KR102616469B1 - 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
암이란 주로 통제되지 않는 세포의 증식에서 시작되어 주위의 정상조직 또는 기관으로 침윤하여 파괴시키고 새로운 성장 장소를 만들 수 있어 개체의 생명을 빼앗아 갈 수 있는 질환 군을 총칭한다. 지난 10 여년 동안 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸(apoptosis)의 조절과 발암유전자나 암억제 유전자들을 포함한 새로운 표적을 모색함에 있어서 눈에 띄는 발전을 거듭해 왔음에도 불구하고 암의 발생률은 문명이 발달됨에 따라 증가되고 있다.
암의 치료방법으로는 화학 요법, 수술 요법 및 방사선 치료 요법 등이 사용되고 있다. 이중에서, 화학 요법은 항암제를 이용하는 방법으로서 암의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에 사용되고 있으며, 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암제가 계속적으로 개발되고 있다. 그러나, 현재 임상에서 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학적으로 합성된 물질들로 오심, 구토, 구강 및 소장의 궤양, 설사, 탈모, 혈액의 유효성분의 생산이 저하되는 골수 억제 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 예를 들어, 마이토마이신 C(mitomycin-C)는 신부전증을, 아드리아마이신(adriamycin)은 골수억제작용 등의 부작용이 알려져 있다. 특히, 지금까지 개발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴(cisplatin)은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크, 말초신경 이상 등과 같은 부작용의 발생이 큰 문제가 되고 있다(R.T. Skeel, Handbook of Cancer Chemotherapy, pp.89-91, 1999). 또한, 제피티닙[gefitinib; 상품명, 이레사 (Iressa)]과 같은 일부 약제는 비소세포폐암에서 분자표적치료제로서 가장 먼저 미국식품의약청에서 승인을 받아 이미 임상에 적용되어 환자들에게 도움을 주고 있다. 그러나 암은 매우 복잡한 경로로 발전하기 때문에 특정 표적인자만을 선택적으로 억제하는 이러한 분자표적치료제는 장기 투여에 의한 내성이 생기는 문제점이 있으며 특정 유전자의 돌연변이 상태에 따라 선택적인 치료효과를 나타내는 단점이 있다.
따라서, 종래 항암제가 가지고 있는 부작용 및 독성을 해결할 수 있는 안전성이 우수한 새로운 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에, 본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물이 암 세포 증식의 억제 뿐만 아니라, 전이성 및 이동성을 억제하는 것을 확인함으로써, 암에 대한 예방 또는 치료 효과 및 암 전이 억제 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV, circulating small extracellular vesicles) 매개 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이며,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 할로젠, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 할로젠, 옥소(=O) 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이거나,
또는 C6-10의 아릴과 C3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리이되,
여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 융합 고리는 치환 또는 비치환된 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C6-10아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐 또는 C1-5의 알킬이다.)
본 발명의 일 구현예에서, 상기 R1은 , , , , , 또는 이고,
상기 R2는 , , , , , , 또는 이고,
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, Cl, F 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[표 1]
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 제피티닙(gefitinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암은 이동능이 있는 암, 즉 전이성 암이라면 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 전립선암, 유방암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 방광암, 신장암, 위암, 자궁암, 직장암, 췌장암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 암 세포의 성장 억제, 침윤(invasion) 억제 및 전이(metastasis) 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 면역항암제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제피티닙의 항암 효능 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 암세포의 M2 면역반응을 제어할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료제를 생산하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 전이의 치료를 필요로 하는 개체에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 전이의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 전이 억제 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 전이 억제제를 생산하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 혈액 순환 미세체외소체(csEV)가 매개하는 폐암, 결장암, 전립선암, 유방암, 간암과 같은 암세포 증식 억제 활성이 뛰어나고, 항암제 내성 암세포주에 대한 증식 억제 활성도 뛰어나며, 침습성 암에 대한 증식 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 암세포의 이종이식 및 동종이식 동물모델에서 암 성장을 유의하게 억제하므로, 암의 예방 또는 치료 뿐만 아니라 암 전이 억제용 약제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 순환 미세체외소체(csEV)를 분리하는 과정을 나타낸 것이다.
도 1b는 분리된 csEV의 크기를 DLS로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 1c는 분리된 csEV를 LNCaP-SL 전립선 암세포에 노출 시 세포 내로 함입 됨을 공초점 현미경으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 1d는 csEV의 LNCaP-SL 전립선 암세포의 이동 촉진 효과를 나타낸 것이다.
도 1e는 csEV의 암세포(HCT116, SW480, GR-HCC827, H1975, primary BCC)의 이동 촉진 효과를 나타낸 것이다.
도 1f는 csEV의 전기장 자극으로 표면 전하 차에 따른 csEV 분리 방법을 나타낸 것이다.
도 1g는 csEV의 표면 전하에 따른 이동 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 KRCT-6j의 LNCaP-SL 세포의 이동 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3a는 FBS에서 csEV 유무에 의한 암세포 증식 비율을 나타낸 것이다.
도 3b는 FBS 고갈조건에서 csEV 처리에 의한 암세포 증식 비율을 나타낸 것이다.
도 3c는 csEV 처리에 의한 AKT 및 ERK의 활성을 나타낸 것이다.
도 3d는 csEV 매개 암세포에서 KRCT-6j 처리에 의하여 YAP 발현 및 핵 국소화가 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 FBS의 csEV 유무 조건에서 도세탁셀 처리에 의한 전이성 전립선 암세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 csEV 및 KRCT-6j 처리에 의한 H1993 및 GR-H1993 세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4c는 csEV 및 KRCT-6j 처리에 의한 Parental H1993세포, GR-H1993 세포 및 ER-H1993 세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4d는 H1993 및 GR-H1993 세포에서 YAP 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4e는 GR-H1993 세포에 KRCT-6j 처리하여 YAP의 핵 국소화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5a는 KRCT-6j 및 제피티닙의 병용 처리에 따른 시너지 효과를 나타낸 것이다.
도 5b는 KRCT-6j 및 제피티닙의 병용 처리에 따른 GR-H1993 이종이식 마우스 모델에서의 종양 성장 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5c는 KRCT-6j 및 제피티닙 병용 처리에 따른 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5d는 KRCT-6j 및 제피티닙 병용 처리에 따른 종양 증식 마커 Ki67의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명 화합물 처리에 따른 LNCaP-SL 및 HCT116 암세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCC827, GR-HCC827. H1975, H1993, ER-H1993, 및 GR-H1993 암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HT29, OR-HT29, HCT116, OR-HCT116 대장암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 9a는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 LNCaP-O, 및 LNCaP-SL 전립선 암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 9b는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 Huh7, 및 HepG2 간암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 10은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 4T1 유선암세포 및 MC38 대장암 세포 동종이식 마우스 모델에서의 암세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCT116, OR-HCT116(이상 대장암세포), MDA-MB-231, 4T1, 타목시펜(tamoxifen)-저항성 MCF-7(TAMR-MCF-7)[이상 인간 및 마우스 유방(선)암 세포], LNCaP-SL(전립선암 세포), 엘로티닙 내성 H292세포(ER-H292), GR-H1993, GR-HCC-827, H1975[이상 EGFR-TKI 내성 폐암세포]의 암세포 이동 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 12는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 4T1 및 GR-H1993 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 13은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCT116 및 OR-HCT116 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 14는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HT29 및 OR-HT29 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 15a는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 IL-4 처리에 노출된 대식세포에서의 TGF-beta 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15b는 화합물 87번 처리에 따른 IL-4 처리에 노출된 대식세포에서의 M2 대식세포의 대표 마커인 arg1 및 ciita의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16a는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 16b는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여한 결과 종양 부피를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 16c는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여한 결과 체중을 나타낸 것이다.
도 17a는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 17b는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 부피를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17c는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 무게 대비 CD45+ 세포의 수를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17d는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 관련 대식세포를 CD45+Ly6G-Ly6C-F4/80+CD11b+로 정의한 것을 나타낸 것이다.
도 17e는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 TAM이 발현하는 I-A/I-E 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17f는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 세포독성 CD8+ T 세포의 수를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17g는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 조절 T 세포의 마커인 FOXP3+CD4+ T 세포의 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17h는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여하여 T 세포의 표현형 변화를 확인하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 17i는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여에 따른 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서의 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)의 분비를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 1b는 분리된 csEV의 크기를 DLS로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 1c는 분리된 csEV를 LNCaP-SL 전립선 암세포에 노출 시 세포 내로 함입 됨을 공초점 현미경으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 1d는 csEV의 LNCaP-SL 전립선 암세포의 이동 촉진 효과를 나타낸 것이다.
도 1e는 csEV의 암세포(HCT116, SW480, GR-HCC827, H1975, primary BCC)의 이동 촉진 효과를 나타낸 것이다.
도 1f는 csEV의 전기장 자극으로 표면 전하 차에 따른 csEV 분리 방법을 나타낸 것이다.
도 1g는 csEV의 표면 전하에 따른 이동 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 KRCT-6j의 LNCaP-SL 세포의 이동 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3a는 FBS에서 csEV 유무에 의한 암세포 증식 비율을 나타낸 것이다.
도 3b는 FBS 고갈조건에서 csEV 처리에 의한 암세포 증식 비율을 나타낸 것이다.
도 3c는 csEV 처리에 의한 AKT 및 ERK의 활성을 나타낸 것이다.
도 3d는 csEV 매개 암세포에서 KRCT-6j 처리에 의하여 YAP 발현 및 핵 국소화가 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 FBS의 csEV 유무 조건에서 도세탁셀 처리에 의한 전이성 전립선 암세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 csEV 및 KRCT-6j 처리에 의한 H1993 및 GR-H1993 세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4c는 csEV 및 KRCT-6j 처리에 의한 Parental H1993세포, GR-H1993 세포 및 ER-H1993 세포의 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4d는 H1993 및 GR-H1993 세포에서 YAP 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4e는 GR-H1993 세포에 KRCT-6j 처리하여 YAP의 핵 국소화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5a는 KRCT-6j 및 제피티닙의 병용 처리에 따른 시너지 효과를 나타낸 것이다.
도 5b는 KRCT-6j 및 제피티닙의 병용 처리에 따른 GR-H1993 이종이식 마우스 모델에서의 종양 성장 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5c는 KRCT-6j 및 제피티닙 병용 처리에 따른 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5d는 KRCT-6j 및 제피티닙 병용 처리에 따른 종양 증식 마커 Ki67의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명 화합물 처리에 따른 LNCaP-SL 및 HCT116 암세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCC827, GR-HCC827. H1975, H1993, ER-H1993, 및 GR-H1993 암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HT29, OR-HT29, HCT116, OR-HCT116 대장암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 9a는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 LNCaP-O, 및 LNCaP-SL 전립선 암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 9b는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 Huh7, 및 HepG2 간암세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 10은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 4T1 유선암세포 및 MC38 대장암 세포 동종이식 마우스 모델에서의 암세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCT116, OR-HCT116(이상 대장암세포), MDA-MB-231, 4T1, 타목시펜(tamoxifen)-저항성 MCF-7(TAMR-MCF-7)[이상 인간 및 마우스 유방(선)암 세포], LNCaP-SL(전립선암 세포), 엘로티닙 내성 H292세포(ER-H292), GR-H1993, GR-HCC-827, H1975[이상 EGFR-TKI 내성 폐암세포]의 암세포 이동 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 12는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 4T1 및 GR-H1993 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 13은 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HCT116 및 OR-HCT116 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 14는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 HT29 및 OR-HT29 세포의 스페로이드 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 15a는 화합물 87번 및 203번 처리에 따른 IL-4 처리에 노출된 대식세포에서의 TGF-beta 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15b는 화합물 87번 처리에 따른 IL-4 처리에 노출된 대식세포에서의 M2 대식세포의 대표 마커인 arg1 및 ciita의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16a는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 16b는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여한 결과 종양 부피를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 16c는 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번 및 203번을 투여한 결과 체중을 나타낸 것이다.
도 17a는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 17b는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 부피를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17c는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 무게 대비 CD45+ 세포의 수를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17d는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 종양 관련 대식세포를 CD45+Ly6G-Ly6C-F4/80+CD11b+로 정의한 것을 나타낸 것이다.
도 17e는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 TAM이 발현하는 I-A/I-E 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17f는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 세포독성 CD8+ T 세포의 수를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17g는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여한 결과 조절 T 세포의 마커인 FOXP3+CD4+ T 세포의 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17h는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여하여 T 세포의 표현형 변화를 확인하는 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 17i는 MC38 마우스 대장암 세포를 이식한 동종이식모델에 화합물 87번을 투여에 따른 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서의 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)의 분비를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 치료 및 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다 :
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이며,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 할로젠, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 할로젠, 옥소(=O) 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이거나,
또는 C6-10의 아릴과 C3-10의 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬이 융합된(fused), 치환 또는 비치환된 융합 고리이되,
여기서, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 융합 고리는 치환 또는 비치환된 아미노, 할로젠, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C6-10아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠, 및 옥소(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐 또는 C1-5의 알킬이다.)
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-5 알킬"은 탄소원자수 1 내지 5의 1가 알킬기를 의미하고, "C1-3 알킬"은 탄소원자수 1 내지 3의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-5 알콕시"는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C5 알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br), 요오드(I) 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-C10 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 10의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 상기 "C6-C10 헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-C10 아릴알킬"은 -(CH2)n-R로 표시되는 것으로, 여기서 R은 아릴기를 의미하는 것이며, 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C6-C10아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 발명에서, 상기 R1은 , , , , , 또는 이고,
상기 R2는 , , , , , , 또는 이고,
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, Cl, F 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 조성물은 제피티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 암 세포의 성장 억제, 침윤(invasion) 억제 및 전이(metastasis) 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는, 혈액 순환 미세체외소체(csEV)가 암세포의 이동 및 증식을 촉진함을 확인하고(실시예 1 참조), csEV에 의해 매개된 암의 이동, 암 세포 내 YAP의 발현 및 핵 국소화를 본 발명의 화합물이 억제하며(실시예 2 내지 4 참조), 본 발명의 화합물이 제피티닙 내성 암세포에 대하여 제피티닙과 병용시 시너지 효과를 나타내며(실시예 5 참조), 본 발명의 화합물이 대장암, 전립선암, 전이성 전립선암, 페소세포성 폐암, 항암제 내성 대장암, 간암 세포의 증식을 억제할 뿐만 아니라, 유선암 및 대장암 동종 이식 마우스 모델에서도 암세포 증식 억제 효과가 우수하며, 증식 억제 뿐만 아니라 이동 억제 효과가 있음을 확인하였는 바(실시예 6 참조), 본 발명의 화학식 1의 화합물을 암 치료 및 암 전이 억제에 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암 (cancer)'이라 한다.
암 전이는 원발성 암에서 암 세포가 타 장기로 퍼져 새로운 암을 형성하는 것이다. 전이는 다양한 암 환자에서 목숨을 위협하는 주요 현상이기에 전이를 예방하거나 조절하는 것은 암 연구분야의 중요 목표이다. 전이가 되지 않은 초기에 진단이 된 경우에는 수술, 항암치료, 또는 방사선 치료가 효과적이나 진단시에 전이가 되어 있는 경우에는 이들 치료의 효과는 감소된다. 이뿐 아니라 진단시 전이를 확인하지 못하였으나 전이가 치료 중이나 후에 확인되는 경우도 종종 있다. 임상적으로 암의 전이의 중요성이 높지만 전이 과정은 아직 완벽히 이해되고 있지 못한 상태이다.
전이는 침투 (invasion), 혈관내 유입 (intravasation), 멈춤 (arrest), 혈관외 배출 (extravasation), 그리고, 집락화 (colonization) 등의 연속적인 단계로 구성되어 있으며 이 과정을 통하여 원발성 장기에서 시작하여 최종적으로 다른 장기에 암을 형성하게 된다. 첫 번째 단계인 침투는 전이의 시작 단계로 암 세포의 세포간 또는 세포외 기질과의 상호작용 변화, 주변 조직의 분해, 그리고 조직내로의 암 세포의 이동 등을 포함한다. 두 번째 단계인 혈관내 유입은 암 세포가 혈관이나 림프관의 내피세포를 통과하여 전신적인 순환에 포함되는 것이다. 유입된 암 세포 중 극히 일부분만이 순환과정에서 살아남는 것으로 확인되고 있다. 살아 남은 일부분의 암 세포는 다른 부위의 모세관 내피세포를 투과하는 혈관외 배출에 성공하고 새로운 환경에 적응하여 증식하여 전이 암을 형성한다.
본 발명에서, 상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암은 이동능이 있는 암, 즉 전이성 암이라면 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 전립선암, 유방암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 방광암, 신장암, 위암, 자궁암, 직장암, 췌장암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 암세포의 M2 면역반응을 제어할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
종양 내 면역세포 중 M2형 대식세포는 타 면역세포의 활성을 억제하고 혈관생성을 돕는 등 암의 생존에 절대적으로 영향을 미치는 세포로, 이를 억제하면 암세포의 성장 및 전이를 억제할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 화합물이 IL-4 처치에 의한 M2형 대식세포의 TGF-beta 발현 증가를 현저하게 억제하는 것으로 나타난 바, 본 발명의 화학식 1의 화합물이 암세포의 M2 면역반응을 제어함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역항암제를 제공한다.
본 발명에서, 면역항암제란 면역체계를 자극함으로써 면역세포가 선택적으로 암세포만을 공격하도록 유도하는 치료약제를 의미한다. 종양으로 침투한 CD8+ T 세포, T helper 1 (TH1)으로 분화된 CD4+ T 세포 및 CD103+ DC가 항암 면역반응에 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 대장암 동종이식 마우스 모델에 본 발명의 화합물을 투여한 결과, 암세포의 항원을 인지하여 직접적으로 암세포의 사멸을 유도할 수 있는 CD8+ T 세포가 유의하게 증가하고, 암세포의 주변에서 도움 T 세포의 면역 기능을 저하시키는 것으로 알려진 조절 T 세포 마커인 FOXP3+CD4+ T 세포의 비율이 오히려 감소됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물을 면역항암제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료제를 생산하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 전이의 치료를 필요로 하는 개체에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 전이의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 전이 억제 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 전이 억제제를 생산하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 화합물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "투여"란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 음전하를 띠는 혈액 순환 미세체외소체(csEV)의 암세포 이동에서의 역할 확인
1-1. 미세소체의 분리
먼저, 도 1a에 나타난 바와 같이, 5단계 연속적인 원심 분리를 사용하여 csEV를 인간, 소 및 돼지 혈청에서 분리하였다.
종 내 분산을 최소화하기 위하여, 유사한 실험에서 동일한 로트 수의 소 혈청에서 유래된 csEV를 사용했으며, 주요 데이터는 인간 혈청의 csEV를 사용하여 확인하였다.
돼지 혈청(Porcine serum), 소 혈청(bovine serum)은 Invitrogen(Karlsruhe, Germany)로부터 구입하였으며, 건강한 성인 남성에게서 얻은 혈청을 죽은 세포, 잔여물 제거를 위해 단계별로 원심 분리 하였다. 먼저 300g로 10분, 2500g로 20분 동안 원심 분리하여 잔여 세포와 잔여물을 제거하고 상층액을 취하였다. 얻은 상층액을 10000g로 30분 동안 원심 분리하여 microvesicle을 제거하였다. 이로부터 얻은 상층액에서 EV 크기보다 큰 vesicles, contaminants 제거를 위해 200nm filtration을 수행하였다. 이 과정을 통하여 최종적으로 얻은 상등액을 120000g, 120분으로 초원심분리하였다(Optima XE-100, Type 32Ti rotor, Beckman Coulter). 다음으로 EV에 오염된 단백질 등의 제거를 위해 상층액을 모두 버린 후 DPBS로 튜브를 채워 한 번 더 120000g, 90분 조건에서 초원심분리 한 후, 상층액을 버리고 오염 최소화 및 순수한 EV의 분리를 위하여 200 nm filteration을 재수행하였다. 소량의 PBS 혹은 실험을 위한 solution에 녹인 후 실험에 사용하였으며 EV 정량을 위하여 Bradford assay를 수행하였다. 성인 남성의 혈청 획득을 위하여 서울대학교 윤리위원회의 승인을 획득하였으며 (#SNU 19-2-040), 분리된 csEV는 4℃에 보관하고 5일 내로 사용되었다.
도 1b에 나타난 바와 같이, 직접 광 산란(DLS) 데이터에서 분리된 EV의 크기는 100nm 미만으로, 미세체외소체로 분류하였다.
도 1c에 나타난 바와 같이, 공초점 현미경에 의한 Did-표지 csEV 흡수를 확인한 결과, 분리된 소포가 미세체외소체임을 확인하였다.
1-2. csEV의 암세포 이동 촉진 효과 확인
종양 세포에서 비롯된 EV가 전이를 증가시킨 것을 고려하여, csEV가 암세포의 이동을 촉진하는지 여부를 조사하였다.
IncuCyte ClearView 96-well chemotaxis plates(Essen bioscience, MI, USA)를 이용하여 tranaswell migration 실험을 수행하였다. 트랜스웰 유닛의 아랫부분에 Type Ⅰ Collagen(Collaborative Research, KY, USA)을 코팅한 후 1시간 동안 상온에서 말리는 과정을 수행하였다. 이후 FBS가 없는 조건의 RPMI 배지에 13×103 cells/well로 준비한 후, 약물을 함께 처리한 실험군 또는 대조군을 60 μL씩 트랜스웰 유닛 상단부에 시딩하였다. 유인 화학 물질이 들어가는 하단부 well에는 10% FBS, 10% EV-free FBS, 또는 serum free RPMI media에 csEV을 추가한 배지 총 200μL가 사용되었다. 세포의 이동은 Incucyte Chemotaxis live-cell analysis (ESSEN bioscience)을 사용하여 4시간 간격으로 모니터 하였다.
도 1d에 나타난 바와 같이, 소, 돼지 또는 인간 혈청에서 유래한 csEV는 LNCaP 전립선 암세포의 공격적인 하위 라인인 LNCaP-SL 암세포의 이동을 촉진하였다. 특히, 인간 혈청에서 유래된 csEV는 가장 강력한 이동 능력(38.1 배)을 나타내었다.
또한, 상기와 동일한 방법으로, 다른 이동능이 높은 암 세포주(LNCaP-SL(전립선암), 타목시펜 내성-MCF-7(유방암), 제피티닙 내성-HCC-827(폐암), HCT116(결장암) 및 SW480(결장암)) 및 환자 유래 원발성 유방암에서 csEV의 이동 효과를 평가하였다.
도 1e에 나타난 바와 같이, 5개의 암세포의 세포 이동은 csEV에 농도 의존적으로 증가하였다.
다음으로, csEV의 어떤 구성 요소가 암세포의 강력한 이동을 유발하는지 조사하였다.
먼저, csEV의 포획 및 방출을 위해 과산화된 폴리피롤(overoxidized Ppy) 표면을 500μL 세럼에 30분간 배양했다. csEV를 포획하기 위해 30초간 Ppy 표면에 +0.5, 0, -0.5V의 전기 자극을 가한 후 탈이온수로 Ppy 표면을 두 번 헹구었다. 포획된 엑소좀은 3분간 -1.3V에서 전위를 가하여 Ppy 표면에서 용출되었다. 포획된 EV의 총 수 및 이동능은 제조사의 프로토콜에 따라 나노입자 추적 분석(NTA) 소프트웨어(NanoSight NS300, Malvern Instruments, 영국 Malvern Instruments)를 사용하여 정량화되었다.
먼저, 도 1f에 나타난 바와 같이, 전자 자극에 의해 전하 분포를 갖는 csEV를 구분하고 csEV의 '표면 전하'에 따른 차등 이동 능력을 관찰하였다.
도 1g에 나타난 바와 같이, 상대적으로 음전하를 띠는 csEV는 다른 csEV보다 가장 강력한 이동 효과를 나타냈다. 이는 음전하를 갖는 지질이 EV의 표면 성분이기 때문에, EV의 지질 성분이 관여하는 것으로 판단하였다.
실시예 2. N-사이클로헥실피리미딘-4-아민(N-cyclohexylpyrimidin-4-amine) 유도체의 csEV 매개 암 이동 억제 확인
N-사이클로헥실피리미딘-4-아민(N-cyclohexylpyrimidin-4-amine) 유도체인 KRCT-6j의 csEV 매개 암 억제 활성을 확인하기 위하여, 실시예 1에서 확인된 csEV 매개 LNCaP-SL 세포를 사용하였다.
구체적으로, IncuCyte ClearView 96-웰 화학주성 플레이트(Essen bioscience, MI, USA)를 이용하여 트랜스웰 이동(tranaswell migration) 실험을 수행하였다. 트랜스웰 유닛의 아랫부분에 Type Ⅰ 콜라겐(Collaborative Research, KY, USA)을 코팅한 후 1시간 동안 상온에서 말리는 과정을 수행하였다. 이후 FBS가 없는 조건의 RPMI 배지에 3×103 cells/well을 준비한 후, 약물을 함께 처리한 실험군 또는 대조군을 60 μL씩 트랜스웰 유닛 상단부에 분주하였다. 유인 화학 물질이 들어가는 하단부 웰에는 csEV 혹은 대조군인 PBS를 추가한 배지 총 200μL가 사용되었다. 세포의 이동은 Incucyte Chemotaxis live-cell analysis (ESSEN bioscience)을 사용하여 4시간 간격으로 모니터링 하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, csEV에 의해 촉진된 LNCaP-SL세포의 이동은 농도 의존적으로 KRCT-6j에 의해 억제되었다.
<KRCT-6j(KRCT-0005)>
IUPAC name:
N 4-Cyclohexyl-N 2-(3,5-dichlorophenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine
실시예 3. YAP(Yes-Associated Protein) 활성화를 통한 csEV에 의한 암세포 생존 확인
암세포 증식에서 csEV의 역할을 더 확인하기 위해, LNCaP-SL 세포의 증식에 대한 csEV의 효과를 조사하였다.
1X103의 LNCaP-SL cells을 96 웰 플레이트에 100μL 부피로 분주한 후 다음 날 csEV 혹은 PBS(대조군)가 포함된 배지로 배지를 바꾸었다. 그 후 세포의 phase confluence을 IIncuCyte ZOOM Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, LNCaP-SL의 증식은 FBS 함유 배지 하에서 csEV에 의해 영향을 받지 않았지만, csEV 처리는 무혈청 상태에서 세포 증식 을 상당히 촉진하였다(96 시간에서 7.8배 VS 12.8배).
csEV 매개 증식을 매개하는 분자 기전을 밝히기 위하여, 대표적인 성장 인자 신호 전달 경로(PI3 kinase-AKT 및 MEK1/2-ERK)의 활성을 조사하였다.
도 3c에 나타난 바와 같이, csEV 처리 후 AKT(Protein kinase B) 또는 ERK(Extracellular-signal-regulated kinase)의 활성에는 뚜렷한 변화가 없는 것으로 나타났다.
또한, YAP/TAZ 반응성 TEAD 리포터 루시퍼라제 분석을 사용하여 csEV가 TEAD 리포터 유전자를 트랜스 활성화하는지 여부를 조사하였다.
도 3d에 나타난 바와 같이, 면역세포화학 분석으로, csEV와의 배양에 의해 YAP의 발현 및 핵 국소화가 증가하고 KRCT-6j 처리에 의해 다시 감소됨을 확인하였다.
실시예 4. 침습성 암에서 화학내성 극복을 위한 타겟 확인
최근 연구에 따르면 YAP 활성은 다양한 암 유형, 특히 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)에서 화학 내성과 밀접한 관련이 있는 것으로 확인되었다. 따라서 Tyro3-YAP 축이 항암제에 대한 화학 감수성에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 측정하였다. 먼저, EV 함유 정상 FBS 또는 EV가 없는 FBS와 전이성 전립선 암에 대한 대표적인 화학 요법제인 50nM 도세탁셀(docetaxel)을 이용하여 LNCaP-SL 세포의 증식을 측정하였다.
1X103의 LNCaP-SL cells을 96 웰 플레이트에 100 μL 부피로 분주한 후 다음 날 csEV 및 도세탁셀(docetaxel)이 포함된 배지로 배지를 바꾸었다. 그 후 세포의 phase confluence을 IIncuCyte ZOOM or S3 Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 4a에 나타난 바와 같이, LNCaP-SL 세포는 EV가 없는 FBS 10% 조건에 비해 EV 함유 정상 10% FBS 하에서 도세탁셀에 훨씬 더 내성을 보이는 것으로 나타났다.
또한, 도 4b 및 4c에 나타난 바와 같이, csEV 처리는 GR-H1993(제피티닙 내성-H1993)의 세포 증식을 증가시켰지만, 낮은 수준의 Tyro3 발현을 나타내는 H1993 또는 ER-H1993(엘로티닙 내성-H1993) 세포에서는 그렇지 않았다. 게다가, KRCT-6j는 csEV 매개 GR-H1993의 증식 효과만을 억제하는 것으로 나타났다.
다음으로 H1993 및 GR-H1993 세포에서 YAP의 발현 수준과 인산화 강도를 모니터링하였다.
세포의 배양 배지를 제거한 후 세포에 탈인산화효소 억제제(phosphatase inhibitor, Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA)와 프로티네이즈 억제제(proteinase inhibitor, Roche, Basel, Switzerland)를 첨가한 세포 용해 완충액(50mM Tris-Cl, pH7.6, 120mM NaCl, 1mM EDTA, pH8.0, 10% glycerol, 0.5% Triton X-100, 0.5% Nonidet P-40, 50mM NaF, 200μM sodium orthovanadate, 1mM phenylmethylsulfonyl fluoride(PMSF))을 가하여 1시간 동안 얼음 위에서 세포를 용해하였다. 이후 13000g에서 15분 동안 원심분리하여 얻은 상등액을 전세포 추출액으로 사용하여 Bradford 정량법을 이용하여 단백질 농도를 정량하였다. 이후 각각의 단백질 샘플을 8-12% 사이의 젤을 이용해서 SDS-PAGE(sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)법으로 분리하였다. 이후 전기영동이 끝난 겔을 나이트로셀룰로오즈 막 0.45μm 필터(GE healthcare Life Sciences, Chalfont, Buckinghamshire, UK)로 전이완충용액(25mM Tris, 192mM glycine, 20% v/v methanol, pH 8.3)을 이용하여 40V, 190분간 transfer 시켰다. 이후 transfer시킨 나이트로셀룰로오즈 막을 5% skim milk(BD Biosciences, San Jose, CA)로 1시간 동안 인큐베이션 한 후, 1차 항체와 4℃에서 밤새 배양 후, HRP-결합된 항-IgG를 2차 항체로 사용하였다. 이를 enhanced chemiluminescence(ECL) system reagent(EMD Milipore, Billerica, MA, USA)로 발색하여 LAS3000-mini(Fujifilm, Tokyo, Japan)으로 측정하였다. p-YAP (#4911) 및 YAP (#8418) 항체는 Cell Signaling Technology (Beverly, MA)에서 구매하였다.
도 4d에 나타난 바와 같이, YAP의 발현은 기원 H1993 세포보다 GR-H1993 세포에서 현저하게 증가했다.
또한, 도 4e에 나타난 바와 같이, GR-H1993 세포를 KRCT-6j로 처리하면 csEV로 유도된 YAP의 핵 국소화가 억제되었다.
실시예 5. 제피티닙과 시너지 효과 확인
실시간 증식 분석을 수행하여 GR-H1993 세포에서 제피티닙과 KRCT-6j의 시너지 효과를 평가하였다. 시너지 효과는 조합 지수(CI)를 계산하는 Chou-Talalay 방법으로 평가되었다(Cancer Research, Volume 70, Issue 2, pp. 440-446). Compusyn에 의해 계산된 조합 지수는 상승 작용 (CI <1), 부가 효과 (CI = 1) 및 길항 작용 (CI> 1)을 계산하는 데 사용되었다. 두 가지 다른 농도의 제피티닙과 KRCT-6j를 사용하여 GR-H1993 세포에 대해 적절한 항 증식 효과를 관찰하였다.
3X103의 GR-H1993 cells을 96 웰 플레이트에 100 μL 부피로 분주한 후 다음 날 csEV, 제피티닙(gefitinib) 혹은 KRCT-6j가 포함된 배지로 배지를 바꾸었다. 그 후 세포의 phase confluence을 IncuCyte S3 Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 5a에 나타난 바와 같이, KRCT-6j와 제피티닙의 병용 처리에 대한 CI를 평가했을 때, 사용한 두 약제는 시너지 효과를 나타냈다(CI <1).
이에 더하여, 제피티닙과 KRCT-6j가 생체 내 종양 성장에 미치는 시너지 효과를 확인하기 위해 GR-H1993 세포를 이식하는 이종 이식(xenograft)을 채택하였다.
모든 실험과 방법은 관련 지침과 규정에 따라 수행되었다. 모든 동물 시술은 서울대 동물윤리위원회의 승인(SNU-190919-1)을 받았다. GR-H1993세포(5 × 106세포)는 50μL Cultrex pathclear 기저막 추출물(basement membrane extract)(PBS, R&D systems)에 용해하여 생후 5주 된 수컷 Athymic BALB/c-nu 마우스에 피하 주사 하였다. GR-H1993 종양 모델의 경우 종양이 가시화되면 치료 전 종양 부피를 기준으로 마우스를 그룹 지었다(>100mm3). 제피티닙(25mg/kg, 경구 투여(PO)) 또는 KRCT-6j(20mg/kg, 복강 내 주사(IP))를 매일 28일간 투여하였으며 3일마다 종양 성장을 측정했다. 종양 길이와 너비는 캘리퍼스로 측정하였으며 종양 부피는 공식[(길이 × 너비2) × π/6]을 사용하여 계산되었다. 대조군의 종양 부피가 약 1,000 mm3에 이르는 경우 쥐들을 인도적으로 안락사하였다.
도 5b에 나타난 바와 같이, 제피티닙 단독 투여는 종양 성장에 영향을 미치지 않았지만, KRCT-6j 및 제피티닙의 병용 투여는 GR-H1993 세포가 이식 된 이종이식 동물에서 종양 성장을 유의하게 억제했으며, 이는 시험관 내 데이터와 일치한다.
또한, 분리된 종양 조직의 부피를 측정하고, 대표적인 증식 마커인 Ki67로 추가 염색하였다. 도 5c 및 도 5d에 나타난 바와 같이, KRCT-6j와 제피티닙의 병용 투여가 YAP 비활성화의 결과로 유도된 공격적인 암의 성장을 효과적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
실시예 6. N-사이클로헥실피리미딘-4-아민(N-cyclohexylpyrimidin-4-amine) 유도체의 csEV 매개 암 세포 증식 억제 효과 확인
6-1. HCT116 대장암 세포와 전이성 LNCaP-SL 전립선암 세포에서 증식 억제 반응 평가
N-사이클로헥실피리미딘-4-아민(N-cyclohexylpyrimidin-4-amine) 유도체 14종의 화합물(표 1)을 대상으로 csEV에 반응을 보인 HCT116 대장암 세포와 전이성 LNCaP-SL 전립선암 세포에서 증식 억제 반응을 평가하였다.
3X103 cells을 96 웰 플레이트에 100μL 부피로 분주한 후 다음 날 csEV 및 화합물이 포함된 배지로 배지를 바꾸었다. 그 후 세포의 phase confluence을 IncuCyte ZOOM or S3 Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 두 세포 공히 억제반응을 보인 화합물은 KRCT-5, 31, 62, 77, 87 및 203 화합물로 나타났다.
화합물
(KRCT-) |
구조식 |
5 | |
31 | |
35 | |
60 | |
62 | |
74 | |
76 | |
77 | |
78 | |
87 | |
162 | |
202 | |
203 | |
204 |
6-2. 항암제 내성 세포주에서 증식 억제 반응 평가
실시예 6-1의 결과를 바탕으로, 효과가 가장 우수하였던 87번, 203번 화합물을 대상으로 항암제 내성 세포주를 포함하는 다양한 암세포의 증식억제효과를 평가하였다.
1 내지 3X103 cells을 96 웰 플레이트에 100 μL 부피로 분주한 후 다음 날 2X 약물 농도의 100μL 배지를 추가하였다. 그 후 세포의 phase confluence을 IncuCyte ZOOM or S3 Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 7a 및 도 7b에 나타난 바와 같이, 비소세포성 폐암(NSCLC) 세포주인 HCC827세포에서 87번과 203번 화합물의 증식억제 IC50 값은 각각 0.95 및 0.97 μM로 나타났으며, 제피티닙 내성 HCC827(GR-HCC827) 세포의 경우, 2.1 및 1.5 μM로 나타났다.
T790M 돌연변이된 제피티닙 내성 H1975 폐암 세포의 경우, IC50이 1.4 및 1.2 μM으로 나타났다.
또한, 기본 H1993 세포의 경우, 2.3 및 2.0 μM, 엘로티닙(erlotinib) 내성 H1993(ER-H1993) 세포는 1.8 및 1.9 μM, 제피티닙 내성 H1993(GR-H1993)세포는 2.8 및 0.9 μM로 나타나 EGFR-TKI 내성 폐암이나 반응성 폐암 모두에 대해 유사한 증식억제 효과가 관찰되었다.
6-3. 항암제 내성 대장암 세포주에서 증식 억제 반응 평가
인간 대장암세포주인 HT29세포와 HCT116 세포의 경우에도 유사한 양상을 확인하였다.
도 8에 나타난 바와 같이, HT29세포의 경우, 87번과 203번 화합물의 증식억제 IC50 값은 각각 0.90 및 0.52 μM으로 나타났으며, 옥살리플라틴(oxalliplatin) 내성 HT297(OR-HT29) 세포의 경우, 0.64 및 0.44 μM로 나타났다. HCT116 세포의 경우, 1.13 및 0.83 μM을 보였다. 또한, 옥살리플라틴 내성 HCT116(OR-HCT116) 세포는 1.15 및 0.99 μM으로 나타나 백금착화합물 내성 대장암이나 반응성 폐암 모두 유사한 증식억제효과가 관찰되었다.
6-4. 전립선암 세포주에서 증식 억제 반응 평가
인간 전립선암세포주인 LNCaP(안드로겐 수용체 양성, 비전이성) 세포와 전이성 LNCaP-SL 세포의 경우에도 유사한 양상을 확인하였다.
도 9a에 나타난 바와 같이, LNCaP세포의 경우, 87번과 203번 화합물의 증식억제 IC50 값은 각각 2.3 및 1.7 μM으로 나타났으며, 암세포 이동능이 높은 전이성 sub-line인 LNCaP-SL 세포의 경우, 0.9 및 2.2 μM로 나타났다.
6-5. 간세포암 세포주에서 증식 억제 반응 평가
또한, 인간 간암 세포주인 Huh7(전이성)과 HepG2(비전이성) 세포의 경우에서도 평가를 진행하였다.
도 9b에 나타난 바와 같이, Huh7 세포의 경우, 2.32 및 1.51 μM, HepG2 세포의 경우, 1.43 및 1.06 μM으로 나타나 대부분의 인간 고형암 세포주의 내성 및 전이성 유무와 상관없이 이들 화합물들의 암 증식 억제활성을 확인하였다.
6-6. 동종이식 마우스 모델에서 암세포 증식 억제 반응 평가
항암면역활성 평가를 위한 동종이식 마우스 모델 활용을 위한 기초자료로 Tyro3 발현이 관찰된 마우스 기원 암세포주에도 증식 억제활성을 평가하였다.
1X103 개 세포를 96 웰 플레이트에 100μL 부피로 분주한 후 다음 날 2X 약물 농도의 100 μL 배지를 추가하였다. 그 후 세포의 phase confluence을 IncuCyte ZOOM or S3 Live Cell Anaylsis System (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI)을 사용하여 4시간마다 모니터링하였다.
도 10에 나타난 바와 같이, 4T1(마우스 유선암세포), MC38(마우스 대장암세포) 세포 이식 모델에서 두 화합물 모두 3 μM 농도에서 현저한 암세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
6-7. 암세포 이동능 억제 반응 평가
암세포의 경우, 증식 뿐 아니라 이동능이 항암치료에서 문제가 되는 암 전이를 결정하는 중요한 요소가 된다. Transwell migration assay로 암 이동능이 현저하게 관찰되는 HCT116, OR-HCT116(이상 대장암세포), MDA-MB-231, 4T1, 타목시펜(tamoxifen)-내성 MCF-7(TAMR-MCF-7)[이상 인간 및 마우스 유방(선)암 세포], LNCaP-SL(전립선암 세포), 엘로티닙 내성 H292세포(ER-H292), GR-H1993, GR-HCC-827, H1975[이상 EGFR-TKI 내성 폐암세포]에서 KRCT-0087 혹은 KRCT-0203의 이동능 억제 활성을 평가하였다.
IncuCyte ClearView 96-well chemotaxis plates(Essen bioscience, MI, USA)를 이용하여 트랜스웰 이동 실험을 수행하였다. 트랜스웰 유닛의 아랫부분에 Type Ⅰ 콜라겐(Collaborative Research, KY, USA)을 코팅한 후 1시간 동안 상온에서 말리는 과정을 수행하였다. 이후 FBS가 없는 조건의 RPMI 혹은 DMEM 배지에 3 내지 5×103 cells/well로 준비한 후, 약물을 지정된 농도 (1 μM)로 함께 처리한 실험군 또는 대조군을 60 μL씩 트랜스웰 유닛 상단부에 시딩하였다. KRCT-0087 혹은 KRCT-0203은 트랜스웰 유닛 상단부에 처치하였다. 유인 화학 물질이 들어가는 하단부 웰에는 10% FBS 배지 총 200μL가 사용되었다. 세포의 이동은 Incucyte Chemotaxis live-cell analysis (ESSEN bioscience)을 사용하여 4시간 간격으로 모니터링하였다.
도 11에 나타난 바와 같이, 사용한 암세포주에 따라서 약간의 활성 차이가 관찰되었으나 87번과 203번 화합물 모두 암세포의 이동능을 억제하는 활성을 관찰하였다.
6-8. 스페로이드(Spheroid) 형성능에 미치는 영향 평가
Ultra-low attachment(ULA) plate 상에서 암세포를 배양하면 암줄기세포의 특성을 갖는 세포만 3차원 구 형성을 보이는 스페로이드를 형성한다. 스페로이드 형성능에 미치는 두 화합물의 활성을 평가하였다.
스페로이드 생성을 평가하기 위해서 Ultralow attachment(ULA) plate (corning, 7007)에 세포를 분주하고 200 rmp로 5분간 원심분리하였다. 다음 날 본 발명의 화합물을 지정된 농도 (3 μM)로 처리하였으며, 7-10일 동안 배양 후 형성된 스페로이드의 사진을 실시간 세포 영상 분석기 Incucyte S3를 이용하여 사진을 찍었다. 사진을 바탕으로 지름을 측정하고 [VOLUME=0.5X단경2X장경] 공식을 이용하여 스페로이드의 부피를 계산하였다.
도 12 내지 14에 나타난 바와 같이, GR-H1993, 4T1, HCT116, OR-HCT116, HT-29 및 OR-HT-29세포는 ULA plate에 배양 시 3차원 구형성이 관찰되었고, 87번 화합물의 경우, 강력한 스페로이드 형성 억제능을 보였다. 203번 화합물의 경우, 스페로이드 형성 억제 활성이 GR-H1993, OR-HCT116 세포에서는 나타나지 않았으며, 다른 암세포의 경우 그 억제 활성이 87번 화합물 보다는 적은 것으로 나타났다.
6-9. 면역세포에 미치는 영향 평가
다음으로 87번 및 203번 화합물의 항암면역 활성에 관여할 가능성을 평가하기 위하여 면역세포에 미치는 영향을 평가하였다. 마우스에서 분리한 골수세포에 macrophage-colony stimulating factor(M-CSF)를 처치하여 대식세포로 분화시켰다. 암세포의 생존에 유리한 환경을 매개하는 M2형 분화를 위해 IL-4 노출시켰고, 이 경우 M2 형 마커인 TGF-β, Arg1(Arginase 1), 및 CIITA(Class II Major Histocompatibility Complex Transactivator)의 mRNA 발현이 증가하였다.
8주령 C57BL/6J 마우스에서 양쪽 대퇴골과 정강뼈를 분리하여 1X PBS로 세 번 세척한 후 다리뼈 양쪽을 가위로 잘라내었다. 그 후 1mL 주사기로 RMPI1640 배지(2.5% HEPES, 10% FBS, 1% Penicillin/streptomycin)를 흘려주었다. 70μM cell strainer를 사용하여 걸러낸 후 이를 원심분리(400g, 5min) 하였다. 그리고 ACK lysis buffer(Life Technologies, Grand island, NY)로 적혈구를 제거하였다. 다시 원심분리를 하여(400g, 5min) 새 배지에 세포를 푼 뒤, 70μM cell strainer를 사용하여 걸러내었다. M-CSF 30ng/mL를 처리하고, 3일 후 새로운 배지로 갈아 준 후 총 7일간 분화시킨 후 일차배양 골수 유래 면역세포를 획득하였으며, 이를 실험에 사용하였다.
도 15a에 나타난 바와 같이, 87번과 203번 화합물은 1 μM 농도에서 IL-4 처치에 의한 대식세포의 TGF-β 발현 증가를 모두 현저하게 억제하였다.
또한, 도 15b에 나타난 바와 같이, 87번 화합물은 0.5 μM 농도에서 IL-4 처치에 의한 대식세포의 Arg1, 및 CIITA 발현 증가를 현저하게 억제하였다
6-10. 유선암 동종이식 모델에서의 효과 평가
상기 암세포 증식, 이동능 억제, 3차원 구 형성 억제 및 항암면역능에 미치는 두 화합물들의 효능이 실제 항암활성으로 나타나는지를 4T1 마우스 유선암 세포를 이식한 동종이식 암 발생 모델에서 평가하였다(도 16a 참조).
동물 실험 및 방법은 서울대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 진행 되었다 (SNU-200218-3-1). 4T1 cells(1×106 cells)을 100μL PBS에 희석하여 5주령 암컷 Balb/c 마우스의 피하로 주입하였다. 종양의 평균적 크기가 100 mm3 이상이 되었을 때 투여를 시작하였으며, 복강 내 투여로 KRCT-0087 5mg/kg, KRCT-0203 10mg/kg을 투여하였다. 3일마다 종양 성장을 측정하였다. 종양 길이와 너비는 캘리퍼스로 측정하였으며 종양 부피는 공식[(길이×너비2)×π/6]을 사용하여 계산되었다. 대조군의 종양 부피가 약 1,000 mm3에 이를 시 쥐들을 인도적으로 안락사하였다.
도 16b에 나타난 바와 같이, 87번 화합물 5mg/kg, 203번 화합물 10mg/kg을 16일간 매일 복강주사한 결과, 4T1 암 성장이 유의적으로 억제됨을 확인하였다.
더불어, 도 16c에 나타난 바와 같이, 체중감소와 같은 물질의 독성 또한 관찰되지 않았다.
6-11. 대장암 동종이식 모델에서의 효과 평가
동물 실험 및 방법은 서울대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 진행 되었다 (SNU-200218-3-1). 대장암 유래 세포 MC38 세포(2×105 cells)을 100μL PBS에 희석하여 5주령 수컷 Balb/c 마우스의 피하로 주입하였다. 종양의 평균적 크기가 100 mm3 이상이 되었을 때 투여를 시작하였으며, 복강 내 투여로 KRCT-0087 5mg/kg를 9일간 매일 투여하였다 (도 17a 참조). 투여 후, 3일마다 종양 성장을 측정하였다. 종양 길이와 너비는 캘리퍼스로 측정하였으며 종양 부피는 공식[(길이×너비2)×π/6]을 사용하여 계산되었다. 대조군의 종양 부피가 약 1,000 mm3에 이를 시 쥐들을 인도적으로 안락사하였다.
도 17b에 나타난 바와 같이, 87번 화합물 5mg/kg을 9일간 매일 복강주사한 결과, 대장암의 부피가 유의하게 감소함을 확인하였다.
이에 더하여, 87번 화합물이 대식세포 및 T 세포에 작용하여 면역상승효과를 야기함으로써 항암 효과를 나타내는지 확인하였다. CD는 활성화된 T 세포의 분열을 촉진시키는 항원제시 세포로서의 역할시 필수적으로 요구되는 세포막 단백질로 세포의 활성화와 관련하여 중요한 지표로 이용된다. 일반적으로 T 세포의 분화집단은 CD3로 표현되며, 주로 사이토카인을 생산하는 역할을 하는 CD4와 세포독성 T 세포인 CD8으로 분류된다.
먼저, 채취한 종양 조직으로부터 Tumor dissassociation kit ((Miltenyi Biotec, Auburn, CA) 및 Percoll density gradient centrifugation 기법을 사용하여 종양 내 림프구를 분리하였다. FACS(fluorescence analysis cells sorting)를 이용하여 대식세포 및 T 세포의 양상을 확인하였다. α-CD45-APC/Cy7, α-BV785-I-A/I-E, α-CD11b-PerCP/Cy5.5, α-Ly6C-APC, α-Ly6G-FITC, α-F4/80-PE/Cy7, α-CD4-FITC, α-CD8-APC는 biolegend (San Diego, CA, USA)에서 구입하였다. α-FOXP3-EF450은 eBioscience (San Diego, CA, USA)에서 구입하
도 17c에 나타난 바와 같이, 87번 화합물의 투여에 따라, 림프구 공통항원인 CD45 양성 세포가 유의미하게 증가한 것을 확인하였다.
또한, 도 17d에 나타난 바와 같이, 종양 관련 대식세포(TAM) 군집을 CD45+Ly6G-Ly6C-F4/80+CD11b+로 정의하였다.
또한, 도 17e에 나타난 바와 같이, TAM이 발현하는 I-A/I-E(MHC 제II 부류) 비율을 FACS로 확인하였을 때, 87번 화합물의 투여에 의해 I-A/I-E의 발현이 유의미하게 증가하였다.
또한, 도 17f에 나타난 바와 같이, 87번 화합물의 투여에 의해 세포독성 CD8+ T 세포의 숫자 또한 증가하였다.
또한, 도 17g에 나타난 바와 같이, 87번 화합물의 투여에 의해 조절 T 세포의 마커인 FOXP3+CD4+ T 세포의 비율은 오히려 감소하였음을 확인하였다.
상기 결과는 본 발명의 87번 화합물이 대식세포 및 T 세포에 작용하여 면역상승효과를 야기하며, 그에 따라 항암 효과, 특히 대장암 치료 효과를 나타낼 수 있음을 나타낸다.
이에 더하여, 선천적 면역 반응에 해당하는 대식세포의 M1/M2 표현형의 증가 및 후천적 면역에 해당하는 tumor infilterating lymphocyte가 증가함을 확인함에 따라, T 세포의 표현형 변화를 확인하였다. 동물 실험 및 방법은 서울대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 진행 되었으며(SNU-200827-2-3) 실험 방법은 위와 동일하다. α-IFNr-PE/Cy7, α-TNFα-PerCP/Cy5.5는 biolegend (San Diego, CA, USA)에서 구입하였다.
인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 T 세포에서 세포 사멸을 유도하고, 강력한 항암 효과 나타내기 위해 필수적인 사이토카인으로 알려져 있다. 또한 IFN-γ 및 TNF-α를 분비하는 CD4+ T 세포는 Th1 CD4+ T 세포로 정의된다.
도 17i에 나타난 바와 같이, CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 분비하는 사이토카인인 IFN-γ 및 TNF-α가 87번 화합물의 투여에 의하여 유의미하게 증가하였다.
이상의 실시예를 종합하여, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 csEV 매개 암 증식을 억제할 뿐만 아니라, 전이 억제 효과 또한 매우 우수함을 확인하였다. 더불어 본 발명의 화합물이 면역세포의 암세포 공격을 저해하는 대식세포의 분화형인 M1/M2의 분율을 증가시켜 선천적 면역의 활성을 유도하며, 후천적 면역인 Th1 CD4+ T 세포의 증가 및 세포독성 CD8+ T 세포가 활성화됨을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물을 다양한 암 예방 또는 치료제, 암 전이 억제제 및 면역항암제로 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (13)
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물:
, , 및 .
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 제피티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암은 전이성 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물이 암 세포의 성장 억제, 침윤(invasion) 억제 및 전이(metastasis) 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 면역항암제인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제피티닙의 항암 효능 증진용 약학적 조성물:
, , 및 .
- 제8항에 있어서,
상기 조성물은 제피티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물:
, , 및 .
- 제10항에 있어서,
상기 암은 혈액 순환 미세체외소체(csEV) 매개 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 조성물은 제피티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 화합물은 암세포의 M2 면역반응을 제어하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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-
2021
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공개특허공보 제10-2019-0027765호(2019.03.15.)* |
Also Published As
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