CN103058941B - 一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物及其制备方法和用途,该类衍生物中三氮唑杂环酯类衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸衍生物,然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到的,该方法反应条件温和,实验步骤简捷。本发明所述的衍生物中具有抗流感病毒的活性,部分化合物具有抗甲型流感病毒活性,大部分化合物具有抗乙型流感病毒活性,该类化合物可作为抗流感病毒药物用于治疗流感。
Description
技术领域
本发明涉及以中药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为先导化合物所合成的一系列新的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物,该类衍生物经活性检测部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途,大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。
背景技术
一枝蒿酮酸是从中药新疆一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物,研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
含杂环化合物具有广泛的生物活性,最近发表在国际药物化学期刊上的一篇文章就报道了含1,2,3-三氮唑化合物具有抗流感病毒的活性。而杂环类衍生物的合成方法很多,可以简便地合成不同的杂环化合物。因此本发明设计合成了一枝蒿酮酸含杂环衍生物,并进行初步的抗流感病毒活性筛选。
本发明将杂环引入到一枝蒿酮酸分子中,合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物,合成方法快速简单。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种一枝蒿酮酸杂环酯类衍生物及其制备方法和用途,该类衍生物中三氮唑杂环衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸酰胺衍生物,然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到的,该方法反应条件温和,实验步骤简捷。本发明所述的部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途,大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。
本发明所述的一种一枝蒿酮含杂环酯类衍生物,其结构如通式(I)
其中n为0-10;
R为苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基。
所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物的制备方法,按下列步骤进行:
a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔,室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残留物采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯;
b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和有机叠氮化物溶于二氯甲烷中,滴加含有硫酸铜的水溶液,然后滴加含有维生素C钠的水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩的粗产品,再将粗产品采用柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇,即得到目标产品一枝蒿酮酸含杂环衍生物。
步骤a和步骤b中的洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=100:1。
所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。
所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。
本发明所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物,是将取代的杂环引入到一枝蒿酮酸分子中,合成一系列一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物,其中含三氮唑的一枝蒿酮酸衍生物的化学反应式为:
R为苄基,取代苄基,苯基,取代苯基,杂环基,取代杂环基,烷基,取代烷基,环烷基,取代环烷基。
本发明对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2,H1N1)和乙型流感病毒活性测试,实验结果表明,很多化合物对甲型和乙型流感病毒具有很好的抑制活性。该方法反应条件温和,实验步骤简捷。
具体实施方式
以下通过实施实例来说明本发明,这些实施例仅用于例证的目的,不构成对本发明范围的任意限制;
试剂:
一枝蒿酮酸按常规方法分离,纯度:98%,HPLC检测,其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1
一枝蒿酮酸-(1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯1a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H,H-13a),5.70(s,1H,H-13b),4.78(d,J=2.5Hz,2H,H-3’),3.20–3.17(m,1H,H-1),2.96–2.90(m,1H,H-7),2.86–2.80(m,1H,H-6α),2.59(ddd,J=18.8,6.6,1.2Hz,1H,H-2β),2.49(t,J=2.4Hz,H-1’),2.46(ddd,J=19.4,12.4,1.2Hz,1H,H-6β),2.17-2.10(m,1H,H-10),2.04(dt,J=18.8,1.6Hz,1H,H-2α),1.89–1.74(m,3H,H-9,H-8a),1.68–1.60(m,4H,H-14,H-8b),0.66(d,J=7.1Hz,3H,H-15).IR(v/cm-1):3267,2957,2920,2875,1717,1688,1627;
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和2-甲基苄基叠氮0.25mol(36.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗三次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H,H-5’),7.31-7.14(m,4H,ary-H),6.22(s,1H,H-13a),5.63(s,1H,H-13b),5.53(s,2H,H-6’),5.28(s,2H,H-7’),3.22–3.07(m,1H,H-1),2.88(t,J=11.0Hz,1H,H-7),2.78(d,J=19.6Hz,1H,H-6α),2.58(dd,J=18.8,6.5Hz,1H,H-2β),2.47–2.33(m,1H,H-6β),2.27(s,3H,CH3),2.12(m,1H,H-10),2.03(d,J=18.8Hz,1H,H-2α),1.82–1.73(m,3H,H-9,H-8a),1.71–1.54(m,4H,H-8b,H-14),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.22,174.20,166.71,145.94,143.05,137.97,137.06,132.35,131.24,129.62,129.43,126.85,124.17,123.62,58.09,52.59,45.80,41.33,38.35,38.10,36.68,35.45,31.77,29.82,19.10,14.24,12.23,8.12.IR(v/cm-1):2954,2922,2853,1689,1626,1457。
实施例2
一枝蒿酮酸-(1-(3-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯2a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和3-甲基苄基叠氮0.25mol(36.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H,H-5’),7.27-7.06(m,4H,aryl-H),6.22(s,1H,H-13a),5.63(s,1H,H-13b),5.47(s,2H,H-6’),5.28(s,2H,H-7’),3.18-3.13(m,1H,H-1),2.88(t,J=11.2Hz,1H,H-7),2.78(d,J=19.0Hz,1H,H-6α),2.57(ddd,J=18.8,6.6,1.1Hz,1H,H-2β),2.46-2.36(m,1H,H-6β),2.33(s,3H,CH3),2.14–2.08(m,1H,H-10),2.03(dt,J=18.8,1.4Hz,1H,H-2α),1.80-1.71(m,3H,H-9,H-8a),1.64-1.56(m,4H,H-8b,H-14),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.38,174.43,166.72,145.91,143.18,139.16,137.94,134.35,129.75,129.16,128.98,125.31,124.19,123.80,58.08,54.40,45.98,41.45,38.36,38.05,36.64,35.41,31.76,21.43,12.22,8.10.IR(v/cm-1):3142,2922,1690,1627,1440。
实施例3
一枝蒿酮酸-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯3a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和4-甲基苄基叠氮0.25mol(36.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩的到粗产品,粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H,H-5’),7.17(s,4H,ary-H),6.22(s,1H,H-13a),5.62(s,1H,H-13b),5.47(s,2H,H-6’),5.28(s,2H,H-7’),3.21–3.10(m,1H,H-1),2.88(m,1H,H-7),2.78(d,J=19.5Hz,1H,H-6α),2.57(ddd,J=18.7,6.6,1.0Hz,1H,H-2β),2.41(dd,J=19.0,12.0Hz,1H,H-6β),2.34(s,3H,CH3),2.11(m,1H,H-10),2.03(d,J=18.8Hz,1H,H-2α),1.80–1.76(m,3H,H-9,H-8a),1.64-1.76(m,4H,H-8b,H-14),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.19,174.19,166.58,145.86,143.17,138.97,137.94,131.44,129.93,128.30,124.14,123.67,58.09,54.19,45.95,41.47,38.35,38.07,36.66,35.43,31.75,29.81,21.27,12.22,8.09.IR(v/cm-1):2953,2923,2853,1691,1627,1458。
实施例4
一枝蒿酮酸-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯4a的制备
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和苄基叠氮0.25mol(33.25mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H,H-5’),7.42–7.25(m,5H,ary-H),6.22(s,1H,H-13a),5.63(s,1H,H-13b),5.52(s,2H,H-6’),5.28(s,2H,H-7’),3.22–3.08(m,1H,H-1),2.97-2.83(m,1H,H-7),2.78(dd,J=19.5,1.0Hz,1H,H-6α),2.57(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,,H-2β),2.48–2.33(m,1H,H-6β),2.21–2.07(m,1H,H-10),2.01(d,J=18.9Hz,1H,H-2α),,1.81–1.69(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.54(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.22,174.23,166.73,145.99,138.03,134.48,129.36,129.09,128.23,124.13,123.78,58.13,54.43,45.99,41.50,38.39,38.10,36.70,35.46,31.79,12.25,8.14.IR(v/cm-1):2955,2923,2854,1687,1627,1497,1455。
实施例5
一枝蒿酮酸-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯5a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和3-甲氧基苄基叠氮0.25mol(40.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H,H-5’),7.31–7.27,6.98-6.79(m,4H,ary-H),6.23(s,1H,H-13a),5.64(s,1H,H-13b),5.49(s,2H,H-6’),5.29(s,2H,H-7’),3.78(s,3H,OCH3),3.16-3.18(m,1H,H-1),2.89(t,J=11.6Hz,1H,H-7),2.79(d,J=20.3Hz,1H,H-6α),2.58(dd,J=18.8,6.6Hz,1H,H-2β),2.42(dd,J=17.8,9.3Hz,1H,H-6β),2.12(m,1H,H-10),2.04(d,J=20.2Hz,1H,H-2α),1.89–1.67(m,3H,H-9,H-8a),1.63(m,4H,H-14,H-8b),0.65(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.34,174.37,166.72,160.28,145.92,143.26,137.95,135.89,130.38,124.20,123.83,120.42,114.35,113.98,58.09,55.44,54.33,45.99,41.47,38.37,38.06,36.66,35.43,31.77,12.23,8.11.IR(v/cm-1):2958,2923,1689,1627。
实施例6
一枝蒿酮酸-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯6a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和4-甲氧基苄基叠氮0.25mol(40.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H,H-5’),7.23(d,J=8.8Hz,2H,H-2”,H-6”),6.89(d,J=8.7Hz,2H,H-3”,H-5”),6.22(s,1H,H-13a),5.63(s,1H,H-13b),5.45(s,2H,H-6’),5.28(s,2H,H-7’),3.80(s,3H,OCH3),3.23–3.12(m,1H,H-1),2.91-2.86(m,1H,H-7),2.79(dd,J=19.5,1.0Hz,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β),2.49–2.35(m,1H,H-6β),2.17–2.08(m,1H,H-10),2.08–1.99(dt,J=18.8,1.2Hz,1H,H-2α),1.81–1.70(m,3H,H-9,H-8a),1.61(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.28,174.27,166.76,160.20,145.98,143.18,137.99,129.89,126.44,124.17,123.56,114.69,58.14,55.50,53.98,46.01,41.50,38.39,38.11,36.70,35.46,31.80,29.85,12.25,8.13.IR(v/cm-1):2921,1698,1611,1513。
实施例7
一枝蒿酮酸-(1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯7a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和2-氯苄基叠氮0.25mol(41.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H,H-5’),7.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H,H-3”),7.34-7.21(m,3H,H-4”,H-5”,H-6”),6.23(s,1H,H-13a),5.66(s,2H,H-6’),5.63(s,1H,,H-13b),5.30(s,2H,H-7’),3.17-3.15(m,1H,H-1),2.89(m,1H,H-7),2.79(dd,J=19.5,0.9Hz,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β),2.42(ddd,J=19.8,12.4,1Hz,1H,H-6β),2.16-2.10(m,1H,H-10),2.03(dt,J=18.8,1.4Hz,1H,H-2α),1.81–1.66(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.57(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.31,174.30,166.74,145.97,143.17,137.99,133.76,132.33,130.69,130.57,130.16,127.79,124.20,124.15,58.10,51.66,46.01,41.50,38.38,38.14,36.70,35.46,31.80,12.25,8.13.IR(v/cm-1):2922,2852,1699,1624,1447。
实施例8
一枝蒿酮酸-(1-(3-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯8a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和3-氯苄基叠氮0.25mol(41.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H,H-5’),7.36-7.28(m,2H,H-4”,H-5”),7.25(dd,J=2.3,1.8Hz,1H,H-2”),7.15(dt,J=6.9,1.7Hz,1H,H-6”),6.24(s,1H,H-13a),5.64(s,1H,H-13b),5.50(s,2H,H-6’),5.30(s,2H,H-7’),3.17-3.15(m,1H,H-1),2.92-2.86(m,1H,H-7),2.79(dd,J=19.5,1.0Hz,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β),2.42(ddd,J=19.3,12.3,1.2Hz,1H,H-6β),2.14-2.10(m,1H,H-10),2.03(dt,J=18.8,1.4Hz,1H,H-2α),1.81–1.70(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.58(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.28,174.24,166.76,145.93,143.53,137.99,136.44,135.26,130.61,129.27,128.28,126.27,124.26,123.91,58.06,53.68,46.00,41.49,38.24,36.69,35.45,31.81,27.04,12.24,8.13.IR(v/cm-1):2922,2852,1693,1626,1435。
实施例9
一枝蒿酮酸-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯9a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和4-氯苄基叠氮0.25mol(41.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H,H-5’),7.35(d,J=11.0Hz,2H,H-3’’,H-5’’),7.21(d,J=8.6Hz,2H,H-2’’,H-6’’),6.23(s,1H,H-13a),5.62(s,1H,H-13b),5.49(s,2H,H-6’),5.29(s,2H,H-7’),3.17-3.16(m,1H,H-1),2.89(dd,J=16.2,5.6Hz,1H,H-7),2.81-2.76(m,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β)),2.46-2.37(m,1H,H-6β),2.18–2.08(m,1H,H-10),2.04(m,J=18.9Hz,1H,H-2α),1.80–1.69(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.55(m,4H,H-14,H-8b),0.65(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.19,174.17,166.70,161.95,159.48,145.94,137.96,131.25,131.17,130.84,130.81,125.03,124.99,124.18,123.97,121.87,121.72,116.13,115.92,77.48,77.16,76.84,58.07,47.93,45.96,41.48,38.36,38.10,36.59,35.44,31.76,12.23,8.10.IR(v/cm-1):2953,2923,2853,1690,1628,1607,1511。
实施例10
一枝蒿酮酸-(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯10a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和2-氟苄基叠氮0.25mol(37.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H,H-5’),7.43–7.05(m,4H,ary-H),,6.23(s,1H,H-13a),5.63(s,1H,H-13b),5.58(s,2H,H-6’),5.29(d,J=1.7Hz,2H,H-7’)),3.17-3.16(m,1H,H-1),2.89(t,J=11.1Hz,1H,H-7),2.79(d,J=19.5Hz,1H,H-6α),2.58(dd,J=18.2,7.2Hz,1H,H-2β),2.42(dd,J=19.5,12.2Hz,1H,H-6β),2.12(m,1H,H-10),2.03(d,J=18.8Hz,1H,H-2α),1.82-1.68(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.55(m,4H,H-14,H-8b),0.64(dd,J=7.1,2.0Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.19,174.17,166.70,161.95,159.48,145.94,137.96,131.21,130.83,125.01,124.18,123.97,121.80,116.02,58.07,47.93,45.96,41.48,38.36,38.10,36.59,35.44,31.76,12.23,8.10.IR(v/cm-1):3143,2957,2922,2854,1711,1688,1628,1589,1493。
实施例11
一枝蒿酮酸-(1-(3-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯11a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和3-氟苄基叠氮0.25mol(37.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H,H-5’),7.35(m,1H,H-5”),7.08–6.93(m,3H,aryl-H),6.24(s,1H,H-13a),5.64(s,1H,H-13b),5.52(s,2H,H-6’),5.30(s,2H,H-7’),3.19–3.13(m,1H,H-1),2.92-2.86(m,1H,H-7),2.77(d,J=19.5Hz,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.0Hz,1H,H-2β),2.49–2.32(m,1H,H-6β),2.15-2.09(m,1H,H-10),2.02(dt,J=18.8,1.2Hz,1H,H-2α),1.81–1.69(m,3H,H-9,H-8a),1.66–1.55(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.15,174.12,166.62,164.27,161.80,145.76,143.37,137.85,130.84,124.11,123.69,115.94,115.03,57.91,53.50,45.86,41.34,38.23,37.97,36.54,35.30,31.66,12.09,7.97.IR(v/cm-1):3142,2959,2922,1712,1687,1628,1592,1489,1452。
实施例12
一枝蒿酮酸-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯12a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和4-氟苄基叠氮0.25mol(37.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H,H-5’),7.28-7.06(m,4H,ary-H),,6.23(s,1H,H-13a),5.64(s,1H,H-13b),5.49(s,2H,H-6’),5.29(s,2H,H-7’),3.17-3.16(m,1H,H-1),2.89(dd,J=15.8,5.5Hz,1H,H-7),2.83–2.73(m,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β).,2.49–2.35(m,1H,H-6β),2.13(m,1H,H-10),2.04(d,J=18.9Hz,1H,H-2α),1.83-1.76(m,3H,H-9,H-8a),1.65–1.57(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.19,174.12,166.74,164.30,161.83,130.39,130.36,130.20,130.12,124.21,123.71,116.44,116.22,58.07,53.64,45.98,41.47,38.36,38.09,36.68,35.44,31.78,12.23,8.12.IR(v/cm-1):3140,2923,2853,1690,1628,1607,1511。
实施例13
一枝蒿酮酸-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯13a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和3,4-二氯苄基叠氮0.25mol(50mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H,H-5’),7.45(d,J=8.2Hz,1H,H-5”),7.36(d,J=2.1Hz,1H,H-2”),7.11(dd,J=8.3,2.1Hz,1H,H-6”),6.24(s,1H,H-13a),5.65(s,1H,,H-13a),5.48(s,2H,H-6’),5.30(s,2H,H-7’),3.21–3.11(m,1H,H-1),2.97-2.86(m,1H,H-7),2.79(dd,J=19.4,0.9Hz,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.1Hz,1H,H-2β).,2.42(ddd,J=19.5,12.4,0.9Hz,1H,H-6β),2.22–2.07(m,1H,H-10),2.04(d,J=18.8Hz,1H,H-2α),1.83-1.72(m,3H,H-9,H-8a),1.66–1.55(m,4H,H-14,H-8b),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.19,174.10,166.75,145.90,143.67,138.00,134.63,133.56,133.48,131.32,130.09,127.38,124.29,123.91,58.02,53.07,45.98,41.48,38.35,38.08,36.68,35.44,31.82,12.24,8.13.IR(v/cm-1):2954,2923,2853,1688,1627,1462。
实施例14
一枝蒿酮酸-(1-(环己-2-烯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯14a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和环己-2-烯基叠氮0.25mol(30.75mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱剂分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H,H-5’),6.25(s,1H,H-13a),6.15(m,1H,H-3’’),5.77(m,1H,H-2”),5.64(s,1H,H-13b),5.28(m,3H,H-6’,H-1”),3.18-3.17(m,1H,H-1),2.91(m,1H,H-7),2.81(m,J=19.3Hz,1H,1H,H-6α),2.58(ddd,J=18.4,6.2,0.8Hz,1H,H-2β),2.45-2.37(m,1H,H-6β),2.22-2.10(m,1H,H-10),2.03(d,J=18.8Hz,1H,,H-2α),1.99–1.57(m,13H,H-9,H-8,H-4”,H-5”,H-6”,H-14),0.65(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.24,174.28,166.79,146.00,137.95,134.26,124.14,123.95,58.23,56.18,46.00,41.48,38.42,38.10,36.68,35.45,31.75,24.70,19.13,12.24,8.11.IR(v/cm-1):2954,2921,2852,1690,1627,1456。
实施例15
一枝蒿酮酸-(1-环己基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基酯15a的制备:
将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10mlN,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol),室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯(a);
将得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯0.2mmol(57.2mg)和环己基叠氮0.25mol(31.25mg)溶于10ml二氯甲烷中,滴加含有0.1mmol(25mg)硫酸铜的5ml水溶液,然后滴加含有0.5mmol(100mg)维生素C钠的5ml水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到粗产品,再将粗产品采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析分离,即得到目标产品;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H,H-5’),6.25(s,1H,H-13a),5.64(s,1H,H-13a),5.30(s,J=2H,H-6’),4.43(m,1H,H-1”),3.24–3.11(m,1H,H-1),2.91(m,1H,H-7),2.80(m,H-6α),2.58(ddd,J=18.7,6.6,1.0Hz,1H,H-2β),2.42(ddd,J=20.0,12.40.8Hz,1H,H-6β),2.17-2.23(m,2H,H-2”a,H-6”a),2.15–2.07(m,1H,H-10),2.03(m,J=18.8,1.2Hz,1H,H-2α),1.95-1.88(m,2H,H-2”b,H-6”b),1.81-1.59(m,13H,H-8,H-9,H-3”,H-4”,H-5”,H-13),0.64(d,J=7.1Hz,3H,H-15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.24,174.28,166.80,146.00,137.94,124.12,60.37,58.25,45.99,41.47,38.42,38.07,36.67,35.44,33.66,31.75,25.25,25.21,12.23,8.11.IR(v/cm-1):3142,2924,2855,1691,1628,1450。
实施例16
将实施例1-15所合成的一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑类衍生物进行了初步的体外抗流感病毒活性测试:
测试项目:抗流感病毒活性筛选
测试原理:以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主,测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE);
测试材料和方法:
病毒株:
流感A/FM/1/47(H1N1),在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感A/天津津南/15/2009(H1N1)为达菲耐药株,在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感A/汉防/359/95(H3N2),在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
流感B/济防/13/97,在鸡胚尿囊腔内培养传代(20012.5),温度-80℃保存;
样品处理:样品配成20mg/ml(自溶),临用前,用培养液作适宜稀释,再用培养液作3倍稀释,各8个稀释度;
阳性对照药:病毒唑(RBV),新乡制药股份有限公司(批号20080301),达菲(上海药物研究所);
测试方法:MDCK细胞接种96孔培养板,置5%CO2,温度37℃培养24小时,MDCK细胞加入流感病毒,温度37℃吸附2小时后倾去病毒液,分别加入不同稀释度药物的维持液,同时设病毒对照和细胞对照,温度37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约40小时),计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50);
抗流感病毒活性筛选的同时进行了化合物对细胞的毒性测试,测试方法如下:
细胞毒性测定方法:MDCK细胞接种于96孔细胞培养板,每孔2.5万细胞,温度37℃,5%CO2培养24小时,药物3倍稀释加于细胞单层上,继续培养48小时,观察细胞病变记录结果,按Reed&Muench法计算药物半数中毒浓度(TC50);
其中,一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑衍生物活性及细胞毒性结果如表1和表2所示:
表1:一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑衍生物抗乙型流感病毒活性及细胞毒性结果:
IC50:半数抑制浓度;
TC50:药物半数中毒浓度;
SI:选择指数。SI=TC50/IC50;
每组平行测试两次,结果为两次测试的平均值;
nd:表示没有数据;
表2:一枝蒿酮酸含1,2,3-三氮唑衍生物抗甲型流感病毒(H1N1病毒株,H3N2病毒株及H1N1达菲耐药株)活性及细胞毒性结果:
IC50:半数抑制浓度;
TC50:药物半数中毒浓度;
SI:选择指数。SI=TC50/IC50;
每组平行测试两次,结果为两次测试的平均值;
nd:表示没有数据。
Claims (4)
1.一种一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物,其特征在于该衍生物的结构如通式(I)
其中n=0时,R为环己烷基、环己-2-烯基;n=1时,R为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基或3,4-二氟苯基。
2.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物的制备方法,其特征在于按下列步骤进行:
a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔,室温搅拌过夜,加入10ml水,搅拌,用乙醚萃取3次,每次10ml,合并乙醚层,用水洗乙醚层3次,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残留物采用柱层析洗脱,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇,洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=100:1,得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯;
b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和有机叠氮化物溶于二氯甲烷中,滴加含有硫酸铜的水溶液,然后滴加含有维生素C钠的水溶液,室温反应2小时,分液,水层用二氯甲烷萃取3次,每次10ml,合并有机相,水洗3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩的粗产品,再将粗产品采用柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇,洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=100:1,即得到目标产品一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物。
3.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。
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