JP2020505423A - C型肝炎ウイルスの治療のためのヌクレオチドヘミ硫酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月1日付けで出願された米国仮特許出願第62/453,437号、2017年3月10日付けで出願された米国仮特許出願第62/469,912号、2017年4月21日付けで出願された米国仮特許出願第62/488,366号、及び2017年10月20日付けで出願された米国仮特許出願第62/575,248号の利益を主張するものである。これらの出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、C型肝炎に感染した宿主を治療するための予想外の治療特性を有する厳選したヌクレオチド化合物のヘミ硫酸塩、並びにその医薬組成物及び剤形である。
(i)フラスコ又は容器中で、有機溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、又はエーテル等中に化合物1を溶解させる第1の工程と、
(ii)第2のフラスコ又は溶液に、工程(i)の有機溶媒と同じであり得るか、又は異なり得る第2の有機溶媒(該溶媒は例えばメタノールであり得る)を入れ、任意に第2の有機溶媒を0℃〜10℃に冷却して、H2SO4を第2の有機溶媒に滴加して、H2SO4/有機溶媒混合物を作る工程と、
(iii)工程(ii)の0.5/1.0のモル比のH2SO4/溶媒混合物を、工程(i)の化合物1の溶液に、外気温又はわずかに高い温度若しくはわずかに低い温度(例えば、23℃〜35℃)で滴加する工程と、
(iv)化合物2の沈殿物が形成されるまで、例えば外気温又はわずかに高い温度若しくはわずかに低い温度で、工程(iii)の反応物を攪拌する工程と、
(v)工程(iv)から得られた沈殿物を、任意に濾過して、有機溶媒で洗浄する工程と、
(vi)任意に高温、例えば55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、又は60℃で、得られた化合物2を、真空中で任意に乾燥させる工程と、
を含む化合物2の調製に関する例示的な非限定的なプロセスを更に含む。
(a)本明細書中に記載されるような化合物2;
(b)化合物2のプロドラッグ;
(c)C型肝炎ウイルス感染の治療のための医薬の製造における化合物2の使用;
(d)任意に薬学的に許容可能な担体中、C型肝炎を治療するために使用される化合物2;
(e)C型肝炎ウイルス感染を治療するための治療的使用が意図される医薬を製造する方法であって、本明細書に記載されるような化合物2、又は薬学的に許容可能な塩を製造において使用することを特徴とする、方法、
(e)薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、宿主を治療するのに有効な量の化合物2を含む医薬製剤、
(f)有効量の化合物2を含む治療製品の調製方法、
(g)有益な薬物動態プロファイルをもたらすものを含む固体剤形;及び、
(h)本明細書中に記載されるような化合物2の製造プロセス。
本発明の活性化合物は、化合物2であり、それは、その薬学的に許容可能な組成物又は固体剤形で提供することができる。一実施形態において、化合物2は、非晶質固体である。更なる実施形態において、化合物2は、結晶性固体である。
本発明は、
(i)フラスコ又は容器中で、有機溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、又はエーテル等中に化合物1を溶解させる第1の工程と、
(ii)第2のフラスコ又は溶液に、工程(i)の有機溶媒と同じであり得るか、又は異なり得る第2の有機溶媒(該溶媒は例えばメタノールであり得る)を入れ、任意に第2の有機溶媒を0℃〜10℃に冷却して、H2SO4を第2の有機溶媒に滴加して、H2SO4/有機溶媒混合物を作る工程と、
(iii)工程(ii)の0.5/1.0のモル比のH2SO4/溶媒混合物を、工程(i)の化合物1の溶液に、外気温又はわずかに高い温度若しくはわずかに低い温度(例えば、23℃〜35℃)で滴加する工程と、
(iv)化合物2の沈殿物が形成されるまで、例えば外気温又はわずかに高い温度若しくはわずかに低い温度で、工程(iii)の反応物を攪拌する工程と、
(v)工程(iv)から得られた沈殿物を、任意に濾過して、有機溶媒で洗浄する工程と、
(vi)任意に高温、例えば55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、又は60℃で、得られた化合物2を、真空中で任意に乾燥させる工程と、
を含む化合物2の調製に関する例示的な非限定的なプロセスを更に含む。
化合物1及び化合物2の代謝は、5’−モノホスフェートの生産、続くN6−メチル−2,6−ジアミノプリン塩基(1−3)の同化作用を含み、5’−モノホスフェートとして((2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチルリン酸二水素(1−4)を生成する。次に、モノホスフェートは、活性なトリホスフェート種:5’−トリホスフェート(1−6)に更に同化される。5’−トリホスフェートは、更に代謝されて、2−アミノ−9−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(1−7)を生成することができる。或いは、5’−モノホスフェート1−2は、代謝されて、プリン塩基1−8を生成することができる。イソプロピル((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−(メチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネートに関する代謝経路をスキーム1に示す(上記に示す)。
本発明の文脈で使用される「D配置」の用語は、非天然起源ヌクレオシドすなわち「L」配置の逆である、糖部分の天然配置を模倣する原理配置を指す。「β」又は「βアノマー」の用語は、ヌクレオシドアナログ中のフラノース部分の平面の上にヌクレオシド塩基が形成される(配置される)ヌクレオシドアナログに関して使用される。
本発明は、天然存在度を上回る、すなわち濃縮されたアイソトープの量で原子の所望のアイソトープの置換を伴う化合物及び化合物2の使用を含む。アイソトープは、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素のアイソトープである重水素(2H)及びトリチウム(3H)を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素のアイソトープ、例えば13C及び14Cを使用してもよい。好ましいアイソトープの置換は、薬物の性能を改善するため、分子上の1以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中の結合切断の位置で(α−重水素速度同位体効果)、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに(β−重水素速度同位体効果)結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.(国際公開第2014/169278号、及び国際公開第2014/169280号)は、分子の5位を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載している。
本明細書で使用される治療は、例えば、HCVウイルスに感染している又は感染している可能性のある人間等の宿主に対する化合物2の投与を指す。
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また少なくとも1つの他の活性化合物と更に任意に組み合わせて、若しくはそれと交互に(alternation with)、抗HCVウイルスに有効な量の本明細書に記載される化合物2を含む。一実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体中の化合物2の固体剤形を含む。
ウイルスの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬剤耐性は、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じることがある。HCV感染に対する薬物の効力は、異なる突然変異を誘導するか、又は原則の薬物のそれとは異なる経路を通って作用する、別の(おそらくは更に2種又は3種の他の)抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は該抗ウイルス剤と交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法(協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある)によって変更され得る。開示される化合物2は、NS5Bポリメラーゼ阻害剤であることから、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
(1)プロテアーゼ阻害剤(NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤等)、
(2)NS5A阻害剤、
(3)別のNS5Bポリメラーゼ阻害剤、
(4)NS5B非基質阻害剤、
(5)ペグ化されてもよく、別の方法で修飾されてもよい、インターフェロンアルファ−2a、及び/又はリバビリン、
(6)非基質系阻害剤、
(7)ヘリカーゼ阻害剤、
(8)アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(S−ODN)、
(9)アプタマー、
(10)ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
(11)microRNA及びSiRNAを含むiRNA、
(12)ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
(13)宿主抗体応答を誘導するウイルス性抗原若しくは部分抗原。
(i)テラプレビル(インシベック(商標))、ボセプレビル(ビクトレリス(商標))、シメプレビル(オリシオ(商標))、パリタプレビル(ABT−450)、グレカプレビル(ABT−493)、リトナビル(ノービア)、ACH−2684、AZD−7295、BMS−791325、ダノプレビル、フィリブビル、GS−9256、GS−9451、MK−5172、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、VX−135、VX−222、及びALS−220等のプロテアーゼ阻害剤、
(ii)ACH−2928、ACH−3102、IDX−719、ダクラタスビル、レジスパスビル、ベルパタスビル(エプクルーサ)、エルバスビル(MK−8742)、グラゾプレビル(MK−5172)、及びオムビタスビル(ABT−267)等のNS5A阻害剤、
(iii)AZD−7295、クレミゾール、ダサブビル(Exviera)、ITX−5061、PPI−461、PPI−688、ソホスブビル(ソバルディ(商標))、MK−3682、及びメリシタビン等のNS5B阻害剤、
(iv)ABT−333、及びMBX−700等のNS5B阻害剤、
(v)GS−6624等の抗体、
(vi)ハーボニー(レジパスビル/ソホスブビル)、ヴィキラパック(オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル/ダサブビル)、ヴィキラックス(オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル)、G/P(パリタプレビル及びグレカプレビル)、テクニヴィ(オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル)及びエプクルーサ(ソホスブビル/ベルパタスビル)及びゼパティア(エルバスビル及びグラゾプレビル)等の併用薬物である。
1H、19F及び31P NMRスペクトルを、400MHz フーリエ変換Bruecker分光計で記録した。別段の規定がない限り、スペクトルは、DMSO−d6中で得られた。スピン多重度は、記号s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)及びbr(ブロード)で表示される。カップリング定数(J)は、Hzで報告する。反応は概して、Sigma-Aldrich社の無水溶媒を使用して、乾燥窒素雰囲気下で実施した。一般的な化学物質は全て、商業的供給源から購入した。
AUC:曲線下面積
C24:24時間時の血漿中の薬物の濃度
C24,ss:定常状態で投薬した24時間後の濃度
Cmax:血漿中で達成される薬物の最大濃度
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム(無水)
MeCN:アセトニトリル
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
PE:石油エーテル
Ph3P:トリフェニルホスフィン
RH:相対湿度
シリカゲル(230〜400メッシュ、Sorbent)
t−BuMgCl:t−ブチルマグネシウムクロリド
Tmax:Cmaxが達成される時間
THF:テトラヒドロフラン(THF)、無水
TP:トリホスフェート
50L容のフラスコに、メタノール(30L)を入れて、10±5℃で攪拌した。NH2CH3(3.95Kg)を、10±5℃で反応器へ徐々に通気した。化合物2−1(3.77kg)を20±5℃で数回に分けて添加して、1時間攪拌して、透明な溶液を得た。反応物を更に6時間〜8時間攪拌し、その時点で、HPLCにより、中間体が溶液の0.1%未満であることが示された。反応器に固体NaOH(254g)を入れて、30分間攪拌して、50±5℃で濃縮した(真空度:−0.095)。得られた残渣にEtOH(40L)を入れて、60℃で1時間、再度スラリー状にした。次に、混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキを、EtOH(15L)を用いて、60℃で1時間、再度スラリー状にした。濾液をもう一度濾過して、先の濾過からの濾液と組み合わせて、続いて、50±5℃で濃縮した(真空度:−0.095)。大量の固体が沈殿した。EtOAc(6L)を固体残渣に添加して、混合物を50±5℃で濃縮した(真空度:−0.095)。続いて、DCMを残渣に添加して、混合物を還流下で1時間、再度スラリー状にして、室温に冷却して、濾過して、真空炉中で50±5℃で乾燥させて、化合物2−2をオフホワイト色固体として得た(1.89Kg、95.3%、純度99.2%)。
化合物2−2及び化合物2−3(イソプロピル((パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネート)をTHF(1L)中に溶解して、窒素下で攪拌した。次に、懸濁液を−5℃未満の温度に冷却して、温度5℃〜10℃を維持しながら、t−BuMgCl溶液の1.7M溶液(384mL)を1.5時間かけて徐々に添加した。NH4Cl(2L)及び水(8L)の溶液を、続いてDCMを、室温で懸濁液に添加した。混合物を5分間攪拌した後、K2CO3の5%水溶液(10L)を添加して、混合物を更に5分間攪拌し、その後、珪藻土(500g)に通して濾過した。珪藻土をDCMで洗浄して、濾液を分離した。有機相を、5%K2CO3水溶液(10L×2)、ブライン(10L×3)で洗浄し、Na2SO4(500g)で約1時間乾燥させた。その間に、このプロセス全体を並行して7回繰り返し、8個のバッチを組み合わせた。有機相を濾過して、45±5℃で濃縮した(真空度0.09MPa)。EtOAcを添加して、混合物を60℃で1時間、続いて室温で18時間攪拌した。次に、混合物を濾過して、EtOAc(2L)で洗浄して、粗製化合物1を得た。粗製材料をDCM(12L)中に溶解して、ヘプタン(18L)を10℃〜20℃で添加して、混合物をこの温度で30分間攪拌させた。混合物を濾過し、ヘプタン(5L)で洗浄し、50±5℃で乾燥させて、純粋な化合物1(1650g、60%)を得た。
非晶質化合物1及び結晶性化合物1をまず、XRPD、1HNMR、及びHPLCで分析した。両方の化合物に関するXRPDパターンを図1Aに示し、純度を決定するHPLCトレースを、それぞれ図1B及び図2Aに示す。表1は、結晶性化合物1のXRPDからのピークのリストであり、表2は、HPLCトレースからの相対保持時間(RTT)のリストである。非晶質化合物1は、純度98.61%であり、結晶性化合物1は、純度99.11%であった。化合物はともに、白色固体であった。図2Bは、結晶性化合物1のTGA及びDSCグラフである。結晶性化合物1に関して、88.6℃で吸熱が観察され、80℃〜110℃で7.8%の質量損失が見られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.01〜1.15(m,9H)、1.21(d,J=7.20Hz,3H)、2.75〜3.08(m,3H)、3.71〜3.87(m,1H)、4.02〜4.13(m,1H)、4.22〜4.53(m,3H)、4.81(s, 1H)、5.69〜5.86(m,1H)、6.04(br d,J=19.33Hz,4H)、7.12〜7.27(m,3H)、7.27〜7.44(m,3H)、7.81(s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.97〜1.16(m,16H)、1.21(d,J=7.07Hz,3H)、2.87(br s,3H)、3.08(s,2H)、3.79(br d,J=7.07Hz,1H)、4.08(br d,J=7.58Hz,1H)、4.17〜4.55(m,3H)、4.81(quin,J=6.25Hz,1H)、5.78(br s,1H)、5.91〜6.15(m,4H)、7.10〜7.26(m,3H)、7.26〜7.44(m,3H)、7.81(s,1H)
まず、シュウ酸塩を溶媒(5倍容量、100μL)と混合して、全ての溶液を室温で蒸発させることによって、化合物1のシュウ酸塩である化合物4が形成された。任意の懸濁液を3時間成熟させて(室温〜50℃)、結晶化度を評価した。
シュウ酸塩化合物4(実施例3)が、腎臓結石を形成する可能性のため、臨床試験で前進することができなかったため、表5に列挙する対イオンを用いて、化合物1の非晶質塩を形成した。化合物1をt−ブタノール(20倍容量、6ml)中に溶解して、溶液を酸対イオンで処理した(各試料に関して1当量、但し、試料1−9は、0.5当量の硫酸塩を有していた)。次に、試料を凍結させて、溶媒を凍結乾燥によって除去した。まず、試料1−4、1−5、1−6、1−7、1−8、及び1−9中の残留固体を、XRPD及びHPLCによって分析した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.93〜1.39(m,16H)、2.97(br s,2H)、3.70〜3.88(m,1H)、4.10(br s,1H)、4.18〜4.49(m,3H)、4.70〜4.88(m,1H)、5.71〜5.94(m,1H)、6.07(br d,J=19.07Hz,2H)、7.14〜7.27(m,3H)、7.29〜7.44(m,2H)、7.83〜8.19(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.97〜1.38(m,15H)、2.96(br s,2H)、4.06〜4.18(m,1H)、4.19〜4.49(m,3H)、4.66〜4.91(m,1H)、5.70〜5.95(m,1H)、5.96〜6.16(m,2H)、7.10〜7.27(m,3H)、7.30〜7.43(m,2H)、7.88〜8.19(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.95〜1.31(m,21H)、2.87(br s,3H)、3.79(br d,J=7.20Hz,1H)、4.01〜4.13(m,1H)、4.16〜4.23(m,1H)、4.16〜4.24(m,1H)、4.20(s,1H)、4.18〜4.23(m,1H)、4.24〜4.52(m,1H)、4.24〜4.52(m,1H)、4.24〜4.49(m,1H)、4.72〜4.88(m,1H)、5.68〜5.86(m,1H)、6.04(br d,J=19.33Hz,4H)、6.63(s,1H)、6.61〜6.66(m,1H)、7.12〜7.27(m,3H)、7.27〜7.45(m,3H)、7.81(s,1H)、13.16(br s,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.96〜1.30(m,15H)、2.87(br s,3H)、3.79(br d,J=7.07Hz,1H)、4.07(br s,1H)、4.20(s,1H)、4.25〜4.52(m,3H)、4.81(s,1H)、5.71〜5.85(m,1H)、6.04(br d,J=19.33Hz,4H)、7.08〜7.27(m,3H)、7.27〜7.43(m,3H)、7.45〜7.57(m,2H)、7.63(s,1H)、7.81(s,1H)、7.95(dd,J=8.27,1.33Hz,2H)、12.98(br s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.98〜1.28(m,15H)、2.42(s,5H)、2.87(br s,3H)、3.57〜3.62(m,1H)、3.70〜3.86(m,1H)、4.02〜4.14(m,1H)、4.20(s,1H)、4.24〜4.51(m,3H)、4.70〜4.88(m,1H)、5.69〜5.86(m,1H)、6.04(br d,J=19.33Hz,4H)、7.12〜7.27(m,3H)、7.27〜7.44(m,3H)、7.81(s,1H)、11.95〜12.58(m,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.02〜1.31(m,15H)、2.94(br s,3H)、3.79(br d,J=7.20Hz,2H)、4.09(br s,1H)、4.22〜4.48(m,3H)、4.72〜4.90(m,1H)、5.71〜5.92(m,1H)、6.07(br d,J=19.07Hz,2H)、7.12〜7.28(m,3H)、7.31〜7.44(m,2H)、7.75〜8.19(m,1H)。
非晶質化合物2をまず、XRPD、1HNMR、DSC、TGA、及びHPLCで分析した。非晶質化合物1及び結晶性化合物1と重ね合わせた非晶質化合物2に関するXRPDパターンを図1Aに示し、非晶質化合物2単独のXRPDパターンを図5Bに示す。表7は、図5Bに示されるXRPDパターンからのピークリストである。純度を決定するHPLCトレースを図6Aに示す。表8は、図6Aに示されるHPLCトレースからの相対保持時間(RTT)のリストである。非晶質化合物2は、純度99.68%であった。図6Bは、非晶質化合物2のTGA及びDSCグラフである。TGA及びDSC実験に関する詳細は、実施例2で付与する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.93〜1.29(m,13H)、2.94(br s,3H)、3.79(td,J=10.04,7.07Hz,2H)、4.05〜4.19(m,1H)、4.19〜4.50(m,3H)、4.81(quin,J=6.25Hz,1H)、5.71〜5.94(m,1H)、5.97〜6.16(m,2H)、7.14〜7.28(m,3H)、7.31〜7.44(m,2H)、7.82〜8.09(m,1H)
ヘミ硫酸塩は、表6に示されるように14日安定性研究後に、固体として留まることがわかったため、11個の異なる溶媒を使用して結晶化条件を研究する予備試験を行った。非晶質化合物2を、25℃で5倍容量の溶媒中に懸濁させた(試料2−1、2−2、2−3、2−4、2−5、2−6、2−7、2−8、2−9、2−10、及び2−11)。流動性のない試料(2−1、2−2、2−3、2−4、2−5、2−6、2−7、2−8、及び2−10)に、更に5倍容量の溶媒を添加した。次に、1日後に透明な溶液であることが観察された試料2−1を除いて、試料を25℃から50℃で(温度間では1℃/分、及び各温度で4時間)6日間成熟させて、外気条件下で蒸発させた。結果を表9に示す。結晶性パターンは、イソブタノール(試料2−1)、アセトン(試料2−2)、EtOAc(試料2−6)及びiPrOAc(試料2−7)を用いた結晶化から生じた。2つの難結晶性試料もまた、MEK(試料2−4)及びMIBK(試料2−5)を用いた結晶化から同定された。XRPDパターンを図7Aに示す。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.83(d,J=6.69Hz,7H)、0.99〜1.26(m,14H)、1.61(dt,J=13.26,6.63Hz,1H)、3.73〜3.87(m,2H)、4.03〜4.18(m,1H)、4.18〜4.51(m,4H)、4.66〜4.92(m,1H)、4.70〜4.90(m,1H)、4.72〜4.88(m,1H)、5.81(br s,1H)、5.93〜6.11(m,2H)、7.10〜7.26(m,3H)、7.14〜7.26(m,1H)、7.30〜7.41(m,2H)、7.94(br s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.00〜1.26(m,13H)、2.09(s,3H)、3.74〜3.87(m,2H)、4.10(br d,J=7.70Hz,1H)、4.22〜4.50(m,3H)、4.81(quin,J=6.28Hz,1H)、5.71〜5.90(m,1H)、5.96〜6.15(m,2H)、7.12〜7.26(m,3H)、7.31〜7.41(m,2H)、7.79〜8.07(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.91(t,J=7.33Hz,3H)、1.01〜1.28(m,13H)、2.08(s,2H)、3.72〜3.89(m,2H)、4.10(br d,J=8.08Hz,1H)、4.23〜4.47(m,3H)、4.81(quin,J=6.25Hz,1H)、5.69〜5.89(m,1H)、5.94〜6.13(m,2H)、7.14〜7.25(m,3H)、7.32〜7.41(m,2H)、7.79〜8.11(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.86(d,J=6.69Hz,1H)、0.98〜1.33(m,13H)、2.02〜2.09(m,1H)、4.03〜4.17(m,1H)、4.22〜4.50(m,3H)、4.81(quin,J=6.25Hz,1H)、5.81(br s,1H)、5.93〜6.15(m,2H)、7.11〜7.27(m,3H)、7.31〜7.41(m,2H)、7.77〜8.21(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.98〜1.28(m,15H)、2.00(s,3H)、3.99〜4.14(m,3H)、4.21〜4.49(m,3H)、4.81(quin,J=6.22Hz,1H)、5.82(br s,1H)、5.93〜6.14(m,2H)、7.11〜7.26(m,3H)、7.29〜7.42(m,2H)、7.79〜8.17(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92〜1.28(m,17H)、1.97(s,2H)、4.04〜4.16(m,1H)、4.20〜4.51(m,3H)、4.71〜4.93(m,2H)、5.82(br s,1H)、5.95〜6.14(m,2H)、7.11〜7.28(m,3H)、7.31〜7.43(m,2H)、7.75〜8.21(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.81〜1.11(m,13H)、1.19(s,1H)、1.53〜1.66(m,1H)、3.87〜4.01(m,1H)、4.06〜4.32(m,3H)、4.64(quin,J=6.25Hz,1H)、5.55〜5.75(m,1H)、5.77〜5.97(m,2H)、6.94〜7.10(m,3H)、7.13〜7.26(m,2H)、7.66〜7.96(m,1H)
実施例3に示されるように、結晶性シュウ酸塩は、化合物1に適した塩を決定する際に同定されたが、シュウ酸塩化合物4は、腎臓結石を引き起こす可能性に起因して、臨床試験において前進させることはできなかった。したがって、ヘミ硫酸塩用の溶媒と同じ11個の溶媒を使用して、化学的に関連するマロン酸塩(化合物5)の結晶化を試みた。化合物1(12×50mg、試料3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−6、3−7、3−8、3−9、3−10、3−11、及び3−12)をt−ブタノール(20倍容量)中に溶解して、続いて、溶液を1当量のマロン酸ストック溶液(THF中に1M)で処理した。次に、試料を凍結させて、溶媒を凍結乾燥によって除去した。試料3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−6、3−7、3−8、3−9、3−10、及び3−11に、関連溶媒(5倍容量)を室温で添加した。ガム又は固体を25℃から50℃で(温度間では1℃/分、及び各温度で4時間)5日間成熟させながら、得られた全ての溶液を外気条件下で蒸発させた。固体をXRPDによって分析した(図12B)が、試料は全て、ガムを形成することがわかったか、又は非晶質であった(図12B)。結果を表11に示す。固体(非晶質)試料の1つ(3−12)を1H−NMR及びHPLCによって分析し、約1当量のマロン酸(ピークの重なり)及び0.6当量のt−BuOHを含有することがわかった。化合物は、純度99.2%であった(図13A)。図12Aは、試料3−12のXRDPであり、図13Aは、試料3−12のHPLCクロマトグラフである。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.81〜1.11(m,13H)、1.19(s,1H)、1.53〜1.66(m,1H)、3.87〜4.01(m,1H)、4.06〜4.32(m,3H)、4.64(quin,J=6.25Hz,1H)、5.55〜5.75(m,1H)、5.77〜5.97(m,2H)、6.94〜7.10(m,3H)、7.13〜7.26(m,2H)、7.66〜7.96(m,1H)
液体補助粉砕(LAG)研究を、表12の14個の酸性対イオンを使用して実施し、ヘミ硫酸塩以外の適切な塩を決定した。
次に、メチルエチルケトン(MEK)を溶媒として利用して、ヘミ硫酸塩以外の適切な塩を研究した。表12の14個の酸性対イオンを使用して、化合物1(50mg)をMEK(20倍容量)中に室温で溶解することによって、研究を実施した。溶液を、選択した対イオン(表12)1当量で処理した。続いて、試料を0.1℃/分で5℃まで冷却して、この温度で一晩攪拌した。試料は全て、外気条件下で蒸発させて、観察された任意の固体をXRPDによって分析した。この蒸発により主に、ガムが生じたが、ガラス状溶媒を生じたステアリン酸(試料4−12)及びパルミチン酸(試料5−13)を用いた試料は除く。これらの固体は、XRPDによると非晶質であり、塩の結晶性形態は得られなかった。結果を表14に示す(図13A)。
次に、酢酸エチルを使用して、ヘミ硫酸塩以外の適切な塩を研究した。表12の14個の酸性対イオンを利用して、化合物1(50mg)を50℃で酢酸エチル(20倍容量)中に溶解することによって、研究を実施した。溶液を、選択した対イオン(表12)1当量で処理した。続いて、試料を0.1℃/分で5℃まで冷却して、この温度で4日間攪拌した。溶液を外気条件下で蒸発させ、さらに、任意の固体をXRPDによって分析した。酢酸エチルを使用した結晶化の結果を表16に示す。MEKが溶媒である実施例8とは対照的に、試料の大部分が、酸:化合物の混合物の冷却後に懸濁液であると観察された(溶液であったものは、外気条件下で蒸発させた)。しかしながら、XRPDディフラクトグラムは概して、結晶性化合物1に一致することがわかった。試料6−2、6−4、及び6−5は、幾らかわずかに異なっている(図14A及び図15A)。塩の結晶性形態は得られなかった。
ダイオードアレイ検出器を装備したAgilent HP1100シリーズのシステムで、ChemStationソフトウェアvB.04.03を使用し、表17に示す方法を使用して、実施例2及び実施例4における純度分析を実施した。
実施例2、実施例3、実施例4、実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、及び実施例9におけるXRPDパターンを、PANalytical Empyrean回折計で、透過型配置でCu Kα照射(45kV、40mA)を使用して収集した。集光ミラーを有する0.5°のスリット、4mmのマスク、及び0.4radのソーラースリットを入射ビームで使用した。回折ビーム上に配置したPIXcel3D検出器に、受信スリット及び0.04radのソーラースリットを取り付けた。ケイ素粉末を使用して、毎週、機器の性能検査を行う。データ収集に使用したソフトウェアは、X’Pert Data Collector v.5.3であり、データは、Diffrac Plus EVA v.15.0.0.0又はHighscore Plus v.4.5を使用して、分析及び表示した。試料を調製して、金属又はMillipore 96ウェルプレートのいずれかにおいて、透過型モードで分析した。金属ウェル−プレート上の金属シートと、受け止められ、使用される粉末(約1mg〜2mg)との間に、X線透明フィルムを使用した。Milliporeプレートを使用して、少量の懸濁液を直接プレートに添加した後、わずかな真空下で濾過することによって、固体を懸濁液から単離及び分析した。
化合物2を、目視、1HNMR、13CNMR、19FNMR、MS、HPLC及びXRPDで更に特性評価した(図15B)。残留溶媒をGCによって測定した。含水量は、Karl Fischer滴定によって測定し、含水量は、ほんの0.70%であった。データを表18にまとめる。
化合物1及び化合物2はともに、疑似胃酸(SGF)、絶食状態疑似胃酸(FaSSIF)、及び摂食状態胃酸(FeSSIF)を含む生体関連試験媒質中での溶解度に関して試験した。化合物1に関する結果を表19に示し、化合物2に関する結果を表20に示す。試料は、室温(20℃〜25℃)で攪拌した。化合物2は、水中で2時間では、化合物1よりも40倍を超えて溶解性が高く、24時間では、25倍を超えて溶解性が高かった。SGF条件では、24時間での化合物1が溶解度15.6mg/mLであるのに対し、同じ時点での化合物2は、溶解度84.2mg/mLを有した。化合物2はまた、SGF条件において2時間では、化合物1よりも高い溶解性であり、48時間後でさえ、実験が可能なほど十分に溶解性であったのに対して、化合物1を用いた場合は、48時間での実験は行わなかった。
有機物純度、含水量、1HNMR、DSC、及びラマンIRをモニタリングすることによって、化合物2を6ヵ月間かけて、25℃及び40℃で化学的安定性に関して試験した。研究用の容器密封系は、パウチ上に医薬ラミネートフィルムを、また2つの層間に乾燥剤シリカゲルを有する複合医療用バルブバッグであった。化合物2(1g)を各容器に計量した。続いて、バッグを25℃/60%RH(相対湿度)及び40℃/75%RH(相対湿度)で保管した。有機物純度、含水量、1HNMR、DSC及びラマンを、時間0、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月及び6ヵ月で測定した。
単回経口用量の化合物2を、ラット、イヌ、及びサルに投与して、スキーム1に示される或る特定の代謝産物の血漿レベルを測定した。
化合物2の活性トリホスフェート(TP)(代謝産物1−6)の心臓及び肝臓組織レベルを、経口用量の化合物2の4時間後に測定した。肝臓及び心臓の試料を、単回用量の化合物2の4時間後に採取して、急速冷凍して、均質化して、活性TPの細胞内レベルに関して、LC−MS/MSによって分析した。図16Aに示されるように、組織レベルを、ラット、イヌ、及びサルにおいて測定した。高レベルの活性TPが、試験した全ての種の肝臓で測定された。初回肝代謝の飽和に起因してイヌの心臓において、比較的低レベルの活性TPが測定され、ラット及びサルの心臓では、数量化不能なレベルのTPが測定され、活性TPの肝臓特異的な形成を示した。図示していないが、化合物1の投薬と比較して、化合物2の投薬は、TP分布を改善した。
化合物1及び化合物2を投薬したイヌの直接の比較を行った。研究により、化合物1(25mg/kg)及び化合物2(30mg/kg)を投薬した4時間後に、化合物1及び代謝産物1−7(スキーム1から)の血漿レベルが測定され(表28)、代謝産物1−7のAUC(0時間〜4時間)は、化合物1と比較して、化合物2を用いた場合には2倍程度大きかった。化合物1及び代謝産物1−7に対する用量で正規化した曝露を表28に示す。化合物1、代謝産物1−7、及び化合物1+代謝産物1−7の合計に関するAUC(0時間〜4時間)に関する値は、化合物2を投薬した後でより高かった。
雄スプラーグドーリーラット及びカニクイザル(用量1つにつき動物3匹)に、単回経口用量の化合物2を付与した。ジクロルボスで処理した血液試料から調製した血漿の分取量を、化合物1及び代謝産物1−7(スキーム1に示される化合物2の活性トリホスフェートのヌクレオシド代謝産物)の濃度に関して、LC−MS/MSによって分析し、薬物動態パラメーターを、WinNonlinを使用して決定した。ラットにおける単回500mg/kg用量に関する結果を図17に示し、サルにおける単回30mg/kg、100mg/kg、又は300mg/kg用量に関する結果を図18に示す。また、結果を表30に概要する。
ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼによる化合物1及び化合物2、代謝産物1−6(スキーム1)の活性トリホスフェート(TP)の取込みの相対的効率を、ソホスブビルの活性TP及びINX−189の活性TPの相対的効率と比較した。化合物1及び化合物2は、それらの活性トリホスフェートが、ソホスブビルのトリホスフェートの効率と類似した効率で、ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼによってあまり取り込まれないため、ミトコンドリア完全性に影響を及ぼす可能性は低く、INX−189のトリホスフェートの取込みの相対的効率は、最大55倍高かった。結果を表31に示す。ヒトミトコンドリアRNA依存性ポリメラーゼ(POLRMT)によるこれらのアナログの組込みは、Arnoldら(Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA Polymerase II Dependent Nuclear Transcription to Antiviral Ribonucleotides. PLoS Pathog., 2012, 8, e1003030)に従って決定した。
6つの実験室参照株(GT1a、1b、2a、3a、4a及び5a)(図19)から、及び8つのHCV患者血漿試料(GT1a、1b、2a、2b、3a−1、3a−2、4a及び4d)(図20)から得られる各種HCV遺伝子型由来のNS5B配列を含有するレプリコンのパネルを使用して、化合物1及びソホスブビルの効力を決定した。
化合物2を、単回用量漸増(SAD)研究において試験して、健常な対象(パートA)におけるその安全性、忍容性、及び薬物動態を測定した。パートAは、無作為化の二重盲検のプラセボ対照SAD研究であった。パートAにおける健常な対象に、絶食状態で単回用量の化合物2又はプラセボを付与した。対象は、−1日目から6日目まで診療所からの外出を禁じた(confined)。
化合物1及びヌクレオシド代謝産物1−7の薬物動態を、単回用量の化合物2後に測定した。600mg用量の化合物2後のHCV感染患者における代謝産物1−7のC24トラフ血漿濃度(C24h)は、25.8ng/mLであり、それは、300mg用量の化合物2後の血漿濃度用量の2倍を上回る。代謝産物1−7(スキーム1に示される)は、細胞内ホスフェート代謝産物1−4、代謝産物1−5、及び活性種である代謝産物1−6の脱リン酸化によってのみ生成することができる。したがって、代謝産物1−7は、活性種の代替物とみなすことができる。全てのコホートに関する薬物動態データを表34及び表35に示す。値は、平均値±SDとして報告し、但し、メジアン(範囲)を報告しているTmaxは除く。薬物動態パラメーターは、健常及びHCV感染患者において同等であった。
図24に示されるように、ヒトにおける化合物2の投薬(600mg QD(遊離塩基550mgと同等)及び450mg QD(遊離塩基400mgと同等))後の代謝産物1−7の定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)を予測して、試験した全ての臨床分離株に対してin vitroで化合物1のEC95と比較して、定常状態血漿濃度がEC95よりも一貫して高く、in vivoで試験した任意又は全ての臨床分離株に対して高い有効性をもたらすかどうかを決定した。化合物1に関するEC95は、化合物2のEC95と同じである。化合物2が有効であるためには、代謝産物1−7の定常状態トラフ血漿レベルが、EC95を超えるべきである。
化合物2の錠剤(50mg及び100mg)に関する代表的な非限定的バッチ配合を表36に提示する。錠剤は、図25に示されるように、直接的な圧縮プロセスを使用して、共通ブレンドから生産された。活性医薬成分(API)は、現状のままのアッセイに基づいて調節され、調節は、結晶セルロースのパーセントで行われる。API及び賦形剤(結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びクロスカルメロースナトリウム)を篩にかけて、V−ブレンダー(PK Blendmaster、0.5L容のボウル)に入れて、25rpmで5分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを篩にかけて、添加して、ブレンドを更に2分間混合した。共通ブレンドは、50mg錠及び100mg錠を生産する際に使用するために分割した。続いて、滑沢ブレンドを、シングルパンチリサーチ錠剤プレス(Korsch XP1)及び重力粉末供給機を使用して、10錠/分の速度で圧縮した。丸型標準凹面6mmツーリング及び3.5kNの力を使用して、50mg錠を生産した。8mm丸型標準凹面ツーリング及び3.9kN〜4.2kNの力を使用して、100mg錠を生産した。
Claims (77)
- 前記定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜50ng/mLである、請求項2に記載の固体剤形。
- 前記定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜45ng/mLである、請求項2に記載の固体剤形。
- 前記定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜30ng/mLである、請求項2に記載の固体剤形。
- 前記定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜25ng/mLである、請求項2に記載の固体剤形。
- 前記曲線下面積は、約1800ng*h/mL〜3000ng*h/mLである、請求項7に記載の固体剤形。
- 前記曲線下面積は、約2100ng*h/mL〜3000ng*h/mLである、請求項7に記載の固体剤形。
- 前記曲線下面積は、約2400ng*h/mL〜3000ng*h/mLである、請求項7に記載の固体剤形。
- 前記曲線下面積は、約2700ng*h/mL〜3000ng*h/mLである、請求項7に記載の固体剤形。
- 前記曲線下面積は、約2000ng*h/mL〜2200ng*h/mLである、請求項7に記載の固体剤形。
- 約300mgの前記化合物を送達する固体剤形である請求項13に記載の医薬組成物。
- 約400mgの前記化合物を送達する固体剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約500mgの前記化合物を送達する固体剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約600mgの前記化合物を送達する固体剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約700mgの前記化合物を送達する固体剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約800mgの前記化合物を送達する固体剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記固体定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜50ng/mLである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記固体定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜45ng/mLである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記固体定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜30ng/mLである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記固体定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約20ng/mL〜25ng/mLである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記定常状態トラフ血漿レベル(C24,ss)は、約40ng/mL〜60ng/mLである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体は、経口送達に適している、請求項13〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体は、錠剤の形態である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 約0℃〜40℃で保管される、請求項29に記載の結晶性形態。
- 約30%〜80%の相対湿度で保管される、請求項29に記載の結晶性形態。
- 前記化合物は、経口投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記化合物は、制御放出によって投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記C型肝炎感染に起因する病状は、抗体陽性及び抗原陽性の状態、ウイルスによる慢性の肝臓炎症、進行性のC型肝炎に起因する肝臓癌、肝硬変又は倦怠感をもたらしている、請求項32に記載の方法。
- 少なくとも300mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも400mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも500mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも600mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも700mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも800mgの前記化合物が投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、最大12週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、最大8週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、最大6週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、少なくとも6週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、少なくとも8週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、少なくとも12週間投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、1日に1回投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、1日おきに投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 別の抗HCV剤と組み合わせて前記化合物を投与することを更に含む、請求項32〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の抗HCV剤は、プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、別のNS5Bポリメラーゼ阻害剤、非基質阻害剤、インターフェロンアルファ−2a、リバビリン、ヘリカーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、アプタマー、ヌクレアーゼ耐性リボザイム、iRNA、HCVに対する抗体、HCVに対する部分抗体、及びHCVに対するドメイン抗体からなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記プロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル、ボセプレビル、シメプレビル及びパリタプレビルからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a、又は6である、請求項32に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型1a又は1bである、請求項53に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型2a又は2bである、請求項53に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型3aである、請求項53に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型4a又は4bである、請求項53に記載の方法。
- 前記C型肝炎のウイルスは、遺伝子型5aである、請求項53に記載の方法。
- 前記宿主はヒトである、請求項32〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 経口投与される、請求項60に記載の化合物。
- 制御放出によって投与される、請求項60に記載の化合物。
- 前記C型肝炎感染に起因する病状は、抗体陽性及び抗原陽性の状態、ウイルスによる慢性の肝臓炎症、進行性のC型肝炎に起因する肝臓癌、肝硬変又は倦怠感をもたらしている、請求項60に記載の化合物。
- 少なくとも300mgの前記化合物が投与される、請求項60〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも400mgの前記化合物が投与される、請求項60〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも500mgの前記化合物が投与される、請求項60〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも600mgの前記化合物が投与される、請求項60〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- 別の抗HCV剤と組み合わせて前記化合物を投与することを更に含む、請求項60〜67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記追加の抗HCV剤は、プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、別のNS5Bポリメラーゼ阻害剤、非基質阻害剤、インターフェロンアルファ−2a、リバビリン、ヘリカーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、アプタマー、ヌクレアーゼ耐性リボザイム、iRNA、HCVに対する抗体、HCVに対する部分抗体、及びHCVに対するドメイン抗体からなる群から選択される、請求項68に記載の化合物。
- 前記化合物は、経口投与される、請求項70に記載の使用。
- 前記化合物は、制御放出によって投与される、請求項70に記載の使用。
- 前記C型肝炎感染に起因する病状は、抗体陽性及び抗原陽性の状態、ウイルスによる慢性の肝臓炎症、進行性のC型肝炎に起因する肝臓癌、肝硬変又は倦怠感をもたらしている、請求項70に記載の使用。
- 少なくとも300mgの前記化合物が投与される、請求項70〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 少なくとも400mgの前記化合物が投与される、請求項70〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 少なくとも500mgの前記化合物が投与される、請求項70〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 少なくとも600mgの前記化合物が投与される、請求項70〜73のいずれか一項に記載の使用。
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