CN103275156B - 一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一枝蒿酮酸含杂环及糖的酯类衍生物及其制备方法和用途,该类衍生物中三氮唑杂环及糖的酯类衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸衍生物,然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到的,进一步在甲醇/甲醇钠中脱去乙酰基得到目标化合物。该方法反应条件温和,实验步骤简捷。本发明所述的衍生物中具有抗流感病毒的活性,该类化合物可作为抗流感病毒药物用于治疗流感。
Description
技术领域
本发明涉及以中药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为先导化合物所合成的一系列新的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物,该类衍生物经活性检测部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途,部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。
背景技术
一枝蒿酮酸是从中药新疆一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物,研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
含杂环化合物具有广泛的生物活性,在我们以前的工作中,合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环衍生物。而糖是生命物质,具有一定的生理作用。因此本发明设计合成了一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物,并进行初步的抗流感病毒活性筛选。
本发明将杂环及糖引入到一枝蒿酮酸分子中,合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物,合成方法快速简单。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物及制备方法和用途,该方法首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸酰胺衍生物,然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物,再将得到的衍生物进一步在甲醇/甲醇钠溶液中脱去乙酰基即可得到目标产物。本发明所述方法反应条件温和,步骤简捷,所述一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物中具有抗甲乙型流感病毒感染的药物用途。
本发明所述的一种一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物,该衍生物的结构如通式(Ⅰ):
其中:杂环为三氮唑,Gly为糖基及全乙酰化保护的糖基;所述的糖基为葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖或木糖;全乙酰化保护的糖基为全乙酰化的葡萄糖、全乙酰化的阿拉伯糖、全乙酰化的半乳糖或全乙酰化的木糖。
所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物的制备方法,按下列步骤进行:
a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔,室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残留物采用柱层析洗脱,洗脱剂为体积比二氯甲烷:甲醇=100:1,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯;
b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和全乙酰化叠氮糖溶于二氯甲烷中,滴加含有硫酸铜的水溶液,然后滴加含有维生素C钠的水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩的粗产品,再将粗产品采用柱层析分离,洗脱剂为体积比二氯甲烷:甲醇=100:1,即得到一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物;
c、将步骤b合成得到的一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩得到糖浆,再将糖浆装入硅胶柱,用体积比甲醇:氯仿=10:1为洗脱液分离得目标产物一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物。
所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。
所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。
本发明所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖基的酯类衍生物,是将取代的杂环及糖引入到一枝蒿酮酸分子中,合成一系列一枝蒿酮酸含杂环和糖基的酯类衍生物,其中含三氮唑和糖的一枝蒿酮酸衍生物的化学反应式为:一枝蒿酮酸含六碳糖衍生物的合成反应式为:
一枝蒿酮酸含五碳糖衍生物的合成反应式为:
合成路线中的化合物对应的取代基为:
3a:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基5a:R=β-D-葡萄糖基
3b:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基5b:R=β-D-半乳糖基
3c:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基5c:β-D-木糖基
3d:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖5d:R=β-D-阿拉伯糖。
本发明对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2,H1N1)和乙型流感病毒活性测试,实验结果表明,该衍生物对甲型和乙型流感病毒具有很好的抑制活性。
具体实施方式
以下通过实施例来说明本发明,应该理解的是,这些实施例仅用于例证的目的,不构成对本发明范围的任意限制;
试剂:
一枝蒿酮酸按常规方法分离,纯度:98%,HPLC检测,其余的试剂均为市售的分析纯;
实施例1
(1-(β-D-葡萄糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基
-2-((5R,8S,8aS)
-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯5a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(1a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol57.2mg)和1-叠氮-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖(2a)0.25mol溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗三次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用柱层析洗脱剂分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),即得到(1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯产品(3a);
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H,H-5′),6.26(s,1H,H-13a),5.87(d,J=8.6Hz,1H),5.67(s,1H,H-13b),5.40(dd,J=12.0,7.1Hz,2H),5.32(s,2H,H-6′),5.23(t,J=9.5Hz,1H),4.31(dd,J=12.6,5.0Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),4.01(d,J=10.3Hz,1H),3.22-3.17(m,1H,H-1),2.93(t,J=10.8Hz,1H,H-7),2.85(d,J=19.4Hz,1H,H-6α),2.59(dd,J=18.8,6.4Hz,1H,H-2β),2.44(dd,J=18.8,12.5Hz,1H,H-6β),2.18-2.12(m,1H,H-10),2.09,2.07,2.03,1.86(4s,12H,4COCH3),2.06-2.04(m,1H,H-2α),1.84-1.78(m,3H,H-9andH-8a),1.68-1.61(m,4H,H-8bandH-14),0.66(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ208.13,174.09,170.54,169.97,169.45,168.92,166.62,146.06,143.73,138.03,124.20,122.30,86.04,75.51,72.73,70.58,67.90,61.70,57.94,46.02,41.54,38.47,38.15,36.76,35.53,31.86,20.82,20.67,20.64,20.25,12.28,8.13;
将0.1mmol的(1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3a)溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩的糖浆,装很短的硅胶柱,用甲醇/氯仿(体积比10:1)当洗脱液分离得目标产物(1-(β-D-葡萄糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(5a);
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H,H-5′),6.26(s,1H,H-13a),5.78(s,1H,H-13b),5.64(d,J=9.2Hz,1H),5.35(s,2H,H-6′),3.93(d,J=9.1Hz,1H),3.89(d,J=3.2Hz,1H),3.73(dd,J=12.3,5.3Hz,1H),3.64–3.48(m,3H),3.32–3.27(m,1H,H-1),3.00(t,J=10.7Hz,1H,H-7),2.88(d,J=19.5Hz,1H,H-6α),2.68–2.55(m,2H,H-2βandH-6β),2.24-2.14(m,1H,H-10),2.07(d,J=18.9Hz,1H,H-2α),1.92–1.76m,3H,H-9andH-8a),1.75–1.59(m,4H,H-8bandH-14),0.70(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CD3OD)δ211.05,178.33,167.74,147.45,143.97,138.48,125.28,124.64,89.64,81.21,78.50,73.99,70.89,62.38,58.48,47.26,42.38,39.40,39.30,37.66,36.71,32.81,12.34,7.86。
实施例2
(1-(β-D-半乳糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基
-2-((5R,8S,8aS)
-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯5b的制备
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(1a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和1-叠氮-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖(2b)0.25mol溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗三次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用柱层析洗脱剂分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),即得到产品(1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3b);
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H,H-5′),6.27(s,1H,H-13a),5.83(d,J=9.3Hz,1H),5.67(s,1H,H-13b),5.53(dd,J=18.3,6.4Hz,2H),5.33(s,2H,H-6′),5.25(dd,J=10.2,3.1Hz,1H),4.25–4.05(m,3H),3.21-3.16(m,1H,H-1),2.97–2.81(m,2H,H-7andH-6α),2.59(dd,J=18.5,6.7Hz,1H,H-2β),2.43(dd,J=19.2,11.9Hz,1H,H-6β),2.22,2.06,2.02,1.87(4s,12H,4COCH3),2.13-2.10(m,1H,H-10),2.08-2.02(m,1H,H-2α),1.84-1.75(m,3H,H-9andH-8a),1.69-1.61(m,4H,H-8bandH-14),0.66(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ208.12,174.07,170.41,170.04,169.86,169.09,166.70,146.06,143.58,138.03,124.22,122.54,86.59,74.42,70.86,68.13,67.00,61.30,57.90,46.03,41.53,38.50,38.15,36.75,35.52,31.81,20.80,20.77,20.61,20.35,12.28,8.13.
将0.1mmol的(1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3b)溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩的糖浆,装很短的硅胶柱,用甲醇/氯仿(体积比10:1)当洗脱液分离得目标产物(1-(β-D-半乳糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(5b);
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H,H-5′),6.27(s,1H,H-13a),5.78(s,1H,H-13b),5.61(d,J=9.2Hz,1H),5.36(d,J=3.4Hz,2H,H-6′),4.16(t,J=9.3Hz,1H),4.01(d,J=2.9Hz,1H),3.89–3.69(m,4H),3.31–3.29(m,1H,H-1),3.01(t,J=10.7Hz,1H,H-7),2.88(d,J=19.7Hz,1H,H-6α),2.68–2.56(m,2H,H-2βandH-6β),2.24-2.12(m,1H,H-10),2.07(d,J=18.9Hz,1H,H-2α),1.95–1.79(m,3H,H-9andH-8a),1.76–1.59(m,4H,H-8bandH-14),0.70(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CD3OD)δ211.06,178.35,167.74,147.45,144.17,138.48,124.75,124.64,90.31,80.03,75.30,71.46,70.38,62.43,58.54,47.26,42.39,39.41,39.30,37.66,36.71,32.82,12.34,7.87。
实施例3
1-(β-D-木糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基
-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯5c的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(1a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和1-叠氮-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖(2c)0.25mol溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗三次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用柱层析洗脱剂分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),即得到产品1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3c);
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H,H-5′),6.25(s,1H,H-13a),5.78(d,J=9.0Hz,1H),5.65(s,1H,H-13b),5.46–5.33(m,2H),5.32(s,2H,H-6′),5.19–5.10(m,1H),4.31(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),3.60(t,J=11.0Hz,1H),3.22-3.16(m,1H,H-1),2.96–2.79(m,2H,H-7andH-6α),2.59(dd,J=18.7,6.6Hz,1H,H-2β),2.43(dd,J=19.5,11.7Hz,1H,H-6β),2.17-2.10(m,1H,H-10),2.08,2.04,1.87(3d,9H,3COCH3)2.03-2.01(m,1H,H-2α),1.84-1.74(m,3H,H-9andH-8a),1.64(m,4H,H-8bandH-14),0.66(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ208.16,174.13,169.93,169.83,169.01,166.59,146.04,143.71,138.01,124.18,122.23,86.63,77.48,77.16,76.84,65.82,57.97,46.02,41.54,38.48,38.15,36.75,35.52,31.82,20.75,20.71,20.28,12.27,8.12;
将0.1mmol的1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3c)溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩的糖浆,装很短的硅胶柱,用甲醇/氯仿(体积比10:1)当洗脱液分离得目标产物1-(β-D-木糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(5c);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,H,H-5′),6.15(s,1H,H-13a),5.81(s,1H,H-13b),5.49(d,J=9.3Hz,1H),5.39(d,J=6.0Hz,1H),5.30(d,J=4.7Hz,1H),5.26(s,2H,H-6′),5.16(d,J=4.8Hz,1H),3.85–3.72(m,2H),3.46(d,J=9.4Hz,1H),3.20-3.14(m,1H,H-1),2.86(d,J=9.7Hz,1H,H-7),2.74(d,J=18.9Hz,1H,H-6α),2.63-2.52(m,2H,H-2βandH-6β),2.10-2.02(m,1H,H-10),1.94(d,J=18.8Hz,1H,H-2α),1.78-1.69(m,3H,H-9andH-8a),1.66–1.51(m,4H,H-8bandH-14),0.59(d,J=7.0Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ206.56,174.03,123.88,88.09,77.02,71.90,69.06,57.60,45.14,40.82,37.37,35.99,34.71,31.22,11.90,7.69。
实施例4
(1-(α-D-阿拉伯糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基
-2-((5R,8S,8aS)
-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯5d的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(1a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和1-叠氮-2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-阿拉伯糖(2d)0.25mol溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗三次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用柱层析洗脱剂分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1(v/v),即得到产品(1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖)
-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基
-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3d);
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H,H-5′),6.26(s,1H,H-13a),5.75(d,J=9.1Hz,1H),5.66(s,1H,H-13b),5.56(t,J=9.6Hz,1H),5.44(m,1H),5.33(s,2H,H-6′),5.30–5.21(m,1H),4.20(d,J=12.2Hz,1H),3.95(d,J=13.3Hz,1H),3.21-3.16(m,1H,H-1),2.97–2.80(m,2H,H-7andH-6α),2.59(dd,J=18.8,6.7Hz,1H,H-2β),2.43(dd,J=19.4,12.4Hz,1H,H-6β),2.22(s,3H,COCH3),2.17-2.11(m,1H,H-10),2.08-2.04(m,1H,H-2α),2.03(s,3H,COCH3),1.88(s,3H,COCH3),1.85-1.74(m,3H,H-9andH-8a),1.71–1.58(m,4H,H-8bandH-14),0.66(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ208.13,174.10,170.18,169.92,169.12,166.67,146.07,143.51,138.02,124.19,122.47,110.20,87.03,70.60,68.41,67.84,67.59,57.92,46.03,41.52,38.52,38.14,36.75,35.52,31.78,21.07,20.68,20.36,12.27,8.12;
将0.1mmol的(1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基
-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(3d)溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩的糖浆,装很短的硅胶柱,用甲醇/氯仿(体积比10:1)当洗脱液分离得目标产物(1-(α-D-阿拉伯糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基
-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯(5d);
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H,H-5′),6.28(s,1H,H-13a),5.79(s,1H,H-13b),5.53(d,J=9.1Hz,1H),5.37(s,2H,H-6′),4.18(t,J=9.3Hz,1H),4.06(d,J=12.4Hz,1H),3.99(s,1H),3.90(d,J=12.7Hz,1H),3.74(d,J=9.4Hz,1H),3.33–3.28(m,1H,H-1),3.02(t,J=10.7Hz,1H,H-7),2.89(d,J=19.6Hz,1H,H-6α),2.70–2.56(m,2H,H-2βandH-6β),2.22-2.14(m,1H,H-10),2.08(d,J=19.1Hz,1H,H-2α),1.92–1.76(m,3H,H-9andH-8a),1.76–1.62(m,4H,H-8bandH-14),0.71(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CD3OD)δ211.05,178.33,167.77,147.45,144.16,138.48,124.62,124.59,90.56,74.85,71.46,70.77,70.24,58.55,47.26,42.38,39.44,39.28,37.65,36.71,32.79,12.33,7.84.
实施例5
将实施例1-4所合成的一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑和糖的酯类衍生物进行了初步的体外抗流感病毒活性测试:
测试项目:抗流感病毒活性筛选
测试原理:以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主,测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE);
测试材料和方法:
病毒株:
流感A/FM/1/47(H1N1),在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感A/天津津南/15/2009(H1N1)为达菲耐药株,在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感A/汉防/359/95(H3N2),在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感B/济防/13/97,在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
样品处理:样品配成20mg/ml(自溶),临用前,用培养液作适宜稀释,再用培养液作3倍稀释,各8个稀释度;
阳性对照药:病毒唑(RBV),新乡制药股份有限公司(批号20080301),达菲(上海药物研究所);
测试方法:MDCK细胞接种96孔培养板,置5%CO2,温度37℃培养24小时,MDCK细胞加入流感病毒,温度37℃吸附2小时后倾去病毒液,分别加入不同稀释度药物的维持液,同时设病毒对照和细胞对照,温度37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约40小时),计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50);
抗流感病毒活性筛选的同时进行了化合物对细胞的毒性测试,测试方法如下:
细胞毒性测定方法:MDCK细胞接种于96孔细胞培养板,每孔2.5万细胞,温度37℃,5%CO2培养24小时,药物3倍稀释加于细胞单层上,继续培养48小时,观察细胞病变记录结果,按Reed&Muench法计算药物半数中毒浓度(TC50);
其中,一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑和糖的酯类衍生物活性及细胞毒性结果如表1和表2所示:
表1:一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑和糖的酯类衍生物抗甲型流感病毒活性及细胞毒性结果:
表1化合物的结构及抗甲型流感病毒活性
3a:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基5a:R=β-D-葡萄糖基
3b:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基5b:R=β-D-半乳糖基
3c:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基5c:β-D-木糖基
3d:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖5d:R=β-D-阿拉伯糖
注:
(1)表中“–”表示样品在最大无毒剂量无抗流感甲型病毒活性。
(2)TC50:药物半数有毒浓度;IC50:药物对病毒半数抑制浓度;SI:选择指数,SI=TC50/IC50;
表2:一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑和糖的酯类衍生物抗乙型型流感病毒活性及细胞毒性结果:
表2化合物的结构及抗乙型流感病毒活性
3a:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基5a:R=β-D-葡萄糖基
3b:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基5b:R=β-D-半乳糖基
3c:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基5c:β-D-木糖基
3d:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖5d:R=β-D-阿拉伯糖
注:
(1)表中“–”表示样品在最大无毒剂量无抗流感甲型病毒活性。
(2)TC50:药物半数有毒浓度;IC50:药物对病毒半数抑制浓度;SI:选择指数,SI=TC50/IC50。
Claims (3)
1.一种一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物的制备方法,其特征在于该衍生物的结构如通式(Ⅰ)
其中:Gly为糖基;所述的糖基为葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖或木糖;具体操作按下列步骤进行:
a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔,室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残留物采用柱层析洗脱,洗脱剂为体积比为100:1的二氯甲烷:甲醇,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯;
b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和全乙酰化叠氮糖溶于二氯甲烷中,滴加含有硫酸铜的水溶液,然后滴加含有维生素C钠的水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩的粗产品,再将粗产品采用柱层析分离,洗脱剂为体积比为100:1的二氯甲烷:甲醇,即得到一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物;
c、在步骤b合成得到的一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物溶于10mL的干燥甲醇中,滴加10滴的0.1mol·L-1甲醇钠/甲醇溶液,室温反应30分钟,TLC监测反应完全,加入0.5g酸性树脂,过滤,浓缩得到糖浆,再将糖浆装入硅胶柱,用体积比为10:1的甲醇:氯仿为洗脱液分离得目标产物一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物。
2.化合物1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯、(1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯、(1-(β-D-半乳糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯和(1-(α-D-阿拉伯糖基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。
3.化合物(1-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-基)丙烯酸酯在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。
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