CN108101951A - 一种甾体糖苷类化合物的制备方法及其在制备抗结核病药物中的应用 - Google Patents
一种甾体糖苷类化合物的制备方法及其在制备抗结核病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种甾体糖苷类化合物的制备方法及其在制备抗结核病药物中的应用,具体涉及一种式I结构的甾体糖苷化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学领域,具体涉及一种甾体糖苷类化合物的制备方法及其在制备抗结核病药物中的应用。
背景技术
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病,是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病,潜伏期4~8周,其中80%发生在肺部。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶(MptpB)是结合分枝杆菌的重要毒力因子,是造成肺结核的重要原因。MptpB被认为是抗结核药物的新靶点。开发新型MptpB抑制剂,成为攻克结核病的有效途径。
甾体糖苷类化合物具有多种生物活性,例如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒等,先前发明人发现一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物具有抗HCV活性,经进一下活性测试发现,该化合物还具有很强的MptpB抑制活性。
发明内容
本发明提供一种式I结构的甾体糖苷化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)化合物1与化合物2在碱性条件下,于有机溶剂中,反应生成式II化合物;
(2)式II化合物于有机溶剂中,在氟离子存在下,生成式I化合物。
步骤(1)所述的碱性条件优选由LiHMDS、NaHMDS或NaH提供,有机溶剂优选THF,反应温度优选在0~-40℃下进行;化合物2的摩尔用量为化合物 1的1.5~3.0倍;步骤(2)所述有机溶剂优选THF或DMF,氟离子优选由TBAF 或CsF提供。
本发明的另一实施方案提供一种制备上述式I化合物的中间体,其特征在于所述中间体具有如下式II所示结构:
本发明的另一实施方案提供上述式I化合物在制备抗结核药物中的应用。所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
一种抗结核药物,其特征在于其以式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该抗结核药物还任选包括其他抗结核药物和/或药学上可接受的辅料。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解,下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则,本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取化合物1(1.0mmol)、化合物2(2.5mmol)溶于干燥的THF(25mL)中氩气保护下冷却至-15℃,加入LiHMDS(2.0mmol,1.0M in THF),反应1.5h后,加入饱和NH4Cl(5mL)终止反应,用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和NaCl(50mL×3)洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc=5/1-2.5/1)得到白色固体(630mg,78.2%),即为式II 化合物,结构确证数据:ESI-MS(m/z):806.5[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3): δ5.42(d,J=5.2Hz,1H,CH=C),5.25(d,J=8.5Hz,1H,CH=C),4.83(d,J=1.4Hz,1H,H-1'),4.75–4.69(m,1H,CONH),4.30-4.26(m,1H,TBSOCHCOO),3.75 –3.70(m,3H),3.50–3.44(m,1H),3.36(dd,J=12.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J= 19.2,8.8Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),2.18(dd,J=25.6,10.9Hz,2H),2.08(dd,J= 19.1,9.1Hz,1H),2.02–1.88(m,3H),1.85–1.81(m,1H),1.80(s,3H,CH3),1.78 (s,3H,CH3),1.74–1.66(m,3H),1.64–1.52(m,3H),1.42–1.38(m,1H),1.36(s, 9H,t-Bu-Boc),1.31–1.27(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,3H,CH3-6),1.13(dd,J= 13.6,3.7Hz,1H),1.07(s,3H,CH3-19),1.05–1.00(m,1H),0.96(s,9H,t-Bu-TBS), 0.90(s,3H,CH3-18),0.13(s,3H,CH3-TBS),0.10(s,3H,CH3-TBS).
实施例2
称取式II化合物(1.0mmol)溶于THF(30mL)中,加入Bu4NF(0.1mmol),室温反应1.0h后,减压蒸除THF,EtOAc(30mL)萃取,用饱和NaCl(10mL×3) 洗涤,合并有机层,用无水Na2SO4干燥,过滤、浓缩,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇,15:1-10:1)得到白色固体,即为式I化合物(636mg,92%);结构确证数据:ESI-MS(m/z):692.4[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40(d,J=5.2Hz, 1H,,CH=C),5.24(d,J=8.5Hz,1H,CH=C),4.85(d,J=1.4Hz,1H,H-1'),4.75– 4.69(m,1H,CONH),4.25-4.23(m,1H),3.75–3.70(m,3H),3.50–3.44(m,1H),3.36(dd,J=12.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J=19.2,8.8Hz,1H),2.42–2.36(m,1H), 2.18(dd,J=25.6,10.9Hz,2H),2.08(dd,J=19.1,9.1Hz,1H),2.02–1.88(m,3H), 1.85–1.81(m,1H),1.80(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.74–1.66(m,3H),1.64 –1.52(m,3H),1.42–1.38(m,1H),1.36(s,9H,t-Bu-Boc),1.31–1.27(m,1H), 1.24(d,J=6.3Hz,3H,CH3-6),1.13(dd,J=13.6,3.7Hz,1H),1.07(s,3H,CH3-19), 1.05–1.00(m,1H),0.90(s,3H,CH3-18).
实施例3
称取化合物1(1.0mmol)、化合物2(1.5mmol)溶于干燥的THF(25mL)中氩气保护下冷却至-40℃,加入NaHMDS(1.5mmol),反应1.5h后,加入饱和 NH4Cl(5mL)终止反应,用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和NaCl (50mL×3)洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc=5/1-2.5/1)得到白色固体(616mg,76.4%),即为式II化合物,结构确证数据与实施例1一致。
实施例4
称取式II化合物(1.0mmol)溶于DMF(30mL)中,加入CsF(0.15mmol),室温反应1.0h后,减压蒸除DMF,EtOAc(30mL)萃取,用饱和NaCl(10mL×3) 洗涤,合并有机层,用无水Na2SO4干燥,过滤、浓缩,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇,15:1-10:1)得到白色固体,即为式I化合物(600mg,86.7%);结构确证数据与实施例2一致。
实施例5结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制实验
按照中国发明专利(申请号:201510660475.8)公开的结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制实验方法,对本发明式I、化合物1及naphthazarin的MptpB 抑制活性进行测试,结果如下:
化合物 | IC50(μM) |
式I化合物 | 15.6±2.3 |
化合物1 | >100 |
naphthazarin | 93.6±13.5 |
Claims (6)
1.一种式I结构的甾体糖苷化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)化合物1与化合物2在碱性条件下,于有机溶剂中,反应生成式II化合物;
(2)式II化合物于有机溶剂中,在氟离子存在下,反应生成式I化合物。
2.权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述的碱性条件优选由LiHMDS、NaHMDS或NaH提供,有机溶剂优选THF,反应温度优选在0~-40℃下进行;化合物2的摩尔用量为化合物1的1.5~3.0倍。
3.权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)所述有机溶剂优选THF或DMF,氟离子优选由TBAF或CsF提供。
4.一种制备上述式I化合物的中间体,其特征在于所述中间体具有如下式II所示结构:
5.权利要求1制备的式I化合物在制备抗结核药物中的应用。所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
6.一种抗结核药物,其特征在于其以权利要求1制备的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该抗结核药物还任选包括其他抗结核药物和/或药学上可接受的辅料。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108003212A (zh) * | 2017-12-24 | 2018-05-08 | 扬州工业职业技术学院 | 一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用 |
CN116730961A (zh) * | 2023-06-12 | 2023-09-12 | 湖北省妇幼保健院(湖北省妇女儿童医院) | 一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104693266A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 于跃 | 一种皂苷的合成方法 |
CN105121419B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-08-03 | 于跃 | Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN108003212A (zh) * | 2017-12-24 | 2018-05-08 | 扬州工业职业技术学院 | 一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104693266A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 于跃 | 一种皂苷的合成方法 |
CN105121419B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-08-03 | 于跃 | Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN108003212A (zh) * | 2017-12-24 | 2018-05-08 | 扬州工业职业技术学院 | 一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
FILIP S. EKHOLM: "An approach to the synthesis and attachment of scillabiose to steroids", 《STEROIDS》 * |
GAOPENG SONG: "Discovery of the First Series of Small Molecule H5N1 Entry Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
JINHUA WEI: "Glycosynthase with Broad Substrate Specificity – an Efficient Biocatalyst for the Construction of Oligosaccharide Library", 《EUR.J. ORG.CHEM.》 * |
孟雪飞: "肺结核合并丙肝患者治疗方案的选择研究", 《临床肺科杂志》 * |
宁永成: "《有机化合物结构鉴定与有机波谱学》", 31 January 2000 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108003212A (zh) * | 2017-12-24 | 2018-05-08 | 扬州工业职业技术学院 | 一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用 |
CN116730961A (zh) * | 2023-06-12 | 2023-09-12 | 湖北省妇幼保健院(湖北省妇女儿童医院) | 一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 |
CN116730961B (zh) * | 2023-06-12 | 2024-01-23 | 湖北省妇幼保健院(湖北省妇女儿童医院) | 一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 |
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