CN116730961B - 一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 - Google Patents
一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明通过对拟茎点霉菌株(Phomopsis sp.TJ507a)的乙醇提取物进行分离纯化，得到5个新化合物，综合运用多种波谱分析方法和其他手段，确定其为没药烷型倍半萜类化合物，并通过对化合物1‑5的MptpB抑制活性评价，发现化合物1和2对MptpB有良好的抑制作用，本发明为开发新的MtptB抑制剂以及抗耐药结核病的药物提供了备选化合物，同时对于间座壳属真菌的综合开发利用具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用。
背景技术
结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，近年来随着耐多药结核病，广泛耐药结核病及与HIV共感染结核病的出现，导致结核病的发病率出现回升的迹象，成为全球三大致命性的传染病之一。目前能够用于治疗耐药结核病的药物品种很少，且治疗时间长达18个月或更久，治愈率仅有55％左右，临床急需要找到对耐药结核分枝杆菌作用优良且不易产生耐药性的新型抗结核病药物。
微生物的代谢产物是抗菌药物的重要来源。近年来，研究者们发现通过抑制结核分枝杆菌的毒力因子结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B(Mycobacterium tuberculosisprotein-tyrosine-phosphatase B,MptpB)分泌是研发新型抗耐药结核病的具有潜力的方向。但至今为止尚没有能够进入临床试验的相关药物问世，因此，通过寻找更具有潜力的先导化合物或天然产物的MptpB抑制剂，开发新型的抗耐药结核病的药物具有重大的研究意义和科研价值。
拟茎点霉(Phomopsis sp.)是无性型间座壳属真菌，属于半知菌亚门、腔孢纲、球壳孢目的真菌，其分布广泛，种类多，在热带和亚热带地区中尤为常见。此类真菌作为一种常见的内生真菌，常与植物互相作用，又是能引起植物病的植物病原，宿主的各种生理生化反应都与其次生代谢产物相关。对间座壳属次生代谢产物的研究调查发现，间座壳素为间座壳属真菌特有次生代谢产物，具有良好的MptpB抑制作用，无性型间座壳属真菌拟茎点霉次生代谢产物类型更为丰富，极有可能分离出效果更好的MptpB抑制剂，因此，从拟茎点霉中筛选具有MptpB抑制活性的新的天然产物具有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用。
为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种式1化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述式1化合物的结构如下：
本发明的另一实施方案提供上述式1化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。
优选的，所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
本发明的另一实施方案提供一种抗结核药物，以上述式1化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐作为有效成分。
优选的，所述抗结核药物还包括药学上可接受的药用辅料。
优选的，所述抗结核药物还包括其他抗结核药物。
优选的，所述抗结核药物的剂型选自固体制剂或液体制剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过对拟茎点霉(Phomopsis sp.TJ507a)的乙醇提取物进行分离纯化，得到5个新化合物，综合运用多种波谱分析方法和其他手段，确定其为没药烷型倍半萜类化合物，并通过对化合物1-5的MptpB抑制活性评价，发现化合物1和2对MptpB有良好的抑制作用。
具体实施方式
以下通过具体较佳实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。
需要说明的是，无特殊说明外，本发明中涉及到的化学试剂均通过商业渠道购买。
本发明中所选用的拟茎点霉菌株(Phomopsis sp.TJ507a)于2016年11月17日保藏于中国典型培养物保藏中心(地址：中国武汉市武汉大学)，保藏编号：CCTCC NO：M2016651，已在申请号为201710295050.0的中国专利中公开。
一种从拟茎点霉菌株(Phomopsis sp.TJ507a)的乙醇提取物中分离纯化化合物1-5的方法，包括如下步骤：
在无菌操作台中将菌种复活，拷贝三代后进行鉴定，基因序列鉴定无误后，大量拷贝菌种作为种子，将菌种进行接种，在1L的玻璃锥形瓶中加入200g大米和200mL水灭菌后作为固体培养基，将种子接入培养基中进行大量发酵，发酵20kg(以大米计)，在25℃的恒温条件下发酵28天，用乙醇超声提取，得到的提取物用乙酸乙酯/水体系进行萃取，萃取后得到粗膏285g。
粗膏拌样后，采取80-100目正相硅胶填柱，ether-EtOAc(10:1-EtOAc neat,v/v)作为流动相进行梯度洗脱，拟茎点霉总膏根据极性划段为Fr.1A-Fr.6A；其中Fr.2A极性中等偏小，溶解性较好，先以Sephadex LH-20化段后，再经silica gel CC和MPLC(ODS)色谱分离方法反复分离后，使用HPLC(Agilent1260)制备，得到化合物1-5，质量分别为5.5mg、4.3mg、3.2mg、11.4mg和7.6mg。
对化合物1-5的结构鉴定：
化合物1：无色油状,IR vmax＝3415,2960,2924,2881,1672,1639,1450,1377,1204,1051,911,846and 637cm–1；1H(CDCl3,400MHz)和13C NMR(CDCl3,100MHz)；(+)-HRESIMS m/z 277.1798[M+Na]+(C15H26O3Na的计算数据：277.1799)；化合物1的结构式如下所示：
化合物2：无色油状,IR vmax＝3397,2959,2924,1630,1604,1451,1420,1381,1202,1032,913,891and 610cm–1；1H(CDCl3,400MHz)和13C NMR(CDCl3,100MHz)；(+)-HRESIMS m/z 277.1802[M+Na]+(C15H26O3Na的计算数据：277.1799)；化合物2的结构式如下所示：
化合物1和化合物2的核磁共振(NMR)数据如表1所示：
表1
化合物3：无色油状,IR vmax＝2959,2872,1680,1604,1454,1380,1221,1049,948,and 637cm–1；1H(CDCl3,400MHz)和13CNMR(CDCl3,100MHz)；(+)-HRESIMS m/z 277.1792[M+Na]+(C15H26O3Na的计算数据：277.1780)；化合物3的结构式如下所示：
化合物4：无色油状,IR vmax＝3414,2960,2924,1670,1632,1450,1379,1201,1201,1050,997,890,637cm–1；1H(CDCl3,400MHz)和13C NMR(CDCl3,100MHz)；(+)-HRESIMS m/z 279.1750[M+Na]+(C15H28O3Na的计算数据：279.1745)；化合物4的结构式如下所示：
化合物3和化合物4的核磁共振(NMR)数据如表2所示：
表2
化合物5：无色油状,(+)-HRESIMS m/z293.2098[M+Na]+(C15H28O3Na的计算数据：293.2087)；化合物5的结构式如下所示：
化合物5的核磁共振(NMR)数据如表3所示：
表3
化合物1-5对MptpB的抑制作用，具体步骤如下：
采用6,8-二氟-4-甲基-7-羟基香豆素磷酸酯(DiFMUP)为底物，在ReactionBuffer(25mM Mops缓冲剂、50mM NaCl，1mM DTT(还原剂)0.05％Tween 20(表面活性剂))，25℃，pH7.0中进行，PNPP被MptpB酶解，用紫外—可见分光光度计在405nm波长处测量其吸光度的变化而计算酶的活性；反应初始体系50μL，其中包含2μL的酶、27μM的底物pNPP、0.5μl不同浓度的化合物；反应开始5min到10min后，测定405nm波长处的吸光值，用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝1-[(实验组–空白组)/(阴性减空白组)]×100％，先对化合物进行初筛，然后将抑制率达到了50％以上的化合物测定其IC50值，每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示，试验结果如表4所示：
表4
a表示平均值±SD，n＝3，boleanolic acid为阳性对照。
从表中可以看出，化合物1和2对MptpB均有显著的抑制作用，且其效果强于阳性对照。
最后需要说明的是：以上实施例不以任何形式限制本发明。对本领域技术人员来说，在本发明基础上，可以对其作一些修改和改进。因此，凡在不偏离本发明精神的基础上所做的任何修改或改进，均属于本发明要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.一种式1化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式1化合物的结构如下：
2.如权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
4.一种抗结核药物，其特征在于，以权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的抗结核药物，其特征在于，所述抗结核药物还包括药学上可接受的药用辅料。
6.根据权利要求5所述的抗结核药物，其特征在于，所述抗结核药物的剂型选自固体制剂或液体制剂。
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| CN108101951A (zh) * | 2017-12-24 | 2018-06-01 | 扬州工业职业技术学院 | 一种甾体糖苷类化合物的制备方法及其在制备抗结核病药物中的应用 |
| CN108795774A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 华中科技大学 | 一种拟茎点霉及其次生代谢产物中新甾体类化合物的分离应用 |
| CN114105913A (zh) * | 2021-09-30 | 2022-03-01 | 暨南大学 | 二倍半萜化合物、其合成基因簇与合成方法 |
-
2023
- 2023-06-12 CN CN202310690836.8A patent/CN116730961B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015197075A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | University Of Copenhagen | Methods and materials for production of terpenoids |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116730961A (zh) | 2023-09-12 |
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