TW201832770A - 用於治療c型肝炎病毒的核苷酸半硫酸鹽 - Google Patents

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艾戴爾 摩薩
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Abstract

本發明提供一種以下結構之半硫酸鹽：

Description

用於治療C型肝炎病毒的核苷酸半硫酸鹽
本發明為具有治療感染有C型肝炎之宿主的出人意料之治療特性的經選擇核苷酸化合物之半硫酸鹽，以及其醫藥組合物及劑型。
C型肝炎(HCV)為RNA單鏈病毒及丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus genus)的成員。據估計，75%之所有肝病案例均由HCV造成。HCV感染可導致肝硬化及肝癌，且若任其發展，則可導致可能需要肝臟移植之肝臟衰竭。全世界大約有71百萬人忍受慢性HCV感染且每年大約399,000人死於HCV，大多數由於肝硬化及肝細胞癌。 RNA聚合酶為針對RNA單鏈病毒之藥物研發的關鍵標靶。HCV非結構蛋白NS5B RNA依賴性RNA聚合酶為造成初始化及催化病毒RNA合成的關鍵酶。存在兩種主要NS5B抑制劑子類：核苷類似物及非核苷抑制劑(NNI)。核苷類似物同化成充當聚合酶之替代受質的活性三磷酸酯，且非核苷抑制劑(NNI)與蛋白質上之別構區結合。核苷或核苷酸抑制劑模擬天然聚合酶受質，且充當鏈終止劑。其抑制RNA轉錄之開始及初生RNA鏈之伸長。 除靶向RNA聚合酶以外，亦可在組合療法中靶向其他RNA病毒蛋白。舉例而言，為用於治療性方法之額外標靶的HCV蛋白為NS3/4A (絲胺酸蛋白酶)及NS5A (非結構蛋白，其為HCV複製酶之必要組分且對細胞路徑發揮一系列影響)。 在2013年12月，第一核苷NS5B聚合酶抑制劑索非布韋(sofosbuvir，Sovaldi® ，Gilead Sciences)審批通過。Sovaldi® 為尿苷胺基磷酸酯前藥，其由肝細胞吸收且經歷胞內活化，以得到活性代謝物，2'-去氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸。Sovaldi® 2'-去氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸 Sovaldi® 為第一藥物，其已顯示治療某些類型之HCV感染之安全性及功效而無需共投與干擾素。Sovaldi® 為具有得到FDA批准之突破性療法指定之第三藥物。 在2014年，美國FDA審批通過治療慢性C型肝炎病毒基因型1感染之Harvoni® (雷迪帕韋(ledispasvir)，一種NS5A抑制劑；及索非布韋)。Harvoni® 為審批通過以治療慢性HCV基因型1感染之第一組合丸劑。其亦為不需要投與干擾素或利巴韋林(ribavirin)之第一審批通過的方案。另外，FDA審批通過與索非布韋(Sovaldi® )組合之西咪匹韋(simeprevir，OlysioTM )作為患有基因型1 HCV感染之成人的每日一次、全部口服、無干擾素及利巴韋林之治療劑。 美國FDA亦在2014年審批通過AbbVie's VIEKIRA PakTM ，一種含有達薩布韋(dasabuvir) (非核苷NS5B聚合酶抑制劑)、奧比他韋(ombitasvir) (NS5A抑制劑)、帕咜匹韋(paritaprevir) (NS3/4A抑制劑)及利托那韋(ritonavir)之多丸劑封裝。VIEKIRA PakTM 可與利巴韋林一起使用或不與其一起使用，以治療感染基因型1 HCV患者，包括患有補償性肝硬化之患者。VIEKIRA PakTM 並不需要干擾素共治療(co-therapy)。 在2015年7月，美國FDA審批通過TechnivieTM 及DaklinzaTM 以分別治療HCV基因型4及HCV基因型3。TechnivieTM (奧匹替韋(Ombitasvir)/帕咜匹韋和/利托那韋)審批通過用於與利巴韋林組合使用，以治療患者之HCV基因型4而無疤痕及肝硬化，且為不需要共投與干擾素之經HCV-4感染之患者的第一選擇。審批通過DaklinzaTM 以與Sovaldi® 一起使用，以治療HCV基因型3感染。DaklinzaTM 為第一藥物，其在治療HCV基因型3中已顯示安全性及功效而無需共投與干擾素或利巴韋林。 在2015年10月，美國FDA警告HCV治療劑Viekira Pak及Technivie可主要在患有潛在晚期肝病之患者中造成嚴重肝臟損傷，且要求，在標記上添加關於安全性之額外資訊。 用於HCV之其他當前審批通過之治療劑包括：干擾素α-2b或聚乙二醇化干擾素α-2b (Pegintron® )，其可與以下一起投與：利巴韋林(Rebetol® )、NS3/4A特拉匹韋(telaprevir) (Incivek® ，Vertex及Johnson & Johnson)、波普瑞韋(boceprevir) (VictrelisTM ，Merck)、西咪匹韋(OlysioTM ，Johnson & Johnson)、帕咜匹韋(AbbVie)、奧匹替韋(AbbVie)、NNI達薩布韋(ABT-333)及Merck之ZepatierTM (兩種藥物格佐匹韋(grazoprevir)及艾爾巴韋(elbasvir)的單錠劑組合)。 額外NS5B聚合酶抑制劑當前處於研發中。Merck正研發尿苷核苷酸前藥MK-3682 (先前Idenix IDX21437)且該藥物當前處於階段II組合試驗中。 描述用於治療黃病毒(包括HCV)之核苷聚合酶抑制劑之美國專利及WO申請案包括由Idenix Pharmaceuticals申請之彼等(6,812,219、6,914,054、7,105,493、7,138,376、7,148,206、7,157,441、7,163,929、7,169,766、7,192,936、7,365,057、7,384,924、7,456,155、7,547,704、7,582,618、7,608,597、7,608,600、7,625,875、7,635,689、7,662,798、7,824,851、7,902,202、7,932,240、7,951,789、8,193,372、8,299,038、8,343,937、8,362,068、8,507,460、8,637,475、8,674,085、8,680,071、8,691,788、8,742,101、8,951,985、9,109,001、9,243,025、US2016/0002281、US2013/0064794、WO/2015/095305、WO/2015/081133、WO/2015/061683、WO/2013/177219、WO/2013/039920、WO/2014/137930、WO/2014/052638、WO/2012/154321)；Merck (6,777,395、7,105,499、7,125,855、7,202,224、7,323,449、7,339,054、7,534,767、7,632,821、7,879,815、8,071,568、8,148,349、8,470,834、8,481,712、8,541,434、8,697,694、8,715,638、9,061,041、9,156,872及WO/2013/009737)；Emory University (6,348,587、6,911,424、7,307,065、7,495,006、7,662,938、7,772,208、8,114,994、8,168,583、8,609,627、US 2014/0212382及WO2014/1244430)；Gilead Sciences/ Pharmasset Inc. (7,842,672、7,973,013、8,008,264、8,012,941、8,012,942、8,318,682、8,324,179、8,415,308、8,455,451、8,563,530、8,841,275、8,853,171、8,871,785、8,877,733、8,889,159、8,906,880、8,912,321、8,957,045、8,957,046、9,045,520、9,085,573、9,090,642及9,139,604)及(6,908,924、6,949,522、7,094,770、7,211,570、7,429,572、7,601,820、7,638,502、7,718,790、7,772,208、RE42,015、7,919,247、7,964,580、8,093,380、8,114,997、8,173,621、8,334,270、8,415,322、8,481,713、8,492,539、8,551,973、8,580,765、8,618,076、8,629,263、8,633,309、8,642,756、8,716,262、8,716,263、8,735,345、8,735,372、8,735,569、8,759,510及8,765,710)；Hoffman La-Roche (6,660,721)；Roche (6,784,166、7,608,599、7,608,601及8,071,567)；Alios BioPharma Inc. (8,895,723、8,877,731、8,871,737、8,846,896、8,772,474、8,980,865、9,012,427、US 2015/0105341、US 2015/0011497、US 2010/0249068、US2012/0070411、WO 2015/054465、WO 2014/209979、WO 2014/100505、WO 2014/100498、WO 2013/142159、WO 2013/142157、WO 2013/096680、WO 2013/088155、WO 2010/108135)；Enanta Pharmaceuticals (US 8,575,119、8,846,638、9,085,599、WO 2013/044030、WO 2012/125900)；Biota (7,268,119、7,285,658、7,713,941、8,119,607、8,415,309、8,501,699及8,802,840)；Biocryst Pharmaceuticals (7,388,002、7,429,571、7,514,410、7,560,434、7,994,139、8,133,870、8,163,703、8,242,085及8,440,813)；Alla Chem, LLC (8,889,701及WO 2015/053662)；Inhibitex (8,759,318及WO/2012/092484)；Janssen Products (8,399,429、8,431,588、8,481,510、8,552,021、8,933,052、9,006,29及9,012,428)； the University of Georgia Foundation (6,348,587、7,307,065、7,662,938、8,168,583、8,673,926、8,816,074、8,921,384及8,946,244)；RFS Pharma, LLC (8,895,531、8,859,595、8,815,829、8,609,627、7,560,550、US 2014/0066395、US 2014/0235566、US 2010/0279969、WO/2010/091386及WO 2012/158811)；University College Cardiff Consultants Limited (WO/2014/076490、WO 2010/081082、WO/2008/062206)；Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278及WO 2014/169280)；Cocrystal Pharma, Inc. (US 9,173,893)；Katholieke Universiteit Leuven (WO 2015/158913)；Catabasis (WO 2013/090420)；以及the Regents of the University of Minnesota (WO 2006/004637)。 Atea Pharmaceuticals, Inc.已在美國專利第9,828,410號及PCT申請案第WO 2016/144918中揭示用於治療HCV之β-D-2'-去氧-2'-α-氟-2'-β-C-取代-2-修飾-N6 -(單甲基及二甲基)嘌呤核苷酸。Atea亦已在US 2018/0009836及WO 2018/009623中揭示用於治療副黏液病毒及正黏液病毒感染的β-D-2'-去氧-2'-取代-4'-取代-2-N6 -取代-6-胺基嘌呤核苷酸。 仍存在研發安全、有效及耐受良好的抗HCV療法的強烈醫學需求。該需求加重對抗藥性之期望。更強效的直接作用抗病毒劑可顯著地縮短治療持續時間，且改良感染有所有HCV基因型之患者之順應性及SVR (持續病毒反應)速率。因此，本發明之一目標為提供治療及/或預防HCV之感染的化合物、醫藥組合物、方法以及劑型。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年2月1日提交的臨時美國申請案第62/453,437號、2017年3月10日提交的第62/469,912號、2017年4月21日提交的第62/488,366號以及2017年10月20日提交的第62/575,248號的益處。此等申請案的全部內容以引用的方式併入。 已出人意料地發現，化合物1 之半硫酸鹽(其下文提供為化合物2 )呈現優於其游離鹼(化合物1 )之出人意料的有利治療特性，包括經增強生物可用性及靶器官選擇率。預先不可預測到此等出人意料之優點。因此，化合物2 為一種以有效量投與有需要之宿主(通常人類)以用於治療C型肝炎之物質的治療上優良組合物。化合物2 被稱作((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯之半硫酸鹽。化合物1 揭示於美國專利第9,828,410號中。 化合物 1 化合物 2 化合物2 (作為化合物1 )在細胞中轉化為其對應三磷酸核苷酸(化合物1 - 6 )，其為RNA聚合酶之活性代謝物及抑制劑(參見如下流程1)。由於化合物1 - 6 產生於細胞中且不離開細胞，其在血漿中為不可量測的。然而，5'-OH代謝物化合物1 - 7 (參見流程1)自細胞導出，且因此在血漿中為可量測的且充當胞內活性代謝物化合物1 - 6 之濃度的替代。 已發現替代化合物1 - 7 之活體內血漿濃度，且因此胞內化合物1 - 6 之活體內血漿濃度在活體內投與化合物2 時基本上比在活體內投與化合物1 更高。在用化合物1 及化合物2 給藥之狗的頭對頭比較(實例19，表28)中，給藥化合物2 實現高於根據化合物1 給藥之AUC兩倍的最終鳥嘌呤5'-OH核苷代謝物(1 - 7 )之AUC( 0 - 4hrs ) 。出人意料的是，非共價鹽對親本藥物(化合物1 )之血漿濃度具有此影響。 另外，化合物2 選擇性地活體內分配至優於心臟之肝(實例19，表29)，其由於肝為感染有HCV之宿主中之患病器官而為有益的。狗給藥有化合物1 或化合物2 且量測測量肝及心臟中之活性三磷酸(1 - 6 )之濃度。如表29中所展示，活性三磷酸濃度之肝與心臟比率在給藥化合物2 之後相較於化合物1 更高。特定言之，化合物2 之肝/心臟分配比率相較於化合物1 之3.1之肝/心臟分配比率為20。出乎意料地，此資料指示投與化合物2 導致優於在相較於化合物1 時心臟的肝中之活性鳥嘌呤三磷酸(化合物1 - 6 )之較佳分佈，其減少潛在的脫靶效應。出人意料的是，投與化合物2 將顯著地減少非所需脫靶分配。此允許(若需要)通過醫療保健醫師以比化合物1 更高的劑量投與化合物2 。 另外，在大鼠及猴中口服給藥化合物2 之後量測化合物2 之活性鳥嘌呤三磷酸衍生物(代謝物1 - 6 )之肝及心臟組織水準(實例20)。在經測試之所有物種之肝中量測到活性鳥嘌呤三磷酸(1 - 6 )之較高水準。重要的是，在猴心臟中量測到鳥嘌呤三磷酸(1 - 6 )之不可計量水準，且此指示活性三磷酸之肝-特異性形成。因此發現，相較於化合物1 給藥，化合物2 給藥改良鳥嘌呤三磷酸(1 - 6 )分佈。 當向健康及經C型肝炎感染之患者投與時，化合物2 在單次口服劑量之後具有良好耐受性，且Cmax 、Tmax 及AUCtot 藥物動力學參數在兩個組(表34及35)中類似。如實例24中所描述，經HCV感染之患者中之化合物2 之單次劑量產生顯著抗病毒活性。代謝物1 - 7 之血漿暴露在經研究範圍內大多與劑量成比例。 給藥有化合物2 之患者的個別藥物動力學/藥效動力學分析展示與化合物2 之代謝物1 - 7 之血漿暴露相關的病毒反應(實例24，圖23A至圖23F)，從而指示深入小瓶反應可藉由化合物2 之穩固劑量達成。 作為非限制性實施例，實例24確認300 mg、400 mg及600 mg之單次口服劑量在人類中產生顯著抗病毒活性。600 mg劑量之化合物2 之後代謝物1 - 7 之C24 最低血漿濃度自300 mg劑量之化合物2 之後代謝物1 - 7 之C24 最低血漿濃度加倍。 圖24及實例25強調由化合物2提供之驚人的發明以用於治療C型肝炎。如圖24中所展示，預測在人類中給藥化合物2 (600 mg QD (550 mg游離鹼當量)及450 mg QD (400 mg游離鹼當量))之後代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準(C24 , ss )且與活體外一系列HCV臨床分離株上之化合物1 之EC95 相比較以測定穩態血漿濃度是否始終高於EC95 ，其將產生針對多種活體內臨床分離株的較高功效。化合物1 之EC95 與化合物2 之EC95 相同。對於化合物2 係有效的，代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準應超過EC95 。 如圖24中所展示，針對所有經測試臨床分離株的化合物2 之EC95 範圍介於大約18 nM至24 nM。 如圖24中所展示，在人類中呈450 mg QD (400 mg游離鹼當量)之劑量的化合物2 提供大約40 ng/mL之經預測穩態最低血漿濃度(C24 , ss )。在人類提供中呈600 mg QD (550 mg游離鹼當量)之劑量的化合物2 提供大約50 ng/mL之經預測穩態最低血漿濃度(C24 , ss )。 因此，替代代謝物1 - 7 之經預測穩態血漿濃度為針對所有經測試臨床分離株(甚至難以處理之GT3a)之EC95 的幾乎兩倍，其指示優良效能。 相反，核苷酸索非布韋(Sovaldi)之標準物之EC95 在所有經測試HCV臨床分離株中範圍介於50 nM至265 nM，其中僅兩個分離株GT2a及GT2b之EC95 在400 mg之商業劑量下小於經預測穩態濃度。對於其他臨床分離株GT1a、GT1b、GT3a、GT4a及GT4d，400 mg索非布韋之商業劑量之EC95 大於經預測穩態濃度。 比較圖24中之功效及藥物動力學穩態參數之資料明顯地顯示用於治療C型肝炎之化合物2 之出人意料之治療重要性。實際上，投與化合物2 之後經預測穩態(C24 , ss )血漿水準經預測高於所有經測試基因型之EC95 至少2倍，且比GT2更強效3至5倍。此資料指示，化合物2 在人類中具有強效泛基因型抗病毒活性。如圖24中所展示，針對GT1、GT3及GT4之索非布韋之EC95 大於100 ng/mL。因此，出人意料地，化合物2 在遞送比藉由當量索非布韋劑型達成之穩態最低濃度(大約100 ng/mL)更低的穩態最低濃度(40-50 ng/mL)的劑型下對HCV為活性的。 因此，在一個實施例中，本發明包括提供在大約15-75 ng/mL，例如20-60 ng/mL、25-50 ng/mL、40-60 ng/mL或甚至40-50 ng/mL之間的代謝物1 - 7 穩態血漿最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。此鑒於索非布韋之當量代謝物之穩態濃度為大約100 ng/mL的事實而為出人意料的。 另外，已發現，化合物2 為具有抗HCV活性之異常穩定、高度可溶的非吸濕性鹽。此出人意料的，因為除半硫酸鹽(化合物2 )以外，多種化合物1 之鹽，包括單硫酸鹽(化合物3 )，不是物理穩定的，而相反為潮解的或變成膠狀固體(實例4)，且因此不適合於穩定的固體藥學劑型。出人意料地，儘管化合物2 並不變成膠狀的，但其水溶性與化合物1 相比高達43倍，且在模擬胃液(SGF)條件下比化合物1 可溶性高大於6倍(實例15)。 如實例16中所論述，化合物2 殘留具有對應於在經加速穩定性條件(40℃/75%RH)下之6個月參考標準之IR的白色固體。化合物2 在環境條件(25℃/60% RH)及冷凍機條件(5℃)下穩定9個月。 化合物2 之固體劑型(50 mg及100 mg錠劑)在經加速(40℃/75% RH)及製冷條件(5℃)下亦化學穩定6個月(實例26)。化合物2 在環境條件(25℃/60%RH)下以固體劑型穩定至少9個月。 流程1提供化合物1 及化合物2 之代謝路徑，其涉及胺基磷酸酯(代謝物1 - 1 )之初始去酯化，以形成代謝物1 - 2 。代謝物1 - 2 接著轉化成N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤-5'-單磷酸衍生物(代謝物1 - 3 )，其反過來代謝為游離5'-羥基-N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤核苷(代謝物1 - 8 )及呈5'-單磷酸酯之二氫磷酸((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(代謝物1 - 4 )。代謝物1 - 4 同化成對應二磷酸酯(代謝物1 - 5 )，且接著同化成活性三磷酸酯衍生物(代謝物1 - 6 )。5'-三磷酸酯可進一步代謝以產生2-胺基-9-((2R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1 - 7 )。代謝物1 - 7 在血漿中為可量測的且因此為活性三磷酸酯(1 - 6 )之替代，該活性三磷酸酯在血漿中為不可量測的。在一個實施例中，本發明為化合物2 及其治療有需要之宿主之C型肝炎(HCV)的用途，其視情況在醫藥學上可接受之載劑中。在一個態樣中，化合物2用作非晶形固體。另一態樣中，化合物2用作結晶固體。 本發明進一步包括一種用於製備化合物2 之例示性非限制性方法，其包括 (i) 在燒瓶或容器中，將化合物1 溶解於有機溶劑中之第一步驟，該有機溶劑例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或乙醚等； (ii) 在第二燒瓶或容器中饋入第二有機溶劑，該第二有機溶劑可與步驟(i)中之有機溶劑相同或不同，視情況使第二溶劑冷卻至0-10℃，且向第二有機溶劑中逐滴添加H2 SO4 ，以產生H2 SO4 /有機溶劑混合物；且其中該溶劑例如可為甲醇； (iii) 在環境溫度或稍微增加或減少之溫度(例如23-35℃)下，向步驟(i)之化合物1 之溶液中以0.5/1.0之莫耳比逐滴添加來自步驟(ii)之H2 SO4 /溶劑混合物； (iv) 例如在環境溫度或稍微增加或減少之溫度下，攪拌步驟(iii)之反應物直至形成化合物2 之沈澱； (v) 視情況過濾來自步驟(iv)之所得沈澱，且用有機溶劑洗滌；以及 (vi) 視情況在較高溫度下，例如55、56、57、58、59或60℃，視情況真空乾燥所得化合物2 。 在一個實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為3-甲基-2-戊酮。在一個實施例中，步驟(i)中有機溶劑為乙基異丙基酮。在一個實施例中，步驟(i)中有機溶劑為丙酸甲酯。在一個實施例中，步驟(i)中有機溶劑為丁酸乙酯。 儘管有大量的抗病毒核苷文獻及專利申請，但尚未特異性地揭示化合物2 。因此，本發明包括化合物2 或其醫藥學上可接受之組合物或劑型，如本文中所描述。 提供用於經由投與有效量之化合物2 來治療感染有HCV病毒之宿主的化合物、方法、劑型及組合物。在某些實施例中，以以下劑量投與化合物2 ：至少約100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg。在某些實施例中，投與化合物2 長達12週，長達10週，長達8週，長達6週，或長達4週。在替代實施例中，投與化合物2 至少4週，至少6週，至少8週，至少10週，或至少12週。在某些實施例中，以至少一天一次或每隔一天投與化合物2 。在某些實施例中，以達成在大約15-75 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準(C24 , ss )的劑型投與化合物2 。在一個實施例中，以達成在大約20-60 ng/mL與之間的代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準(C24 , ss )的劑型投與化合物2 。在某些實施例中，以達成在大約1,200 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間的代謝物1 - 7 之AUC的劑型投與化合物2 。在一個實施例中，以達成在大約1,500 ng*h/mL與2,100 ng*h/mL之間的代謝物1 - 7 之AUC的劑型投與化合物2 。 化合物、組合物及劑型亦可用於治療諸如以下之相關病況：抗HCV抗體陽性及抗原陽性病況、基於病毒之慢性肝炎、由晚期C型肝炎造成之肝癌(肝細胞癌(HCC))、肝硬化、慢性或急性C型肝炎、爆發性C型肝炎、慢性持續性C型肝炎及基於抗HCV之疲勞。亦可防治性使用化合物或包括化合物之調配物以預防或限制為抗HCV抗體或抗原陽性的或已暴露於C型肝炎之個體之臨床疾病之發展。 因此，本發明包括以下特徵： (a) 如本文所描述之化合物2 ； (b) 化合物2 之前藥 (c) 化合物2在製造用於治療C型肝炎病毒感染之藥物中之用途； (d) 化合物2用於治療C型肝炎之用途，其視情況在醫藥學上可接受之載劑中； (e) 用於製造意欲用於治療C型肝炎病毒感染之醫療用途之藥物的方法，其中如本文所描述之化合物2 或醫藥學上可接受之鹽用於該製造； (f) 醫藥調配物，其包含有效宿主治療量之化合物2 與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑； (g) 用於製備含有有效量之化合物2 之治療性產品的方法； (h) 固體劑型，包括提供有利藥物動力學概況之彼等固體劑型；以及 (i) 用於製造化合物2 之方法，如本文中所描述。
本文所揭示之發明為用於治療感染或暴露於HCV病毒之人類及其他宿主動物之化合物、方法、組合物及固體劑型，其包括投與有效量之如本文所描述之((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯之半硫酸鹽(化合物2 )，其視情況在醫藥學上可接受之載劑中。在一個實施例中，化合物2 為非晶形固體。在又一實施例中，化合物2 為結晶固體。化合物、組合物及劑型亦可用於治療與HCV病毒暴露相關或由於HCV病毒暴露而發生的病況。舉例而言，活性化合物可用於治療HCV抗體陽性及HCV抗原陽性病況、基於病毒之慢性肝炎、由晚期C型肝炎造成之肝癌(例如，肝細胞癌)、肝硬化、急性C型肝炎、爆發性C型肝炎、慢性持續性C型肝炎及基於抗HCV之疲勞。 活性化合物及組合物亦可用於治療一系列HCV基因型。全球已鑑別出HCV之至少六種不同基因型，其中之每一者具有多種次型。基因型1-3在全世界為普遍的，而基因型4、5及6較受地理限制。基因型4在中東及非洲為常見的。基因型5大多發現於南非。基因型6主要存在於東南亞。儘管美國中之最常見基因型為基因型1，但限定該基因型及次型可輔助治療類型及持續時間。舉例而言，不同基因型對不同藥物有不同反應，且最佳治療時間視基因型感染而變化。在基因型內，次型(諸如基因型1a及基因型1b)亦對治療有不同反應。感染有基因型之一種類型並不排除稍後感染有不同基因型。 如實例22中所描述，化合物2 針對一系列之HCV基因型(包括基因型1-5)為活性的。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型1、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5或HVC基因型6。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型1a。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型1b。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型2a。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型2b。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型3a。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型4a。在一個實施例中，化合物2 用於治療HCV基因型4d。 在一個實施例中，化合物1 或化合物2 用於治療HCV基因型5a。在一個實施例中，化合物1 或化合物2 用於治療HCV基因型6a。在一個實施例中，化合物1 或化合物2 用於治療HCV基因型6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6r、6s、6t或6u。 如實例25中所論述及圖24中所展示，450 mg (400 mg游離鹼)之劑量及600 mg (550 mg游離鹼)之劑量的化合物2 後代謝物1 - 7 之經預測穩態最低濃度(C24 , ss )為大約40 ng/mL至50 ng/mL。此C24 , ss 水準超過HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a及4d處之化合物1 之EC95 。此資料確認，化合物2 具有強效泛基因型活性。此為出人意料的，因為化合物2 在當量索非布韋給藥後達成比索非布韋之核苷代謝物之穩態最低濃度(C24 , ss )更小的穩態最低濃度(C24 , ss )。索非布韋之對應核苷代謝物之穩態最低濃度(C24 , ss )為大約100 ng/mL，但此水準僅超過針對GT2臨床分離株之索非布韋之EC95 (圖24)。化合物2 比針對GT1、GT2、GT3及GT4的索非布韋更強效，且因此允許遞送其代謝物之更小穩態最低濃度的劑型，其仍然對HCV之所有經測試基因型有效。在一個實施例中，遞送達成在大約15-75 ng/mL之間的代謝物1 - 7 穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20-60 ng/mL、20-50 ng/mL或20-40 ng/mL之間的代謝物1 - 7 穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。 在一個實施例中，亦可預防性使用化合物、調配物或包括該化合物之固體劑型以預防或延遲為HCV抗體或HCV抗原陽性或已暴露於C型肝炎之個體之臨床病痛的發展。 特定言之，已發現，相較於其游離鹼(化合物1 )，化合物2 對HCV為活性的，且呈現優良藥物狀及藥理學特性。出人意料地，化合物2 為更加生物可用的且達成比化合物1 更高的AUC (實例19)，且化合物2 比化合物1 對靶器官更具選擇性(實例19)。 就溶解度及化學穩定性而言，化合物2 亦優於化合物1 。此為出人意料的，因為((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯(化合物3 )之單硫酸鹽不穩定，且呈現黏稠膠狀物形態，而化合物2 (半硫酸鹽)為穩定的白色固體。半硫酸鹽(呈固體及呈固體劑型二者)歷經9個月為極穩定的且不吸濕。儘管有大量的抗病毒核苷文獻及專利申請，但尚未特異性地揭示化合物2 。 化合物2 在磷原子處具有S立體化學，其已經X射線結晶確認(圖3，實例2)。在替代實施例中，化合物2 可以任何所需比率之磷R及S對映異構體(包括達至純對映異構體)之形式使用。在一些實施例中，化合物2 以至少90%不含相反對映異構體且可至少98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體之形式使用。除非另外描述，否則對映異構性增濃之化合物2 至少90%不含相反對映異構體。另外，在一替代實施例中，胺基磷酸酯之胺基酸可呈D-組態或L-組態或其混合物，包括外消旋混合物。 除非另外規定，否則本文所描述之化合物以β-D-組態提供。在一替代實施例中，化合物可以β-L-組態提供。同樣，呈現對掌性之任何取代基可以外消旋、對映異構、非對映異構體形式或其任何混合物形式提供。當胺基磷酸酯呈現對掌性時，其可提供為R或S對掌性磷衍生物或其混合物，包括外消旋混合物。所有此等立體組態之組合均為本文中所描述的本發明中之替代實施例。在另一實施例中，化合物2 (核苷酸或半硫酸鹽)之氫中之至少一者可經氘替換。 此等替代例組態包括(但不限於)， I. (( S )-((( 2R , 3R , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L - 丙胺酸異丙酯之半硫酸鹽 ( 化合物 2 ) 本發明之活性化合物為化合物2 ，其可以醫藥學上可接受之組合物或其固體劑型提供。在一個實施例中，化合物2 為非晶形固體。在又另一實施例中，化合物2 為結晶固體。化合物 2 之合成 本發明進一步包括一種用於製備化合物2之非限制性說明性方法，其包括 (i) 在燒瓶或容器中，將化合物1 溶解於有機溶劑中之第一步驟，該有機溶劑例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或乙醚等； (ii) 在第二燒瓶或容器中饋入第二有機溶劑，該第二有機溶劑可與步驟(i)中之有機溶劑相同或不同，視情況使第二溶劑冷卻至0-10℃，且向第二有機溶劑中逐滴添加H2 SO4 ，產生H2 SO4 /有機溶劑混合物；且其中該溶劑例如可為甲醇； (iii) 在環境溫度或稍微增加或減少之溫度(例如23-35℃)下，向步驟(i)之化合物1 之溶液中以0.5/1.0之莫耳比逐滴添加來自步驟(ii)之H2 SO4 /溶劑混合物； (iv) 例如在環境溫度或稍微增加或減少之溫度下，攪拌步驟(iii)之反應物直至形成化合物2 之沈澱； (v) 視情況過濾來自步驟(iv)之所得沈澱，且用有機溶劑洗滌；以及 (vi) 視情況在較高溫度下，例如55、56、57、58、59或60℃，視情況真空乾燥所得化合物2 。 在某些實施例中，以上步驟(i)在丙酮中進行。此外，步驟(ii)中之第二有機溶劑可為例如甲醇，且步驟(v)中之有機溶劑之混合物為甲醇/丙酮。 在一個實施例中，在步驟(i)中將化合物1 溶解於乙酸乙酯中。在一個實施例中，在步驟(i)中將化合物1 溶解於四氫呋喃中。在一個實施例中，在步驟(i)中將化合物1 溶解於乙腈中。在一個實施例中，在步驟(i)中將化合物1 溶解於二甲基甲醯胺中。 在一個實施例中，步驟(ii)中之第二有機溶劑為乙醇。在一個實施例中，步驟(ii)中之第二有機溶劑為異丙醇。在一個實施例中，步驟(ii)中之第二有機溶劑為正丁醇。 在一個實施例中，溶劑之混合物用於在步驟(v)中洗滌，例如乙醇/丙酮。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為異丙醇/丙酮。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為正丁醇/丙酮。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為乙醇/乙酸乙酯。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為異丙醇/乙酸乙酯。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為正丁醇/乙酸乙酯。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為乙醇/四氫呋喃。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為異丙醇/四氫呋喃。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為正丁醇/四氫呋喃。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為乙醇/乙腈。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為異丙醇/乙腈。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為正丁醇/乙腈。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為乙醇/二甲基甲醯胺。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為異丙醇/二甲基甲醯胺。在一個實施例中，用於在步驟(v)中洗滌之溶劑之混合物為正丁醇/二甲基甲醯胺。II. (( S )-((( 2R , 3R , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L - 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 2 ) 之代謝 化合物1 及化合物2 之代謝涉及5'-單磷酸鹽之產生及後續N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤鹼(1 - 3 )之同化，產生呈5'-單磷酸酯之二氫磷酸((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(1 - 4 )。接著，將單磷酸酯進一步同化成活性三磷酸酯物種，5'-三磷酸酯(1 - 6 )。5'-三磷酸酯可進一步代謝以產生2-胺基-9-((2R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1 - 7 )。可替代地，5'-單磷酸酯1-2可代謝，產生嘌呤鹼1 - 8 。((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯之代謝路徑在流程1中說明(上文展示)。III. 化合物 1 之額外鹽 在替代實施例中，本發明提供呈草酸鹽(化合物4 )或呈HCl鹽(化合物5 )之化合物1 。1:1草酸鹽及1:1 HCl鹽兩者均形成具有針對用於治療宿主(諸如具有C型肝炎之人類)之固體劑型之合理特性的固體。然而，可能需要較少草酸鹽，且若患者易患腎結石，則可能不適合。HCl鹽比半硫酸鹽更吸濕。因此，半硫酸鹽保持仍為具有出人意料的特性之化合物1之最需要的鹽形式。IV. 定義 如在本發明之上下文中所使用，術語「D-組態」係指模擬與非天然存在核苷或「L」組態相反之糖部分之天然組態的原則上組態。術語「β」或「β旋轉異構體」參考其中核苷鹼基經組態(安置)於核苷類似物中之呋喃醣部分之平面上的核苷類似物使用。 術語「共投與(coadminister/coadministration)」或組合療法用於描述與至少一種其他活性劑，例如(若適當)至少一種額外抗HCV藥劑，組合投與根據本發明之化合物2 。共投與之時序最好由治療患者之醫學專家來決定。有時較佳的是，同時投與各種藥劑。可替代地，所選擇用於組合療法之藥物可在不同時間向患者投與。當然，當存在多於一種病毒或其他感染或其他病況時，本發明化合物可視需要與其他藥劑組合，以治療該其他感染或病況。 如本文中所使用，術語「宿主」係指HCV病毒可在其中複製之單細胞或多細胞生物體，包括細胞株及動物，以及通常人類。術語宿主特異性地係指經感染細胞，轉染有HCV基因組之全部或部分之細胞及動物，特定言之靈長類(包括黑猩猩)及人類。在大部分之本發明之動物應用中，宿主為人類患者。然而，在某些指示中，本發明清楚地預料在獸醫學中之應用(諸如黑猩猩)。宿主可例如為牛、馬、鳥、犬、貓等。同位素取代 本發明包括化合物及具有所需原子之同位素取代之化合物2 之用途，該同位素取代的量處於高於該同位素之天然豐度，亦即增濃的。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數(亦即質子數目相同，但中子數目不同)的原子。藉助於一般實例但非限制性的，氫同位素，例如可在所描述結構中之任何地方使用氘(2 H)及氚(3 H)。可替代地或另外，可使用碳同位素，例如13 C及14 C。較佳同位素取代為氘取代分子上之一或多個位置處之氫，以改良藥物之效能。氘可結合在代謝期間之鍵斷裂(α-氘動力學同位素效應)或緊接於或靠近鍵斷裂位點(β-氘動力學同位素效應)之位置中。Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278及WO/2014/169280)描述核苷酸之氘化，以改良其藥物動力學或藥效動力學，包括在分子之5-位置處。 用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如活體內半衰期增加或劑量需求降低。氘對於代謝分解位點處之氫之取代可降低該鍵處之代謝的速率或可消除該鍵處的代謝。在化合物之氫原子可存在之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。由此，除非上下文另外明確規定，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。 術語「同位素標記」類似物係指為「氘化類似物」、「13 C標記類似物」或「氘化/13 C標記類似物」的類似物。術語「氘化類似物」意謂本文所描述之化合物，其中H-同位素(亦即氫/氕(1 H))經H-同位素(亦即氘(2 H))取代。氘取代可為部分地或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經至少一個氘取代。在某些實施例中，對於所關注之任何位置處的同位素而言，該同位素增濃90%、95%或99%或更高。在一些實施例中，在所需位置處增濃90%、95%或99%的是氘。除非有相反指示，否則在所選擇位置處氘化至少80%。核苷之氘化可發生在提供所需結果之任何可置換氫處。V. 治療或預防之方法 如本文中所使用，治療係指向宿主(例如可變得感染有HCV病毒之人類)投與化合物2 。 術語「防治性」或預防性在使用時係指投與化合物2 以預防該病毒病症發生或降低該病毒病症發生之可能性。本發明包括治療性及防治性或預防性療法兩者。在一個實施例中，向已暴露於C型肝炎病毒感染且因此處於感染C型肝炎病毒感染風險下之宿主投與化合物2 。 本發明係關於一種治療或預防以下各者之方法：C型肝炎病毒，其包括HCV之耐藥性及多重耐藥性形式及相關疾病況態、病況；或HCV感染之併發症，包括肝硬化及相關肝中毒；以及繼發於HCV感染之其他病況，諸如虛弱、食慾不振、體重減輕、乳房擴大(尤其男性)、皮疹(尤其在手掌上)、血液凝固困難、皮膚上之蜘蛛狀血管、意識模糊、昏迷(腦病)、腹腔內之液體(腹水)積聚、食道靜脈曲張、門靜脈高血壓、腎衰竭、脾擴大、血球降低、貧血、血小板減少症、黃疸及肝細胞癌，以及其他疾病。方法包含向有需要之宿主(通常人類)投與有效量之如本文所描述之化合物2 ，其視情況與至少一種額外生物活性劑(例如額外抗HCV藥劑)組合，另外與醫藥學上可接受之載劑、添加劑及/或賦形劑組合。 在又另一態樣中，本發明為一種用於預防或防治以下各者之方法：HCV感染或疾病病況或相關或後繼疾病病況，HCV感染之病況或併發症，其包括肝硬化及相關肝中毒、虛弱、食慾不振、體重減輕、乳房擴大(尤其男性)、皮疹(尤其在手掌上)、血液凝固困難、皮膚上之蜘蛛狀血管、意識模糊、昏迷(腦病)、腹腔內之液體(腹水)之積聚、食道靜脈曲張、門靜脈高血壓、腎衰竭、脾擴大、血球降低、貧血、血小板減少症、黃疸及肝細胞(肝)癌，以及其他疾病，該方法包含向處於風險之患者投與有效量與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合(視情況與另一抗HCV藥劑組合)之如上文所描述的化合物2 。在另一實施例中，可在移植肝炎相關肝之後向患者投與本發明活性化合物，以保護新器官。 在一替代實施例中，化合物2 提供為化合物1 之除化合物說明中所描述之特定胺基磷酸酯以外之胺基磷酸酯的半硫酸鹽。廣泛範圍的胺基磷酸酯為熟習此項技術者已知，其包括可用於提供如本文所描述之呈半硫酸鹽形式之活性化合物的各種酯及磷酸酯、任何組合。VI. 醫藥組合物及劑型 在本發明之一態樣中，根據本發明之醫藥組合物包含抗HCV病毒有效量之如本文所描述之化合物2 ，其視情況與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合，另外視情況與至少一種其他活性化合物組合或交替。在一個實施例中，本發明包括在醫藥學上可接受之載劑中之化合物2 之固體劑型。 在本發明之一態樣中，根據本發明之醫藥組合物包含抗HCV有效量之本文中所描述之化合物2 ，其視情況與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合，另外視情況與至少一種其他抗病毒劑(諸如抗HCV藥劑)組合。 本發明包括醫藥組合物，其包括在醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中之治療C型肝炎病毒感染的有效量之本發明之化合物2 或前藥。在一替代實施例中，本發明包括醫藥組合物，來包括在醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中之預防C型肝炎病毒感染的有效量之本發明之化合物2 或前藥。 一般熟習此項技術者應認識到，治療有效量將隨待治療之感染或病況、其嚴重程度、待採用之治療方案、所使用藥劑之藥物動力學以及待治療之患者或個體(動物或人類)而變化，且此類治療量可由主治醫師或專家決定。 根據本發明之化合物2 可在混合物中與醫藥學上可接受之載劑一起調配。一般而言，較佳以可經口投與之形式(且特定而言，諸如丸劑或錠劑之固體劑型)投與醫藥組合物。某些調配物可經由非經腸、靜脈內、肌肉內、局部、經皮、頰內、皮下、栓劑或其他途徑(包括鼻內噴霧)投與。靜脈內及肌肉內調配物通常以無菌鹽水形式投與。一般熟習此項技術者可修改調配物以使其呈現更可溶於水或另一種媒劑，例如，此可容易地藉由完全在此項技術中之一般技術中之微量修飾(鹽調配物、酯化等)來實現。修改化合物2 之投與途徑及給藥方案以便為了患者中之最大有益效果控制本發明化合物之藥物動力學亦完全在例行操作者的技術內，如在本文中更詳細地描述。 在某些醫藥劑型中，化合物之前藥形式，尤其包括醯基化的(乙醯化或其他)，及本發明化合物之乙醚(烷基及相關)衍生物、磷酸酯、硫代胺基磷酸酯、胺基磷酸酯及各種鹽形式可用於達成所需效果。一般熟習此項技術者應認識到，如何容易地將本發明化合物修改成前藥形式，以便於將活性化合物遞送至宿主生物體或患者內之靶位點。一般熟習此項技術者亦應(適用時)在將本發明化合物遞送至宿主生物體或患者內之靶位點中利用前藥形式之有利的藥物代謝動力學參數，以使化合物之預期效果達到最大。 包括在根據本發明之治療上活性調配物內之化合物2 的量為達成根據本發明之所需結果的有效量，例如以用於治療HCV感染、減少HCV感染可能性或抑制、減少及/或消除HCV或其繼發性效應，其包括繼發於HCV發生之疾病況態、病況及/或併發症。一般而言，呈藥學劑型形式之本發明化合物之治療有效量可介於每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg或更高，更通常介於每天稍微小於約0.1 mg/kg至多於約25 mg/kg之患者或顯著更高的範圍內，其視所使用之化合物、治療之病況或感染及投與途徑而定。化合物2 通常以介於每天約0.1 mg/kg至約15 mg/kg之患者範圍內的量投與，其視藥劑在患者體內之藥物動力學而定。此劑量範圍一般產生活性化合物之有效血液水準濃度，該等有效血液水準濃度在患者體內可介於約0.001至約100、約0.05至約100微克/立方公分之血液的範圍內。 通常為了治療、預防或延緩此等感染之發作及/或為了降低HCV病毒感染或HCV之繼發性疾病病況、病況或併發症之可能性，化合物2 應一天至少一次以介於約250微克高達約800毫克或更高範圍內的量的固體劑型投與，例如根據醫療保健提供商之指示一天一次、兩次、三次或高達四次以至少約5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800毫克或更高的量投與。化合物2 通常經口投與，但可非經腸、局部或以栓劑形式以及鼻內(呈鼻噴霧劑或本文中所描述之另外形式)投與。更一般而言，化合物2 可以以下形式投與：錠劑、膠囊、注射液、靜脈內調配物、懸浮液、液體、乳液、植入物、顆粒、球體、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、頰內、舌下、局部、凝膠、經黏膜及其類似形式。 除非另外相反地規定，否則當在本文中之劑型係指毫克重量劑量時，其係指化合物2 之量(亦即半硫酸鹽之重量)。 在某些實施例中，醫藥組合物呈單位劑型中含有以下量之化合物2 的劑型：約1 mg至約2000 mg，約10 mg至約1000 mg，約100 mg至約800 mg，約200 mg至約600 mg，約300 mg至約500 mg，或約400 mg至約450 mg。在某些實施例中，醫藥組合物呈劑型，例如呈在單位劑型中含有以下量之化合物2 的固體劑型：約10 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg或約1000 mg或更多。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約300 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約400 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約500 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約600 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約700 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 以遞送至少約800 mg之劑型投與。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與長達12週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與長達10週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與長達8週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與長達6週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與長達4週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與至少4週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與至少6週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與至少8週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與至少10週。在某些實施例中，化合物2 以至少一天一次投與至少12週。在某些實施例中，化合物2 以至少每隔一天投與長達12週，長達10週、長達8週、長達6週或長達4週。在某些實施例中，化合物2 以至少每隔一天投與至少4週，至少6週、至少8週、至少10週或至少12週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少約600 mg化合物2 長達6週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少約500 mg化合物2 長達6週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少約400 mg化合物2 長達6週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少300 mg化合物2 長達6週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少200 mg化合物2 長達6週。在一個實施例中，以至少一天一次投與至少100 mg化合物2 長達6週。 代謝物1 - 6 為活性化合物2 之三磷酸酯，但代謝物1 - 6 在血漿中為不可量測的。代謝物1 - 6 之替代為代謝物1 - 7 。代謝物1 - 7 為在血漿中可量測的核苷代謝物且因此為代謝物1 - 6 之胞內濃度之指示。對於最大HCV抗病毒活性，化合物2 之劑型必須達成超過化合物2 之EC95 值的代謝物1 - 7 穩態最低濃度(C24 , ss )。如圖24中所展示，針對GT1、GT2、GT3及GT4之臨床分離株的化合物1 之EC95 小於25 ng/mL (化合物1 EC95 及化合物2 EC95 值相同)。在一個實施例中，遞送達成在大約15至75 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至60 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約30至60 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至50 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約30至50 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至45 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至30 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至35 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。在一個實施例中，遞送達成在大約20至25 ng/mL之間的代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )的化合物2 之劑型。合適劑型為穩態最低濃度之±10%。 在一個實施例中，化合物2 以達成在大約1,200與3,000 ng/mL之間的代謝物1 - 7 AUC (曲線下面積)的量給藥。在一個實施例中，化合物2 以達成在大約1,500與3,000 ng/mL之間的代謝物1 - 7 AUC的量給藥。在一個實施例中，化合物2 以達成在大約1,800與3,000 ng/mL之間的代謝物1 - 7 AUC的量給藥。在一個實施例中，化合物2 以在大約2,100與3,000 ng/mL之間的代謝物1 - 7 AUC的量給藥。在一較佳實施例中，化合物2 以達成大約2,200 ng*h/mL之代謝物1 - 7 AUC的量給藥。合適劑型為AUC之±10%。 在與如本文中所另外描述之另一抗HCV化合物組合共投與化合物2 之情況下，待投與之根據本發明之化合物2 的量在介於約0.01 mg/kg的患者至約800 mg/kg或更高的患者或顯著更高的範圍內，其視待共投與的第二藥劑及其針對病毒的效力、患者的病況及待治療的疾病或感染的嚴重程度以及投與途徑而定。其他抗HCV藥劑可例如以介於約0.01 mg/kg至約800 mg/kg範圍內的量投與。第二活性劑之劑量之實例為介於以一天至少一次高達一天四次，約250微克高達約750 mg或更高範圍內的量，例如至少約5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700或800毫克或更高。在某些較佳實施例中，化合物2 可通常以介於約0.5 mg/kg至約50 mg/kg或更高(通常高達約100 mg/kg)範圍內的量投與，其一般視兩種藥劑在患者體內的藥物動力學而定。此等劑量範圍通常在患者體內產生有效血液水準濃度之活性化合物。 出於本發明之目的，根據本發明之組合物之防治性或預防性有效量屬於如上文針對治療有效量所闡述之相同濃度範圍，且通常與治療有效量相同。 化合物2 之投與可介於每天連續(靜脈內滴注)投與至若干次經口或鼻內投與(例如Q.I.D.)或經皮投與之範圍內，且可包括經口、局部、非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透增強劑)、頰內及栓劑投與，以及其他投藥途徑。包覆腸溶包衣的口服錠劑亦可用以增強化合物之生物可用性以用於經口投與途徑。最有效劑型將視所選擇之特定藥劑之生物可用性/藥物動力學以及患者之疾病的嚴重程度而定。口服劑型為尤其較佳的，因為其易於投與及預計有利的患者順應性。 為了製備根據本發明之醫藥組合物，通常根據產生劑量之習知醫藥混配技術將治療有效量之根據本發明之化合物2 與醫藥學上可接受之載劑緊密混合。載劑可視投與所需製劑(例如經口或非經腸)而定採取廣泛多種形式。製備醫藥組合物的口服劑型時，可使用任一種常見醫藥介質。因此，對於液體口服製劑(諸如懸浮液、酏劑及溶液)而言，可使用適合載劑及添加劑，包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物。對於固體口服製劑(諸如散劑、錠劑、膠囊)而言，且對於固體製劑(諸如栓劑)而言，可使用適合載劑及添加劑，包括澱粉、糖載劑(諸如右旋糖、甘露醇、乳糖及相關載劑)、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。必要時，錠劑或膠囊可包覆腸溶包衣或藉由標準技術持續釋放。此等劑型之使用可顯著地增強化合物在患者體內之生物可用性。 對於非經腸調配物而言，載劑將通常包含無菌水或氯化鈉水溶液，但亦可包括其他成分，包括有助於分散的彼等物。當然，在使用無菌水及維持無菌的情況下，組合物及載劑亦必須經滅菌。亦可製備可注射懸浮液，在此情況下，可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。 脂質體懸浮液(包括靶向病毒抗原之脂質體)亦可藉由習知方法製備以產生醫藥學上可接受之載劑。此可適合於遞送游離核苷、醯基/烷基核苷或根據本發明之核苷化合物之磷酸酯前藥形式。 在根據本發明之典型實施例中，所描述之化合物2 及組合物用於治療、預防或延緩HCV感染或HCV之繼發性疾病病況、病狀或併發症。VII. 組合及交替療法 應充分認識到，病毒之耐藥性變體可在長期用抗病毒劑治療之後出現。抗藥性有時藉由編碼病毒複製中所使用之酶之基因之突變而產生。可藉由與另一種且可能甚至兩種或三種其他抗病毒化合物組合或交替投與化合物來延長、強化或恢復藥物針對HCV感染之效果，該等抗病毒化合物誘導不同突變或經由不同路徑起作用，該突變或路徑不同於於主藥物的。可替代地，可利用此類組合療法(若認為協同，其可包括交替療法)來改變藥物之藥物動力學、生物分佈、半衰期或其他參數。由於所揭示之化合物2 為NS5B聚合酶抑制劑，所以其可適用於與例如以下各者組合向宿主投與該化合物： (1) 蛋白酶抑制劑，諸如NS3/4A蛋白酶抑制劑； (2) NS5A抑制劑； (3) 另一種NS5B聚合酶抑制劑； (4) NS5B非受質抑制劑； (5) 干擾素α-2a，其可聚乙二醇化或以其他方式修飾，及/或利巴韋林； (6) 非受質基抑制劑； (7) 解螺旋酶抑制劑； (8) 反義寡脫氧核苷酸(S-ODN)； (9) 適體； (10) 核酸酶抗性核糖核酸酶； (11) iRNA，包括微小RNA及SiRNA； (12) 抗體，病毒之部分抗體或域抗體，或 (13) 誘導宿主抗體反應之病毒抗原或部分抗原。 可與本發明之化合物2 組合投與之抗HCV藥劑之非限制性實例(其單獨投與或與來自此清單之多種藥物投與)為： (i) 蛋白酶抑制劑，諸如特拉匹韋(Incivek® )、波普瑞韋(VictrelisTM )、西咪匹韋(OlysioTM )、帕咜匹韋(ABT-450)、格卡匹韋(glecaprevir) (ABT-493)、利托那韋(Norvir)、ACH-2684、AZD-7295、BMS-791325、丹諾普韋(danoprevir)、非利布韋(Filibuvir)、GS-9256、GS-9451、MK-5172、司屈布韋(Setrobuvir)、沙普瑞韋(Sovaprevir)、特哥布韋(Tegobuvir)、VX-135、VX-222及ALS-220； (ii) NS5A抑制劑，諸如ACH-2928、ACH-3102、IDX-719、達拉他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋、維帕他韋(velpatasvir) (Epclusa)、艾爾巴韋(MK-8742)、格佐匹韋(MK-5172)及奧匹替韋(ABT-267)； (iii) NS5B抑制劑，諸如AZD-7295、克立咪唑(Clemizole)、達薩布韋(Exviera)、ITX-5061、PPI-461、PPI-688、索非布韋(Sovaldi® )、MK-3682及梅利他濱(mericitabine)； (iv) NS5B抑制劑，諸如ABT-333及MBX-700； (v) 抗體，諸如GS-6624； (vi) 組合藥物，諸如哈沃尼(Harvoni) (利帕斯韋(ledipasvir)/索非布韋)、維克拉帕克(Viekira Pak) (奧比他韋/帕咜匹韋/利托那韋/達薩布韋)、維克拉(奧比他韋/帕咜匹韋/利托那韋)、G/P (帕咜匹韋及格卡匹韋)、特尼威(Technivie) (奧比他韋/帕咜匹韋/利托那韋)及艾普露莎(Epclusa) (索非布韋/維帕他韋)以及澤帕替(Zepatier) (艾爾巴韋及格佐匹韋)。 在一個實施例中，若投與化合物2 以治療引起肝癌或肝硬化之晚期C型肝炎病毒，則可與通常用於治療肝細胞癌(HCC)之另一種藥物組合或交替投與該化合物，例如如Andrew Zhu 在「New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma」Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), 2013年1月, 41-50中所描述。在宿主患有HCC或處於HCC風險下之情況下，用於組合療法之適合化合物之實例包括抗血管生成劑、舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、立尼法尼(linifanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、TSU-68、樂伐替尼(lenvatinib)、抗EGFR抗體、mTor抑制劑、MEK抑制劑及組蛋白脫乙醯酶抑制劑。實例 通用方法 在400 MHz Fourier變換Brücker光譜儀上記錄1 H、19 F及31 P NMR光譜。除非另外陳述，否則獲得DMSO-d6 光譜。旋轉多峰性由符號s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)指示。以Hz報告偶合常數(J )。反應一般在乾燥氮氣氛圍下使用Sigma-Aldrich無水溶劑進行。所有常用化學製品均購自商業來源。 在實例中使用以下縮寫： AUC：曲線下面積 C24 ：24小時時藥物在血漿中之濃度 C24 , ss ：在穩態下給藥之後24小時時之濃度 Cmax ：血漿中達成之藥物之最大濃度 DCM：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HPLC：高壓液相層析 NaOH：氫氧化鈉 Na2 SO4 ：硫酸鈉(無水) MeCN：乙腈 MeNH2 ：甲胺 MeOH：甲醇 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NaHCO3 ：碳酸氫鈉 NH4 Cl：氯化銨 NH4 OH：氫氧化銨 PE：石油醚 Ph3 P：三苯膦 RH：相對濕度 矽膠(230至400目，吸附劑) t-BuMgCl：第三丁基氯化鎂 Tmax ：達成Cmax 的時間 THF：四氫呋喃(THF)，無水 TP：三磷酸酯實例 1 . 化合物 1 之合成 步驟 1 ： ( 2R , 3R , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 2 -( 羥甲基 )- 4 - 甲基四氫呋喃 - 3 - 醇 ( 2 - 2 ) 之合成 向50 L燒瓶中饋入甲醇(30 L)，且在10 ± 5℃下攪拌。在10 ± 5℃下將NH2 CH3 (3.95 Kg)緩慢通氣至反應器中。在20 ± 5℃下分批添加化合物2 -1 (3.77 kg)，且攪拌1小時，獲得澄清溶液。另外攪拌反應物6至8小時，此時HPLC指示，中間物小於溶液之0.1%。向反應器饋入固體NaOH (254 g)，攪拌30分鐘，且在50 ± 5℃ (真空程度：-0.095)下濃縮。向所得殘餘物饋入EtOH (40 L)，且在60℃下再成漿液1小時。接著，經由矽藻土過濾混合物，且在60℃下用EtOH (15 L)使濾餅再成漿液1小時。再次過濾濾液，與來自先前過濾之濾液合併，且接著在50 ± 5℃ (真空程度： -0.095)下濃縮。沈澱大量固體。向固體殘餘物中添加EtOAc (6 L)，且在50 ± 5℃ (真空程度：-0.095)下濃縮混合物。接著，向殘餘物中添加DCM，且在回流下使混合物再成漿液1小時，冷卻至室溫，過濾，且在50 ± 5℃下在真空烘箱中乾燥，得到呈灰白色固體之化合物2 -2 (1.89 Kg，95.3%，純度99.2%)。化合物 2 - 2 之 分析方法 ： 使用安捷倫1100 HPLC系統用Agilent Poroshell 120 EC-C18 4.6 × 150 mm 4微米管柱在以下條件下獲得化合物2 -2 (15 mg)之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃管柱溫度，15 μL注射體積，及31分鐘運行時間。將樣本溶解於乙腈-水(20:80) (v/v)中。梯度方法展示於下。 步驟 2 ： (( S )-((( 2R , 3R , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L - 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 1 ) 之合成 將化合物2 -2 及化合物2 -3 (((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L - 丙胺酸異丙酯)溶解於THF (1 L)中，且在氮氣下攪拌。接著，使懸浮液冷卻至低於-5℃之溫度，且在將溫度維持在5-10℃下的同時，在1.5小時內緩慢添加1.7 Mt - BuMgCl溶液(384 mL)。在室溫下向懸浮液中添加NH4 Cl (2 L)及水(8 L)之溶液，隨後添加DCM。在添加5% K2 CO3 水溶液(10 L)之前攪拌混合物5分鐘，且在經由矽藻土(500 g)過濾之前另外攪拌混合物5分鐘。用DCM洗滌矽藻土，且分離濾液。有機相用5% K2 CO3 水溶液(10 L × 2)、鹽水(10 L × 3)洗滌，且經Na2 SO4 (500 g)乾燥大約1小時。同時，此整個製程平行重複7次，且合併該等8批次。過濾有機相，且在45 ± 5℃ (真空程度0.09 Mpa)下濃縮。添加EtOAc，且在60℃下攪拌混合物1小時，且接著在室溫下攪拌18小時。接著，過濾混合物，且用EtOAc (2 L)洗滌，得到粗化合物1 。將粗材料溶解於DCM (12 L)中，在10-20℃下添加庚烷(18 L)，且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物，用庚烷(5 L)洗滌，且在50 ± 5℃下乾燥，得到純化合物1 (1650 g，60%)。化合物 1 之分析方法 ： 使用Agilent 1100 HPLC系統用Waters XTerra Phenyl 5 μm 4.6 × 250 mm管柱在以下條件下獲得化合物1 (25 mg)之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃管柱溫度，15 μL注射體積，及25分鐘運行時間。將樣本溶解於乙腈-水(50:50) (v/v)中。梯度方法展示於下。 實例 2 . 非晶形及結晶化合物 1 之特徵 最初藉由XRPD、1 HNMR及HPLC分析非晶形化合物1 及結晶化合物1 。兩種化合物之XRPD圖案展示於圖1A中，且測定純度之HPLC跡線分別展示於圖1B及圖2A中。表1為來自結晶化合物1 之XRPD之清單，且表2為來自HPLC跡線之相對滯留時間(RTT)之清單。非晶形化合物1 為98.61%純，且結晶化合物1為99.11%純。兩種化合物均為白色固體。圖2B為結晶化合物1 之TGA及DSC圖。對於結晶化合物1 而言，在88.6℃下觀測到吸熱，且在80-110℃存在7.8%質量損失。 化合物1 之樣本由EtOAc/己烷再結晶且用ORTEP抽取。由再結晶單晶體確認化合物1 之絕對結構。圖3為化合物1 之ORTEP圖式。結晶資料及量測資料展示於表3中。基於X射線結晶的化合物1 之絕對立體化學如下展示：。 在配備有50位置自動取樣器之TA Instruments Q2000上採集DSC資料。熱容量之校準使用藍寶石來進行，且能量及溫度之校準使用經檢定之銦來進行。通常以10℃/min在銷孔鋁盤中將大約3 mg之各樣本自25℃加熱至200℃。以50 mL/min在樣本上維持乾燥氮氣吹掃。儀器控制軟體為Q系列v2.8.0.394之Advantage及Thermal Advantage v5.5.3，且使用Universal Analysis v4.5A來分析資料。 在配備有16位置自動取樣器之TA Instruments Q500 TGA上採集TGA資料。使用經檢定之亞鋁美(Alumel)及鎳來校準儀器之溫度。通常將5至10 mg之各樣本負載至前配衡鋁DSC盤上，且以10℃/min自環境溫度加熱至350℃。以60 mL/min在樣本上維持氮氣吹掃。儀器控制軟體為Q系列v2.5.0.256之Advantage及Thermal Advantage v5.5.3，且使用Universal Analysis v4.5來分析資料。非晶形化合物 1 ( 1 - 1 ) ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 9 H), 1.21 (d,J =7.20 Hz, 3 H), 2.75 ­ 3.08 (m, 3 H), 3.71 - 3.87 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 4.22 - 4.53 (m, 3 H), 4.81 (s, 1 H), 5.69 - 5.86 (m, 1 H), 6.04 (br d,J =19.33 Hz, 4 H), 7.12 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.44 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H)結晶化合物 1 ( 1 - 2 ) ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 - 1.16 (m, 16 H), 1.21 (d,J =7.07 Hz, 3 H), 2.87 (br s, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.79 (br d,J =7.07 Hz, 1 H), 4.08 (br d,J =7.58 Hz, 1 H), 4.17 - 4.55 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.78 (br s, 1 H), 5.91 - 6.15 (m, 4 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 7.26 - 7.44 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H)表 1 . 結晶化合物 1 之峰清單 表 2 .來自非晶形化合物1 及結晶化合物1 之HPLC層析的相對滯留時間 表 3 . 化合物 1 之結晶及資料量測 在此初始特徵化之後，在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存14天，在7天及14天後進行HPLC及XRPD分析。圖4A為在25℃/60% (RH)下14天後之XRPD。非晶形化合物1 (樣本1-1)保持不佳地結晶，儘管結晶化合物1 (樣本1-2)保持其結晶度，但兩種化合物在25℃/60% (RH)下14天之後均為穩定的。實例 3 . 草酸鹽化合物 4 之形成 最初，藉由將草酸鹽與溶劑(5 vol，100 μL)混合而形成化合物1 之草酸鹽化合物4 且允許任何溶液在室溫下汽化。使任何懸浮液成化(室溫至50℃) 3小時，且獲取結晶度。表4展示在產生化合物4 中所使用之不同溶劑。除兩種(環己烷及正庚烷)以外，所有溶劑均得到結晶產物。儘管化合物4 之較高結晶度及溶解度，但草酸鹽對於臨床研發為不可用的，此係由於探究可能形成腎結石及化合物1 之其他鹽。表 4 . 草酸鹽化合物 4 之形成 實例 4 . 非晶形化合物 1 之鹽化合物 由於草酸鹽化合物4 (實例3)可能歸因於其可能形成腎結石而不能在臨床試驗中使用，所以由表5中列舉之反離子形成化合物1 之非晶形鹽。將化合物1 溶解於第三丁醇(20 vol，6 ml)中，且溶液用酸反離子(對於除樣本1-9 (具有0.5當量之硫酸鹽)外之各樣本而言，1當量)處理。接著，冷凍樣本，在此情況下，藉由凍乾移除溶劑。最初藉由XRPD及HPLC分析樣本1-4、1-5、1-6、1-7、1-8及1-9中之殘餘固體。表 5 . 非晶形鹽形成詳情 所有樣本均進行1 HNMR光譜分析。樣本 1 - 4 ， HCl ( 1 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 - 1.39 (m, 16 H), 2.97 (br s, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 4.18 - 4.49 (m, 3 H), 4.70 - 4.88 (m, 1 H), 5.71 - 5.94 (m, 1 H), 6.07 (br d,J =19.07 Hz, 2 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 7.29 - 7.44 (m, 2 H), 7.83 - 8.19 (m, 1 H)樣本 1 - 5 ， 硫酸 ( 1 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 - 1.38 (m, 15 H), 2.96 (br s, 2 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.19 - 4.49 (m, 3 H), 4.66 - 4.91 (m, 1 H), 5.70 - 5.95 (m, 1 H), 5.96 - 6.16 (m, 2 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.43 (m, 2 H), 7.88 - 8.19 (m, 1 H)樣本 1 - 6 ， 反丁烯二酸 ( 1 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.95 - 1.31 (m, 21 H), 2.87 (br s, 3 H), 3.79 (br d,J =7.20 Hz, 1 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 1 H), 4.24 - 4.52 (m, 1 H), 4.24 - 4.52 (m, 1 H), 4.24 - 4.49 (m, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 5.68 - 5.86 (m, 1 H), 6.04 (br d,J =19.33 Hz, 4 H), 6.63 (s, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.12 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.45 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 13.16 (br s, 2 H)樣本 1 - 7 ， 苯甲酸 ( 1 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 - 1.30 (m, 15 H), 2.87 (br s, 3 H), 3.79 (br d,J =7.07 Hz, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.25 - 4.52 (m, 3 H), 4.81 (s, 1 H), 5.71 - 5.85 (m, 1 H), 6.04 (br d,J =19.33 Hz, 4 H), 7.08 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.95 (dd,J =8.27, 1.33 Hz, 2 H), 12.98 (br s, 1 H)樣本 1 - 8 ， 丁二酸 ( 1 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 - 1.28 (m, 15 H), 2.42 (s, 5 H), 2.87 (br s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 1 H), 3.70 - 3.86 (m, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.24 - 4.51 (m, 3 H), 4.70 - 4.88 (m, 1 H), 5.69 - 5.86 (m, 1 H), 6.04 (br d,J =19.33 Hz, 4 H), 7.12 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.44 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 11.95 - 12.58 (m, 2 H)樣本 1 - 9 ， 硫酸 ( 0 . 5 : 1 ) 鹽 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02 - 1.31 (m, 15 H), 2.94 (br s, 3 H), 3.79 (br d,J =7.20 Hz, 2 H), 4.09 (br s, 1 H), 4.22 - 4.48 (m, 3 H), 4.72 - 4.90 (m, 1 H), 5.71 - 5.92 (m, 1 H), 6.07 (br d,J =19.07 Hz, 2 H), 7.12 - 7.28 (m, 3 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.75 - 8.19 (m, 1 H). 接著，將樣本在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存14天，其中在7天(圖4B)及14天(圖5A)之後進行HPLC及XRPD分析。所有所製備之鹽均保持非晶形，且觀測展示於表6中。發現單硫酸鹽(樣本1-5)及丁二酸鹽(樣本1-8)物理地不穩定且潮解或在研究時程期間變成膠狀物。發現反丁烯二酸鹽(樣本1-6)及苯甲酸鹽(樣本1-7)兩者均為玻璃狀固體。發現HCl鹽(樣本1-4)保持其物理形態。出人意料地，與呈黏稠膠狀物之單硫酸鹽化合物(樣本1-5)相比，半硫酸鹽(樣本1-9)亦保持其呈白色固體之物理形態。結果展示於表6中。發現單HCl鹽(樣本1-4)及半硫酸鹽(樣本1-9)在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存2週後物理及化學穩定。儘管兩種鹽在兩週內均穩定，但半硫酸鹽優於HCl鹽，此係因為HCl鹽為吸濕性的，從而與半硫酸鹽相比呈現其對於長期儲存或使用較為不適用。表 6 . 樣本在 25 ℃ / 60 % RH 下 7 天及 14 天後之穩定性 實例 5 . 非晶形化合物 2 之特徵 最初藉由XRPD、1 HNMR、DSC、TGA及HPLC分析非晶形化合物2 。非晶形化合物2 與非晶形化合物1 及結晶化合物1 重疊之XRPD圖展示於圖1A中，且單獨非晶形化合物2 之XRPD圖展示於圖5B中。表7為來自展示於圖5B中之XRPD圖的峰清單。測定純度之HPLC跡線展示於圖6A中。表8為來自展示於圖6A中之HPLC跡線之相對滯留時間(RTT)之清單。非晶形化合物2 為99.68%純。圖6B為非晶形化合物2 之TGA及DSC圖。TGA及DSC實驗之實驗詳情在實例2中給出。表 7 .非晶形化合物2 之峰清單 表 8.非晶形化合物2之HPLC層析圖 非晶形化合物 2 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 - 1.29 (m, 13 H), 2.94 (br s, 3 H), 3.79 (td,J =10.04, 7.07 Hz, 2 H), 4.05 - 4.19 (m, 1 H), 4.19 - 4.50 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.71 - 5.94 (m, 1 H), 5.97 - 6.16 (m, 2 H), 7.14 - 7.28 (m, 3 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.82 - 8.09 (m, 1 H)實例 6 . 非晶形化合物 2 之結晶 由於發現半硫酸鹽如表6中所展示在14天穩定性研究之後保持呈固體，所以使用11種不同溶劑進行研究結晶條件的初步測試。在25℃下將非晶形化合物2 懸浮於5體積溶劑中(樣本2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10及2-11)。向並不自由流動之彼等樣本(2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8及2-10)中另外添加5體積溶劑。接著，除樣本2-1 (其在1天之後觀測為澄清溶液，且在環境條件下蒸發)以外，使各樣本在25-50℃ (溫度間1℃/min，且在各溫度下4小時)下成化6天。結果展示於表9中。結晶圖案自用異丁醇(樣本2-1)、丙酮(樣本2-2)、EtOAc (樣本2-6)及i PrOAc (樣本2-7)結晶得到。亦自用MEK (樣本2-4)及MIBK (樣本2-5)結晶鑑別出兩個不佳結晶樣本。XRPD圖案展示於圖7A中。表 9 . 化合物 2 之結晶條件 七個樣本(樣本2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7及2-8)藉由DSC、TGA、1 H-NMR及IC (表10、圖8A、圖8B、圖9A、圖9B、圖10A、圖10B、圖11A及圖11B)分析，以及在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存6天之後(所有樣本保持結晶/在穩定性之後之不佳結晶)藉由XRPD分析。所有樣本均保留大致一半當量之硫酸鹽，但含有相對大量的殘餘溶劑。非晶形樣本2-9、2-10及2-11之X射線繞射圖之重疊展示於圖7B中。表 10 . 結晶化合物 2 樣本之特徵 所有樣本均進行1 HNMR光譜，且列舉於下。樣本 2 - 2 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.83 (d,J =6.69 Hz, 7 H), 0.99 - 1.26 (m, 14 H), 1.61 (dt,J =13.26, 6.63 Hz, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.18 - 4.51 (m, 4 H), 4.66 - 4.92 (m, 1 H), 4.70 - 4.90 (m, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 5.93 - 6.11 (m, 2 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.94 (br s, 1 H)樣本 2 - 3 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.00 - 1.26 (m, 13 H), 2.09 (s, 3 H), 3.74 - 3.87 (m, 2 H), 4.10 (br d,J =7.70 Hz, 1 H), 4.22 - 4.50 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.28 Hz, 1 H), 5.71 - 5.90 (m, 1 H), 5.96 - 6.15 (m, 2 H), 7.12 - 7.26 (m, 3 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.79 - 8.07 (m, 1 H)樣本 2 - 4 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91 (t,J =7.33 Hz, 3 H), 1.01 - 1.28 (m, 13 H), 2.08 (s, 2 H), 3.72 - 3.89 (m, 2 H), 4.10 (br d,J =8.08 Hz, 1 H), 4.23 - 4.47 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.69 - 5.89 (m, 1 H), 5.94 - 6.13 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.79 - 8.11 (m, 1 H)樣本 2 - 5 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.86 (d,J =6.69 Hz, 1 H), 0.98 - 1.33 (m, 13 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 4.22 - 4.50 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 5.93 - 6.15 (m, 2 H), 7.11 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.77 - 8.21 (m, 1 H)樣本 2 - 6 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 - 1.28 (m, 15 H), 2.00 (s, 3 H), 3.99 - 4.14 (m, 3 H), 4.21 - 4.49 (m, 3 H), 4.81 (quin,J =6.22 Hz, 1 H), 5.82 (br s, 1 H), 5.93 - 6.14 (m, 2 H), 7.11 - 7.26 (m, 3 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.79 - 8.17 (m, 1 H)樣本 2 - 7 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.92 - 1.28 (m, 17 H), 1.97 (s, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.20 - 4.51 (m, 3 H), 4.71 - 4.93 (m, 2 H), 5.82 (br s, 1 H), 5.95 - 6.14 (m, 2 H), 7.11 - 7.28 (m, 3 H), 7.31 - 7.43 (m, 2 H), 7.75 - 8.21 (m, 1 H)樣本 2 - 8 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 13 H), 1.19 (s, 1 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.32 (m, 3 H), 4.64 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.55 - 5.75 (m, 1 H), 5.77 - 5.97 (m, 2 H), 6.94 - 7.10 (m, 3 H), 7.13 - 7.26 (m, 2 H), 7.66 - 7.96 (m, 1 H)實例 7 . 未能結晶非晶形丙二酸鹽 (化合物 4 )如實例3中所展示，當測定對於化合物1 之適當鹽時鑑別出結晶草酸鹽，但草酸鹽化合物4 可能不能在臨床試驗中使用，此係由於其可能引起腎結石。因此，試圖使用與對於半硫酸鹽而言相同的11種溶劑來結晶化學相關丙二酸鹽(化合物5 )。將化合物1 (12 × 50 mg，樣本3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11及3-12)溶解於第三丁醇(20 vol)中，且接著用1當量丙二酸儲備溶液(1 M於THF中)處理溶液。接著，冷凍樣本，在此情況下，藉由凍乾移除溶劑。在室溫下向樣本3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10及3-11中添加相關溶劑(5體積)。使任何所得溶液在環境條件下蒸發，而使膠狀物或固體在25-50℃ (溫度間1℃/min，且在各溫度下4小時)下成化5天。藉由XRPD分析固體(圖12B)，但發現所有樣本不是形成膠狀物就是呈非晶形(圖12B)。結果展示於表11中。藉由1 H-NMR及HPLC分析一個固體(非晶形)樣本(3-12)，且發現含有約1當量丙二酸(峰重疊)以及0.6 eq.t - BuOH。化合物為99.2%純(圖13A)。圖12A為樣本3-12之XRDP，且圖13A為樣本3-12之HPLC層析。樣本 3 - 12 ： 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 13 H), 1.19 (s, 1 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.32 (m, 3 H), 4.64 (quin,J =6.25 Hz, 1 H), 5.55 - 5.75 (m, 1 H), 5.77 - 5.97 (m, 2 H), 6.94 - 7.10 (m, 3 H), 7.13 - 7.26 (m, 2 H), 7.66 - 7.96 (m, 1 H)表 11 . 非晶形丙二酸鹽化合物 4 之結晶條件 *在室溫下蒸發實例 8 . 使用液體輔助研磨 ( LAG ) 未能 形成適當鹽 使用表12中之14種酸性反離子進行測定除半硫酸鹽以外之適當鹽的液體輔助研磨(LAG)研究。表 12 . LAG 結晶中使用之反離子儲備溶液 將化合物1 (30 mg)置放於具有兩個3 mm滾珠軸承之HPLC小瓶中。用溶劑(15 µl乙醇，樣本4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13及4-14)潤濕材料，且添加1當量酸反離子。接著，在650 rpm下使用具有自動適配器之Fritsch碾磨系統碾磨樣本2小時。發現大部分研磨後之樣本成透明膠狀，且不進行進一步分析(表13)。觀測到含有固體之彼等樣本藉由XRPD分析，且在所有情況下，發現所獲得之圖案匹配不具有其他峰之結晶酸反離子之彼等圖案(圖13B)。表 13 . 由化合物 1 之 LAG 產生之觀測及 XRPD 實例 9 . 使用甲基乙基酮 ( MEK ) 未能獲得適當鹽形成 接下來，將甲基乙基酮(MEK)用作溶劑，以研究除半硫酸鹽以外之適當鹽。使用表12中之14種酸反離子，藉由在室溫下將化合物1 (50 mg)溶解於MEK (20 vol)中進行研究。溶液用1當量所選擇反離子(表12)處理。接著，使樣本以0.1℃/min冷卻至5℃，且在此溫度下攪拌隔夜。使所有樣本在環境條件下蒸發，且藉由XRPD分析所觀測到之任何固體。除用硬脂酸(樣本4-12)及棕櫚酸(樣本5-13)之樣本(其提供玻璃狀溶劑)之外，此蒸發主要產生膠狀物。藉由XRPD，此等固體均為非晶形，但未獲得鹽之結晶形式。結果展示於表14中。(圖13A)。表 14 . 將 化合物 1 溶解於 MEK ( 20 體積 ) 中之結果 儲備溶液在添加酸之前製備 *藉由XRPD分析樣本，且自酸反離子得到非晶形圖案加峰 由於所有樣本均為非晶形，所以將所有樣本再溶解於MEK (5 vol)中，且在室溫下添加環己烷(20 vol反溶劑)，隨後在25℃下攪拌1小時。接著，在將循環改變呈50℃至25℃持續另外4天之前，使樣本在50℃與5℃ (溫度間1℃/min，在各溫度下4小時)之間成化2天。在陳化之後藉由眼睛觀測樣本。結果展示於表15中。在陳化之後，除5-1 (用撲酸)外，發現所有樣本均為膠狀。藉由XRPD分析樣本5-1 (黃色固體)，且發現圖案匹配撲酸之已知形式(圖14B)，且因此未獲得鹽之結晶形式。表 15 . 將 化合物 1 再溶解於 MEK ( 5 體積 ) 及反溶劑中之結果 **藉由XRPD分析樣本，其中圖案匹配撲酸之已知形式(無其他峰)實例 10 . 使用乙酸乙酯未能獲得適當鹽形成 接下來，利用乙酸乙酯，以研究除半硫酸鹽以外之適當鹽。利用表12中之14種酸反離子，藉由在50℃下將化合物1 (50 mg)溶解於乙酸乙酯(20 vol)中進行該研究。溶液用1當量所選擇反離子(表12)處理。接著，使樣本以0.1℃/min冷卻至5℃，且在此溫度下攪拌4天。使溶液在環境條件下蒸發，而任何固體藉由XRPD分析。使用乙酸乙酯結晶之結果在表16中。與MEK為溶劑之實例8相比，觀測到大部分樣本在酸:化合物混合物之冷卻後為懸浮液(使呈溶液之彼等在環境條件下蒸發)。然而，通常發現XRPD繞射圖匹配結晶化合物1 。樣本6-2、6-4及6-5具有一些輕微差異(圖14A及圖15A)。未獲得鹽之結晶形式。表 16 .將 化合物 1 溶解於 EtOAc ( 20 體積 ) 中之結果 實例 11 . 藉由 HPLC 之 化學純度測定 在配備有二極體陣列偵測器之Agilent HP1100系列系統上及使用ChemStation軟體vB.04.03使用展示於表17中之方法進行實例2及實例4中之純度分析。表 17 . 化學純度測定之 HPLC 方法 實例 12 . X 射線粉末繞射 ( XRPD ) 技術 在PANalytical Empyrean繞射儀上使用呈傳輸幾何形狀之Cu Kα輻射(45 kV，40 mA)採集實例2、實例3、實例4、實例5、實例6、實例7、實例8及實例9中之XRPD圖案。對於入射光束使用0.5°縫隙,4 mm遮罩及具有聚焦鏡之0.4弧度Soller縫隙。置放於繞射光束上之PIXcel3D 偵測器裝備有接收縫隙及0.04弧度Soller縫隙。使用矽粉末以每週一次基礎上檢驗儀器效能。用於資料採集之軟體為X'Pert資料採集器v.5.3，且使用DiffracPlus EVA v.15.0.0.0或Highscore Plus v.4.5分析資料且呈現。在透射模式下在金屬或Millipore 96孔盤中製備樣本且進行分析。在金屬孔盤上之在金屬片材之間使用X射線透明薄膜，且按原樣使用粉末(大約1至2 mg)。Millipore盤用於藉由在輕真空過濾之前向盤中直接添加少量懸浮液來分離來自懸浮液之固體且進行分析。 金屬板之掃描模式使用角掃描軸，而2θ掃描用於Millipore盤。使用矽粉末(金屬孔盤)進行效能檢查。資料採集之詳情為2.5至32.0°2θ之角程，0.0130°2θ之步長及2.07分鐘之總採集時間。 亦在Bruker D8繞射儀上使用Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)、θ-2θ測角計及V4之發散與接收縫隙、Ge單色器與Lynxeye偵測器來採集樣本。使用經檢定之剛玉標準品(NIST 1976)檢驗儀器效能。資料採集使用之軟體為DiffracPlus XRD Commander v2.6.1，且使用DiffracPlus EVA v15.0.0.0分析資料且呈現。 樣本在環境條件下運行，如同平板樣品按原樣使用粉末。將樣本平緩地封裝於切割成零拋光背景(510)矽晶圓之腔中。在分析期間在其自身平面中旋轉樣本。資料採集之詳情為2至42°2θ之角程，0.05°2θ之步長及0.5秒/步驟之採集時間。實例 13 . 非晶形化合物 2 之合成 向250 mL燒瓶中饋入MeOH (151 mL)，且使溶液冷卻至0-5℃。在10分鐘內逐滴添加濃H2 SO4 溶液。向獨立燒瓶中饋入化合物1 (151 g)及丙酮(910 mL)，且在2.5小時內在25-30℃下逐滴添加H2 SO4 /MeOH溶液。沈澱大量固體。在25-30℃下攪拌溶液12-15小時之後，過濾混合物，用MeOH/丙酮(25 mL/150 mL)洗滌，且在55-60℃下真空乾燥，得到化合物2 (121 g，74%)。化合物 2 之分析方法 ： 使用Agilent 1100 HPLC系統用Waters XTerra Phenyl 5 μm 4.6 × 250 mm管柱在以下條件下獲得化合物2 之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃管柱溫度，10 μL注射體積及30分鐘運行時間。將樣本溶解於ACN:水(90:10，v/v)中。用於分離之梯度方法展示於下。化合物2 之Rt (min)大約為12.0分鐘。 1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.41 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 2H ), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s,J = 4.0 Hz, 3H), 1.15-1.10 (m, 9H).實例 14 . 化合物 2 之特徵 化合物2 進一步由眼睛、1 HNMR、13 CNMR、19 FNMR、MS、HPLC及XRPD (圖15B)表徵。藉由GC來量測殘餘溶劑。藉由Karl Fischer滴定法來量測含水量，且含水量僅為0.70%。資料概述於表18中。表 18 . 化合物 2 之額外特徵資料之概述 實例 15 . 化合物 1 及化合物 2 之溶解度 均測試化合物1 及化合物2 在生物相關測試介質中之溶解度，包括模擬胃液(SGF)、禁食狀態的模擬胃液(FaSSIF)及飽腹狀態胃液(FeSSIF)。化合物1 之結果展示於表19中，且化合物2 之結果展示於表20中。在室溫(20-25℃)下攪拌樣本。化合物2 比化合物1 在2小時處更可溶於水中多於40倍，在24小時處更可溶多於25倍。在SGF條件中，與在相同時間點處之化合物1 之15.6 mg/mL之溶解度相比，化合物2 在24小時處具有84.2 mg/mL的溶解度。在SGF條件中，化合物2 亦在2小時處比化合物1 更可溶，且可溶性足以允許甚至在48小時之後測試，而化合物1 不進行在48小時處之測試。表 19 . 化合物 1 溶解度測試結果 *樣本呈現為澄清，而僅達成1.5 mg/mL之溶解度。在進一步研究後，注意到，在攪拌棒上形成膠狀薄膜。化合物1活性藥物成分在標準製備期間在稀釋劑(90%水/10%乙腈)中形成膠狀球，此需要較長音波處理時間以溶解完全。表 20 . 化合物 2 溶解度測試結果 實例 16 . 化合物 2 之化學穩定性 在25℃及40℃下在6個月時間段內藉由監測有機純度、含水量、1 HNMR、DSC及Ramen IR來測試化合物2 之化學穩定性。用於研究之容器閉合系統為組合醫藥閥袋，其在袋上具有醫藥層壓薄膜及在兩個層之間具有乾燥矽膠。稱量化合物2 (1 g)至各容器中。接著，將袋儲存在25℃/60% RH (相對濕度)及40℃/75% RH (相對濕度)下。在時間0、第1個月、第2個月、第3個月及第6個月時量測有機純度、含水量、1 HNMR、DSC及拉曼光譜。 使用Shimadzu LC-20AD系統用Waters XTerra Phenyl 5 μm 4.6 × 250 mm管柱在以下條件下獲得化合物2 之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，35℃管柱溫度及10 μL注射體積。將樣本溶解於乙腈-水(90:10) (v/v)中。梯度方法展示於下。 藉由水滴定設備使用Karl Fischer滴定法來測定化合物2 (250 mg)之含水量。 結果展示於表21及表22中。當化合物2 在25℃及40℃下儲存6個月時，降解速率為極小的。在3個月時，化合物2 在25℃條件下為99.75%純，且在40℃條件下為99.58%純。在6個月時，化合物2 在25℃條件下仍為99.74%純，且在40℃條件下為99.30%純。在25℃下，降解產物之百分比自第0天之0.03%增加至在6個月後之0.08%。在40℃下，降解產物之百分比自0.03%增加至0.39%。歷經6個月之時程，水之百分比在25℃下增加大約0.6%，且在40℃下增加大約0.7%。 化合物2 在1、2、3及6個月時藉由1 HNMR、拉曼光譜及DSC之特徵與化合物2 在兩個溫度條件下在第0天之特徵相同(表22)，從而突顯化合物2 之長期穩定性。表 21 . 化合物 2 在 6 個月內在 25 ℃ 及 40 ℃ 下之降解速率 表 22 . 化合物 2 在降解研究期間之特徵 量測化合物2 之額外化學穩定性研究以測定雜質及水含量。測試三個條件：歷經6個月時段之經加速穩定性(40 ± 2℃ / 75 ± 5% RH)；歷經9個月時段之環境穩定性(25 ± 2℃ / 60 ± 5% RH)；及歷經9個月時段之冷凍機條件(5 ± 3℃)下之穩定性。經加速穩定性、環境穩定性及冷凍機條件的結果分別展示於表23、表24及表25中。基於此等中研究之結果，化合物2 為極化學穩定的。 在經加速穩定性研究(表23)中，在量測化合物2 之各時間點(第1個月、第3個月及第6個月)處，化合物2 之形態始終為白色固體且IR符合參考標準。在六個月之後，總相關物質1雜質僅為0.08%且未偵測到相關物質2及異構體。表 23 . 化合物 2 之經加速穩定性 ( 40 ± 2 ℃ / 75 ± 5 % RH ) N.D.：未偵測到 在量測形態、IR、水及雜質含量九個月的環境穩定性研究中，化合物2 之形態始終為白色固體且IR始終對應於參考樣本。結果(表24)強調化合物2 如何化學穩定。9個月後，水在樣本中之百分比僅為0.20%且總相關物質1雜質為僅0.02%。與經加速穩定性研究類似，未偵測到相關物質2及化合物2 之任何異構體。表 24 . 化合物 2 之環境穩定性 ( 25 ± 2 ℃ / 60 ± 5 % RH ) N.D.：未偵測到 在冷凍機條件下量測穩定性之結果展示於表25中。甚至在9個月之後檢測到的唯一雜質為來自相關物質1之彼等及水。9個月之後含水量為0.32%，且相關物質1之總雜質僅為樣本之0.01%。化合物2在冷凍機條件下為極化學穩定的。表 25 . 在冷凍機條件 ( 5 ± 3 ℃ ) 下化合物 2 之穩定性 N.D.：未偵測到實例 17 . 在單次口服劑量之化合物 2 後代謝物之血漿水準 向大鼠、狗及猴投與單次口服劑量之化合物2 ，且量測展示於流程1中之某些代謝物之血漿水準。 化合物2 轉化成化合物1 及代謝物1 - 7 展示於表26中，且代謝物1-8及代謝物1-2之結果展示於表27中。在大鼠中，觀測到較低水準之化合物1 暴露，但觀測到較高水準之代謝物1 - 7 ，其為活性三磷酸酯(代謝物1 - 6 )之核苷代謝物。在猴中，量測到與劑量大致成比例之化合物1 之暴露。在狗中，量測到超成比例的化合物1 暴露，其指示在肝中首過代謝清除。在整個研究中，觀測到在狗(5/5較高劑量組)中比在猴(1/5較高劑量組)中顯著地更嘔吐。表 26 . 在單次口服劑量之化合物 2 後化合物 1 及代謝物 1 - 7 之血漿水準 3個雄性/劑量/物種；*劑量配方：a 0.5% CMC，含0.5%吐溫(Tween) 80之水；b 含粉末之膠囊表 27 . 在單次口服劑量之化合物 2 後代謝物 1 - 8 及 1 - 2 之血漿水準 3個雄性/劑量/物種；*劑量配方：a 0.5% CMC，含0.5%吐溫(Tween) 80之水；b 含粉末之膠囊實例 18 . 化合物 2 口服劑量後活性三磷酸酯之組織暴露 在口服劑量之化合物2 後4小時量測化合物2 之活性三磷酸酯(TP) (代謝物1 - 6 )之心臟及肝組織水準。在單次劑量之化合物2 後4小時獲得肝及心臟之樣本，急驟冷凍，均質化，且藉由LC-MS/MS分析該等樣本之胞內活性TP水準。在大鼠、狗及猴中量測組織水準，如圖16A中所展示。在所有測試物種之肝中量測到較高水準之活性TP。在狗之心臟中量測到相對較低水準之活性TP，此係由於首過肝代謝之飽和；且在大鼠及猴心臟中量測到不可計量水準之TP，指示活性TP之肝特異性形成。儘管未展示，但與化合物1 給藥相比，化合物2 給藥改良TP分佈。實例 19 . 狗中之化合物 1 與化合物 2 之藥理學比較 進行用化合物1 及化合物2 給藥的狗之頭對頭比較。該研究量測在用化合物1 (25 mg/kg)及化合物2 (30 mg/kg)給藥4小時後之化合物1 及代謝物1 - 7 (來自流程1)之血漿水準(表28)，且代謝物1 - 7 之AUC( 0 - 4hr ) 在化合物2 與化合物1 相比之情況下大兩倍。化合物1 及代謝物1 - 7 之劑量標準化的暴露展示於表28中。化合物1 、代謝物1 - 7 及化合物1 + 代謝物1 - 7 之總和之AUC( 0 - 4hr ) 之值在給藥有化合物2 後更高。表 28 . 在用化合物 1 及化合物 2 給藥後血漿水準之比較 a AUC(0 -4hr ) 值標準化成25 mg/kg之劑量 肝/心臟比率三磷酸酯濃度指示，與化合物1 相比，用化合物2 給藥增加將三磷酸酯遞送至肝之選擇性遞送，如表29中所展示。在心臟中量測之投與化合物1 後之活性鳥嘌呤代謝物(1 - 6 )之AUC( 0 - 4hr ) 為174 μM × hr，而在心臟中量測之投與化合物2 後之活性鳥嘌呤代謝物(1 - 6 )之AUC( 0 - 4hr ) 為28 μM × hr。與化合物1 之3.1之肝/心臟之比率相比，化合物2 之肝/心臟比率為20。表 29 . 給藥有化合物 1 及化合物 2 後肝及心臟暴露之比較 a 活性TP濃度(1 -6 ；流程1)標準化成25 mg/kg之劑量b 外推低於定量校準曲線之下限 當與化合物1 相比投與化合物2 時，增加對肝優於心臟之選擇性之效果亦展示於圖16B中。將在給藥化合物2 (30 mg/kg)後之活性三磷酸酯的心臟及肝組織水準與在給藥化合物1 (25 mg/kg)後之活性三磷酸酯的組織水準相比。對於化合物1 及化合物2 而言，肝中之活性TP之濃度比心臟高，但當與化合物1 相比給藥化合物2 時，活性TP對肝比心臟更具選擇性。實例 20 . 大鼠及猴中之化合物 2 代謝物之血漿曲線 向雄性Sprague-Dawley大鼠及食蟹猴(3個動物/劑量組)給予單次口服劑量之化合物2 。藉由LC-MS/MS分析由用二氯松處理之血液樣本製備之血漿等分試樣之化合物1 及代謝物1 - 7 (展示於流程1中之化合物2 之活性三磷酸酯之核苷代謝物)之濃度，且使用WinNonlin測定藥物代謝動力學參數。在大鼠中之單次500 mg/kg劑量之結果展示於圖17中，且在猴中之單次30 mg/kg、100 mg/kg或300 mg/kg劑量之結果展示於圖18中。結果為概述於表30中。 較高血漿水準之代謝物1 - 7 (化合物2 之活性三磷酸酯(TP)之核苷代謝物)指示，形成較高水準之TP，甚至在觀測到極低血漿水準之母體核苷酸前藥之大鼠中，此係由於化合物1 在大鼠血液中之較短半衰期(＜2 min)。持久性血漿水準之代謝物1 - 7 反映TP之較長半衰期。 在猴中，化合物1 之血漿暴露(AUC)大致與劑量成比例，而代謝物1 - 7 暴露略微與劑量較不成比例，但兩種母體藥物及活性TP之核苷代謝物之AUC值繼續增加高達最高測試劑量(300 mg/kg)。 在大鼠及猴中經口投與化合物2 產生較高及劑量依賴性血漿暴露與代謝物1 - 7 (化合物2 之胞內活性三磷酸酯之核苷代謝物)；代謝物1 - 7 暴露繼續增加高達最高測試劑量，從而反映活性TP在此等物種中之實質上形成。表 30 . 在單次口服劑量之化合物 2 後化合物 1 及 1 - 7 之血漿水準 劑量配方：a 0.5% CMC，含0.5%吐溫80之水；b 含粉末之膠囊實例 21 . 化合物 1 及化合物 2 之活性三磷酸酯對粒線體完整性之影響 將藉由人類粒線體RNA聚合酶之併入化合物1 及化合物2 之活性三磷酸酯(TP) (代謝物1 - 6 (流程1))之相對功效與索非布韋之活性TP及INX-189之活性TP的相對功效相比。化合物1 及化合物2 不大可能影響粒線體完整性，此係由於其藉由人類粒線體RNA聚合酶之不佳地併入活性三磷酸酯，其功效類似於索非布韋之三磷酸酯；併入INX-189之三磷酸酯之相對功效高達55倍高。結果展示於表31中。根據Arnold等人(Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA Polymerase II Dependent Nuclear Transcription to Antiviral Ribonucleotides.PLoS Pathog . , 2012,8 , e1003030)測定藉由人類粒線體RNA依賴性RNA聚合酶(POLRMT)將此等類似物之併入。表 31 . 用 人類粒線體 RNA 聚合酶 評價之核苷酸類似物之動力學參數 *相對功效 = (Kpol /Kd ,app )核苷酸類似物/(Kpol /Kd ,app )天然核苷酸實例 22 . 化合物 1 針對含有 NS5B 序列之複製子之活性 含有來自衍生於6株實驗室參考菌株(GT1a、GT1b、GT2a、GT3a、GT4a及GT5a) (圖19)及衍生於8個HCV患者血漿樣本(GT1a、GT1b、GT2a、GT2b、GT3a-1、GT3a-2、GT4a及GT4d) (圖20)之各種HCV基因型之NS5B序列之一組複製子用於測定化合物1 及索非布韋之濃度。 針對HCV之臨床及實驗室菌株，化合物1 比索非布韋更強效。針對野生型臨床分離株，化合物1 在活體外展示強效泛基因型抗病毒活性，其中EC95 ＜ 80 nM，此比索非布韋強效4倍至14倍。如圖20中所展示，針對所有經測試HCV基因型之臨床分離株，化合物1 之EC95 值比索非布韋低7至33倍。針對HCV基因型1-5之實驗室菌株，化合物1 之EC50 值比索非布韋低6至11倍(圖19)。實例 23 . 健康志願者 ( 部分 A ) 及 GT1 - HCV 感染患者 ( 部分 B ) 中之 化合物 2 之單次遞增劑量 ( SAD ) 研究 以單次遞增劑量(SAD)研究測試化合物2 以量測其在健康個體(部分A)中之安全性、耐受性及藥物動力學。部分A為一種隨機化、雙盲、安慰劑對照SAD研究。部分A中之健康個體以禁食狀態接受單次劑量之化合物2 或安慰劑。自前1天至第6天，將個體限制在診所。 各群體錯開給藥，使得在群體之其餘部分給藥之前評價在給藥48小時後之2個個體(1活性:1安慰劑)。各群體以遞增次序接受化合物2 。根據先前群體之可獲得的安全性資料(經由第5天)及血漿藥物動力學資料(經由24 h)之檢查進行依序群體之給藥。 在對此等資料進行令人滿意的檢查之後，進行劑量遞增。隨著自先前群體出現之藥物動力學及安全性資料，以不大於100 mg之增量調整群體3a至4a中評價之劑量。部分A中評價之總最大劑量不超過800 mg。部分A之給藥方案展示於表32中。表 32 . 部分 A 投與化合物 2 研究之給藥方案 *關於化合物2 之臨床劑量以括號中之近似化合物1基礎當量表示 研究之部分A部分中之健康志願者為在18歲與65歲之間的男性及女性個體。將活性及安慰劑接受者彙集在各部分A群體內，以保持研究盲目。 亦以單次遞增劑量(SAD)研究測試化合物2 ，以量測其在GT1-HCV感染患者(部分B)中之安全性、耐受性、藥物動力學及抗病毒活性。部分B中之個體以禁食狀態接受單次劑量之化合物2 。自前1天至第6天，將患者限制在診所。 在自部分A中之群體3a檢查安全性(經由第5天)及血漿藥物動力學(經由24 h)資料之後開始部分B。在參與後續部分B群體之前，檢查部分B中之第一群體(群體1b)之可獲得的安全性資料(經由第5天)及藥物動力學資料(經由24 h)。僅在檢查自部分A之各別劑量之可獲得的安全性及藥物動力學資料以及自先前部分B群體之可獲得的安全性(經由第5天)之後對後續部分B群體給藥。 在對此等資料進行令人滿意的檢查之後，在HCV感染患者中進行高達600 mg之劑量遞增。部分B之給藥方案展示於表33中。表 33 . 部分 B 中之化合物 2 研究之給藥方案 *關於化合物2 之臨床劑量以括號中之近似化合物1基礎當量表示。 感染有HCV之患者為具有³ 5 log10 IU/mL之病毒負荷之未治療、無肝硬化GT1感染個體。未記錄到嚴重不良跡象，且部分A或部分B中均無需提前中斷。所有不良作用在強度上均為輕微至中等的，且無劑量相關模式，包括實驗室參數、生命徵象，並且ECG為顯而易見的。實例 24 . 化合物 2 之單次遞增劑量 ( SAD ) 研究的結果 單次劑量之化合物2 後量測化合物1 及核苷代謝物1 - 7 之藥物動力學。600 mg劑量之化合物2 後HCV感染患者中之代謝物1 - 7 之C24 最低血漿濃度(C24h )為25.8 ng/mL，其為300 mg劑量之化合物2 後的血漿濃度劑量多於兩倍。代謝物1 - 7 (展示於流程1中)可僅經由去磷酸化胞內磷酸酯代謝物1 - 4 、代謝物1 - 5 及代謝物1 - 6 產生，其為活性物種。因此，代謝物1 - 7 可被視為活性物種之替代。所有群體之藥物動力學資料展示於表34及表35中。除Tmax 值(其報告為中位值(範圍))外，各值均報告為平均值 ± SD。藥物動力學參數在健康及HCV感染患者中類似。表 34 . 在健康志願者中投與單次劑量化合物 2 之後化合物 1 及代謝物 1 - 7 之人類藥物動力學 *基於24-hr曲線。表 35 . 在 GT1 HCV 感染患者中投與化合物 2 之後化合物 1 及代謝物 1 - 7 之人類藥物動力學 *基於24-hr曲線。 亦計算研究之部分A及部分B之所有群體之化合物1 及代謝物1 - 7 的平均血漿濃度-時間曲線。圖21為在單次劑量之化合物2 後化合物1 之平均血漿濃度，且圖22為在單次劑量之化合物2 後代謝物1 - 7 之平均血漿濃度。如圖21中所展示，化合物1 在來自部分B之所有群體中被快速吸收及快速/充分代謝。如圖22中所展示，代謝物1 - 7 為主要代謝物，且呈現穩定血漿濃度。化合物1 之血漿暴露為劑量相關的，而代謝物1 - 7 之暴露為與劑量成比例的。 對於部分B之HCV感染個體而言，在投與化合物2 之前、期間及之後進行HCV RNA定量之量測。經由使用經驗證之商業分析進行血漿HCV RNA測定。基線定義為前1天及第1天(Day-1/Day 1) (給藥前)之平均值。單次300 mg劑量之化合物2 (等效於270 mg化合物1 )在GT1b-HCV感染個體中產生顯著抗病毒活性。在單次300 mg劑量後之給藥後24小時之平均最大HCV RNA減少為1.7 log10 IU/mL，且將此與GT1a HCV感染個體中400 mg之索非布韋單藥療法1天後之2 log10 IU/mL減少進行比較。在單次100 mg劑量後給藥後24小時之平均最大HCV RNA減少為0.8 log10 IU/mL。在單次400 mg劑量後平均最大HCV RNA減少為2.2 log10 IU/mL。來自研究之部分B之個別個體的個別藥物動力學/藥效動力學分析展示於圖23A至圖23F中。繪製代謝物1 - 7 濃度針對HCV RNA減少濃度，且如圖23A至圖23F中所展示，血漿HCV RNA減少與血漿代謝物1 - 7 暴露相關。病毒反應以大於針對GT1b之EC95 值之代謝物1 - 7 血漿濃度維持。血漿濃度與HCV RNA減少水準之間的相關性指示，用較高劑量之化合物2 應可達成更深入的反應。實例 25 . 針對 HCV GT 1 - 4 之臨床分離株之超過化合物 1 EC95 值的代謝物 1 - 7 之經預測穩態最低水準 如圖24中所展示，預測在人類中給藥化合物2 (600 mg QD (550 mg游離鹼當量)及450 mg QD (400 mg游離鹼當量))之後代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準(C24 , ss )且與活體外所有經測試臨床分離株中之化合物1 之EC95 相比較以測定穩態血漿濃度是否始終高於EC95 ，其將活體內產生針對任何或所有經測試臨床分離株的較高功效。化合物1 之EC95 與化合物2 之EC95 相同。對於有效的化合物2 ，代謝物1 - 7 之穩態最低血漿水準應超過EC95 。 如圖24中所展示，針對所有經測試臨床分離株之化合物2 之EC95 範圍介於大約18至24 nM。 如圖24中所展示，在人類中呈450 mg QD (400 mg游離鹼當量)之劑量的化合物2 提供大約40 ng/mL之經預測穩態最低血漿濃度(C24 , ss )。在人類中呈600 mg QD (550 mg游離鹼當量)之劑量的化合物2 提供大約50 ng/mL之經預測穩態最低血漿濃度(C24 , ss )。 因此，替代代謝物1 - 7 之經預測穩態血漿濃度為針對所有經測試臨床分離株(甚至難以處理之GT3a)之EC95 的幾乎兩倍，其指示優良效能。 相反，核苷酸索非布韋之標準物之EC95 在所有經測試HCV臨床分離株中範圍介於50至265 nM，其中僅兩個分離株GT2a及GT2b之EC95 在400 mg之商業劑量下小於經預測穩態濃度。對於其他臨床分離株GT1a、GT1b、GT3a、GT4a及GT4d，400 mg索非布韋之商業劑量之EC95 大於經預測穩態濃度。 使用300 mg穩態最低血漿濃度(C24 , ss )預測化合物2 450 mg穩態最低血漿濃度(C24 , ss )。300 mg下之平均穩態最低血漿濃度(C24 , ss )為26.4 ng/mL，且因此計算值為26.4×450/300=39.6 ng/mL。 使用以下三個方法預測600 mg穩態最低血漿濃度(C24 , ss )：1) 600 mg第1天C24 平均值為25.8 ng/mL且針對到達穩態假設60%增加。因此，計算值為25.8×1.6=41.3 ng/mL；2) 400 mg第1天C24 平均值為22.5 ng/mL且針對到達穩態假設60%增加。考慮劑量成比例PK，計算值為22.5×1.6×600/400=54 ng/mL；及3) 300 mg穩態最低血漿濃度(C24 , ss )為26.4 ng/mL且假設成比例PK。因此計算值為26.4×2=52.8 ng/mL。600 mg穩態最低血漿濃度(C24 , ss )為3個資料點之平均值( (41.3+54+52.8)/3=49.3 ng/mL)。與單次劑量後之C24 相比，在呈穩態之C24 中存在通常約60%增加。 比較圖24中之功效及藥物動力學穩態參數之資料明顯地顯示用於治療C型肝炎之化合物2 之出人意料之治療重要性。實際上，投與化合物2 之後之經預測穩態血漿水準經預測比所有經測試基因型之EC95 高至少2倍，且比GT2強效3至5倍。此資料指示，化合物2 在人類中具有強效泛基因型抗病毒活性。如圖24中所展示，GT1、GT3及GT4處之索非布韋之EC95 大於100 ng/mL。因此，出人意料地，化合物2 在遞送比藉由類似索非布韋劑型達成之穩態最低濃度(大約100 ng/mL)更低的穩態最低濃度(40-50 ng/mL)的劑型下對HCV為活性的。實例 26 . 化合物 2 之調配描述及製造 化合物2 錠劑(50 mg及100 mg)之代表性非限制性批式呈現於表36中。錠劑由使用直接壓錠方法共同摻合產生，如圖25中所展示。基於現狀分析調整活性醫藥成分(API)，其中在微晶纖維素之百分比中作出調整。篩選API及賦形劑(微晶纖維素、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉)，將其置放於V摻合器(PK Blendmaster，0.5 L槽)中且以25 rpm混合5分鐘。接著篩選、添加硬脂酸鎂且混合摻合物額外2分鐘。分配共同摻合物以用於產生50 mg及100 mg錠劑。接著使用單次穿孔研究製錠機(Korsch XP1)及重力粉末饋料器以10錠劑/分鐘之速度壓縮潤滑摻合物。使用圓形標準凹面6 mm工具及3.5 kN力產生50 mg錠劑。使用8 mm圓形標準凹面工具及3.9-4.2 kN力產生100 mg錠劑。表 36 . 50 mg 及 100 mg 化合物 2 錠劑之調配 基於現狀分析調整化合物2 ，其中在微晶纖維素之百分比中作出調整。篩選化合物2 及賦形劑(微晶纖維素、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉)，將其置放於V摻合器(PK Blendmaster，0.5 L槽)中且以25 rpm混合5分鐘。接著篩選、添加硬脂酸鎂且混合摻合物額外2分鐘。分配共同摻合物以用於產生50 mg及100 mg錠劑。接著使用單次穿孔研究製錠機(Korsch XP1)及重力粉末饋料器以10錠劑/分鐘之速度壓縮潤滑摻合物。使用圓形標準凹面6 mm工具及3.5 kN力產生50 mg錠劑。使用8 mm圓形標準凹面工具及3.9-4.2 kN力產生100 mg錠劑。50 mg及100 mg錠劑之規格展示於表37中。表 37 . 化合物 2 之 50 mg 及 100 mg 錠劑之規格 如上文所描述產生之50 mg及100 mg錠劑在以下三個條件下經受6個月穩定性研究：5℃ (製冷)、25℃/60% RH (環境)及40℃/75% RH (經加速)。50 mg及100 mg錠劑二者在所有經測試三個條件下均為化學穩定的。 在製冷條件(5℃)下，50 mg及100 mg錠劑二者均保持自T=0個月至T=6個月形態上不改變的白色固體。在整個6個月研究中，對於50 mg錠劑或100 mg錠劑未報告大於0.05%之雜質。6個月之後的含水量對於兩種錠劑亦小於3.0% w/w。當錠劑經受環境條件(25℃/60% RH)時報告類似結果，在整個6個月中對於兩種錠劑未報告大於0.05%之雜質且在6個月標記處含水量不超過3.0% w/w。當錠劑經受加速條件(40℃/75% RH)時，50 mg及100 mg錠劑之形態不自白色圓形錠劑改變。3個月之後報告一種雜質，但雜質僅為0.09%。6個月之後報告第二種雜質，但對於50 mg及100 mg錠劑二者總雜質百分比僅為0.21%。含水量在6個月時對於50 mg錠劑為3.4% w/w且對於100 mg錠劑為3.2% w/w。 在獨立研究中，量測環境條件(25℃/60% RH)處之化合物2 之50 mg及100 mg錠劑在9個月內之穩定性。50 mg及100 mg錠劑之形態在9個月之時程內不自白色圓形錠劑改變。50 mg錠劑中之雜質在9個月之後小於0.10%且100 mg錠劑中之雜質小於0.05%。50 mg錠劑及100 mg錠劑之含水量在9個月之後分別為僅2.7% w/w及2.6% w/w。 本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般熟習此項技術者瞭解，可在不脫離下文申請專利範圍中所闡述之本發明範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明範疇內。
圖1A為在特徵化目的之穩定性研究之前的樣本1-1 (非晶形化合物1)、1-2 (結晶化合物1 )及1-3 (非晶形化合物2 )的XRPD繞射圖的重疊，如實例2及實例5中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖1B為非晶形化合物1 (樣本1-1)之HPLC層析，以測定如實例2中所描述之純度。樣本之純度為98.7%。x軸為以分鐘量測之時間，且y軸為以計數量測之強度。 圖2A為結晶化合物1 (樣本1-2)之HPLC層析，以測定如實例2中所描述之純度。樣本之純度為99.11%。x軸為以分鐘量測之時間，且y軸為以計數量測之強度。 圖2B為在任何特徵化目的之任何穩定性研究之前的結晶化合物1 (樣本1-2)的DSC及TGA圖，如實例2中所描述。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。 圖3為展示絕對立體化學之化合物1之X射線結晶影像，如實例2中所描述。 圖4A為在25℃及60%相對濕度下儲存14天後之樣本1-1 (非晶形化合物1 )、1-2 (結晶化合物1 )及1-3 (非晶形化合物2 )的XRPD繞射圖的重疊，如實例2中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖4B為在25℃及60%相對濕度下儲存7天後之樣本1-4、1-5、1-6、1-7及1-9之XRPD繞射圖的重疊，如實例4中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖5A為在25℃及60%相對濕度下儲存14天後之樣本1-4、1-6、1-7及1-9之XRPD繞射圖的重疊，如實例4中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖5B為非晶形化合物2 (樣本1-3)之XRPD圖，如實例5中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖6A為非晶形化合物2 (樣本1-3)之HPLC層析，以測定純度,如實例5中所描述。樣本之純度為99.6%。x軸為以分鐘量測之時間，且y軸為以計數量測之強度。 圖6B為在特徵化目的之任何穩定性研究之前的非晶形化合物2 (樣本1-3)的DSC及TGA圖，如實例5中所描述。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。 圖7A為自化合物2 之結晶鑑別之結晶樣本(樣本2-2、2-6及2-7)及不良結晶樣本(樣本2-3、2-4、2-5及2-8)的XRPD繞射圖的重疊(實例6)。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖7B為自化合物2 之結晶鑑別之非晶形樣本(樣本2-9、2-10及2-11)的XRPD繞射圖的重疊(實例6)。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖8A為在25℃及60%相對濕度下儲存6天後之樣本 (樣本2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7及2-8)的XRPD繞射圖的重疊(實例6)。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖8B為樣本2-2之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖9A為樣本2-3之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖9B為樣本2-4之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖10A為樣本2-5之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖10B為樣本2-6之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖11A為樣本2-7之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖11B為樣本2-8之DSC及TGA圖(實例6)。x軸為以℃量測之溫度，左側y軸為以(W/g)量測之熱流，且右側y軸為以百分比量測之重量。DSC及TGA採集之實驗程序在實例2中給出。 圖12A為如實例7中所論述之非晶形化合物4 (樣本3-12)之XRPD圖。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。不管使用何種溶劑，未觀測到丙二酸鹽之結晶。 圖12B為自用丙二酸鹽試圖結晶化合物1鑑別之非晶形樣本(樣本3-6、3-10、3-11及3-12)之XRPD繞射圖的重疊(實例7)。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖13A為自用丙二酸鹽試圖結晶化合物1之樣本3-12之HPLC層析圖，如實例7中所描述。樣本為99.2%純。x軸為以分鐘量測之時間，且y軸為以mAu量測之強度。 圖13B為與化合物1 (樣本1-2)相比自使用LAG結晶而獲得之固體樣本(樣本4-13、4-12、4-9、4-3及4-1)的XRPD繞射圖的重疊，如實例8中所描述。所有XRDP均匹配不具有額外峰之結晶酸反離子之圖案。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖14A為與結晶化合物1 (樣本1-2)相比，自將乙酸乙酯用作結晶溶劑而獲得之樣本(樣本6-13、6-12、6-11、6-10、6-8、6-7、6-6、6-5、6-4及6-2)之XRPD繞射圖之重疊，如實例10中所描述。發現XRPD圖案通常匹配除呈現輕微差異之樣本6-2、6-4及6-5之外之化合物1 圖案。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖14B為在第二溶解於MEK中及添加反溶劑環己烷及撲酸後之樣本5-1之XRPD繞射圖之重疊，如實例9中所描述。結晶於棕櫚酸中之樣本5-1在成化之後為固體，但XRPD圖匹配棕櫚酸圖案。 圖15A為與結晶化合物1 (樣本1-2)相比，自將乙酸乙酯用作結晶溶劑而獲得之樣本(樣本6-5、6-4及6-2)之XRPD繞射圖之重疊，如實例10中所描述。發現XRPD圖案通常匹配除呈現輕微差異之樣本6-2、6-4及6-5之外之化合物1 圖案。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測並標記有結晶中所使用之酸之強度。 圖15B為化合物2 之XRPD圖，如實例14中所描述。x軸為以度量測之2θ，且y軸為以計數量測之強度。 圖16A為大鼠、狗及猴之肝及心臟中之活性TP (代謝物1 - 6 )濃度水準之圖(實例18)。x軸為各物種之以mg/kg量測之劑量，且y軸為以ng/g量測之活性TP濃度。 圖16B為在化合物1 或化合物2 之單次口服劑量4小時後所量測之狗(n = 2)之肝及心臟中之活性TP (代謝物1 - 6 )濃度水準的圖(實例19)。x軸為以mg/kg量測之各化合物之劑量，且y軸為以ng/g量測之活性TP濃度。 圖17為在給予單次500 mg/kg口服劑量之化合物2 之大鼠(實例20)中給藥後72小時所量測的化合物1 及代謝物1 - 7 的血漿曲線。x軸為以小時量測之時間，且y軸為以ng/mL量測之血漿濃度。 圖18為在給予單次口服劑量的30 mg、100 mg或300 mg化合物2 之猴(實例20)中給藥後72小時所量測之化合物1 及代謝物1 - 7 的血漿曲線。x軸為以小時量測之時間，且y軸為以ng/mL量測之血漿濃度。 圖19為以nM量測之索非布韋及針對HCV臨床分離株之化合物1 之EC95 之圖。化合物1 之EC95 值比索非布韋之值低7至33倍(實例22)。x軸用基因型標記，且y軸為以nM量測之EC95 。 圖20為以nM量測之索非布韋及針對HCV基因型1a、1b、2a、3a、4a及5a之實驗室菌株之化合物1 之EC50 的圖。在基因型1-5中，化合物1 比索非布韋強效大約6至11倍(實例22)。x軸用基因型標記，且y軸為以nM量測之EC50 。 圖21為在研究之部分B之所有群體中投與單次劑量之化合物2 後化合物1 之平均血漿濃度-時間曲線的圖，如實例24中所描述。化合物1 經快速吸收，且在來自部分B之所有群體中在大約8小時內快速代謝。x軸為以小時量測之時間，且y軸為以ng/mL量測之幾何平均血漿濃度。 圖22為在研究之部分B之所有群體中投與單次劑量之化合物2 後代謝物1 - 7 之平均血漿濃度-時間曲線的圖，如實例24中所描述。代謝物1 - 7 在來自部分B之所有群體中呈現穩定的血漿濃度。x軸為以小時量測之時間，且y軸為以ng/mL量測之幾何平均血漿濃度。 圖23A為參與1b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖23B為參與1b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖23C為參與1b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖23D為參與3b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。各圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖23E為參與3b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。各圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖23F為參與3b群體中之個體之個別藥物動力學/藥效動力學分析，如實例24中所描述。各圖展示血漿代謝物1 - 7 暴露及HCV RNA減少水準。虛線表示維持病毒反應大於針對GT1b之EC95 值所需之代謝物1 - 7 的最小濃度。x軸為以小時量測之時間。左側y軸為以ng/mL量測之代謝物1 - 7 血漿濃度，且右側y軸為以log10 IU/mL量測之HCV RNA減少。 圖24為針對GT1、GT2、GT3及GT4 HCV感染之患者之臨床分離株的化合物1 及索非布韋之EC95 值的圖。水平虛線(- - - - -)表示400 mg QD索非布韋之劑量後索非布韋核苷之穩態最低濃度(C24 , ss )。完整水平線()表示600 mg 化合物2 (等效於550 mg 化合物1 )後代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )。水平點線(---------)表示450 mg 化合物2 (等效於400 mg 化合物1 )後代謝物1 - 7 之穩態最低濃度(C24 , ss )。如實例25中所論述，600 mg及450 mg 化合物2 後代謝物1 - 7 之經預測穩態最低血漿水準(C24 , ss )超過活體外之針對所有經測試臨床分離株之化合物1之EC95 。索非布韋之穩態最低血漿水準(C24 , ss )僅超過GT2臨床分離株下之EC95 。x軸用臨床分離株標記，且x軸下之表列舉化合物1及索非布韋之EC95 值。y軸為以ng/mL量測之針對臨床分離株之EC95 。EC95 表示為核苷當量。每天(QD)投與索非布韋及化合物2 。 圖25為展示50 mg及100 mg錠劑之化合物2 之製造製程的流程圖，如實例26中所描述。在步驟1中，經由600 μM篩網過濾微晶纖維素、化合物2 、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉。在步驟2中，將來自步驟1之內容物負載至V摻合器中且以25 rpm混合5分鐘。在步驟3中，經由600 μM篩網過濾硬脂酸鎂。在步驟4中，將硬脂酸鎂負載至含有來自步驟2之內容物(微晶纖維素、化合物2 、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉)的V-摻合器中且以25 rpm混合2分鐘。接著分配共同摻合物以用於產生50 mg錠劑及100 mg錠劑。為產生50 mg錠劑，用6 mm圓形標準凹面工具壓縮來自步驟4之摻合物。為產生100 mg錠劑，用8 mm圓形標準凹面工具壓縮來自步驟4之摻合物。接著錠劑封裝至用乾燥之PP蓋感應密封之HDPE瓶中。 圖26為針對治療HCV病毒呈現優於其對應游離鹼之有利藥理學特性的半硫酸鹽。

Claims (69)

  1. 一種下式化合物：。
  2. 一種固體劑型，其包含其提供在大約20-60 ng/mL之間的代謝物之穩態最低血漿水準(C24 , ss )。
  3. 如請求項2之固體劑型，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-50 ng/mL之間。
  4. 如請求項2之固體劑型，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-45 ng/mL之間。
  5. 如請求項2之固體劑型，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-30 ng/mL之間。
  6. 如請求項2之固體劑型，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-25 ng/mL之間。
  7. 如請求項2至6中任一項之固體劑型，其中以下代謝物之曲線下面積在大約1,500 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間。
  8. 如請求項7之固體劑型，其中該曲線下面積在大約1,800 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間。
  9. 如請求項7之固體劑型，其中該曲線下面積在大約2,100 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間。
  10. 如請求項7之固體劑型，其中該曲線下面積在大約2,400 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間。
  11. 如請求項7之固體劑型，其中該曲線下面積在大約2,700 ng*h/mL與3,000 ng*h/mL之間。
  12. 如請求項7之固體劑型，其中該曲線下面積在大約2,000 ng*h/mL與2,200 ng*h/mL之間。
  13. 一種醫藥組合物，其在醫藥學上可接受之載劑中包含有效量之下式化合物。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約300 mg該化合物之固體劑型。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約400 mg該化合物之固體劑型。
  16. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約500 mg該化合物之固體劑型。
  17. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約600 mg該化合物之固體劑型。
  18. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約700 mg該化合物之固體劑型。
  19. 如請求項13之醫藥組合物，其呈遞送大約800 mg該化合物之固體劑型。
  20. 如請求項13至19中任一項之醫藥組合物，其中該固體劑型提供在大約20-60 ng/mL之間的以下代謝物之穩態最低血漿水準(C24 , ss )。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-50 ng/mL之間。
  22. 如請求項20之醫藥組合物，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-45 ng/mL之間。
  23. 如請求項20之醫藥組合物，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-30 ng/mL之間。
  24. 如請求項20之醫藥組合物，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約20-25 ng/mL之間。
  25. 如請求項17之醫藥組合物，其中該固體劑型提供在大約20-60 ng/mL之間的以下代謝物之穩態最低血漿水準(C24 , ss )。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該穩態最低血漿水準(C24 , ss )在大約40-60 ng/mL之間。
  27. 如請求項13至19中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑適用於口服遞送。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑呈錠劑之形式。
  29. 一種以下化合物之結晶形式，其中該化合物在環境條件下儲存至少六個月時含有小於0.5%雜質。
  30. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式在大約0℃與40℃之間儲存。
  31. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式在大約30-80%相對濕度下儲存。
  32. 一種下式化合物之用途其用於製造用於治療有需要之宿主之C型肝炎感染或由C型肝炎感染造成之病況的藥物，其中該化合物視情況在醫藥學上可接受之載劑中。
  33. 如請求項32之用途，其中經口投與該化合物。
  34. 如請求項32之用途，其中經由受控釋放投與該化合物。
  35. 如請求項32之用途，其中由C型肝炎感染造成之該病況已引起抗體陽性及抗原陽性病況、基於病毒之慢性肝炎、由晚期C型肝炎造成之肝癌、肝硬化或疲勞。
  36. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少300 mg之該化合物。
  37. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少400 mg之該化合物。
  38. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少500 mg之該化合物。
  39. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少600 mg之該化合物。
  40. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少700 mg之該化合物。
  41. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與至少800 mg之該化合物。
  42. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物長達12週。
  43. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物長達8週。
  44. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物長達6週。
  45. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物至少6週。
  46. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物至少8週。
  47. 如請求項32至35中任一項之用途，其中投與該化合物至少12週。
  48. 如請求項42之用途，其中一天一次投與該化合物。
  49. 如請求項42之用途，其中每隔一天投與該化合物。
  50. 如請求項32至35中任一項之用途，其進一步包含與另一種抗HCV藥劑組合投與該化合物。
  51. 如請求項50之用途，其中該額外抗HCV藥劑選自由以下組成的群：蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、另一種NS5B聚合酶抑制劑、非受質抑制劑、干擾素α-2a、利巴韋林(ribavirin)、解螺旋酶抑制劑、反義寡脫氧核苷酸、適體、核酸酶抗性核糖核酸酵素、iRNA、對HCV之抗體、對HCV之部分抗體及對HCV之域抗體。
  52. 如請求項51之用途，其中該蛋白酶抑制劑選自由以下組成的群：特拉匹韋(telaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、西咪匹韋(simeprevir)及帕咜匹韋(paritaprevir)。
  53. 如請求項32之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a或6。
  54. 如請求項53之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a或1b。
  55. 如請求項53之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型2a或2b。
  56. 如請求項53之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型3a。
  57. 如請求項53之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型4a或4b。
  58. 如請求項53之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型5a。
  59. 如請求項32至35中任一項之用途，其中該宿主為人類。
  60. 一種下式化合物其視情況在醫藥學上可接受之載劑中，以供用於治療有需要之宿主之C型肝炎感染或由C型肝炎感染造成的病況。
  61. 如請求項60之化合物，其中經口投與該化合物。
  62. 如請求項60之化合物，其中經由受控釋放投與該化合物。
  63. 如請求項60之化合物，其中由C型肝炎感染造成之該病況引起抗體陽性及抗原陽性病況、基於病毒之慢性肝炎、由晚期C型肝炎造成之肝癌、肝硬化或疲勞。
  64. 如請求項60至63中任一項之化合物，其中投與至少300 mg之該化合物。
  65. 如請求項60至63中任一項之化合物，其中投與至少400 mg之該化合物。
  66. 如請求項60至63中任一項之化合物，其中投與至少500 mg之該化合物。
  67. 如請求項60至63中任一項之化合物，其中投與至少600 mg之該化合物。
  68. 如請求項60至63中任一項之化合物，其進一步包含與另一種抗HCV藥劑組合投與該化合物。
  69. 如請求項68之化合物，其中該額外抗HCV藥劑選自由以下組成的群：蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、另一種NS5B聚合酶抑制劑、非受質抑制劑、干擾素α-2a、利巴韋林、解螺旋酶抑制劑、反義寡脫氧核苷酸、適體、核酸酶抗性核糖核酸酵素、iRNA、對HCV之抗體、對HCV之部分抗體及對HCV之域抗體。
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