CN109206375B - 一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4‑二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途。本发明的化合物结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物，对Tel‑BaF3‑FLT3及BaF3‑FLT3‑ITD突变细胞表现出显著抑制活性，对Tel‑BaF3‑cKIT细胞活性较弱，表现出很好的选择性，是非常有潜力的FLT3抑制剂。

Description

一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类 化合物、其制备及用途
技术领域
本发明涉及一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、制备方法及用途。
背景技术
急性髓细胞白血病(AML)是成年人白血病中最常见的一种恶性增殖性疾病，占80-90％。在美国，每年有超过10000人新诊断为白血病，与每年白血病死亡人数相近。目前AML主要治疗方案为化学药物疗法及造血干细胞移植，但是该类治疗方法缺乏持续有效性，年长病人耐受性差，对于60岁以下的病人，5年生存率只有40％。近年来，蛋白激酶抑制剂是抗肿瘤药物研发的热点领域，研究发现，70％以上的AML病人和急性淋巴白血病(ALL)患者体内FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)高表达，FLT3与AML的发生、发展密切相关。
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的基因位于染色体13q12，是一种第三类受体酪氨酸激酶，它与血小板生长因子受体(RDGF)、Kit激酶配体(Kit)、群落刺激因子1受体(CSF-1R)高度同源。FLT3结构由胞外区、近膜区和酪氨酸激酶催化区三部分组成，其中胞外区由5个免疫球蛋白lgG组成，是配体与FLT3结合域。FLT3高表达于正常造血干细胞/祖细胞中，其配体高表达于骨髓基质细胞。FLT3与配体结合后，受体二聚化，同时酪氨酸激酶域磷酸化，使得FLT3激活活化，继而介导一系列下游信号通路，如MAPK、AKT、Ras等信号通路，在细胞的存活、增殖及分化中具有重要作用。
1996年，在AML病人中首次发现近膜区FLT3内部串联重复突变(FLT3-ITD)，约23％的AML患者存在这一的突变；之后研究发现，FLT3受体激酶结构域也会出现点突变(FLT3-TKD)，最常见的TKD突变发生在密码子835位，它在AML患者中比例约为7％。突变的FLT3能不依赖配体，独自发生二聚化和活化过程，它能活化STAT5信号通路，表明STAT5磷酸化水平可以作为FLT3突变活化的替代性标志物。FLT3突变激酶的持续活化诱导细胞因子依赖的细胞系如Ba/F3、32D细胞自发增殖。已有研究表明，FLT3激活突变是AML中白血球增生和不良预后的重要因素之一，使得AML患者的治疗面临很大的挑战。
鉴于FLT3激活突变导致AML疗效较差的情况，研发靶向FLT3抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。FLT3一代抑制剂如Sunitinib,sorafenib，这类抑制剂对FLT3具有抑制作用，但对其它靶点也有很好的活性，选择性较差。选择性相对较高的FLT3二代抑制剂如AC220、PLX3397等已进入临床研究，但是这类抑制剂只表现出短暂的响应，很快出现耐药问题影响疗效。此外，最先进的临床研究化合物如AC220、PKC412具有c-KIT与FLT3激酶双重抑制活性，容易引发合成致死骨髓抑制毒性，存在很大的安全隐患。
因而，设计并筛选出选择性高，活性好并且对FLT3-ITD突变有活性的靶向FLT3抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5位环取代的2,4-二氨基嘧啶类化合物，对FLT3及FLT3-ITD具有很高的活性，同时对c-KIT具有很好的选择性，具有优异的研发前景。
本发明的第一方面，提供一种通式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
Figure BDA0001344321830000021
式中，*表示消旋、R型或S型；
X为氢、卤素、-NHCOR3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基；R3为C2-C10烯基、C1-C8烷基；
R1为
Figure BDA0001344321830000022
R4、R5独立地选自卤素、取代或未取代的4-10元杂环基，所述的取代指环上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
环A选自下组：6-10元芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、C3-C10环烯基；
n为0、1、2或3；
各个R2各自独立地选自：氢、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、4-10元杂环基、卤代C1-C8烷基、-COR6、-(CH2)mR7、羟基C1-C8烷基；或者R2与相连的C原子(与环A共用的C原子)形成4-10元杂环基；
R6为H、C1-C8烷基；
R7为羟基、取代或未取代的4-10元杂环基、-NR8R9；R8、R9各自独立选自：H、-(CH2)mR10，R10为取代或未取代的4-10元杂环基；
各m独立为1、2、3或4；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基。
本发明所涉及带有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体或者它们的混合物。在另一优选例中，所述的化合物其构型优选为S构型。
在另一优选例中，R2与相连的C原子(位于环A)形成的4-10元杂环基与环A共同构成4-16元螺环，在一优选实施方式中，R2与相连的C原子(位于环A)形成的4-10元杂环基与环A共同构成以下结构：
Figure BDA0001344321830000031
在另一优选例中，各个R2各自独立地选自：氢、氟、氯、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-COR6、-(CH2)mR7、羟基C1-C6烷基；或者R2与相连的C原子形成4-8元杂环基。
在另一优选例中，各个R2各自独立地选自：氢、氟、氯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、4-6元杂环基、卤代C1-C4烷基、-COR6、-(CH2)mR7、羟基C1-C4烷基；或者R2与相连的C原子形成4-6元杂环基。
在另一优选例中，R6为H、C1-C6烷基。在另一优选例中，R6为H、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R7为羟基、取代或未取代的4-8元杂环基、-NR8R9；R8、R9各自独立选自：H、-(CH2)mR10，R10为取代或未取代的4-8元杂环基。在另一优选例中，R7为羟基、取代或未取代的4-6元杂环基、-NR8R9；R8、R9各自独立选自：H、-(CH2)mR10，R10为取代或未取代的4-6元杂环基。
在另一优选例中，所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基。
在另一优选例中，所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基。
在另一优选例中，X为氢、卤素或-NHCOR3；R3为C2-C8烯基。
在另一优选例中，在所述的式I化合物中，R3选自C2-C6烯基。
在另一优选例中，在所述的式I化合物中，R3选自乙烯基。
在另一优选例中，R1为
Figure BDA0001344321830000041
在另一优选例中，环A选自下组：苯基、萘基、5-8元杂芳基、4-10或4-8元或4-6元杂环基、C3-C6环烯基。
在另一优选例中，环A选自下组：苯环、吡啶环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、二氢吡喃环、环己烯环。
在另一优选例中，所述通式I化合物为：
Figure BDA0001344321830000042
Figure BDA0001344321830000051
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001344321830000052
(1)5-溴-2,4-二氯嘧啶ia与苯甘氨醇衍生物ib发生取代反应得到化合物ic；
(2)化合物ic与
Figure BDA0001344321830000061
发生取代反应得到化合物id；
(3)化合物id与
Figure BDA0001344321830000062
发生偶联反应得到通式I化合物，
式中，取代基R1、R2、X的定义如前所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的通式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药；和
药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗酪氨酸激酶活性相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述酪氨酸激酶为FMS样酪氨酸激酶3。
在另一优选例中，所述酪氨酸激酶活性相关疾病为FMS样酪氨酸激酶3突变相关疾病。
在另一优选例中，所述酪氨酸激酶活性相关疾病为FLT3-ITD突变相关疾病。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，用于制备预防和/或治疗与FLT3相关疾病，特别是响应于蛋白酪氨酸激酶抑制剂、尤其是FLT3或突变型FLT激酶抑制的疾病。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的通式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗FLT3信号通路异常表达相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述相关疾病选自下组：白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤和脊髓肉瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及其组合。
本发明的第五方面，提供了一种蛋白酪氨酸激酶酶活抑制剂，所述的抑制剂含有抑制有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
本发明的第六方面，提供了一种用于治疗癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物作为活性组分。
本发明的第七方面，提供了一种治疗或预防癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的方法，其特征在于，包括：对治疗或预防对象施用治疗或预防有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，或如本发明所述的药物组合物。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，具有酪氨酸激酶FLT3抑制活性，能够用于预防或治疗与生物体内和造血及淋巴细胞相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血液学恶性肿瘤或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现，通过在2,4-二氨基嘧啶的5位引入不同芳环、杂芳环、杂环，可以获得一类新的具有较好FLT3抑制活性嘧啶衍生物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，所述的烷基优选为脂肪族烷基，可以是直链烷基、支链烷基、螺环烷基、桥环烷基、烯烷基、炔烷基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧烷基、烷氧酰基烷基、环烷基烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、烯丙基、炔丙基、环丁烯基、环己烯基；形如“C1-C8”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的相应基团，例如，“C1-C8烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基，“C2-C10烯基”指具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烯基。
在本文中，所述烯基优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基，或类似基团。
在本文中，所述环烷基可以为饱和或者部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基包含3至10个碳原子。单环环烷基非限制实施例包含环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述杂环基指饱和或部分饱和单环或者多环的环状取代基，其中包括4至10元杂环基，且所述的杂环基为其中含有一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或者非饱和的单环、并环、螺环、稠环、桥环等。本文中所述的杂环基包括，但不局限于选自下组的基团：吗啉环，哌啶环，哌嗪环，N-烷基或酰基取代的哌嗪环，高哌嗪环，N-烷基或酰基取代的高哌嗪环，吡咯，四氢吡咯，7H-嘌呤等。
所述芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，且所述的基团具有共轭的π电子体系，例如苯基和萘基。所述芳基环可以与杂环基、杂芳基或环烷基环稠合，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。
所述杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或者环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的互变异构、光学异构和立体异构形式(如对映异构体、非对映异构体，几何异构体或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体、互变异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体或构象异构体或互变异构体的混合物都属于本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
在本文中，所述的药学上可接受的盐没有特别的限制，优选包括：无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；所述烷基磺酸盐包括甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；所述芳基磺酸盐包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在本文中，所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物没有特别的限制，优选包括：通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
通式(I)化合物
具体地，本发明提供了一种如下式所示的通式I化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001344321830000091
式中，X、环A、R1、R2的定义同前。
在另一优选例中，所述的化合物中，X、环A、R1、R2中任一个分别为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
优选的，本发明通式(I)所示的具有苯甘氨醇取代的2,4-二氨基嘧啶类化合物选自下组：化合物S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12、S13、S14、S15、S16、S17、S18、S19、S20、S21、S22或S23。
制备方法
在优选的实施方式中，本发明化合物采用以下四种方法制备。
制备方法一
Figure BDA0001344321830000101
(1)5-溴-2,4-二氯嘧啶ia与不同取代的苯甘氨醇ib在有机碱作用下，发生取代反应得到化合物ic；
(2)化合物ic与化合物3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺在有机酸作用下发生取代反应得到id；
(3)化合物id在惰性溶剂中与不同硼酸或通过Pd催化偶联反应得到化合物i.
在另一优选例中，步骤(1)所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；
在另一优选例中，步骤(2)所述有机酸为D-(+)樟脑磺酸；
在另一优选例中，步骤(3)所述偶联反应包括：将化合物id、不同取代的硼酸
Figure BDA0001344321830000102
(1.0-1.5eq)、Pd(PPh3)4[四(三苯基膦)钯](0.05-0.2eq)、2N碳酸钠水溶液溶解于1,4-二氧六环溶剂中，氮气下保护下微波或加热反应。
在另一优选例中，步骤(3)所述的反应在100℃下加热进行或115℃下微波反应。
在另一优选例中，步骤(3)所述的反应时间为1-10h。
X、环A、R2的定义同前。
制备方法二：
Figure BDA0001344321830000111
化合物id与5-甲酰基呋喃-2-硼酸通过Pd催化偶联反应得到化合物ii.
在另一优选例中，所述反应包括：将化合物id、5-甲酰基呋喃-2-硼酸(1.0-1.5eq)、Pd(OAc)2[醋酸钯](0.05-0.6eq)、S-Phos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)(0.1-1.2eq)溶解于四氢呋喃和水混合溶剂中，氮气下保护下加热反应。
在另一优选例中，所述反应在90℃下加热进行。
在另一优选例中，所述反应时间为1-10h。
X、R1的定义同前。
制备方法三：
Figure BDA0001344321830000112
化合物ii经过还原氨化反应可以得到不同R2取代的化合物iii.
在另一优选例中，所述反应包括：将化合物ii溶解于二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，加入伯胺或者仲胺(1.5-5eq)，氮气下室温反应1-2h。然后将反应液冷却至0℃，向里加入还原试剂，加完升至室温反应。
在另一优选例中，所述还原试剂为氰基硼氢化钠。
在另一优选例中，所述反应时间为1-24h。
X、R1、R2的定义同前。
制备方法四：
Figure BDA0001344321830000121
(1)化合物iv-a的合成方法参照文献WO 2010032010A，5-溴-2,4-二氯嘧啶ia与iv-a在有机碱N,N-二异丙基乙胺作用下，乙醇做溶剂，室温发生取代反应得到化合物iv-b；
(2)化合物iv-b在铁粉与氯化铵作用下，乙醇和水做溶剂，80℃下还原反应得到iv-c；
(3)化合物iv-c在惰性溶剂二氯甲烷中，在有机碱N,N-二异丙基乙胺作用下，与不同的酰氯反应得到化合物iv-d；
(4)化合物iv-d溶解于乙醇中，在还原剂硼氢化钠作用下，室温经过还原反应反应得到化合物iv-e；
(5)iv-f与iv的合成分别参照制备方法一中ic与id的合成。
环A、R1、R2、R3的定义同前。
含有通式(I)化合物的药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自通式(I)所示2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地，药学上可接受的载体，其可用于治疗癌症等相关的疾病。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明所述的通式(I)所示2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种，或者上述包含治疗有效量的选自通式(I)所示2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种的药物组合物可以作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为FLT3抑制剂，用于治疗肿瘤。
本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和对甲苯磺酸等。
由于本发明化合物具有优异的对FLT3激酶(Kinase)及突变FLT3-ITD的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FLT3活性或表达量相关的疾病，例如预防和/或治疗与FLT3信号通路异常表达相关疾病的。根据现有技术，所述的癌症优选为白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤和脊髓肉瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及其组合。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0001344321830000131
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例1
Figure BDA0001344321830000151
化合物1-3的合成:
称量化合物1-1(4.5g，20mmol)、化合物1-2(3.3g，24mmol)于单口瓶中，加入无水乙醇，然后再向里加N,N-二异丙基乙胺(6.6ml，40mmol)，室温搅拌反应6h。反应结束后有大量白色固体析出，抽滤，得到化合物1-3，5.48g，抽滤所得母液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物1-3，1.04g。
化合物1-4的合成：
称量化合物1-3(78mg，0.24mmol)、化合物3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(42mg，0.2mmol)于单口瓶中，加入3ml异丙醇，然后加入D(+)-10-樟脑磺酸(93mg，0.4mmol)，85℃下回流反应过夜。反应完全后，用二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物1-3，86mg，白色固体。
Figure BDA0001344321830000161
化合物S1的合成：
称量化合物1-4(100mg，0.2mmol)、对氟苯硼酸1-5(36mg，0.26mmol)于微波管中，加入2ml 1,4-二氧六环溶解，然后再向里加入1ml 2N Na2CO3，氮气保护，115℃下微波反应1.5h。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物S1，52mg，淡黄色固体S1。S1的分析数据：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77(s,1H),7.47(d,J＝13.0Hz,1H),7.35(dt,J＝14.1,8.1Hz,7H),7.18(t,J＝9.4Hz,2H),6.87(dd,J＝17.8,9.8Hz,3H),5.76(d,J＝7.0Hz,1H),5.30(s,1H),3.98–3.82(m,2H),3.08(s,4H),2.63(s,4H),2.37(s,3H).
实施例2至实施例16用相应的硼酸或硼酸频哪醇酯替代对氟苯硼酸，所有反应步骤与实施例1相同。
Figure BDA0001344321830000162
Figure BDA0001344321830000171
Figure BDA0001344321830000181
Figure BDA0001344321830000191
实施例17
Figure BDA0001344321830000192
称量化合物1-4(100mg，0.2mmol)、化合物17-1(36mg，0.26mmol)于单口瓶中，加入Pd(OAc)2(26mg，0.12mmol)、S-Phos(98mg，0.24mmol)、磷酸钾(106mg，0.50mmol).然后加入6ml四氢呋喃和1ml水做溶剂，氮气保护，90℃下反应4h。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物S17，54mg，黄色固体化合物S17。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.57(s,1H),8.51(s,1H),7.71(d,J＝3.8Hz,1H),7.57(d,J＝15.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,3H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(d,J＝3.8Hz,1H),6.91(t,J＝9.4Hz,1H),5.32(s,1H),5.19(t,J＝5.2Hz,1H),3.78(ddt,J＝40.0,11.3,5.5Hz,2H),2.97(s,4H),2.50(d,J＝5.2Hz,4H),2.24(s,3H).
实施例18
Figure BDA0001344321830000201
称量化合物S17(52mg，0.1mmol)于单口瓶中，加入3ml MeOH，冷却至0℃，然后向里加硼氢化钠(8mg，0.2mmol)，加毕升至室温反应3h。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物S18，25mg，浅黄色固体化合物S18。
分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.21(s,1H),7.54(dd,J＝15.5,1.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.91–6.82(m,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),6.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.26(q,J＝6.2Hz,2H),5.17(t,J＝5.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.5Hz,2H),3.87–3.66(m,2H),2.99–2.89(m,4H),2.47(s,4H),2.23(s,3H).
实施例19
Figure BDA0001344321830000202
称量化合物S17(52mg，0.1mmol)于单口瓶中，加入3ml二氯甲烷和几滴甲醇，再向里加吗啉(13mg，0.15mmol)室温反应1h后冷却至0℃，然后向里加氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)，加毕升至室温反应过夜。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到化合物S19，19mg，浅黄色固体化合物S19。
分析数据：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.13(s,1H),7.39(dt,J＝15.5,7.2Hz,5H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.83(dt,J＝17.8,8.9Hz,2H),6.42(d,J＝3.2Hz,1H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),5.34(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),4.03(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,5.1Hz,1H),3.76–3.67(m,4H),3.67–3.54(m,2H),3.07(s,4H),2.62(s,4H),2.52(s,4H),2.37(s,3H).
实施例20至实施例21用相应的胺替代吗啉，反应步骤与实施例19相同。
实施例22用相应的(S)-对氟苯甘氨醇替代(S)-苯甘氨醇，反应步骤参照实施例1。
Figure BDA0001344321830000211
实施例23
Figure BDA0001344321830000212
化合物23-1的合成参照文献方法WO2010032010。
化合物23-2的合成方法参照实施例1中化合物1-3的合成。
化合物23-4的合成：
称量化合物23-2(80mg，0.2mmol)于单口瓶中，用4ml乙醇溶解。然后称量氯化铵(44mg，0.8mmol)，溶解于1ml水中，将其加入到上述乙醇溶液中，80℃下加热5分钟，然后再向里加铁粉(56mg，1mmol)，继续80℃下反应4小时。反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得粗产物直接投下一步。
化合物23-5的合成：
称量化合物23-4(74mg，0.2mmol)于单口瓶中，加入DCM，氮气保护，冷却至0℃。然后向里加丙烯酰氯(18，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺，加毕升至室温反应2小时。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析分离，得到44mg化合物23-5。
化合物23-6的合成：
称量化合物23-5(44mg，0.1mmol)于单口瓶中，加入3ml无水乙醇，冷却至0℃，然后向里加硼氢化钠(20mg，0.5mmol)，加毕升至室温反应3h。反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到化合物23-6，23mg。
化合物23-7与S23的合成分别参照实施例1中1-4和S1的合成。
S23的分析数据：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝25.3Hz,2H),7.62(d,J＝9.7Hz,2H),7.55–7.34(m,3H),7.22(s,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝29.8Hz,2H),6.59(s,1H),6.46–6.19(m,2H),5.98(s,1H),5.72(d,J＝10.1Hz,1H),5.15(s,1H),3.84(d,J＝33.0Hz,2H),3.02(s,4H),2.58(s,4H),2.33(s,3H).
实施例24
对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明化合物对癌细胞增长的影响，进一步评估本专利中化合物对癌细胞增殖的抑制作用，及其对抑制癌细胞增殖的选择性。
本实施例中选用了小鼠原B细胞株，小鼠Tel-BaF3--FLT3细胞株(稳定表达FLT3激酶)，小鼠BaF3-FLT3-ITD细胞株(稳定表达FLT3/ITD突变的活化激酶)，小鼠Tel-BaF3-cKIT细胞株(稳定表达cKIT激酶)。上述细胞株构建方法为：PCR分别扩增人类FLT3、FLT3/ITD、cKIT激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL或者TPR片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖FLT3、FLT3-ITD、cKIT转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM于DMSO中)的上述化合物分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell Titer-Glo
Figure BDA0001344321830000232
(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。实验结果见下表：
Figure BDA0001344321830000231
通过在嘧啶5位引入不同的环取代基，设计并合成了一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物，体外癌细胞增殖实验结果显示，大多数化合物对Tel-BaF3--FLT3及BaF3-FLT3-ITD突变细胞表现出显著抑制活性，对Tel-BaF3--cKIT细胞活性较弱，表现出很好的选择性。其中化合物S12、S13、S14、S17、S18显示出比临床化合物PKC412相当或更好的体外细胞活性和选择性。因此，本发明的化合物是非常有潜力的FLT3抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003968002870000011
式中，*表示消旋、R型或S型；
X为氢、卤素、-NHCOR3或C1-C8烷基；R3为C2-C6烯基；
R1为
Figure FDA0003968002870000012
环A选自下组：苯基、5-8元杂芳基、4-6元部分饱和杂环基、C3-C6环烯基；
n为0、1、2或3；
各个R2各自独立地选自：氢、氟、氯、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-COR6、-(CH2)mR7、羟基C1-C6烷基；或者R2与相连的C原子形成4-8元杂环基；
R6为H、C1-C4烷基；
R7为羟基、取代或未取代的4-6元杂环基、-NR8R9；R8、R9各自独立选自：H、-(CH2)mR10，R10为取代或未取代的4-6元杂环基；
各m独立为1、2、3或4；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基。
2.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为氢、卤素或-NHCOR3；R3为C2烯基。
3.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2与环A共同构成以下结构：
Figure FDA0003968002870000013
4.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各个R2各自独立地选自：氢、氟、氯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、4-6元杂环基、卤代C1-C4烷基、-COR6、-(CH2)mR7、羟基C1-C4烷基；或者R2与相连的C原子形成4-6元杂环基。
5.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自下组：苯环、吡啶环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、二氢吡喃环、环己烯环。
6.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I化合物为：
Figure FDA0003968002870000021
Figure FDA0003968002870000031
7.如权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003968002870000032
(1)5-溴-2,4-二氯嘧啶ia与苯甘氨醇衍生物ib发生取代反应得到化合物ic；
(2)化合物ic与3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺发生取代反应得到化合物id；
(3)化合物id与
Figure FDA0003968002870000033
发生偶联反应得到通式I化合物，
式中，取代基R1、R2、X、环A、n的定义如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗酪氨酸激酶活性相关疾病的药物，所述酪氨酸激酶活性相关疾病为FMS样酪氨酸激酶3突变相关疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、脊髓发育不良综合症、骨髓增生异常、脊髓肉瘤。
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：霍奇金病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
12.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：伴有三谱系脊髓发育不良的AML、胸腺大B细胞淋巴瘤、混合型谱系白血病、血管内大B细胞淋巴瘤、急性早幼粒细胞白血病。
13.如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗FLT3信号通路异常表达相关疾病的药物。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、脊髓发育不良综合症、骨髓增生异常、脊髓肉瘤。
15.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：霍奇金病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
16.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述相关疾病选自下组：伴有三谱系脊髓发育不良的AML、胸腺大B细胞淋巴瘤、混合型谱系白血病、血管内大B细胞淋巴瘤、急性早幼粒细胞白血病。
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