Corporation)에서 평가될 수 있다. 일반적으로, 투명한 압출물로부터 만들어진 제형은 통상적으로 탁한 압출물로부터 만들어진 제형 보다 우수한 정제형성능력을 나타낸다. 추가로, DCP 또는 기타 충전제의 첨가 및 입자 크기(Comil의 스크린 개구 크기에 의해 측정됨)의 감소, 뿐만 아니라, 밀링된 압출물 중 수분 함량의 증가 모두는 정제형성능력을 향상시킨다.
밀링된 압출물로부터 생성되는 정제의 생체이용률은, 예를 들면, USP 장치 타입 2 방법을 사용하여 시험관내 용해 연구에 의해 평가할 수 있다. 90% 내지 약 100%의 API를 50mg 정제로부터 약 6 내지 8시간 내에 방출 시킬 수 있는 바람직한 양태에서 관찰되었다. 유사한 결과를 포스페이트 완충액 또는 0.01 N HCl을 사용하여 수득할 수 있다. 지금까지의 실험 결과를 기초로 하여, 용해 속도는 압축 이전의 밀링된 압출물의 입자 크기 및 정제내 수분 함량에 독립적이고, DCP의 첨가에 의해 단지 약간 감소하는 것으로 나타난다. 이는 정제의 부식-기초 약물 방출 메카니즘을 지지하는 것으로 여겨지고, 용해 속도는 분명히 정제 제형의 기능이다.
F. 용량형 및 용법
용어 "경구로 전달가능한", "경구 투여" 및 "경구로 투여되는"은 피험자에게 경구를 통한(per os)(p.o.) 투여, 즉, 조성물을, 예를 들면, 적합한 용적의 물 또는 기타 휴대 액체(potable liquid)의 도움으로 즉시 삼길 수 있는 투여를 언급한다. "경구 투여"는, 조성물을 즉시 삼키는 것과 관련이 없는, 구내 투여, 예를 들면, 설하 또는 협측 투여 또는 구내 조직, 예를 들면, 치주 조직으로의 국소 투여와 구별된다.
활성 성분 형태(예를 들면, 모 화합물 또는 염), 중합체성 담체(들), 계면활성제(들) 및 다른 임의의 성분들이 선택될 수 있고, 이들 성분들의 상대적인 양을 사용하여, 경구 투여되는 경우 허용가능한 생체흡수율을 갖는 고체 분산체 또는 용량형을 제공하여야 한다. 이러한 생체흡수율은, 예를 들면, 특정 용량에서 또는 다양한 용량에 대해 고체 분산체 또는 용량형의 약동학(PK) 프로파일에 의해, 보다 특히, Cmax 또는 AUC, 예를 들면, AUC0-24 또는 AUC0-∞에 의해 명백해질 수 있다. 예시적으로, 생체이용률은, 예를 들면, 적합한 용매 중의 약물의 정맥내(i.v.) 전달에 대한 AUC의 백분율로 시험 조성물의 경구 전달에 대한 AUC를 계산하여 경구 및 정맥내 용량 사이의 임의의 차이를 고려하여 파라미터 F를 사용하여 백분율로서 표현할 수 있다.
생체이용률은 사람에서 또는 임의의 적합한 모델 종에서 PK 연구에 의해 측정될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 도그 모델이 일반적으로 적합하다. 다양한 예시적인 양태에서, 본 발명의 조성물은 도그 모델에서, 절식 또는 비-절식 동물에게 약 2.5 내지 약 10mg/kg의 단일 용량으로서 투여되는 경우, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 적어도 약 30%, 약 50% 이하 또는 초과의 경구 생체이용률을 나타낸다.
일반적으로 기술되거나 특이성을 갖는 조성물을 포함하여, 본 발명에 포괄되는 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약물을 피험자에게 경구로 전달하기에 유용하다. 따라서, 이러한 약물을 피험자에게 전달하는 본 발명의 방법은 상기한 바와 같이 조성물을 경구로 투여함을 포함한다.
피험자는 사람 또는 비-사람(예를 들면, 농장 동물, 동물원 동물, 노동(work) 동물 또는 반려동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물)일 수 있지만, 중요한 양태에서, 피험자는 예를 들면, 아폽토시스 기능장애 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 계열 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 피험자는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 전형적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아 환자에서 소아암, 예를 들면, 백혈병, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다.
조성물은 보통 약물의 치료학적으로 효과적인 일일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본 발명의 용어 "일일 용량"은 투여 빈도에 상관없이 1일당 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 피험자는 1일 2회 150mg의 단위 용량을 수용하고, 일일 용량은 300mg이다. 용어 "일일 용량"의 사용은 특정한 용량이 필수적으로 1일 1회 투여되는 것을 의미하지는 않는 것으로 이해하여야 할 것이다. 그러나, 특정한 양태에서, 투약 빈도는 1일 1회(q.d.)이고, 일일 용량 및 단위 용량은 이러한 양태에서 동일한 것이다.
치료학적으로 효과적인 용량을 구성하는 것은 특정한 화합물, 피험자(피험자의 종 및 체중을 포함함), 치료되는 질환(예를 들면, 특정한 타입의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 화합물에 대한 개개의 피험자의 내성, 화합물이 단일요법으로 투여되는지 또는 하나 이상의 다른 약물, 예를 들면, 암의 치료를 위한 다른 화학요법제를 사용하여 병용하여 투여되는지의 여부, 및 다른 요인에 따라 좌우된다. 따라서, 일일 용량은 큰 변동폭 내에서 가변적일 수 있고, 예를 들면, 약 10 내지 약 1,000mg일 수 있다. 보다 많거나 보다 적은 일일 용량이 특정한 상황에서 적합할 수 있다. 본 발명의 "치료학적으로 효과적인" 용량의 언급은 단지 이러한 단일 용량만이 투여되는 경우에, 약물이 치료학적으로 효과적일 것이 반드시 요구되지는 않는다는 것을 이해하여야 할 것이다; 전형적으로 치료학적 효능은 적합한 빈도 및 투여 기간을 포함하는 용법에 따라 반복적으로 투여되는 조성물에 좌우된다. 선택되는 일일 용량이 암의 치료 측면에서 이점을 제공하는데 충분한 반면, 허용되지 않거나 참을 수 없는 정도로 유해한 부작용을 유발할 정도로 충분하지는 않아야 한다는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료학적으로 효과적인 용량은 과도한 실험 없이 본 발명의 명세서 및 본 발명에 인용된 기술에 기초하여 예를 들면, 상기 언급된 인자를 고려하여 통상의 기술을 갖는 의사에 의해 선택될 수 있다. 의사는, 예를 들면, 암 환자를 비교적 낮은 일일 용량을 사용하는 일련의 요법으로 시작할 수 있고, 유해한 부작용의 위험성을 감소시키기 위해 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 상기 용량을 상향으로 적정할 수 있다.
예시적으로, 화학식 I의 화합물의 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1,000mg/day, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500mg/day 또는 약 200 내지 약 400mg/day, 예를 들면, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg/day이고, 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들면, 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 용량 간격으로 투여된다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본 발명의 "평균 용량 간격"은 소정의 시간 기간을 투여되는 단위 용량의 수로 나눈 시간 기간, 예를 들면, 1일 또는 1주일로서 정의된다. 예를 들면, 약물이 대략 8 am, 정오경 및 대략 6 pm에 1일 3회 투여되는 경우, 평균 용량 간격은 8시간(24-시간 기간을 3으로 나눔)이다. 약물이 별개의 용량형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제형화되는 경우, 한번에 투여되는 다수개(예를 들면, 2 내지 약 10개)의 용량형은 평균 용량 간격을 한정하기 위한 단위 용량으로 고려된다.
조성물이 캡슐제 형태인 경우, 하나 내지 소량의 다수개의 캡슐제를 전형적으로 삼김 과정을 돕기 위한 물 또는 기타 마실 수 있는 액체의 도움으로 온전히 삼킬 수 있다. 적합한 캡슐제 쉘 물질은, 제한 없이, 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태), 전분, 카라기난 및 HPMC를 포함한다.
투여는 식품과 함께 또는 식품 없이, 즉, 비-절식 또는 절식 상태에서 수행할 수 있다. 일반적으로 비-절식 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 바람직하다.
G. 단일요법 및 병용 요법
본 발명의 조성물은 단일요법으로 또는 예를 들면, 다른 화학요법제 또는 이온화 방사선을 사용하는 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정한 이점은 1일 1회 경구 투여를 허용하고, 1일 1회 용법 외에 경구 투여되는 다른 약물을 사용하는 치료를 받는 환자에게 편리한 용법이다. 경구 투여는 환자인 그/그녀 자신에 의해 또는 환자의 집에 있는 간병인에 의해 용이하게 수행되고; 또한 병원 또는 재택 간호 환경에서의 환자를 위한 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로 본 발명의 조성물을 부수적으로 하나 이상의 보르테조미브, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등과 함께, 예를 들면, 폴리테라피(polytherapy), 예를 들면, CHOP(사이클로포스파미드 + 독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시맙 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조절된 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)과 함께 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 치료학적 제제와 병용 요법으로 투여될 수 있고, 상기 치료학적 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 알킬화제, 신생혈관형성 억제제, 항체, 항대사물질, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스 유도제(예를 들면, Bcl-XL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중-특이 T-세포 인게이저(engager)) 항체, 항체-약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제(CDK) 억제제, 세포주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVDs), 사람 표피 성장 인자 수용체 2(ErbB2 또는 HER/2neu) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역학제제, 아폽토시스 단백질의 억제제(IAPs), 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, JAK2 억제제, 라파마이신(mTOR) 억제제의 포유동물 표적, microRNAs, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절된 키나제(MEK) 억제제, 다가 결합 단백질, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알카노이드, 소형 억제(small inhibitory) 리보핵산(siRNAs), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등.
BiTE 항체는 T-세포에게 암 세포를 공격할 것을 지시하여 2개의 세포를 동시에 결합시키는 이중-특이 항체이다. 이어서, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 제한하려는 것은 아니지만, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 메카니즘의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B을 포함하는 세포용해 과립 성분의 세포외배출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그램자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도가 감쇄되는 것을 나타내었다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가 암 세포에 표적화되는 경우 T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있다는 것을 제안하였다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].
siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 이러한 변형은 세포 활성을 폐지(abolish)하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 능력(cellular potency)을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이의 배합물 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(예를 들면, 10-200bps) 및 구조(예를 들면, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulges), 닉(nicks)/갭(gaps), 미스매치)를 가질 수 있고, 세포에서 진행되어 활성 유전자 사일런싱(silencing)을 제공한다. 이중-가닥 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥(블런트(blunt) 말단) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhang))에 동일한 개수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오티드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있고, 뿐만 아니라, 제공된 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다. 예를 들면, siRNAs 표적화 Mcl-1은 다양한 종양 세포주에서 ABT-263 또는 ABT-737의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 이의 참조문헌]
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 위치를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 위치를 갖도록 조작되고, 일반적으로 자연 발생 항체가 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 위치를 포함하는 사가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 또는 다중특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로서 언급된다. DVD Ig의 각각의 반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드, 및 2개의 항원 결합 위치를 포함한다. 각각의 결합 위치는 항원 결합 위치에 대해 항원 결합에 관련된 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지퀀, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보퀀, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, Cloretazine™(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오설판, 트로포스파미드 등을 포함한다.
신생혈관형성 억제제는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 내피-특이 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) 억제제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사물질은 Alimta™(페메트렉세드 디나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, Xeloda™(카페시타빈), 카르모푸르, Leustat™(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에테닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용물, Gemzar™(겜시타빈), 하이드록시우레아, Alkeran™(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, S-1, 트리아핀, 트리메트렉세이트, TS-1, 티아조푸린, 테가푸르, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이 키나제 억제제, 오로라 B-특이 키나제 억제제, pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 이외의 Bcl-2 계열 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 다사티니브(BMS-354825), Gleevec™(이마티니브) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202 또는 R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, Arcoxia™(에토리콕시브), Bextra™(발데콕시브), BMS-347070, Celebrex™(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, Deramaxx™(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, Erbitux™(세툭시맙), HR3, IgA 항체, Iressa™(게피티니브), Tarceva™(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, Tykerb™(라파티니브) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724714, CI-1033(카네르티니브), Herceptin™(트라스투주맙), Tykerb™(라파티니브), Omnitarg™(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파미브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER2 백신), 항-HER/2neu 이중특이 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 디아세틸라제 억제제는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, Mycograb™(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 등을 포함한다.
아폽토시스 단백질의 억제제는 HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체-약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 작용제는 TRAIL 및 항체 또는 TRAIL 또는 사멸 수용체를 표적화하는 기타 제제(예를 들면, DR4 및 DR5), 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, 트라스투주맙 등을 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD-4877 및 ARRY-520, CENPE 억제제, 예를 들면, GSK-923295A 등을 포함한다.
JAK2 억제제는 CEP-701(레사우르티니브), XL019, INCB-018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베르롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제를 포함하고, PI-103, PP242, PP30 및 Torin 1 등을 포함한다.
비스테로이드성 소염제는 Amigesic™(살살레이트), Dolobid™(디플루니살), Motrin™(이부프로펜), Orudis™(케토프로펜), Relafen™(나부메톤), Feldene™(피록시캄), 이부프로펜 크림, Aleve™ 및 Naprosyn™(나프폭센), Voltaren™(디클로페낙), Indocin™(인도메타신), Clinoril™(술린닥), Tolectin™(톨메틴), Lodine™(에토돌락), Toradol™(케토롤락), Daypro™(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 CP-673451, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, Eloxatin™(옥살리플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, Paraplatin™(카보플라틴), 피코플라틴, 사트라플라틴 등을 포함한다.
폴로형 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시티드-3 키나제 억제제는 보르트만닌, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 Avastin™(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™(신생혈관형성을 억제하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) 및 Chiron (Emeryville, CA)), 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™(페가프타닙), Nexavar™(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787 또는 ZK-222584), Sutent™(수니티니브 또는 SU-11248), VEGF 트랩, Zactima™(반데타닙 또는 ZD-6474) 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제, 예를 들면, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, Adriamycin™(독소루비신), Blenoxane™(블레오마이신), 다우노루비신, Caelyx™ 및 Myocet™(리포좀 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, Valstar™(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 아마사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, Camptosar™(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, Cardioxane™(덱스라족산), 디플로모테칸, 에도테카린, Ellence™ 및 Pharmorubicin™(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 지마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 Avastin™(베바시주맙), CD40-특이 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, Erbitux™(세툭시맙), Humax-CD4™(자놀리무맙), IGF1R-특이 항체, 린투주맙, Panorex™(에드레콜로맙), Rencarex™(WX G250), Rituxan™(리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투주맙, CD20 항체 형태 I 및 II 등을 포함한다.
호르몬 요법제는 Arimidex™(아나스트로졸), Aromasin™(엑세메스탄), 아르족시펜, Casodex™(비칼루타미드), Cetrotide™(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, Desopan™(트리로스탄), 덱사메타손, Drogenil™(플루타미드), Evista™(랄록시펜), Afema™(파드로졸), Fareston™(토레미펜), Faslodex™(풀베스트란트), Femara™(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, Hectorol™(독세르칼시페롤), Renagel™(세베라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, Megace™(메게스트롤), Mifeprex™(미페프리스톤), Nilandron™(닐루타미드), Nolvadex™(타목시펜 시트레이트)를 포함하는 타목시펜, Plenaxis™(아바렐릭스), 프레드니손, Propecia™(피나스테리드), 리로스탄, Suprefact™(부세렐린), Trelstar™(트리프토렐린)를 포함하는 황체형성 호르몬 분비호르몬(LHRH), Vantas™(히스트렐린 임플란트)을 포함하는 히스트렐린, Modrastane™(트리로스탄), Zoladex™(고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089 또는 CB1093), 렉사칼시톨(KH1060), 펜레티니드, Panretin™(알리트레티노인), Atragen™(리포좀 트레티노인)을 포함하는 트레티노인, Targretin™(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888, 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.
프로테아좀 억제제는 Velcade™(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역제제의 예는 인터페론 및 기타 면역-증강제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, Actimmune™(인터페론 감마-1b), 인터페론 감마-n1, 이의 병용물 등을 포함한다. 기타 제제는 Alfaferone(IFN-α), BAM-002(산화 글루타티온), Beromun™(tasonermin), Bexxar™(토시투모맙), Campath™(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 다카르바진, 데니류킨, 에프라투주맙, Granocyte™(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, Mylotarg™(겜투주맙 오조가미신), Neupogen™(필그라스팀), OncoVAC-CL, Ovarex™(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), Provenge™(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조피란, 테세류킨, Theracys™(BCG 또는 바실러스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, Virulizin™(면역요법제, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(Maruyama 또는 SSM의 특이 물질), WF-10(테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), Proleukin™(알데스류킨), Zadaxin™(티말파신), Zenapax™(다클리주맙), Zevalin™(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등을 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 생물학적 반응, 예를 들면, 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 조절하여 항종양 활성을 갖도록 지시하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(시토신 아라비노시드, ara C 또는 아라비노시드 C), 독시플루리딘, Fludara™(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, Gemzar™(겜시타빈), Tomudex™(랄티트렉세드), 트리아세틸우리딘, Troxatyl™(트록사시타빈) 등을 포함한다.
푸린 유사체는 Lanvis™(티오구아닌), Purinethol™(머캅토푸린) 등을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시-페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS-247550), 파클리탁셀, Taxotere™(도세탁셀), 라로탁셀(PNU-100940, RPR-109881 또는 XRP-9881), 파투필론, 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틀린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 방사선 요법의 효과를 증진시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선 요법의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외부 빔 방사선 요법(XBRT), 원격치료, 근접치료, 밀봉선원 방사선 요법, 비밀봉선원 방사선 요법 등을 포함한다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 다음 물질로부터 선택된 하나 이상의 항종양제 또는 화학요법제와 병용 요법으로 투여할 수 있다: Abraxane™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), Advexin™(Ad5CMV-p53 백신 또는 콘투수젠 라데노벡), Altocor™ 또는 Mevacor™(로바스타틴), Ampligen™(폴리(I)-폴리(C12U), 합성 RNA), Aptosyn™(엑시술린드), Aredia™(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), Avage™(타자로텐), AVE-8062(콤브레타스타틴 유도체), BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), Canvaxin™(흑색종 백신), CeaVac™(암 백신), Celeuk™(셀모류킨), Ceplene™(히스타민 디하이드로클로라이드)을 포함하는 히스타민, Cervarix™(AS04 보조제-흡수된 사람 유두종 바이러스(HPV) 백신), CHOP (Cytoxan™(사이클로포스파미드) + Adriamycin™(독소루비신) + Oncovin™(빈크리스틴) + 프레드니손), 콤브레타스타틴 A4P, Cypat™(시프로테론), DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합되는 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인), 다카르바진, 닥티노마이신, Dimericine™(T4N5 리포좀 로션), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 에닐우라실(에티닐우라실), Evizon™(스쿠알라민 락테이트)을 포함하는 스쿠알라민, 엔자스타우린, EPO-906(에포틸론 B), Gardasil™(4가 사람 유두종 바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), Gastrimmune™, Genasense™(오블리메르센), GMK(강글리오시드 접합 백신), GVAX™(프로스테이트 암 백신), 할로푸지논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-수도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, Junovan™ 및 Mepact™(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), Neovastat™(AE-941), Neutrexin™(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), Nipent™(펜토스타틴), Onconase™(란피르나제, 리보뉴클레아제 효소), Oncophage™(비테스펜, 흑색종 백신 치료), OncoVAX™(IL-2 백신), Orathecin™(루비테칸), Osidem™(항체-계 세포 약물), Ovarex™ MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀, Pandimex™(20(S)-프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)-프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무맙, Panvac™-VF(연구중인 암 백신), 페가스파르가제, 페그인터페론 알파(PEG 인터페론 A), 페녹소디올, 프로카르바진, 레비마스타트, Removab™(카투막소맙), Revlimid™(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), Somatuline™ LA(란레오티드), Soriatane™(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(PT100), Targretin™(벡사로텐), Taxoprexin™(도코사헥사엔산(DHA) + 파클리탁셀), Telcyta™(칸포스파미드, TLK-286), Temodar™(테모졸로미드), 테스밀리펜, 테트란드린, 탈리도미드, Theratope™(STn-KLH 백신), Thymitaq™(놀라트렉세드 디하이드로클로라이드), TNFerade™(아데보벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 포함하는 DNA 캐리어), Tracleer™ 또는 Zavesca™(보센탄), TransMID-107R™(KSB-311, 디프테리아 독소), 트레티노인(레틴-A), Trisenox™(삼산화비소), Ukrain™(백굴체(greater celandine) 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), Virulizin™, Vitaxin™(항-αvβ3 항체), Xcytrin™(모텍사핀 가돌리늄), Xinlay™(아트라센탄), Xyotax™(파클리탁셀 폴리글루멕스), Yondelis™(트라벡테딘), ZD-6126(N-아세틸콜치놀-O-포스페이트), Zinecard™(덱스라족옥산), 졸레드론산, 조루비신 등.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질이 과발현되는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 비정상 세포 성장 및/또는 조절이상 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
이러한 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음의 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부의 암종, 위암, 위장관(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상샘의 암, 부갑상샘의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 고환 암, 간세포(간 및/또는 담도) 암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 유래 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및/또는 요관의 암, 신장세포암종, 신우의 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척추 종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌하수체샘종, 부신피질암, 담낭암, 비장의 암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 또는 이들의 조합을 포함한다.
보다 특정한 양태에서, 본 발명의 조성물은 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 유래 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
이들 양태의 어느 것에 따라, 조성물은 단일요법으로 또는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용 요법으로 투여된다.
피험자에서, 예를 들면, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음의 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부의 암종, 위암, 위장관(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상샘의 암, 부갑상샘의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 고환 암, 간세포(간 및/또는 담도) 암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 유래 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및/또는 요관의 암, 신장세포암종, 신우의 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척추 종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌하수체샘종, 부신피질암, 담낭암, 비장의 암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 또는 이들의 조합의 치료 방법은 (a) 본 발명의 조성물 및 (b) 에토포시드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브 중의 하나 이상의 치료학적 유효량을 상기 피험자에게 투여함을 포함한다.
보다 특정한 양태에서, 본 발명의 조성물은 림프성 악성종양, 예를 들면, B-세포 림프종 또는 비호지킨 림프종의 치료를 위해, 치료학적 유효량의 에토포시드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브를 사용하는 병용 요법으로 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
다른 특정한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위해, 단일 요법으로 또는 치료학적 유효량의 에토포시드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브를 사용하는 병용요법으로, 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 매트릭스 중 본질적으로 비결정성 형태의 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 고체 분산체를 1일당 약 50 내지 약 500mg의 모-화합물-동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 용량 간격으로 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 사람 암 환자의 혈류에서 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 대사물질의 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지하는 방법을 제공한다.
치료학적으로 유효한 혈장 농도를 구성하는 것은 그 중에서도 특정한 화학식 I의 화합물, 환자에게 존재하는 특정 암, 암의 단계, 중증도 및 침해성(aggressiveness), 및 추구하는 결과(예를 들면, 안정, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험성 감소 등)에 좌우된다. 혈장 농도가 암의 치료 측면에서 이점을 제공하는데 충분한 반면, 허용되지 않거나 참을 수 없는 정도로 유해한 부작용을 유발할 정도로 충분하지는 않아야 한다는 것이 매우 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 면역 또는 자가면역 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 유효량으로 투여된다. 이러한 장애는 후천성 면역결핍증 증후군(AIDS), 자가면역 림프구증식 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환, 저혈소판증, 장기이식 관련 급성 및 만성 면역 질환, 애디슨병, 알레르기성 질환, 탈모, 원형탈모, 죽종 질환(atheromatous disease)/동맥경화, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염 및 반응성 관절염을 포함함), 자가면역 수포성 질환, 알파지질단백혈증(abetalipoprotemia), 후천성 면역결핍-관련 질환, 장기이식 관련 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 진행, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류마티스열, 급성 횡단척수염, 샘암종, 호흡 주기외 박동, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, AIDS 치매복합증, 알콜성 간경변, 알콜-유발성 간 손상, 알콜-유발성 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식거부, 알파-l-항트립신 결핍, 알츠하이머병, 근위축측삭경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척추염-관련 폐질환, 전각 세포 변형, 항체 매개 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민반응, 대동맥 및 말초 동맥류, 대동맥박리, 동맥 고혈압, 동맥경화, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조, 아토피 알레르기, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실차단, 위축성 자가면역 갑상샘저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 타입-1 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루푸스모양 간염), 자가면역 매개 저혈당, 자가면역 호중구감소, 자가면역 저혈소판증, 자가면역 갑상샘 질환, B-세포 림프종, 뼈 이식편거부, 골수 이식(BMT) 거부, 폐쇄세기관지염, 다발갈래차단, 화상, 악액질, 심장 부정맥, 심장 스턴 증후군(cardiac stun syndrome), 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼돈 또는 다초점 심방 빈맥, 화학요법-관련 장애, 클라미디아, 콜레오사타티스(choleosatatis), 만성 알콜중독, 만성 활동 간염, 만성 피로 증후군, 장기이식 관련 만성 면역 질환, 만성 호산구 폐렴, 만성 염증 병리학, 만성 점막피부칸디다증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 통상의 다양한 면역결핍(통상의 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합조직 질환-관련 간질성 폐질환, 접촉성 피부염, 쿰브스(Coombs)-양성 용혈성 빈혈, 폐심장, 크로이펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 질환, 잠복성 자가면역 간염, 잠복성 섬유화 폐포염, 배양-음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법-관련 장애, 크론병, 권투선수치매, 탈수초성 질환, 뎅기출혈열, 피부염, 피부염 경피증, 피부과적 상태, 피부근염/다발성근염-관련 폐질환, 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이소체 질환, 확장 심근증, 확장 울혈성 심근증, 원판상 홍반성낭창, 기저핵의 장애, 파종성혈관내응고, 중년기의 다운 증후군, 약물-유래 간질성 폐질환, 약물-유래 간염, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유래되는 약물-유래 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병, 장병원성 윤활막염, 후두개염, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 태아흉선 이식 거부, 프리드리히(Friedreich) 운동실조, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임증, 섬유증, 섬유성 폐질환, 진균 패혈증, 가스괴저, 위궤양, 대-세포 동맥염, 사구체 신염, 사구체신염(glomerulonephritides), 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 갑상샘 자가면역 갑상샘저하증(하시모토병), 통풍 관절염, 모든 기관 또는 조직의 이식편거부, 이식편대숙주 질환, 그램-음성(gram-negative) 패혈증, 그램-양성(gram-positive) 패혈증, 새포내 생체로 인한 육아종, 그룹 B 연쇄상구균(GBS) 감염, 그레이브병, 혈철소증-관련 폐질환, 털세포백혈병, 할러로르덴-스파츠(Hallerrorden-Spatz) 질환, 하시모토 갑상샘염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색증, 혈구형성 악성종양(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성요독 증후군/혈전용해 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쉔라인(Henoch-Schoenlein) 자반증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선기능저하증, 헌팅턴 무도증, 운동과다 운동 장애, 과민반응, 과민성 폐렴, 갑상선기능저하증, 운동감소 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구 감소, 특발성 폐섬유증, 특발성 저혈소판증, 특이 간 질환, 영아 척추 근위축증, 감염병, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류마티스관절염, 소아 척추 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈만편모충증, 한센병, 피질 척수계의 병변, 선상 IgA 질환, 지혈증(lipidema), 간 이식 거부, 라임병, 림프부종(lymphederma), 림프구 침윤성 폐질환, 말라리아, 남성 불임증 특발성 또는 NOS, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막알균혈증, 신장의 현미경적 혈관염, 편두통, 미토콘드리아성 다발적전신 장애, 혼합결합조직병, 혼합결합조직병-관련 폐질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다계통 변성(multiple systems degenerations)[멘셀(Mencel), 데제린-토마스(Dejerine-Thomas), 샤이-드라거(Shy-Drager) 및 마차도-조셉(Machado-Joseph)], 근통성 뇌염/로얄 프리(Royal Free) 질환, 중증근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 골수이형성 증후군, 심근경색증, 심근허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐질환, 신염, 신증, 신증후군, 신경변성질환, 신경성 I 근위축증, 호중구감소성 발열, 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄성동맥 장애, 장기이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관절제 역전 시술, 장기비대, 골관절증, 골다공증, 폐경, 췌장 이식 거부, 기생충성 질환, 부갑상샘 이식 거부, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 심상성천포창, 낙엽성천포창, 유사천포창, 다년성 비염, 심막 질환, 말초 죽상경화 질환(peripheral atherlosclerotic disease), 말초혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포자충폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(말초신경병증, 장기비대, 내분비병, 단클론성 감마병증, 및 피부 변화 증후군), 관류-후 증후군, 펌프-후 증후군, MI 심장절개-후 증후군, 감염후 간질성 폐질환, 조기 폐경, 원발성 담관 간경변, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐동맥 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상마비, 건선, 건선 타입 1, 건선 타입 2, 건선 관절병증, 결합조직 질환에 이은 폐동맥 고혈압, 결절다발동맥염의 폐증상, 염증-후 간질성 폐질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노 현상 및 병, 레이노병, 레프숨병, 규칙성 협소 QRS 빈맥(regular narrow QRS tachycardia), 라이터병, 신장 질환 NOS, 신장혈관 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병, 류마티스관절염-관련 간질성 폐질환, 류마티스 척추염, 유육종증, 슈미트(Schmidt) 증후군, 경피증, 노인무도병, 루이체 타입의 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청반응음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구빈혈증, 쇼그렌병-관련 폐질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 정자 자가면역, 다발성경화증(모든 아형), 척추 운동실조, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 산발다선성 결핍 타입 I, 산발다선성 결핍 타입 II, 스틸병, 연쇄상구균 근염, 뇌졸중, 소뇌의 기질적 뇌병변(structural lesions), 아급성경화범뇌염, 교감눈염증, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 전신홍반루푸스-관련 폐질환, 홍반성 신염, 전신경화증, 전신경화증-관련 간질성 폐질환, T-세포 또는 FAB ALL, 타카야스병/동맥염, 모세혈관확장증, Th2-타입 및 Th1-타입 매개 질환, 폐쇄성혈전혈관염, 저혈소판증, 갑상샘염, 독성, 독성쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 타입-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색가시세포증을 갖는 타입 B 인슐린 내성, 타입 III 과민반응, 타입 IV 과민, 궤양대장염성 관절병증, 궤양성대장염, 불안정 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 포도막염, 판막성 심장병, 하지정맥류, 혈관염, 혈관염성 미만성 폐질환, 정맥질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증 급성 간 질환, 바이러스성 및 진균성 감염, 바이탈 뇌염/무균성수막염, 바이탈-관련 헤마파고사이틱(hemaphagocytic) 증후군, 베게너 육아종증, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨병, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 예르시니아 및 살모넬라-관련 관절병증 등을 포함한다.
실시예
다음 실시예들은 단지 설명하기 위한 것이고, 어떤 방법으로든 본 명세서를 제한하지 않는다. 예를 들면, 본 명세서에 참조된 실험실-규모 조성물 또는 제형, 또는 압출 블렌드는 일반적으로 본 출원의 의도된 범위로부터 벗어나지 않고 제공되는 상세한 사항을 고려하여 규모확대될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예에 사용되는 상표등록된 성분들은 다른 공급자로부터의 필적하는 성분으로 대체할 수 있고, 다음을 포함한다: Uniqema의 Tween™ 80(폴리소르베이트 80 계면활성제), 및 BASF의 Soluplus™(폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체).
실시예들에서, "API"(활성 약제학적 성분)는 본질적으로 무수 모-화합물(즉, 염이 아님) 형태로 첨가되는 임의의 화학식 I의 화합물일 수 있다. 다음 화합물들이 실시예에 따른 제형으로 보다 구체적으로 고려된다:
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}-설포닐)벤즈아미드 - 화합물 89;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-벤즈아미드 - 화합물 91;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 5;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 9;
시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 29;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 34;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 37;
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 277;
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 61;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 378;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 149;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 337;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 338;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 311;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]-설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 118;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 134;
N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 253;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 108; 및
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 - 화합물 234.
실시예 1: 용융 압출
도 1과 관련하여, 고체 분산체 생성물을 형성하기에 유용한 용융 압출을 포함하는 공정의 양태를 (100)에 나타내었다. 과립화 단계(105)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체들, 하나 이상의 계면활성제들, 및 하나 이상의 기타 임의의 성분들을 합하고, 이들 성분들을 과립 형태로 변형시킴을 포함한다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 중합체를 스톡(stock) 형태, 예를 들면, 펠릿으로 제공할 수 있고, 이어서, 이를 분쇄하고, 계면활성제와 혼합한다. 기타 성분들, 예를 들면, 케이킹 방지제(anti-caking agent) 또는 유화제가 과립화 단계(105)에 포함될 수 있다.
이어서, 과립화된 중합체(들), 계면활성제(들), 및 임의의 성분(들)을 단계(115)에서 API(120)를 첨가하면서 블렌딩/체질하였다. 예를 들면, API가 과립화된 중합체(들), 계면활성제(들), 및 임의의 성분(들)과 적합하게 블렌딩되어 본질적으로 균일한 혼합물을 형성하는 경우, 상기 혼합물을 추가로 체질하여 균일한 크기를 선택할 수 있다.
이 시점에서, 블렌딩되고 체질된 혼합물을 압출 및 캘린더링(calendering) 단계(125)로 가공할 수 있고, 여기서, 혼합물에, 혼합물의 적어도 일부를 용융시키는데 적합한 압력 및/또는 열을 가한다. 예를 들면, 스크류-타입 압출기를 이 단계에서 사용할 수 있다. 적합한 스크류-타입 압출기는 Leistritz Micro 18 또는 Micro 27 이축 압출기를 포함한다.
압출 후, 혼합물 또는 압출물에 하나의 롤러 또는 일련의 롤러로 압출하여 캘린더링을 수행할 수 있다. 즉, 단계(125)에서 나타낸 바와 같이, 블렌딩/체질 단계(115)로부터의 혼합물을 먼저 압출하고, 이어서, 캘린더링한다. 캘린더링은 압출물을 하나 이상의 공동을 갖는 롤러에 적용하여 상기 압출물을 렌즈콩(lentil) 형태 또는 기타 형태로 압축함을 포함할 수 있다. 임의로, 압출물을 단계(125)(나타내지 않음)에서 캘린더링하지 않고, 도 1에 예시된 공정의 나머지를 거쳐 계속할 수 있다.
압출되고 캘린더링된 물질을 냉각시키고, 단계(130)에 나타낸 바와 같이 밀링하기 전에 실질적으로 고체상으로 회수되도록 하고, 여기서, 상기 고체를 보다 작은 입자로 분쇄하거나, 가루로 만들거나, 파쇄한다. 이어서, 밀링된 물질을 블렌딩하고/하거나 체질하고(135), 이어서, 하나 이상의 임의의 성분(140)을 첨가한다.
압축 단계(145)는 블렌딩되거나/되고 체질된 물질을 목적하는 최종 형태, 예를 들면, API의 특정한 용량을 제공하는 정제로 되게 한다. 최종적으로, 코팅을 단계(150)에 나타낸 바와 같이 압출된 물질에 적용할 수 있다. 상기 코팅, 예를 들면, 중합체 코팅은 압출된 물질을 보다 평활하고 삼키기 용이하게 만들 수 있고, API의 방출 속도를 제어할 수 있고, 상기 물질을 환경(연장된 저장 수명)에 보다 저항성이 되게 할 수 있고/있거나, 정제의 외관을 향상시킬 수 있다.
대안적인 양태에서, 과립화 단계(105)의 일부로서 계면활성제를 조성물에 도입하는 것 보다는, 액체 투약 시스템(나타내지 않음)을 액체 계면활성제(예를 들면, 트윈80)를 공정의 상이한 지점에서 조성물에 투약할 수 있다. 예를 들면, 하나의 대안적인 양태에서, 액체 계면활성제는 압출 단계(125) 동안 액체 투약 시스템을 사용하여 조성물로 투약할 수 있다.
실시예 2: 용융-압출을 포함하는 공정에 의해 형성된 정제
하기 성분들(중량%)을 합하고 용융-압출하여 압출물을 형성한다:
12% API;
80% 코포비돈 60/40;
7% Tween™ 80; 및
1% 콜로이드성 이산화규소.
특히, 이들 성분들을 도 1에 나타낸 바와 같이 과립화(105), 블렌딩 및/또는 체질(115), 압출 및 캘린더링(125)에 의해 가공할 수 있다. 코포비돈, Tween™ 80 및 콜로이드성 이산화규소를 단계(110)에서 과립화 단계(105)로 제공할 수 있고, API를 단계(120)에서 블렌딩/체질 단계(115)로 제공할 수 있다.
압출/캘린더링 단계(125)를 스크류-타입 압출기를 사용하여 수행하고, 여기서, 압출 공정 파라미터들은 다음을 포함한다:
온도: 가열 블록 1 95℃
가열 블록들 2-5 155℃
가열 블록 6 (다이)140℃
스크류 속도: 150rpm
공급 속도: 1.5kg/h
진공: 200mbar
이어서, 수득된 압출물을 도 1에 나타낸 바와 같이, 밀링(130), 블렌딩/체질(135), 압축(145), 및 코팅(150)하여 가공할 수 있다. 압출물을 추가로 하기 성분들(도 1의 단계(140)에 제공됨)과 합하여 하기 정제 제형을 제공한다:
압출물 78.5%
제2인산칼슘 20.0%
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.5%
콜로이드성 이산화규소 1.0%
실시예 3: 용융-압출에 의해 제조된 고체 분산체
하기 성분들(중량%)을 실시예 2에 기재된 방법에 의해 합하고 용융-압출하여 압출물을 형성한다:
10% API;
82% 코포비돈 60/40;
7% TPGS;
1% 콜로이드성 이산화규소.
이어서, 수득된 압출물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 가공할 수 있다.
실시예 4: 용융-압출에 의해 제조된 고체 분산체
하기 성분들(중량%)을 실시예 2에 기재된 방법에 의해 합하고 용융-압출하여 압출물을 형성한다:
12% API;
78% 코포비돈 60/40;
7% TPGS;
2% 프로필렌 글리콜 라우레이트; 및
1% 콜로이드성 이산화규소.
이어서, 수득된 압출물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 가공할 수 있다.
실시예 5: 용융-압출에 의해 제조된 고체 분산체
하기 성분들(중량%)을 실시예 2에 기재된 방법에 의해 합하고 용융-압출하여 압출물을 형성한다:
12% API;
80% Soluplus™;
7% 폴록사머; 및
1% 콜로이드성 이산화규소.
이어서, 수득된 압출물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 가공할 수 있다.
실시예 6. 용융 압출 실행가능성 연구
실행가능성 시험은 매봉된 무정형 약물을 사용하는 압출물에 대한 상이한 부형제의 영향을 평가하기 위해 수행하였다. 이들 시험에서, 상기 제형은 매트릭스 중합체로서 코포비돈(Kollidon VA 64; 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체), 활성 약제학적 성분(API)으로서 화합물 5, 및 다양한 계면활성제들/가소제들을 포함하였다.
10g 내지 30g 크기의 배치를 제조하였다. 계면활성제/가소제 및 매트릭스 중합체를 랩-밀(lab-mill)(예를 들면 IKA lab-mill A10 basic 또는 Rotor GT95)을 사용하여 프리-블렌딩하였다. 프리-블렌딩된 혼합물을 화합물 5를 상기 프리-블렌딩된 혼합물로 블렌딩하기 전에 4 내지 48시간 동안 정치시켰다. 전체 블렌드를 소규모 일축 압출기(예를 들면, MicroCompounder Haake MiniLab 압출기)를 사용하여 압출하였다. 하기 표 1은 압출 온도의 기능으로서 압출물의 외관 및 계면활성제/가소제를 나타낸다.
일축 압출기로부터, 외관이 온도의 기능, 뿐만 아니라, 혼합물/블렌드에 존재하는 다양한 성분들의 농도인 것으로 관찰되었다. 예를 들면, 몇몇의 경우에서, 135℃ 만큼 낮은 압출 온도에서는 균일하게 투명한 압출물을 야기하지 못하지만, 160℃까지의 압출 온도에서는 개선을 관찰할 수 있다. 특히, 그러나, 압출물은 결정이 존재하지 않는다.
[표 1]
Figure pct00386
상기 실행가능성 연구로부터의 선택된 압출물의 분산성을 분산 캡슐(500mg 밀링된 압출물 및 250mg 만니톨/에어로실(99:1)을 함유함)에 의해 0.1 N HCl 250mL 중 37℃에서 시험하였다. 미리 결정된 시간 지점 이후, 샘플을 수집하고 HPLC(HPLC 조건: Agilent 1100 Series; 컬럼: Agilent Zorbax XDB C18, 150 x 4.6mm, 3.5μm; 유동: 1.0mL/min; 주입 용적: 25μL; 오븐 온도: 30℃; 검출 파장: 314nm; 용매 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산); 용매 B: ACN(아세토니트릴): 메탄올(50:50); 구배 사용 방법: 0min = 60% B; 7min = 95% B; 7.1min = 60% B; 10min = 60% B)로 분석하였다. 수개의 제형들(예를 들면 9P01-05)이 만족스러운 양의 화합물 5를 방출할 수 있지만, 모든 분산체가 장시간에 걸쳐 안정한 것은 아니다. 비타민 E-TPGS 및 트윈20은 실행가능성 및 분산성 연구로부터 계면활성제를 위한 보다 적합한 후보인 것으로 나타났다.
실시예 7. 압출 실험 시리즈 I
추가의 연구를 약물 적재량, 계면활성제 수준, 및 압출물의 외관 상 압출 온도의 영향을 평가하기 위해 수행하였다. 화합물 5 및 에어로실(1%)을 각각 약물 및 활주제로서 각각의 배치에서 사용하였다. 압출물은 잔여 결정이 존재하지 않는다. 결과를 표 2에 요약하였다. 이들 결과는 보다 적합한 압출 온도가 150℃임을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00387
선택된 압출물의 분산성을 화합물 5 5mg 등가량의 밀링되지 않은 압출물을 0.1 N HCl 75mL 중 37℃에서 분산시켜 시험하였다. 미리 결정된 시간 지점 이후, 샘플을 수집하고, HPLC(200μL의 분산액을 800μL 아세토니트릴로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다)(HPLC 조건: Agilent 1100 Series; 컬럼: Phenomenex Gemini-NX3μ C18 110 A; 유동: 0.3mL/min; 주입 용적: 5μL; 오븐 온도: 30℃; 검출 파장: 220nm; 용매 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산); 용매 B: ACN (아세토니트릴); 방법: 등용매 용매 A 45%, 용매 B 55%; 피크는 2.5 내지 3.5분 사이에 용리됨)로 분석하였다. 수개의 제형들이 만족스러운 양의 화합물 5를 방출할 수 있다. 일반적인 경향에 따라, 약물 적재량이 낮을 수록 약물 방출이 우수하고 20% 약물 적재량은 불량한 분산성을 야기한다는 것이 관찰되었다. 압출물의 HPLC 분석은 압출물의 함량이 불균질하고, 분산성 시험에서 발견되는 함량과 상호관련된다는 것을 나타낸다. 이는 압출 공정 전 API 및 다른 성분들의 불균질한 블렌딩의 결과인 것으로 여겨진다.
실시예 8. 압출 실험 시리즈 II
12%의 약물 적재량이 성취되는지를 결정하기 위해, 10 내지 12%의 화합물 5를 함유하는 압출 블렌드의 외관을 150℃에서 기록하였다(표 3). 블렌드는 불균질성을 나타내고, 이에 따라, 압출되지 않거나 분산성에 대해 시험하지 않았다.
Figure pct00388
실시예 9. 블렌드 균질성을 개선하기 위한 블렌딩 실험
압출 블렌드의 균질성 및 이에 따른 압출물의 품질을 개선시키기 위해, 고속 회전 나이프(IKA 밀, Rotor Swiss)를 사용하는 블렌더를 사용하는 경우의 결과 및 손을 사용하는 블렌딩의 결과(플라스틱 막자사발 또는 장갑-보호된 손 중의 하나로 보울을 사용하여 수행됨)를 비교하였다. 블렌드 균일성을 확인하기 위해, 5개의 무작위 샘플을 수집하고, 화합물 5(API)(압출 블렌드: 12% Compoun 5; 80% Kollidon VA64; 7% 트윈 80; 및, 1% 에어로실)의 함량을 각각 HPLC(표 5)(HPLC 조건: Agilent 1100 Series; 컬럼: Phenomenex Gemini-NX3μ C18 110 A; 유동: 0.3mL/min; 주입 용적: 5μL; 오븐 온도: 30℃; 검출 파장: 220nm; 용매 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산); 용매 B: ACN (아세토니트릴); 방법: 등용매 용매 A 45%, 용매 B 55%; 피크는 2.5 내지 3.5분 사이에 용리됨)로 측정하였다. 이들 결과는 손을 사용하는 블렌딩이 균질한 블렌드가 수득됨을 나타내었다.
Figure pct00389
실시예 10. 압출 실험 시리즈 III
이 시리즈에서, 10% 약물 적재량을 갖는 제형(API로서 화합물 5)을 12% 약물 적재량을 갖는 제형(활주제로서 1% 에어로실, 150℃)과 비교하였다(표 6).
Figure pct00390
선택된 압출물의 분산성을 25mg-화합물 5 등가량의 밀링되지 않은 압출물을 0.1 N HCl 75mL 중 37℃에서 분산시켜 시험하였다. 미리 결정된 시간 지점 이후, 샘플을 수집하고 HPLC(HPLC 조건: Agilent 1100 Series; 컬럼: Phenomenex Gemini-NX3μ C18 110 A; 유동: 0.3mL/min; 주입 용적: 5μL; 오븐 온도: 30℃; 검출 파장: 220nm; 용매 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산); 용매 B: ACN (아세토니트릴); 방법: 등용매 용매 A 45%, 용매 B 55%; 피크는 2.5 내지 3.5분 사이에 용리됨)로 분석하였다. 일반적으로, 이 연구에서 대부분의 제형들은 API의 실질적으로 전부(90 내지 100%)를 240분 내에 방출하였다. 둘 다의 트윈 20 제형들(0P31-01 및 0P32-01)은 느린 방출 속도를 나타내고, 약 60% 초과의 API를 방출하였다. 7% 비타민 E TPGS 및 10% 약물 적재량(0P27-02)을 갖는 제형들이 실질적으로 모든 API를 방출하는 반면, 동일한 계면활성제 및 12% 약물 적재량(0P28-01)을 갖는 제형들은 단지 약 60% API를 방출하였다. 둘 다의 트윈 80 제형들(0P33-01 및 0P21-01)은 유사한 방식으로 API를 방출하였다(240분 이내에 약 100%).
실시예 11. 압출 실험 시리즈 IV - 트윈 80 제형들
이 시리즈에서, 트윈 80 제형들을 12% (표 7), 13% (표 8), 14% (표 9), 및 15% (표 10) 화합물 5를 API로서 포함하는 압출물의 제조에 대한 적합한 온도 및 계면활성제 수준을 발견하기 위해 연구하였다. 모든 배치는 1% 에어로실을 활주제로서 갖는다.
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
선택된 압출물의 분산성을 화합물 5 25mg의 등가량의 밀링되지 않은 압출물을 0.1 N HCl 75mL 중에 37℃에서 분산시켜 시험하였다. 미리 결정된 시간 지점 이후, 샘플을 수집하고, HPLC(HPLC 조건: Agilent 1100 Series; 컬럼: Phenomenex Gemini-NX3μ C18 110 A; 유동: 0.3mL/min; 주입 용적: 5μL; 오븐 온도: 30℃; 검출 파장: 220nm; 용매 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산); 용매 B: ACN (아세토니트릴); 방법: 등용매 용매 A 45%, 용매 B 55%; 피크는 2.5 내지 3.5분 사이에 용리됨)로 분석하였다. 결과는 160℃에서 제조된 적어도 압출물이 80 내지 100%의 API를 240분 내에 방출함을 나타내었다. 일반적으로, 보다 높은 약물 적재량을 갖는 제형들이 보다 느린 방출 속도를 나타내고, 보다 높은 계면활성제 수준은 보다 신속한 방출 속도를 나타내었다.
실시예 12. 압출물의 약동학적 프로파일
분산성 시험의 결과를 기초로 하여, 도그에서의 약동학적 연구를 3개 제형들의 압출물에서 수행하였다:
제형 1(배치 0P21-02): 12% 화합물 5, 80% 코포비돈, 7% 트윈80, 1% 에어로실
제형 2(배치 0P27-01): 10% 화합물 5, 82% 코포비돈, 7% 비타민 E TPGS, 1% 에어로실
제형 3(배치 0P38-01): 12% 화합물 5, 78% 코포비돈, 7% 트윈 80, 2% 라우로글리콜, 1% 에어로실
충전제로서 에어로실/만니톨을 사용하여 50mg 용량 함량의 캡슐제들을 제조하였다. 2개의 캡슐제(100mg)를 각각의 4마리의 비이글 도그(2마리는 수컷이고 2마리는 암컷이다)에 경구 투여하였다. 상기 동물을 밤새 절식시키고, 투약 30분 전 및 연구 기간 내내 식품을 주었다. 혈장 샘플들을 용량 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48시간에 수집하였다. 혈장 샘플에서 화합물 5 수준을 LC-MS/MS로 분석하였다(표 11). 하기 기본적인 약동학적 파라미터들을 측정하였다:
Figure pct00395
Figure pct00396
AUC 및 Cmax를 10mg/kg의 용량으로 정규화하였다.
점 추정치(point estimate)를 비-정규화 데이터를 사용하여 계산하였다.
결과는 모든 4개의 제형들이 약동학적 프로파일을 만족시킴을 나타내었다. 제형들 2 및 3으로부터의 결과는 참조 지질 제형에 필적하였다. 제형 1은 예외적으로 참조 제형보다 보다 높은 약동학적 속도를 나타내었다.
실시예 13. 화합물 5 압출물에 대한 상 분리 연구
상 분리 가능성을 연구하기 위해, 실시예 13에서 시차 주사 열량계(DSC) 사이클 시험을 제형 1의 압출물에 대해 수행하였다. 압출물을 표준 실험실 볼 밀을 사용하여 밀링하고, 근접 DSC 도가니로 칭량하고, 장치(Mettler Toledo DSC 1/700/183)에 놓았다. 샘플들을 -60℃에서 100℃로 가열하고, 이어서, -60℃로 냉각하였다(1 사이클). 이러한 절차를 5회(5 사이클) 이하로 반복하였다. 이 결과는, 제형 1의 압출물이 제조 후 일상(monophasic) 시스템으로 존재하고, 제형이 이의 유리 전이 온도 아래 또는 심지어 이의 유리 전이 온도에 근처에서 장기간 및 가속화 조건에서 보관되는 경우에는 상 분리가 일어나지 않는 경향이 있다는 것을 나타낸다.
실시예 14. 규모 확대 압출 제형 및 조건
도그 PK 연구에서 이들 결과로 인해, 제형 1(12% 화합물 5, 80% 코포비돈, 7% 트윈 80, 1% 에어로실)을 보다 대규모 생산을 위해 선택하였다. 압출기, 타입 Micro 18을 중력 공급기(gravimetric feeder) 시스템 및 캘린더와 함께 설치하여 블렌드에서 중간체 생성물로서의 압출물 렌즈콩으로의 연속 공정을 실현하였다. 실험을 생성물 품질에 대한 공급 속도, 스크류 속도 및 온도의 영향을 평가하기 위해 수행하였다. 스크류 디자인(Micro18-24)을 우수한 혼합 특성 때문에 선택하였다. 샘플을 상기 공정 동안 30분 마다 주기적으로 수집하고, 결정성, 검정(assay) 및 함수량에 대해 분석하였다. 공정 파라미터들은 모든 수행 동안 안정하고, 생성물은 어떠한 중요한 일탈을 나타내지 않는다. 샘플에 대한 분석 결과는 상기 공정의 안정성을 확인하였다. 배치 생산을 위한 압출기 조건은 다음과 같다:
Figure pct00397
여기에서 수득된 결과의 관점에서, 보다 큰 압출기(예를 들면, Micro 27 압출기)에 대한 이러한 또는 약간 변형된 공정 조건을 사용하여 추가의 규모 확대가 가능하다는 것이 명확해졌다.
실시예 15. 압출물 밀링
제형 1의 화합물 5의 배치 크기의 수백 그램의 활성 압출물(유리 전이 온도(Tg), 약 78℃에서)을 813, 610 또는 406 마이크론 개구 크기를 갖는 Quadro U5 Comil 및 Conidure(C 타입) 스크린을 사용하여 밀링하였다. 보다 큰 개구 크기를 갖는 스크린은 밀링된 압출물 입자 크기를 증가시켰다. 수행 종료와 비교하여 수행 시작에서 입자 크기 분포의 차이가 없었다. 다양한 밀링 배치 크기(127g 내지 500g)는 무시할만한 변화를 갖는 입자 크기 분포를 야기하였다. 밀링된 화합물 5 및 위약 압출물의 입자 크기 분포는 Malvern Mastersizer 2000을 사용하는 레이저 회절에 의해 측정하고, 결과를 표 12에 요약하였다.
Figure pct00398
밀링 공정 동안, 스크린 및 생성물 온도 둘 다는 안정기(plateau)에 도달하고, 스크린 온도는 약 43℃에서 최대가 되고 생성물 온도는 30℃ 아래이다. 이러한 조건하에서, 압출물 용융으로 인한 스크린 클로깅(clogging)의 위험은 아주 적다. 주사 전자 현미경(SEM)은 모든 샘플이 평활한 표면의 혼합물을 갖는 불규칙한 형태의 입자, 점착성의 보다 작은 입자 및 미립자를 갖는 표면 및 콘코이드(conchodial) 균열을 갖는 영역으로 구성됨을 나타내었다. 813마이크론 스크린으로부터 수득된 샘플은 가장 작은 미립자를 갖는다.
실시예 16. 압축에 의한 정제 제조
프레스터(Presster)(Metropolitan Computing Corporation)를 정제 압축 시험을 수행하는데 사용하였다. 압축을 목표 정제 중량 360mg 내지 370mg, 체류 시간 6ms를 갖는 10mm 직경 평면 툴링(flat-faced tooling)을 사용하여 수행하였다. 대안적으로, 정제를 카버(Carver) 실험실 프레스 모델 C(Fred S. Carver Inc, asset # LC013794)를 사용하여 손을 사용하여 압축할 수 있다. 50mg 및 100mg 정제를 압축하기 위해 사용되는 툴링은 각각 P29628-10B 및 A-2238이다. 다양한 화합물 5 제형들을 프레스터를 사용하여 평가하였다(표 13). MCC 프레스터 정제 프레스 시뮬레이터 상에서 이들 제형들의 압축으로부터 생성되는 데이터를 1) 압축성(다짐 압력(compaction pressure)의 함수로서의 고상 분율(solid fraction)); 2) 압분성(compactibility)(고상 분율의 함수로서의 인장 강도); 및 3) 정제형성능력(tabletability)(다짐 압력의 함수로서의 인장 강도)과 관련하여 수집하였다.
Figure pct00399
압출물의 투명도는 20% DCP 조제법(Formula) 또는 충전제-비함유 조제법 중의 어느 하나로 제조된 제형들의 정제형성능력에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 투명한 압출물을 사용하여 제조된 화합물 5 제형들은 일반적으로 다짐 압력 범위(예를 들면 50 내지 400MPa)에 걸쳐서 탁한 압출물을 사용하여 제조된 것 보다 높은 인장 강도를 야기한다. 7% 트윈 80에서, 위약 압출물은 심지어 압출 온도를 180℃로 증가시키는 경우에도 탁한 상태를 유지하였다. 투명한 위약 압출물과 탁한 위약 압출물 사이의 정제형성능력의 비교는 수행되지 않았다. 추가로, 투명한 화합물 5 압출물의 조건과 동일한 조건하에 밀링된 흐린 위약 압출물로 제조된 블렌드를 프레스터를 사용하여 정제형성능력에 대해 평가하였다. 그러나, 위약 블렌드는 20% DCP 조제법 또는 충전제-비함유 조제법을 갖는 충분히 강한 정제로 압축되지 않았다.
5% 크로스카멜로스 나트륨(SCC)을 밀링된, 약간 흐린 화합물 5 압출물에 첨가하는 것은 정제형성능력의 개선을 나타내지 않았다. 그러나, 15%의 제2인산칼슘(DCP)을 동일한 밀링된 압출물에 첨가하는 것은 정제형성능력의 개선을 나타내었다. 추가로, 20% DCP를 화합물 5의 밀링된 압출물의 과립외 블렌드(둘 다 406 및 610㎛ C-스크린을 사용함)에 첨가하는 것은 개선된 정제형성능력을 나타내었다. 406마이크론 보다 큰 개구 크기를 갖는 Comil 스크린을 통해 밀링된 압출물은 모두 심지어 20% DCP의 첨가에도 다짐 압력 200MPa에서 1MPa 미만의 인장 강도를 갖는 불량한 정제형성능력을 나타내었다. 대조적으로, 406마이크론 C-스크린을 통해 밀링된 미세한 물질은 압축하여 비교적 강한 정제(200MPa 다짐 압력에서 약 1.5MPa 인장 강도)를 수득할 수 있다.
상기 결과를 기초로 하여, 정제 성분들의 조성물을 임상적 연구에 대해 측정하였다(표 14). 50mg 화합물 5 정제의 평균 경도는 13 kp이고, 평균 테이블 중량(table weight)은 532mg이고, 테이블 두께(table thickness)는 약 5.2mm이었다. X-선 토모그래피는 50mg 정제에서 내부 금(internal cracks) 또는 균열(fissures)을 나타내지 않았다.
Figure pct00400
실시예 17. 화합물 5 정제의 용출 프로파일
화합물 5 정제(50mg)에 대한 용출 시험을 USP 장치 2 방법을 사용하여 900ml 용출 매질(0.05M 나트륨 포스페이트 완충액, pH 6.8, 0.2% SDS를 사용함)에서 수행하였다. 75rpm의 패들 속도를 180분 동안 사용하고, 이후에 150rpm으로 증가시켰다. 샘플을 미리 측정된 시간 지점에서 수집하고, 화합물 5의 농도를 HPLC로 분석하였다. 실질적으로 모든 화합물 5(약 90 내지 100%)가 정제로부터 6 내지 8시간 내에 방출되었다. 다양한 용출 매질(예를 들면, 0.5% CTAB를 포함하는 0.05M 나트륨 포스페이트 완충액, pH 6.8, 또는 0.5% CTAB를 포함하는 0.01 N HCl)의 사용은 유사한 용출 프로파일을 나타내었다. 용출 프로파일은 밀링된 압출물의 입자 크기에 독립적이고, 압출후 충전제로서 20% DCP를 첨가하는 것은 정제로부터의 약물 방출 속도를 약간 감소시켰다. 추가로, 용출 프로파일은 2주 동안 25℃/60% RH 개방 접시 조건으로 노출 후 변화없이 유지되었고, 정제에서 함수량(>9%)은 상당히 증가하였다. 이들 결과는 화합물 5 정제가 용출 동안 붕해되기 보다는 침식되고, 약물 방출이 침식 메카니즘으로 제어된다는 것을 나타낸다.
실시예 18. 화합물 5 정제의 도그 약동학적 프로파일
도그 연구는 6마리의 먹이가 공급된 도그의 그룹에서 수행되었다. 도그는 지질 제형의 단일 100mg 경구 용량(크레모포르 EL:PEG-400:올레산, 10:10:80(중량 기준) 중 10mg/mL; 10mL/도그로 투약됨)을 기간 1에 받고, 충전제-비함유 제형(실시예 17)을 기간 2에 받고, 20% DCP 제형(실시예 17)을 기간 3에 받았다. 1주일의 약효세척기간(washout period)을 인접한 투약 기간과 분리시켰다. 도그를 밤새 절식시키고, 식품을 투약 약 30분 전에 동물에게 돌려주었다(먹이 공급된 도그). 화합물 5의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS에 의해 투약 기간의 완료시 측정하였다(표 15). 참조 지질 제형과 비교하여, 2개의 정제로부터 수득된 혈장 농도 프로파일은 투약 후 초기 Tmax가 7-10시간이고, 이어서, 제2 피크가 12-24시간으로 유사하였다. 20% DCP 제형 정제로부터 수득된 피크 농도는 충전제-비함유 제형 정제로부터 수득된 것 보다 약간 높다. 2개의 제형들 사이의 AUC의 차이는 현저하지 않았다. 지질 참조물에 대한 제형 C의 비교에 대한 점 추정치의 평균은 Cmax에 대해 1.1이고, AUC에 대해 0.73이다. 이들 결과로서 이들 정제에서 API의 우수한 생체이용률이 확인되고, 20% DCP를 과립외 정제 부형제로서 첨가하는 것이 도그에서 API의 생체이용률을 변화시키지 않는다는 것을 나타내었다.
Figure pct00401
실시예 19. 사람에서 약동학적 프로파일 - 화합물 5의 1기 연구
제1-사람(first-in-human) 1기 개방-라벨 연구를 재발 또는 난치성 만성 림프구성 백혈병(CLL; 암 A) 또는 비호지킨 림프종(NHL; 암 B)을 갖는 사람 피험자에서 화합물 5의 안정성, PK, MTD, 및 임시 효능 프로파일을 측정하기 위해 수행하였다. 3명의 피험자를 CLL 암(arm)의 제1 코호트(cohort)에 등록하였다. 모든 피험자는 화합물 5를 먼저 (50mg 정제 형태로) 투약한 후 종양 용해 증후군(TLS)를 갖는다.
피험자 1: 벌키 질환(bulky disease), 초기 용량 = 200mg
피험자 2: 비-벌키 질환(non-bulky disease), 초기 용량 = 200mg
피험자 3: 벌키 질환, 초기 용량 = 100mg
CLL 암에 대한 투약 계획은 다음과 같다: 단일 용량을 1주 -3일에; QD 투약을 1주 1일에 시작하였다. PK 샘플링을 1주 -3일 및 3주 1일에 수행하였다.
이들 3명의 사람 피험자에서 화합물 5의 용량-정규화 평균 혈장 농도-시간 프로파일로부터, 예비 PK 결과를 표 16에 요약된 바와 같이 수득하였다.
Figure pct00402
이들 데이터에 나타낸 바와 같이, 화합물 5는 약 7시간에 Cmax에 도달하였다. 화합물 5의 말단 제거 반감기는 31시간이었다(이는 15시간의 예상된 값 보다 긴 것으로 관찰된다). 200mg 용량(58μgㆍh/mL)으로 정규화된 관찰된 평균 AUC는 예상된 AUC(30 μgㆍh/mL) 보다 약 2배 높았다. 화합물 5 청소율은 4.7 L/h이었다(이는 10 L/h의 예상된 값 보다 작다).
본 명세서 또는 이의 바람직한 양태(들)의 요소를 도입하는 경우, 관사("a", "an", "the" 및 "said")는 요소들의 하나 이상이 존재하는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 열거된 요소 외에 추가의 요소가 존재할 수 있다는 것을 포함하고 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 범위를 벗어나지 않는 한, 다양한 변화가 상기한 장치 및 방법에서 이루어질 수 있기 때문에, 상기 명세서에 포함되고 수반되는 도면에 나타난 모든 사항은 예시적인 것으로 해석되어야 하고 제한적인 의미로 해석되어서는 안된다는 것이 의도된다.

Claims (56)

  1. (a) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스에 분산된, 본질적으로 비결정성 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 고체 분산체.
    화학식 I
    Figure pct00403

    상기 화학식 I에서,
    R0은 할로이고;
    R1 및 R2는 H이거나, 독립적으로 메틸 또는 메톡시이고;
    R1 및 R2가 H인 경우, R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 메톡시이거나, R1 및 R2가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 경우, R3 및 R4는 H이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R5는 C1-4 알킬 또는 할로알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 할로알킬설포닐, 할로, 니트로 또는 시아노이고;
    X는 -O- 또는 -NH-이고;
    Y는 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 본원에 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, R6은 NR7R8이고;
    R6이 NR7R8인 경우, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 R9-(CH2)m- 그룹이고, R7 및 R8 중 하나 이하는 H이고, 여기서, 각각의 R9는 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 하기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹들로 임의로 치환된다)이고, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    R6이 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이의 치환체들은 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹이고, Z1 그룹은 독립적으로 (a) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카복시(이들 각각은 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4 알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다), (b) 할로, (e) 하이드록시, (f) 아미노 및 (g) 옥소 그룹으로부터 선택되고, Z2는 (i) 추가의 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 상기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹으로 임의로 치환된다)이거나, (ii) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R0이 클로로인, 고체 분산체.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3 및 R4가 각각 메틸인, 고체 분산체.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 각각 수소인, 고체 분산체.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, A1이 N이고, A2가 CH인, 고체 분산체.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R5가 니트로인, 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, X가 -NH-인, 고체 분산체.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, Y가 -(CH2)n-이고, 여기서, n이 1인, 고체 분산체.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R6이 테트라하이드로피란인, 고체 분산체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드인, 고체 분산체.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 메틸 또는 메톡시이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 각각 H인, 고체 분산체.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, A2가 -CH-인 경우, R5는 니트로이고; A2가 -N-인 경우, R5는 브로모인, 고체 분산체.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R6이 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 이는 치환되지 않거나 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹으로 치환되는, 고체 분산체.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이 포화된 환인, 고체 분산체.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 포화된 환이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이마졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티오파닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로티오피라닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이,
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)-설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}-설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]-설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}-아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    및 약제학적으로 허용되는 이들의 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 약 5중량% 내지 약 40중량%의 모-화합물-등가량(parent-compound-equivalent amount)으로 존재하는, 고체 분산체.
  18. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 약 40중량% 내지 약 85중량%의 양으로 존재하고, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체.
  19. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 비닐 아세테이트 중합체, 폴리에틸렌 글리콜과, 폴리비닐 카프로락탐과 폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체, 올리고삭카라이드 및 폴리삭카라이드 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  20. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 포비돈, 코포비돈, HPMC, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트 그래프트 공중합체 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  21. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 비-이온성인, 고체 분산체.
  22. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 폴리소르베이트, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS) 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  23. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 활주제를 추가로 포함하는, 고체 분산체.
  24. 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활주제가 콜로이드성 이산화규소를 포함하는, 고체 분산체.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 약 5% 내지 약 40중량%의 모-화합물-등가량으로 존재하고, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 약 40% 내지 약 85중량%의 양으로 존재하고, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 약 5% 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 약 5% 내지 약 15중량%의 모-화합물-등가량으로 존재하고, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 약 70% 내지 약 85중량%의 양으로 존재하고, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 약 5% 내지 약 15중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물이 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드인, 고체 분산체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체성 담체가 코포비돈인, 고체 분산체.
  29. 제28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트인, 고체 분산체.
  30. 제30항에 있어서, 적어도 하나의 활주제를 추가로 포함하는, 고체 분산체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활주제가 콜로이드성 이산화규소를 포함하는, 고체 분산체.
  32. 고체 분산체의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법이,
    (a) (i) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredient), (ii) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 계면활성제에 승온을 적용하여 압출가능한 반-고체 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 반-고체 혼합물을 압출하는 단계; 및
    (c) 상기 수득된 압출물을 냉각하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하고 본질적으로 비-결정성 형태로 분산된 상기 화합물 또는 이의 염을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함하는, 고체 분산체의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pct00404

    상기 화학식 I에서,
    R0은 할로이고;
    R1 및 R2는 H이거나, 독립적으로 메틸 또는 메톡시이고;
    R1 및 R2가 H인 경우, R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 메톡시이거나, R1 및 R2가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 경우, R3 및 R4는 H이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R5는 C1-4 알킬 또는 할로알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 할로알킬설포닐, 할로, 니트로 또는 시아노이고;
    X는 -O- 또는 -NH-이고;
    Y는 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, R6은 NR7R8이고;
    R6이 NR7R8인 경우, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 R9-(CH2)m- 그룹이고, R7 및 R8 중 하나 이하는 H이고, 여기서, 각각의 R9는 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 하기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹들로 임의로 치환된다)이고, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    R6이 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이의 치환체들은 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹이고, Z1 그룹은 독립적으로 (a) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카복시(이들 각각은 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4 알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다), (b) 할로, (e) 하이드록시, (f) 아미노 및 (g) 옥소 그룹으로부터 선택되고, Z2는 (i) 추가의 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 상기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹으로 임의로 치환된다)이거나, (ii) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 API, 중합체성 담체 및 계면활성제가 승온에 적용되기 전에 함께 혼합되는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 API, 중합체성 담체 및 계면활성제가 승온에 적용되는 동안 함께 혼합되는, 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 승온이 약 70℃ 내지 약 250℃인, 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 승온이 약 90℃ 내지 약 160℃인, 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 압출물을 냉각하기 전에 또는 냉각하는 동안 캘린더링(calendering)함을 추가로 포함하는, 방법.
  38. 제32항에 있어서, API가 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 중합체성 담체가 코포비돈인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트인, 방법.
  41. 고체 분산체의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법이,
    (a) (i) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 활성 약제학적 성분(API), (ii) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 계면활성제에 승온을 적용하여 압출가능한 반-고체 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 반-고체 혼합물을 압출하고 캘린더링하는 단계; 및
    (c) 상기 수득된 압출물을 냉각하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하고 본질적으로 비-결정성 형태로 분산된 상기 화합물 또는 이의 염을 갖는 고체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함하는, 고체 분산체의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pct00405

    상기 화학식 I에서,
    R0은 할로이고;
    R1 및 R2는 H이거나, 독립적으로 메틸 또는 메톡시이고;
    R1 및 R2가 H인 경우, R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 메톡시이거나, R1 및 R2가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 경우, R3 및 R4는 H이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R5는 C1-4 알킬 또는 할로알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 할로알킬설포닐, 할로, 니트로 또는 시아노이고;
    X는 -O- 또는 -NH-이고;
    Y는 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, R6은 NR7R8이고;
    R6이 NR7R8인 경우, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 R9-(CH2)m- 그룹이고, R7 및 R8 중 하나 이하는 H이고, 여기서, 각각의 R9는 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 하기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹들로 임의로 치환된다)이고, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    R6이 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이의 치환체들은 2개 이하의 Z1 그룹 및/또는 1개 이하의 Z2 그룹이고, Z1 그룹은 독립적으로 (a) C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노 및 C1-4 알킬카복시(이들 각각은 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4 알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다), (b) 할로, (e) 하이드록시, (f) 아미노 및 (g) 옥소 그룹으로부터 선택되고, Z2는 (i) 추가의 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(이는 상기 정의된 바와 같은 2개 이하의 Z1 그룹으로 임의로 치환된다)이거나, (ii) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  42. 제41항에 있어서, API가 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 중합체성 담체가 코포비돈인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트인, 방법.
  45. 제1항의 고체 분산체를 포함하는 경구로 전달가능한 약제학적 용량형.
  46. 제1항의 고체 분산체의 치료학적 유효량을 신생물 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환을 갖는 피험자에게 경구로 투여함을 포함하는, 신생물 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환의 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환이 신생물 질환인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 신생물 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음의 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부의 암종, 위암, 위장관 (위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상샘의 암, 부갑상샘의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 고환 암, 간세포(간 및/또는 담도) 암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 유래 림프 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및/또는 요관의 암, 신장세포암종, 신우의 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척추 종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌하수체샘종, 부신피질암, 담낭암, 비장의 암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 신생물 질환이 림프성 악성종양인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 림프성 악성종양이 비호지킨 림프종인, 방법.
  51. 제47항에 있어서, 상기 신생물 질환이 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
  52. 제46항에 있어서, 상기 질환이 면역 또는 자가면역 질환인, 방법.
  53. 제46항에 있어서, 상기 고체 분산체가, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 1일당 약 50 내지 약 500 mg의 모-화합물-등가 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 치료 간격으로 투여되는, 방법.
  54. 제46항에 있어서, 상기 고체 분산체가, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 1일당 약 50 내지 약 500 mg의 모-화합물-등가 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  55. 제46항에 있어서, 상기 화합물이,
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)-설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}-설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}-피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-메톡시-5-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)-설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]-설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}-아미노)페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(5-클로로-6-{[1-(시아노메틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
    및 약제학적으로 허용되는 이들의 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  56. 제46항에 있어서, 상기 화합물이 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드인, 방법.
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