CN107501386A - 裂环羽扇豆烷衍生物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类裂环羽扇豆烷衍生物、含其的药物组合物的P2Y12受体拮抗剂样作用，及其在制备用于预防、治疗或缓解血栓性疾病药物的用途。本发明通过半合成的方法，改变了以往天然产物的结构限制，设计并合成了一系列裂环羽扇豆烷衍生物，并在体外验证了其P2Y12受体拮抗剂样作用，可以通过进一步的实验将此类化合物应用于预防、治疗或缓解血栓性疾病药物的研究。

Description

裂环羽扇豆烷衍生物及其药物用途
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一类裂环羽扇豆烷衍生物、含其的药物组合物及其在制备用于预防、治疗或缓解血栓性疾病的用途。更具体地说，本发明所述的是可作为P2Y12受体拮抗剂的裂环羽扇豆烷衍生物及其相关药物用途。
背景技术
血栓性疾病是血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。血栓形成（thrombosis）是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。按血管种类可分为动脉性血栓、静脉性血栓及毛细血管性血栓。血栓栓塞（thromboembolism）是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。以上两种病理过程所引起的疾病，在医学上称为血栓性疾病。（陆再英、钟南山．内科学．北京：人民卫生出版社，2008.1：666）。
血栓性疾病的临床表现：1.静脉血栓形成以下肢深静脉血栓形成最为多见。常见于深静脉如腘静脉、股静脉、肠系膜静脉及门静脉等。多为红细胞血栓或纤维蛋白血栓。主要表现有：①血栓形成的局部肿胀、疼痛；②血栓远端血液回流障碍：如远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变、腹水等；③血栓脱落后栓塞血管引起相关脏器功能障碍，如肺梗死的症状、体征等。2.动脉血栓形成多见于冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉及肢体动脉等，血栓类型早期多为血小板血栓，随后为纤维蛋白血栓。临床表现有：①发病多较突然，可有局部剧烈疼痛，如心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛等；②相关供血部位组织缺血、缺氧所致的器官、组织结构及功能异常，如心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常、意识障碍及偏瘫等；③血栓脱落引起脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞等相关症状及体征；④供血组织缺血性坏死引发的临床表现，如发热等。3.毛细血管血栓形成常见于弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒症综合征（HUS）等。临床表现往往缺乏特异性，主要为皮肤粘膜栓塞性坏死、微循环衰竭及器官功能障碍。（王晶莹, 谢风. 纤维蛋白原与血栓性疾病[J]. 中国实验诊断学, 2006, 10(5):566-566；孙杨, 孔岳南, 文芳. 血栓性疾病患者蛋白质Z含量的研究[J]. 中国综合临床, 2008, 24(10):1012-1013；钟刚, 许嵩, 班自芹. 妇科手术后静脉血栓性疾病27例临床分析[J]. 实用妇产科杂志, 2010, 26(9):680-682）。
大量研究已经证实5’-二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活和聚集的主要介体，在血栓形成的启动和进展中发挥着决定性作用（Maffran et al. Throb. Haemostas., 1988,59: 225-230）。ADP通过损害的红细胞和动脉粥样硬化壁的内皮细胞释放到循环中，更具体而言，由以密集颗粒在非常高浓度储存ADP之处的激活血小板所分泌。ADP-诱导的血小板聚集由其与人血小板的细胞膜表达的两种特异性嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的结合所触发。所述P2Y1受体，与经Gaq的PLCβ刺激联合，负责内部钙储存的动员、血小板形状的改变和在ADP上的瞬间聚集。所述P2Y12，与经Gai2的腺苷酸环化酶的抑制和PI-3激酶的激活联合，负责相应的放大和聚集的稳定化。P2Y1-/-转基因小鼠（Gachet et al. J. Clin. Invest.,1999, 104:1731-1737）和P2Y12-/-转基因小鼠（Conley et al. Nature, 2001, 409:202-207）的使用证明了所述两种受体在体内血栓发展中的重要性。在人类中，已经描述P2Y12基因缺陷与出血表型和ADP-诱导的血小板聚集的显著衰退有关。在人类临床实践中使用氯吡格雷已经证明，由拮抗剂阻断P2Y12受体代表着治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶家族的前药，其户型代谢物共价结合至P2Y12受体，导致体内血小板活性的不可逆抑制（Savi, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283:379-383），该药物在若干临床试验中显示其效能，即降低有危险的患者发生心血管意外的危险。
血栓性疾病的发病率及临床费用极高。仅就其中之一的心血管病而言，2017年6月，《中国心血管病报告2016》发布，报告概要刊登于中国循环杂志。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.01%，城市为42.61%。我国心血管病危险因素流行趋势明显，导致了心血管病的发病人数增加。今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。总体上看，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，心力衰竭450万，肺原性心脏病500万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿。心脑血管病住院总费用也在快速增加，2004年至今，其年均增速远高于GDP增速。
羽扇豆烷型（lupane type）三萜及其皂苷主要分布于豆科、五加科、葫芦科、石竹科、伞形科、桦木科、木犀科、卫矛科等植物中。现代药理研究表明，该类化合物具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抗菌、提高免疫力等作用，对脂多糖诱导的肝炎、肺炎等亦具有很好的保护作用。近年来，越来越多结构复杂、新颖的羽扇豆烷型三萜被发现。骨架上不同位置的取代、环裂解、降碳、重排等类型的新三萜化合物及多个糖连接的复杂三萜皂苷的发现及活性研究，已经成为天然产物研究的研究热点。尤其是20世纪80年代以来，随着提取分离技术的不断进步和波谱技术的快速发展，羽扇豆烷型三萜化合物的结构研究取得了突飞猛进的发展，1991-2010年二十年间共发现新羽扇豆烷型三萜化合物200余个，其中糖苷类化合物50余个。
本发明所涉及的裂环羽扇豆烷衍生物既是上述羽扇豆烷型三萜类化合物中的一种特殊的3,4-裂环3,11-环合羽扇豆烷型三萜类衍生物，在此结构基础上，运用化学手段进行结构修饰和改造，形成了一类具有优秀血栓性疾病的预防、治疗或缓解用途的裂环羽扇豆烷衍生物。本发明涉及了该类裂环羽扇豆烷衍生物、含其的药物组合物及其在血栓性疾病的预防、治疗或缓解的用途。
发明内容
基于以上原因及理由，本发明的目的之一是合成一系列3,4-裂环3,11-环合羽扇豆烷衍生物，为开发用于预防、治疗和缓解血栓性疾病的药物奠定基础。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
裂环羽扇豆烷衍生物，结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ所示：
其中，R1为H或1-10个碳的烷基或1-12个碳的芳基或1-3个糖；R2为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖；R3为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖。
以及上述裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明进一步优选包括以下具体的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
术语说明：1.本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，或含有N、O、S等杂原子的单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统；芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环；芳环可以是无取代或取代的；芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。2.本文所用术语“糖”是指五碳糖、六碳糖及其衍生物。3.本文所用术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和程度不等的烷烃基团、烯烃基团、炔烃基团；烷基可以是无取代或取代的；烷基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。4.本文所用术语“酰基”是指直链、支链或环状的饱和程度不等的酰基基团；酰基可以是无取代或取代的；酰基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的裂环羽扇豆烷衍生物、所述衍生物的光学异构体、所述衍生物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述衍生物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供所述的衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的P2Y12受体拮抗剂作用，及在制备用于预防、治疗或缓解血栓性疾病的药物用途，所述的血栓性疾病包括：静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛，远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变、腹水，脏器功能障碍；动脉血栓引起的心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛，心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常、脑梗、脑出血、偏瘫、意识障碍，脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞，供血组织缺血性坏死；毛细血管血栓形成的弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征、皮肤粘膜栓塞性坏死、微循环衰竭及器官功能障碍。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
运用半合成的方式得到了一系列具有P2Y12受体拮抗剂作用，用于预防、治疗或缓解血栓性疾病的裂环羽扇豆烷衍生物，并在体外验证了其P2Y12受体拮抗剂作用，可以通过进一步的实验将此类化合物应用于预防、治疗或缓解血栓性疾病药物的研究。
附图说明
图1：10个裂环羽扇豆烷衍生物结构类型；
图2：14个具体的裂环羽扇豆烷衍生物；
图3：裂环羽扇豆烷衍生物的合成路线图。
具体实施方式
为了更详细的说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。
实施例1：裂环羽扇豆烷衍生物的合成
1.1仪器与试剂
1HNMR核磁共振谱采用Bruker AVII 500型超导核磁共振仪；HRMS质谱采用UPLC-XevoG2-S QTOF-MS/MS。衍生物1实验室自制（纯度≥98%），其他试剂均为国产分析纯试剂。
1.2衍生物的合成
1.2.1衍生物2的合成
将衍生物1（484.0mg, 1.0mmol）溶于50mL二氯甲烷中，加入乙酰丙酮氧钒（26.0mg，0.1mmol），搅拌均匀后加入70%叔丁基过氧化氢水溶液（413μL，3mmol），室温下反应3小时，加入30mL碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯30mL萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到衍生物2 (收率95%) 490mg。
1.2.2衍生物4的合成
将衍生物2（412.0mg, 0.8mmol）溶于含10mL 5%盐酸85%乙醇水溶液中，搅拌反应4h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得到衍生物4 (收率85%) 375mg。
1.2.3衍生物5、7、8、9的合成
将衍生物4（332.0mg, 0.8mmol）溶于含35%醋酐的10mL乙醇溶液中，加热回流6h，加入碳酸氢钠中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，分别得到衍生物5 (收率24%) 76mg，衍生物7 (收率45%) 145mg，衍生物8 (收率15%) 47mg，衍生物9(收率10%) 32mg。
1.2.4衍生物3的合成
将衍生物1（484.0mg, 1.0mmol）溶于20mL的10%氢氧化钠甲醇中，加热回流2h，加入盐酸中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得到衍生物3 (收率93%) 467mg。
1.2.5衍生物6、10的合成
将衍生物3（352.0mg, 0.7mmol）溶于含35%醋酐的10mL乙醇溶液中，加热回流10h，加入碳酸氢钠中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，分别得到衍生物6 (收率60%) 231mg，衍生物10 (收率33%) 125mg。
1.2.6衍生物1a的合成
将衍生物1（484.0mg，1.0mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（287.5mg，1.5mmol）和DMAP（18.3mg，0.15mmol），搅拌溶解，加入对羟基苯甲醇（148.8mg，1.2mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物28-对羟基苯甲醇基-1酯519.2mg（收率88%）；将28-对羟基苯甲醇基-1酯（354.0mg，0.6mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（172.5mg，0.9mmol）和DMAP（0.6mg，0.09mmol），搅拌溶解，加入三氯乙酸（129.6mg，0.8mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物28-对羟基苯甲醇基-1酯367.0mg（收率83%）。
1.2.7衍生物2a的合成
将衍生物2（516.0mg，1.0mmol）溶于10mL无水乙醇中，加入EDCI（287.5mg，1.5mmol）和DMAP（18.3mg，0.15mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，得主产物28-乙基-2酯540 mg（收率99.3%）；将28-乙基-2酯（435.2mg，0.8mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（230.0mg，1.2mmol）和DMAP（14.6mg，0.12mmol），搅拌溶解，加入N-乙酰甘氨酸（117.0mg，1.0mmol），加热回流4h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物2a 498.0mg（收率87.3%）。
1.2.8衍生物3a的合成
将衍生物3（502.0mg，1.0mmol）和氢氧化钠（48mg，1.2mmol）加入5mL水中，搅拌1h，过滤，滤液加入45无水乙醇中，搅拌10min，过滤，滤液浓缩至干，得3a 523 mg（收率95.8%）。
1.2.9衍生物4a的合成
将衍生物4（552.0mg，1.0mmol）溶于10mL DMSO中，加入葡萄糖（540.0mg，3.0mmol）和对甲苯磺酸（5.2mg，0.03mmol），130℃反应5h，冷却至室温，反应液过大孔吸附树脂柱色谱，水洗，醇洗，收集醇洗脱液，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，得4a 685 mg（收率76.6%）。
部分合成衍生物的结构及波谱数据如下：
衍生物1：分子式：C30H44O5. MS：[M]+ 484.31969. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.85(1H, d,8.0, 1-H), 2.95(1H, dd, 8.0,14.5, 2α-H), 3.18 (1H, d, 14.4, 2β-H), 2.93(1H,d, 8.5, 9-H), 4.71(1H, ddd, 8.9,8.9,8.9, 11-H), 3.62(1H, ddd, 4.5,8.9,11.0,19-H), 5.10(1H, s, 23a-H), 5.24(1H, s, 23b-H), 1.85(3H, s, 24-H), 1.05(3H, s,25-H), 1.08(3H, s, 26-H), 1.18(3H, s, 27-H), 4.83(1H, s, 29a-H), 5.02(1H, s,29b-H), 1.73(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物2：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30658. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.83(1H, d,8.1, 1-H), 2.94(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.15 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.95(1H,d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s,26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物3：分子式：C30H46O6. MS：[M]+ 502.32782. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ4.35(1H, d,8.2, 1-H), 3.25(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.98 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.98(1H,d, 8.5, 9-H), 4.41(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.56(1H, ddd, 4.5,8.9,11.0,19-H), 5.13(1H, s, 23a-H), 5.26(1H, s, 23b-H), 1.84(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s,25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 4.89(1H, s, 29a-H), 5.12(1H, s,29b-H), 1.77(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物4：分子式：C30H48O9. MS：[M]+ 552.33012. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.89(1H, d,8.1, 1-H), 2.87(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.25 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.83(1H,d, 8.3, 9-H), 4.72(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.68(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H), 1.04(3H, s,26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.63(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物5：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.31918. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.81(1H, d,8.1, 1-H), 2.82(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.23 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.81(1H,d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.64(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.77(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.05(3H, s, 25-H), 1.07(3H, s,26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.66(1H, s, 29-H), 1.93(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物6：分子式：C30H48O9. MS：[M]+ 552.32871. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.89(1H, d,8.1, 1-H), 2.85(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.27 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.85(1H,d, 8.3, 9-H), 4.91(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.63(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.71(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s,26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.67(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物7：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.31958. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.83(1H, d,8.1, 1-H), 2.85(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.23 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.82(1H,d, 8.3, 9-H), 4.74(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 1.96(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H), 1.16(3H, s,27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.92(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物8：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.32015. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.87(1H, d,8.1, 1-H), 2.88(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.24 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.84(1H,d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.46(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.04(3H, s, 25-H), 1.05(3H, s,26-H), 1.19(3H, s, 27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物9：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30934. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.84(1H, d,8.1, 1-H), 2.84(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.25 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.84(1H,d, 8.3, 9-H), 4.76(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.47(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0,19-H), 3.79(1H, s, 23-H), 1.94(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H), 1.04(3H, s,26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.71(1H, s, 29-H), 1.97(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物10：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.32075. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.91(1H,d, 8.1, 1-H), 2.87(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.29 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.87(1H, d, 8.3, 9-H), 4.98(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.48(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.73(1H, s, 23-H), 1.97(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.73(1H, s, 29-H), 1.98(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物1a：分子式：C39H49Cl3O7. MS：[M]+ 734.25439. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ4.75(1H, d, 8.0, 1-H), 2.66(1H, dd, 8.0,14.5, 2α-H), 3.05 (1H, d, 14.4, 2β-H),2.95(1H, d, 8.5, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.9,8.9,8.9, 11-H), 3.64(1H, ddd, 4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.12(1H, s, 23a-H), 5.23(1H, s, 23b-H), 1.87(3H, s, 24-H),1.06(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.19(3H, s, 27-H),4.89(1H, s, 1’-H),7.33(2H, d, 12.4, 2’’,6’’-H), 6.86(2H, d, 12.4, 3’’,5’’-H), 4.85(1H, s, 29a-H), 5.05(1H, s, 29b-H), 1.75(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物2a：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30658. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ3.83(1H,d, 8.1, 1-H), 2.94(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.15 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.95(1H, d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物3a：分子式：C30H44O6Na2. MS：[M]+ 546.29561. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ4.37(1H, d, 8.2, 1-H), 3.29(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.95 (1H, d, 14.8, 2β-H),2.91(1H, d, 8.5, 9-H), 4.43(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.58(1H, ddd, 4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.15(1H, s, 23a-H), 5.29(1H, s, 23b-H), 1.86(3H, s, 24-H),1.09(3H, s, 25-H), 1.11(3H, s, 26-H), 1.23(3H, s, 27-H), 4.91(1H, s, 29a-H),5.14(1H, s, 29b-H), 1.78(3H, s, 30-H), 及其它信号.
衍生物4a：分子式：C42H70O20. MS：[M]+ 894.45509. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δ5.46(1H,d, 9.8, glc-1), 5.35(1H, d, 9.5, glc-1’), 4.37(1H, d, 8.2, 1-H), 3.24(1H, dd,8.0,14.7, 2α-H), 3.95 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.92(1H, d, 8.5, 9-H), 4.44(1H,ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.68(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.89(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H), 1.04(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.85(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号.
实施例2：裂环羽扇豆烷衍生物的P2Y12受体拮抗剂作用测试
2.1方法：使用含有2mL缓冲的柠檬酸钠的20mL注射器，从健康志愿者采集血液。将血液转移至聚丙烯管中，并在室温离心（100g）5min。然后手机浮在表面的富含血小板血浆（PRP），稀释，并在将其用于聚集测量之前进行血小板计数。
在玻璃管中37℃进行血小板聚集的测量（血小板聚集仪）。将4μL测试化合物（比需要的终浓度高100倍的DMSO溶液）与392μL新制备的PRP混合，并伴随搅拌孵育1min。然后向混合物中加入4μL 250μM的ADP溶液。持续搅拌，通过按照G.V.R.Born的方法记录光密度变化（Born. Nature, 1962, 194:927），监测聚集的测量6-8min。使用以高度表示的聚集振幅计算结果，并以抑制百分数表示。
2.2结果：通过以上方法得到的结果，所制备的裂环羽扇豆烷衍生物1-10,1a-4a对血小板聚集均表现出较强的抑制作用，也说明其对P2Y12受体具有很强的拮抗作用，如表1所示。
表1 裂环羽扇豆烷衍生物的血小板聚集抑制作用IC50值（nM）
2.3结论：所制备的裂环羽扇豆烷衍生物1-10,1a-4a对血小板聚集均表现出较强的抑制作用，也说明其对P2Y12受体具有很强的拮抗作用，具有潜在的血栓性疾病的预防、缓解或治疗作用，具有潜在的药物开发价值。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.裂环羽扇豆烷衍生物，结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ所示：
其中，R1为H或1-10个碳的烷基或1-12个碳的芳基或1-3个糖；R2为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖；R3为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖。
2.权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.药物组合物，其含有权利要求1或2中任一项所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物，进一步包括以下具体化合物：
。
5.如权利要求1-4所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的P2Y12受体拮抗剂样作用，及其在制备用于预防、治疗或缓解血栓性疾病的药物用途，所述的血栓性疾病包括：静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛，远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变、腹水，脏器功能障碍；动脉血栓引起的心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛，心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常、脑梗死、脑出血、偏瘫、意识障碍，脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞，供血组织缺血性坏死；毛细血管血栓形成的弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征、皮肤粘膜栓塞性坏死、微循环衰竭及器官功能障碍。
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