MX2013004843A - Dispersiones extruidas por fusion que contienen un agente inductor de apoptosis. - Google Patents

Dispersiones extruidas por fusion que contienen un agente inductor de apoptosis.

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Abstract

Se describe una dispersión sólida pro-apoptótica que comprende, en forma esencialmente no cristalina, un compuesto inhibidor de proteína de la familia Bcl-2 de la Fórmula I como aquí se define, dispersada en una matriz sólida que comprende: (a) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento para preparar dicha dispersión sólida que comprende someter, a temperatura elevada, el compuesto de la Fórmula I, el vehículo polimérico soluble en agua y el agente tensoactivo, para proporcionar una mezcla semi-sólida que se puede extruir; extruir la mezcla semi-sólida; y enfriar el producto extruido resultante para proporcionar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto dispersado en forma esencialmente no cristalina ahí. La dispersión sólida es adecuada para administración oral a un sujeto con la necesidad de la misma, para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la sobre-expresión de una o más proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas, por ejemplo, cáncer o enfermedad inmune o autoinmune.

Description

DISPERSIONES SOLIDAS EXTRUIDAS POR FUSION QUE CONTIENEN UN AGENTE INDUCTOR DE APOPTOSIS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional Serie No. 61/408,527, presentada el 29 de octubre del 2010, la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad.
Se hace referencia cruzada, sin reclamar el beneficio de la prioridad o admisión como estado de la técnica anterior, a la siguiente solicitud de E.U.A. dependiente conteniendo la materia objeto relacionada con la presente solicitud: Serie No. 12/787,682 (E.U.A. 2010/0305122) intitulada "Agentes Inductores de Apoptosis para el Tratamiento de Cáncer y Enfermedades Inmunes y Autoinmunes", la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a dispersiones sólidas que comprenden un agente inductor de apoptosis, a formas de dosis farmacéuticas que comprende dichas dispersiones, a procedimientos para preparar dichas dispersiones y formas de dosis y a métodos de uso de las mismas para tratar enfermedades caracterizadas por la sobre-expresión de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas.
ANTECEDENTES La sobre-expresión de proteína Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a quimioterapia, recuperación clínica, progresión de enfermedad, prognosis completa o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmune.
La evasión de apoptosis es una marca principal del cáncer (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Las células cancerosas deben superar un bombardeo continuo a través de estrés celular tal como daño de ADN, activación de oncogén, progresión aberrante del ciclo celular y micro-ambientes desagradables que pudieran ocasionar que células normales experimenten apoptosis. Uno de los medios primarios a través del cual las células cancerosas evaden la apoptosis es a través de la sobre-regulación de proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2.
Un tipo particular de enfermedad neoplásica para la cual se necesitan terapias es el linfoma de no Hodgkin (NHL). El NHL es el sexto tipo más prevalente del nuevo cáncer en los Estados Unidos y ocurre principalmente en pacientes con una edad de 60-70 años. El NHL no es una enfermedad individual pero si una familia de enfermedades relacionadas, las cuales se clasifican con base en varias características que incluyen atributos e histología.
Un método de clasificación coloca diferentes subtipos histológicos en dos categorías principales basándose en la historia natural de la enfermedad, es decir, si la enfermedad es indolente o agresiva. En general, los subtipos indolentes crecen lentamente y en general son incurables, mientras que los subtipos agresivos crecen rápidamente y son potencíalmente curables. Los linfomas foliculares son el subtipo indolente más común, y los linfomas de célula grande difusos constituyen el subtipo agresivo más común. La oncoproteína Bcl-2 originalmente se describió en el linfoma de célula B de no Hodgkin.
El tratamiento del linfoma folicular típicamente consiste de quimioterapia biológicamente basada o en combinación. La terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) por rutina se utiliza, ya que es una terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (RCVP). También se utiliza terapia de agente individual con rituximab (CD20 de activación, una fosfoproteína uniformemente expresada en la superficie de células B) o fludarabina. La adición de rituximab a regímenes de quimioterapia puede proporcionar un rango mejorado de respuesta y supervivencia incrementada libre de progresión.
Se pueden utilizar agentes de radioinmunoterapia, quimioterapia de alta dosis y trasplantes de célula madre para tratar NHL refractario o recurrente. Actualmente, no hay un régimen de tratamiento mejorado que produzca una cura, y las líneas de guía actuales recomendaron que los pacientes pueden ser tratados en el contexto de un ensayo clínico, aún en un establecimiento de primera línea.
El tratamiento de primera línea de pacientes con linfoma de célula B grande agresivo típicamente consiste de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) o etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y rituximab (DA-EPOCH-R) de dosis ajustada.
La mayoría de los linfomas responden inicialmente a cualquiera de estas terapias, pero los tumores típicamente recurren y finalmente se vuelven refractarios. Ya que el número de pacientes que reciben regímenes se incrementa, más resistente a la quimioterapia se vuelve la enfermedad. Una respuesta promedio a la terapia de primera línea es de aproximadamente 75%, 60% a la terapia de segunda línea, 50% a la tercena línea, y aproximadamente 35-40% a la cuarta línea. Se considera que los rangos de respuesta que se acercan a 20% con un agente individual en un parámetro múltiple de recurrencia son positivos y garantizan otro estudio.
Otras enfermedades neoplásicas para las cuales se necesitan terapias mejoradas incluyen leucemias tales como leucemia linfocítica crónica (como NHL, un linfoma de célula B), y leucemia linfocítica aguda.
La leucemia linfoide crónica (CLL) es el tipo más común de leucemia. La CLL es principalmente una enfermedad de adultos, más del 75% de las personas recientemente diagnosticadas van sobre la edad de 50 años, pero en casos raros también se encuentra en niños. Las quimioterapias de combinación son el tratamiento prevalente, por ejemplo, fludarabina con ciclofosfamida y/o rituximab, o combinaciones más complejas tales como CHOP o R-CHOP.
La leucemia linfocítica aguda, también conocida como leucemia linfoblástica (ALL), principalmente es una enfermedad de niños, alguna vez esencialmente con cero supervivencia, pero ahora con hasta un 75% de supervivencia debido a las quimioterapias de combinación similares a aquellas mencionadas anteriormente. Se siguen necesitando nuevas terapias para proporcionar una mejora adicional en los rangos de supervivencia.
Los agentes quimioterapéuticos actuales producen su respuesta antitumoral al inducir apoptosis a través de una variedad de mecanismos. Sin embargo, muchos tumores finalmente se hacen resistentes a estos agentes. Se ha mostrado que Bcl-2 y Bcl-XL confieren resistencia a quimioterapia en ensayos de supervivencia a corto plazo, in vitro, y, más recientemente, in vivo. Esto sugiere que si se pueden desarrollar terapias mejoradas dirigidas a suprimir la función de Bcl-2 y Bcl-XL, tal como resistencia a quimioterapia, puede superarse exitosamente.
El involucramiento de proteínas Bcl-2 en cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, C.LL, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de bazo, y similares se describe en las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 2005/024636 y WO 2005/049593.
Se describe el involucramiento de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes, por ejemplo, por Puck & Zhu (2003) Current Allerqy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki ef al. (2000) British Journal of Haematoloqy 110(3):584-590; Rengan ef al. (2000) Blood 95(4) : 1283-1292 ; y Holzelova ef al. (2004) New England Journal of Medicine 351 (14): 1409-1418. El involucramiento de proteínas Bcl-2 en rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No US 2008/0182845.
Se conocen los compuestos que ocupan un sitio de unión en proteínas Bcl-2. Para ser terapéuticamente útiles a través de administración oral, dichos compuestos deben tener una alta afinidad de unión, exhibiendo, por ejemplo, K¡ <1 nM, preferiblemente <0.1 nM, muy preferiblemente < 0.01 nM, a proteínas de la familia Bcl-2, específicamente Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w. También deben ser formulados en una forma que proporcionen una alta exposición sistémica después de administración oral. Una medida típica de la exposición sistémica después de administración oral de un compuesto es el área bajo la curva (AUC) que resulta de graficar la concentración en plasma del compuesto contra tiempo desde la administración oral.
Cuando la solubilidad acuosa de los compuestos de unión Bcl-2 es muy baja, el formulador se enfrenta a un reto importante para asegurar una biodisponibilidad oral aceptable, que es fuertemente dependiente de la solubilidad en el medio acuoso del tracto gastrointestinal. Esto es verdadero aún cuando la afinidad de unión es muy alta. El reto se vuelve aún mayor cuando se considera la necesidad de proporcionar una carga adecuada de fármaco en la formulación, de manera que se puede administrar una dosis terapéuticamente efectiva en un volumen aceptablemente pequeño del producto formulado.
Las formas de dosis líquidas (incluyendo líquidos encapsulados) pueden ser útiles para algunos fármacos de baja solubilidad acuosa, siempre que se pueda encontrar un sistema de solvente farmacéuticamente aceptable adecuado (generalmente a base de lípido) que proporciona una carga adecuada del fármaco son poseer discrepancias de solubilidad o estabilidad al almacenamiento. Otros aspectos que han sido propuestos para dichos fármacos incluyen dispersiones sólidas, las cuales portan sus propios retos.
Por una variedad de razones, tales como complacencia del paciente y enmascaramiento del sabor, usualmente se prefiere una forma de dosis sólida sobre una forma de dosis líquida. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las formas de dosis sólidas de un fármaco proporcionan una biodisponibilidad más baja que con soluciones orales del fármaco.
Se han hecho intentos por mejorar la biodisponibilidad provista por formas de dosis sólidas al formar dispersiones sólidas, o más particularmente soluciones sólidas, de fármacos. Las dispersiones sólidas, o soluciones, son sistemas físicos preferidos ya que los componentes de éstos fácilmente forman soluciones líquidas cuando hacen contacto con un medio líquido, tal como jugo gástrico. La facilidad de disolución puede ser atribuida por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una dispersión sólida, o solución sólida, es menor que aquella requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina. Sin embargo, es importante que el fármaco liberado de la dispersión sólida, o solución sólida, permanezca solubilizado en agua en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal; de otra manera, el fármaco puede precipitarse en el tracto gastrointestinal, dando como resultado una baja biodisponibilidad.
La Publicación de Patente Internacional WO 01/00175 se refiere a formas de dosis farmacéuticas mecánicamente estables, las cuales son soluciones sólidas de ingredientes activos en una matriz de agente auxiliar. La matriz contiene un homopolímero o un copolímero de N-vinílpirrolidona y un agente tensoactívo líquido o sem ¡-sólido.
La Publicación de Patente Internacional WO 00/57854 se refiere a formas de dosis farmacéuticas mecánicamente estables para administración oral, que contienen al menos un compuesto activo, al menos un auxiliar formador de matriz, termoplásticamente moldeable y más de 10% y hasta 40% en peso de una substancia activa en la superficie que tenga un valor de equilibrio hidrofílico- lipofílico (HLB) de entre 2 y 18 y que sea liquida a 20°C, o que tenga un punto de caída de entre 20°C y 50°C.
La Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0208082 se refiere a una composición de solubilización que comprende una mezcla de TPGS (polietilen glicol succinato de ot-tocoferilo o polietilen glicol succinato de vitamina E) y ácido linoleico. La composición de solubilización se utiliza para dispersar un lipófilo en una fase acuosa.
La extrusión por fusión caliente, una tecnología habilitante en el aumento de uso para mejorar la biodisponibilidad de compuestos de fármacos escasamente solubles en agua, es un procedimiento no ambiental, libre de solvente, que se ha dicho que ofrece muchas ventajas sobre formas de dosis sólidas convencionales en términos de robustez y versatilidad (Crowley et al. ( 2007) Drug Development and Industrial Pharmacv 33:908-926).
Se ha mostrado que la tecnología de extrusión por fusión propietaria (Meltrex® de Abbott GmbH, Wiesbaden, Alemania) mejora significativamente las propiedades farmacocinéticas de ciertos fármacos sobre formulaciones alternativas. Ver, por ejemplo, Klein ef al. (2007) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 44:401-410.
Los fármacos inductores de apoptosis que tienen como objetivo proteínas de la familia Bcl-2, tales como Bcl-2 y Bcl-XL se administran mejor de acuerdo con un régimen que proporciona abastecimiento continuo, por ejemplo, diario de la concentración en plasma, para mantener la concentración en un rango terapéuticamente efectivo. Esto puede lograrse a través de administración parenteral, diaria, por ejemplo, intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Sin embargo, la administración parenteral diaria por lo regular no es práctica en un establecimiento clínico, en particular para pacientes no hospitalizados. Para mejorar la utilidad clínica de un agente inductor de apoptosis, por ejemplo, como un quimioterapéutico en pacientes con cáncer, podría ser altamente deseable una forma de dosis sólida con biodisponibilidad oral aceptable. Dicha forma de dosis, y un régimen para su administración oral, podría representar un avance importante en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluyendo, NHL, CLL, y ALL, y podría más fácilmente permitir terapias de combinación con otros quimioterapéuticos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se proporciona una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina, por ejemplo, amorfa, un compuesto de la fórmula I: en donde: R° es halógeno; R y R2 son H o independientemente metilo o metoxi; R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi; A y B son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilsulfonilo, halógeno, nitro o ciano; X es -O- o .NH-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 0, 1, 2, o 3; y R6 es un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros no substituido o substituido como se define aquí, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-, no más de uno de R7 y R8 siendo H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es independientemente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbociclico o heterociclico substituido, los substituyentes ahí son no más que dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, los grupos Z1 siendo independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarboxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquil)amino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano, (b) halógeno, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo, y Z2 siendo (i) un anillo carbocíclico o heterociclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, o (¡i) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. El compuesto o sal del mismo se dispersa en una matriz sólida que comprende (a) un vehículo polimérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.
Además se proporciona una forma de dosis sólida oralmente suministrable que comprende dicha dispersión sólida, opcionalmente junto con uno o más excipientes adicionales.
Además también se proporciona un procedimiento para preparar una dispersión sólida como se describió anteriormente. Este procedimiento comprende: (a) someter a temperatura elevada (i) un ingrediente farmacéutico activo (API) que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un vehículo polimérico farmacéuticamente soluble en agua, y (¡ii) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semi-sólida que puede ser extruida; (b) extruir la mezcla semi-sólida, por ejemplo, a través de un dado; y (c) enfriar el producto extruido resultante para proporcionar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto o sal del mismo dispersado en una forma esencialmente no cristalina ahí.
Una "fusión" en la presente es un estado líquido o semi-líquido (por ejemplo, con propiedades de tipo caucho) inducido por temperatura elevada, en donde es posible que un primer componente sea homogéneamente distribuido en una matriz que comprende un segundo componente. Típicamente, el segundo componente (matriz), por ejemplo, un vehículo polimérico, está en dicho estado y otros componentes, por ejemplo, incluyendo un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo, disuelto en la fusión, formando así una solución. Por "temperatura elevada" aquí significa una temperatura por arriba de un punto de ablandamiento del vehículo polimérico, según afectado por otros componentes si están presentes, tales como plastificantes o agentes tensoactivos .
La preparación de la fusión puede tomar lugar en una variedad de formas. El mezclado de los componentes puede presentarse antes, durante o después de la formación de la fusión. Por ejemplo, los componentes pueden ser mezclados primero y después someterse a temperatura elevada para formar la fusión; alternativamente el mezclado y fusión se pueden presentar simultáneamente. En una modalidad, el vehículo polimérico primero se fusiona, opcionalmente con el componente de agente tensoactivo, y después se agrega el API a la fusión resultante. Usualmente, la fusión es concienzudamente mezclada mientras está a temperatura elevada con el fin de asegurar una dispersión homogénea del API.
Además se proporciona una dispersión sólida preparada a través del procedimiento descrito anteriormente.
Aún más se proporciona un método para tratar una enfermedad neoplásica, inmune o autoinmune, que comprende administrar oralmente a un sujeto, que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o una o más formas de dosis sólidas que comprenden dicha dispersión. Ejemplos de enfermedades neoplásicas incluyen cánceres. Un tipo de cáncer específico ilustrativo que puede ser tratado de acuerdo con la presente invención es linfoma de no Hodgkin (NHL). Otro tipo de cáncer específico ilustrativo que puede ser tratado de acuerdo con el método de la presente es leucemia linfocitica crónica (CLL). Otro tipo de cáncer más específico e ilustrativo que puede ser tratado de acuerdo con el método de la presente es leucemia linfocítica aguda (ALL), por ejemplo, en un paciente pediátrico.
Modalidades adicionales de la invención, incluyendo más aspectos particulares de los provistos anteriormente, se encontrarán en, o serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue.
DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Los dibujos de la presente son solo para propósitos ilustrativos de modalidades seleccionadas y no todas las posibles implementaciones, y no limitan el alcance de la presente descripción.
La Figura 1 es un cuadro de flujo para un procedimiento que incluye la extrusión por fusión útil para formar un p.roducto de dispersión sólida de acuerdo con una modalidad de la presente tecnología.
DESCRIPCION DETALLADA Los intentos por formular un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo como una forma de dosis oralmente suministrable se han frustrado por el número limitado de sistemas de solvente líquido farmacéuticamente aceptables proporcionando solubilidad aceptable del compuesto o sal, y por una tendencia con todos estos sistemas de solvente probados a la precipitación de sólidos insolubles durante el almacenamiento. Ahora se ha encontrado que un aspecto más exitoso es formular el compuesto o sal como una dispersión sólida. Aquí se describen los detalles de ese aspecto, a través de los cuales se puede obtener por completo una combinación de carga de fármaco satisfactoria, estabilidad aceptable y una biodisponibilidad adecuada con una clase no muy comprometedora del ingrediente activo.
Una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención comprende un ingrediente activo en una forma esencialmente no cristalina o amorfa, la cual usualmente es más soluble que la forma cristalina. El término ""dispersión sólida" aquí abarca sistemas que tienen pequeñas partículas de estado sólido (por ejemplo, partículas esencialmente no cristalinas o amorfas) de una fase dispersada en otra fase de estado sólido. Más particularmente, las dispersiones sólidas de la presente comprenden partículas de uno o más ingredientes activos dispersados en un vehículo inerte o matriz en estado sólido, y pueden ser preparadas mediante métodos de fusión o solvente o a través de una combinación de métodos de fusión y solvente. De acuerdo con la presente invención, un método de extrusión por fusión, como se describe aquí, es particularmente favorable.
Una "forma amorfa" se refiere a una partícula sin estructura definitiva, es decir, que carece de estructura cristalina.
El término "esencialmente no cristalino(a)" aquí se refiere a no más de aproximadamente 5%, por ejemplo, no más de aproximadamente 2% o no más de aproximadamente 1% de cristalinidad, se observa mediante análisis de difracción de rayos X. en una modalidad particular, no se observa ninguna cristalinidad detectable por uno o tanto el análisis de difracción de rayos X o microscopía de polarización. A este respecto se debe observar que, cuando no se ve nada de cristalinidad detectable, la dispersión sólida aquí nombrada además o alternativamente puede ser descrita como una solución sólida.
A. Compuesto Activo Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sus sales, útiles aquí típicamente tienen una solubilidad muy baja en agua, siendo clasificados como esencialmente insolubles, es decir, que tienen una solubilidad de menos de aproximadamente 10 pg/ml. Ejemplos de dichos ingredientes activos son, por ejemplo, substancias de fármaco de Clase IV del Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) que se caracterizan por baja solubilidad y baja permeabilidad (ver "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration , Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Agosto 2000). Se reconocerá que la solubilidad acuosa de muchos compuestos es dependiente del pH; en caso de dichos compuestos, la solubilidad de interés aquí es a un pH fisiológicamente relevante, por ejemplo, un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. De esta manera, en varias modalidades, el fármaco tiene una solubilidad en agua, al menos un punto en una escala de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de menos de aproximadamente 10 iglm\, en algunos casos menos de aproximadamente 1 pg/ml o aún menos de aproximadamente 0.1 pg/ml. Ilustrativamente, un compuesto particular útil aquí tiene una solubilidad en agua a un pH 4 de <0.004 Mg/ml.
Las dispersiones sólidas de la presente invención comprenden como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula I como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Opcionalmente, además pueden comprender un segundo ingrediente activo, por ejemplo, un agente terapéutico útil en una terapia de combinación con el compuesto de la Fórmula I como se indica más adelante.
En una modalidad, el compuesto de tiene la Fórmula I, en donde R° es cloro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde R es metilo o metoxi, R2 es metilo, y R3 y R4 son cada uno H.
En otra modalidad más, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde R5 es trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro. En una modalidad más particular, si A2 es -CH- entonces R5 es nitro; y si A2 es -N- entonces R5 es bromo. En una modalidad más particular, si A2 es -CH- entonces R5 es nitro; y si A2 es -N- entonces R5 es bromo.
En una modalidad más particular, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde (a) R° es cloro, (b) R es metilo o metoxi, R2 es metilo, y R3 y R4 son cada uno H, y (c) R5 es trif luorometilo, trifluorometilsulfonilo, cloro, bromo o nitro.
Los compuestos útiles aquí varían considerablemente en el substituyente -X-Y-R6, más particularmente, el grupo R6, de la Fórmula I. En la mayoría de las modalidades, R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido como se definió anteriormente.
El término "carbocíclico" aquí abarca estructuras de anillo saturadas y parcial y totalmente insaturadas teniendo de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, incluyendo estructuras bicíclicas. En una modalidad, R6 es un anillo carbocíclico saturado (es decir, cicloalquilo), por ejemplo, pero no limitándose a, ciclopro'pilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso opcionalmente substituido como se describe completamente más adelante.
El término "heterocíclico" aquí abarca estructuras de anillo saturadas y parcial y totalmente insaturadas teniendo de 4 a 7 átomos en el anillo, uno o más de los cuales son átomos heterogéneos independientemente seleccionados de N, O y S. Típicamente, el anillo heterocíclico tiene no más de dos de dichos átomos heterogéneos. En una modalidad, R6 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitándose a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidínílo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo, en cada caso opcionalmente substituido como se describe completamente más adelante.
Cuando R6 es una anillo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo, un anillo saturado como se describe inmediatamente a continuación, puede estar no substituido o substituido en hasta tres posiciones en el anillo. Los substituyentes, si están presentes, comprenden no más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2.
Los grupos Z independientemente se seleccionan de (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarboxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquil)amino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano, (b) halógeno, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo. Ejemplos ilustrativos de dichos grupos Z i ncluyen, sin limitación, metilo, cianometilo, metoxi, fluoro, hidroxi, amino y metilsulfonilo.
El grupo Z2, si están presentes, es un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se describió anteriormente. El anillo Z2, si está presente, está típicamente, pero no necesariamente saturado, y en la mayoría de los casos no está más substituido. En una modalidad, Z2 es un anillo carbocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra modalidad, Z2 es un anillo heterocíclico saturado, por ejemplo, pero no limitándose a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolínilo o tetrahidrotiopiranilo.
En algunas modalidades, R6 es un grupo NR7R8, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-, no más de uno de R7 y R8 siendo H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, y cada m es independientemente 0 o 1. Cada uno de los anillos R9 es típicamente, pero no necesariamente, y en la mayoría de los casos está no substituido. Los anillos carbocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los anillos heterocíclicos ilustrativos en R7 y/o R8 incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-d¡oxanilo, morfolinilo o tetrahidrotiopiranilo.
En modalidades particulares, R6 se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxiciclohexilo, c/s-4-hidroxi-4-metilciclohexilo, ira ns-4-hidroxi-4-metilciclohexilo, 4-morfolin-4-ilciclohexilo, (3R)-1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilo, (3R)-1 -tetra h id ro-2H-piran-4-i Ipirrolidin-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(cianometilo)piperidin-4-ilo, 4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-ilo, 1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4 - i I o , 4-metilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, 4-metilmorfolin-2-ilo y ciclopropilo(oxetan-3-il)amino.
Los compuestos de la Fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R- o S-; dichos compuestos pueden estar presentes como racematos o en un exceso de una configuración sobre la otra, por ejemplo, en una relación enantiomérica de al menos aproximadamente 85:15. El compuesto puede ser substancial y enantioméricamente puro, por ejemplo, teniendo una relación enantiomérica de por lo menos aproximadamente 95:5, o en algunos casos de al menos aproximadamente 98:2 o al menos aproximadamente 99:1.
Los compuestos de la Fórmula I alternativa o adicionalmente pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración Z- o E-, el término "Z" denotando una configuración en donde los substituyentes más grandes están en el mismo lado de dicho doble enlace y el término "E" denotando una configuración en donde los substituyentes más grandes están en lados opuestos del doble enlace. El compuesto alternativamente puede estar presente como una mezcla de isómeros Z- y E-.
Los compuestos de la Fórmula I alternativa o adicionalmente pueden existir como tautómeros o sus mezclas de equilibrio, en donde un protón se desplaza de un átomo a otro. Ejemplos de tautómeros ilustrativamente incluyen ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina, y similares.
En una modalidad, el API presente en la dispersión sólida se selecciona de compuestos específicamente identificados en la solicitud de E.U.A. Serie No. 12/787,682, antes mencionada (US 20 0/0305122) en los Ejemplos 1-378 de la misma, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, independientemente dé si estos compuestos están individualmente abarcados por la Fórmula I de la presente. Los compuestos 1-378 de estos Ejemplos, y procedimientos ilustrativos para su síntesis, se presentan aquí más adelante. En una modalidad más, el API presente en la dispersión sólida se selecciona de los Compuestos 1-378 y sus sales farmacéuticamente aceptables, pero solo al grado de que dichos Ejemplos sean individualmente abarcados por la Fórmula I de la presente. Toda la descripción de la solicitud de E.U.A. Serie No. 12/787,682, (US 2010/0305122) se incorpora expresamente aquí para referencia.
La descripción de la síntesis de compuestos representativo se da a continuación. Se pueden preparar otros compuestos de la Fórmula I a través de métodos substancialmente análogos, como será evidente para un experto en la técnica. Los compuestos ilustrativos han sido nombrados utilizando ACD/ChemSketch Versión 5.06 (05 de Junio 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de Mayo 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Compuesto 1 4-{4-[(4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]pi erazin-1-il}-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulf onil)-2-(1 H -pirrólo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 1A 4-((4'-clorobi fe nil-2-il)metil)piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo Se agitaron 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido (4.1 g), piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.23 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (5.61 g) en CH2CI2 (60 mi) durante 24 horas. La reacción se extinguió con metanol y se vació en éter. La solución se lavó con agua y salmuera, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice con 2-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 1 B 1-((4'-clorobifen¡l-2-il)met¡l)p¡perazina Se agitaron el Compuesto 1A (3.0 g) y trietilsilano (1 mi) en CH2CI2 (30 mi) y ácido trifluoroacético (30 mi) durante 2 horas, y la reacción se concentró, y después se recogió en éter y se concentró de nuevo. El material se recogió en diclorometano (200 mi) y solución de NaHC03 (100 mi), y se dividió. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se condensó para dar el compuesto del título.
Compuesto 1C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato ter- butilo Se agitaron 4-bromo-2-fluorobenzoato ter-butilo (14.0 g), Compuesto 1B (16.05 g), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0))( 1.40 g), 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (1.82 g), y K3P0 (16.2 g) en 1 ,2-dimetoxietano (300 mi) a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 1 D 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- ¡l)metil)piperazin-1 -íl)benzoato de ter-butilo Se agitaron 1 H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), Compuesto 1C (500 mg), y Cs2C03 (508 mg) en sulfóxido de dimetilo (5 mi) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 1 E Acido 2-(1H-pirro lo[2,3-b]piridin-5-iloxi) -4 -(4-((4'-cloro bife nil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitaron el Compuesto 1D (200 mg) y trietilsilano (1 mi) en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (15 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2P04, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.
Compuesto 1 F 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-M)metilamino)bencensulfonamida Se agitaron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1.14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mi) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaH2P04 y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se tituló a partir de acetato de etilo.
Compuesto 1 G 4-{4-[(4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida Se agitaron el Compuesto 1E (115 mg), Compuesto 1F (67 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (82 mg), y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) en CH2CI2 (3 mi) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se cromatografió sobre gel de silice con 0-5% metanol/acetato de etilo. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.48 (brs, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.87 (m, 2H).
Compuesto 2 4-{4-[(4,-cloro-1,1'-b¡fenil-2-il)metil]p¡perazin-1-il}-N-({4-[(3- morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 2A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencensulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo 3-(N-morfolinil)-propilamina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 2B 4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 - il}-N-({4-[(3-morfolin- 4-ilprop¡l)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilox¡)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 2A por Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (brs, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.05 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
Compuesto 3 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i I] meti I} p¡perazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h¡dro-2H -piran -4-i I pi peridi n- 4-¡l)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 3A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo A una suspensión de hexano lavada con NaH (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5, 5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trif luoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 3B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo Se calentaron el Compuesto 3A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4 * 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
Compuesto 3C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol A una mezcla de LiBH4 (13 g), Compuesto 3B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 * 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo Cloruro de mesilo (7.5 mi) se agregó a través de una jeringa al Compuesto 3C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina Compuesto 3D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trifluoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 acuoso saturado (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 3F 5-bromo-1 - (triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1 M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después 10 minutos, TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol A una mezcla del Compuesto 3F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1M NaOH (69 mi), seguido por 30% H202 (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 3G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 31 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 3H (1.55 g), Compuesto 3E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3 ? 1 M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3J Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 31 (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 3K 1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)piperidin-4-ilcarbamato de te r- butilo Se agregaron piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (45.00 g, 225 mmoles) y dih¡dro-2H-piran-4(3H)-ona (24.74 g, 247 mmoles) a diclorometano (1000 mi). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (61.90 g, 292 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se extrajo con 1 hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% metanol (en diclorometano) incrementándose a 20% metanol (en diclorometano).
Compuesto 3L Diclorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidín-4-amina Una solución del Compuesto 3K (52.57 g, 185 mmoles) en diclorometano (900 mi) se trató con 4M HCI acuoso (462 mi), y la solución se mezcló vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo vacío para dar el producto crudo como la sal de diclorhidrato, que se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 3M 3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino) bencensulfonamida Se agregó el Compuesto 3L (22.12 g, 86 mmoles) a 1,4-dioxano (300 mi) y agua (43 mi). Se agregó trietilamina (43.6 mi, 31.6 g, 313 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el Compuesto 3L se disolvió completamente. Se agregó 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, y los solventes se removieron bajo vacío. Se agregó 10% de metanol (en diclorometano) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una suspensión fina. El sólido se aisló a través de filtración a vacío y se lavó con diclorometano para dar el producto crudo.
Compuesto 3N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 3M por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H N R (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.65 (brs, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (m, 10H), 2.73 (m, 4H), 2.17 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 4 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1-met¡lpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 4A 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da Este Compuesto se preparó substituyendo 4-amino-N-metilpiperidina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 4B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 4A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.09 (m, 8H), 2.77 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 10H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 5A 3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metilamino)bencensulfonamida Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.18 g), 1- (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1.14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agitó durante la noche, se neutralizó con HCI concentrado y se concentró. El residuo se suspendió en acetato ' de etilo y los precipitados se recolectaron, se lavaron con: agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 5B 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo A una suspensión de hexano lavado con NaH (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2- metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78?C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 5C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo Se calentaron el Compuesto 5B (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 dimetoxietano/métanol (600 mi) a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4 * 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
Compuesto 5D (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol A una mezcla de L¡BH4 (13 g), Compuesto 5C (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 * 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 5E 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo Se agregó, a través de una jeringa, cloruro de mesilo (7.5 mi) al Compuesto 5D (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 5F 1 - ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazina Se agitaron el Compuesto 5E (200 mg) y trietilsilano (1 mi) en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (15 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2P04, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.
Compuesto 5G 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na A una mezcla de 5-bromo- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina ( 15.4 g) en tetrahidrof urano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió " sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos Compuesto 5H 1-(trüsopropils¡lil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ol A una mezcla del Compuesto 5G (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH (69 mi), seguido por 30% H202 (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 51 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 5H (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 5J 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 51 (1.55 g), Compuesto 5F (2.42 g), y H 2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3 ? 1M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 5K Acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitó el Compuesto 5J (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH (6 mi) a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 5L 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetílciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da Se agitaron el Compuesto 5K (3.39 g), Compuesto 5A (1.87 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2.39 g), y 4-dimetilaminopiridina (1.09 g) en CH2CI2 (40 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se cromatograf ió sobre gel de sílice con 25-100% acetato de etilo/hexanos, después 10% metanol/acetato de etilo con 1% ácido acético, para dar el producto (1.62 g, 32%) como un sólido blanco. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 6 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H -pirrólo [2 ,3- b]piridin-5-iloxi)benza mida Compuesto 6A 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (1 g, 4.23 mmoles), diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina (1 g, 5.32 mmoles), y N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina (3 ml, 20.01 mmoles) en dioxano (10 ml).
La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la sal se filtró a través de un embudo de Buchner, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-200g) y se purificó al eluir con 0-5% metanol en diclorometano.
Compuesto 6B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 6A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.05 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 7 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-met¡lpiperidin-4-il)amino]- 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida Compuesto 7A 2-(9H-carbazol-4-¡lox¡)-4-fluorobenzoato de etilo Este Compuesto se preparó substituyendo 2,4-difluorobenzoato de etilo por 2,4-difluorobenzoato de metilo y 4-hidroxicarbazol por el Compuesto 3G en el procedimiento para el Compuesto 3H.
Compuesto 7B 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 7A por el Compuesto 3H en el procedimiento para el Compuesto 31.
Compuesto 7C Acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 7B por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J, excepto aquí después de completar la reacción, se agregaron agua y 2N HCI para ajustar el pH a 2, y la sal de HCI del producto se extrajo utilizando CHCI3/CH3OH.
Compuesto 7D 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 7C por el Compuesto 1E y el Compuesto 4A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto aquí la purificación se realizó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18, 250 * 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, proporcionando el producto como una sal de bistrifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.82 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.70, 9.40 (ambos v br s, total 2H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60, 3.30, 3.10, 2.80 (todos br m, total 11H), 2.20, 2.10, 2.00 (todos br m, total 8H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 8 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pírrolidin-1- ¡lpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Compuesto 8A 3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencensulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo 3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 8B 2-(9H-carbazol-4-ilox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1- en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrol¡d¡n-1-ilprop¡l) amino]fen¡l}sulfonil)benzam¡da Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 7C por el Compuesto 1E y el Compuesto 8A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto aquí la purificación se realizó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, proporcionando el producto como una sal de bistrifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.80 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.50, 9.25 (ambos v br s, total 2H), 8.58 (br t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 ( d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70, 3.60, 3.20. 3.00 (todos br m, total 18H), 2.18 (br m, 2H), 2.00-180 (envoltura, 8H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 9 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 9A 4-morfolinociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo Una solución de 4-aminociclohexilcarbamato ter-butilo (20.32 g, 95 mmoles), bis(2-bromoetil) éter (14.30 ml, 114 mmoles) y trietilamina (33.0 ml, 237 mmoles) en N, N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de carbonato de sodio (15% ac), se secó y se concentró. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Compuesto 9B Diclorhidrato de trans-4-morfolinociclohexanamina A una solución de 4-morfolinociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo (19.2 g, 67.5 mmoles) en diclorometano (100 ml) se agregó HCI (100 ml, 400 mmoles) (4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal del sólido se filtró, y se secó en un horno.
Compuesto 9C trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una solución de diclorhidrato de ^ trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19.44 mmoles), 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (4.32 g, 19.63 mmoles) y trietilamina (20 ml, 143 mmoles) en tetrahidrof urano (60 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, se lavó con tetrahidrofurano, éter, diclorometano (3 ? ) y se secó bajo vacío.
Compuesto 9D trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 9C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.61 (brs, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d., 2H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 10 4-(4-{[2-{4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] me til} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 10A 4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencensulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo 2-metoxietilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 1 OB 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2-metoxiet¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2, 3- b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 10A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, ?), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 11 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrah¡dro-2H-piran-3-ilmetil] amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 11 A (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)met¡lamino)bencensulfonamida y (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencensulfonamida Esta mezcla racémica se preparó substituyendo (tetrahidro-2H- piran-3-il)metanamina por 1 -(tetrah¡drop¡ran-4-il)met¡lamina procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 11 B (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencensulfonamida La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió a través de SFC quiral en una columna AD (21mm i.d.x 250 mm en longitud) utilizando un gradiente de 10-30% 0.1% dietilamina metanol en C02 durante 15 minutos (temperatura de horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 11 C (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencensulfonamida La mezcla racémica del Compuesto 11A se resolvió a través de SFC quiral en una columna AD (21mm i.d.x 250 mm en longitud) utilizando un gradiente de 10-30% 0.1% dietilamina metanol en C02 durante 15 minutos (temperatura de horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 11 D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}píperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ílmetil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida A una mezcla del Compuesto 3J (59.8 mg, 0.105 mmoles), Compuesto 11 B (33 m g, 0.105 mmoles) y N, N-dimetilpiridin-4-amina (38.4 mg, 0.314 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (24.07 mg, 0.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título como la sal de trif luoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53-8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47-7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02-7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69-3.73 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.16-3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09-2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.85 (m, 1 H), 1.58-1.64 (m, 1 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25-1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 12 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 12A 4-((1,4-dioxan-2-¡l)metoxi)-3-nitrobencensulfonam¡cla Se trató (1 ,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3.22 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) con hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6.13 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (675 mg, 3.06 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó otra porción de hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se extinguió con agua de hielo (3 mi). La mezcla nebulosa se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se tituló con metanol para dar el compuesto del título.
Compuesto 12 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 12A en lugar del Compuesto 11 B . 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.67 (s, 1 H), 11.42 (s, br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.48-7.55 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 3.85-3.91 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.74-3.78 (m, 1 H), 3.59-3.69 (m, 2 H), 3.41-3.51 (m, 2 H), 3.05-3.17 (m, 4 H), 2.83 (s, br, 2 H), 2.27 (S, br, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 13 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pir rolo [2,3- b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B. Los espectros de NMR de protón del Compuesto 13 y el Compuesto 11D son idénticos. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53-8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47-7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02-7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69-3.73 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.16-3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09-2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.85 (m, 1 H), 1.58-1.64 (m, 1 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25-1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 14 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando naftalen-2-sulfonamida (47 mg, 0.227 mmoles) en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.82 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97 (dd, 2 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H) , 6.39 (dd, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.10-2.20 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 15 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 15A 6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una suspensión de NaH lavado con hexano (0.72 g, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El dimetilcarbonato (6.31 mi) se agregó gota a gota a través de una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. LC/MS mostró el producto esperado como e producto principal. La mezcla se acidificó con 5% HCI y se extrajo con diclorometano (100 mi x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO,. Después de la evaporación, el producto crudo se cargó en una columna y se eluyó con 10% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
Compuesto 15B 616-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3- carboxilato de metilo A una suspensión de agitación enfriada (0°C) de NaH (0.983 g, 60% en aceite mineral) en éter (50 mi) se agregó el Compuesto 15A (3.2 g). La mezcla s.e agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de Tf20 (4.2 mi). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con 5% HCI, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la evaporación del solvente dio el producto crudo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 15C 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una solución del Compuesto 15B (2.88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.88 g) y Pd(Ph3P)4 (0.578 g) en tolueno (40 mi) y etanol (10 mi) se agregó 2N Na2C03 (10 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó éter (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con 3% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
Compuesto 15D (4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol A una solución del Compuesto 15C (1.6 g) en éter (20 mi) se agregó LiAIH4 (1.2 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se acidificó cuidadosamente con 5% HCI y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se cargó en una columna y se eluyó con 10% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
Compuesto 15E 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído A una solución de cloruro de oxalilo (1.1 g) en diclorometano (30 mi) a -78°C se agregó sulfóxido de dimetilo (6.12 mi). La mezcla se agitó a la temperatura durante 30 minutos, y después se agregó una solución del Compuesto 15D (1.2 g) en diclorometano (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de trietilamina (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y la temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración del solvente y purificación de columna (5% acetato de etilo en hexano) dio el producto.
Compuesto 15F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 3H (20.5 g) y piperazina (37.0 g) en sulfóxido de dimetilo (200 mi) se calentó a 110°C durante 24 horas, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua (1 L), se extrajo tres veces con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con 2 ? agua, y salmuera y se filtraron y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 15G 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil- 5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una solución del Compuesto 15E (100 mg) y el Compuesto 15F (177 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2%NaOH, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se cargó en una columna y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para dar el producto puro.
Compuesto 15H Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6- dimetil-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico A una solución del Compuesto 15G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mi), metanol (2 mi) y agua (2 mi) se agregó LiOH H20 (126 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla después de neutralizó con 5% HCI y se diluyó con acetato de etilo (200 mi). Después de lavar con salmuera, se secó sobre Na2S04. La filtración y la evaporación del solvente dieron el producto.
Compuesto 151 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G, substituyendo el Compuesto 1E con el Compuesto 15H. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.14 (m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.10 (s, 6H).
Compuesto 16 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxijbenzamida Compuesto 16A 4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida Una solución de 4-Fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (1.536 g, 5 mmoles), 2-metoxietanam ina (0.376 g, 5 mmoles), y trietilamina (1.939 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) se calentó a 55°C durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 16B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 16A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (brs, 1H), 8.14 (m 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 17 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil] fenil}sulfonil)benzamida Compuesto 17A 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina por 2-metoxietanamina en el procedimiento para el Compuesto 16A.
Compuesto 17B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ¡lmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fen¡l}sulfonil)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 17A por el Compuesto. 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (brs, - 1H), 8.15 (m 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 18 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M] meti I} p¡peraz¡n-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Compuesto 18A 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 5-hidroxi-indol (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 18B 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 18A (1.7 g), Compuesto 3E (1.8 g), y HK2P04 (1.21 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3 ? 1 M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 18C Acido 2-( 1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 18B (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2PÓ4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 18D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D reemplazando el Compuesto 3J con el Compuesto 18C, y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.18 (s, 2H);, 8.59-8.64 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 )s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 19 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-¡ ndol-5-iloxi)-N-({4-[(4-morfoli n-4- ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D reemplazando el Compuesto 11B con el Compuesto 9B y el Compuesto 3J con el Compuesto 18C. 1H NMR (500 MHz, pir¡d¡na-d5) d 12.29 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.33-3.43 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 3H), 2.09-2.14 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.19-1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] meti I} piperazin-1 -il)-2-(1 H -i ndol-5-Moxi )-N-({4-[(2-metoxietil)am i no] -3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D reemplazando el Compuesto 11B con el Compuesto 10A y el Compuesto 3J con el Compuesto 18C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.20 (br. s, 1H) 11.15 (s, 1H) 8.59 (m, 2H) 7.81 (dd, 1H) 7.50 (d, 1H) 7.36 (m, 4H) 7.08 (m, 4H) 6.85 (dd, 1H) 6.65 (dd, 1H) 6.38 (m, 1H) 6.14 (m, 1H) 3.58 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.03 (m, 4H) 2.73 (s, 2H) 2.15 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.38 (t, 2H) 0.92 (s, 6H).
Compuesto 21 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-índol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro- 2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil] benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D reemplazando el Compuesto 3J con el Compuesto 18C. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.17 (s, 2 H), 8.53-8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02-7.09 (m, 3 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68-3.82 (m, 2 H), 3.22-3.32 (m, 2 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09-2.23 (m, 6 H), 1.78-1.98 (m, 4 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.43-1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22-1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 22 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H -i ndol-5-ilox¡ )-N-[( 3 -ni tro -4-{[( 3 R)-tetrah idro- 2H-pi ra n-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil] benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 11C en lugar del Compuesto 11B, y el Compuesto 18C en lugar del Compuesto 3J. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.17 (s, 2 H), 8.53-8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02-7.09 (m, 3 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68-3.82 (m, 2 H), 3.22-3.32 (m, 2 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09-2.23 (m, 6 H), 1.78-1.98 (m, 4 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.43-1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22-1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 23 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1 -il)-2-(1 H-i ndol-5-iloxi)-N-({3-n itro-4-[( tetra hid ro-2H - piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Compuesto 23A 2-(1 H-¡ndol-5-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 15F reemplazando el Compuesto 3H con el Compuesto 18A.
Compuesto 23B 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H- piran-3-il)met¡l)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 15G reemplazando el Compuesto 15F con el Compuesto 23A.
Compuesto 23C Acido 2-(1 H-indol-5-i loxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimeti 1-5,6- dihidro-2H-piran-3-il)metíl)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 15H reemplazando el Compuesto 15G con el Compuesto 23B.
Compuesto 23D 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D reemplazando el Compuesto 11 B con el Compuesto 1F, y el Compuesto 3J con el Compuesto 23C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.20 (br s, 1H), 11.17(s, 1H), 8.63 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.85 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3 24 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.25 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H).
Compuesto 24 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } piperazin-1 - i l)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H -pira n-4-ilmetoxi)fenil] sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 24A 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)bencensulfonamida Se trató (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi) con 60% de NaH (1.377 g). La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vació en agua, se neutralizó con 10% HCI, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20-60% acetato de etilo en hexanos.
Compuesto 24B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]pirid.in-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 24A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 1 H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida \ Compuesto 25A 4-((1,4-dioxan-2-¡l)metilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para - el Compuesto 1F utilizando (1 ,4-dioxan-2-¡l)metanamina en lugar de (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
Compuesto 25B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 25A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 26 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)am¡no]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 26A 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroet¡lam¡no)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2,2-trifluoroetanamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 26B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 26A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de d i metí I o-d6) d 11.48 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 27 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)am¡no]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 27A 3-nitro-4-(3,3,3-trifluoroprop¡lam¡no)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3,3,3-trifluoropropan-1 -amina por (ietrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 27B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropro il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 27A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.47 (s, 1H), 8.37 (d, .1H), 8.29 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
Compuesto 28 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(2S)-1 ,4-d¡oxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 28A (S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-n¡trobencensulfonamida La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió on una columna AD quiral de SFC para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 28B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 28A en lugar del Compuesto 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18-2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (S, 6H).
Compuesto 29 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 29A Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.098 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrof urano (20 mi) con N,N-diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, se eluyó con 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos para dar el isómero cis del Compuesto 29A y el isómero trans del Compuesto 34B.
Compuesto 29B cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en- -i I ] m eti I} piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 29A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.53-8.63 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23-1.42 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 30 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 30A (R)-4-((1 ,4-d¡oxan-2-il)metox¡)-3-nitrobencensulfonamida La mezcla racémica del Compuesto 12A se resolvió en una columna AD quiral de SFC para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 30B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 30A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-de) d 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18-2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 31 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 25A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.46 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 1.17 (s, 6H).
Compuesto 32 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1 -i l)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-i lmetoxi)-3-nitrofen i IJsulfoni I}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 12A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.20 (m, 6H).
Compuesto 33 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 9C, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.63 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.17 (m, 6H).
Compuesto 34 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 34A (4-metoxiciclohexil)metanamina Se trató (4-metoxifenil)metanamina (1 g, 1.29 mmoles) en etanol (10 mi) con 5% de Rh-Al203 (99.8 mg, 0.048 mmoles) bajo una atmósfera de H2 (3.515 kg/cm2) a 50°C durante 16 horas. Se agregó 5% de Rh-Al203 (0.4 g) adicional. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (3.515 kg/cm2) a 60°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla del producto cis y trans como un aceite, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 34B trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Se trató 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.098 g) y el Compuesto 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) con N,N-diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, y se eluyó con 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos.
Compuesto 34C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 11B. 1H N R (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.52-8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47-7.55 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02-7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.21-3.27 (m, 5 H), 3.02-3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 1.93-2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 0.97-1.12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H) Compuesto 35 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 36C, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.16 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
Compuesto 36 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H -pirrólo [2,3- b]p indi n-5-iloxi)benzam ida Compuesto 36A 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida Se enfrió cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (8.2 g) en metanol (20 mi) a 0°C. A esta solución se agregó 7N NH3 en metanol (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió a baja temperatura, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO„), se filtraron, y se concentraron. El sólido se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 20-100% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Compuesto 36B 5-bromo-6-((tetra ídro-2H-piran-4-il)metoxi)pírid¡n-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 36C 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridín-3-sulfonamida Una mezcla del Compuesto 36B (0.702 g), dicianozinc (0.129 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.231 g) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se desgasificó a través de un ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. Después de enfriar, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20%-60% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Compuesto 36D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)pir¡din-3-¡l]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 36C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 37 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - i I] m et i I } pipe razin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluo rote t ra hidro-2H -piran -4 -il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 37A 1,6-dioxaespiro[2.5]octan-2-carbonitrilo Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mi) y cloroacetonitrilo (6.4 mi) e n ter-butanol (10 mi) se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó una solución de ter-butóxido de potasio (12.11 g) en 200 mi de ter-butanol a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua y se extinguió lentamente con 1 N HCI. El solvente se removió parcialmente a través de evaporación giratoria. Después se extrajo con éter (5x 200 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 3:7 a 1:1 acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37B 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo El Compuesto 37A (11.5 g) en diclorometano (40 mi) en una botella de polipropileno se trató con 70% fluoruro de hidrógeno-piridina (10.4 mi) gota a gota a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas, y se agitó durante 1.5 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se vació en NaHC03 saturado acuoso. Se utilizó cuidadosamente NaHC03 sólido adicional hasta que el burbujeo cesó. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato dé etilo adicional tres veces (150 mi cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% HCI (50 mi cada una, dos veces), salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Compuesto 37C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol El Compuesto 37B (11.7 g, 74 mmoles) en 2-propanol (150 mi) y agua (37.5 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó NaBH4 (4.20 g, 111 mmoles). La solución se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extinguió con acetona, y se agitó otra hora. El líquido claro se separó del sólido a través de decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional (2 ? 100 mi) para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con 1:1 acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 37D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 37E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metíl}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 11B. H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br, 2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81-1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
Compuesto 38 N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 38A 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-ciano-4-fluorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 38B 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzamida A una solución del Compuesto 38A (0.455 g) en etanol (3 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 2 mi) seguido por 1 N NaOH acuoso (1.024 mi) y se calentó a 35°C durante 3 horas. La reacción se vació en diclorometano (50 mi) y 1N HCI acuoso (25 mi). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 50 mi). El precipitado contenido en las capas orgánicas combinadas se recolectó a través de filtración para dar el compuesto del título.
Compuesto 38C N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 38B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.79-11.70 (m, 1H), 11.66-11.54 (m, 1H), 9.29-9.08 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (d, 6H), 3.74-3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 5H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 39 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 39A 4-morfolinociclohexilcarbamato de cis-ter-butilo A una solución de morfolina (4.08 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de ter-butilo (10 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titanio (IV) (27.5 mi), se agregó metanol (10 mi) seguido por cuidadosa adición de borohidruro de sodio (3.55 g). La mezcla de reacción se extinguió con una solución agua/NaOH, se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto se separó del isómero trans y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 50%-100% acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 39B cis-4-morfolinociclohexanamina bis(2,2,2-trifluoroacetato) A una solución del Compuesto 39A (2.43 g) en diclorometano (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se utilizó sin purificación.
Compuesto 39C 4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una solución del Compuesto 39B (0.40 g), 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.478 g) y trietilamina (2 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-30% metanol/diclorometano) proporcionando de producto.
Compuesto 39D cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 39C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.48-6.55 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 5H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09-2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 40 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil} p¡perazin-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 40A 5,6-dicloropíridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 36A.
Compuesto 40B 5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 40C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahrdro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.35 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 41 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 15H por el Compuesto 3J y el Compuesto 40B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.97 (s, 6H).
Compuesto 42 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4- [(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)amino]-3-(trif luorometil)fenil] sulfonil}benzamida Compuesto 42A 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil) bencensulfonam ¡da Una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)bencensulfonamida (1.056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.5 g) y ?,?-düsopropiletilamina (1.68 g) en una solución de sulfóxido de dimetilo anhidro (15 mi) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proveer el compuesto del título.
Compuesto 42B 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil) fe nil]sulfonil}benz amida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 42A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.19 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.20 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
Compuesto 43 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H- iran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trif luorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 17A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
Compuesto 44 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 44A trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 16A reemplazando 2-metoxietanamina con el Compuesto 9B.
Compuesto 44B trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)amino]-3- [(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]'piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 44A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.24 (m, 6H), 1.91 (m, 5H), 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
Compuesto 45 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperid¡n-4-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 45A 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 16A reemplazando 2-metoxietanamina con 1 -metil-4-aminopiperidina.
Compuesto 45B 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 45A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (m, 5?), 2.88 (m, 5H), 2.67 (s, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H).
Compuesto 46 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi))benzoil]amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)nicotinamida Compuesto 46A 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)nicotinamida Al Compuesto 36C (0.025 g) en etanol (1 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0.5 mi) seguido por 1M hidróxido de sodio acuoso (0.056 mi) después otro 1 mi de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 2 horas, se enfrió, se extinguió con 1N HCI acuoso (5 mi), y el producto se extrajo e diclorometano (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 46B 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] metí I} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil]amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 46A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.31-10.09 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.93-8.81 (m, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 8.03-7.87 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.59-6.48 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 1.86 (s, 5H), 1.61-1.35 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 47 N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H -pirrólo [2,3- b] pirid i n-5- i loxijbenza mida Compuesto 47A 5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida A (1 -metilpiper¡d¡n-4-il)metanol (0.109 g) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó hidruro de sodio (0.136 g). Después 30 minutos, se agregó el Compuesto 36A (0.230 g) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi) y la reacción se calentó a 50°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió, se vació en agua (10 mi) y diclorometano (50 mi), y el pH se ajustó a pH~8. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ? 50 mi), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título.
Compuesto 47B N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 47A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (d, J = 8.2, 5H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (d, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 48 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)metox¡]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da Compuesto 48A 4-((1-metilp¡per¡din-4-il)metox¡)-3-nitrobencensulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo (1-metilpiperidin-4-il)metanol por (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 48B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 48A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (S, 1H), 7.40-7.00 (m, 7H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.72 (d, 5H), 2.21 (s, 6H), 1.96 (s, 5H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 49 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} pi erazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3- il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 49A 6-((1, 4-dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopirid¡n-3-sulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo (1, 4-dioxan-2-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 49B 6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 49A por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 49C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)p¡rid¡n-3-il]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 49B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 50 N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 49A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 51 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metil) piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 51 A 4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.
Compuesto 51 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 51A en lugar del Compuesto 11 B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 4H), 7.47-7.58 (m, 6H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.04 (d, 4H), 6.68 (dd, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.20 (d, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.09-2.37 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 (m, 8H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 52 N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin- - i I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 52A 3-ciano-4-fluorobencensulfonam¡da Se trató cloruro de 3-c¡ano-4-fluorobencen-1 -sulfonilo (1.1 g) en 1,4-dioxano (10 mi) a 0°C gota a gota con una solución de 7 M amoniaco en metanol (3.57 mi) y se agitó durante 30 minutos. Una pequeña cantidad de sólido se removió a través de filtración y se desechó. El filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se tituló con dietil éter para dar el producto.
Compuesto 52B 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencen ulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 52A por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 52C 3-cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) bencensulfonamida El Compuesto 52B (0.148 g) en acetonitrilo (5 mi) se trató con N-clorosuccinimida (0.080 g), se calentó a 60°C durante 3 horas y se filtró para remover una pequeña cantidad de sólido. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 3-15% acetato de etilo en diclorometano como eluyente. El sólido obtenido se hizo lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua adicional y se secó vacío para dar el producto Compuesto 52D N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 - M)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 52C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) 611.70 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 53 N-({4-[(1-acet¡lpiperídín-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metí I} pipe razin-1 -i l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 53A N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y 4-cloro-3-ri¡trobencensulfonamida por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 53B N-({4-[( 1 -acetilp¡peridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Un matraz de fondo redondo de 5 mi se cargó con el Compuesto 53A (120 mg), 1 -acetilpiperidin-4-amina (28 mg), y trietilamina (0.064 mi) en dioxano (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó a una columna de gel de sílice y se purificó al eluir con 0-5% metanol en diclorometano. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de d i meti lo-d6) d 11.66 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.87-2.70 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 54 N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] meti I} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 54A 2-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)met¡lamino) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-cloro-4,5-difluorobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 54 N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -M]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 54A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.76 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 55 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetílcíclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 2A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 56 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il) metoxi]pir¡din-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 56A 5- bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 37C por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 56B 5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)p¡ridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 56A por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 56C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3- il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 56B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetílo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.76-3.80 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 57 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)pir¡din-3- il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 57A 5-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-morfolinoetanol por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 57B 5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 57A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 57C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H- pírrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 57B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 58 N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)et¡l]sulfon¡l}fenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 58A 3-cloro-4-(2-(2-metoxietox¡)etiltio)bencensulfonamida En un tubo de microondas de 25 mi se agregó hidruro de sodio (0.6 g) en tetrahidrofurano (10 mi) para dar una suspensión. Se agregó lentamente 2-(2-metox¡etoxi)etant¡ol (1 g). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó lentamente 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (1.54 g) disuelta en 10 mi tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se agregó agua, el producto se extrajo con éter (20 mi ? 3), se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sólido eluyendo con 0-25% acetato de etilo en hexano.
Compuesto 58B 3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)bencensulfonamida El Compuesto 58A (0.15 g) se suspendió en acético ácido (3 mi). Se agregó lentamente ácido peracético (0.4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vació en una solución de Na2S203, y el producto se precipitó. Después de filtración y lavado con agua, el producto se secó bajo vacío Compuesto 58C N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 58B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 3.01 (m, 4H), 2.74 (S, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 59 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulf onil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 59A 4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 58A.
Compuesto 59B 4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 59A por el Compuesto 58A en el procedimiento para el Compuesto 58B.
Compuesto 59C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sul fonil}-3-nitro fe nil)sulfonil]-2-(1 IH- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 59B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.51 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 60 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 60A trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencensulfonamida A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.250 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.186 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.256 g) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 1.5 horas, se enfrió, y se vació en una mezcla de diclorometano (100 mi) y agua (25 mi). La capa acuosa se ajustó a pH~4 con 1N HCI acuoso y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos. Este sólido se trató con HCI (4.0M en dioxano, 5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 60B 4-(trans-4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencensulfonamida Al Compuesto 60A (0.220 g) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.177 g) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se agregó trietilamina (0.338 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se removió a través de filtración. La reacción se concentró y se cargó en gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del titulo.
Compuesto 60C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 60B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.69-4.47 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.22 (s, 9H), 1.96 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 61 N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi) benzamida Compuesto 61A 5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-¡lamino)piridin-3- sulfonamida Una mezcla del Compuesto 36A (1.0 g), Compuesto 3L (0.95 g) y trietilamina (3.08 mi) en dioxano anhidro (20 mi) se calentó a 110°C durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío.
El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 2%-8% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título.
Compuesto 61 B N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfoníl)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metíl} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 61A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11...59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.28 (m. 6H), 3.01 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).
Compuesto 62 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetílcíclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -M)-N-({4-[(2-cianoet¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 62A 4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobencensulfonamida compuesto del título se preparó substituyendo aminopropanonitrilo por el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C.
Compuesto 62B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 62A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (501 MHz, pirid¡na-d5) d 13.04 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.04 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (ddd, 2H), 7.07 (ddd, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.07 (d, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.11-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 63 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 15H por el Compuesto 3J y el Compuesto 39C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D . 1H NMR (501 MHz, piridina-ds) d 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dt, 2H), 7.46 (ddd, 2H), 7.12 (ddd, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 2.95-3.02 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.40-2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.08-2.15 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 6H), 1.29 (s, 6H).
Compuesto 64 trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 64A (t ra ns)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclo exilcar amato de ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo ciclopropan-carbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 64B Diclorhidrato de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexan-1,4- diamina A una solución del Compuesto 64A (1.4 g) en diclorometano (10 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (10 mi, 4M en dioxano) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y el producto puro se filtró.
Compuesto 64C trans-4-(4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3- nitrobencensulfonamida • El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 64B por el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C Compuesto 64D trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 64C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i,n a - d 5 ) d 13.06 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.11-2.16 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.26-1.35 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 8H), 0.50-0.56 (m, 4H), 0.18-0.23 (m, 4H).
Compuesto 65 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil) piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 65A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminometil-1-met¡l piperidina por (tetrahidropiran-4-¡l)metilam¡na en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 65B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - i')-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il.)metil]arnino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el, Compuesto 65A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, diclorometano-d2) d 9.57 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 6H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.97 (br.s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 66 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 66A 3- ((2-n¡tro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 66B 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-5-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il))benzoil) sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 66A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1F, con la excepción que el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice se eluyó con 4% metanol en diclorometano.
Compuesto 66C 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Una solución del Compuesto 66B en una mezcla de 50% de ácido trif luoroacético y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó en HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 20-80% acetonitrilo en agua conteniendo 10 mM acetato de amonio. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (S, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.04 (m, 4H),2.91 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 67 4.(4.{[4.(4.clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 15H y el Compuesto 6A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.85 (m, 5H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.20 (s, 6H).
Compuesto 68 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da Compuesto 68A 4-morfol¡nobut-2-in-1 -ol A una solución de morfolina (4.36 g) en tolueno (15 mi) se agregó 4-clorobut-2-i n- 1 -ol (2.09 g) en tolueno (5 mi). La solución se agitó a 85°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, el sólido se filtró. El filtrado se sometió a destilación a vacío para dar el compuesto del título puro.
Compuesto 68B 4-(4-morfol¡nobut-2-iniloxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el. Compuesto 68A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 68C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 68B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2-84 (br s, 2H), 2.23-2.40 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 69 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 69A 6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡)-5-((tr¡¡soprop¡lsilil)etinil)pirid¡n-3- sulfonamida Se combinaron el Compuesto 36B (0.176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.176 g), yoduro de cobre (I) (0.010 g), N.N-dimetilacetamida (2.5 mi) y trietilamina (0.105 mi), lavado con nitrógeno y se agitó durante 2 minutos. Se agregó (triisopropilsilil)acetileno (0.135 mi) y la mezcla de reacción se lavó con nitrógeno de nuevo, se calentó a 60°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 10-30% acetato de etilo en hexanos como el eluyente para dar el producto.
Compuesto 69B 5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Compuesto 69A (0.205 g) en tetrahidrof urano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.906 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano, 1.8 mi) y la mezcla se calentó a 40°C durante 45 minutos. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio sólido (0.253 g) y calentamiento se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y después se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-2% metanol en diclorometano como el eluyente para dar el producto.
Compuesto 69C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il] sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 69B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 2.04 (m, 3H), 1.64 (dd, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 70 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} iperazin-1 -M)-N-[(4-oxo-3,4-dih¡droquinazolin-6-il)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 70A 4-am¡no-3-cianobencensulfonamida Se disolvió cloruro de 3-ciano-4-f luorobencen- 1 -sulfonilo (1.1 g) en dioxano (4 mi). La solución se enfrió a 0°C y se agregó una solución de 7 mi de amoniaco (7N en metanol). Después de que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con un gradiente de 30-100% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 70B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 70A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 70C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3- carbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)met¡l)piperazin-1-il)benzam¡da A una solución del Compuesto 70B (90 mg) en etanol (2 mi) se agregó tetrahidrofurano (2 mi), peróxido de hidrógeno (30%, 1 mi) y una solución de 1 M hidróxido de sodio (0.48 mi), seguido por 2 mi adicionales de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 30 minutos, se enfrió, y después se extinguió con una solución de 5% HCI y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se combinaron y se concentraron para obtener el producto.
Compuesto 70D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H- pirrólo [2, 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El Compuesto 70C (80 mg) se combinó con ortoformiato de trimetilo (2.3 mi) y ácido trif luoroacético (0.03 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con un gradiente de 3-10% metanol/diclorometano. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.61 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.61 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 71 trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7- il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morf olin-4-ilciclohexil)aminoJ-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 71A 8-cloro espiro [4.5]dec-7-en-7-carbaldeh ido A una solución de N,N-dimetilformamida (2.81 mi) en diclorometano (40 mi) se agregó gota a gota POCI3 (2.78 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó espiro[4.5]decan-8-ona (3.95 g) en diclorometano ( 5 mi) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con acetato de sodio frío acuoso y la mezcla resultante se extrajo con éter y la capa orgánica se secó sobre Na2'S04l se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 71 B 8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-carbaldehído A una suspensión del Compuesto 71A (3 g) en agua (50 mi) se agregó ácido 4-clorofenilborónico (2.83 g), tetrabutilamonio (4.87 g), carbonato de potasio (6.26 g) y acetato de paladio(ll) (0.169 g). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 5 horas y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice, y se eluyó con 5-20% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
Compuesto 71 C 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil) espiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una solución del Compuesto 71B (274 mg) en dicloroetano (3.5 mi) se agregó el Compuesto 15F (387 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó cianoborohidruro de sodio (37.6 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua extensivamente y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 71 D Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4- clorofeníl)espiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 3J utilizando el Compuesto 71C en lugar del Compuesto 31.
Compuesto 71 E trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 9C en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.50-3.70 (m, 5H), 3.04 (s, 4H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.20 (d, 6H), 2.03 (s, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.61 (q, 4H), 1.51 (t, 2H), 1.36-1.46 (m, 8H).
Compuesto 72 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il] metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metox¡ciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 15H y 29A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.18 (s, 6H) Compuesto 73 4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-¡l]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11 B , respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.58-2.89 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.78-1.93 (m, 4H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.52 (t, 2H), 1.36-1.47 (m, 4H).
Compuesto 74 trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohexil)metil]amino}-3- nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 34B en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11 B , respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.94-2.06 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.57-1.65 (m, 5H), 1.51 (t, 2H), 1.39 (t, 4H), 0.95-1.11 (m, 4H).
Compuesto 75 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 75A 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1 -en-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona en el procedimiento para el Compuesto 3A.
Compuesto 75B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 75A por el Compuesto 3A en el procedimiento para el Compuesto 3B.
Compuesto 75C (2-(4-clorofenil)-5,5-dímetilciclohex-1 -enil)metanol El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 75B por el Compuesto 3B en el procedimiento para el Compuesto 3C.
Compuesto 75D 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-carbaldehído A una solución del Compuesto 75C (2.8 g) en diclorometano (50 mi) se agregó Periodinano de Dess-Martin (5.68 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con éter y se lavó con 5% NaOH y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SQ4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 75E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó reemplazando 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído con el Compuesto 75D y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo con el Compuesto 15F en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 75F Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en procedimiento para el Compuesto 15H reemplazando el Compuesto 15G con el Compuesto 75E.
Compuesto 75G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11 B , respectivamente. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17-1.33 (m, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 76 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 36C en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.62 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.12 (d, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.27-1.46 (m, 4H), 0.95 (s, 6 H).
Compuesto 77 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4- carboxilato de ter-butilo Compuesto 77A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfol¡n-4-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando ( 1 ,4-dioxan-2-il)metanol con 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo.
Compuesto 77B 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 77A en lugar del Compuesto 11 B. 1H NMR (400 Hz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.59-3.95 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.84 (s, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.20-1.45 (m, 12H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 78 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfol¡n-3-ilmetox¡)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-'iloxi)benzamida El Compuesto 77B (100 mg) en diclorometano (10 mi) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (5 mi) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 35-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para dar el compuesto del título con una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (10 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.17-4.31 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 4H), 2.94-3.13 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (d, 6H), 1.96.(8, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H) Compuesto 79 4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1 -il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfoni!)- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 71D y el Compuesto 1F en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 6H), 1.51 (t, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H).
Compuesto 80 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[1 -(met¡lsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.67 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.95 (td, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 6H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 81 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 81 A 1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina Se agregó N-Bencil-1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2.00 g) a etanol (40 mi) en una botella de presión. Se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (0.587 g,) y la solución se agitó bajo 2.109 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el solvente se removió bajo vacío.
Compuesto 81 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metíl}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 81A por 1 -acetilpiper¡din-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 8H), 2.79 (br s, 2H), 2.31-2.11 (m, 10H), 1.96 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 82 N-[(4-cloro-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.17 (br s, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 83 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1 -M)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(2,2,2-trif luoroetil)piperid¡n-4-il] amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da Compuesto 83A 3-Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]- bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 1 - (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 83B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 82A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.66 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.29-2.12 (m, 8H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 84 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(1 -tetra h id ro-2H -piran -4-il pipe rid i n- 4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 84A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol Se disolvieron piperidin-4-ol (7.8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5.0 g) en isoproxido de titanio(IV) (30 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (40 mi) y la reacción se enfrió a 0°C. Después se agregó NaBH (3.8 g) en porciones durante una hora. Después de 2 horas se agregó 1N NaOH acuoso, seguido por la adición de acetato de etilo. Después de filtración a través de celite las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 . El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando diclorometano teniendo 5-10% 7N NH3 en metanol.
Compuesto 84B 5-bromo-6-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 84A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 84C 5-ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 84B por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 84D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-ciano-6-[(1 - tetra hidro-2H-p¡ran-4-ilpiperidin-4-il)ox¡]pirid¡n- 3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 84C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.02 (br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.17 (br m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (br m, 4H), 1.60 (br m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 85 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-S-iloxi)benzamida Compuesto 85A 5-¡sopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Compuesto 36B (0.176 g), 2-diciclohex¡lfosf¡no-2\6'-dimetoxibifenilo (0.041 g), y acetato de paladio(ll) (0.011 g) se combinaron en un matraz secado en horno de 10 mi. Se agregó tetrahidrofurano (1 mi) y la mezcla se lavó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó una solución de bromuro de 2-propilzinc (0.5 M en tetrahidrofurano) (1.5 mi) y la agitación se continuó bajo nitrógeno durante la noche. Se agregaron 2-2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo adicional (0.041 g) y acetato de paladlo(ll) (0.011 g). La mezcla se lavó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó una solución de bromuro de 2-propilzinc (0.5 M en tetrahidrofurano) (1.5 mi) y la agitación se continuó bajo nitrógeno durante 2.5 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se cromatograf ió sobre gel de sílice con 0 a 3% de metanol en CH2CI2 como el eluyente. El material obtenido se cromatografió sobre gel de sílice un segunda vez con 10-40% acetato de etilo en CH2CI2 como el eluyente, se tituló con dietil éter y se secó bajo vacío a 45°C para dar el producto.
Compuesto 85B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 85A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12 (d, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 86 N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡ I] m et i I } piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 86A 3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3,4-difluorobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-íl)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 86B 3-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilam bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 86A por el Compuesto 52B en el procedimiento para el Compuesto 52C.
Compuesto 86C N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 86B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.72 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 87 4-{4-[(4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-¡ndol-5- iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil) s u I f o n i I ) b e n z a m i d a Compuesto 87A 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 5-hidroxi-indol por el Compuesto 3G en el procedimiento para el Compuesto 3H.
Compuesto 87B 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87A por el Compuesto 3H en el procedimiento para el Compuesto 3I.
Compuesto 87C Acido 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87B por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 87D 4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-índol-5- iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto aquí el crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una C18 columna 250 ? 50 mm y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, proporcionando el producto con una sal de trifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxído de dimetilo-de) d 11.40 (br s, 1H), 11.17 (s, 1 H), 9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (todos br s, total 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Compuesto 88 4-{4-[(4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1 H-indol-5- iloxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 2A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G, excepto aquí el crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una C18 columna 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trif luoroacético en agua, proporcionando el producto con una sal de trifluoroacetato. 1H MR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.40 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envoltura, 10H), 3.20 (m, 4H), 1.96 (m, 2H).
Compuesto 89 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-¡ndol-5-¡loxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H- piran-4-jlpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 3M por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.15 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.02 (m, 8H), 2.79 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 8H), 1.85 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 90 4-(4-{[2-(4-clorofen i I ) -4 , 4 - d ¡metilciclohex-1 -en-1 -i I] meti I } piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 1E y el Compuesto 4A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 91 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1- il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 6A por el Compuesto 11B y el Compuesto 87C por el Compuesto 3J en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 92 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} pi erazin-1 -í l)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}- 2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 87C y el Compuesto 12A en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 93 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 3J y el Compuesto 16A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 94 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - i l)-2-(1 H-indol-5-¡loxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 87C por el Compuesto 3J y el Compuesto 17A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D . 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 95 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4- il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 95A 1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina Se agitaron conjuntamente piperidin-4-iícarbamato de ter-butilo (0.212 g), 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.149 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.337 g) en dicloroetano a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se extinguió con agua (10 mi) y se extrajo en diclorometano (2 * 20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 1.323 mi) durante 1 hora para dar el compuesto del título como la sal de HCI después de la concentración.
Compuesto 95B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(f!uorometil)etil]piperidin-4-il}am¡no)-3- n itrofen il]s u lf on il}-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da Se suspendieron el Compuesto 95A (0.057 g) y el Compuesto 53A (0.162 g) en dioxano (3 mi) y se calentaron a 105°C durante la noche. La reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.5% a 4% metanol/diclorometano. El producto conteniendo fracciones se concentró y se cargó en C18 (columna SF25-75g analogix) y se eluyó utilizando un gradiente de 30% a 60% acetonitrilo/agua. El producto se dividió entre diclorometano (20 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.10 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.91 (d, 3H), 6.53 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.64 (dd, 4H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.01 (d, 6H), 2.72 (d, 4H), 2.19 (s, 11H), 1.69 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 96 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]pir¡din-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 96A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 96B N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3- ¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 96A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de d i m et i I o -d 6 ) d 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (v br s, 4H), 2.93 (v br s, 2H), 2.38 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 97 4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 97A 4-(2-nítro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de te r- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminopiperidin- 1 -carboxilato de ter-butilo por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 97B 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida Se disolvió 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en diclorometano (3 mi) y se trató con 1N HCI en éter (4 mi). La reacción se agitó durante la noche después se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 97C 4-(1-(2,2-dífluoroetil)p¡peridin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida Se agitaron conjuntamente clorhidrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida (0.100 g), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (0.063 mi) y diisopropilamina (0.156 mi) en N.N-dimetilformamida (3 mi) y se calentaron a 85°C. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolve 12g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% metanol/diclorometano a 3% metanol/diclorometano durante 30 minutos para dar el compuesto del título.
Compuesto 97D 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 - (2,2-difluoroetil)piperidin-4-M]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 97B por el Compuesto 1 F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H), 11.54-11.27 (m, 1 H), 8.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1 H), 6.15 (dt, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.79 (ddd, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.92 (d, 4H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 98 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-M)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con 4-amino-1 -ciclopropilpiperidina. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.69 (m, 1 H), 3.06 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (m, 7H), 1.93 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.43 (m, 4H).
Compuesto 99 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 - M)-N-[(4-{[(1 -morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con 1 -(4-morfolino)ciclohexan-metilamina. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.57 (m, 5H), 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 100 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] m et i I } piperazin-1 - il)-N-[(4-{ [4 -(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 100A 4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de trans-ter-butilo Una suspensión de 4-aminociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo (1 g), tamices molecular 3A (1 g), acético ácido (2.67 mi), (1- etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3.74 mi) y cianoborohidruro de sodio (0.880 g) en metanol seco (10 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Los insolubles se filtraron, la solución resultante se basificó con NaOH acuoso (6 M) a pH 14, y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 80 g, 30-100% acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 100B bis(2,2,2-trifluoro acetato) de (trans)-N ,N1-diciclopropilciclohexan- 1 ,4-diamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 100A por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 100C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da Una suspensión del Compuesto 53A (0.14 g), Compuesto 100B (0.112 g) y N.N-diisopropiletilamina (0.310 mi) en dioxano (10 mi) se agitó durante 3 días a 100°C. El producto se concentró y se purificó mediante RP HPLC(C8, 30%-100% CH3CN/agua/0.1 % ácido trifluoroacético). 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.37 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48-6.51 (m, 1 H), 3.43 (ddd, 1H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.48 (d, 8H).
Compuesto 101 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 101A 2-hidroxi-6,6-dimetilciclohex-1 -en-carbox¡lato de etilo A un matraz de fondo redondo secado con llamas de 500 mi se agregó yoduro de cobre (I) (18 g) en éter (200 mi) para dar una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se agregó gota a gota litio metílico (120 mi, 1.6M en éter). Después de agitar a -5°C durante 1 hora, se agregó gota a gota 3-metilciclohex-2-enona (5.15 mi) en 15 mi de éter, y la mezcla se agitó a -5°C durante 1 hora. Después de enfriar a -78°C, se agregó gota a gota hexametilfosforamida (60 mi). Se agregó carbocianidato de etilo (23.74 mi). Después de agitar a -78°C durante 20 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vació en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 ? 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI acuoso saturado (3 ? 20 mi), se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se secaron bajo vacío. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice y se purificó al eluir con 0-10% acetato de etilo en hexano.
Compuesto 101 B 6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de etilo A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó hidruro de sodio lavado con hexano (0.5 g) en diclorometano (100 mi) para dar una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se agregó el Compuesto 101A (2.0 g). Después de agitar a -5°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (2.2 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó lentamente agua a la mezcla, la capa acuosa después se extrajo mediante diclorometano (2 ? 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron.
Compuesto 101 C 2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo En un tubo de microondas de 25 mi se agregó el Compuesto 101B (2.9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2.2 g), y tetraquis(trifenilfosf ina)paladio (0.05 g) en 1,2-dimetoxietano/metanol(2: 1 , 10 mi) para dar una solución. Después se agregó fluoruro de cesio (4 g). La mezcla de reacción se agitó a 150°C bajo (100W) en un Reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de remover los solventes, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 *). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de MgS0 . Después de filtrar, el producto crudo se purificó a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con 50-100% acetonitrilo/agua con 0.1% ácido trifluoroacético.
Compuesto 101 D (2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -enil)metanol En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó hidruro de litio-aluminio (1 g) en éter (20 mi) para dar una suspensión. El Compuesto 101C (1 g) disuelto en éter (5 mi) se agregó lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a 0°C, la reacción se extinguió mediante agua. Se utilizó éter (2 * 10 mi) para extraer el producto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sólido al eluir con 0-15% acetato de etilo en hexano.
Compuesto 101 E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6- dimetilciclohex-1 -en¡l)metil)p¡peraz¡n-1 -il)benzoato de metilo A una solución a 0°C del Compuesto 101D (0.43 g) en diclorometano (5 mi) se agregó trietilamina (1 mi). Después se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (0.134 mi). Después de 5 minutos, se agregó el Compuesto 15F (0.61 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0 a 25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 101 F Acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)- 6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico En un tubo de microondas de 5 mi se agregó hidrato de hidróxido de litio (15 mg) y el Compuesto 101E (45 mg) en dioxano/agua(2: 1 ) (2 mi) para dar una suspensión. La mezcla se calentó a 130°C en un Reactor de microondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Después de enfriar y neutralizar a través de HCI, el producto crudo se agregó a una columna Prep HPLC y se eluyó con 20-80% acetonitrilo/agua con 0.1% ácido trif luoroacético.
Compuesto 101 G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 101F por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 6H).
Compuesto 102 N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 102A (4-etilmorfolin-3-il)metanol Se trataron morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N, N-dimetilformamida con K2C03 (1.1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 102B 5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con 5-bromo-6-fluoropiridin-3-sulfonamida y el Compuesto 102A, respectivamente.
Compuesto 102C N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 102B en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.59-3.00 (m, 4H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.99-1.11 (m, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 103 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-etilmorf olin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 103A 4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando ( 1 ,4-dioxan-2-il)metanol con el Compuesto 102A.
Compuesto 103B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 103A en lugar del Compuesto 11 B . H NMR (500 MHz, sulfóxído de d¡metilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.49-3.63 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 104 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3- il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El Compuesto 78 (20 mg) y díhidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) en dicloroetano (2 mi) se trató con NaCNBH3 (9.74 mg) durante la noche. Se agregaron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (20 mg) e isopróxido de titanio (IV) adicionales (0.05 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 35-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para dar el compuesto del título con una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H N MR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.54-2.96 (m, 5H), 2.06-2.42 (m, 5H), 1.96.(s, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.29-1.51 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 105 4-(4-{[2-(4-clorofe piperazin-1 - il)-N-[( ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 105A 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo piperid i n-3- ¡Icarbamato de (S)-ter-butilo por p¡perazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 105B (S)-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 105A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 105C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino} ¦fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 105B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 8.68 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), ¦? 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 106 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l) amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 106 A 5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por el Compuesto 3L en el procedimiento para el Compuesto 61A.
Compuesto 106B 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 106A por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 106C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 106B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 2H),.1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
Compuesto 107 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M]metil> piperazin-1-il)-N-({4-[(1 , 1 -d ioxidotiomorf oli ?-4-i l)ami no]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 107A 3-nitro-4-(4-aminotiomorfol¡n-1,1-dióx¡do)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminotiomorfolin-1 , 1 -dióxido por (tetrahidropiran-4-¡l)me tiil amina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 107B trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dióxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 107A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H) Compuesto 108 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 108A 4-((4-aminotetra idro-2H-piran-4-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 108B N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i t ] m e t i I } piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 108A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D . 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.55 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.59-3.71 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15-2.19 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), .59-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H) Compuesto 109 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino] piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 109A trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto B por el Compuesto 3L en el procedimiento para el Compuesto 61A.
Compuesto 109B trans-5-ciano-6-(4-morfolinociclohexilamino)piridin-3-sulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 09A por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 6C.
Compuesto 109C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperaz¡n-1-íl)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]pir¡d¡n- 3-il}sulfoníl)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamída El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 09B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 1 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 110 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 52B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 111 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3- n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da Compuesto 111 A (1S,3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de bencilo Se combinaron ácido (1 S,3R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)ciclopentan-carbox¡lico (1.03 g), azida de difenilfosforilo (DPPA, 1.00 mi), trietilamina (0.929 mi), y alcohol bencílico (0.931 mi) en tolueno (10 mi) y se agitó a 100°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10% acetato de etilo/hexanos para dar el producto puro.
Compuesto 111 B (1 S,3R)-3-aminociclopentilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 111 A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 111 C (1 S,3R)-3-morfolinociclopentilcarbamato de bencilo Una solución del Compuesto 111B (400 mg), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.246 mi), y trietilamina (0.595 mi) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agitó a 70°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se vació en acetato de etilo (200 mi). La solución se extrajo con 3 * agua, se lavó con salmuera, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10% metanol/acetato de etilo para dar el producto puro.
Compuesto 111 D (1S,3R)-3-morfolinociclopentanamina El Compuesto 111C (300 mg) y etanol (20 mi) se agregaron a 20% Pd(OH)2-C húmedo (60.0 mg) en una botella de presión de 50 mi y se agitó durante 8 horas a 2.109 kg/cm2. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y se condensó para dar el producto.
Compuesto 111 E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- il)-N-[(4-{[(1 S,3 )-3-morfolin-4-¡lciclopentil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 111D por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 112 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H -pirrólo [2,3 -b]pir id i n-5-iloxi)be nzam ida Compuesto 112A (1 R,3S)-3-aminociclopentilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 111 A por el Compuesto 111C en el procedimiento para el Compuesto 111 D.
Compuesto 112B (1 R,3S)-3-morfol¡nociclopentilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 112A por el Compuesto 111B en el procedimiento para el Compuesto 111 C.
Compuesto 112C (1R,3S)-3-morfolinociclopentanamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 112B por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 112D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 112C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (sulfóxido de dimetilo -de) d 11.35 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 113 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 113A 2-((2-n¡tro-4-sulfamo¡lfenilamino)met¡l)morfol¡n-4-carboxi lato de ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2- (aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-¡l)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 113B 2-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 113A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G, con la excepción que el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice se eluyó con 4% metanol en diclorometano.
Compuesto 113C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 113B por el Compuesto 66B en el procedimiento para el Compuesto 66C. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.55 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 114 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] me til} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡drofuran-3-ilmet¡l)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 114A 3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminometil- tetrahidrofurano por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 114B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 114A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H),3.71 (t, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 115 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1 -[cis-3-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 115A 1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)piperidin-4-ilcarbamato de cis-ter-butilo El compuesto del título se preparó como un racemato del diaesteroisómero cis substituyendo piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo por piperidin-4-ol y 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada a través del método descrito en US 2005/0101628, incorporada aquí para referencia) por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona) en el procedimiento para el Compuesto 84A.
Compuesto 115B cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina el Compuesto 115A (0.29 g) se disolvió en CH2CI2 (9 mi), después se agregó 4N HCI en dioxano (4 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi), después se agregó 4N NaOH acuoso (5 mi). Después de agitar y separar las capas, la capa acuosa se saturó con NaCI sólido y se extrajo con más CH2CI2 (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de filtración y concentración la amina se utilizó sin más purificación.
Compuesto 115C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-íl]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1 - [cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)- 3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 115B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 ( m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30 (todos m, total 5H), 3.05, 3.00 (ambos v br m, total 5H), 2.74 (s, 2H), 2.55 (v br m, 1H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.88 (ddd, 1H), 1.63 (v br m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 116 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -e n -1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H-piran -4-ilazetidin-3- il)amino]fenil}suifonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 116A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina Se agitaron conjuntamente azetid¡n-3-ilcarbamato de ter-butilo (0.46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.29 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.85 g) en diclorometano (5 mi) durante la noche. La reacción se vació en diclorometano (50 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (25 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano durante 20 minutos dio el intermediario Boc-protegido. El tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) y metanol (1 mi) durante 1 hora dio el compuesto del título después de la concentración como la sal de di-HCI.
Compuesto 116B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Una suspensión de 2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]prridin-5-iloxi)-N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperaz¡n 1 -il)benzamida (0.180 g), 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0.078 g), y trietilamina (0.159 mi) en dioxano (2 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 30 segundos después se selló. La reacción se calentó a 110°C. Después de agitar durante 16 horas, se agregaron más trietilamina (10 equivalentes en total) y sulfóxido de dimetilo (1 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas más a 110°C. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2 * 150 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano (flujo = 36 ml/minutos) dio el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.47-4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (s, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (s, 2H) 2H), 1.24 (s, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 117 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3- il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 117A 1-(tetrahidrofuran-3-i )azetidin-3-amina Se agitaron conjuntamente en diclorometano (5 ml), azetidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (0.550 g), dihidrofuran-3(2H)-ona (0.412 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.015 g). Después de agitar durante la noche, la reacción se vació en una solución de NaHC03 acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos dio 1 -(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de ter-butilo. El material resultante se trató con HCI/dioxano durante 1 hora, y después se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 117B 3-nitro-4-(1 - (tetrah id rofuran-3-il)azet¡din-3-¡ lamino) bencensulfonam ida Se calentaron a 60°C 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.084 g), 1 -(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina (0.090 g) y trietilamina (0.266 mi) en tetrahidrofurano (3 mi). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió, el tetrahidrofurano se removió y el residuo se dividió entre diclorometano (200 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 117C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 117B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. H N R (300 MHz, CDCI3) d 10.39-9.79 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (dd, 2H), 5.99 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.01-3.73 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.42 (d, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 118 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -iljmetil} p¡perazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetra h id ro-2H-p¡ ran-4- ilpirrolid¡n-3-¡l]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 118A (1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)pirrol¡d¡n-3-il)met¡lcarbamato de (R)-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 118B (R)-(1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 118A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 118C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 118B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 119 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 75F y el Compuesto 37D en lugar del Compuesto 3J y el Compuesto 11B, respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (S, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.16-2.39 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.79-1.93 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 120 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- d¡metilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4- hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida Compuesto 120A trans-4-(aminometil)ciclohexanol Se trató ((1 r,4r)-4-hidroxiciclohex¡l)metilcarbamato de ter-butilo (1 g) en diclorometano (10 mi) con ácido trifluoroacético (5 mi) a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético.
Compuesto 120B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4- hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida Una mezcla del Compuesto 53A (211 mg), Compuesto 120A (104 mg ) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.3 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para dar el compuesto del título con una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.10-2.28 (m, 6H), 2.05 (dd, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.84 (t, 2H), 1.52-1.76 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.95-1.25 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 121 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4- metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida Compuesto 121 A (4-metoxiciclohexil)metanol Se trató ácido 4-metoxiciclohexancarboxílico (7 g) en tetrahidrofurano (20 mi) con 1 M (en tetrahidrofurano) complejo de borano-tetrahidrofurano (100 mi) durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (100 mi) y HCI concentrado (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del titulo.
Compuesto 121 B 4-((4-metox¡ciclohexil)metox¡)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando ( 1 ,4-dioxan-2-¡l)metanol con el Compuesto 121A.
Compuesto 121 C 4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida La separación de la mezcla de cis y trans del Compuesto 121B en HPLC de fase inversa (gradiente: 40-55% acetonitrilo en 0.1% TFA en agua durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del titulo.
Compuesto 121 D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4- metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 121C en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-8.07 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.09-2.34 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 3H), 1.54 (dd, 2H), 1.28-1.46 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 122 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 122A 4-(c¡cloprop¡lamino)c¡clohexilcarbamato de cis-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-oxociclohexilcarbamato de ter-butilo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y ciclopropilamina por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 122B cis-N1-ciclopropilciclohexan-1,4-diamina bis (2, 2,2-trifluoroacetato) El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 122A por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 122C cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 122B por el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 13.06 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.16 (m, 4H), 2.06 (ddd,- 1H), 1.97 (s, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.39-0.44 (m, 4H).
Compuesto 123 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 123A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de trans-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo por piperazin-1-carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 123B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-N 1 -(tetrahidro-2H-piran-4- il)ciclohexan-1,4-diamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 123A por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 123C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lam¡no) ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 123B por el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.01 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4-01 (d, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 5H), 2.85 (t, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.13-2.18 (m, 4H), 2.05 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 124 trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-¡lciclohexil)ox¡]p¡ridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil) piperazin-1 - ¡ I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 124A trans-4-morfolinociclohexanol Se disolvieron trans-4-aminociclohexanol (0.5 g), 1 -bromo-2-(2- bromoetoxi) etano (1.07 g) y trietilamina (2.42 ml) en acetonitrilo anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 7%-10% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
Compuesto 124B trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 124A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 124C trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 124B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H) Compuesto 125 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 125A 4-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida La separación de la mezcla de cis y trans del Compuesto 121B en HPLC de fase inversa provista el compuesto del título.
Compuesto 125B trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - i l)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 125A en lugar del Compuesto 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00-3.15 (m, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.09-2.36 (m, 6H), 2.03 (d, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.02-1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 126 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-f luoropiperidin-1 - carboxilato de ter-butilo Compuesto 126A 4-fluoro-4-(h¡droximet¡l)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se trató 4-etil 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -ter-butilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con 1.0 N LiAIH4 en THF (2.54 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (0.6 mi) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). La reacción se agitó durante T hora más. El sólido se removió a través de filtración a través de un paquete de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 126B 4 -fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoil fe noxi)metil)piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 126C 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilato- il)oxi]benzam¡da de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 126B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.33 (s„ 2H), 2.27-2.32 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 11H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 127 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il)metox¡]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 126C por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 128 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} pipe razi n -1 -il)-N-[( 3-n¡tro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H -piran -4- ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pir rolo [2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 128A 4- (tet ra hidro-2H-piran-4-¡l)piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo piperazin-1-carboxilato de ter-butilo por morfolina y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4-oxociclohexilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 39A.
Compuesto 128B Diclorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina A una solución del Compuesto 128A (3.92 g) en éter se agregó HCI (25 mi, 2M en éter) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, se secó y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 128C 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il) ciclohexilcarbamato de trans-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 128B por morfolina en el procedimiento para el Compuesto 39A.
Compuesto 128D trans-4-(4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)piperazin-1 - il)ciclohexanamina tris(2,2,2-trifluoroacetato) El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 128C por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 128E trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m et i I } piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 128D por el Compuesto 100B en el procedimiento para el Compuesto 100C. 1H NMR (500 MHz, píridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.28-9.32 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34-8.39 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 8H), 2.24-2.29 (m, 3H), 2.10-2.16 (m, 5H), 2.05 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (td, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 129 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 -[2-f luoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 129A (1-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol Una suspensión de piperidin-4-ilmetanol (0.250 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0.690 g) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.245 g) se agitó conjuntamente en diclorometano. Después de agitar durante la noche la reacción se vació en una solución de NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 * 25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 3% metanol/diclorometano dio el compuesto del título.
Compuesto 129B 4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida A una solución de (1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0.068 g) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó hidruro de sodio (0.056 g) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó en una porción 4-fluoro-3- nitrobencensulfonamida (0.077 g) y la agitación se continuó durante 1 hora. La reacción se vació en agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH~8 y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 129C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 129B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.47-10.98 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, 3H), 7.36 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.62 (dd, 4H), 4.06 (d, 2H), 3.18-2.71 (m, 11H), 2.20 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.35 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 130 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -iljmetil} piperazi n-1 -il)-N-[(3-n ¡tro-4-{[(3R)-1 -tetra hidro-2H-p¡ra n-4- ilpirrolid¡n-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 130A 1 -(tetra h id ro-2 H-piran-4-il) pirro I id ¡?-3-ilcarba mato de (R) -ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 130B (R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina Una solución del Compuesto 130A (550 mg) en diclorometano (25 mi) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó ácido 2,2,2-trifluoroacético (8.333 mi) y la reacción se agitó durante 2 horas. El producto se obtuvo a través de concentración y secado al alto vacío.
Compuesto 130C (R)-3-nitro-4-(1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrol ¡di ?-3-i lamino) bencensulfonamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 130B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 130D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrol¡din-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]píridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 3J (90 mg), Compuesto 130C (64.2 mg), trietilamina (0.077 ml), , N-dimetilpiridin-4-amina (38.5 mg) en una mezcla de diclorometano (5 ml) y se agregó N,N-dimetilformamida (0.5 ml) N -((etilimino)met¡len)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina, ácido clorhídrico (60.4 mg) y la mezcla se agitó 18 horas. Esto se concentró a alto vacío y el crudo se purificó a través de cromatografía de fase inversa con acetato de amonio regulador de pH/acetonitrilo. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.36 (q, 1H), 2.11-2.30 (m, 9H). 1.97 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 131 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ii]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-piran-4- il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofeníl)sulfon¡l]-2-(1 H -pirrólo [2, 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 131 A (3R)-1 - (2,2-d¡metiltetrahidro-2H-piran-4-il)p¡rrol¡din-3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2-dímet¡ld¡hidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2- carboxaldehído y pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butílo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 131 B (3R)-1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 131A por el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 131 C 4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 131B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 131 D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 131C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) 0 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3 61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 132 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetra hidro-2H -pira n-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 132A 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)pírrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-¡Icarbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 132B (S)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 132A por el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 132C (S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3- ilamino)bencensulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 132B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 132D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-il irrolidin-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 132C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.04 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.68-2.80 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 9H), 1.97 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 133 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimet¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4- il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H -pirrólo [2, 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 133A (3S)-1 -(2,2-dimetiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡lcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butil en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 133B (3S)-1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 133A por el Compuesto 130A en el procedimiento para el Compuesto 130B.
Compuesto 133C 4-(3S)-(1 - (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitro bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 133B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 133D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H- pirrólo [2, 3-b]p¡r¡ di ?-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 133C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 (d. 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 134 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)met¡l]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 134A 4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una solución del Compuesto 113A (0.8 g) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tituló con dietil éter. El sólido resultante se disolvió en una solución de 5% de carbonato de sodio acuoso (20 mi). La solución se concentró a sequedad y el sólido resultante se tituló con una solución de 10% metanol en diclorometano varias veces. La evaporación solventes orgánicos dio el compuesto del título.
Compuesto 134B 4-((4-metilmorfolin-2-¡l)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 134A (158 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mi) se agregó carbonato de calcio (64 mg) y yoduro de metilo (78 mg). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad. El producto crudo después se absorbió sobre gel de sílice (6 g) y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 10% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
Compuesto 134C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetílciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfoníl]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 134B por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),3.86 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (dt, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H) Compuesto 135 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 135A 4-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 135B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-(2-metox¡etil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 135A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, p i r i d i n a -d 5) d 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 136 N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-M]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 136A 4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo anhídrido acético por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 136B N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 136A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.85 (s. 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.73 (dd, 1H), 3.93-3.65 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), .14 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, H).
Compuesto 137 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 137A 4-fluorobut-2-enoato de etilo Se trató gota a gota 2-fluoroacetato de etilo (21.0 g) en CH2CI2 (200 mi) a -78°C durante 45 minutos con una solución de 1.0 M hidruro de diisobutilaluminio en CH2CI2 (200 mi) manteniendo la temperatura interna por abajo de -70°C. La agitación se continuó a -78°C durante 30 minutos y después se agregó en una porción (carbetoximetilen)trifenilfosforano (70.0 g). La mezcla de reacción se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche. Después se extinguió con metanol, se filtró y se concentró para dar el producto como una mezcla de isómeros (E/Z = 3:1).
Compuesto 137B 1 -bencil-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de trans-etilo Una mezcla de N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4.5 g) y el Compuesto 137A (2.5 g) en diclorometano (50 mi) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0.15 mi), se agitó durante 4 horas a 0°C y se neutralizó con una solución de Na2C03 acuoso saturado. La mezcla se vació en un embudo separador y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO*), se filtró, se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice con 0-20% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar ambos isómeros cis y trans del producto. Solo los diaestereómeros se realizaron en los siguientes pasos.
Compuesto 137C 4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de trans-etilo El Compuesto 137B (0.83 g) en etanol (9 mi) se trató con 10% Pd/C (0.208 g) y formíato de amonio (1.97 g), se llevó a reflujo durante 1.5 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de una almohadilla de celite enjuagando con diclorometano, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 137D 4-(fluorometil)pir.rolidin-1 , 3-dicarboxilato de trans-1 -bencil 3-etilo El Compuesto 137C (0.44 g) en dioxano (4 mi) y agua (4 mi) a 0°C se trató secuencialmente con Na2C03 (0.89 g) y cloroform iato de bencilo (0.48 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 10-25% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el producto.
Compuesto 137E Acido trans-1-(benciloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidin-3- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 137D por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 137F 3-(fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de trans- bencilo El Compuesto 137E (0.563 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 1 M borano en tetrahidrofurano (4 mi), se agitó durante 3 horas y después lentamente se extinguió con una solución de NH4CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para dar el producto.
Compuesto 137G 3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolídin-1- carboxilato de trans-bencilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 137F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 137H trans-4-((4-(fluorometil)pirrolidin-3-il)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida el Compuesto 137G (0.232 g) en acético ácido (2.5 mi) se trató con ácido bromhídrico (33% en peso en acético ácido) (0.875 mi) a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró. El producto se liberó de base utilizando una columna MEGA BE-SCX con 1:1 CH2CI2/metanol como eluyente para el ácido bromhídrico y acético ácido. El producto se liberó de la columna con 10% (7 M amoniaco en metanol) en CH2CI2 como eluyente.
Compuesto 1371 trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 137H por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1 A.
Compuesto 137 J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - ¡l)-N-[(4-{[trans-4-(fluoromet¡l)-1 -oxetan-3-ilp¡rrolidin-3-¡l]metox¡}-3- nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 1371 por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45 (m, 6H), 4.21 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.72 (m, 5H), 2.31 (m, 9H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 138 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 138A Metansulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)met¡lo Una mezcla del Compuesto 37C (1.4 g), cloruro de metansulfonilo de (1.054 mi), trietilamina (2.99 mi), y 4-dimetilaminopiridina (0.051 g) en CH2CI2 (20 mi) se agitó a 0°C durante 2 horas, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
Compuesto 138B 2-((4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil)iso¡ndol¡n-1 ,3-diona Una mezcla del Compuesto 138A (1.8 g) y ftalimida de potasio (2.356 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se calentó a 150°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
Compuesto 138C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na Una mezcla del Compuesto 138B (1.4 g) e hidrazina (1.548 mi) en etanol (40 mi) se calentó a 70°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se formó como lechada con CH2CI2 (200 mi) y el sólido se removió a través de filtración. El filtrado se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 100:5:1 acetato de etilo/metanol/NH4OH para dar el producto.
Compuesto 138D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamíno)-3- nitrobencensulfonamida Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.44 g), Compuesto 138C (0.266 g), y trietilamina (1.11 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se calentó a 70°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
Compuesto 138E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 138D por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 139 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 139A 4-(4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 - en i I ) m et i I ) piperazin-1 -il)) be nzoil)sulf a moil)-2- nitrofenilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con éster ter-butílico del ácido 4-amino-p/per/d/n-7-carboxílico.
Compuesto 139B 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4- ilamino)fenilsulfonil)benzamida A una solución enfriada (0°C) del Compuesto 139A (960 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla se agitó a la temperatura durante 3 horas. Después, la mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró, y la evaporación del solvente a partir del filtrado dio el compuesto del título.
Compuesto 139C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(1 - oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 139B (120 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y acético ácido (1 mi) se agregó oxetan-3-ona (50.8 mg) y MP-cianoborohidruro (2.15 mmoles/g, 150 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5-10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.12 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
Compuesto 140 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando oxetan-3-ona con ciclobutanona. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (m, 15H), 1.67 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 141 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando oxetan-3-ona con 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56 (d, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.67 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.16 (s, 9H).
Compuesto 142 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M] metí I } piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-cicloprop¡lpirrolidin-3-il]am¡no}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 142A 1 -ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo Se combinaron pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo (415 mg), (1 -etoxiciclopropoxi)tr¡metilsilano (1.8 mi) y tamices moleculares (500 mg) en metanol (4.5 mi). Se agregó ácido acético (1.3 mi), seguido por cianoborohidruro de sodio (420 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. El material insoluble se filtró y la reacción se hizo básica a un pH 14 con la adición de una solución de 6M NaOH acuoso. La solución se extrajo tres veces con dietil éter, y los extractos combinados se secaron sobre MgS04l se filtraron y se concentraron para obtener un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo primero con 100% diclorometano, seguido por 5% metanol/diclorometano y 10% metanol/diclorometano.
Compuesto 142B (S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 142A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 1 2C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 142B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
Compuesto 143 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -i l)-N-({3-nitro-4-[( 1 -tetra hid roturan -3-ilpiper¡din-4-il) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando oxetan-3-ona con 3-oxotetrahidrofurano. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.73 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 144 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] me til} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 144A 1 -ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 142A.
Compuesto 144B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 144A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 144C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 144B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
Compuesto 145 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4- ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H -pirrólo [2, 3-b] p¡ridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 145A (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pírrolidin-3- ilmetilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 145B (S)-(1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 145A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 145C (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- d¡metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-¡l)metilamino)fenilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 145B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1?)·, 7.96 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (br s, 2H),7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m. 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 146 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1 -ol en lugar del Compuesto 120A. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H).
Compuesto 147 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]met¡l} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 147A (1 -(metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo Se disolvió piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo (500 mg) en diclorometano anhidro (10 mi), y cloruro de metansulfo.nilo de (0.181 mi) se agregó seguido por la adición de trietilamina (1.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-70% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
Compuesto 147B (1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina El Compuesto 147A (400 mg) se suspendió en 4N HCI en dioxano (10 mi) seguido por la adición de metanol anhidro (1 mi). La solución clara se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El sólido residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 147C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El Compuesto 53A (50 mg), Compuesto 147B (26 mg) y trietilamina (0.088 mi) se disolvieron en dioxano anhidro (1 mi) y ?,?-dimetílformamida (0.2 mi). El frasco de reacción se calentó en un Reactor de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 20-80% acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 148 N-[(4-{[(1 -acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 148A (1 -acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 148B 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 148A por el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 148C N-[(4-{[(1 -acetilpiperidin-3-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 148B por el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 149 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-¡l]amino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida Compuesto 149A 1 -(metilsulfonil)p¡rrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo El compuesto del titulo se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 149B (R)-1-(met¡lsulfonil)pirrolidin-3-am¡na El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 149A por el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 149C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 149B por el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.27 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 150 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}suifonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 150A 2-hidrox¡-3,3-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó diisopropilamina (3.5 mi) en éter (200 mi). Después de enfriar a -30°C, se agregó lentamente litio butílico (16 mi) (1.6M en hexano). Después de agitar 30 minutos, la temperatura se enfrió a -5°C. Se agregó lentamente 2,2-dimetilciclohexanona (3 g). La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a -5°C, se agregaron hexametilfosforamida (8 mi) y carbocianidato de etilo (2.5 mi). Después de agitar a -5°C durante 20 minutos, y calentar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se vació en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 ? 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI acuoso saturado (3 * 20 mi). Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sólido con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150B 3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 150A por el Compuesto 101A en el procedimiento para el Compuesto 101B.
Compuesto 150C 2-(4-clorofenil)-3, 3-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 150B por el Compuesto 101B en el procedimiento para el Compuesto 101C.
Compuesto 150D (2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1 - enil)metanol En un matraz de fondo redondo de 200 mi se agregó el Compuesto 150C (0.97 g) y borohidruro de litio (0.47 g) en éter (20 mi) para dar una suspensión. Se agregó lentamente metanol (2.2 mi). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción después se enfrió, y se agregó metanol para extinguir la reacción. Después se agregó 1N HCI acuoso hasta que el pH<7, y se utilizó éter (3 ? 30 mi) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sólido con 0-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150E 2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-carbaldehído En un matraz de fondo redondo de 100 mi se agregó el Compuesto 150D (0.3 g) y Periodinano de Dess-Martin (0.6 g) en diclorometano (10 mi) para dar una suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtración, la mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 ? 20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sólido con 0-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 150F 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 150E por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1 -carboxílato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 150G Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)- 3,3-dimetilciclo ex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 150F por el Compuesto 101 E en el procedimiento para el Compuesto 101F.
Compuesto 150H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-íl]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-píran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 150G por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.60 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 0.86 (s, 6H).
Compuesto 151 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 - [2-fluoro-1 (fluorometil)etil]azetidin-3- il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridi ?-5-iloxi) benzamida Compuesto 151 A 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina A una solución de azetidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (0.256 g) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.154 g) en diclorometano (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.473 g) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después 16 horas, la reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturado (10 mi) y se extrajo en diclorometano (25 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano seguido por el tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 3 mi) y metanol (0.5 mi) durante 2 horas dio el compuesto del título después de la concentración.
Compuesto 151 B 4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetid¡n-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonam ida A una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (0.225 g) y 1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0.193 g) en dioxano (5 mi) se agregó diisopropilamina (0.832 mi). A la reacción se le aplicó sonido y después se calentó a 100°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se cargó en gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título.
Compuesto 151 C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 151 B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.54-11.28 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64-4.23 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 152 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 152A (1 -(met¡lsulfon¡l)p¡rrolid¡n-3-íl)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 152B (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 152A por el Compuesto 147Á en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 152C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 152B por el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 153 N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida Compuesto 153A (1 -acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Compuesto 153B 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)etanona El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 153A por el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 153C N-[(4-{[(1 -acetilpirrolid¡n-3-¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 153B por el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de d i mjeti lo-de) d 11.66 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 154 N-[(4-{[(3R)-1-aceti|Pirrol'din-3-inamin°}-3-nitrofen'l)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 154A 1-acetilp¡rrolid¡n-3-¡lcarbamato de(R)-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento para el Compuesto 147A.
Com uesto 154B (R)-1-(3-aminopirrolidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 154A por el Compuesto 147A en el procedimiento para el Compuesto 147B.
Compuesto 154C N-[(4-{[(3R)-1 - acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 154B por el Compuesto 147B en el procedimiento para el Compuesto 147. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 9H), 1.96 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 155 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B utilizando 3-metoxi-2,2- dimetilpropan-1 -amina en lugar del Compuesto 120A. 1H NMR (500 Hz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25-3.30 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 156 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 156A 4-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 156B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 156A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridi na-d5) d 13.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 157 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 157A 4-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (1S, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 157B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopent¡l]met¡l}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 157A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r ¡ d ¡ n a- d 5) d 13.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H),t6.55 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 158 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]met¡l}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 158A 4-(((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (1S, 3R)-3-h¡droxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 158B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 158A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a-d 5) d 12.94 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.98 (m, 3H), 1.8.5-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 159 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} piperazin-1 - M)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3-hidrox¡ciclopentil]metil}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 159A 4-(((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (1R, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 159B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 158A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.02 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.97 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 160 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiper¡d¡n-3-M]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (S)-3-aminopiperidin-2-ona por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.35-2.09 (m, 8H), 1.96 (br s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 161 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metll} piperazin-1 - il)-N-({4-[({1- [2 -fluoro-1-(fl uoromet¡l)etil]azetidin-3- il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzam Compuesto 161 A 3-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)met¡l)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se calentaron el Compuesto 82 (305 mg), 3-(aminometil)azetidin-l -carboxilato de ter-butilo (86 mg) y diisopropilamina (0.202 mi) en dioxano (3 mi) a 110°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris, 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3% metanol/diclorometano (flujo = 36 ml/minuto) dio el compuesto del título.
Compuesto 161B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3- nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzamida A una solución del Compuesto 161A (0.257 g) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.211 mi). Después de 30 minutos se agregaron 0.2 mi adicionales de ácido trifluoroacético. Después de 3 horas, la reacción se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 161 C 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - i')-N-({4-[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}met¡l)am¡no]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida Una solución del Compuesto 161B (0.118 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0.035 g) y 1 , 3-d if luoropropan-2-ona (0.012 g) se agitó conjuntamente en diclorometano (1 mi) durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo en diclorometano (30 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 36 ml/min) dio el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.47-11.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.43 (dt, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.12 (m, 6H), 2.74 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 162 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil] amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo oxetan-3-ona por 1 ,3-dif luoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 161 C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.51-11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.20 (s,'2H), 3.06 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 163 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil} pi erazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil] amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 163A 4-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-M))benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(aminometil)piperid¡n-1-carboxilato de ter-butilo por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B.
Compuesto 163B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4- ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto Compuesto 163C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 163B por el Compuesto 161B y oxetan-3-ona por 1 , 3-dif luoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 161C. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 164 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 163B por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 142A. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.96 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m, 3H).
Compuesto 165 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(2-f luoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 165A 4-((4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2-fluoro-etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 165B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 165A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a - d 5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63, 4.51 (dt, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 166 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 166A 4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2,2-difluoro-etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 166B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroet¡l)morfolin-2-il]met¡l}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 166A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.33 (dt, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 167 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-M)metoxi]- 3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 167A 4-((4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 173A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1 A.
Compuesto 167B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - ¡|)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 167A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 1.88 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 168 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 168A 4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo Se trató 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-d¡carboxilato de (S)-1-ter-butil 2-metilo (0.472 g) en CH2CI2 (1 mi) con ácido trifluoroacético (1.4 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. El producto fue de base libre utilizando una columna MEGA BE-SCX con 1:1 CH2CI2/metanol como eluyente para el ácido trifluoroacético. El producto se liberó de la columna con 5% (7 M amoniaco en metanol) en CH2CI2 como eluyente.
Compuesto 168B 4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolid¡n-2-carbox¡lato de (S)-metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 168A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifen¡l-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1 A.
Compuesto 168C (S)-(4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol El Compuesto 168B (0.180 g) en tetrahidrofurano (3 mi) se trató secuencialmente con una solución de cloruro de calcio (0.245 g) en etanol (3 mi) y NaBH4 (0.167 g) y después se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 50% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el producto.
Compuesto 168D (S)-4-((4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 168C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 168E 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1- il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-bxetan-3-ilpirrol¡din-2-il]metoxi}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 168D por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.43 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 169 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin- 3-il)metil]amino}fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡) benzamida Compuesto 169A 3-((4-(N-(2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-d¡metilciciohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carbox¡lato de ter-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 53B reemplazando 1-acetilpiperidin-4-amina con 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo.
Compuesto 169B 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3- ¡lmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139B reemplazando el Compuesto 139A con el Compuesto 169A.
Compuesto 169C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona con el Compuesto 169B y tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-ds) d 11.69 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.74 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.51 (m, 7H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 170 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -¡l)-N-[(4-{[(4-ciclobut¡lmorfolin-3-il)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del .titulo se preparó, como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona con el Compuesto 169B y ciclobutanona. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.10 (m, 6H), 2.72 (m, 6H), 2.25 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 171 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahid rof uran-3-ilmorfolin-3- il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 139C reemplazando el Compuesto 139B y oxetan-3-ona con el Compuesto 169B y 3-oxotetrahidrofurano, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68 (m, 8H), 3.05 (m, 6H), 2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.91 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).
Compuesto 172 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] p i per ¡din -4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 163B por p¡perazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 1 , 3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m 1H), 6.19 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 173 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 173A 4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto Compuesto 1A . en el procedimiento para Compuesto 173B 4-((1 - ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida Al Compuesto 173A (0.24 g) en metanol (3 mi) se agregaron tamices moleculares 3A (0.1 g), seguido secuencialmente por ácido acético (0.31 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0.64 mi), y cianoborohidruro de sodio (0.148 g). La reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se cargó a una columna de gel de sílice. Después del secado, la columna se eluyó con 100:2:0.2 acetato de etilo/metanol/NH4OH para dar el compuesto del título.
Compuesto 173C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 173B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxído de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.13-2.16 (m 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.40-0.49 (m, 4H).
Compuesto 174 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Una suspensión del Compuesto 53A (120 mg), (4-metoxifenil)metanamina (31 mg) y Base de Hunig (0.159 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) se calentó durante 2 horas a 150°C en un Reactor de microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 mi) y se purificó a través de HPLC de fase inversa (C8, 30%-100% CH3CN/agua/0.1 % ácido trifluoroacético). 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.17 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 175 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoxi)bencil]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (3- trifluorometoxifenil)metanamina por (4-metox¡fenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.38 (t, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (ddd, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 176 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil ciclo hex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (3-metoxifen¡l)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.27-9.32 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 177 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-[(4-{ [4 -(difluorometoxi)bencil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (4-difluorometoxifen¡l)metanamina por (4-metoxifenil)metanam¡na en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 ( s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.03-3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.11-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 178 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-{[4-(1 ,4-dioxaespi ro[4.5] dec-8 -Mam i no)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-1.35 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 179 trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iioxi)benzamida Compuesto 179A trans-4-acetamidociclohexilcarbamato de ter-butilo Se agregaron (trans)-4-am¡noc¡clohexilcarbamato de ter-butilo (1.500 g) y trietilamina (2.93 mi, 2.125 g) a diclorometano y se agitaron hasta que el (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo se disolvió por completo. Se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.577 g), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con regulador de pH, pH 4, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío.
Compuesto 179B N-(trans-4-aminociclohexil)acetamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 179A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 179C trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 179B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.07 (br s, 4.H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.55-1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 180 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 180A 1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo A una solución de pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (500 mg) y 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (618 mg) en N, N-dimetilformamida (6 mi) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.403 mi) y la mezcla se agitó a 70°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice con metanol/diclorometano.
Compuesto 180B (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina A una solución del Compuesto 180A (525 mg) en una mezcla de diclorometano (3 mi) y metanol (4.0 mi) se agregó cloruro de hidrógeno, 4M en dioxano (5.24 mi) y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se concentró y el material crudo se recogió en diclorometano y el solvente se evaporó, después se recogió en éter y el solvente se evaporó, y después se secó a alto vacío.
Compuesto 180C (R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 180B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 180C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04-6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 181 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 181 A 1 -(2-fluoroet¡l)pirrolid¡n-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano y pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S)-ter- butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 180A.
Compuesto 181 B (S)-1 - (2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 181 A por el Compuesto 180A en el procedimiento para el Compuesto 180B.
Compuesto 181 C (S)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 181B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 181 D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolid¡n-3-il]am¡no}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 81C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), .56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63-7.66 (m, H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.07 (m, H), 2.84 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.20-2.29 (m, 3H), .15 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 182 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-d¡fluoroetil)pirrolidin-3-¡l] amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 182A 1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-buti lo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolid in-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo por pirrolídin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 180A.
Compuesto 182B (S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolid¡n-3-amina El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 182A por el Compuesto 180A en el procedimiento para el Compuesto 180B.
Compuesto 182C (S)-4-(1 -(2,2-difluoroetil)p¡rrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 182B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3S)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 182C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04-6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09;2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 183 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - i l)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-¡l]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 183A 1 -(2-f luoroetil)pirrol¡din-3-¡lcarbamato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano en el procedimiento para el Compuesto 180A.
Compuesto 183B (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 183A por el Compuesto 180A en el procedimiento para el Compuesto 180B.
Compuesto 183C (R)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 183B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 183D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 183C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, piridin- d5) d 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.19-2.28 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 184 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrol¡din-3-il] metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) benzamida Compuesto 184A 3- ((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter- butilo A una solución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (0.300 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.238 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4- fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.295 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se dividió entre agua (25 mi) y diclorometano (50 mi) y la reacción se extinguió con 1N HCI acuoso (5.96 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.2% a 2% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 36 m/minuto) dio el compuesto del título.
Compuesto 184B (S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)bencensulfonamida A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (0.433 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 1.0 mi). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró y se dividió entre diclorometano (50 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (50 mi). La capa acuosa se separó y se concentró. El residuo se tituló con metanol (100 mi), se filtró y se concentró y se trató con cianoborohidruro de sodio (0.068 .g) y ciclobutanona (0.078 g) y se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre diclorometano (50 mi) y agua (25 mi) y NaHC03 acuoso saturado (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 184C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -o x e t a n - 3 - i I p i r ro I i d i n - 3 - i I ] m e t o x i }f e n i I ) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benramida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 184B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.45-11.01 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.33 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.74-6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.49 (td, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.19 (d, 6H), 1.98 (d, 2H), 1.74-1.52 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 185 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (4-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifen¡l)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 186 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)am¡no]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (3- h¡drox¡fenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanam¡na en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.27-9.32 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 187 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo (3-d¡fluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (ddd, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (S, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 188 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 188A 3-morfolinociclopentancarboxilato de cis-metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-oxociclopentan-carboxilato de metilo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y morfolina por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 188B cis-3-morfolinociclopentil)metanol El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 188A por el Compuesto 101C en el procedimiento para el. Compuesto 101 D.
Compuesto 188C 4-((cís-3-morfolinociclopentil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 188B por ( 1 ,4-dioxan-2-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 12A.
Compuesto 188D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir.idin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 188C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 189 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -i l)-N-{[4-({4-[(metilsulfon i l)am i no]ci el ohexil}am ino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 189A Ester ter-butílico del ácido trans-(4-metansulfonilamino-ciclohexil)- carbámico El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de metansulfonilo por cloruro de acetilo en el procedimiento para el Compuesto 179A.
Compuesto 189B trans-N -(4-aminociclohexil)-metansulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 189A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 189C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 189B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.05-1.90 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 190 4-(4-{[2-(4-clprofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-¡l)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-¡loxi)benzamida Compuesto 190A 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 17A reemplazando (tetrahidropiran-4-¡l)metilamina con 4-amino-1 -ciclopropilpiperidina.
Compuesto 190B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(1 -ciclopropilp¡peridin-4-il)amino]-3-[(trifluoromet¡l) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G reemplazando el Compuesto 1E y el Compuesto 1F con el Compuesto 3J y el Compuesto 190A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.73 (m, 5H), 2.22 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 5H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
Compuesto 191 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4- il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 191 A 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencensulfonamida A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.300 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.223 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro- 3- nitrobencensulfonamida (0.276 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se dividió entre agua (25 mi) y diclorometano (50 mi) y la reacción se extinguió con 1 N HCI acuoso (5.57 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) y metanol (2 mi) durante 1 hora, seguido por concentración, titulación con diclorometano y filtración dio el compuesto del título.
Compuesto 191 B 3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencensulfonamida A una suspensión de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencensulfonamida (0.100 g) y ciclobutanona (0.030 g) en metanol (1 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.027 g). Después de agitar durante la noche, la reacción se extinguió con NaHC03 saturado (5 mi) y se extrajo en diclorometano (2 10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y e concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 191 C 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 191B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.46-10.46 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67-4.40 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.06 (s, 4H), 2:78 (s, 4H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 192 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin- 4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 192A 4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)piper¡din-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida Una mezcla del Compuesto 173A (0.4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.179 g), cianoborohidruro de sodio (0.112 g), y ácido acético (0.5 mi) en tetrahidrofurano (3 mi) se agitó durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 100:5:0.5 acetato de etilo/metanol/NH4OH para dar el producto deseado.
Compuesto 192B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluoro-1 -tetra hidro-2H-pira ?-4-ilpiperid in-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 192A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.76 (s, 4H), 2.09-2.22 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 193 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-f luoro-1 -tetrahidrof uran-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) be tiza m i da Compuesto 193A 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo dihidrofuran-3(2H)-ona por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en el procedimiento para el Compuesto 192A.
Compuesto 193B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-fluoro-1 -tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3- n ¡troten iljsulfon i l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 193A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-8.00 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.05 (d2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84-1.99 (m, 8H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 194 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil} p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)p¡perid¡n-4-il] metoxi}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡) benzamida Compuesto 194A 4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piper¡din-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida Una mezcla del Compuesto 173A (0.4 g), cloruro de metansulfonilo de (0.113 g), y trietilamina (0.64 mi) en diclorometano (5 mi) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con 100:1 acetato etilo:metanol para dar el producto limpio.
Compuesto 194B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[4-fluoro-1 - (metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 194A por el Compuesto .11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.96-3.01 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H0, 1.99 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 195 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-3- il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 195A 3-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)píperazin-1-il))benzoil) sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)pirrolidin-l -carboxilato de (R)-ter-butilo por 1-acetilpiperidin-4-amina en el procedimiento para el Compuesto 53B.
Compuesto 195B (S)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3- ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida Él compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 195A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 195C (R)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(oxetan-3- il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 195B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 1.95 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (s, 6H) Compuesto 196 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 196A trans-4-(4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con trans-(4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (hecho de acuerdo con los procedimientos de WO 2008/124878. incorporada aquí para referencia).
Compuesto 196B trans-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(((1 r,4r)-4-(ter- butildimetilsililox¡)cíclohexil)metox¡)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en i l)met i I) piperazin-1 - il)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 1G utilizando el Compuesto 196A en lugar del Compuesto 1F y el Compuesto 3J en lugar del Compuesto 1 E.
Compuesto 196C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-h¡droxic¡clohexil)metoxi]-3-n¡trofen¡l} sulfoníl)-2-(1H-pirrol6[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida el Compuesto 196B (150 mg) en diclorometano (5 mi) y metanol (2 mi) se trataron con 10% HCI acuoso (3 mi) durante 1 hora y se concentraron. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrllo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para dar el compuesto del título con una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, anhidro, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d i m et ¡ I o-d 6) d 11.69 (s„ 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95-8.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05-2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46-1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98-1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 197 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -i l)-N-{[4-({4-[3-(d ¡metí lamí no) pro poxí]bencil}am i no)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 197A 3-(4-(aminomet¡l)fenox¡)-N,N-dimetilpropan-1-am¡na Se trató 4-(3-(D¡metilamino)propoxi)benzonitrilo (300 mg) en metanol (20 mi) con Níquel Raney (húmedo, 1.5 g) bajo H2 (2.109 kg/cm2) durante 4 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 197B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B utilizando el Compuesto 197A en lugar del Compuesto 120A. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.90-3.05 (m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.09-2.24 (m, 6H), 1.89-2.04 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 198 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - i l)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 198A (4-(2-morfolinoetoxi)fenil)metanamina El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 197A utilizando 4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo en lugar de 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo.
Compuesto 198B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 120B utilizando el Compuesto 198A en lugar del Compuesto 120A. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54-3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 199 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1 -adamantil]metil}am¡no)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida Compuesto 199A 4-[((E)-4-hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro- bencensulfonam ¡da Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da (0.5 g) y 5-(aminomet¡l)adamantan-2-ol (0.6 g) en tetrahidrofurano (10 mi) con trietilamina (1 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo 40-60% acetonitrilo en 0.1 ácido trifluoroacético agua para dar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el Compuesto 199A y el Compuesto 199B, respectivamente.
Compuesto 199B 4-[((Z)-4-hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-am¡no]-3-nitro- bencensulfonamida Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.5 g) y 5- (aminomet¡l)adamantan-2-ol (0.6 g) en tetrahidrofurano (10 mi) con trietilamina (1 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo 40-60% acetonitrilo en 0.1 ácido trifluoroacético agua para dar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el Compuesto 199A y el Compuesto 199B, respectivamente.
Compuesto 199C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1 - adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 199A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.02-3.16 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 200 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i I] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 199B en lugar del Compuesto 11 B . 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.68 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.79-1.99 (m, 7H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 201 N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ¡loxijbenzamida Compuesto 201A 4-((1 S,4S)-biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilmetoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 12A reemplazando ( 1 ,4-dioxan-2-il)metanol con (1 S,4S)-biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilmetanol.
Compuesto 201 B N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 201A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.92-6.23 (m, 3H), 3.65-4.39 (m, 3H), 3.00-3.22 (m, 4H), 2.76-2.98 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.71-1.91 (m, 1H), 1.33-1.47 (m, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.50-0.66 (m, 1H).
Compuesto 202 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] metí I} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El Compuesto 82 (140 mg) se disolvió en dioxano (3.0 ml), y se agregaron clorhidrato de 4-amino-1 -metilpirrolidin-2-ona (30 mg) y trietilamina (0.100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 40 horas. La reacción se concentró y el material crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18, 250 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trif luoroacético en agua, proporcionando el producto con una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (br m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.75 (s, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.21 (br m, 4H), 2.16 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 203 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibic¡clo [2.2.1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] p¡ridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 203A 4-(((1 R,4R,5R,6S)-5,6-d¡hidrox¡bic¡clo[2.2.1 ]heptan-2-¡l)metoxi)-3- nit roben ce nsulfonamida A una solución del Compuesto 201A (340. mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (1 mi) se agregó N-óxido de N-metilmorfolino (184 mg) y Os04 (2.5% en 2-metil-2-propanol) (1.05 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el Compuesto 203A y el Compuesto 203B, respectivamente.
Compuesto 203B 4-(((1 R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (1 mi) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) y Os04 (2.5% en 2-metil-2-propanol) (1.05 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el Compuesto 203A y el Compuesto 203B, respectivamente.
Compuesto 203C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]meto i}- 3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piriclin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 203A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09-2.34 (m, 8H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.67-0.76 (m, 1H).
Compuesto 204 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metí 1} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-d¡h¡drox¡biciclo [2.2.1 ]hept-2-¡l]metoxi}-3-nitrof en i I ) s u If o n i I] -2 -( 1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 203B en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09-2.35 (m, 8H), 2.07 (s, 2H), 1.93-2.02 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.66-0.78 (m, 1H).
Compuesto 205 4-{4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 205A 1 ,4-dioxaesp¡ro[4.5]decan-7-carboxilato de metilo A una solución de trimetilsililtrifluorometansulfonato (0.034 mi) en diclorometano seco (5 mi) se agregó 1 ,2-bis(trimetilsiloxi)etano (4.55 mi) seguido por 3-oxociclohexancarboxilato de metilo (2.9 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con piridina seca (0.5 mi), se vació en NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre a2C03/ a2S04. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 5 a 30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 205B 1,4-dioxaesp¡ro[4.5]decan-7-¡lmetanol El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 205A por el Compuesto 101C en el procedimiento para el Compuesto 101D.
Compuesto 205C 3-nitro-4-((3-oxociclohexil)metoxi)bencensulfonamida En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó hidruro de sodio (0.5 g) en tetrahidrofurano (10 mi) y después se agregó 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetanol (0.5 g). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó 4-fluoro- 3- nitrobencensulfonamida (0.65 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó lentamente agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo mediante diclorometano (3 * 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de filtración, y concentración del filtrado, el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30-60% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trifluoroacético.
Compuesto 205D 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 205C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 8H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 206 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 206A 2-cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-diencarbaldehído En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi), y la mezcla se enfrió a -10°C. Se agregó gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mi), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después se agregó lentamente 4,4-Dimetilciclohex-2-enona (5.5 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se extinguió con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 mi agua). La capa acuosa se extrajo con dietil éter (200 mi * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto.
Compuesto 206B 2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetilciclohexa- 1 ,3-diencarb aldehido En un matraz de fondo redondo de 1 litro se agregó el Compuesto 206A (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g), y acetato de paladio (II) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregó sobre carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de enfriamiento y filtración a través de gel de sílice en un embudo, se utilizó dietil éter (4 ? 200ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 206C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohexa-1,3-dien¡l)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 206B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 206D Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 206C por el Compuesto 01 E en el procedimiento para el Compuesto 101 F.
Compuesto 206E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetilciclohexa-1 , 3-dien- 1 -iljmetil} piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 206D por el Compuesto 3J y el Compuesto 1F por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.00 (s, 6H).
Compuesto 207 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -i l)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-( H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 207A (R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-ter-butilo por azetidin-3-ilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 151A.
Compuesto 207B (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 207A por el Compuesto 151A en el procedimiento para el Compuesto 151 B.
Compuesto 207C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 207B por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.52-11.24 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.11-2.87 (m, 7H), 2.74 (dd, 4H), 2.35-2.13 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (S, 6H).
Compuesto 208 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -i I )-N -{ [6-[(4-f luorotetrah ¡d ro-2H -piran -4 -i l)metoxi]-5- (trifluorometil)piridin-3-il]suifonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 208A 2-((4-f luorotetrah idro-2H-p¡ran-4-il)metoxi)-5-yodo-3-(trifluorometil) piridina Una mezcla del Compuesto 37C (0.537 g), 5-yodo-3- (trifluorometil)pir¡din-2-ol (1.156 g), y trifenilfosfina (1.574 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (0.921 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó con cromatografía de vaporización instantánea de columna sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado.
Compuesto 208B 6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida El Compuesto 207A (1.3 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -42°C con un baño frío de CH3CN/hielo seco. A esta solución se agregó 2.0 M cloruro de isopropilmagnesio (1.6 mi) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -42°C, después se dejó calentar a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -42°C, y se hizo burbujear S02 a través de ésta durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. A esta solución se agregó dicloruro de sulfurilo (0.433 g). Al calentar a temperatura ambiente, se agregó NH4OH concentrado (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Compuesto 208C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 208B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.'23 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 209 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-3-il] metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 209A (1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-¡l)met¡lcarbamato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pírrolidin-3-ilmetilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorob¡fenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 209B (S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 209A por 4, 4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)- -ter-butil 2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 209C (S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3- nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 209B por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 209D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino) fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 209C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, p í r i d i n a - d 5 ) d 13.05 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 210 trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 210A (4-metoxic¡clohexil)metanol El compuesto del titulo se preparó substituyendo ácido 4- metoxiciclohexan-carboxílico por 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -ter-b uti I 4-etilo en el procedimiento para el Compuesto 126A.
Compuesto 210B trans-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 210A por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 210C trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohex¡l)metox¡]pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 210C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, J 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.04-1.13 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 211 cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]p¡r¡d¡n-3-il}sulfon¡l)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida Compuesto 211 A c¡s-5-cloro-6-((4-metox¡ciclohexil)metox¡)pirid¡n-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló como un sub-producto en la síntesis del Compuesto 210B.
Compuesto 2 1 B cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperaz¡n - 1 - il)- 2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 211A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 212 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-3-il] amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 212A 1 -(oxetan-3-il)p¡rrol¡d¡n-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 212B (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 212A por 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)-1 -ter-butil 2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 212C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolídin-3-ílamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 212B por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 212D 4-(4-{[-2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 212C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 213 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -i l)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]m o rfol i n-2-il}metil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 213A 4-((4-(2-(2-metoxietoxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2- (2'-metoxietoxi)etilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 213B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietox¡)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3- n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 213A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a- d 5 ) d 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H),3.72 (dd, 1H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.30-2.05 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 214 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 214A 4-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 214B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 214A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto Í30D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 215 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(N,N-d¡metilglic¡l)morfol¡n-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 215A 4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 215B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(N , N-dimetilgl i c i I ) m o rf o I i n -2 - i I ] metí l}am i no)-3-n ¡troten il] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 215A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a -d 5) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H),3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 216 Acido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)am¡no]metil}morfolin-4-il)acético Compuesto 216A 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetato de ter-butilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 216B 2-(2-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperaz¡n-1-il))benzo¡l) sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfol¡no)acetato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 216A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D.
Compuesto 216C Acido (2-{[(4-{ [4 -(4-{[2- (4 -cloróte nil)-4,4-dimet ¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético El compuesto del título se preparó al tratar el Compuesto 216B con 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano. H NMR (500MHz, pirídina-dg) d 12.97 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H),3.91 (d, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.88 (d, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.57 (dt, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 217 4 -(4-{ [2 -(4-clorofenil) -4, 4-dimet i lciclohex-1 -en-1 - i I] m e t i I } piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 217A 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)- amino)bencensulfonamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 134A por piperazin-1 -carboxilato de y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1 A.
Compuesto 217B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 217A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 218 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3- nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida Compuesto 218A 4-((4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)met¡lamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 134A por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 218B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 218A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
Compuesto 219 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-N-{[5-(met¡lsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ílmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 219A 5-(metiltio)-6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonam¡da Una mezcla del Compuesto 36B (0.1 g) y metantiolato de sodio (0.04 g) en N.N-dimetilformamida (2 mi) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 219B 5- (metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida Una mezcla del Compuesto 219A (0.15 g) y 75% de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0.217 g) en cloroformo (4 mi) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 219C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 219B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.38-1.402 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 220 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]- [(trif luoromet¡l)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 220A 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida A una solución del Compuesto 37C (0.500 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.596 g). Se agregó tetrahidrofurano adicional (25 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (1.145 g) como una solución en tetrahidrofurano (5 mi). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre 1N HCI acuoso (50 mi) y diclorometano (200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se cromatografió sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 220B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 220A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 221 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 221A 4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 221 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 221A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 222 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 - i I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo Compuesto 222A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperaz¡n-1 -carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó substituyendo piperazin-1-carboxilato de etilo por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 222B 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]sulfamoil}-2-nitrofen¡l)piperazin-1 - carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 222A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.52 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 223 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 223A 4-(4-morfol¡nopiper¡d¡n-1 - il)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(piperidin-4-il)morfoIina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilámina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 223B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piper¡din-1 - il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 223A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.53 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 224 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 224A 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 224B (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 224A por 4, 4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)- 1 -ter-butil 2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 224C (R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 224B por diclorhidrato de 4-metilpiperaz¡n-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 224D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 224C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, p i r ¡ d i n a -d 5 ) d 13.03 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 225 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- il]amino}-3-[(trif luorometil)sulfonil]f en il)su If oni I] -2-(1 H -pirrólo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 225A (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida Al Compuesto 207A (0.217 g) y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (0.281 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (0.559 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se concentró, el residuo se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de 0.75% metanol/diclorometano a 7.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 225B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto-1E y el Compuesto 225A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.52-11.23 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10-6.97 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.60 (dd, 4H), 4.20 (s, 1H), 3.11-2.63 (m, 12H), 2.19 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.40 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 226 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3- n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 226A 4-(4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilG¡clohex-1-enil)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l))benzo¡l) sulfamoil)-2- n¡trofenilamino)p¡peridin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución del Compuesto 82 (800 mg) y 4-aminopiperidin- 1 -carboxilato de ter-butilo (203 mg) en dioxano (10 mi) se agregó Base de Hunig (1 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 3% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
Compuesto 226B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4- ilamino)fenilsulfonil)benzamida A una solución del Compuesto 226A (902 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trif luoroacético (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y co-concentró con diclorometano dos veces para dar el producto crudo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 226C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 - isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 226B (79 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y acético ácido (1 mi) se agregó acetona (54 mg) y MP-cianoborohidruro (150 mg, 2.25 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5 a 10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.09 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H), 7.06 (d, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.11 (m, 6 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 1.40 (t, 2 H), 1.23 (s, 8 H), 0.94 (s, 6 H).
Compuesto 227 N-({4-[(1 -ter-butilpiperidin-4-il)amino]-3-n itrofenil}sulf onil)-4-(4- {[2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 227A 1-ter-but¡lpiperidin-4-amina A una solución de 1 -ter-butilpiperidin-4-ona (5.0 g) en metanol (100 mi) y agua (10 mi) se agregó formiato de amonio (20.3 g) y 0.5 g of Pd/C (10%). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 227B 4-(1-ter-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.2 g) y el Compuesto 227A (1.56 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó Base de Hunig (6 mi). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de filtración, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 227C N-({4-[(1 -ter-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 - M)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 227B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H N R (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.51 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 3.04 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.25 (m, 9 H), 1.95 (s, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.32 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 228 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } piperazin-1-il)-N-{[4-({[1 -(2-metoxietil)piper¡din-3-il]met¡l}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida Compuesto 228A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó substituyendo 3- (aminometil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 228B 3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 228A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 228C 4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 228B por el Compuesto 134A y bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 228D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[1 - (2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 228C por el Compuesto 130C. en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5, 90°C) d 12.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (m, 2H),7.95 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.65-3.50 (m, 5H),3.20 (s, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).
Compuesto 229 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[1 -(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 229A 4-((1-(cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 228B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 229B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperid¡n-3-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 229A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 230 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin- 5-¡loxi)benzamida Compuesto 230A 4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3- . (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida A una solución de (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-¡l)metanol (0.315 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.342 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (0.658 g) como una solución en tetrahidrofurano (2 mi) seguido por tetrahidrofurano adicional (5 mi). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se vació en diclorometano (50 mi) y agua (25 mi) y el pH de la capa de agua se ajustó a 8. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1.0% a 10% 7N NH3 en metanol/diclorometano durante 20 minutos después manteniendo 10% 7N NH3 en metanol/diclorometano durante 5 minutos (flujo = 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 230B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil) sulfon¡l]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 230A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63-11.57 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.79 (s, 4H), 2.06 (d, 13H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 231 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(1 ,3-dif luoropropan-2-il)pirrolidin-3-il] amino}p¡ridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 231A (R)-5-cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3- sulfonamida Al Compuesto 207A (0.051 g) y el Compuesto 40A (0.049 g) en dioxano (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (0.131 mi) y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora después 85°C durante 2 días. La reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (Reveleris 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.75% metanol/diclorometano a 7.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 231 B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il']am¡no} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 231A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.44-11.11 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77-4.39 (m, 5H), 3.19-2.63 (m, 11H), 2.19 (s, 7H), 1.91 (d, 3H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 232 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1- carboxilato de ter-butilo Compuesto 232A 4-nitrosopiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 6N HCI acuoso (30 mi) se enfrió a -10°C, y se agregó piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (10 g). Se agregó lentamente nitrito de sodio (4.5 g) disuelto en 35 mi agua. Se utilizó NaOH (10 g en 20 mi agua) para neutralizar la solución. Se utilizó diclorometano (3 ? 50 mi) para extraer el producto. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, la solución se concentró. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-400 g,) y se purificó al eluir con 0-30% acetato de etilo en hexano.
Compuesto 232B 4-aminopiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 100 mi se agregó el Compuesto 232A (0.15 g) y zinc (1 g) en agua/metanol (.1 :1, 10 mi) para dar una suspensión. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente 12N HCI acuoso (2 mi), y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se utilizó una solución de 2N NaOH acuoso para ajustar la mezcla a un pH básico. La mezcla se filtró, y se extrajo con éter (3 ? 30 mi). Después de secar sobre Na2S04, filtración, y concentración, el producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF15-12g,) y se purificó al eluir con 0-25% acetato de etilo en hexano.
Compuesto 232C 4-(2-nit ro -4 -sulfamoil fe nilamino)piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 232B por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 232D 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofenil)am¡no]piperazin-1-carbox¡lato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 232C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H N R (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.47 (br. s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.76 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.41 (m, 11 H), 1.24 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 233 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida Compuesto 233A Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)azufre A una solución de pentafluoruro de 3-bromofenilazufre (2.18 g) en H2S04 concentrado (5 mi) se agregó KN03 (780 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con dietil éter (100 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 233B Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-aminofenil)azufre El Compuesto 233A (6.4 g) y tetrahidrof urano (300 mi) se agregaron a Ra-Ni, (12.80 g) en una botella de presión de 50 mi y la mezcla se agitó durante 2 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 233C 4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina A una solución del Compuesto 233B (4.4 g) en metanol (50 mi) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (1.68 g) y decaborano (1.1 g). La mezcla se agitó y se verificó a trasvés de cromatografía de capa delgada. Se agregó más tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg) a la mezcla de agitación para llevar a la reacción a término. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se agregaron acetato de etilo (500 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente y cromatografía de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) dieron el compuesto del título.
Compuesto 233D 4-tioacetoxi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) anilina A una solución del Compuesto 233C (456 mg) y etanotioato de potasio (197 mg) en dioxano (4 mi) se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg) y xantphos (33 mg) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.5 mi). La mezcla se purgó con argón, se selló y se agitó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 120°C. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente seguido por cromatografía de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) proporcionaron el compuesto del título.
Compuesto 233E 3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenilsulfonamida Se agregó N-clorosuccinimida (527 mg) a una mezcla de 2N HCI acuoso (1.5 mi) y acetonitrilo (12 mi) y después se enfrió 0°C. Una solución del Compuesto 233D (386 mg) en acetonitrilo (3 mi) se agregó a la mezcla que después se agitó a 0°C durante 2 horas, y después se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (20 mi) y se enfrió a 0°C con agitación. Después, se agregó a la mezcla hidróxido de amonio (conc. 10 mi). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se agregó a acetato de etilo (400 mi) y agua (150 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se purificó a través de columna de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 233F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6---sulfan¡l)-4-[(tetra idro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 233E por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1 H), 11.33 (m, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (m, 2 H), 6.42 (m, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.21 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.97 (m, 3 H), 1.29 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 234 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H -pirro lo[2,3-b]pir ¡din -5-¡loxi)benza mida Compuesto 234A 4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol Se trató dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8.01 g) en etil éter anhidro (50 mi) con 1.0 M bromuro de vinilmagnesio (104 mi) durante 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con NH4CI saturado, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con etil éter adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234B 4-metoxi-4-viniltetrahidro-2H-piran A una solución del Compuesto 234A (9.4 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó 60 % hidruro de sodio (5.28 g) a 0°C en porciones. Después de completar la adición, la solución se calentó bajo reflujo durante tres horas. Después de enfriamiento, a esta suspensión se agregó sulfato de dimetilo (8.41 mi) lentamente. La solución se calentó bajo reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó con NH4CI acuoso saturado frío. Después extracción con dietil éter varias veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 1-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234C 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído El Compuesto 234B (4.3 g) en tetrahidrofurano (200 mi) y agua (67 mi) se trató con 4% de tetróxido de osmio en agua (9.24 mi). A esta solución se agregó periodato de potasio (13.91 g) en porciones durante 2 horas. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla seguido por extracciones repetidas con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234D (4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol El Compuesto 234C (1.8 g) en 2-propanol (28 mi) y agua (7 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó borohidruro de sodio (0.709 g). La solución se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con acetona, y se agitó durante otra 1 hora. El líquido claro se separó del sólido a través de decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo 1:1 acetato de etilo: hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 234E 4-((4-metoxitetra ¡dro-2H-piran-4-¡l)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 234D por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 234F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 234E por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. ? NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 235 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 235A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 235B 3-(4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-¡l))benzo¡l)sulfamoil)-2- nitrofenoxi)pirrolidin- -carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 235A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 235C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3- n itrofen ¡l)su lf oni l]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 235B (0.230 g) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.377 mi). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se concentró después se disolvió en diclorometano (3 mi) y se trató con 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.078 g). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se extinguió a través de la adición de NaHC03 acuoso saturado y diclorometano (5 mi). La reacción se diluyó con diclorometano (250 mi) y se agregó NaHC03 acuoso saturado (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La titulación con acetonitrilo dio el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.52 (d, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.60 (d, 4H), 2.98 (d, 12H), 2.37-2.02 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 236 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1 - i I] a mi no} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 236A 2-(1 H-pírrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)p¡perazin-1 - il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1 - ¡lamino) fe nilsulfonil)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 232D por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 236B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 236A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (m, 11H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
Compuesto 237 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 - i l)-N-[(3-n ¡tro-4-{[4-(tetrah id ro-2H -piran -4-il) piperazin-1 -il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 236A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.05 (br. s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 7H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 238 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] meti I} piperazin-1 - i l)-N-({3-n itro-4-[( 3 R)-tetrah id rotura n-3-ilam¡no]fe sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 238A (R)-3-nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (R)-tetrahidrofuran-3-amina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 238B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1 il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 238A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 239 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] me til} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]am¡no}-3- nitro fe nil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 239A (4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo Se agitaron (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (5 g) y trifluoruro de dietllaminoazufre (7.45 g) en diclorometano (100 mi) durante 24 horas. La mezcla se extinguió con regulador de pH, pH 7 (100 mi), y se vació en éter (400 mi). La solución resultante se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y después se concentró para dar el producto crudo y el sub-producto fluoroolefina en una relación de 3:2. El material crudo se recogió en tetrahidrofurano (70 mi) y agua (30 mi), y se agregaron N-metilmorfolin-N-óxido (1.75 g), y Os0 (2.5 %/P solución en t-butanol), y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se agregó Na2S203 (10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla después se diluyó con éter (300 mi), y la solución resultante se separó, y se enjuagó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 239B (4,4-difluorociclohexil)metanamina Una solución del Compuesto 239A (3 g) en diclorometano (35 mi), ácido trifluoroacético (15 mi), y trietilsilano (1 mi) se agitó durante 2 horas. La solución se concentró, después se concentró a partir de tolueno, y se dejó a alto vacío durante 24 horas. El semi-sólido se recogió en éter/hexano y se filtró para proporcionar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético.
Compuesto 239C 4-((4,4-dífluorociclohexil)metilam¡no)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 239B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 239D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(4>4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 239C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.40 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 4H)„.1.97 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 240 N-({4-[(1 -ter-butilpiperidin-4-¡l)am¡no]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 240A 4-(1-ter-butilpiperidin-4-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida A una mezcla de 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (307 mg) y el Compuesto 227A (156 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) se agregó la Base de Hunig (1 mi). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración, las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S0 . Después de filtración, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 240B N-({4-[(1 -ter-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil] fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 240A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.53 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 3.05 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (m, 8 H), 1.96 (s, 3 H), 1.27 (m, 12 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 241 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 241A 2-((4-sulfamo¡l-2-(trifluorometilsulfonil)fenilam¡no)metil) morfolin-4- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(aminomet¡l)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-¡l)metilamina y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 241 B 2-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- (trifluorometilsulfonil)-fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 241A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 241 C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dímetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2- ¡lmetilam¡no)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 241B por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 241 D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 241C por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (dd. 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (m, .1H), 3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.21 (br s, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.76 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 242 N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino} pir¡din-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi) benzamida Compuesto 242A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 138D.
Compuesto 242B N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metíl]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m et i I } piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 242A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (,500MHz, sulfóxido de d i m eti I o-d6)... d 11.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.69-3.71 (m, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H),1.96 (s, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 243 N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-¡l)amino]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] me til} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 243A 5-cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilam¡no)pir¡din-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida, 1 -ciclopropilpiperidin-4-amina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina y la Base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 243B N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]pirid¡n-3-il}sulfon¡l)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-/'1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 243A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (br d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.03 (br m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.42 (br m, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m , 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.47 (m, 2H), 0.40 (br m, 2H).
Compuesto 244 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}pir¡din-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 244A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 244B (S)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 244A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el. Compuesto 134A.
Compuesto 244C (S)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 244D N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianomet¡l)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il) sulfonit]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 244C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, p i r i d i n a -d 5) d 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 245 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfol¡n-2-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 245A (S)-5-cloro-6-((4-(2-(d¡met¡lamino)acet¡l)morfolin-2-il)metoxi)p¡ridin- 3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 245B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilgl¡cil)morfolin-2-¡l]metox¡}pirid¡n-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 245A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a- d 5 ) d 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1 H), .4.85-4.46 (m, 3H), 4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 246 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}p¡ridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 246A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 246B (R)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 246A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 246C (R)-5-cloro-6-((4-(c¡anometil)morfolin-2-M)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 246B por el Compuesto 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 246D N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}p¡ridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto idel título se preparó substituyendo el Compuesto 246C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i rid i n a-d 5) d 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 247 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzam ida Compuesto 247A (R)-5-cloro-6-((4-(2-(dimet¡lamino)acetil)morfolin-2-il)metox¡)p¡rid¡n- 3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 246B por el Compuesto 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 247B N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 247A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H), 4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 248 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]m etil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluoro tetra hidro-2H- piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 248A 5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina El compuesto del título se preparó substituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 248B 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- ilcarbamato de ter-butilo El Compuesto 248A (0.308 g), carbamato de ter-butilo (0.141 g), acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.011 g), Xantphos (0.043 g) y carbonato de cesio (0.489 g) se combinaron con dioxano (5.0 mi) en un frasco de 20-ml equipado con una barra de agitación magnética. El frasco se lavó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante la noche.
Se agregaron acetato de paladio(ll) adicional (0.011 g), Xantphos (0.043 g) y carbamato de ter-butilo (0.141 g) y el calentamiento se continuó a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 7-25% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
Compuesto 248C Cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin- 3-sulfonilo Bajó enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.563 mi) durante 20 minutos a agua (9 mi). La mezcla se agitó durante 12 horas para dar una solución conteniendo S02. De forma separada, el Compuesto 248B (0.295 g) se agregó a una mezcla de 1 ,4-dioxano (3.2 mi) y HCI concentrado (8 mi) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, una solución de nitrito de sodio (0.065 g) en agua (2 mi) se agregó gota a gota y la agitación se continuó a 0°C durante 3 horas. Después cloruro de cobre(l) (0.042 g) y la solución recientemente preparada de material diazotizado se agregaron secuencialmente a la solución conteniendo S02 previamente preparado. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (2 ? 125 mi). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
Compuesto 248D 5-f1uoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El Compuesto 248C (0.08 g) en isopropanol (2 mi) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1.697 mi), se agitó durante la noche y después se concentró a sequedad. El sólido obtenido se hizo lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del titulo.
Compuesto 248E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3- il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 248D por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5) d 13.05 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 250 N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 250A 5-cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)pir¡din-3-sulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo (3-metiloxetan-3-M)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 250B N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 250A por el Compuesto 1 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. H NMR (500 MHz, p i rid in a-d 5) d 13.05 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 251 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-¡loxi)benzamida Compuesto 251A 5- bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol y 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 251 B 6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida A una suspensión de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) y ciciohexeno (0.549 mi) en acetato de etilo (10 mi) se agregó 10% paladio sobre carbón (57.6 mg). La suspensión se agitó durante 60 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de fase inversa (C18, 150 g, 10%-100% acetonitrilo/H20/ácido trif luoroacético 0.1%).
Compuesto 251 C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]pir¡din-3-il}sulfonil)- 2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 251B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 252 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metil} piperazin-1 - i I ) - N -{ [4-( { [4 -( 1 ,3 -dif luoropropan-2-il)morfolin-2-¡l] metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 252A (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de te r- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-dif luoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y morfolin-2-ilmetilcarbamato de ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 252B (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina Una solución del Compuesto 252A (538 mg) en dioxano (4 mi) se trató con 4.0M HCI en una solución de dioxano (1.8 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se usó sin purificación adicional.
Compuesto 252C 4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 252B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 252D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 252C por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 253 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i I] meti I} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 253A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 253B 5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-3-suífonamida ácido ditrifluoroacético El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 253A por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto Compuesto 253C 5-cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Compuesto 253B (0.061 g), 2-cloroacetonitrilo (0.017 g), carbonato de calcio (0.025 g) y N,N-d¡met¡lformam¡da (1 mi) se combinaron en un frasco de 4-ml y se calentaron a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 2-10% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 253D N-[(5-cloro-6-{[1 - (cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(lrt-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 253C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.41 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 254 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3- il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 254A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilam¡no)pirrol¡din-1 -carboxilato de (R)-ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 254B (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 254A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A. 1 Compuesto 254C (R)-4-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida A una solución de (R)-3-nitro-4-(pirrolídin-3-ilamino)bencensulfonamida (440 mg) en N.N-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de calcio (132 mg) y 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.155 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas y después de un procesamiento acuoso, el producto crudo se purificó sobre gel de sílice con a 2.5-10% metanol en gradiente de cloruro de metileno de para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 254D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l-oxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 254C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 12.96 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (t, 1H) 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 255 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il] amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 255A (R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetil, ácido clorhídrico por 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para el Compuesto 254C excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Compuesto 255B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrof.eníl)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 255A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.01 (d, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46-8.33 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.05- 3.95 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.34 (2, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 256 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetid¡n-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 256A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminoazetidin-1 -carboxilato de ter-butilo por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 256B 4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 256A por 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)-1 -ter-butil 2-metilo en el procedimiento para el Compuesto 168A.
Compuesto 256C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 256B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 256D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil ciclón ex- 1 - en-1 - il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 256C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, pirid¡na-d5) d 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.12 (dd, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 257 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi} pir¡din-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1- en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 257A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 257B acido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 257A por el Compuesto 39A en el procedimiento para el Compuesto 39B.
Compuesto 257C 5-cloro-6-((1 - (cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)p¡ridin-3- sulfonam ida El Compuesto 257B (0.166 g) en acetonitrilo (3 mi) se trató con 2-cloroacetonitrilo (0.027 g) y carbonato de calcio (0.064 g), se calentó a 60°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 3% metanol en CH2CI2 como el eluyente. El sólido obtenido se hizo lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua y dietil éter, y se secó en un horno de vacío a 80°C.
Compuesto 257D N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 257C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s ß?).
Compuesto 258 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -i l]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 258A 2-(tos¡loximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo (1 g) en diclorometano (50 mi) se agregó trietilamina (1.604 mi) y cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (1.097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno de (50 mi) y salmuera (100 mi). La capa de salmuera se extrajo con cloruro de metileno de (75 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con a 15-65 % acetato de etilo en un gradiente de hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 258B 2-(azidometíl)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo Una solución del Compuesto 258A (1.66 g) y azida de sodio (0.581 g) en ?,?-dimetilformamida anhidra (10 mi) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en una solución acuosa de 5% de carbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar a sólido.
Compuesto 258C 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo Este compuesto se obtuvo a través de hidrogenación del Compuesto 258B bajo 4.218 kg/cm2 de hidrógeno sobre 10% paladio sobre carbón en metanol durante 24 horas, seguido por filtración y evaporación del solvente.
Compuesto 258D 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 258C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 258E (S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 258D por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 258F (R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 258E por el Compuesto 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 258G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- j|).N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 258F por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a -d 5) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il] metil}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ¡loxi)benzamida Compuesto 259A 2-(tos¡loximetil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo por 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 258A.
Compuesto 259B 2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 259A por el Compuesto 258A en el procedimiento para el Compuesto 258B.
Compuesto 259C 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259B por el Compuesto 258B en el procedimiento para el Compuesto 258C.
Compuesto 259D 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 259E (R)-4-(morfolin-2-ilmet¡lamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259D por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 259F (S)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilam¡no)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259E por el Compuesto 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dímetílamino)acetilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 259G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metíl}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilgl¡cil)morfolin-2-il]met¡l}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H -pirro lo[2 , 3-b]pir¡ di n-5-iloxi)benza mida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259F por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d 5) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.60-3. 0 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 260 N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilgMcil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 260A 5-cloro-6-((1 -(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El Compuesto 253B (0.061 g), cloruro de 2- (dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0.061 g), y carbonato de calcio (0.032 g) se combinaron en un frasco de 4-ml con N,N-dimetilformamida (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo adicional, ácido clorhídrico (0.037 g), carbonato de calcio (0.032 g) y N,N-dimetilformamida (1 mi) y la agitación se continuó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 20% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 260B N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piper¡din-4-il]metoxi}pir¡din-3-il) sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 260A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, p i r i d i n a -d 5) d 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2...18 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 261 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofeníl)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi) benzamida Compuesto 261A 3-(3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)pirrolidin-1-carbo ilato de (R)-ter-Butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 3-hidroxipirrol¡din-1 - carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 261 B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 261A por (4-(1 , 3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 261C (R)-5-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3- sulfonamida Una mezcla del Compuesto 261B (353 mg), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (268 mg), carbonato de calcio (283 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5 a 3 % metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 261D N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 261C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.55 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 6.25-5.97 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.86 (m, 6 H), 2.55 (m, 2 H), 2.24 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 262 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianométil)pirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 262A (R)-4-(1-(cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetonitrilo por 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el procedimiento para el Compuesto 254C.
Compuesto 262B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-1 -en-1 -il]metíl}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfoníl]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]píridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 262A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (400 MHz, pir¡dina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H).
Compuesto 263 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1 -il}-N-({5- cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 263A 1 -oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-carboxilato de ter-butilo Se agregó hidruro de sodio (6.63 g, 60% en aceite mineral) a yoduro de trimetilsulfoxonio (36.5 g) en sulfóxido de dimetilo (150 mi) y tetrahidrofurano (150 mi), y se agitó durante 30 minutos. Se agregó 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de ter-Butilo (25.4 g) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se vació en agua (800 mi) y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para producir el producto crudo que se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 263B 4-(2-(benciloxi) be ncil)-4-hidroxi pipe ridin-1-carboxilato de te r- butilo Se agregó bromuro de (2-(benciloxi)fenil)magnesio (33.8 mi, 1M) a una solución del Compuesto 263A (6.0 g) y Cul (1.07 g) en tetrahidrofurano (220 mi) a 0°C durante 10 minutos. La reacción se extinguió con regulador de pH, pH 7 (20 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263C 4-hidroxi-4-(2-hidroxibencil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El Compuesto 263B (11.5 g) y metanol (120 mi) se agregaron a Níquel Raney (1.150 g) en una botella de presión SS de 250 mi y agitó durante 1 hora a 2.109 kg/cm2 bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y la solución se concentró para producir el compuesto del título.
Compuesto 263D 4-hidroxi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Compuesto 263C (4.6 g), N- fenilbis(trifluorometansulfonimida) (5.88 g), y Base de Hunig (2.88 mi) en diclorometano (100 mi) se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre gel de silice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263E 4-((4'-clorobifenil-2-¡l)met¡l)-4-hidrox¡piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Compuesto 263D (4.3 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.84 g), K3P04 (2.91 g), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.36 g) en 2-metiltetrahidrofurano (50 mi) se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (50 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263F 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se agregó hidruro de sodio (0.36 g, 60% en aceite mineral) al Compuesto 263E (4.3 g), en tetrahidrofurano (40 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregaron hexametilfosforamida (5 mi) y CH3I (2.34 mi) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (50 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 263G 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 263F por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 263H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4- metoxipiperidin-1 -il)benzoato de metilo Una solución del Compuesto 263G (1.4 g), Compuesto 3H (1.06 g) y Base de Hunig (0.75 mi) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se agitó a 120°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (200 mi), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 2631 Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 263H por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 263J 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxí]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el» Compuesto 2631 por el Compuesto 1E y el Compuesto 96A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Compuesto 264 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1 - il}-N-({3- nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]pirídín-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 2631 por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Compuesto 265 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoro pro pan-2-il)-3-azas piro [5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 265A 4-(piperidin-1 -ilmetilen)piperidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución de 4-formilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo (12.5 g) en tolueno (120 mi) se agregó piperidina (6.46 g). La mezcla se agitó a reflujo bajo a Trampa de Dean-Stark durante la noche. La mezcla después se concentró bajo vacío y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso.
Compuesto 265B 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxilato de bencilo A una solución del Compuesto 265A (15.88 g) en etanol (300 mi) se agregó but-3-enona (3.89 g). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después se agregó acético ácido (30 mi) a la mezcla, la cual se agitó a reflujo de nuevo durante la noche. La mezcla después se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, purificación de columna dio el compuesto del título.
Compuesto 265C 9-hidroxi-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxilato de bencilo El Compuesto 265B (21 g) y tetrahidrofurano (160 mi) se agregaron a 5% Pt-C húmedo (3.15 g) en una botella de presión de 250 mi y se agitó durante 1 hora a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265D 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxilato de bencilo A una solución del Compuesto 265C (8.0 g) en diclorometano (200 mi) se agregó Periodinano de Dess-Martin (11.2 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, la concentración del solvente dio el producto crudo, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 265E 9-cloro-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-3-carboxilato de bencilo Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (2.33 mi) a una solución fría (0°C) del Compuesto 265D (7.5 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi) y diclorometano (30 mi). La mezcla después se agitó durante la noche antes de que diluyera con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3 *), y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y concentración, el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 265F 9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-3-carboxilato de bencilo A una mezcla - de ácido 4-clorofenilborónico (5.94 g), Compuesto 265E (11.01 g), acetato de paladio(ll) (142 mg), K2C03 (13.2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10.2 g) se agregó agua (120 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua (3 *) y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración y concentración, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con 5 a 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265G 8-((4-(3-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)-4-(metox¡carbon¡l) fenil)piperazin-1 - il)met¡l)-9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en- 3-carboxilato de bencilo A una solución del Compuesto 15F (1.37 g) y el Compuesto 265F (1.65 g) en diclorometano (20 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3- azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El Compuesto 265G (2 g) y tetrahidrofurano (10 mi) se agregaron a 20% Pd(OH)2-C, húmedo (0.400 g) en una botella de presión de 50 mi y se agitó durante 16 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y evaporación del solvente dio el compuesto del título.
Compuesto 265I 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo A una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó 1 ,3-difluoroacetona (139 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04l la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265J Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1- il)benzoico A una solución del Compuesto 265I (320 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (2 mi) se agregó LiOH H20 (120 mg) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se enfrió, cuidadosamente se neutralizó con 1N HCI acuoso y se extrajo con diclorometano (3 ? 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 265K 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro [5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 265J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (S, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.07 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.50 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.04 (m, 5 H), 2.70 (m, 6 H), 2.23 (m, 6 H), 2.00 (m, 4 H), 1.35 (m, 12 H).
Compuesto 266 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) benzamida Compuesto 266A 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una solución del Compuesto 265H (320 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó acetona (143 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04l la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 266B Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropi l-3-azaspiro[5.5] undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1 - i I) benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 266A por el Compuesto 265I en el procedimiento para el Compuesto 265J.
Compuesto 266C 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1 H), 8.38 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.39 (m, 4 H), 7.09 (d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.27 (dd, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.15 (m, 8 H), 1.71 (m, 9 H), 1.24 (m, 11 H).
Compuesto 267 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro [5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-íl]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 265J por el Compuesto 1E y el Compuesto 40B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.07 (m, 3 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.21 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (m, 6 H), 2.10 (m, 12 H), 1.42 (m, 7 H).
Compuesto 268 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E y el Compuesto 40B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.94 (dd, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.05 (m, 7 H), 2.71 (s, 3 H), 2.25 (m, 6 H), 2.02 (m, 2 H), 1.63 (m, 8 H), 1.30 (m, 9 H).
Compuesto 269 N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 269A 5-cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metqxi)piridin-3-sulfonamida .
Compuesto 257B (0.131 g) en ?,?-dimetilformamida (3.0 mi) se trató con yodometano (0.043 g) y carbonato de calcio (0.079 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La N,N-dimetilformamida se removió a alto vacío y el concentrado se cromatografio sobre amina funcionalizada con gel de sílice con de 0 a 2% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 269B N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] meti I} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 269A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (400 MHz, p i r i d i n a- d 5) d 13.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 270 N-[(5-cloro-6-{[1 -(N,N-dimetilglicil)-4-fluorop¡peridin-4-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 270A 5-cloro-6-((1-(2-(dimet¡lamino)acet¡l)-4-fluorop¡peridin-4-¡l)metox¡) piridin-3-sulfonamida El Compuesto 257B (0.131 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g), y carbonato de calcio (0.048 g) se combinaron en un frasco de 5-ml con N.N-dimetilformamida (3.0 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó carbonato de calcio adicional (0.048 g) seguido por cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g) y la agitación se continuó durante una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío, se formó a lechada en CH2CI2l se filtró, se concentró y se cromatografió sobre amina funcionalizada con gel de sílice con 0 a 4% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 270B N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropíper¡din-4-¡l]metox¡} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 270A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), .52 (dd, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 271 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1 - il}-N-({3-nitro- 4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 271A 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución del Compuesto 263E (2.0 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1.39 mi) en diclorometano (40 mi) se agitó durante 24 horas. La reacción se extinguió con agua (30 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 271 B 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 271A por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 271 C 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-4-(4-((4'-clorobifenil -2-il) metil)-4- fluoropiperidin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 271B por el Compuesto 263G en el procedimiento para el Compuesto 263H.
Compuesto 271 D Acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)-4-fluoropiperidin-1 - i I) benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 271C por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 271 E 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1 - il}-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 271D por el Compuesto 1E Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.95 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
Compuesto 272 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 271D por el Compuesto 1E y el Compuesto 96A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.64 (br s, 1,H), 8.58 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
Compuesto 273 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil} sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 266B por el Compuesto 1E y el Compuesto 42A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.57 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.08 (d, 2 H), 6.62 (dd, 2 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.06 (m, 9 H), 2.72 (m, 3 H), 2.25 (m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 1.56 (m, 9 H), 1.20 (m, 10 H).
Compuesto 274 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]ox¡} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡) benzamida Compuesto 274A (R)-5-cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3- iloxi)piridin-3-sulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 261B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en él procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 274B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-¡l]oxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- i I ] m et i 1} p i pe razin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 274A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.52 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 3.02 (s, 4 H), 2.94 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.23 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 275 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrof uran-3-iloxi)etoxi] fenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida Compuesto 275A 3-(2-(benciloxi)etoxi)tet ra hid rotura no Se trató tetrahidrofuran-3-ol (0.881 g) en tetrahidrofurano (15 mi) con 60% hidruro de sodio (0.8 g). Después 10 minutos, se agregó ((2-bromoetoxi)metil)benceno (3.23 g). La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 acetato de etilo: hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 275B 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etanol El Compuesto 275A (0.85 g) y 5% paladio sobre carbón (0.1 g) en etanol (10 mi) se trataron con un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título.
Compuesto 275C 3-nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 275B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 275D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 275C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 276 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] meti I } piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da Compuesto 276A trans-4-(aminometil)ciclohexancarbonitrilo A una solución de (trans-4- (cianometil)ciclohex¡l)met¡lcarbamato ter-butilo (500 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó lentamente ácido trifluoroacético (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 276B 4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (347 mg) y el Compuesto 276A (300 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con trietilamina (1.4 mi) durante la noche y se concentró. El residuo se tituló con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 276C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11 D utilizando el Compuesto 276B en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47-7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01-7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.25 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.57-2.68 (m, 1 H), 2.17 (d, 6 H), 1.92-2.06 (m, 4 H), 1.78 (d, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.35-1.53 (m, 4 H), 0.96-1.10 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 277 N-[(5-cloro-6-{[4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡) benzamida Compuesto 277A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo A una suspensión de hexano lavado con NaH (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5, 5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 277B 2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-carboxilato de metilo Se calentaron el Compuesto 277A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4 ? 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
Compuesto 277C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -e nil) metan ol A una mezcla de LiBH4 (13 g), Compuesto 277B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 * 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 277D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil) piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al Compuesto 277C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 277E 1 - ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazina El Compuesto 277D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trifluoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. Lá mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 acuoso saturado (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 277F 5-bromo-1-(triisopropiísilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 277G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol A una mezcla del Compuesto 277F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH (69 mi), seguido por 30% H202 (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 277H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 277G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 2771 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 277H (1.55 g), Compuesto 277E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1 M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 277J Acido 2-(1 H-pírrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzo¡co El Compuesto 277I (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH (6 mi) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 277K 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida Una solución de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (32.16 g) en alcohol isopropílico (300 mi) a 0°C se agregó a una solución acuosa de 30% de NH4OH (50.8 mi). Después de agitar durante la noche, el solvente se redujo a 1/3 del volumen original. Después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. El material se formó a lechada en 1:9 acetato de etilo/hexanos, se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título.
Compuesto 277L 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se trató 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -ter-butil 4-etilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con 1.0 N LiAIH4 en tetrahidrofurano (2.54 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (0.6 mi) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). La reacción se agitó durante otra 1 hora. El sólido se removió a través de filtración a través de un paquete de tierra diatomácea y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 277M 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo A una solución del Compuesto 277L (1 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 685 mg), y la solución se agitó durante 10 minutos. El Compuesto 227K (1 g) se agregó y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vació en agua, se neutralizó con 10% HCI, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04l se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos.
Compuesto 277N Acido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Compuesto 277M (13 mi) se trató con ácido trif luoroacético (2.363 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se secó para dar el compuesto del título.
Compuesto 2770 5-cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida Se combinaron el Compuesto 277N (0.088 g) y oxetan-3-ona (0.014 g) en diclorometano (2.0 mi) y dimetilformamida (1.0 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó oxetan-3-ona adicional (0.014 g) y la agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se concentró, se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 5% metanol en diclorometano como el eluyente, y se secó en un horno de vacío a 80°C para dar el compuesto del título.
Compuesto 277P N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se combinaron el Compuesto 277J (0.063 g), Compuesto 2770 (0.042 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0.032 g), y 4-dimetilaminopiridina (0.027 g) en un frasco de 4 mi con diclorometano (1.0 mi) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cromatografió directamente sin procesamiento acuoso sobre gel de sílice con 0-4% metanol en diclorometano como el eluyente. Las fracciones conteniendo el producto deseado se concentraron, se formaron a lechada en acetonitrilo, se concentraron y se agitaron durante la noche en un horno de vacío a 80°C para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.05 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.06 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 278 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etoxi] piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida v Compuesto 278A 5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)p¡ridin-3-sulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)étanol por (tetrahidro-2H-píran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 278B 5-ciano-6-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etoxi)pirid¡n-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 278A por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 278C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - ¡l)-N-({5-c¡ano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etox¡]p¡ridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 278B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (S, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.61-1.71 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 279 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-N-{[4-(3-f urilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 279A 4-(furan-3-ilmetoxi)-3-n¡trobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo furan-3-ilmetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 279B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-(3-furilmetox¡)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2 , 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 279A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.51-7.53 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.32 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 280 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pirrolidin-3-il] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H -pirrólo [2, 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 280A 3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1 - carboxilato de (R)-ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 3- (hidroximetil)pirrolidin-l -carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahídro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 280B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 280A por (4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 280C (R)-5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin- 3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeh.ído y el Compuesto 280B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 280D N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 280C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.53 (dd, 2 H), 2.92 (m, 8 H), 2.75 (m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 2.20 (m, 6 H), 1.96 (m, 4 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.89 (s, 6 H).
Compuesto 281 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 281A (R)-5-cloro-6-((1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 280B por el Compuesto 261B en el procedimiento para el Compuesto 261C.
Compuesto 281 B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 281A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 2.84 (m, 6 H), 2.63 (m, 4 H), 2.20 (m, 6 H), 1.94 (m, 3 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.91 (s, 6 H).
Compuesto 282 N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-¡l] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 282A 5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Se combinaron el Compuesto 257B (0.088 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g) en diclorometano (2 mi) y ?,?-dimetilformamida (0.500 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g) y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), después de 30 minutos a través de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregó de nuevo 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), después de 30 minutos a través de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó de nuevo 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), después de 30 minutos a través de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío para remover N,N-dimetilformam ida y después se cromatografio sobre gel de sílice con 0 a 4% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 282B N-[(5-cloro-6-{[1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidín-4-il] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 282A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (400 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 13.05 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.52 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (t, 1H), 2.80 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 283 N-({3-cloro-4-[(4-f luoro-1 -metilpi eridin-4-¡l)metoxi]fenil} sulfon il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d ¡metí lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 283A 3-cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)bencensulfonamida A una solución de (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol (0.265 g) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó hidruro de sodio (0.288 g). Después 15 minutos, se agregó 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (0.377 g) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se agitó durante 2 horas, se extinguió con agua (5 mi), se ajustó a un pH~7 con 1N HCI acuoso, y se extrajo con diclorometano (2 ? 25 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0.1% a 10% metanol conteniendo 2N NH3/diclorometano durante 30 minutos dio el compuesto del título.
Compuesto 283B N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metox¡]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 283A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.60 (s, 1H), 10.68-9.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d. 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.07 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (S, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 284 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -i I] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 284A 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0.258 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.355 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó el Compuesto 52A (0.400 g) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se vació en acetato de etilo (50 mi) y 1N HCI acuoso (35 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (35 mi) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 10% a 100% acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos dio el compuesto del título.
Compuesto 284B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[3-ciano-4-(tetráhidro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 284A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.69 (s, 1H), 11.60-11.16 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.37 (d, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (d, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 285 N-[(5-cloro-6-{[1 -(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiper¡din-4-il]metoxi} pir¡din-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-1 - en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi) benzamida Compuesto 285A 5-cloro-6-((1 -(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metox¡)pirid¡n-3- sulfonamida Se combinaron el Compuesto 257B (0.263 g), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (0.23 g), y carbonato de calcio (0.254 g) en un frasco de 20-ml con N,N-dimet¡lformamida (6 mi) y se agitaron a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío y después se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 5% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
Compuesto 285B N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperid¡n-4-il]metoxi} piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1- ¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 285A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.18 (tt, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.60 (td, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.03 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 286 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 286A 3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 37C por (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 286B N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]fenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 286A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.56-11.16 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1 H), .7.64-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.87 (dd, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 287 N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H- irrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 287A (4,4-difluorociclohexil)metanol Se agregó gota a gota 4,4-difluorociclohexancarboxilato de etilo (1.0 g, 5.20 mmoles) en dietil éter (2 mi) a hidruro de litio-aluminio (0.24 g) en dietil éter (15 mi), y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción después se enfrió a 0°C, y se agregó agua (0.24 mi), seguido por 5N NaOH acuoso (0.24 mi) y agua (0.72 mi). Después se agregaron Na2S0 y más dietil éter (40 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró a través de celite. Después de la concentración, el residuo se diluyó con CH2CI2 y Na2S04 se agregó, y la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 287B 5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 287A por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 287C N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]pir¡din-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 287B por . el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.07 (br m, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85 (todos m, total 9H), 1.40 (t, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 288 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - il)-N-{[6-{[1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfon¡l}- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 288A 5-nitro-3-(trifluoromet¡l)piridin-2-ol Se agregó 3-(trifluorometil)p¡r¡din-2-ol (2.3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. A esta solución se agregó ácido nítrico fumante (6 mi) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vació sobre hielo (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288B 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina Una mezcla del Compuesto 288A (1.69 g), pentacloruro de fósforo (2.03 g), y tricloruro de fosforilo (0.97 mi) se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vació en hielo, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288C 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina Una mezcla de fierro (1.5 g) y cloruro de amonio (2.38 g) en agua (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se agregó el Compuesto 288B en metanol (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó más fierro (1.8 g) a la mezcla de reacción, y se agitó durante otras 3 horas. El sólido de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288D Cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo Bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota cloruro de tionilo (4 mi) durante 20 minutos a agua (27 mi). La mezcla se agitó durante la noche durante 12 horas para dar una solución conteniendo S02. En forma separada, se agregó el Compuesto 288C (1.14 g) en dioxano (5 mi) a HCI concentrado (20 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se agregó nitrito de sodio (0.44 g) en agua (6 mi) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Durante este tiempo, cualquier sólido formado se trituró con una barra de vidrio para asegurarse que el Compuesto 288C se hizo reaccionar por completo. A la solución conteniendo S02 se agregó cloruro de cobre(l) (0.115 g). Después, a esta solución se agregó el Compuesto 288C diazotizado a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 288E 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida Se enfrió a 0°C el Compuesto 288D (2.03 g) en una solución de dioxano (20 mi). Se agregó gota a gota una solución de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas seguido por temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió parcialmente, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-3% metanol en diclorometano para proveer el compuesto del título.
Compuesto 288F 4-fluoro-4-((5-sulfamoíl-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin- 1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 288G 6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288F por (4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 252B.
Compuesto 288H 6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3- difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 288G por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en. el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 288I 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288H por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetiló-d6) d 11.50 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 3.06 (m, 5 H), 2.73 (m, 6 H), 2.19 (d, 6 H), 1.90 (m, 7 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 289 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin- 3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 289A 5-cloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(tetrahídro- 2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 289B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 289A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.39-4.51 (m, 4H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.77-2.01 (m, 7H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 290 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-3- metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l) am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida Compuesto 290A 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-en-carbaldehído En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N- dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi). La mezcla se enfrió a -10°C, y se agregó gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mi). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agregó lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5.5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió a través de una solución de acetato de sodio a 0°C (25 g en 50 mi agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3 * 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se secaron bajo vacío.
Compuesto 290B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carbaldehido En una matraz de fondo redondo de 1 litro se agregó el Compuesto 290A (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g) y acetato de paladio(ll) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregaron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar y después de someter a vacio y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de filtrar a través de gel de sílice, se utilizó dietil éter (4 * 200 mi) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 290C 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)-3-metilpiperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 3-metilpiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.256 g) y el Compuesto 290B (0.350 g) en diclorometano (2 mi) se agregó 'triacetoxiborohidruro de sodio (0.406 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 2.5% metanol/diclorometano dio el compuesto del título.
Compuesto 290D 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en¡l)metil)-2-metilpiperazina Una solución del Compuesto 290C (0.298 g) y HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) se agitaron durante 1 hora. La reacción se concentró y se dividieron entre diclorometano (100 mi) y NaHC03 (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 290E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 90D por el Compuesto 3E en el procedimiento para el Compuesto 1.
Compuesto 290F Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 90E por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 5H.
Compuesto 290G 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-3- metilpiperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-plran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 90F por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.66 (s, 1H), 1.54-11.30 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), .48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), .21 (s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.64 (s, 8H), .62 (d, 2H), 1.42-1.17 (m, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H).
Compuesto 291 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 291A 2-cianoetil(ciclopropil)carbamato de ter-butilo A una solución de 3-(ciclopropilamino)propan-nitrilo (5.0 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (9.91 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetMaminopiridina. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con 5% HCI acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 291 B 3-aminopropil(ciclopropil)carbamato de ter-butilo El Compuesto 291A (9.75 g) y 7M NH3-metanol (25 mi) se agregaron a Ra-N¡ 2800, lechada de agua (19.50 g, 332 mmoles) en una botella de presión de 250 mi y se filtró durante 2 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y evaporación del solvente dio el compuesto del título.
Compuesto 291 C ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propíl)carbamato de ter- butilo A una solución de 4-cloro-3-nítrobencensulfonamida (2.5 g), y el Compuesto 291B (2.26 g) en dioxano (20 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla se agitó a reflujo, durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S0 ) la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 291 D 3- (4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil) sulfamoil)-2- nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 291C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G.
Compuesto 291 E 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 291D (2.56 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo. El compuesto del título se obtuvo al disolver 200 mg del material crudo en sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1, 10 mi) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm(10 mieras), eluyendo con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1 H), 8.43 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 2.96 (m, 6 H), 2.73 (m, 2 H), 2.22 (m, 7 H), 1.87 (m, 4 H), 1.38 (m, 3 H), 0.94 (m, 6 H), 0.62 (m, 4 H).
Compuesto 292 N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 292A 5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 2-metoxietanol por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 292B N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-( H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 292A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (br m, 4H), 2.88 (br s, 2H), 2.34 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 293 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) pir¡din-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 293A 5- bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina El compuesto del título se preparó substituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 293B 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 93A por el Compuesto 248A en el procedimiento para el Compuesto 248B.
Compuesto 293C Cloruro de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 293B por el Compuesto 248B en el procedimiento para el Compuesto 248C.
Compuesto 293D 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 293C por el Compuesto 248C en el procedimiento para el Compuesto 248D.
Compuesto 293E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}píperazin-1 - il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeto i)piridin-3-il]sulfonil}- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 293D por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H)', 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.31 (td, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (m, H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 294 N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 294A 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(hidrox¡metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo por (4-fluoro-1-met¡lpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 294B 4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- clorofenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 294A por el Compuesto 1F en el procedimienfo para el Compuesto 1G.
Compuesto 294C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4- ilmetoxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)met¡l)piperaz¡n-1-¡l)benzamida Al Compuesto 294B (0.286 g) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después 3 horas la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 294D N-[(3-cloro-4-{[1 -(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Al Compuesto 294C (0.75 g) como una solución en diclorometano (1 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.055 mi) seguido por cloruro de 2-metoxiacetilo (6 µ?). Después de agitar durante 10 minutos la reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.55-11.24 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.03 (dd, 4H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (s, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.30-1.92 (m, 9H), 1.77 (s, 2H), 1.31 (d, 4H), 0.92 (s, 6H) Compuesto 295 N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por cloruro de 2-metoxiacetilo en el procedimiento para el Compuesto 294D. 1H NMR (300 Hz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.58 (s, 1H), 10.35-9.94 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.05 (d, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.55 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 296 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 296A 4-((4,4-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de ter- butilo Se agregó 3,3-dimetilciclohexanona (5.60 mi) a bis(trimetilsilil)amida de sodio (45.3 mi, 1M en tetrahidrofurano), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó 4-(bromometil)piperidin-1 -carboxilato de ter-buti lo (11.1 g) en sulfóxido de dimetilo (30 mi), y la reacción se, agitó a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vació en agua (300 mi), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 296B 4-((2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo Se agregó bromuro de (4-clorofenil)magnesio (14.1 mi, 1 M en éter) al Compuesto 296A (3.25 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a -78°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con regulador de pH, pH 7 (20 mi), se extrajo con 2 ? éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 1-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 296C trans-4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohexil)metil)piperidina El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 96B por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1B.
Compuesto 296D 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohexil)metil)piperidin-1 -il)benzoato de trans-metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 296C por el Compuesto 263G en el procedimiento para el Compuesto 263H.
Compuesto 296E ácido trans-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b] piridi ?-5-i loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 296D por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 296F trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 296E por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
Compuesto 297 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - i I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trif luorometil)piridin-3- il]sulfonil}benzamida Compuesto 297A 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-n¡trobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 297B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetox¡)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 297A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H) , 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 1.97 (m, 2 H), 1.61 (dd, 2 H), 1.33 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 298 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]pindin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 298A 6-((trans-4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclo exil)metoxi)-5-cloropiridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (trans-4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 298B N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 298A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. Después la reacción se terminó, el solvente se removió, y el residuo se trató con 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano durante dos horas. Los solventes se removieron, y el residuo se purificó a través de un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4_53 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 299 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 299A 3-ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)- bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 284A.
Compuesto 299B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ¡l)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 299A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.72 (s, 1H), 10.24-9.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63-7.46 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.91-3.73 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.22-2.96 (m, 10H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 300 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5- (trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 300A 6-((tra ns-4-metoxi ciclo hexil)metoxi )-5-(triflu orometll)p¡ ridln-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da y el Compuesto 121A por (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 300B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3- il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 300A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.03 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.98 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 1.39 (t, 2 H), 1.09 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 301 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metox¡]-5- (trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 301A 6-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulf onamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 288E por 4-fluoro-3-n¡trobencensulfonamida y el Compuesto 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 301 B 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3- il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 301A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.96 (s, 2 H), 1.80 (m, 3 H), 1.50 (dd, 2 H), 1.37 (m, 6 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 302 N-({5-cloro-6-[(4,4-d¡fluoro-1 -hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il] metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 302A 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperidina El Compuesto 296B (1.0 g) se agitó en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (15 mi) a 35°C durante 48 horas. La mezcla se concentró, se recogió en diclorometano (100 mi), y se agitó, y se agregó lentamente una solución de Na2C03 saturado (20 mi). La solución se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 302B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperidin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 302A por el Compuesto 263G en el procedimiento para el, Compuesto 263H.
Compuesto 302C Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 302B por el Compuesto 31 en el procedimiento para el Compuesto 3J.
Compuesto 302D 1,1-difluoro-4-metilenciclohexano Se agregó litio butílico (12.32 mi, 2.5 M solución en hexanos) a una solución de cloruro de metiltrifenilfosfonio (9.63 g) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0"C, y la reacción se agitó durante 5 minutos. Después se agregó 4,4-difluorociclohexanona (3.76 g) en dioxano (150 mi), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua (3 mi), y después se agregó lentamente hexano (150 mi), la reacción se filtró, y la solución se realizó.
Compuesto 302E 4,4-difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol A la solución del Compuesto 302D se agregó agua (75 mi), después se agregaron N-metilmorfolin-N-óxido (6.4 mi, 50% solución en agua) y Os04 (14.2 g, 2.5%/peso en solución en ter-butanol), y la reacción se agitó durante 96 horas a 50°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución Na2S203 acuosa saturado (100 mi) durante 30 minutos, y después se acidificó con HCI acuoso concentrado. La solución después se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1M HCI, y salmuera, y se concentraron. La mezcla cruda se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10-100% acetato de etilo en hexanos, y después 5% metanol en acetato de etilo para dar el producto.
Compuesto 302F 5-cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3- sulf onam ida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 302E por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 302G N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 302F por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (br s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (m, 2H).
Compuesto 303 N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -i I] me til} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 303A trans-4-morfolinociclohexil)metanol A trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato ter-butilo (0.500 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 2.2 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo (4 mi) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (1.523 mi) seguido por 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.556 g) y se calentó a 60°C. Después de agitar durante la noche la reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 1% a 10% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 303B 3-cloro-4-(((lr,4r)-4-morfolinociclohexil)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 303A por (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 303C N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)c¡clohexil]metoxi}fenil)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxí)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 303B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.65 (s, 1H), 10.96-10.59 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.73 (s, 7H), 2.18 (s, 6H), 1.93 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 304 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 291E (95 mg) en diclorometano (2 mi) y acético ácido (0.5 mi) se agregó tiazol-5-carbaldehído (13 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (3.00 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre a2S04. La filtración y evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (6 mi, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 7.35 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.05 (d, 4 H), 2.73 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.18 (m, 7 H), 1.95 (s, 2 H), 1.79 (m, 3 H), 1.37 (m, 3 H), 0.92 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
Compuesto 305 N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida Compuesto 305A 3-cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)bencensulfonamida Se trataron (trans-4-(ter-but¡ldimetils¡l¡lox¡)ciclohexil)metanol (275 mg, preparado de acuerdo con un procedimiento en WO 2008/124878) y 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (259 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) con hidruro de sodio (180 mg, 60%) durante la noche. La reacción se extinguió con agua (1 mi) y se agregó ácido trifluoroacético (4 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se tituló con agua y metanol para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 305B N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 305A en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.71 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.55 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 3.91 (d, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.78-1.90 (m, 4 H), 1.63-1.75 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.00-1.25 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
« Compuesto 306 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 306A 3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-clorobencensulfonamida por.. 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina y Base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina en el procedimiento para el Compuesto 6A.
Compuesto 306B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 306A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.80 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 307 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil) piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- (trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 307A 4-((4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi)-3- (trifluorometil)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 307B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluorometil) fenil}sutfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 307A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (td, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 308 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicIohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino] propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pir rolo [2,3- b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 308A 4-(3-(ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 291C (4.14 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y la evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 308B 4-(3-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3- nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (6 mi) se agregó trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (255 mg) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y la evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 308C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 308B por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.05 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.82 (m, 4 H), 2.18 (m, 7 H), 1.38 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
Compuesto 309 N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 294B (0.150 g) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi). Después de agitar durante 1 hora la reacción se concentró y se secó bajo alto vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.050 g) y oxetan-3-ona (0.017 g) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo en diclorometano (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título. 1H N R (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.70 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d1H). 7.75 (dd, 1H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.14-6.97 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.51 (dt, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.56-3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.16 (d, 6H), 2.01-1.69 (m, 7H), 1.50-1.07 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 310 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i l] meti I} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4- il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 310A 3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahid.ro-2H-piran-4- ¡l)metox¡)bencensulfonamida Se trató el Compuesto 37C (0.423 g) en tetrahidrof urano (30 mi) con NaH (60% dispersión de aceite) (0.480 g), se agitó 20 minutos a temperatura ambiente, se trató con 3,4,5-trifluorobencensulfonamida (0.633 g) y se agitó 30 minutos. Se agregó N,N-dimetilacetamida (15 mi) para incrementar la solubilidad de los reactivos y la agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron N aH adicional (60% dispersión de aceite) (0.480 g) y N,N-dimetilacetamida (15 mi) y la mezcla se calentó durante la noche a 50°C. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI acuoso saturado y después se dividió entre una solución NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatograf ió sobre gel de sílice funcionalizado con amina con 0 a 2% metanol en CH2CI2 como el eluyente. El residuo se purificó más a través de HPLC de fase inversa on una columna C18 utilizando un gradiente de 10-70% acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 31 OB 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 310A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (500 Hz, piridina-ds) d 13.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m. 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (m, 4.H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 311 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil} amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi) benzamida Compuesto 311 A 4-(3-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3- nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó oxetan-3-ona (72 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración, la evaporación del solvente dio el compuesto del título crudo.
Compuesto 311 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 311 A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (d, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.23 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
Compuesto 312 N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en -1 -i I] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Al Compuesto 294B (0.065 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 0.339 mi) y una pocas gotas de metanol. Después 30 minutos, la reacción se concentró, y ácido (S)-1 -metilpirrolidin-2-carboxílico (0.013 g), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 , 3-diamina (0.026 g), suspendidos en diclorometano (0.5 mi) se agregaron seguido por diisopropiletilamina (0.036 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 1% a 10% metanol (conteniendo 1N H3)/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.51 (s, 1H), 10.00-9.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.17-2.89 (m, 8H), 2.73 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).
Compuesto 313 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 313A 3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡) bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo como un producto lateral en el procedimiento para el Compuesto 310A.
Compuesto 313B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 313A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 314 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida Compuesto 314A (S)-5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Una solución del Compuesto 244B (250 mg), metanol anhidro (6 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)tr¡metils¡lano (0.474 mi), y acético ácido (0.509 mi) se calentó a 70°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro de sodio (112 mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio adicional (75 mg) y la agitación se continuó 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se aisló de la capa de cloruro de metileno seco y se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un paso de gradiente de 1, 2.5, 5, 10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del titulo.
Compuesto 314B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 314A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 12.98 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (d/, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.48-0.3 (m, 4H).
Compuesto 315 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 316 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil} piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida Compuesto 316A 3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 283A.
Compuesto 316B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piper¡din-1 - il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeto i)feníl]sulfonil}-2-(1H- p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 302C por el Compuesto 1E y el Compuesto 316A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.77 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (m, 2H).
Compuesto 317 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4- carboxilato de metilo Compuesto 317A 2-((2-nitro-4-sulfamo¡lfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo cloroformiato de metilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 317B 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi))benzoil]sulfamo¡l}-2-nitrofenil)am¡no]metil}morfolin-4- carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 317A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, pirid¡na-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, .1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (bs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1 H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3..55-3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.96 (dt, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (S, 6H).
Com puesto 318 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi))benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida Compuesto 318A N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de N-metil-N-etil-carbamilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 318B 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 318A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a - d s ) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 319 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I } piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)- 3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirídin-5-iloxi)benzamida Compuesto 319A 4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de metansulfonilo de por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 319B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-¡l]met¡l}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 319A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, plridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 320 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(c¡clopropil)amino] propil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 320A 4-(3-(ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3- nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 308A (314 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó ciclobutanona (70 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración, la evaporación del solvente dio el compuesto del título.
Compuesto 320B 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 320A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1 H), 8.70 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.37 (q, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.82 (m, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.94 (m, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
Compuesto 321 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino] fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 321A 5, 5-difluoro-2-oxociclohexancarboxilato de etilo A una solución de 4,4-difluoroheptanodioato de dietilo (4.3 g) en tolueno (50 mi) se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (2.87 g) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 1N HCI acuoso (100 mi) y se extrajo con dietil éter (150 mi). La capa de éter se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 5% acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título.
Compuesto 321 B 5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de etilo A una solución del Compuesto 321A (2.37 g) en diclorometano (40 mi) a 0°C se agregó ?,?-düsopropiletilamina (5.02 mi) seguido por anhídrido trifluorometansulfónico (2.33 mi) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se extinguió con 10 mi de agua después. 1N HCI acuoso (100 mi). La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi), y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 mi) y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 25% acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título.
Compuesto 321 C 2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1 -en-carboxilato de etilo Una solución del Compuesto 321B (3.47 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.925 g) y fluoruro de cesio (3.43 g) en 30 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 15 mi de etanol se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.237 g) y la reacción se calentó a 70°C. La reacción se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con 1N HCI acuoso (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 8% acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos dio el compuesto del título.
Compuesto 321 D (2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol A una solución del Compuesto 321C (1.84 g) en dietil éter (25 mi) a 0°C se agregó hidruro de litio-aluminio (1.0M, 4.28 mi). La reacción se extinguió con gota a gota la adición de agua, después 1N HCI acuoso (50 mi) se agregó y la reacción se diluyó con dietil éter (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 321 E 2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-carbaldehído A una solución del Compuesto 321 D (1.38 g) en diclorometano (25 mi) se agregó periodinano de Dess-Martin (2.489 g) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución de 1N NaOH acuoso (75 mi) y el producto se extrajo en diclorometano (2 ? 100 mi). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (75 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (Reveris 80 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 10% acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos dio el compuesto del título.
Compuesto 321 F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]píridin-5-iloxi)-4-{4-((2-(4-clorofenil)-5,5- difluorociclohex-1 -eníl)metil)piperaz¡n-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 321E por el Compuesto 15E en el procedimiento para el Compuesto 15G.
Compuesto 321G Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 321F por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 321H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 321G por el Compuesto 1E y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.74-11.63 (m, 1H), 11.53-11.29 (m, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.85-7.77 (m,.1H), 7.49 (d, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.29 (d, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.45 (dd, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.38-1.13 (m, 2H).
Compuesto 322 N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-M)piperidin-4-M]metox¡} fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 322A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se recogió 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -te r-but i I 4-etilo (2 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota hidruro de litio-aluminio (1.0M en dioxano, 5.09 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua y con una solución de 1M NaOH acuoso y después se agitó otra 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 322B ter-butil 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 322C 3-cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 322B por el Compuesto 1A en el procedimiento para el Compuesto 1 B.
Compuesto 322D 3-cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)pipéridin-4-il)metox¡) bencensulfonamida A una solución del Compuesto 322C (830 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) y acético ácido (5 mi) se agregó oxetan-3-ona (163 mg) y MP-cianoborohidruro (2.38 mmoles/g, 1.9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción después se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se formó a lechada en éter y el producto sólido se recolectó a través de filtración.
Compuesto 322E N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} ' piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 322D por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44(t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.14 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 323 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-{ [3-cloro-4-( tetra hid rofura n-3-ilmetoxi)f en i I] sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 323A 3-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-clorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidrofuran-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A, excepto que aquí, se utilizó dimetilformamida en lugar de tetrahidrofurano y la reacción se calentó a 70°C durante dos días.
Compuesto 323B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ílmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H- pírrolo[2,3-b]pirídin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 323A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxído de dimetilo-d6) d 11.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.56 (m, 1H), 3.10 (br m, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (br m, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 324 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dif luorociclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 324A 4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 120A por el Compuesto 39B en el procedimiento para el Compuesto 39C.
Compuesto 324B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluoroc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 321G por el Compuesto 1E y el Compuesto 324A por el Compuesto 1 por el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d„) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.65-8.50 j (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.70 (d4H), 2.44 (s, 2H), 2.33-1.94 (m, 6H), 1.78 (dd, 4H), 1.51 (d, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16-0.92 (m, 2H).
Compuesto 325 N-({3-cloro-4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil} sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5.5] undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 325A 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3- il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo oxetan-3-ona por 1 ,3-difluoropropan-2-ona en el procedimiento para el Compuesto 265G.
Compuesto 325B Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3- (oxetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1 - il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 325A por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 325C N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfon¡l)- 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8- ¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 325B por el Compuesto 1E y el Compuesto 286A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.67 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.50 (dd, 4H), 4.26 (d, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (d, 4H), 1.49 (d, 6H).
Compuesto 326 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-¡l]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 326A (R)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3- nit roben ce nsulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 258E por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 326B 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] su Ifon il}-2-( 1 H -pirro lo[2,3-b]piri di n-5-iloxi)benza mida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 326A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
Compuesto 327 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] meti l> piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 327A (S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259E por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 327B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 327A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a -d 5 ) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
Compuesto 328 4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1 -il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 328A Espiro[2.5]octan-5-ona A una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (48.1 mi) en éter (1000 mi) se agregó isopróxido de tita n io( I ) (110 mi) seguido por la adición de bromuro de etilmagnesio (357 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (500 mi). La capa orgánica se separó (decantó) y la capa de agua se extrajo con éter (3 x 300 mi). Los extractos combinados parcialmente se concentraron a aproximadamente 300 mi. Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (3.0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se lavó con una solución de NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de destilación (1o fracción p.e. 27°C a 23 torr (sin producto), 2o fracción (producto) p.e. 75°C a 8 torr).
Compuesto 328B 5-cloroespiro[2.5]oct-5-en-6-carbaldehído Se trató lentamente N,N-dimetilformamida (2.1 mi) en diclorometano (3.2 mi) a -5°C con POCI3 (2.33 mi) manteniendo la temperatura del baño a menos de 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se regresó al baño de enfriamiento y el Compuesto 328A (2.484 g) en diclorometano (4 mi) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se vació a una mezcla de hielo y una solución de acetato de sodio acuoso saturado. Después de que se fundió el hielo, la mezcla se extrajo con dietil éter. Los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografió con 0 a 10% CH2CI2 en hexanos, después 25% CH2CI2 en hexanos y después 100% CH2CI2 como el eluyentes.
Compuesto 328C 5-(4-clorofenil)espiro [2.5]oct-5-en-6-carb aldehido Se combinaron el Compuesto 328B (2.9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2.87 g), acetato de paladio(ll) (0.103 g), K2C03 (5.28 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4.93 g) en uh matraz de fondo redondo de 100-ml con agua (17.0 mi). El matraz se lavó con nitrógeno y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 2% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
Compuesto 328D 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4- l)espiro[2.5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 15F por carboxilato de ter-butil piperazina y el Compuesto 328C por 4-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 328E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4- clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1 - il)benzoico ácido clorhidrato de El Compuesto 328D (0.85 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4.8 mi), metanol (2.4 mi) y agua (2.4 mi) se trató con ?_???·?20 (0.184 g) y se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para remover el tetrahidrofurano y metanol y se acidificó con 1 N HCI acuoso causando la precipitación del producto. El sólido se recolectó a través de filtración, se enjuagó con agua y se secó durante la noche en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 328F 4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H N R (500 Hz, pi rid i n a-d5) d 13.07 (s, ,1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.32 (qd, 2H), 0.38 (s, 4H).
Compuesto 329 N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil} metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 329A 4-(ciclopropilamino)ciclohexancarboxilato de etilo A una solución de 4-oxociclohexancarboxilato de etilo (3.4 g) en diclorometano (30 mi) se agregó ciclopropanamina (1.14 g) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (4.24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con 2N NaOH, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329B 4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexancarboxilato de etilo A una solución del Compuesto 329A (1.05 g) en diclorometano (10 mi) se agregó oxetan-3-ona (0.358 g) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.05 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329C (4-(ciclopropil(ox,etan-3-il)amino)ciclohexil)metanol A una solución del Compuesto 329B (1.2 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (0.681 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó gota a gota 2N NaOH acuoso solución a la mezcla de reacción. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 329D 5-cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohex¡l)metoxi)piridin- 3-sulfonamida A una solución del Compuesto 329C (706 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agregó NaH (60% en aceite mineral, 300 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (706 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació sobre NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5 a 10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 329E N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi) piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilclclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 329D por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.43 (t, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.19 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.77 (m, 3 H), 1.38 (m, 7 H), 0.93 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
Compuesto 330 4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1 -il)- N-[(4-{[(4-c icio pro pilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 218A por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.19 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H), 0.42 (m, 8H).
Compuesto 331 N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 331A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (0.478 g) en ?,?-dimetilformamida anhidra (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.280 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (0.419 g). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La reacción se extinguió con agua (10 mi), y la mezcla se ajustó a ~pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 60% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 331 B 3-cloro-4-(morfolin-2-¡lmetoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 331A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 331 C 3-cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 331 B por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 331 D N-({3-cloro-4-[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - i I ) - 2 - (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 331C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.06 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
Compuesto 332 N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}feniI) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 332A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo Una solución de 3-cloro-4-fluorobencensulfonam¡da (1.0 g), 2- (aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (1.135 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.246 mi) en sulfóxido de dimetilo (15 mi) se agitó a 115°C durante 72 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 60% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 332B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 332A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 332C 3-cloro-4-(((4-c¡clopropilmorfolin-2-¡l)met¡l)amino)bencensulfonam¡da El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 332B por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 332D N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 332C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p ¡ r i d i n a-d 5) d 13.05 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H). 8.12 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
Compuesto 333 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Compuesto 333A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 332B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 333B 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 333A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a- d 5) d 13.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.83 (d, 2H),3.73 (d, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 334 (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)) benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida Compuesto 334A (S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolin- 4-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 244B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 334B (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en- 1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 334A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, piridina-d5) d 12.98 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.70 (d, 1,H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H),4.47 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 335 N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 335A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1F.
Compuesto 335B 5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 335A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 335C 5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 335B por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 335D N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 335C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.02 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.92 (m, 1H),3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
Compuesto 336 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡))benzo¡l] sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida Compuesto 336A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpirid¡n-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin- 4-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 335B por el Compuesto 134A y cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el procedimiento para el Compuesto 134B.
Compuesto 336B 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}piridin-2-il)am¡no]metil}-N-eti¡-N-metilmorfolin-4- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 336A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, pirid ina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.96 (m, 1 H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.59 (dt, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (dt, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 337 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-M]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 337A 4,4-dimetil-2-(trifluoromet¡lsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5, 5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 337B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo El Compuesto 337A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4 ? 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
Compuesto 337C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metanol A una mezcla de LiBH4 (13 g), Compuesto 337B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 ? 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 337D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-eníl)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al Compuesto 337C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 337E 1 - ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina El Compuesto 337D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trifluoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 acuoso saturado (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 337F 5-bromo-1-(tr¡isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 337G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol A una mezcla del Compuesto 337F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1M NaOH acuoso (69 mi), seguido por 30% de H202 acuoso (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 337H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 337G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3371 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 337H (1.55 g), Compuesto 337E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1 M NaOH acuoso, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 337J Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 337I (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH acuoso (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó una solución de NaH2P0 , y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 337K (4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo A una solución vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1.7 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a -78°C se agregó gota a gota 1.6 M litio metílico (14.02 mi) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1.2 horas y se vació a una solución fría de NH4CI acuoso. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 mi, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó a un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 337L 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol El Compuesto 337K (1.3 g) en diclorometano (5 mi) a 0°C se trató con ácido trif luoroacético (2.1 mi) y pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó directamente para el siguiente paso.
Compuesto 337M 4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El Compuesto 337L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30%-50% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua solución para aislar el compuesto del título.
Compuesto 337N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Una mezcla del Compuesto 337J (3.0 g), Compuesto 337M (1.98 g), N, N-dimetilpiridin-4-amina (1.93 g) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (1.31 g) en diclorometano (50 mi) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó cromatografía inversa, se eluyó con 40%-70% acetonitrilo en 0.1% TFA agua. Las fracciones deseadas se concentraron para remover acetonitrilo, se neutralizaron con NaHC03 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6 ) d 11.68 (s, 1 H), 8.52-8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.01-7.06 (m, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.25-3.32 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.09-2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.50-1.73 (m, 5 H), 1.28-1.43 (m, 4 H), 1.06-1.18 (m, 5 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 338 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 338A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilox¡)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5, 5-dimet¡l-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 338B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-carbox¡lato de metilo El Compuesto 338A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4 ? 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
Compuesto 338C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metanol A una mezcla de LiBH4 (13 g), Compuesto 338B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI acuoso con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 * 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 338D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al Compuesto 338C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t- butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 338E 1 -((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina El Compuesto 338D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trifluoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 acuoso saturado (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
Compuesto 338F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrof urano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 338G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ol A una mezcla del Compuesto 338F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH acuoso (69 mi), seguido por 30% H202 acuoso (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido.. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 338H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del Compuesto 338G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 3381 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de, metilo Una mezcla del Compuesto 338H (1.55 g), Compuesto 338E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1 M NaOH acuoso, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
Compuesto 338J Acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El Compuesto 338I (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
Compuesto 338K (4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo A una solución vigorosamente agitada de (4- oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1.7 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C se agregó gota a gota 1.6 M litio metílico (14.02 ml) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1.2 horas y se vació a una solución fría de NH4CI acuoso. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 ml, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó a un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 338L 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol El Compuesto 338K (1.3 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2.1 ml) y pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó directamente para el siguiente paso.
Compuesto 338M 4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El Compuesto 338L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30%-50% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua solución para aislar el compuesto del título.
Compuesto 338N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Una mezcla del Compuesto 338J (144 mg), Compuesto 338M (95 mg), N, N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (62.7 mg) en diclorometano (7 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó cromatografía inversa, se eluyó con 40%-70% acetonitrilo en 0.1% TFA agua. Las fracciones deseadas se concentraron, se neutralizaron con NaHC03 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.69 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.59 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46-7.52 (m, 2 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.00-7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.25 (t, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.10-2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.29-1.62 (m, 8 H), 1.16-1.30 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 339 N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept- 2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 339A Espiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-carboxilato de (1 R,4S)-metilo Una mezcla de reacción de 1 ,4-dioxaespiro[4.4]non-6-eno (5 g), acrilato de metilo (10.24 g), y hidroquinona (0.13 g) se calentó a 100°C en acetonitrilo (12 mi) durante tres días. Después de enfriamiento, el solvente se removió, y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título as una mezcla de dos isómeros.
Compuesto 339B (1 R,4S)-espiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,2'-[1 ,3]dioxolan]-5-ilmetanol El Compuesto 339A (1.0 g) en tetrahidrofurano se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó 1.0 N hidruro de litio-aluminio (2.8 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó agua (0.4 mi) seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. Se agregó tolueno, y después se destiló para remover cualquier cantidad traza de agua. El compuesto del título se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 339C 5-cloro-6-(((1 S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)metoxi)pir¡d¡n- 3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 339B por (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B. Los dos estereoisómeros en la posición 5 se aislaron a través de un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) e uyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trifluoroacético. Las fracciones deseadas se recolectaron, y los solventes se removieron bajo vacío reducido a 60°C. Durante este procedimiento, se formó un lote de sólido. Después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título.
Compuesto 339D 5-cloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il)metoxí)piridin-3-sulfonamida El Compuesto 339C (0.44 g) en tetrahidrof urano (15 mi) se trató con 3.0 M bromuro de metilmagnesio (5.3 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y 0.05 N HCI acuoso (20 mi). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 339E N-[(5-cloro-6-{[( R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-met¡lb¡c¡clo[2.2.1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 339D por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 6H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 340 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino] ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 340A 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.4 g) en tetrahidrof urano (30 mi) se agregó 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (1.0 g) y diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y la evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340B N-(4-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida A una solución del Compuesto 3J (617 mg) y el Compuesto 340A (386 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (288 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (183 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340C 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4- oxociclohexilamino)fenilsulfon¡l)benzam¡da A una solución del Compuesto 340B (386 mg) en acetona (10 ml) y agua (5 ml) se agregó monohidrato de ácido para-toluensulfónico de (50 mg). La mezcla se agitó a 120°C en un Reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 340D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohex¡l}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una solución del Compuesto 340C (240 mg) y 3-(ciclopropilamino)propan-nitrilo (62 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó acético ácido (2 ml) y MP-cianoborohidruro (300 mg, 2.15 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1, 10 ml) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm(10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (m, 6 H), 2.19 (m, 6 H), 2.00 (m, 7 H), 1.51 (m, 6 H), 0.92 (s, 6 H), 0.42 (m, 4 H).
Compuesto 341 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil) piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 341A 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbox¡lato de etilo A una solución de etil 4-oxociclohexancarboxilato (31.8 g) en tolueno (100 mi) se agregó etilen glicol (36.5 mi) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.426 g). La mezcla de dos dos fases se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 mi) y se extrajo con éter (900 mi). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo a través de concentración bajo alto vacío.
Compuesto 341 B 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetanol A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (8.19 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó gota a gota una solución .del Compuesto 341A (37.8 g) en tetrahidrofurano (75 mi). La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió muy lentamente con agua (8 mi). Después se agregaron secuencialmente 4N hidróxido de sodio (8 mi), éter (200 mi), agua (24 mi), éter (500 mi) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se filtró. El compuesto del título se aisló a través de concentración del filtrado.
Compuesto 341 C 8-(benciloximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano A una suspensión de hidruro de sodio (60% dispersión de aceite, 8.86 g) en tetrahidrofurano (170 mi) se agregó una solución del Compuesto 341B (30.52 g) en tetrahidrofurano (100 mi). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó bromuro de bencilo (24 mi). Después de agitar durante 72 horas, la reacción se extinguió con una solución de cloruro de amonio saturado (400 mi) y se diluyó con éter (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 X 150 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con a 0, 10, 15, 75 % acetato de etilo en un gradiente de paso de hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341 D 4-(benc¡loximetil)ciclohexanona A una solución del Compuesto 341C (43.02 g) en dioxano (500 mi) se agregó agua (125 mi) y 2M ácido clorhídrico (90 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturado (300 mi) y éter (1000 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5-50% acetato de etilo en gradiente de paso de hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341 E trans-4-(benciloximetil)-1-metilciclohexanol A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83.4 g) en tolueno (1100 mi) se agregó 2.0M (en hexanos) trimetilaluminio (95 mi) cuidadosamente para controlar la evolución de metano y una pequeña exoterma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 75 minutos y después se enfrió a -77°C. Una solución del Compuesto 341 D (14 g) en tolueno (15 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por abajo de -74°C. Después se agregó gota a gota litio metílico (1.6M en dietil éter, 120 mi), manteniendo la temperatura por abajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77°C bajo N2 d urante 2 horas. La mezcla de reacción después se vació a 1N HCI acuoso (1600 mi), enjuagando el matraz con tolueno.
La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografió en 650 g de gel de sílice esférico utilizando 2.5 L de 80/20 hexanos/acetato de etilo, después 3.0 L de 75/25 hexanos/acetato de etilo, y finalmente 4.0 L de 70/30 hexanos/acetato de etilo como el eluyentes para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341F trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol el Compuesto 341E (12.6 g) y etanol (120 mi) se agregaron a 20% Pd(OH)2/C, húmedo (1.260 g) en una botella de presión SS de 500 mi. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 2.109 kg/cm2 de gas hidrógeno. El consumo de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon enjuagando con etanol. El filtrado se concentró y después se hizo azeotrópico con tolueno (100 mi) para remover cualquier etanol restante. El concentrado se secó bajo alto vacío durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 341 G 5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 341 H N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3÷b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 341G por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.09 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.37 (m, 4H).
Compuesto 342 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-M]metil} pi erazin-1 -i l)-N-{[5-cloro-6-(5, 6, 7,8-tetrah id roimidazo[1 ,2-a] piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida Compuesto 342A 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo A una botella de presión de 50 mi se colocaron imidazo[1,2- a]piridin-6-carboxilato de metilo (0.26 g), acético ácido (10 mi), y 5% paladio sobre carbón húmedo (0.052 g ). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 2.109 kg/cm2 y 50°C. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo. Después se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-100% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 342B (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 342A por el Compuesto 339A en el procedimiento para el Compuesto 339B.
Compuesto 342C 5-cloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)metoxi)piridin- 3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 342B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 342D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - ¡l)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 342C por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.2-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 343 N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-met¡lbiciclo[2.2.1]hept- 2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 343A 5-cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)metoxi)piridin- 3-sulfonamida El compuesto del título se aisló como otro isómero en el procedimiento para el Compuesto 339C.
Compuesto 343B 5-cloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 343A por el Compuesto 339B en el procedimiento para el Compuesto 339C.
Compuesto 343C N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 343B por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.96-2.23 (m, 10H), 1.88 (d, 1H), 1.50 (dd, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 8H).
Compuesto 344 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)metoxi]-3- nitrofenil}sulf onil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 344A 4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El Compuesto 347A (732 mg) y 4-fluoro-3- nitrobencensulfonamida (1.2 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se trataron con 60% hidruro de sodio (1.6 g) durante 3 días. La reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30- 50% CH3CN en 0.1% ácido trifluoroacético agua para proporcionar el compuesto del título como un enantiómero individual.
Compuesto 344B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto ' 344A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 345 N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piper¡d¡n-4-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 328E por el Compuesto 3J y el Compuesto 2770 por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.64 (d, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 10H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.38 (s, 4H).
Compuesto 346 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)ciclohexil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina por 3-(ciclopropilamino)propan-nitrilo en el procedimiento para el Compuesto 340D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.68 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 8 H), 1.97 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H), 1.37 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 347 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3- M}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperaz¡n-1 -il)-2-(1 H -pirro lo[2,3-b]pir ¡din -5-¡loxi)benzam ida Compuesto 347A 4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol Se trató 4-(hidroximetil)c¡clohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) con 3 M cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (6.24 mi) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 0-100% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 347B 5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida El Compuesto 347A (970 mg) y el Compuesto 40A (1.6 g) en ?,?-dimetilformamida (8 mi) se trataron con hidruro de sodio (1.8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30-45% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para aislar el compuesto del título.
Compuesto 347C 5-cloro-6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el procedimiento para el Compuesto 347B.
Compuesto 347D N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -i I ] m et i I } piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 347B en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48-7.56 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.17-4.34 (m, 3 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.24-2.42 (m, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.66-1.82 (m, 3 H), 1.55 (d, 2 H), 1.31-1.44 (m, 4 H), 1.12-1.27 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 348 N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 347C en lugar del Compuesto 11 B . 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.47-7.58 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.21 (d, 2 H), 3.95 (s, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.33 (d, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.63-1.77 (m, 1 H), 1.48-1.60 (m, 4 H), 1.35-1.48 (m, 4 H), 1.20-1.33 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 349 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino] ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 2,2-difluorociclopropanamina por 3-(ciclopropilamino)propan-nitrilo en el procedimiento para el Compuesto 340D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1 H), 8.47 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.08 (m, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 2.25 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.38 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 350 N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} pi erazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 350A Espiro[benzo[d][1 ,3]dioxol-2,1'-ciclohe an]-4'-carboxilato de etilo A una solución de etil 4-oxociclohexancarboxilato (22.75 g) y pirocatecol (14.75 g) en tolueno (200 mi) se agregó una cantidad catalítica de monohidrato de ácido para-toluensulfónico y la mezcla se agitó bajo reflujo y una a trampa de Dean-Stark durante la noche. La mezcla se diluyó con dietil éter (600 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 350B 4'-fluoroespiro[benzo[d][1 ,3]dioxol-2,1 '-ciclohexan]-4'-carboxilato de etilo Una solución del Compuesto 350A (5.25 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamida de litio (12 mi, 2.0M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después se transfirió a través de una cánula a una solución pre-enfriada agitada (0°C) de N-fluorobencensulfonimida (7.89 g) en tetrahidrofurano seco (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre NH4CI acuoso y se extrajo con dietil éter (3 ? 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dio el producto crudo.
Compuesto 350C (4'-fluoroespiro[benzo[d][1 ,3]dioxol-2, 1 '-ciclo hexan]-4'-il) metan ol A una solución del Compuesto 350B (23 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (3.11 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó gota a gota una solución de 2N NaOH acuoso a la mezcla de reacción. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo, el cual se cargó en una columna analogics de 600 g y se eluyó con 10% a 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 350D 5-cloro-6-((4' -fluoro espiro [benzo[d][1, 3]dioxol-2,1' -ciclohexan]-4'- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida A una solución del Compuesto 350C (89 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se agregó NaH (65% en aceite mineral, 36 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (85 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació sobre NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 350E 5-cloro-6-((1 -fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida A una solución del Compuesto 350D (1.6 g) y p-toluensulfonato de piridinio (1.2 g) en acetona (10 mi) se agregó agua (2 mi) y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 350F 5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida A una solución del Compuesto 350E (336 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó NaBH4 (75 mg). La mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con 2N ÑaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el producto crudo.
Compuesto 350G N-({5-cloro-6-[(cis-1 -fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] meti I} piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 350F por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.99 (m, 4 H), 1.58 (m, 8 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 351 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil) piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-¡lmetoxi)fen¡l] sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 351A 1 ,4-dioxaesp¡ro[4.5]decan-8,8-dicarboxilato de dietilo A matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con diisopropilamina (16 mi) y tetrahidrofurano (311 mi). La solución se enfrió a -78°C bajo N2 y se agregó n-BuLi (2.5 en hexanos, 44.8 mi)). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y se agregó 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (20 g) como una solución de tetrahidrofurano (ca. 10 mi). La solución se agitó a -78°C durante 1 hora y se agregó cloroformiato de etilo (9 mi) neto. Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con dietil éter. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con dietil éter y las capas orgánicas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-65% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 351 B 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8,8-diildimetanol A un matraz de fondo redondo de 1 litro se agregó el Compuesto 351A (26.6 g) y tetrahidrofurano (310 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se agregó hidruro de litio-aluminio (2M en tetrahidrofurano, 62 mi) a través de una jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se extinguió lentamente con 4.7 mi agua, 4.7 mi de 10% NaOH acuoso y 14 mi de agua. La mezcla se dejó agitar hasta que se formaron sales y después se filtró a través de un embudo de Buchner de gel de sílice Supelco 90 mm. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización Instantánea de fase regular (Analogix, 0-80% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 351C 2,8, 11 -tr i oxa-d ¡espiro [3.2.4] tri decano A un matraz de fondo redondo de 1 litro se agregó el Compuesto 351B (13 g) en tetrahidrofurano (321 mi). La solución se enfrió a -78°C bajo N2 y se agregó gota a gota n-BuLi (25.7 mi) a través de una jeringa. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó una solución de tetrahidrofurano de cloruro de 4-toluensulfonilo (12.25 g) a través de un embudo de adición. La reacción se dejó agitar durante la noche, y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó n-BuLi (25.7 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con dietil éter. Las capas se separaron, las capas acuosas se extrajeron con dietil éter y las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-20% acetona/hexanos).
Compuesto 351 D 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ona A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el Compuesto 351C (11 g) en 80% de acético ácido acuoso (200 mi). La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayor parte del ácido acético y agua se removieron a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-65% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 351 E 7-metilen-2-oxaespiro[3.5]nonano A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó yoduro de metiltrifenilfosfonio (4.33 g) en tetrahidrofurano (35.7 mi) para dar una suspensión. La suspensión se enfrió a -15°C. Se agregó gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexanos, 4.28 mi) y la mezcla se agitó a -15°C durante 40 minutos y el Compuesto 351D (1 g) se agregó como una solución de tetrahidrofurano (ca. 5 mi). La mezcla se agitó a -15°C durante aproximadamente 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción se completó y se extinguió con NH CI acuoso saturado y se diluyó con dietil éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 ?) con dietil éter. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase regular (Analogix, 80 g Grace columna de gel de sílice, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 351 F 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmétanol A un matraz de fondo redondo de 25 mi se agregó el Compuesto 351E (568 mg) y el Compuesto 351F en tetrahidrofurano (4.11 mi) para dar a solución incolora. Se agregó 9-borabiciclo[3.3.1 Jnonano (0.5 M en tetrahidrofurano, 24.7 mi) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó etanol (11 mi) seguido por NaOH acuoso (5M, 4.11 mi) y después se agregó peróxido de hidrógeno (2.1 mi). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a través de evaporación giratoria, y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 *) y las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 80 g Grace, 0-70 % hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 351G 4-(2-oxaesp¡ro[3.5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencensulfonamida El Compuesto 351G se preparó substituyendo el Compuesto 351F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 351 H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7- ilmetoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 351G por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.03 (d, 2 H) 7.45-7.57 (m, 3 H) 7.30-7.40 (m, 3 H) 7.04 (d, 2 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.17-6.23 (m, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.00 (d, 2 H) 3.08 (s, 4 H) 2.73-2.90 (m, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.01-2.32 (m, 6 H) 1.96 (s, 2 H) 1.64-1.78 (m, 4 H) 1.33-1.50 (m, 6 H) 0.96-1.15 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 352 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3- nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 352A 4-((trans-4-hidroxi-4-met¡lciclohex¡l)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 352B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 352A por el Compuesto 1F y el Compuesto 3J por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.91 (s, 6H).
Compuesto 353 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 353A Bis(4-metilbencensulfonato) de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8,8- diilbis(metileno) A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el Compuesto 351B (10 g) y diclorometano (165 mi) para dar a solución incolora. Se agregaron trietilamina (24.1 mi) y cloruro de toluen-2-sulfonilo (19.8 g) seguido por 4-dimetilaminopiridina (0.604 g). La reacción se llevó a reflujo durante la noche. Se agregó NH4CI acuoso saturado seguido por dilución con agua y diclorometano adicional. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 *) y las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-55% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353B 8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el Compuesto 353A (20 g). Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en tetrahidrofurano, 200 mi) y la solución resultante se llevó a reflujo durante 6 días. La reacción se enfrió, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua (3 *). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-30% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353C 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó el Compuesto 353B (1.1 g) y 80% de ácido acético acuoso (50 mi). La reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, se enfrió y se concentró a través de evaporación giratoria para remover la mayor parte del ácido acético y agua. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353D 2-cloro-5, 5-bis(fluoro metí l)ciclohex-1-en-carbaldeh ido A un matraz con forma de pera de 100 mi se agregó N,N-dimetilformamida (498 µ?) y diclorometano (8.9 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota POCI3 (550 µ?) y después la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En ese tiempo, a un matraz con forma de pera de 100 mi se agregó el Compuesto 353C (870 mg, 5.36 mmoles) en diclorometano (8941 µ?) para dar una solución incolora. El reactivo de Vilsmeier después se recogió en una jeringa y se agregó gota a gota a una solución de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se vació en NaHC03 acuoso saturado y hielo, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 * 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix (0-60% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353E 2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-carbaldehído A un frasco de 20 mi se agregó el Compuesto 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilboróhico (414 mg), carbonato de potasio (762 mg), bromuro de tetrabutilamonio (711 mg), acetato de paladio (II) (14.85 mg) y agua (2450 µ?) para dar una suspensión que se desgasificó con N2 durante 2 minutos. La reacción se agitó a 45°C durante la noche, se enfrió, y se vació a un embudo de Buchner de gel de sílice Supelco, lavando con acetato de etilo varias veces. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-60% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353F 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il) benzoato de metilo A un frasco de 20 mi se agregó el Compuesto 353E (240 mg), Compuesto 15F (297 mg) y diclorometano (4.2 mi). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente a gel de sílice y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-80% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 353G Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- bis(fluorometil)ciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - il) benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 353F por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 353H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- bis(fluorometil)ciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I )-N-(3-n itro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El Compuesto 353H se preparó reemplazando el Compuesto 3J con el Compuesto 353G y el Compuesto 11B con el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1 H) 11.44 (s, 1 H) 8.48-8.70 (m, 1 H) 8.05 (d, 2 H) 7.81 (dd, 1 H) 7.46-7.59 (m, 3 H) 7.35 (d, 2 H) 7.12 (d, 2 H) 6.68 (dd, 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 6.16 (d, 1 H) 4.39-4.49 (m, 2 H) 4.23-4.35 (m, 2 H) 3.85 (dd, J = 11.87, 2.71 Hz, 2 H) 3.20-3.30 (m, 4 H) 2.98-3.10 (m, 4 H) 2.66-2.77 (m, 2 H) 2.11-2.30 (m, 6 H) 2.02-2.12 (m, 3 H) 1.99 (s, 1 H) 1.82-1.97 (m, 1 H) 1.54-1.67 (m, 4 H) 1.20-1.34 (m, 2 H).
Compuesto 354 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 354A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenox¡)metil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol Compuesto 24A.
Compuesto 354B 4-(morfolin-2-ilmetoxi)-3-nitroben ce nsulfon amida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 354A por el Compuesto 113A en el procedimiento para el Compuesto 134A.
Compuesto 354C 4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 354B por el Compuesto 173A en el procedimiento para el Compuesto 173B.
Compuesto 354D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 354C por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r id i n a-d 5) d 12.98 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H),4.22 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.07 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
Compuesto 355 N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metoxi] pirid¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡) benzamida Compuesto 355A 5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida A una solución fría (0°C) del Compuesto 350E (1.2 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 mi, 3.0M en éter). Después de la adición, la mezcla de reacción se solidificó. Se agregó más tetrahidrofurano (10 mi) a la mezcla y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla se vació sobre NH CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 * 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (20 mi, 1:1) y se cargó a Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos para separar los dos isómeros y aislar el compuesto del título.
Compuesto 355B N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 355A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.84 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.83 (m, 4 H), 1.44 (m, 6 H), 1.14 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 356 N-({5-cloro-6-[(cis-1 -f luoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 356A 5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe por el Compuesto 355A.
Compuesto 356B N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metox¡]p¡r¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1 - i l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] pirid i ?-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 356A por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NM (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H) , 4.34 (s, 1 H), 3.08 (m, 4 H), 2.89 (d, 2 H), 2.27 (m, 5 H), 1.93 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H), 1.43 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
Compuesto 357 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(3-ciano-4-{[4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4- il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 357A 4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo A 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-ter-butil 4-etilo (1.000 g) se agregó HCI (4.0M en dioxano, 4.54 mi). Después 1 hora la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 mi) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1.155 g) y oxetan-3-ona (0.262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 s aturado (20 mi) y se extrajo en diclorometano (2 ? 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.75% metanol/diclorometano durante 40 minutos (flujo = 30 ml/min) dio el compuesto del título.
Compuesto 357B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol A una solución del Compuesto 357A (0.59 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.80 mi) a 0°C. La reacción se removió a partir del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió por la adición gota a gota de 0.6 mi de agua seguido por 0.2 mi de 2N NaOH acuoso. La reacción se filtró a través de celite y se enjuagó con acetato de etilo (50 mi). La mezcla y el residuo se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 357C 3-ciano-4-((4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 357B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 284A.
Compuesto 357D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 357C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.67 (s, 1H), 11.49-11.14 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.09 (s, 8H), 2.39-1.66 (m, 14H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 358 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 358A (4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo A una solución vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de bencilo (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a -78°C se agregó lentamente 1 M bromuro de etilmagnesio (11.48 mi, 11.48 mmoles) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y se calentó a 0°C, y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución fría de NH4CI acuoso. Los precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó a Sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 358B 4-(áminometil)-1-etilciclohexanol Una mezcla del Compuesto 358A (500 mg) y 10% Pd/C (100 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agitó bajo H2 durante 3 horas. El material insoluble se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 358C 4-((trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El Compuesto 358B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0.8 mi) durante la noche. La reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para aislar el compuesto del título.
Compuesto 358D 4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó y aisló como se describe por el Compuesto 358C.
Compuesto 358E 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-plrrolo[2,3-b]plridin-5-iloxl)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 358C en lugar del Compuesto 11 B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.69 (s, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 8.56 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.45-7.57 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.00-7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.24-3.31 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.54-1.73 (m, 5 H), 1.35-1.47 (m, 4 H), 1.20-1.32 (m, 2 H), 1.03-1.18 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.81 (t, 3 H).
Compuesto 359 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 358D en lugar del Compuesto 11 B . 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01-7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.10-2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.46-1.61 (m, 5 H), 1.28-1.46 (m, 6 H), 1.12-1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.82 (t, 3 H).
Compuesto 360 4-(4-{[2-(4-clorof enil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -en-1 -il] metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 360A 8-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó diisopropilamina (7.98 mi) en tetrahidrofurano (233 mi) para dar una solución incolora. La mezcla se enfrió a -78°C bajo N2 y se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 22.40 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos y se agregó 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (10 g). La reacción se dejó agitar durante 1.5 horas después de ese tiempo se agregó CH3I (4.38 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase normal (Analogix, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 360B (8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metanol En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó hidruro de litio-aluminio (1.772 g) en tetrahidrofurano (234 mi) para dar una suspensión. Esta suspensión se enfrió a 0°C y se agregó 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (10.66 g) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C. El exceso de hidruro de litio-aluminio se extinguió lentamente con 1.8 mi de agua, 1.8 mi de NaOH acuoso (5N) y 5.6 mi de agua. La suspensión se agitó hasta que las sales se hicieron blancas y después se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-75% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 360C 8-(metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó NaH (0.902 g) y tetrahidrofurano (37.6 mi) para dar una suspensión. El Compuesto 360B se agregó como una solución de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 30 minutos y después se agregó CH3I (0.611 mi). La reacción se agitó bajo N2 durante la noche, cuidadosamente se extinguió con salmuera y se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se extrajo con éter (2 *) y las capas orgánicas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Analogix, 0-60% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 360D 4-(metox¡metil)-4-metilc¡clohexanona El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 360C por el Compuesto 353B en el procedimiento para el Compuesto 353C.
Compuesto 360E 2-cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -en-carbaldehído El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 360D por el Compuesto 353C en el procedimiento para el Compuesto 353D.
Compuesto 360F 2- (4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -en-carbaldehído El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 360E por el Compuesto 353D en el procedimiento para el Compuesto 353E.
Compuesto 360G 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5- (metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 360F por el Compuesto 353E en el procedimiento para el Compuesto 353F.
Compuesto 360H Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5- (metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 360G por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 3601 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó reemplazando el Compuesto 3J con el Compuesto 360H y el Compuesto 11 B con el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1 H) 11.43 (s, 1 H) 8.45-8.72 (m, 2 H) 8.04 (d,1 H) 7.80 (dd,1 H) 7.44-7.61 (m, 3 H) 7.34 (d, 2 H) 6.99-7.20 (m, 3 H) 6.68 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.18 (d, 1 H) 3.85 (dd, 2 H) 3.25-3.30 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 3.02-3.17 (m, 6 H) 2.72 (dd, 2 H) 2.18 (S, 5 H) 2.03-2.13 (m, 2 H) 1.81-1.93 (m, 2 H) 1.57-1.67 (m, 2 H) 1.47-1.56 (m, 1 H) 1.17-1.41 (m, 3 H) 0.91 (s, 3 H).
Compuesto 361 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il] metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 361 A .
(S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino) bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 259E por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el procedimiento para el Compuesto 1A.
Compuesto 361 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino) fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2, 3- b] p i ri d i ?-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 361A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p¡ridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), ? 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 362 N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 362A 3-cloro-4-(((1 r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi) bencensulfonamida A una solución del Compuesto 34IF (300 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó hidruro de sodio (416 mg) en porciones. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se agregó 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (425 mg) y la agitación se continuó durante 72 horas. La reacción se extinguió con agua y el pH se ajustó a ca. 7. La mezcla se diluyó con salmuera (75 mi) y se extrajo con cloruro de metileno. El producto crudo se aisló de la capa de cloruro de metileno seco a través de concentración y se purificó sobre gel de sílice se eluyó con un gradiente de paso de 10, 25, 50 % acetato de etilo en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 362B N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 362A por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (400 MHz, piridin- d5) d 13.07 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 7H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 7H), 0.94 (m, 6H).
Compuesto 363 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(c¡clopropil)amino]-1-fluoroc¡clohexil}metoxi)-3-nítrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 363A 4-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1,-ciclohexan]-4'-il)metoxi)- 3-nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 350C (495 mg) en N,N- dimetilformamida (6 mi) se agregó NaH (65% en aceite mineral, 320 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (457 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació sobre NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 363B 4-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 363A (860 mg) en etanol (30 mi) se agregó HCI concentrado (10 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con Na2C03 sólido y se extrajo con díclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 363C 4-((4-((2-cianoetil)(ciclopropil)amino)-1-fluorociclohexil)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida A una solución del Compuesto 363B (200 mg) en díclorometano (6 mi) se agregó 3-(ciclopropilamino)propan-nitrilo (64 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y la evaporación del solvente dio el compuesto del título.
Compuesto 363D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1 -fluorociclohexil} metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 363C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.27 (d, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.88 (m, 3 H), 2.67 (m, 4 H), 2.09 (m, 10 H), 1.49 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
Compuesto 364 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino] pi rid i n -3 -i l}su Ifon il )-2-( 1 H -pirrólo [2,3 -b]pi rid i ?-5-iloxi) be nzamida Compuesto 364A Acido 6-amino-5-nitropiridin-3-sul fónico Se calentó ácido 6-aminopiridin-3-sulfónico (20 g) en H2S04 concentrado (80 mi) a 50°C hasta que se disolvió por completo. A esta solución se agregó lentamente HN03 fumante durante 20 minutos, de manera que la temperatura interna no excedió a 55°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante otra hora. El matraz se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante otras 2 horas. El sólido se recolectó a través de filtración, y se lavó con 1:1 agua/etanol frío (20 mi), seguido por dietil éter (10 mi). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364B Acido 6-hidroxi-5-nitropiridin-3-sulfónico El Compuesto 364A (4.0 g) en HCI acuoso (37%, 12 mi) y agua (50 mi) se trató con nitrito de sodio (1.19 g) en agua (8 mi) gota a gota a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se destiló el agua para dar un residuo seco. Después el residuo se enfrió a temperatura ambiente, se agregó una solución de 1:1 etano/agua (20 mi). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0eC durante 1 hora. El sólido se recolectó a través de filtración para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364C Cloruro de 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonilo Una mezcla del Compuesto 364B (2.6 g), PCI5 (5.91 g), y POCI3 (10 mi) se calentó a 120°C durante 4 horas. La suspensión inicial se volvió una solución clara. El exceso de POCI3 se destiló. Después se enfrió a temperatura ambiente, el residuo se vació en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo a acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 364D 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonamida El Compuesto 364C en tetrahidrof urano (10 mi) se enfrió a -0°C. A esta solución se agregó gota a gota hidróxido de amonio concentrado (0.82 mi). La solución se agitó a -10°C durante 10 minutos. El solvente se removió bajo presión a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 l se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 364E 5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 138D.
Compuesto 364F 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 364E por el Compuesto 11 B en el procedimiento para el Compuesto 11D.1H N R (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.90-2.27 (m, 12H), 1.58 (dd, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 0.88-0.93 (m, 8H).
Compuesto 365 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 365A 7-(azidometil)-2-oxaespiro[3.5]nonano A un matraz de fondo redondo de 250 mi se le agregó el Compuesto 351F (350 mg) en tetrahidrofurano (75.0 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C, se agregaron trifenilfosfina (2.94 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2.18 mi) y fosforazidato de difenilo (2.32 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-20% hexanos/acetato de etilo).
Compuesto 365B 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetanamina A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregó 10% paladio sobre carbón (58.7 mg). El matraz se lavó con N2 y el Compuesto 365A (400 mg) se agregó como una solución de metanol (10.5 mi). El matraz después se lavó varias veces con H2 (a través de un globo) y se calentó a 45°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 365C 4-(2-oxa espiro [3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nit roben ce nsulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 365B por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el procedimiento para el Compuesto 1 F.
Compuesto 365D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7- ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 365C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H) 11.25-11.49 (m, 1 H) 8.48-8.66 (m, 2 H) 8.03 (d, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.41-7.61 (m, 3 H) 7.27-7.40 (m, 2 H) 7.05 (t, 3 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.18 (d, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 3.17-3.27 (m, 2 H) 2.99-3.14 (m, 4 H) 2.69-2.79 (m, 2 H) 2.09-2.28 (m, 6 H) 2.04 (d, 2 H) 1.95 (s, 2 H) 1.66 (d, 2 H) 1.49-1.61 (m, 1 H) 1.29-1.45 (m. 4 H) 0.93-1.05 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 366 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohex¡l)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 366A (4-ciano-4-metilciclohex¡l)met¡lcarbamato de ter-butilo A una solución enfriada (-78°C) de (4-cianociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (500 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó diisopropilamida de litio (2.0 mi, 2M en heptano). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de la adición de CH3I (1 mi). La mezcla después se agitó y la temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente y cromatografía de gel de sílice (40% acetato de etilo en hexano) del material crudo dieron el compuesto del título.
Compuesto 366B 4-(aminometil)-1-metilciclohexancarbonitrilo A una solución del Compuesto 366A (480 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla después se concentró bajo vacío y se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 366C 4-((4-ciano-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (362 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó el Compuesto 366B (250 mg) y N.N-diisopropiletilamina (2 mi). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
Compuesto 366D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 3J por el Compuesto 1E y el Compuesto 366C por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H), 11.37 (m, 1 H), 8.59 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.75 (m, 2 H), 2.17 (m, 7 H), 1.76 (m, 9 H), 1.32 (m, 9 H), 0.92 (s, 6 H).
Compuesto 367 Pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 - i I ) - 2 - ( 1 H-pir rolo [2,3- b] piridin-5- iloxi))benzoil]({4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3- nitrofenil}sulfonil)amino}metilo Este Compuesto se preparó substituyendo pivalato de clorometilo por butirato de clorometilo en el procedimiento para el Compuesto 368. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd,.1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 368 Butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofen i I )-4,4-d imetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilox¡))benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)amino}metilo El Compuesto 37E (500 mg) se disolvió en acetonitrilo (3.7 mi) y se agregaron butirato de clorometilo (77 mg) y la Base de Hunig (73 mg). La reacción se calentó bajo reflujo durante un día. Después de enfriamiento y dilución con sulfóxido de dimetilo (4 mi) la reacción se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna de 250 ? 50 mm C18 y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, proporcionando el producto con una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (m, 8H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
Compuesto 369 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}(2H8) piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulf onil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 369A 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoato de metilo En un frasco de 40 mi se agregaron el Compuesto 3H (1.55 g) y piperazina-de (2.040 g) en sulfóxido de dimetilo (13 mi). La solución se calentó a 85°C durante 2.5 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfirió a un matraz de 120 mi y se enfrió a 5-10°C. Se agregó diclorometano (30 mi), después se agregó agua (10 mi) a través de una jeringa durante 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 15°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4 ? 10-15 mi) hasta que pH de la capa acuosa fue de 8-9. La capa orgánica se filtró a través de Na2S04 y se> enjuagó con diclorometano (5 mi), y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 369B 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}(2H8) piperazin-1 - i l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] pirid i n-5-ilox¡) benzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agregaron el Compuesto 369A (3.4 g), Compuesto 290B (1.321 g) y diclorometano (3 mi) a un matraz de fondo redondo de 100 mi a temperatura ambiente. A un matraz de 3 cuellos separado de 50 mi de fondo redondo, se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (1.330 g) y diclorometano (12 mi) para dar una lechada. Después de enfriamiento, el matraz de fondo redondo de 50 mi a 18-20°C, el aducto de piperazina/solución de aldehido se agregó a través de una jeringa durante 5 minutos. El triacetoxiborohidruro gradualmente se disolvió para dar una solución clara después de ~5 minutos. Después de 10 minutos adicionales, la solución se hizo nebulosa. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a 5-10°C. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (12 mi) durante 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 10°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, y 10% NaCI (12 mi), y después se filtró a través de Na2S04 y se enjuagó con diclorometano (4 mi). La solución se concentró en un vaporizador giratorio, y se concentró con metanol (40 mi). La solución resultante se enfrió a 5-10°C, y el producto se precipitó. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se filtró y se enjuagó con metanol (5 mi), y el producto se secó con aire.
Compuesto 369C Acido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8) piperazin-1-il]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 369B por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 369D 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8) piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida A una mezcla del Compuesto 369C (2.0 g), Compuesto 1F (1.1 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.7 g) en diclorometano (20 mi) se agregó clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0.8 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con N,N-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.6, g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con 20% de ácido acético acuoso y se lavó con 5% NaCI acuoso. Se agregaron metanol (2 mi) y acetato de etilo (18 mi) y el precipitado se recolectó a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.71 (s, 1H), 11.37 (s, br, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.00-3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.05-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80-1.93 (m, 1.55-1.64 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).
Compuesto 370 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -e n -1 -¡ I] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-plrrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il] sulfonil}benzamida Compuesto 370A 5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida Una mezcla del Compuesto 364E (0.16 g) y 5% paladio sobre carbón (0.025 g) en etanol (5 mi) se trató con un globo de hidrógeno.
La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Compuesto 370B 3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6- sulfonamida El Compuesto 370A (0.085 g) en agua (10 mi) se trató con H2S04 concentrado (0.5 mi). La solución se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó gota a gota NaN02 (0.023 g) en agua (1 mi). La solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se vació en una solución de NaHC03 saturado, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título.
Compuesto 370C 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)-N-(3-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 370B por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.19-2.29 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.33-1.41 (m, 6H), 0.93 (s, 2H).
Compuesto 371 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(6-{[(trans-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metil] amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 371A 6-((trans-4-h¡droxi-4-metilc¡clohex¡l)metilamino)-5-nitropiridin-3- sulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 376B por el Compuesto 138C en el procedimiento para el Compuesto 138D. El compuesto del título se aisló a través de un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% TFA.
Compuesto 371 B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡ metí Ici cío hex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5- nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 371A por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 11.53-10.99 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.76-6.61 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.24 (dd, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.37 (ddd, 11H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 372 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] met i I } piperazin-1 -il)-N-[(5-ciano-6-{[4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4- il]metoxi}pir¡din-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 372A 4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)p¡peridin-4-carboxilato de etilo A 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -ter-buti I 4-et¡lo (1.00 g) se agregó HCI (4.0M en dioxano, 4.54 mi). Después de 1 hora, la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 mi) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1.155 g) y oxetan-3-ona (0.262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 s aturado (20 mi) y se extrajo en diclorometano (2 ? 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.75% metanol/diclorometano durante 40 minutos (flujo = 30 ml/minuto) dio el compuesto del título.
Compuesto 372B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol A una solución del Compuesto 372A (0.59 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.80 mi) a 0°C. La reacción se removió a partir del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió por la adición gota a gota de 0.6 mi de agua seguido por 0.2 mi de 2N NaOH acuoso. La reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se enjuagó con acetato de etilo (50 mi). Las capas orgánicas se concentraron y se cargaron en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyeron utilizando un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para dar el compuesto del titulo.
Compuesto 372C 5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 372B por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol y el Compuesto 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el procedimiento para , el Compuesto 24A.
Compuesto 372D 5-ciano-6-((4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 3-sulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 372C por el Compuesto 36B en el procedimiento para el Compuesto 36C.
Compuesto 372E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en i l)met i l)piperazin-1 - il)-N-(5-ciano-6-((4-fluoro-1 - (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 372D por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d8) d 11.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.37-6.22 (m, 2H), 4.65-4.40 (m, 6H), 3.58 (s, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.84-2.59 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (d, 6H), 1.41 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 373 N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi))benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida Compuesto 373A morfolin-4-carboxamida Una solución de cloruro de morfolin-4-carbonilo (2.0 g) en metanol (10 mi) y 7 N NH3 en metanol (5 mi) se agitó a 45°C durante la noche. La mezcla se concentró para dar a sólido, el cual se secó bajo vacío.
Compuesto 373B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolin-4-carboxamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 373A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el procedimiento para el Compuesto 24A.
Compuesto 373C N-(4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il))benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenil)morfol¡n-4-carboxamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 373B por el Compuesto 130C en el procedimiento para el Compuesto 130D. 1H NMR (500MHz, p i r i d i n a- d 5 ) d 13.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.67 (m, 4H),3.58 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
Compuesto 374 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3- n itrofen i I] s u Ifon i l}-2-( 1 H-pirrolo [2,3-b] pirid i n-5-iloxi)benzam ¡da i Compuesto 374A (4,4-dietoxiciclohexil)metanol Se trató 4,4-dietoxiciclohexancarboxilato de etilo (6.67 g) sintetizado de acuerdo con un procedimiento de la literatura (European Journal of Organic Chemistry (2008) 5:895) en tetrahidrofurano (60 mi) con 2 M hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (14.5 mi) a 0°C durante 1 hora. Lentamente se agregó agua (3 mi) para extinguir la reacción. Los precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374B 1,1-dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano El Compuesto 374A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con NaH (394 mg) durante 30 minutos y después se agregó lentamente CH3I (0.267 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche y la reacción se extinguió con pocas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 0-15% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374C 4-(metoximetil)ciclohexanona El Compuesto 374B (2.2 g) en una mezcla de agua (3 mi) y acético ácido (12 mi) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374D 4-(metoximetil)ciclohexancarbonitrilo A un solución fría (-10°C) del Compuesto 374C (1.18 g) y isocianuro de toluensulfonilmetilo (2.268 g) en dimetoxietano (3 ml) y etanol absoluto (0.1 ml) se agregó (en pequeñas porciones) ter-butóxido de potasio (2.235 g). La mezcla de reacción se continuó agitando a <5°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 5% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374E (4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina A una solución del Compuesto 374D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agregó lentamente 2M hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (2.252 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se llevó a reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se agregaron 2 ml de 2M NaOH acuoso y agua (5 mi). El sólido se filtró y se lavó con éter. El filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 mi) y la mezcla resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto 374F 4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El Compuesto 374E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de CH3CN, metanol y agua. Los precipitados se recolectaron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título.
Compuesto 374G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoximetil) ciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento para el Compuesto 11D utilizando el Compuesto 374F en lugar del Compuesto 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.53-8.61 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.18-3.27 (m, 5H), 3.04-3.14 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.11-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69-1.84 (m, 3H), 1.33-1.63 (m, 7H), 0.84-1.05 (m, 9H).
Compuesto 375 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-N-[(5-cloro-6-{[1 -(1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-4- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi) benzamida Compuesto 375A 1 -(t¡azol-2-il)piper¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo Una mezcla de piperidin-4-carboxilato de metilo (2.045 g), 2-bromotiazol (1.64 g), y Cs2C03 (5.86 g) en dimetilformamida (15 mi) se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Compuesto 375B (1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 375A por el Compuesto 339A en el procedimiento para el Compuesto 339B.
Compuesto 375C 5-cloro-6-((1 - (tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 375B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Compuesto 40A por el Compuesto 36A en el procedimiento para el Compuesto 36B.
Compuesto 375D 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il) piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 375C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H N R (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.98-3.10 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Compuesto 376 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil] amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida Compuesto 376A (4-h¡droxi-4-met¡lciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo Una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1.00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (4.40 mi). La reacción se agitó durante 2 horas a -78°C después se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se extinguió con agua (10 mi), se diluyó con éter (50 mi), se lavó con cloruro de amonio (25 mi), se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo utilizando un gradiente de 5% a 50% acetato de etilo/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 60 ml/min) dio el compuesto del título como una mezcla de -2:1 de isómeros cis y trans.
Compuesto 376B 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol A una solución del Compuesto 376A (0.75 g) en diclorometano (3 mi) se agregaron pocas gotas de agua seguido por ácido trifluoroacético (1.19 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se agregó ácido trifluoroacético adicional (0.5 mi). Después de 4 horas adicionales, la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El sólido oleoso resultante se tituló con dietil éter con aplicación de sonido. La filtración y el lavado con dietil éter dieron el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético y una mezcla de isómeros cis y trans.
Compuesto 376C 6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3- sulfonamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 364D por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el Compuesto 376B por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el procedimiento para el Compuesto 138D. El compuesto del título se aisló a través de un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una, columna Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% TFA.
Compuesto 376D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin- 3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Compuesto se preparó substituyendo el Compuesto 376C por el Compuesto 11B en el procedimiento para el Compuesto 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.34-1.59 (m, 9H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
Compuesto 377 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 378D por el Compuesto 1E y el Compuesto 337M por el Compuesto 1F en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.20 (m, 5H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (m, 5H).
Compuesto 378 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I} piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 378A 2-cloro-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -en-carbaldehído Se trató gota a gota dimetilformamida (1.298 mi) en diclorometano (2.0 mi) a -10°C con POCI3 (1.426 mi) para dar una solución incolora. La mezcla se agitó 5 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos. La solución se enfrió a -10°C, se trató gota a gota con una solución de 4-metoxi-4-metilciclohexanona (1.74 g) en diclorometano (2.5 mi), y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre una mezcla de hielo y una solución de 25% acetato de sodio acuoso. Después de que el hielo se fundió, la mezcla de reacción se vació en un embudo separador y se extrajo con dietil éter (4 * 125 mi). Los extractos de dietil éter se lavaron con una solución de NaHC03 y salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 5% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
Compuesto 378B 2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-carbaldehído El Compuesto 378A (1.55 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.542 g), PdOAc2 (0.055 g), K2C03 (2.84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2.65 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 50-ml equipado con a barra de agitación magnética. Se agregó agua (9.13 mi). El frasco se lavó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre salmuera y dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 5 a 20% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
Compuesto 378C 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5- metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 378B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Compuesto 15F por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el procedimiento para el Compuesto 1A excepto que una pequeña cantidad de DMSO se agregó a la mezcla de reacción.
Compuesto 378D Acido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5- metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 378C por el Compuesto 15G en el procedimiento para el Compuesto 15H.
Compuesto 378E 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -e n i l)met¡l) piperazin-1 - il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el Compuesto 378D por el Compuesto 1E en el procedimiento para el Compuesto 1G. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
El Cuadro 1 a continuación presenta la constante de inhibición (K¡) para la unión de compuestos representativos a la proteína Bcl-2, según determinado a través de un ensayo de TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia de Tiempo resuelto). Entre más pequeño es el valor de K¡, mayor es la afinidad de unión-. Se observará que la abrumadora mayoría de los compuestos tienen un K¡ <0.0001 µ? (<0.1 nM), y muchos tienen un K¡ <0.00001 µ? (<0.01 nM).
Cuadro 1. K¡ (µ?) de unión de Bcl-2 nd = no determinado El Cuadro 2 a continuación presenta datos para registro D (un parámetro relacionado con lipofilicidad) a un pH de 7.4, según determinado a través de un método de HPLC, para compuestos representativos. Se observará que todos los compuestos tienen altos valores de registro D (la mayoría en un exceso de 5.3), indicando un alto grado de lipofilicidad y una muy escasa solubilidad en agua a un pH de 7.4.
Cuadro 2. Registro D a un pH de 7.4 B. Compuestos Ilustrativos Los compuestos que se cree que son particularmente útiles en la preparación de dispersiones sólidas de la invención incluyen sin limitación: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil}-piperazin- 1 -il)-2-( 1 H -indo l-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[( 1 -tetra h id ro-2 H-piran-4-ilpiperidin-4-il)am¡no]fenil}-sulfonil)benzamida - Compuesto 89; 4-(4-{I2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)-amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Compuesto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m et i l }-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 5; írans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida - Compuesto 9; c/s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 -il]metil}-piperaz¡n-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohex¡l)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzarn¡da - Compuesto 29; írans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}-piperazin-1 - i l)-N-({4-[(4-f luorotet ra h id ro-2H-piran-4- i I) metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 277; N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]-pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida -Compuesto 6 ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}-p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]-fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 378; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolid¡n-3-¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida Compuesto 149; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(írans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(c/s-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]ámino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -i I] m eti I}-piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 311 ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - M]metil}-piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida - Compuesto 118; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}-piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metilmorfoMn-2-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 134; N-[(5-cloro-6-{[1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}-piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 253; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 108; 4-(4-{[2-(4-clorof enil)-4,4-dimet¡l ciclo hex-1 - en-1 - i l]met¡l}-piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]-3-nitrofenÍI}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida Compuesto 234; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
C. Formas de Compuesto En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula I está presente en la dispersión sólida en su forma de compuesto de origen, solo o junto con una forma de sal del compuesto.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparadas durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos.
Las sales de adición de ácidos son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto de la Fórmula I con un ácido. Por ejemplo, las sales que incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, etanodisulfonato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 1 -hidroxi-2-naftoato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoroacetato, para-toluensulfonato y undecanoato de un compuesto de la Fórmula I se pueden utilizar en una composición de la invención.
Las sales de adición básicas, incluyendo aquellas derivadas de la reacción de un compuesto con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, asimismo pueden ser utilizadas.
Un compuesto de la Fórmula I típicamente tiene más de un átomo de nitrógeno protonable y consecuentemente es capaz de formar sales de adición de ácido con más de uno, por ejemplo, de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2 o de aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente del compuesto.
Sin estar limitado por teoría, se cree que la eficacia terapéutica de los compuestos de la Fórmula I se debe al menos en parte en su habilidad para unirse a una proteína de la familia Bcl-2, tal como Bcl-2, Bcl-Xi. o Bcl-w en una forma que inhibe la acción anti-apoptótica de la proteína, por ejemplo, al ocupar la ranura de unión BH3 de la proteína. Generalmente se encontrará deseable seleccionar un compuesto que tenga alta afinidad de unión para una proteína de la familia Bcl-2, por ejemplo, un K¡<1 nM, de preferencia <0.1 nM, muy preferiblemente <0.01 nM.
Un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo está presente en una dispersión sólida de la invención en una cantidad que puede ser terapéuticamente efectiva cuando la composición se administra a un sujeto con la necesidad del mismo de acuerdo con un régimen apropiado. Las cantidades de dosis se expresan aquí como cantidades equivalentes del compuesto de origen a menos que el contexto requiera otra cosa. Típicamente, una dosis unitaria (la cantidad administrada a una sola vez), la cual puede ser administrada a una frecuencia apropiada, por ejemplo, de dos diariamente a una vez a la semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000 mg, dependiendo del compuesto en cuestión. Cuando la frecuencia de administración es de una vez a diario (q.d.), la dosis unitaria y la dosis diaria son las mismas. Ilustrativamente, la dosis unitaria es típicamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,000 mg, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg. Cuando la forma de dosis comprende una cubierta de cápsula encerrando la dispersión sólida, o una tableta en donde la dispersión sólida se formula con otros ingredientes, una dosis unitaria puede ser administrable en una forma de dosis unitaria o una pluralidad de formas de dosis, más típicamente de 1 a aproximadamente 10 formas de dosis.
D. Formulaciones Entre más alta es la dosis unitaria, más deseable se hace preparar una dispersión sólida teniendo una concentración relativamente alta del fármaco ahí. Típicamente, la concentración de fármaco en la dispersión sólida es de al menos aproximadamente 1%, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, por peso equivalente del compuesto de origen, pero concentraciones más bajas y más altas pueden ser aceptables o se pueden obtener en casos específicos. Ilustrativamente, la concentración de fármaco en varias modalidades es de aproximadamente 2%, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 50%, o al menos de aproximadamente 5%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, por ejemplo, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%, en peso equivalente del compuesto de origen. En algunas modalidades, la concentración de fármaco puede ser de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, tal como de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 12%, tal como aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, o aproximadamente 12%.
El componente principal de la matriz de un producto de dispersión sólida es un polímero que es hidrofílico soluble en agua al menos en una parte de la escala de pH, más particularmente a un pH que se encuentra en el tracto gastrointestinal (Gl), o una combinación de dichos polímeros. Un polímero o mezcla de polímero útil aquí es sólido a temperatura ambiente y, en en interés de una buena estabilidad al almacenamiento a una escala de temperaturas, debe permanecer sólido aún a las temperaturas más altas típicamente experimentadas durante almacenamiento, transporte y manejo del producto. Una propiedad útil de un polímero para determinar su utilidad aquí, por lo tanto, es su temperatura de transición de vidrio (Tg). Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una Tg de al menos aproximadamente 40°C, al menos aproximadamente 50°C, o más, y más particularmente alrededor de 80°C a aproximadamente 180°C. Los métodos para determinar los valores de la Tg de polímeros orgánicos se describen, por ejemplo, en Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2° edición, John Wiley & Sons, Inc.
Se considera que los polímeros son solubles en agua si éstos forman una solución homogénea clara en agua (por ejemplo, una solución que es esencialmente uniforme, y que aparece clara bajo inspección visual o alternativamente utilizando un instrumento tal como un turbidímetro, la solución, por ejemplo, exhibiendo poca o nada de difusión de un rayo de luz por donde pasa). Cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v), un polímero soluble en agua adecuado ilustrativamente tiene una viscosidad aparente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mPa.s, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mPa.s, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mPa.s. También se pueden utilizar polímeros dispersable en agua o que se hincha con el agua.
Ejemplos no limitantes de vehículos poliméricos útiles aquí incluyen: • Homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente homopolímeros y copolímeros de N- vinilpirrolidona, por ejemplo, el homopolímero polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y copolímeros tales como aquellos que comprenden monómeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo (copovidona) o N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo; Esteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular, metilcelulosa, etilcelulosa, (hidroxialquil)celulosas tales como hidroxipropilcelulosa, (hidroxialquil)alquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), ftalatos y succinatos de celulosa tales como acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P), succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-S) acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC -AS); Oxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como óxidos de polietileno (PEGs o PEOs) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (poloxámeros); Poliacrilatos y polimetacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, acrilatos de poli(hidroxialquilo) y metacrilatos de poli(hidroxialquilo); Poliacrilamidas; Polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también denominado como alcohol polivinílico parcialmente saponificado); • Copolímeros de injerto de polietilen glicol, polivinil caprolactama y acetato de polivinilo (por ejemplo, Soluplus™ de BASF o producto equivalente); • Oligo- y polisacáridos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantana; y mezclas de dos o más de los mismos.
Las povidonas adecuadas incluyen, sin limitación, aquellas que tienen un valor K (una medida de viscosidad de una solución acuosa de la povidona) de aproximadamente 12, aproximadamente 15, aproximadamente 17, aproximadamente 25, aproximadamente 30 o aproximadamente 90, y mezclas de los mismos. Un ejemplo particular de una povidona útil es povidona (o PVP) K30.
Otro polímero adecuado es una mezcla de PVP o acetato de polivinilo tal como aquel vendido bajo el nombre comercial de ollidon™ SR por BASF AG. En algunas modalidades, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo comercialmente disponible como Kollidon VA 64, el cual es soluble tanto en agua como en alcohol, es adecuado en las formulaciones de la presente invención.
Un ejemplo particular de una copovidona útil es uno que consiste de aproximadamente 60% de N-vinilpirrolidona y aproximadamente 40% de monómeros de acetato de vinilo, denominado aquí como "copovidona 60/40".
Las HPMCs adecuadas y sus derivados incluyen, sin limitación, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 y mezclas de las mismas.
Las etilcelulosas adecuadas incluyen, sin limitación, aquellas vendida bajo el nombre comercial de Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 y Ethocel™ 20, productos de otros fabricantes equivalentes a los mismos, y mezclas de los mismos.
Los copolímeros adecuados de ácido metacrílico/metacrilato de metilo incluyen, sin limitación, aquellos vendidos bajo el nombre comercial de Eudragit™ de Rohm GmbH as Eudragit™ L100, Eudragit™ L100-55 y Eudragit™ S100, productos de otros fabricantes equivalentes a ios mismos y sus mezclas.
Los PEGs adecuados incluyen, sin limitación, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 y mezclas de los mismos. los PEGs de peso molecular más bajo, tales como PEG 400 y PEG 600, pueden ser inadecuados como el único vehículo polimérico pero pueden ser útiles en combinación con otros polímeros.
Los poloxámeros adecuados incluyen, sin limitación, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y mezclas de los mismos. Se observará que los poloxámeros tienen propiedades de agente tensoactivo y pueden ser incluidos para estas propiedades así como su naturaleza polimérica.
En una modalidad, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más vehículo poliméricos seleccionados del grupo que consiste de povidonas, copovídonas, HPMCs, copolímeros de injerto de polietilen glicol/polivinil-caprolactama/acetato de polivinilo y mezclas de los mismos. En una modalidad más particular, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más vehículos poliméricos seleccionados del grupo que consiste de povidona K30, copovidona 60/40, HPMC E5, Soluplus™, copolímero de injerto de polietilen glicol/polivinil-caprolactama/acetato de polivinilo y productos equivalentes a Soluplus™.
Uno o más vehículos poliméricos típicamente constituyen en un total de aproximadamente 20% a aproximadamente 95;. tal como de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, por ejemplo, de aproximadamente 40% a aproximadamente 85%, o de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, o de aproximadamente 70% a aproximadamente 85%, o aún de aproximadamente 75% a aproximadamente 85%, en peso de la dispersión sólida.
Después de la administración oral y exposición al fluido gastrointestinal, se cree que sin estar ligado por teoría que, a través de la interacción entre el vehículo polimérico y un componente de agente tensoactivo de la dispersión sólida, se proporcionan una velocidad de liberación mejorada e inhibición de cristalización o recristalización del ingrediente activo, permitiendo así la bio-absorción.
El componente de agente tensoactivo puede ser aniónico, no iónico, o puede comprender una combinación de agentes tensoactivos amónicos y no iónicos. Los agentes tensoactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables útiles incluyen alquil sulfatos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), alquilcarboxilatos, alquilbenzol sulfatos y alean sulfonatos secundarios.
Particularmente útiles como agentes tensoactivos de la presente son los agentes tensoactivo no iónico farmacéuticamente aceptables, especialmente aquellos que tienen un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, por ejemplo, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17, o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16. El sistema de HLB (ver, Fiedler (2002) Encvclopedia of Excipiente, 5o edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) asigna valores numéricos a agentes tensoactivos, las substancias lipofílicas recibiendo valores de HLB más bajos y substancias hidrofílicas recibiendo valores de HLB más altos.
Ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos no iónicos útiles en la presente incluyen: • Derivados de aceite de ricino de polioxietileno tales como aceite de ricino PEG-35 (por ejemplo, Cremophor EL™ de BASF o producto equivalente), aceite de ricino hidrogenado de PEG-40 (por ejemplo, Cremophor RH™ 40 o producto equivalente) y aceite de ricino hidrogenado de PEG-60 (por ejemplo, Cremophor RH™ 60 o producto equivalente); Otros polioxietilen glicéridos tales como gliceril laurato de PEG-32 (por ejemplo, Gelucire™ 44/14 de Gattefossé o producto equivalente) y gliceril palmitoestearato de PEG-32 (por ejemplo, Gelucire™ 50/13 o producto equivalente), y Labrafil M1944 CS (oleoil macrogol 6 glicéridos preparados a través de la transesterificación de aceite de la palma con PEG 300); Monoésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 80 o producto equivalente), monoestearato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 60 o producto equivalente), monopalmitato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 40 o producto equivalente) y monolaurato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 20 o producto equivalente); Otros ésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, triestearato de sorbitán y trioleato de sorbitán; Monoésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) tales como monooleato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 80, por ejemplo, Tween™ 80 o producto equivalente), monoestearato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 60, por ejemplo, Tween™ 60 o producto equivalente), monopalmitato de PEG sorbitán (polisorbato 40, por ejemplo, Tween™ 40 o producto equivalente), o monolaurato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 20, por ejemplo, Tween™ 20 o producto equivalente); Otros ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, por ejemplo, triestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 65), trioleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 85); Ester de ácido graso de polialquilen glicoles tales como, por ejemplo, ácido hidroxiesteárico de PEG 600 (poliglicol éster de ácido 12-hidroxiesteárico (70% molar) con 30% molar de etilen glicol); Eteres polialcoxilados de alcoholes grasos tales como, por ejemplo, estearil éter de PEG (2) (Brij 72), macrogol 6 cetilestearil éter o macrogol 25 cetilestearil éter; Un compuesto tocoferilo que corresponde a la siguiente estructura: en donde Z es un grupo enlazador, R y R2 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y n es un entero de 5 a 100, de preferencia de 10 a 50. Típicamente, Z es el residuo de un ácido dibásico alifático tal como ácido glutárico, succínico o adípico. De preferencia, tanto R1 como R2 son hidrógeno. El compuesto tocoferilo preferido es polietilen glicol succinato de a- tocoferilo, el cual comúnmente se abrevia como vitamina E-TPGS. La vitamina E-TPGS es una forma soluble en agua de vitamina E de fuente natural preparada al esterificar succinato de ácido d-alfa-tocoferílico con polietilen glicol 1000; y mezclas de dos o más de los mismos.
En una modalidad, la dispersión sólida comprende uno o más agentes tensoactivos seleccionados del grupo que consiste de polioxietilen glicéridos (incluyendo derivados de aceite de ricino de polioxietileno), polisorbatos, TPGS y mezclas de los mismos. En una modalidad más particular, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más vehículos poliméricos seleccionados del grupo que consiste de aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, polisorbato 80, polisorbato 20 y TPGS.
Uno o más agentes tensoactivos típicamente constituyen en total de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, tal como entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10% en peso de la dispersión sólida.
Otros componentes opcionales de la dispersión sólida incluyen, sin limitación, uno o más lubricantes, agentes de desliz o reguladores de flujo. Dicho material, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal o sílice ahumada (por ejemplo, Aerosil), puede reducir la adhesión de la mezcla que se puede extruir al tornillo y a la pared del extrusor y puede facilitar el paso uniforme del producto extruido a través del dado. Ilustrativamente, el dióxido de silicio coloidal puede constituir de cero a aproximadamente 5%, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la dispersión sólida. La dispersión sólida también opcionalmente puede contener uno o más agentes proporcionadores de volumen (llenadores), agentes de desintegración, co-solventes tales como ésteres de propilen glicol de ácidos grasos (por ejemplo, laurato de propilen glicol), plastificantes y/o estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, barredores de radical libre o agentes antimicrobianos.
Una forma de dosis de la invención puede consistir de, o consistir esencialmente de, una dispersión sólida como se describió anteriormente. Sin embargo, en algunas modalidades, una forma de dosis contiene excipientes adicionales y requiere de procesamiento adicional de la dispersión sólida. Por ejemplo, la dispersión sólida puede ser molida a un polvo y colocarse como relleno en una cubierta de cápsula o moldearse o comprimirse para formar una tableta, con excipientes adicionales como los convencionalmente utilizados en dichas formas de dosis.
De esta manera, las formas de dosis sólidas oralmente suministrables de la invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, grageas, gránulos, pildoras, polvos y tabletas. Los excipientes comúnmente utilizados para formular dichas formas de dosis incluyen materiales de encapsulacion o aditivos de formulación tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, y mezclas de los mismos. Muchos excipientes tienen dos o más funciones en una composición farmacéutica. La caracterización aquí en la presente de un excipiente particular por tener cierta función, por ejemplo, diluyente, agente de desintegración, agente de unión, etc., no debe ser leída como limitándose a esa función. Se puede encontrar más información sobre excipientes en los trabajos de referencia estándar tales como Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3o ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Los diluyentes adecuados ilustrativamente incluyen, ya sea individualmente o en combinación, lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa y monohidrato de dextrosa; fructosa; sacarosa y diluyentes a base de sacarosa tales como azúcar compresible, azúcar de confitería y esferas de azúcar; inositol; sólidos de cereal hidrolizado; almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, almidón de tapioca, etc.), componentes de almidón tales como amilosa y dextratos y y almidones modificados o procesados tales como almidón pregeiatinizado; dextrinas; celulosas incluyendo celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, fuentes de grado alimenticio de a- y celulosa amorfa y celulosa en polvo, y acetato de celulosa; sales de calcio incluyendo carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato dicálcico (por ejemplo, dihidrato fosfato de calcio dibásico), monohidrato sulfato de calcio monobásico, sulfato de calcio y trihidrato lactato de calcio granulado, carbonato de magnesio; óxido de magnesio; bentonita; caolín, cloruro de sodio; y similares. Dichos diluyentes, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, en peso de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados preferiblemente exhiben propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean tabletas, capacidad de compresión.
La celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada son diluyentes particularmente útiles, y opcionalmente se utilizan en combinación con un diluyente soluble en agua tal como manitol. Ilustrativamente, una relación en peso adecuada de celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada a manitol es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, pero pueden ser útiles relaciones fuera de esta escala en circunstancias particulares.
Los agentes de desintegración adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, almidones que incluyen almidón pregelatinizado y glicolato de almidón de sodio; arcillas, silicato de magnesio-aluminio, agentes de desintegración a base de celulosa tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa inferior substituida, carmelosa, carmelosa de calcio, carmelosa sódica y croscarmelosa sódica; povidona; crospovidona; polacrilina potásica; gomas tales como agar, gomas guar, de algarroba, de karaya, de pectina y de tragacanto; dióxido de silicio coloidal; y similares. Uno o más agentes de desintegración, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 30%, por ejemplo, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición.
El glicolato de almidón de sodio es un agente de desintegración particularmente útil, y típicamente constituye en total de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición.
Los agentes de unión o adhesivos son excipientes útiles, particularmente cuando la composición está en la forma de una tableta. Dichos agentes de unión y adhesivos deben impartir una cohesión suficiente a la mezcla que se está formando a tabletas para permitir operaciones normales de procesamiento tales como dimensionamiento, lubricación, compresión, y empaque, pero siguen permitiendo que la tableta se desintegre y la composición sea absorbida después de ingestión. Los agentes de unión y adhesivos adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, acacia; tragacanto; glucosa; polidextrosa; almidón incluyendo almidón pregelatinizado; gelatina; celulosas modificadas incluyendo metilcelulosa, carmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas incluyendo maltodextrina; zeína; ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo, alginato de sodio; silicato de magnesio-aluminio; bentonita; polietilen glicol (PEG); óxido de polietileno; goma guar; ácidos de polisacárido; polivinilpirrolidona (povidona o PVP), por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; ácidos poliacrílicos (carbómeros); polimetacrilatos; y similares. Uno o más agentes de unión y/o adhesivos, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición.
La povidona e hidroxipropilcelulosa, ya sea individualmente o en combinación, son en particular útiles agentes de unión para formulaciones de tableta, y, si están presentes, típicamente constituyen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15%, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 2% a aproximadamente 8%, en peso de la composición.
Si se desea, se pueden agregar agentes humectantes a la formulación, además del componente de agente tensoactivo de la dispersión sólida. Ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos que pueden ser utilizados como agentes humectantes incluyen, ya sea individualmente o en combinación, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; dioctil sulfosuccionato de sodio; polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y o ctoxinol 9; poloxámeros (copolímeros de bloque d e polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos y aceites de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo polioxietilen (8) caprílico/mono-diglicéridos cápricos, aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo, ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20, steareth-2, steareth-10, steareth-20, steareth-100 y polioxietilen (20) cetoestearil éter; ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (20), estearato de polioxietileno (40) y estearato de polioxietileno (100); ésteres de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán; ésteres de polioxietilen sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácido graso de propilen glicol, por ejemplo, laurato de propilen glicol; lauril sulfato de sodio y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo; polietilen glicol (1000) succinato de a-tocoferol (TPGS); tiloxapol; y similares. Uno o más agentes humectantes, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15%, por ejemplo, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 7%, en peso de la composición, excluyendo el agente tensoactivo presente en la dispersión sólida.
Los agentes tensoactivos no iónicos, más particularmente poloxámeros, son ejemplos de agentes humectantes que pueden ser útiles aquí, ilustrativamente, un poloxámero tal como Pluronic™ F127, si está presente, puede constituir de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, en peso de la composición, excluyendo el agente tensoactivo presente en la dispersión sólida.
Los lubricantes pueden reducir la fricción entre una mezcla para hacer tabletas y un equipo para formar tabletas durante la compresión de las formulaciones de tableta. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, behenato de glicerilo; ácido esteárico y sales del mismo, incluyendo estearatos de magnesio, de calcio y de sodio; aceites vegetales hidrogenados; palmitoestearato de glicerilo; talco; ceras; benzoato de sodio, acetato de sodio; fumarato de sodio; estearil fumarato de sodio; PEGs (por ejemplo, PEG 4000 y PEG 6000); poloxámeros; alcohol polivinílico; oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; lauril sulfato de magnesio; y similares. Uno o más lubricantes, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%, en peso de la composición. Un lubricante particularmente útil es estearil fumarato de sodio.
Los anti-adherentes reducen la pegajosidad de una formulación de tableta a las superficies del equipo. Los anti-adherentes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, talco, dióxido de silicio coloidal, almidón, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. Uno o más anti-adherentes, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición. Un anti-adherente particularmente útil es dióxido de silicio coloidal.
Los agentes de desliz mejoran las propiedades de flujo y reducen la estática en una mezcla para hacer tabletas. Los agentes de desliz adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, dióxido de silicio coloidal, almidón, celulosa en polvo, lauril sulfato de sodio, trisilicato de magnesio y estearatos metálicos. Uno o mas agentes de desliz, si están presentes, típicamente constituyen en total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición, excluyendo el agente de desliz presente en la dispersión sólida. Un agente de desliz particularmente útil es dióxido de silicio coloidal.
Otros excipientes tales como agentes reguladores de pH, estabilizadores, antioxidantes, antimicrobianos, colorantes, saborizantes y edulcorantes son conocidos en la técnica farmacéutica y pueden ser utilizados en composiciones de la presente invención. Las tabletas pueden estar sin cubierta o pueden comprender un núcleo que esté revestido, por ejemplo, con una película no funcional o un revestimiento de modificación de liberación o entérico. Las cápsulas pueden tener cubiertas duras o suaves comprendiendo, por ejemplo, gelatina (en la forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica suave), almidón, carragenano y/o HPMC, opcionalmente junto con uno o más plastificantes.
E. Método de Preparación Como se indicó anteriormente, la dispersión sólida de la presente invención puede ser preparada a través de un procedimiento que comprende extrusión por fusión. Por consiguiente, el producto de dispersión sólida es una mezcla procesada por fusión, solidificada. El procedimiento de extrusión por fusión comprende los pasos de preparar una fusión homogénea del ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos, el polímero farmacéuticamente aceptable y los solubilizantes, y enfriar la fusión hasta que se solidifique. La "fusión" se refiere a una transición de un sólido a un líquido (o alternativamente de un sólido a un estado suavizado o elástico), de manera que es posible que un componente quede homogéneamente mezclado con o embebido en el otro. Típicamente, un componente se fusionará y los otros componentes se disolverán en la fusión, formando así una solución. De acuerdo con la presente descripción, la fusión generalmente involucra calentar por arriba del punto de ablandamiento del polímero farmacéuticamente aceptable. La preparación de la fusión puede tomar lugar en una variedad de formas. El mezclado de los componentes puede tomar lugar antes, durante o después de la formación de la fusión. Por ejemplo, los componentes pueden ser mezclados primero y después fusionados o simultáneamente mezclados y fusionados. Usualmente, la fusión es homogeneizada con el fin de dispersar los ingredientes activos eficientemente. También, puede ser conveniente fusionar el polímero farmacéuticamente aceptable y después mezclar y homogenizar los ingredientes activos.
En un primer paso de este procedimiento, al menos tres componentes son sometidos a temperatura elevada para proporcionar una mezcla capaz de extrusión: un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable soluble en agua, y al menos un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente se pueden incluir otros componentes en esta etapa, por ejemplo, uno o más ingredientes activos adicionales y/o uno o más excipientes adicionales, por ejemplo, un agente de desliz.
Los componentes pueden ser mezclados conjuntamente antes, durante o después de la fusión o ablandamiento del vehículo polimérico. En una modalidad, los componentes se mezclan primero y después se someten a temperatura elevada para formar la mezcla que se puede extruir. En otra modalidad, los componentes se mezclan mientras están a temperatura elevada para formar la mezcla que se puede extruir. En otra modalidad más, el vehículo polimérico primero se fusiona o se ablanda, opcionalmente con el componente de agente tensoactivo, y el compuesto de la Fórmula I o sal del mismo después se agrega a la fusión resultante. En otra modalidad, el agente tensoactivo se agrega a la fusión de polímero/API. De acuerdo con todas estas modalidades, se encontrará preferible mezclar concienzudamente la fusión mientras está a temperatura elevada con el fin de asegurar una dispersión o disolución homogénea del ingrediente activo en la matriz parcial o completamente fusionada. En una modalidad, el vehículo polimérico, el agente tensoactivo, y opcionalmente el agente de desliz se mezclan primero en una pre-mezcla. El API después se agrega y la mezcla se combina, con el fin de obtener una mezcla suficientemente homogénea.
La fusión y el mezclado toman lugar en un aparato de costumbre para este propósito. Particularmente adecuados son extrusores o amasadores. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de tornillo individual, extrusores de tornillo de toma constante y extrusores de tornillo múltiple, por ejemplo, extrusores de doble tornillo, los cuales pueden co-girar o contra-girar y, opcionalmente, están equipados con discos amasadores u otros elementos de tornillo para el mezclado o surtido de los componentes de la fusión. En algunas modalidades preferidas, se puede utilizar un extrusor de tornillo individual para la producción a pequeña escala (por ejemplo, sobremesa) y a gran escala (comercial) de productos extruidos.
La temperatura elevada obtenida durante esta parte del procedimiento convenientemente puede ser de aproximadamente 70°C a aproximadamente 250°C, de preferencia de 80°C a aproximadamente 250°C, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 180°C, o de aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C, o de 120°C a aproximadamente 160°C. Ilustrativamente, la temperatura en el extremo de alimentación del extrusor se mantiene a una temperatura relativamente moderada, por ejemplo, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, o de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C; en la porción media del extrusor a una temperatura más alta, por ejemplo, de aproximadamente 130°C a aproximadamente 180°C, o de aproximadamente 140°C a aproximadamente 160°C; y cerca del dado de extrusión a una temperatura un poco más baja, por ejemplo de 110°C a aproximadamente 160°C, o de aproximadamente 120°C á aproximadamente 150°C. Se apreciará que las temperaturas de trabajo apropiadas se determinan en parte por el tipo de extrusor y la configuración de los elementos dentro del extrusor utilizado. Parte de la energía necesaria para fusionar, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser provista por elemento de calentamiento. Sin embargo, la fricción y esfuerzo cortante del materia en el extrusor también pueden impartir una cantidad substancial de energía térmica a la mezcla y ayudar en la formación de una fusión homogénea de los componentes.
Otros parámetros de procedimiento, tales como velocidad de tornillo y velocidad de alimentación, dependerán de la composición y equipo particulares usados y pueden ser fácilmente optimizados por un experto en la técnica sin experimentación indebida.
Un API tal como un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo puede ser agregado como un polvo sólido o en solución o dispersión en un solvente líquido adecuado tal como un alcohol o hidrocarburo alifático o éster, o dióxido de carbono líquido. Dicho solvente es removido, por ejemplo, evaporado para la preparación de la fusión.
El producto extruido que emerge del dado de extrusor es semi-sólido, por ejemplo, de textura pastosa o viscosa. Antes de enfriar a temperatura ambiente, el producto extruido puede, si se desea, ser configurado a cualquier forma deseada, por ejemplo, a través del uso de una calandria con dos rodillos de rotación contraria teniendo depresiones mutuamente coincidentes sobre su superficie. Típicamente, dicho procedimiento da como resultado "lentejas" (pequeñas tabletas lenticulares). Si los rodillos no tienen depresiones sobre sus superficies, se pueden obtener películas. En una modalidad, el producto extruido es alimentado directamente desde el equipo de extrusión hacia la calandria. Alternativamente, el producto extruido puede moldearse a una forma deseada a través de moldeo por inyección, o simplemente cortando en piezas, ya sea antes de la solidificación (corte con calor) o después de la solidificación (corte en frío).
En una variante del procedimiento anterior, se puede formar una espuma si el producto extruido contiene un propulsor tal como un gas, por ejemplo, dióxido de carbono, o un compuesto volátil, por ejemplo, un hidrocarburo de bajo peso molecular, o un compuesto que térmicamente se puede descomponer a un gas. El propulsor se disuelve en el producto extruido bajo condiciones de presión relativamente alta dentro del extrusor y, cuando el producto extruido emerge del dado, la repentina liberación de presión hace que el propulsor salga de la solución y se vaporiza, dando como resultado la formación de una espuma.
De acuerdo con resultados empíricos actuales, se ha observado que la capacidad de fabricación y calidad de los productos extruidos pueden ser afectadas y mejoradas a través de la selección del polímero de matriz y agente tensoactivo, así como el porcentaje de API (es decir, carga de fármaco) en la mezcla de extrusión. En general, - la carga máxima de fármaco en un producto extruido deseablemente claro, homogéneo puede ser mejorada a través de la selección del polímero y agente tensoactivo en la mezcla de extrusión y la selección de las concentraciones del API, el polímero, y el agente tensoactivo en la mezcla de extrusión. En algunas modalidades de la invención, se utiliza copovidona (Kollidon VA64) o a Soluplus como un vehículo de polímero, a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 84%, o de aproximadamente 78% a 82%. En estas u otras modalidades de la invención, el agente tensoactivo (por ejemplo, Vitamina E TPGS, Tween20, Tween80, poloxámero F68NF, Span 20, Sucroester WP15, Lauroglycol FCC, SDS, o PEG 400) puede ser empleado a un nivel de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, muy preferiblemente aproximadamente 6% a aproximadamente 9%. En estas y otros modalidades preferidas, el contenido de API en la mezcla de extrusión puede variar de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25%, de preferencia de aproximadamente 5% a 20%, con mayor preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%. Opcionalmente, también se puede incluir un agente de desliz (por ejemplo, Aerosil) en la mezcla de extrusión a un nivel de aproximadamente 0% a aproximadamente 3%, de preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%.
A este respecto, se observa que, en una o más modalidades, puede ser deseable controlar la relación de % en peso de dos o más délos componentes (por ejemplo, el API y el agente tensoactivo) de la mezcla de extrusión, con el fin de, por ejemplo, optimizar la procesabilidad de la mezcla (por ejemplo, para optimizar las propiedades físicas de la mezcla para propósitos de fabricación, tal como degradación, temperatura de transición de vidrio (Tg), tiempo de liberación, etc.)- De esta manera, estas relaciones pueden variar como una función de, por ejemplo, las condiciones del procedimiento y/o componentes utilizados en la mezcla de extrusión. Sin embargo, en varias modalidades ilustrativas, la relación de % en peso de, por ejemplo, el API al agente tensoactivo puede variar de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:15, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 (por ejemplo, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1.5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente :1.5 o aproximadamente 1:2). A este respecto, además se observa que, en estas y otras modalidades adicionales, dos o más APIs (por ejemplo, dos o más compuestos que caen dentro del alcance de la Fórmula I, o alternativamente un compuesto que cae dentro del alcance de la Fórmula I y otro compuesto o activo, tal como otro compuesto quimioterapéutico aquí descrito) puede ser utilizado en la mezcla de extrusión (siempre que, por ejemplo, los compuestos sean adecuados y estables bajo condiciones de procesamiento y hay apoca o nada de interacción entre los compuestos que pudiera conducir a inestabilidad química de los compuestos).
A este respecto, además se observa que la selección o elección del vehículo de polímero puede impactar varias propiedades de desempeño del producto extruido resultante (o composición). Por ejemplo, en algunos casos, se ha observado que cuando la carga de fármaco se incrementa con relación a la cantidad de vehículo de polímero, la velocidad de liberación es más lenta. Sin embargo, también se ha observado que la velocidad de liberación puede variar, en al menos algunos casos, de un vehículo de polímero al otro; por ejemplo, se ha observado que la velocidad de liberación que utiliza Soluplus es más lenta que cuando se utilizan vehículos de polímero de copovidona comparables. Los resultados empíricos actuales también sugieren que la velocidad de liberación, así como las variaciones de ahí, son, al menos en algunos casos, independientes del agente tensoactivo (por ejemplo, poloxámero, Tween80, solutol, cremophor, etc.) que se utiliza; por ejemplo, se ha observado que la cantidad de agente tensoactivo (por ejemplo, poloxámero) tiene poco, si hay alguno, impacto sobre la velocidad de liberación cuando se utiliza con Soluplus (solo o en combinación como un vehículo de polímero, copovidona). Sin estar ligado a alguna teoría en particular, generalmente se cree que esto puede deberse, a por lo menos en parte, el Soluplus que actúa como un agente tensoactivo, también. Los resultados empíricos actuales además sugieren que las diferencias en la velocidad de liberación ocurren cuando se utilizan mezclas de vehículos de polímero, también; por ejemplo, se ha observado que una mezcla de partes iguales de Soluplus y un vehículo de polímero copovidona da como resultado una velocidad de liberación que es más lenta que la velocidad de liberación observada cuando solo se utiliza Soluplus. Además, se ha observado que a medida que la cantidad del vehículo de polímero copovidona se incrementa en esta mezcla, más se reduce la velocidad de liberación.
La biodisponibilidad de la dispersión sólida producida por la extrusión por fusión puede valorarse a través de estudios de capacidad de dispersión. La velocidad de liberación del API a partir de los productos extruidos puede medirse en muestras después del surtido de los productos extruidos en un ambiente ácido (por ejemplo, 0.1N HCI) a aproximadamente temperatura fisiológica (por ejemplo, 37°C) para simular la liberación de fármaco en el tracto gastrointestinal en seres humanos. En general, los resultados empíricos actuales han mostrado que las formulaciones con una carga más alta de fármaco tienen una velocidad de liberación más baja de API. También se observó que aunque el nivel más alto de agente tensoactivo conduce a una liberación más rápida de API, un exceso de agente tensoactivo puede afectar la capacidad de fabricación de los productos extruidos.
Una vez enfriada a temperatura ambiente, la dispersión sólida extruida por fusión puede ser almacenada hasta utilizarse o procesamiento adicional. Se ha determinado, por ejemplo, a través de calorimetría diferencial de barrido (DSC), que los productos extruidos fabricados a través del procedimiento de la presente invención generalmente son sistemas mono-fásicos en donde el riesgo de separación de fase es insignificante aún por duraciones extendidas de almacenamiento. Si se desea, la dispersión sólida puede ser triturada o molida para formar gránulos adecuados para colocarse como relleno en cápsulas o mediante moldeo o compresión para formar una tableta, con excipientes adicionales como los convencionalmente utilizados en dichas formas de dosis, por ejemplo, aquellas listadas aquí anteriormente.
En una modalidad, se puede utilizar un aparato de molienda (por ejemplo, un Quadro U5 Cornil) equipado con tamices que tienen varios tamaños de abertura (en la escala de 100 a 1000 pm) para moler los productos extruidos. La distribución de los tamaños de las partículas producidas mediante molida es substancialmente consistente a través del procedimiento de molienda y no se ve significativamente afectado por el tamaño del lote (por ejemplo, de aproximadamente 100 g a aproximadamente 45 kg) de los productos extruidos. El producto extruido molido además puede ser mezclado con un llenador (por ejemplo, fosfato dicálcico (DCP) o croscarmelosa sódica), o lubricante (por ejemplo, estearil fumarato de sodio). La capacidad de formación de tableta, caracterizada por la resistencia a la tensión como una función de presión de compactación, puede ser valorada en un simulador de prensa de tableta (por ejemplo, Presster, Metropolitan Computing Corporation). En general, las formulaciones hechas a partir de productos extruidos claros típicamente muestran una mejor capacidad de formación de tableta que aquellas hechas a partir de productos extruidos nebulosos. Además, la adición de DCP u otros llenadores y la reducción del tamaño de partícula (según determinado a través de los tamaños de abertura de tamiz de Cornil), así como un incremento en el contenido de humedad en el producto extruido molido, todos mejoras la capacidad de formación de tableta.
La biodisponibilidad de las tabletas producidas a partir de productos extruidos molidos puede ser valorada a través de estudios de disolución in vitro, utilizando, por ejemplo, el método de Tipo 2 del aparato USP. Se ha observado, en diferentes modalidades, que de aproximadamente 90% a aproximadamente 100% del API puede ser liberado de tabletas de 50 mg en 6 a 8 horas. Se pueden obtener resultados similares utilizando ya sea un regulador de pH de fosfato o 0.01 N de HCI. Con base en los resultados empíricos actuales, la velocidad de disolución parece ser independiente del tamaño de partícula de los productos extruidos molidos antes de la compresión y el contenido de humedad en las tabletas, y sol ligeramente se redujo por la adición de DCP. Esto parece apoyar un mecanismo de liberación de fármaco a base de erosión en las tabletas, la velocidad de disolución aparentemente siendo una función de la composición de tableta.
F. Formas de Dosis y Regímenes Los términos "que se puede suministrar oralmente", "administración oral" y "oralmente administrado" aquí se refieren a la administración a un sujeto per os (p.o.), es decir, administración en donde la composición es inmediatamente ingerida, por ejemplo, con la ayuda de un volumen adecuado de agua u otro liquido potable. La "Administración oral" se distingue aquí de la administración intraoral, por ejemplo, administración sublingual o bucal o administración tópica a tejidos intraorales tales como tejidos periodontales, que no involucra una ingestión inmediata de la composición.
Se deben selecciona la forma de ingrediente activo (por ejemplo, compuesto parental o sal), el vehículo(s) polimérico, agente(s) tensoactivo, y otros ingredientes opcionales, y se deben utilizar cantidades relativas de estos componentes, para proporcionar una dispersión sólida o forma de dosis que tiene bioabsorción aceptable cuando se administra oralmente. Dicha bioabsorción puede ser evidenciada, por ejemplo, a través del perfil farmacocinético (PK) de la dispersión sólida o forma de dosis, más particularmente a través de la Cmax o AUC, por ejemplo, AUC0-24 o AUC0-~ a una dosis particular o aún una escala de dosis. Ilustrativamente, la biodisponibilidad puede ser expresada como un porcentaje, por ejemplo, utilizando el parámetro F, el cual calcula AUC para suministro oral de una composición de prueba como un porcentaje de AUC para suministro intravenoso (i.v.) del fármaco en un solvente adecuado, tomando en cuenta cualquier diferencia entre dosis orales e i.v.
La biodisponibilidad puede ser determinada a través de estudios de PK en seres humanos o en cualquier especie de modelo adecuada. Para los propósitos de la presente, generalmente es adecuado un modelo de perro. En varias modalidades ilustrativas, las composiciones de la invención exhiben biodisponibilidad oral de al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 30%, hasta o más de aproximadamente 50%, en un modelo de perro, cuando se administra como una dosis individual de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 mg/kg a animales en ayuno o no en ayuno.
Las composiciones aquí abarcadas, incluyendo las composiciones aquí generalmente descritas o especificadas, son útiles para suministrar oralmente un fármaco que es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. Por consiguiente, un método de la invención para suministrar dicho fármaco a un sujeto comprende administrar oralmente una composición como se describió anteriormente.
El sujeto puede ser un ser humano o no ser humano (por ejemplo, un animal de granja, zoológico, de trabajo o de compañía, o un animal de laboratorio usado como un modelo), pero en una modalidad importante, el sujeto es un paciente ser humano con la necesidad del fármaco, por ejemplo, para tratar una enfermedad caracterizada por una disfunción apoptótica y/o sobre-expresión de una proteína de la familia Bcl-2 anti-apoptótica. Un sujeto ser humano puede ser un hombre o una mujer de cualquier edad. El paciente es típicamente un adulto, pero un método de la invención puede ser útil para tratar cáncer en un niño, tal como leucemia, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, en un paciente pediátrico.
La composición normalmente se administra en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapéuticamente efectiva del fármaco. El término "dosis diaria" aquí se refiere a la cantidad de fármaco administrado por día, sin considerar la frecuencia de administración. Por ejemplo, si el sujeto recibe una dosis diaria de 150 mg dos veces al día, la dosis diaria es de 300 mg. El uso del término "dosis diaria" se entenderá que no implica que la cantidad de dosis especificada sea necesariamente administrada una vez al día. Sin embargo, en una modalidad particular, la frecuencia de dosificación es una vez al día (q.d.) y la dosis diaria y dosis unitaria, en esta modalidad, son la misma cosa.
Los que constituye una dosis terapéuticamente efectiva depende del compuesto particular, el sujeto (incluyendo especies y el peso del cuerpo del sujeto), la enfermedad (por ejemplo, el tipo particular de cáncer) que se tratará, la etapa y/o severidad de la enfermedad, la tolerancia del compuesto que tiene el sujeto individual, si el compuesto se administra en monoterapia o en combinación con uno o más de otros fármacos, por ejemplo, otros quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer, y otros factores. De esta manera, la dosis diaria puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000 mg. Pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores en situaciones específicas. Se entenderá que la oración de aquí de una dosis "terapéuticamente efectiva" no necesariamente requiere que el fármaco sea terapéuticamente efectivo si solo se administra una dosis individual; típicamente la eficacia terapéutica depende de la composición que es administrada repetidamente de acuerdo con un régimen que involucra una frecuencia apropiada y duración de administración. Fuertemente se prefiere que, aunque la dosis diaria seleccionada sea suficiente para proporcionar un beneficio en términos de tratamiento de cáncer, no debe ser suficiente para provocar un efecto lateral adverso a un grado inaceptable o intolerable. Una dosis terapéuticamente efectiva adecuada puede ser seleccionada por el médico con experiencia ordinaria sin experimentación indebida basándose en la presente descripción y en la técnica aquí presentada, tomando en cuenta factores tales como aquellos mencionados anteriormente. El médico, por ejemplo, puede empezar con un paciente con cáncer en un curso de terapia con una dosis diaria relativamente baja y titular la dosis hacia arriba durante un período de días o semanas, para reducir el riesgo de efectos laterales adversos.
Ilustrativamente, las dosis adecuadas de un compuesto de la Fórmula I son en general de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,000 mg/día, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/día o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg/día, administradas a un intervalo de dosis promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días, por ejemplo, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. En la mayoría de los casos, es adecuado un régimen de administración de una vez al día (q.d.) Un "intervalo de dosis promedio" aquí se define como una extensión de tiempo de, por ejemplo, un día o una semana, dividido entre el número de dosis unitarias administradas durante esa extensión de tiempo. Por ejemplo, cuando se administra un fármaco tres veces al día, alrededor de las 8:00 am, en la tarde, y aproximadamente a las 6:00 pm, el intervalo de dosis promedio es de 8 horas (una extensión de tiempo de 24 horas dividido entre 3). Si el fármaco es formulado como una forma de dosis discreta tal como una tableta o cápsula, una pluralidad (por ejemplo de 2 a aproximadamente 10) de formas de dosis administradas a una vez se considera una dosis unitaria para el propósito de definir el intervalo de dosis promedio.
Cuando la composición está en la forma de una cápsula, de una a una pequeña pluralidad de cápsulas puede ser ingerida toda, típicamente con la ayuda de agua u otro líquido bebible para ayudar al procedimiento de ingestión. Los materiales adecuados de cubierta de cápsula incluyen, sin limitación, gelatina (en la forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica suave), almidón, carragenano y HPMC.
La administración puede ser con o sin alimento, es decir, en una condición sin ayuno o con ayuno. Generalmente se prefiere administrar las composiciones de la presente a un paciente sin ayuno.
G. Monoterapias y Terapias de Combinación Las composiciones de la invención son adecuadas para usarse en monoterapia o en terapia de combinación, por ejemplo, con otros quimioterapéuticos o con radiación ionizante. Una ventaja particular de la presente invención es que permite la administración oral de una vez al día, un régimen que es conveniente para el paciente quien está experimentando el tratamiento con otros fármacos oralmente administrados en un régimen de una vez al día. La administración oral fácilmente se logra por el mismo paciente o por un cuidador de salud en la casa del paciente; también es una ruta conveniente de administración para pacientes en un hospital o establecimiento residencia de cuidado.
Las terapias de combinación ilustrativamente incluyen la administración de una composición de la presente invención concomitantemente con uno o más de bortezomib, carboplatina, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etoposida, fludarabina, irinotecan, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina, y similares, por ejemplo, con una politerapia tal como CHOP (ciclofosfamida ' + doxorubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vi ncristi na + prednisona), R-CHOP (rituximab + CHOP) o DA-EPOCH-R (dosis ajustada de etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y rituximab).
Una composición de la invención puede ser administrada en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, antimitóticos, anti-proliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros agentes inductores de apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de una trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (elementos de encaje de célula T biespecíficos), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK), inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión de dominio variable doble (DVDs), inhibidores de receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB2 o HER/2neu), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos no intercalados, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de JKA2, inhibidores de objetivo de rapamicina de mamífero (mTOR), microARNs, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno (MEK), proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (Plk) , inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa, retinoides, deltoides, alcaloides de plantas, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARNs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíf icos que dirigen a las células T a atacar células cancerosas uniendo simultáneamente las dos células. La célula T después ataca la célula cancerosa objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitado por teoría, uno de los mecanismos a través de los cuales las células T producen apoptosis de la célula cancerosa objetivo es a través de exocitosis de componentes de gránulo citolíticos, los cuales incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis a través tanto de perforina como de granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 puede mejorar los efectos citotóxicos producidos por células T cuando se dirigen a células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
Los siARNs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'- desoxinucleótido, ribonucleótidos conteniendo 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El siARN puede tener longitudes variables (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (por ejemplo, horquillas, estructuras de cadena individuales/dobles, ranuras/huecos, desigualdades) y se procesan en las células para proporcionar silencio de gen activo. Un siARN de estructura de cadena doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada estructura de cadena (extremos rasurados) o extremos asimétricos (colgantes). El colgante de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la misma estructura de cadena de sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una estructura de cadena dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los siARNs que tienen como objetivo Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263 o ABT-737 en varias líneas de célula tumoral (Tse et al. (2008) Cáncer Res. 68:3421-3428 y referencias ahí citadas).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalentes se diseñan por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión a antígeno y en general no son anticuerpos de existencia natural. El término "proteína de unión multiespecífica" se refiere a una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno.
Dichos DVDs pueden ser monoespecíf icos (es decir, capaces de unir un antígeno) o multiespecíficos (capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión de DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera se denominan como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con u n total de 6 CDRs involucradas en la unión a antígeno por sitio de unión a antígeno.
Los agentes de alquilación incluyen altretamina, AMD-473, AP-'5280, apaziquona, bendamustina, brostallicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, Cloretazine™ (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida, y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de tirosina cinasa de receptor endotelial específico (Tie-2), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los anti-metabolitos incluyen Alimta™ (pemetrexed disodio, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda™ (capecitabina), carmofur, Leustat™ (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil- 1 -ß-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorin, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran™ (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatin, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurin, tegafur, vidarabina, UFT, y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina, y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, LN-8054, VX-680, inhibidores de aurora cinasa A-específica, inhibidores de aurora cinasa B-específ ica, inhibidores de pan-aurora cinasa.
Los inhibidores de proteína de la familia Bcl-2 distintos a los compuestos de la Fórmula I incluyen AT-101 ((-)gossypol) , Genasense™ oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2 (G3139 o oblimersen), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen (BMS-354825), Gleevec™ (imatinib), y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, f lavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202 o R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bextra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2.-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfen¡l)-1 H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, anti-EGFR ¡mmunoliposomas, EGF-vacuna, EMD-7200, Erbitux™ (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA , Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, Tykerb™ (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724714, Cl-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos tri-funcionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoolanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 y similares.
Los inhibidores de p roteínas de apoptosis incluyen H GS- 029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22- C-MMAE, anti-CD22-MCC-DM , CR-01 -vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL y anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab , H GS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE tales como GSK-923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB-018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901 , PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1 , y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen Amigesic™ (salsalato), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofeno), Orudis™ (cetoprofen), Relafen™ (nabumetona), Feldene™ (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve™ y Naprosyn™ (naproxen), Voltaren™ (diclofenaco), Indocin™ (ind'ometacina), Clinoril™ (sulindac), Tolectin™ (tolmetina), Lodine™ (etodolac), Toradol™ (cetorolac), Daypro™ (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxatin™ (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatin™ (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.
Los inhibidores de ciñas de tipo Polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa incluyen wortmannin, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin™ (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) and Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787 o ZK-222584), Sutent™ (sunitinib o SU-11248), VEGF trap, Zactima™ (vandetanib o ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalados tales como aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, Adriamycin™ (doxorubicina), Blenoxane™ (bleomicina), daunorubicina, Caelyx™ y Myocet™ (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirubicina, glarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, streptozocin, Valstar™ (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, Camptosar™ (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecan, edotecarin, Ellence™ y Pharmorubicin™ (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecin, pirarbucin, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen Avastin™ (bevacizumab), anticuerpos específicos CD40, chTNT-1/?, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), anticuerpos IGF1 R-específ icos, lintuzumab, Panorex™ (edrecolomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
Terapias hormonales incluyen Arimidex™ (anastrozol), Aromasin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (cetrorelix), degarelix, deslorelin, Desopan™ (trilostano), dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol™ (doxercalciferol) , Renagel™ (carbonato de s evelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilutamida), tamoxifen incluyendo Nolvadex™ (citrato de tamoxifen), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™ (finasterida), rilostano, Suprefact™ (buserelina), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) incluyendo Trelstar™ (triptorelin), histrelin incluyendo Vantas™ (implante de histrelin), Modrastane™ (trilostano), Zoladex™ (goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoin), tretinoin incluyendo Atragen™ (tretinoina liposomal), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteosoma incluyen Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Ejemplos de inmunológicos incluyen interferones otros agentes inmuno-mejoradores. Los Interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, Actimmune™ (interferón gamma-Ib), interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferone (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), Beromun™ (tasonermin), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), dacarbazina, denileukin, epratuzumab, Granocyte™ (lenograstim), lentinan, leucocito alfa interferón, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna melanoma, mitumomab, molgramostim, Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicin), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim , sizofiran, teceleukin, Theracys™ (BCG o Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substancia específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin™ (aldesleukin), Zadaxin™ (thymalfasin), Zenapax™ (daclizumab), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral, e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (citocina arabinosida, ara C o arabinosida C), doxifluridina, Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina) , Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Troxatyl™ (troxacitabina), y similares.
Los análogos de purina incluyen Lanvis™ (tioguanina), Purinethol™ (mercaptopurina), y similares.
Los agentes antimicóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxi-fenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de DM2 tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Las composiciones de esta invención también pueden ser utilizadas como radio-sensibilizadores que mejoran l eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia de fuente no sellada y similares.
Además o alternativamente, una composición de la presente invención puede ser administrada en combinación con uno o más agentes antitumorales o quimioterapéuticos seleccionados de Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), Advexin™ (vacuna Ad5CMV-p53 o contusugene ladenovec), Altocor™ o Mevacor™ (lovastatina), Ampligen™ ( po I i ( I >-po I i ( C 12U), un ARN sintético), Aptosyn™ (exisulind), Aredia™ (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano ( 1 -metil-3 , 17-dion-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteni), AVE-8062 (derivado de combretaestatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin™ (vacuna melanoma), CeaVac™ (vacuna de cáncer), Celeuk™ (celmoleukin), histamina incluyendo Ceplene™ (diclorhidrato de histamina), Cervarix™ (AS04 (HPV) vacuna de virus papiloma humano adsorbido con auxiliar), CHOP (Cytoxan™ (ciclofosfamida) + Adriamycin™ (doxorubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), combretaestatina A4P, Cypat™ (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina difteria fusionados vía un enlazador His-Ala factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (loción de liposoma T4N5), ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (D XAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), eniluracil (etiniluracilo), escalamina incluyendo Evizon™ (lactato d e escalamina), enzastaurin, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™ (virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (vacuna de conjugado de gangliosido), GVAX™ (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelin, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, Junovan™ y epact™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (trimetrexato glucuronato), Nipent™ (pentostatina), Onconase™ (ranpirnasa, una enzima de ribonucleasa), Oncophage™ (vitespen, tratamiento de vacuna de melanoma), OncoVAX™ (vacuna IL-2), Orathecin™ (rubitecan), Osidem™ (fármaco de célula a base de anticuerpo), Ovarex™ MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel nanopartícula estabilizada con albúmina, paclitaxel, Pandimex™ (aglicona saponinas de ginseng que comprenden 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac™-VF (vacuna de cáncer en investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catumaxomab), Revlimid™ (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline™ LA (lanreotida), Soriatane™ (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacuna STn-KLH), Thymitaq™ (diclorhidrato nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: portador de ADN conteniendo el gen para factor-a de necrosis tumoral), Tracleer™ o Zavesca™ (bosentan), TransMID-107R™ (KSB-311, toxinas de difteria), tretinoin (retina-A), Trisenox™ (trióxido arsénico), Ukrain™ (derivado de alcaloides de la planta celandina superior), Virulizin™, Vitaxin™ (anticuerpo anti-a?ß3), Xcytrin™ (motexafin gadolinio), Xinlay™ (atrasentan), Xyotax™ (paclitaxel poliglumex), Yondelis™ (trabectedin), ZD-6126 (N-acetilcolcinol-O-fosfato), Zinecard™ (dexrazoxano), ácido zolendrónico, zorubicina y similares.
En una modalidad, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto que necesita de la misma para tratar una enfermedad durante la cual está sobre-expuesto a uno o más de proteína Bcl-2 anti-apoptótica, proteína Bcl-XL anti-apoptótica y proteína Bcl-w anti-apoptótica.
En otra modalidad, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto que necesita de la misma para tratar una enfermedad de crecimiento celular anormal y/o apoptosis mal regulada.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo e intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor del cerebro primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o de célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñón y/o uretra, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de los mismos.
En una modalidad más particular, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto que necesita de la misma para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer del bazo.
De acuerdo con cualquiera de estas modalidades, la composición se administra en monoterapia o en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Por ejemplo, un método para tratar mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo e intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor del cerebro primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o de célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñon y/o uretra, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de los mismos en un sujeto comprende administrar al sujeto cantidades terapéuticamente efectivas de (a) una composición de la invención y (b) uno o más de etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib.
En modalidades particulares, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma en una terapia de combinación con etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente efectiva, para el tratamiento de una malignidad linfoide tal como linfoma de célula B o linfoma de no Hodgkin.
En otras modalidades particulares, una composición de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma en una monoterapia o en una terapia de combinación con etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente efectiva, para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
La presente invención también proporciona un método para mantener, en la corriente sanguínea de un paciente humano con cáncer, una concentración, en plasma, terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I y/o uno o más metabolitos del mismo, que comprende administrar al sujeto una dispersión acuosa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma esencialmente no cristalina en una matriz que comprende un vehículo polimérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de dosis equivalente al compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día, a un intervalo de dosis promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
Lo que constituye una concentración en plasma terapéuticamente efectiva depende inter alia en el compuesto particular de la Fórmula I, el cáncer particular presente en el paciente, la etapa, severidad y agresividad del cáncer, y el resultado buscado (por ejemplo, estabilización, reducción en el crecimiento del tumor, encogimiento del tumor, riesgo reducido de metástasis, etc.). Fuertemente se prefiere que, aunque la concentración en plasma es suficiente para proveer un beneficio en términos de tratamiento de cáncer, no debe ser suficiente provocar un efecto lateral adverso a un grado inaceptable o intolerable.
En otra modalidad, una composición se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma para tratar un trastorno inmune o autoinmune. Dichos trastornos incluyen síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia, enfermedades inmunes agudas y crónicas asociadas con trasplanté de órgano, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriática, y artritis reactiva), enfermedad bullosa autoinmune, abetalipoproteinemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, daño hepático inducido por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de alfa-1 -antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, degeneración de célula del asta anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome anti-fosfolípido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aórticos y periféricos disección aórtica, hipertensión arterial, arteriesclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (sostenida o paroxismal), aleteo auricular, bloque atrio-ventrícular, hipotiroidismo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune de tipo 1 (hepatitis autoinmune clásica o lupoide), hipoglicemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de tiroides autoinmune, linfoma de célula B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BTM), bronquiolitis obliteran, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome paralizante cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta de inflamación de derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones cerebrales corticales, trastornos cerebrales, taquicardia atrial caótica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, chlamydia, colestasis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común colorrectal (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad de tejido conectivo, dermatitis por contacto, anemia hemolítica positiva a Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosa criptogénica, sepsis de cultivo negativo, fibrosis quística, trastornos asociados con terapia de citocina, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, desmielinización, fiebre hemorrágica por dengue, dermatitis, escleroderma dermatitis, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpo de Lewy difuso, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en edad media, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármaco, hepatitis inducida por fármaco, trastornos del movimiento inducidos por fármaco inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del CNS, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebrales, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo, fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena de gas, úlcera gástrica, arteritis de célula gigante, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmune gotoso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra huésped, sepsis gram-negativa, sepsis gram-positiva, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococo del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, tricoleucemia o leucemia de célula peluda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombolítica trombocitopénica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis VC, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinético, reacciones de hipersensibilidad, alveolitis alérgica extrínseca, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evaluación hipotalámica-pituitaria-adrenal, enfermedad idiopática de Addison, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrática, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, daño por isquemia-reperfusión, ataque isquémico, |anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar de infiltración linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, dolor de cabeza como migraña, trastorno de multi-sistema mitocondrial, enfermedad mixta de tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad mixta de tejido conectivo, gamopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas, Shy-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/Enfermedad Libre de Royal, miastenia grave, vasculitis microscópica de los ríñones, mycobacterium avium intracelular, mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodisplásico, infarto al miocardio, trastornos isquémicos al miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de trasplante de órgano, orquitis/epididimitis, procedimientos de inversión de orquitis/epididimitis, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parásitas, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perene, enfermedad del pericardio, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, Pneumocystis carinii neumonía, neumonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal y síndrome de cambios en la piel), síndrome pos-perfusión, síndrome pos-bomba, síndrome de cardiotomía pos-Mi, enfermedad pulmonar intersticial pos-infecciosa, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial pos-inflamatoria, fibrosis de radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, NOS de enfermedad renal, hipertensión renovascular, daño por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil del tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, ataque, anemia de célula falciforme, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad de Sjogren, síndrome de Sjógren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios de la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espino-cerebrales, espondiloartropatía, deficiencia poliglandular esporádica tipo I, deficiencia poliglandular esporádica tipo II, enfermedad de Still, miositis por estreptococo, ataque, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía sinpatética, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil inicial sistémica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada con lupus sistémico eritematoso, nefritis lúpica, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar asociada con esclerosis sistémica, ALL de célula T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, telangiectasia, enfermedades mediadas de tipo Th2 y de tipo Th1, tromboangitis obliteran, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), resistencia a insulina de tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía eolítica ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardiacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítíca, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrílación ventrícular, vitíligo, enfermedad hepática aguad, infecciones virales u fúngicas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemofagocítica vital-asociado, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff , enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, yersinia y artropatía asociada con salmonella, y similares.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripción de ninguna manera. Por ejemplo, se apreciará que las composiciones o formulaciones de escala de laboratorio, o mezclas de extrusión, aquí nombradas en general pueden ser escaladas hacia arriba en vista de los detalles provistos sin apartarse del alcance pretendido de la presente solicitud.
Los ingredientes comercialmente disponibles usados en los ejemplos, que pueden ser substituidos con ingredientes comparables de otros proveedores, incluyen Tween™ 80 de Uniqema (agente tensoactivo polisorbato 80), y Soluplus™ de BASF (copolímero de injerto de polietilen glicol, polivínil-caprolactama y acetato de polivinilo).
En los ejemplos, "API" (ingrediente farmacéutico activo) puede ser cualquier compuesto de la Fórmula I, agregado en una forma de compuesto parental esencialmente anhidro (es decir, no sal). Los siguientes compuestos son más específicamente contemplados para la formulación de acuerdo con los ejemplos: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-il oxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}-sulfonil)benzamida - Compuesto 89; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)-amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Compuesto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } -piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida - Compuesto 5; frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - i I ] m e t M } -piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 9; c/s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 29; frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I }-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - iljmetil}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-pir¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da -Compuesto 277; N-({5-bromo-6-[(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilp¡peridin-4-¡l)am¡no]-pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 61 ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 -il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)am¡no]-fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida Compuesto 378; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - iljmetil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (metilsulfon¡l)pirrolid¡n-3-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da Compuesto 149; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(írans-4-hidroxi-4-met¡lciclohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida Compuesto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 -iljmetil}-piperazin-1 - ¡l)-N-[(4-{[(c/s-4-hidroxi-4-met¡lciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da Compuesto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } -piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 311; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-¡loxi)benzamida - Compuesto 118; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil}-piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida - Compuesto 134; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianomet'il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m e t i I } -piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 253; N-[(4-{t(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida -Compuesto 108; y 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - i I ] m eti I}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Compuesto 234.
Ejemplo 1: Extrusión por fusión Haciendo referencia ahora a la Figura 1, se muestra en 100, una modalidad de un procedimiento que incluye la extrusión por fusión útil para formar un producto de dispersión sólida. Una paso de granulación 195 incluye combinar uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes tensoactivos, y uno o más de otros ingredientes opcionales y transformar estos componentes en una forma granulada. Por ejemplo, un polímero farmacéuticamente aceptable puede ser provisto en una forma de material de abastecimiento, tal como pellas, las cuales después se muelen y se mezcla con un agente tensoactivo. Otros ingredientes, tales como un agente anti-formador de torta o emulsificante, pueden ser incluidos en el paso de granulación 105.
El polímero(s) granulado, agente(s) tensoactivo(s) e ingrediente(s) opcional(es) después se mezclan/tamizan en 115 con la adición del API 120. Por ejemplo, una vez que el API es convenientemente mezclado con el polímero(s) granulado, agente(s) tensoactivo(s) e ingrediente(s) opcional(es) para formar una mezcla esencialmente uniforme, la mezcla además puede ser tamizada para seleccionar un tamaño uniforme.
En este punto, la mezcla combinada y tamizada puede ser procesada a través de un paso de extrusión y de calandrado 125, en donde la mezcla es sometida a presión y/o calor adecuado para fusionar al menos una porción de la mezcla. Por ejemplo, se puede utilizar un extrusor de tipo tornillo en este paso. Los extrusores de tipo tornillo adecuados incluyen un extrusor de doble tornillo Leistritz Micro 18 o Micro 27.
Después de la extrusión, la mezcla o producto extruido puede ser sometido a calandria al oprimir con un rodillo o una serie de rodillos. Es decir, como se muestra en 125, la mezcla del paso de mezclado/tamizado 115 primero es extruida y después calandrada. El calandrado puede incluir someter el producto extruido a un rodillo que tiene una o más cavidades que oprimen el producto extruido en una forma de lenteja u otra forma. Opcionalmente, el producto extruido no es calandrado en 125 (no mostrado) pero continuar a través del resto del procedimiento ilustrado en la Figura 1.
El material extruido y calandrado se enfría y se deja regresar a una fase substancialmente sólida antes de ser molido, como se muestra en 130, en donde el sólido es molido, pulverizado o cortado en partículas más pequeñas. El material molido después se mezcla y/o tamiza, 135, después de la adición de uno o más ingredientes opcionales 140.
Un paso de compresión 145 fuerza al material mezclado y/o tamizado a la forma final deseada, tal como una tableta que proporcione una dosis particular del API. Finalmente, se puede aplicar un revestimiento al material comprimido como se muestra en 150. El revestimiento, tal como un revestimiento polimérico, puede hacer que el material comprimido sea más suave y más fácil de ingerir, puede controlar la velocidad de liberación del API, puede hacer que el material sea más resistente al ambiente (extendiendo la vida de almacenamiento), y/o puede mejorar la apariencia de la tableta.
En una modalidad alternativa, en lugar de introducir el agente tensoactivo en la composición como parte del paso de granulación 105, un sistema de dosificación de líquido (no mostrado) puede ser utilizado para dosificar un agente tensoactivo líquido (por ejemplo, Tween80) en la composición en un punto diferente en el procedimiento. Por ejemplo, en una modalidad alternativa, un agente tensoactivo líquido puede ser dosificado utilizando un sistema de dosificación de líquido en la composición durante el paso de extrusión 125.
Ejemplo 2: Tabletas formadas a través de un procedimiento que incluye extrusión por fusión Se combinaron los siguientes componentes (en % en peso) y se extruyeron por fusión para formar un producto extruido: 12% API; 80% copovidona 60/40; 7% Tween™ 80; y 1% dióxido de silicio coloidal.
En particular, estos componentes pueden ser procesados como se muestra en la Figura 1 a través de granulación 105, mezclado y/o tamizado 115, extrusión y calandrado 125. La copovidona, Tween™ 80 y dióxido de silicio coloidal pueden ser provistos en 110 en el paso de granulación 105 y el API puede ser provisto en 120 en el paso de mezclado/tamizado 115.
El paso de extrusión/calandrado 125 se realiza utilizando un extrusor de tipo tornillo, en donde los parámetros del procedimiento de extrusión incluyen: Temperatura: bloque de calentamiento 1 95°C bloques de calentamiento 2-5 155°C bloque de calentamiento 6 (dado) 140°C Velocidad de tornillo. 150 rpm Velocidad de alimentación. 1.5 kg/h Vacío: 200 mbarias El producto extruido después puede ser procesado como se muestra en la Figura 1 a través de molienda 30, mezclado/tamizado 135, compresión 145 y revestimiento 150. El producto extruido además puede ser combinado con los siguientes ingredientes (provistos en 140 como en la Figura 1) para proporcionar la formulación de tableta: Producto extruido 78.5% Fosfato dicálcico 20.0% Estearil fumarato de sodio 0.5% Dióxido de silicio coloidal 1.0% Ejemplo 3: Dispersión sólida preparada a través de extrusión por fusión Los siguientes componentes (en % en peso) se combinaron y se extruyeron por fusión para formar un producto extruido, a través de un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2: 10% API; 82% copovidona 60/40; 7% TPGS; 1% dióxido de silicio coloidal.
El producto extruido resultante después puede ser procesado como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4: Dispersión sólida preparada a través de extrusión por fusión Los siguientes componentes (en % en peso) se combinaron y se extruyeron por fusión para formar un producto extruido, a través de un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2: 12% API; 78% copovidona 60/40; 7% TPGS; 2% laurato de propilen glicol; y 1% dióxido de silicio coloidal.
El producto extruido resultante después puede ser procesado como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 5: Dispersión sólida preparada a través de extrusión por fusión Los siguientes componentes (en % en peso) se combinaron y se extruyeron por fusión para formar un producto extruido, a través de un procedimiento como se describe en el Ejemplo 2: 12% API; 80% Soluplus™; 7% poloxámero; y 1% dióxido de silicio coloidal.
El producto extruido resultante después puede ser procesado como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6: Estudio de Factibilidad de Extrusión por Fusión Se realizaron experimentos de factibilidad para evaluar la influencia de diferentes excipientes en productos extruidos con un fármaco embebido amorfo. En estos experimentos, las formulaciones incluyeron copovidona (Kollidon VA 64; copolímero de acetato de vinilpirrolidona-vinilo) como el polímero de matriz, compuesto 5 como el ingrediente farmacéutico activo (API), y una variedad de agentes te nsoactivos/plast i ficantes.
Se prepararon lotes con tamaños de 10 g a 30 g. Se pre-mezclaron el agente tensoactivo/plastif ¡cante y el polímero de matriz utilizando un molino de laboratorio (por ejemplo, un molino de laboratorio IKA A10 básico o Rotor GT95). La mezcla pre-combinada se dejó reposar durante 4-48 horas antes de mezclar el compuesto 5 en la mezcla pre-combinada. Toda la mezcla se extruyó en un extrusor de tornillo individual de escala pequeña (por ejemplo, un extrusor MicroCompounder Haake MiniLab). El siguiente Cuadro 1 presenta la apariencia del producto extruido como una función de la temperatura de extrusión y el agente tensoactivo/plastificante.
Se observó que, a partir de las extrusiones de tornillo individual, esa apariencia es una función de temperatura, así como la concentración de los varios componentes presente en la mezcla/combinación. Por ejemplo, en algunos casos, las temperaturas de extrusión tan bajas como 135°C no conducen a productos extruídos uniformemente claros, mientras que una temperatura de extrusión de hasta 160°C conduce a una mejora observable. Sin embargo, notablemente, los productos extruidos estuvieron libres de cristales.
Cuadro 1. Formulaciones de Factibilidad y Apariencia del Producto Extruido La capacidad de dispersión de productos extruidos seleccionados del estudio de factibilidad anterior se probó al surtir cápsulas (conteniendo 500 mg de producto extruido molido y 250 mg de manitol/Aerosil (99:1)) en 250 mi de 0.1 n HCI a 37°C. Después de que se tomaron muestras de puntos de tiempo predeterminado y se analizaron a través de HPLC (HPLC Condiciones: Agilent 1100 Series; Columna: Agilent Zorbax XDB C18, 150 x 4.6 mm, 3.5 µ?t?; flujo: 1.0 ml/min; volumen de inyección: 25 µ?_; temperatura de horno: 30"C; longitud de onda de detección: 314 nm; solvente A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua; solvente B: ACN (acetonitrilo): Metanol (50:50); método usó un gradiente: 0 min = 60% B; 7 min = 95% B; 7.1 min = 60% B; 10 min = 60% B). Varias formulaciones (por ejemplo, 9P01-05) fueron capaces de liberar una cantidad satisfactoria del compuesto 5, pero no todas las dispersiones fueron estables durante un período de tiempo largo. Se mostró que la Vitamina E-TPGS y Tween20, a partir de los estudios de factibilidad y capacidad de dispersión, que son candidatos más adecuados para el agente tensoactivo.
Ejemplo 7: Experimentos de Extrusión Serie 1 Se realizaron otros estudios para evaluar el efecto de la carga de fármaco, nivel de agente tensoactivo, y temperatura de extrusión sobre la apariencia del producto extruido. El compuesto 5 y Aerosil (1%) se utilizaron en cada lote como el fármaco y agente de desliz, respectivamente, los productos extruidos estuvieron libres de cristal residual. Los resultados se resumen en el Cuadro 2. Estos resultados indican que una temperatura de extrusión adecuada es de 150°C.
Cuadro 2. Experimentos de Extrusión Serie I La capacidad de dispersión de productos extruidos se probó al surtir 5 mg del compuesto 5 equivalente de extruido no molido en 75 mi de 0.1N HCI a 37°C. Después, se tomaron muestras de punto de tiempo predeterminado y se analizaron a través de HPLC (200 µ? de la dispersión se diluyó con 800 µ? de acetonitrilo para obtener una solución clara) (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna: Phenomenex ?ß?tp??-??3µ C18 110 A; flujo: 0.3 ml/min; volumen de inyección: 5 µ?; temperatura de horno: 30°C¡ longitud de onda de detección: 220 nm; solvente A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua; solvente B: ACN (acetonitrilo); método fue solvente A 45% ¡socrático, solvente B 55%; el pico se eluye entre 2.5 y 3.5 mins). Varias formulaciones fueron capaces de liberar una cantidad satisfactoria del compuesto 5. Como una tendencia general, se observó que entre más baja es la carga de fármaco mejor es la liberación de fármaco, y 20% de la carga de fármaco dio como resultado una escasa capacidad de dispersión. El análisis de HPLC de los productos extruidos mostró que el contenido de los productos extruidos fue no homogéneo y se correlaciona con el contenido encontrado en la prueba de capacidad de dispersión. Se cree que este es el resultado de un mezclado no homogéneo del API y otros componentes antes de procedimiento de extrusión.
Ejemplo 8: Experimentos de Extrusión Serie II Para determinar si se puede obtener una carga de fármaco de 12%, la apariencia de las mezclas de extrusión conteniendo 10-12% del compuesto 5 se registró a 150°C (Cuadro 3). Las mezclas mostraron no homogeneidad y, por lo tanto, ni se extruyeron ni se probaron para capacidad de dispersión.
Cuadro 3. Experimentos de Extrusión Serie II - Mezcla de Extrusión con 10-12% de Carga de Fármaco n.n. no notado Ejemplo 9: Experimentos de Mezclado para Mejorar la Homogeneidad de la Mezcla Para mejorar la homogeneidad de las mezclas de extrusión y, por lo tanto, la calidad de los productos extruidos, se compararon los resultados de utilizar un mezclador con cuchillas de rápida rotación (molino IKA, Rotor Swiss) y de mezclado natural (logrado utilizando un recipiente ya sea con un mortero de plástico o con las manos protegidas con guantes). Con el fin de verificar la uniformidad de la mezcla, se tomaron cinco muestras aleatorias y el contenido del compuesto 5 (API) (mezcla de extrusión: 12% Compuesto 5; 80% Kollidon VA64; 7% Tween 80; y, 1% Aerosil) en cada uno se determinó a través de HPLC (Cuadro 5) (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna: Phenomenex Gemini-NX3p C18 110 A; flujo: 0.3 ml/min; volumen de inyección: 5 µ?; temperatura de horno: 30°C; longitud de onda de detección: 220 nm; solvente A: 0.1% TFA (ácido trif luoroacético) en agua; solvente B: ACN (acetonitrilo); el método fue solvente A 45% ¡socrático, solvente B 55%; el pico se eluye entre 2.5 y 3.5 mins). Estos resultados indicaron que el mezclado manual dio como resultado una mezcla homogénea.
Cuadro 5. Uniformidad de Mezclas de Mezclado de Maquina v Manual Ejemplo 10: Experimentos de Extrusión Serie III En esta serie, se compararon formulaciones con 10% de carga de fármaco (compuesto 5 como API) con formulaciones con 12% de carga de fármaco (1% Aerosil como agente de desliz, 150°C) (Cuadro 6).
Cuadro 6. Extrusión de Formulaciones con Compuesto 5 a 10% contra 12% de Carga de Fármaco n.n.: no notado La capacidad de dispersión de los productos extruidos se probó al surtir 25 mg del compuesto 5 equivalente de producto extruido no molido en 75 mi de 0.1 N HCI a 37°C. Después, se tomaron puntos de tiempo predeterminado, y muestras y se analizaron a través de HPLC (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna: Phenomenex Gemini-NX3 C18 110 A; flujo: 0.3 ml/min; volumen de inyección: 5 µ?_; temperatura de horno: 30°C; longitud de onda de detección: 220 nm; solvente A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua; solvente B: ACN (acetonitrilo); el método fue solvente A 45% ¡socrático, solvente B 55%; el pico se eluye de entre 2.5 y 3.5 mins). En general, la mayoría de las formulaciones en este estudio liberaron substancialmente todo (90-100%) el API en 240 minutos. Ambas formulaciones de Tween 20 (0P31-01 y 0P32-01) mostraron una baja velocidad de liberación y se liberó más de aproximadamente 60% del API. Aunque las formulaciones con 7% de Vitamina E TGPS y 10% de una carga de fármaco (0P27-02) liberaron substancialmente todo el API, las formulaciones con el mismo agente tensoactivo y 12% de carga de fármaco (0P28-01) liberaron solo aproximadamente 60% de API. Ambas formulaciones de Tween 80 (OP33-01 y 0P21-01) liberaron el API en una forma similar (aproximadamente 100% en 240 minutos).
Ejemplo 11: Experimentos de Extrusión Serie IV - formulaciones de Tween 80 En esta serie, se estudiaron las formulaciones de Tween 80 para encontrar los niveles apropiados de temperatura y agente tensoactivo de productos extruidos conteniendo 12% (Cuadro 7), 13% (Cuadro 8), 14% (Cuadro 9), y 15% (cuadro 10) del compuesto 5 como API. Todos los lotes tienen 1% de Aerosil como agente de desliz.
Cuadro 7. Evaluación de Nivel de Agente Tensoactivo, Temperatura de Extrusión a 12% de Carga de Fármaco Cuadro 8. Evaluación de Nivel de Agente Tensoactivo. Temperatura de Extrusión a 13% de Carga de Fármaco Cuadro 9. Evaluación de Nivel de Agente Tensoactivo, Temperatura de Extrusión a 14% de Carga de Fármaco Cuadro 10. Evaluación de Nivel de Agente Tensoactivo.
Temperatura de Extrusión a 15% de Carga de Fármaco La capacidad de dispersión de los productos extruidos se probó al surtir 25 mg del equivalente del compuesto 5 de producto extruido en 75 mi de 0.1 N HCI a 37°C. Después se tomaron muestras de punto de tiempo predeterminado y se analizaron a través de HPLC (Condiciones de HPLC: Agilent 1100 Series; Columna: Phenomenex Gemini-NX3p C18 110 A; flujo: 0.3 ml/min; volumen de inyección: 5 µ?; temperatura de horno: 30°C¡ longitud de onda de detección: 220 nm; solvente A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua; solvente B: ACN (acetonitrilo); el método fue solvente A 45% ¡socrático, solvente B 55%; el pico se eluye entre 2.5 y 3.5 mins). Los resultados indicaron que al menos los productos extruidos fabricados a 160°C liberaron 80-100% de API en 240 minutos. En general, las formulaciones con una carga de fármaco más alta mostraron una velocidad de liberación más lenta, y el nivel de agente tensoactivo superior condujo a una velocidad más rápida de liberación.
Ejemplo 12: Perfil Farmacocinético de Productos Extruidos Con base en los resultados de la prueba de capacidad de dispersión, se realizó un estudio farmacocinético en perros para productos extruidos de tres formulaciones: Formulación 1 (lote 0P21-02): 12% compuesto 5, 80% copovidona, 7% Tween80, 1% Aerosil Formulación 2 (lote 0P27-01): 10% compuesto 5, 82% copovidona, 7% Vitamina E TPGS, 1% Aerosil Formulación 3 (lote 0P38-01): 12% compuesto 5, 78% copovidona, 7% Tween 80, 2% Lauroglicol, 1% Aerosil Se hicieron cápsulas de 50 mg de resistencia de dosis utilizando Aerosil/Manitol como llenador. Se administraron oralmente dos cápsulas (100 mg) a cada uno de cuatro perros Beagle (dos machos y dos hembras). Los animales ayunaron durante toda la noche y recibieron alimento 30 minutos antes de la dosificación y a través de la duración del estudio. Se recolectaron muestras de plasma a las 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después de la administración de la dosis. Se analizaron los niveles del compuesto 5 en el plasma a través de LC-MS/MS (Cuadro 11). Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos primarios: Cuadro 11. Parámetros Farmacocinéticos de Cápsulas Extruidas (Media (n=4) ± SEM) AUC y Cmax se normalizaron a una dosis de 10 mg/kg.
Los estimados de punto se calcularon con datos no normalizados.
Los resultados indican que las cuatro formulaciones mostraron satisfacer el perfil farmacocinético. Los resultados de las Formulaciones 2 y 3 fueron comparables con una formulación de lípido de referencia. La formulación 1 mostró un régimen farmacocinético excepcionalmente más alto que la referencia.
Ejemplo 13: Estudios de Separación de Fase en Productos Extruidos del Compuesto 5 Para investigar los potenciales de separación de fase, se realizaron pruebas de ciclo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) en el producto extruido de la Formulación 1 en el Ejemplo 13. El producto extruido se molió utilizando un molino de bolas de laboratorio estándar, cargado en crisoles de DSC cerrados y colocados en el instrumento (Mettler Toledo DSC 1/700/183). Las muestras se calentaron de -60°C a 100°C después siguió un enfriamiento a -60°C (1 Ciclo). Este procedimiento se repitió hasta 5 veces (5 Ciclos). Los resultados indican que el producto extruido de la Formulación 1 fue un sistema monofásico después de la fabricación y la separación de fase probablemente no sucede cuando la formulación se almacena a largo plazo y a condiciones aceleradas por abajo de o aún cerca de su temperatura de transición de vidrio.
Ejemplo 14: Formulación de Extrusión de Escala Ascendente y Condiciones Debido a sus resultados en el estudio de PK en perros, la Formulación 1 (12% de compuesto 5, 80% de copovidona, 7% de Tween 80, 1% Aerosil) se eligió para producción a gran escala. El extrusor, tipo Micro 18, se equipó con un sistema alimentador gravimétrico y una calandria para realizar un procedimiento continuo de mezcla a lentejas de producto extruido, como un producto intermediario. Los experimentos se condujeron para evaluar la influencia de la velocidad de alimentación, velocidad de tornillo y temperatura en la calidad del producto. El diseño de tornillo (Microl 8-24) se eligió debido a las buenas propiedades de mezclado. Se tomaron periódicamente muestras cada 30 minutos durante el procedimiento y se analizaron con respecto a cristalinidad, ensayo, y contenido de agua. Los parámetros de procedimiento fueron estables sobre toda la ejecución y el producto no mostró ninguna desviación importante. Los resultados analíticos en las muestras confirmaron la estabilidad del procedimiento. Las condiciones del extrusor para la producción en lote fueron como sigue: En vista de los resultados obtenidos aquí, se determinó que fue posible una escala ascendente adicional, utilizando estas condiciones de procedimiento apropiadamente modificadas para un extrusor más grande (por ejemplo, un extrusor Micro 27).
Ejemplo 15: Molienda del Producto Extruido Se molieron los productos extruidos del compuesto 5 de la Formulación 1 (temperatura de transición de vidrio (Tg) de aproximadamente 78°C) en tamaños de lote de algunos cientos de gramos, utilizando tamices Quadro U5 Cornil y Conidure (tipo C) con tamaños de abertura de 813, 610 o 406 mieras. Los tamices con un tamaño de abertura más grande dieron como resultado un aumento en el tamaño de partícula del producto extruido molido. No se vio ninguna diferencia en la distribución de tamaño de partícula al inicio de la ejecución comparado con el final. La variación en el tamaño de lote de molienda (de 127 g a 500 g) dio como resultado un cambio insignificante en la distribución de tamaño de partícula. La distribución de tamaño de partícula del compuesto 5 molido y productos extruidos de placebo se midió a través de difracción láser utilizando un aparato Malvern Mastersizer 2000, y los resultados se resumen en le Cuadro 12.
Cuadro 12. Datos de Tamaño de Partícula para Productos Extruidos Molidos Durante el procedimiento de molienda, tanto el tamiz como la temperatura del producto alcanzaron un altiplano, la temperatura del tamiz se maximizó a aproximadamente 43°C y la temperatura del producto por abajo de 30°C. Bajo esta condición, el riesgo de obturación del tamiz debido a la fusión del producto extruido fue mínimo. Las microfotografías electrónicas de barrido (SEM) indicaron que todas las muestras estuvieron compuestas de partículas de forma irregular con una mezcla de superficies uniformes, superficies con partículas más pequeñas adherentes y partículas finas, y áreas con fracturas concoideas. La muestra obtenida del tamiz de 813 mieras tuvo muy pocas partículas finas.
Ejemplo 16: Producción v Compresión de Tableta Se utilizó el aparato Presster (Metropolitan Computing Corporation) para realizar la prueba de compresión de tableta. La compresión se ejecutó utilizando una herramienta de cara plana con un diámetro de 10 mm, con un peso de tableta objetivo de entre 360 mg y 370 mg, y un tiempo de permanencia de 6 ms. Alternativamente, las tabletas pueden ser comprimidas manualmente en una prensa Carver Laboratory Modelo C (Fred S. Carver Inc, grupo # LC013794). La herramienta usada para comprimir las tabletas de 50 mg y 100 mg fue P29628-10B y A-2238, respectivamente. Se evaluaron diferentes formulaciones del compuesto 5 utilizando el aparato Presster (Cuadro 13). Se reunieron los datos generados por la compresión de estas formulaciones en el simulador de prensa de tableta MCC Presster, con respecto a 1) capacidad de compresión (fracción sólida como una función de la presión de compactación); 2) capacidad de compactación (resistencia a la tensión como una función de fracción sólida); y 3) capacidad de formación tableta (resistencia a la tensión como una función de presión de compactación).
Cuadro 13. Composiciones de Mezclas del Compuesto 5 Usadas para la Evaluación con Presster * Producto extruido API: 12% Compuesto 5, 7% Tween-80, copovidona, y 1% de producto extruido de placebo Aerosii Tween-80, 92% copovidona, y 1% de Aerosii Se encontró que la claridad de los productos extruidos tiene un efecto sobre la capacidad de formación de tableta de las formulaciones hechas ya sea con 20% de la fórmula DCP o de la Fórmula sin llenador. Las formulaciones del compuesto 5 preparadas utilizando productos extruidos claros generalmente dan como resultado una resistencia a la tensión más alta sobre una escala de presión de compactación (por ejemplo, de 50 a 400 MPa) que aquellas preparadas utilizando productos extruidos nebulosos. A 7% de Tween 80, los productos extruidos de placebo permanecieron nebulosos aún cuando la temperatura de extrusión se incrementó a 180°C. La comparación de la capacidad de formación de tableta entre los productos extruidos de placebo claros y nebulosos, por lo tanto, no se realizó. Además, las muestras preparadas con productos extruidos de placebo molidas bajo la misma condición como aquella de los productos extruidos claros del compuesto 5 se valoraron para capacidad de formación de tableta utilizando Presster. Sin embargo, las mezclas de placebo no se comprimieron en tabletas lo suficientemente fuertes ya sea con 20% de la Fórmula DCP o la Fórmula sin llenador.
La adición de 5% de croscarmelosa sódica (SCC) al producto extruido del compuesto 5 molido, significativamente nebuloso no mostró ninguna mejora en la capacidad de formación de tableta. Sin embargo, la adición de 15% de fosfato dicálcico (DCP) al mismo producto extruido molido dio como resultado una mejora sobre la capacidad de formación de tableta. Además, se mostró que la adición de 20% de DCP a la mezcla extra-granulada de productos extruidos molidos (utilizando tamiz C tanto de 406 como de 610 µ?t?) del compuesto 5 mejoró la capacidad de formación de tableta. Los productos extruidos a través de tamices Cornil con tamaños de abertura mayores que 406 mieras todos demostraron una escasa capacidad de formación de tableta, con una resistencia a la tensión de menos de 1 MPa a una presión de compactación de 200 MPa, aún con la adición de 20% de DCP. En contraste, el material fino molida a través de una tamiz C de 406 mieras puede comprimirse para producir tabletas relativamente fuertes (aproximadamente 1.5 MPa de resistencia a la tensión a una presión de compactación de 200 MPa).
Con base en los resultados anteriores, una composición de ingredientes de tableta se determinó para estudios clínicos (Cuadro 14). La dureza promedio de las tabletas del compuesto 5 de 50 mg fue de 13 kp, el peso promedio de la tableta fue de 532 mg, y el espesor de la tableta fue de aproximadamente 5.2 mm. La tomografía de rayos X no mostró ningún agrietamiento interno o fisura en las tabletas de 50 mg.
Cuadro 14. Composición de tabletas de 50 mg del Compuesto 5 Ejemplo 17: Perfil de Disolución de las Tabletas del Compuesto 5 Se realizaron pruebas de disolución en tabletas del Compuesto 5 (50 mg) utilizando el método del aparato 2 USP en un medio de disolución de 900 mi (0.05M regulador de pH de fosfato de sodio, pH 6.8, con 0.2% SDS). Se utilizó una velocidad de paleta de 75 rpm durante 180 minutos, después de lo cual se incrementó a 150 rpm. Las muestras se recolectaron a puntos de tiempo predeterminado, y la concentración del compuesto 5 se analizó a través de HPLC. Substancialmente todo el compuesto 5 (aproximadamente 90-100%) se liberó de las tabletas en 6 a 8 horas. El uso de un medio de disolución diferente (por ejemplo, 0.05M regulador de pH de fosfato de sodio, pH 6.8, con 0.5% CTAB, o 0.01 N HCI con 0.5% CTAB) dio como resultado perfiles de disolución similares. El perfil de disolución fue independiente del tamaño de partícula del producto extruido molido, y la adición de 20% de DCP como un llenador de pos-extrusión ligeramente redujo la velocidad de liberación del fármaco de la tableta. Además, el perfil de disolución permaneció sin cambio después de la exposición a una condición de plato abierto de 25°C/60% RH durante 2 semanas y un incremento importante en el contenido de humedad (>9%) en las tabletas. Estos resultados indican que las tabletas del compuesto 5 se erosionan en lugar e desintegrarse durante la disolución, y la liberación de fármaco se controla a través de un mecanismo de erosión.
Ejemplo 18: Perfiles Farmacocinéticos. en Perros, de las Tabletas del Compuesto 5 Se realizaron estudios en perros, en grupos de 6 perros alimentados. Los perros recibieron una dosis individual oral de 100 mg de una formulación de lípido (10 mg/ml en Cremophor EL: PEG-400:ácido Oleico, 10:10:80 en peso; dosificado en 10 ml/perro) en el Período 1, Formulación sin llenador (Ejemplo 17) en el Período 2, y Formulación de 20% DCP (Ejemplo 17) en el Período 3. Un período de lavado de una semana separó los períodos de dosificación adyacentes. Los perros ayunaron durante la noche y se les dio alimento aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación (perros alimentados). Se determinaron concentraciones del compuesto 5 en el plasma a través de HPLC-MS/MS al término de los períodos de dosificación (Cuadro 15). Comparado con la formulación de lípido de referencia, los perfiles de concentración en plasma obtenidos de las dos tabletas fueron similares, con una Tmax en 7-10 horas después de la dosificación seguido por un segundo pico en 12-24 horas. Las concentraciones pico obtenidas de la tableta de la Formulación de 20% DCP fueron ligeramente superiores a aquellas obtenidas de la tableta de la Formulación sin llenador. La diferencia en AUC entre las dos formulaciones no fue importante. Los estimados de punto para comparación de la Formulación C con el lípido de referencio promedió 1.1 para Cmax y 0.73 para AUC. Estos resultados confirmaron la buena biodisponibilidad de API en estas tabletas, y mostraron que la adición de 20% DCP como excipiente de tableta extra-granulado no cambió la biodisponibilidad de API en los perros.
Cuadro 15. Parámetros Farmacocinéticos en Perros (Media ± SEM. n = 6) Ejemplo 19: Perfiles Farmacocinéticos en Seres Humanos -Estudio de Fase 1 del Compuesto 5 Se condujo un primer estudio de etiqueta abierta de Fase 1 en seres humanos para determinar la seguridad, PK, MTD, y perfil de eficacia preliminar del compuesto 5 en seres humanos con leucemia linfocítica recurrente o refractaria (CLL; Brazo A) o linfoma de no Hodgkin (NHL; Brazo B). Se enrollaron tres sujetos en el primer grupo del brazo CLL. Todos los sujetos presentaron síndrome de lisis de tumor (TLS) después de la primera dosis del compuesto 5 (en forma de tableta de 50 mg).
Sujeto 1: enfermedad voluminosa, dosis inicial = 200 mg Sujeto 2: enfermedad no voluminosa, dosis inicial = 200 mg Sujeto 3: enfermedad voluminosa, dosis inicial = 100 mg El esquema de dosificación para el brazo de CLL fue como sigue: dosis individual en la Semana 1 Día 3; la dosis QD empezó en la Semana 1 Día 1. Se realizó el muestreo de PK en la Semana 1 Día 3 y Semana 3 Día 1.
A partir de los perfiles de concentración-tiempo en plasma medios de dosis normalizada del compuesto 5 en estos tres seres humanos, se obtuvieron resultados de PK preliminares como se resume en el Cuadro 16.
Cuadro 16. Parámetros Farmacocinéticos Preliminares en Seres Humanos (*) AUC = AUCIMF en Semana 1 Día 3 y AUCSS,24 en Semana 3 ($) Desviación Estándar Media y Pseudo Armónica Como se indica por estos datos, el compuesto 5 alcanzó una Cmax alrededor de 7 horas. La vida media de eliminación terminal del compuesto 5 fue de 31 horas (que se observó ser más larga que un valor pronosticado de 15 horas). La AUC promedio observada normalizada a una dosis de 200 mg (58 pg»h/ml) fue aproximadamente del doble de la AUC pronosticada (30 g»h/ml). La eliminación del compuesto 5 fue de 4.7 l/h (que fue más pequeña que el valor pronosticado de 10 l/h).
Cuando se introducen los elementos de la presente descripción o sus modalidades preferidas, los artículos "un", "uno", "una", "el", "la" y "dicho(a)" pretenden representar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y representan que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos listados.
Ya que se pueden hacer varios cambios en el aparato y métodos anteriores son apartarse del alcance de la descripción, se pretende que toda la materia objeto contenida en la descripción anterior y mostrada en los dibujos anexos sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Claims (56)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida que comprende, en forma esencialmente no cristalina, un compuesto de la Fórmula I: en donde: R° es halógeno; R1 y R2 son H o independientemente metilo o metoxi; R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi; A y B son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilsulfonilo, halógeno, nitro o ciano; X es -O- o . N H-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 0, 1, 2, o 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros no substituido o substituido como se define aquí, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-. no más de uno de R7 y R8 siendo H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es independientemente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido, los substituyentes ahí son no más que dos grupos Z y/o no más de un grupo Z2, los grupos Z1 siendo independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquMcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarboxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquil)amino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano, (b) halógeno, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo, y Z2 siendo (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, o (ii) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; dispersado en una matriz sólida que comprende (a) al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.
2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R° es cloro.
3. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R3 y R4 son cada uno metilo.
4. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R1 y R2 son cada uno hidrógeno.
5. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde en el compuesto de la Fórmula I, A1 es N y A2 es CH.
6. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R5 es nitro.
7. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde en el compuesto de la Fórmula I, X es -NH-.
8. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la Fórmula I, Y es -(CH2)n-, en donde n es 1.
9. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R6 es tetrahidropirano.
10. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 -[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)- benzamida.
11. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R1 es metilo o metoxi, R2 es metilo, y R3 y R4 son cada uno H.
12. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la Fórmula I, si A2 es -CH- entonces R5 es nitro; y si A2 es -N- entonces R5 es bromo.
13. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la Fórmula I, R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, no substituido o substituido con no más de dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2.
14. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 13, en donde en el compuesto de la Fórmula I, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico es un anillo saturado.
15. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 13, en donde en el compuesto de la Fórmula I, dicho anillo saturado se selecciona del grupo que consiste de anillos ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiofanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrotiopiranilo.
16. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclo ex-1 -en-1 -M]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; c/"s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; frans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]rnetil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -N]metil}-piperazin-1 - i I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(rrans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(c/'s-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H -pirro I o [2, 3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - i I] m et¡ I }-piperazin-1 - il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] meti I}- piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}-amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí I}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o sal está presente en una cantidad equivalente al compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso.
18. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un vehículo polimérico está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% en peso y al menos un agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso.
19. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un vehículo polimérico se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polialquileno de peso molecular alto, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polietilen glicol, polivinil-caprolactama y acetato de polivinilo, oligo- y polisacáridos y mezclas de los mismos.
20. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un vehículo polimérico se selecciona del grupo que consiste de povidonas, copovidonas, HP Cs, copolímeros de injerto de polietilen glicol/polivinil-caprolactama/acetato de polivinilo y mezclas de los mismos.
21. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un agente tensoactivo es no iónico.
22. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de polioxietilen glicéridos, monoésteres de ácido graso de sorbitán, polisorbatos, polietilen glicol succinato de oc-tocoferilo (TPGS) y mezclas de los mismos.
23. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente de desliz.
24. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 23, en donde al menos un agente de desliz comprende dióxido de silicio coloidal.
25. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o sal está presente en una cantidad equivalente al compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, al menos el vehículo polimérico está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% en peso y al menos un agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso.
26. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el compuesto o sal está presente en una cantidad equivalente al compuesto parental de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, al menos el vehículo polimérico está presente en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 85% en peso y al menos un agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
27. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-rloxi)-benzamida.
28. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 27, en donde al menos un vehículo polimérico es una copovidona.
29. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 28, en donde al menos un agente tensoactivo es un polisorbato.
30. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 30, que además comprende al menos un agente de desliz.
31. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 30, en donde al menos el agente de desliz comprende dióxido de silicio coloidal.
32. Un .procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende: (a) someter a temperatura elevada (i) un ingrediente activo farmacéutico (API) que comprende un compuesto de la Fórmula I: en donde: R° es halógeno; R1 y R2 son H o independientemente metilo o metoxi; R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi; A y B son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilsulfonilo, halógeno, nitro o ciano; X es -O- o . N H-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 0, 1, 2, o 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros no substituido o substituido como se define aquí, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos 9-(CH2)m-, no más de uno de R7 y R8 siendo H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es independientemente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido, los substituyentes ahí son no más que dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, los grupos Z siendo independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarboxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquil)amino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano, (b) halógeno, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo, y Z2 siendo (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, o (ii) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable y (iíi) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semi-sólida que puede ser extruida; (b) extruir la mezcla semi-sólida; y (c) enfriar el producto extruido resultante para proporciona una matriz sólida comprendiendo el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto o sal del mismo dispersado en una forma esencialmente no cristalina ahí.
33. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el API, vehículo polimérico y agente tensoactivo se mezclan conjuntamente antes de someter a temperatura elevada.
34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el API, vehículo polimérico y agente tensoactivo se mezclan conjuntamente mientras se someten a temperatura elevada.
35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en donde dicha temperatura elevada es de aproximadamente 70°C a aproximadamente 250°C.
36. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en donde dicha temperatura elevada es de aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C.
37. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, que además comprende el calandrado del producto extruido antes o mientras se enfría.
38. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el API es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida.
39. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el vehículo polimérico es copovidona.
40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el agente tensoactivo es polisorbato.
41. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende: (a) someter a temperatura elevada (i) un ingrediente farmacéutico activo (API) que comprende un compuesto de la Fórmula: R3 y R4 son independientemente metilo o metoxi si R y R2 son H, o son H si R1 y R2 son independientemente metilo o metoxi; A y B son cada uno independientemente CH o N; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilsulfonilo, halógeno, nitro o ciano; X es -O- o . N H-; Y es -(CH2)n-> en donde n es 0, 1, 2, o 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros no substituido o substituido como se define aquí, o es NR7R8; en donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son cada uno independientemente H o grupos R9-(CH2)m-, no más de uno de R7 y R8 siendo H, en donde cada R9 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es independientemente 0 o 1; y en donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido, los substituyentes ahí son no más que dos grupos Z1 y/o no más de un grupo Z2, los grupos Z1 siendo independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarboxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquil)amino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano, (b) halógeno, (e) hidroxi, (f) amino y (g) grupos oxo, y Z2 siendo (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 3 a 6 miembros, opcionalmente substituido con no más de dos grupos Z1 como se definió anteriormente, o (ii) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable y (iii) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla semi-sólida que puede ser extruida; (b) extruir y calandrar la mezcla semi-sólida; y (c) enfriar el producto extruido resultante para proporciona una matriz sólida comprendiendo el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto o sal del mismo dispersado en una forma esencialmente no cristalina ahí.
42. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el API es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida.
43. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el vehículo polimérico es copovidona.
44. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el agente tensoactivo es polisorbato.
45. Una forma de dosis farmacéutica que se puede suministrar oralmente, que comprende la dispersión sólida de la reivindicación 1.
46. Un método para tratar una enfermedad neoplásica, inmune o autoinmune, que comprende administrar oralmente a un sujeto, que tiene una enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida de la reivindicación 1.
47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste de cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo e intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor del cerebro primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o de célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñon y/o uretra, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones de los mismos.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la enfermedad neoplásica es una malignidad linfoide.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la malignidad linfoide es linfoma de no Hodgkin.
51. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la enfermedad neoplásica es leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la enfermedad es una enfermedad inmune o autoinmune.
53. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la dispersión sólida se administra en una dosis equivalente del compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg al día del compuesto de la Fórmula I o sal del mismo a un intervalo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la dispersión sólida se administra una vez al día en una dosis equivalente del compuesto parental de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg al día del compuesto de la Fórmula I o sal del mismo.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pipenazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; f ra r/s-4 -(4 -{[2 -(4 -clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; c/'s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - tl]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; tra /7s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4, 4 -dimetilciclohex- 1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-piridin-3-il)-sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}-piperazin-1 - i I ) - 2 - ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]-piridin-3-il}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmetil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclo ex-1 -en-1 - M]metil}-piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(fra/7S-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil}-piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(c/s-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - MJmetil}-piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1 - i I ] m eti I }-p¡perazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetra hidro-2H -pira n-4-ilpirrolidin-3-il]metil}-arnino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenU)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}-piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil}-piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.
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