TWI577382B - 植物萃取物 - Google Patents

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TWI577382B
TWI577382B TW099110875A TW99110875A TWI577382B TW I577382 B TWI577382 B TW I577382B TW 099110875 A TW099110875 A TW 099110875A TW 99110875 A TW99110875 A TW 99110875A TW I577382 B TWI577382 B TW I577382B
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Description

植物萃取物
本發明大致上係關於一種含有施德丁(statins)之植物萃取物，本發明亦關於一種獲得此種萃取物之方法及其用途。
草本補充品係廣為人知且經使用於補強傳統飲食與藥物療法，此等補充品典型地係呈萃取物型式，其據信可提供保健及醫藥之好處，包括預防及治療疾病。
許多用於製造萃取物的植物係已知用於合成可用來維持人類健康的化學品，但無論如何，雖然此等萃取物之使用日益增加，對於植物-藥物交互作用的瞭解仍未成熟，對於此種交互作用的缺乏瞭解可能導致不利的反應，而可能危害生命或者更糟的情況是致命。
再者，此等萃取物的正確組成尚未經完整界定，因此許多植物的萃取物可能含有會對個體內藥物動力學產生不利影響之化合物。
例如，有一種普遍的植物萃取物為紅麴米，此種萃取物具有許多用途，包括食品染色以及為米酒中的成份，新近紅麴米萃取物業經用於降低脂肪與膽固醇含量，無論如何，紅麴米之已知萃取物含有顯著含量的雜質。
因此，去除一或多種此等雜質將有利於增加消費者對於萃取物正確含量的信賴，且提供主管機關有關萃取物組成的正確資料。
有需要提供雜質含量降低的植物萃取物，以克服或至少改善上述之一或多種不利條件。
有需要提供一種會對個體內藥物動力學產生不利影響之雜質含量降低的植物萃取物。
根據第一方面，本案提供一種含有一或多種施德丁(statins)之植物萃取物，且實質上不含極性化合物。
根據第二方面，本案提供一種含有一或多種施德丁之植物萃取物，且實質上不含於個體中會影響藥劑藥物動力學之極性化合物。
根據第三方面，本案提供一種製備萃取物之方法，其包括由一含有一或多種施德丁之植物材料中去除極性化合物之步驟。
根據第四方面，本案提供一種製備萃取物之方法，其包括由該植物萃取物中去除於個體中會影響藥劑之藥物動力學之極性化合物之步驟。
由植物萃取物中去除一或多種極性化合物實質上會有利地減少有害或不欲之植物-藥物交互作用。
所揭示之方法另一優點為在植物萃取物中提供一致性有效量之一或多種施德丁。
根據第五方面，本案提供一種組成物，其包含一種根據第一方面或第二方面之植物萃取物，以及藥學上可接受之載劑。
根據第六方面，本案提供一種劑型，其包含一種根據第一方面或第二方面之植物萃取物，以及藥學上可接受之載劑。
根據第七方面，本案提供一種利用根據第一方面或第二方面之植物萃取物以生產供治療或預防高脂血症之藥劑之用途。
根據第八方面，本案提供一種利用根據第一方面或第二方面之植物萃取物以生產供降低體內膽固醇之藥劑之用途。
根據第九方面，本案提供一種包裝的劑型，其包含一種根據第一方面或第二方面之植物萃取物，以及使用指南。
根據第十方面，本案提供一種利用根據第一方面或第二方面之植物萃取物以生產供抑制體內3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶之藥劑之用途。
根據第十一方面，本案提供一種製備植物萃取物之方法，其包含依序之下列步驟：
由植物材料中去除一或多種毒素；
由植物材料中去除一或多種極性化合物；
由植物材料形成一萃取物。
定義
下面列出一些定義，其可能有助於瞭解本發明的描述，這些係以概括性定義陳述而絕非限制本發明之範圍僅至該等項目，但係提出以便對下列描述有更佳的瞭解。
除非上下文有其他需要或特別地相反陳述，此處列舉為單一的整體、步驟或元件之本發明的整體、步驟或元件明顯地係涵蓋該等列舉之整體、步驟或元件之單數及複數型式。
於整篇說明書中，除非上下文有其他需要，「包含」乙詞或「包括」意指包括所陳述之步驟或元件或整體或諸步驟或元件或整體之群組，但未排除任何其他步驟或元件或整體或諸步驟或元件或整體之群組，因此於本說明書之上下文中，「包含」乙詞意指「主要而非單獨必要地包括」。
凡熟悉此方面技藝者將可體會到此處所描述之發明除了該等特別描述者之外，尚且容易加以變化與修飾，當知本發明係包括所有此等變化與修飾，本發明亦包括所有在此說明書中個別地或集體地提及或指出的步驟、特點、組成物及化合物，以及任何及所有組合或任何兩項或多項該等步驟或特點。
「藥物動力學」乙詞乃廣泛地闡釋為包括施用藥物至人類或動物體內的作用。具體而言，此詞涉及藥物的吸收、分布、代謝及排泄；作用的開始；有效期；生物轉化；藥物之代謝物之排泄效果與途徑。
「極性化合物」、「諸極性化合物」名詞及其文法上的變化詞在本說明書之上下文中意指植物萃取物中之化合物，典型地係有機化合物，該萃取物整體係具有非-零偶極矩者。
在本說明書之上下文中「天然產生」乙詞意指於植物材料中天然產生的化合物，例如施德丁。
「植物材料」乙詞應被廣泛地解釋為包括植物界、真菌界及藻類的所有成員，該植物材料可包含該植物材料之固體質量或萃取液。
在本說明書之上下文中「施用」乙詞及其文法上的變化詞包括藉由任何適當的手段將本發明之化合物或組成物接觸、施加、傳遞或提供至一有機體或一表面。
在本說明書之上下文中「處理」乙詞意指任何及所有治療疾病狀態或徵狀，預防疾病成立，或者防止、阻礙、減緩或反轉疾病或其他任何不欲徴狀之進展的用法。
在本說明書之上下文中「治療有效量」乙詞包括本發明化合物或組成物之一足夠但無毒性的使用量以提供所需之治療效果，所需要的真正使用量將視一些因素因個體而異，例如待治療的物種、個體的年齡及大致狀況、待處理狀況的嚴重程度、施用模式等等；因此不可能界定一確實的「有效量」，無論如何，對任何特定案例而言，適當的「有效量」可由普通精於此方面技藝之人士利用慣常的實驗而決定。
在本說明書之上下文中「個體」乙詞包括人類及社會上、經濟上或研究上任何物種的個體，包括但不侷限於下列種類的成員：羊、牛、馬、豬、貓、犬、靈長類(包括人類及非人類靈長類)、囓齒目動物、鼠科動物、山羊、野兔、及鳥類。
本文中使用的「劑型」意指適合作為待治療個體之單位劑量之物理上分離單元；包含預定量植物萃取物之各單位結合所需之藥學載劑係經計算可產生所需治療效果，植物萃取物可與適合之藥學上可接受之載劑一起調配成以有效量之可接受劑量單元供方便且有效率地施用。若為含有輔助性活性成份之組成物，劑量的決定係參考該等成份之習用的劑量及施用方式。
「藥學上可接受之載劑」意欲包括溶劑、分散性介質、塗覆劑、抗細菌及抗真菌劑、等滲壓及吸收延遲劑等類似物，使用此等介質及試劑供藥學活性物質係此方面技藝已知者，除非迄今任何習知介質或試劑係與化合物不相容，可考慮利用其於治療性組成物及治療與預防之方法中。
「實質上」乙詞並未排除「完全地」之情況，例如一組成物係「實質上無」Y便可能完全地沒有Y，或者是，該組成物仍可能含有1-10%的Y，若必須，「實質上」乙詞可由本發明之定義中刪除。
本文中使用的「約」乙字在配劑之組成份濃度的上下文描述中，典型地意指陳述值之+/- 5%，更典型地意指陳述值之+/- 4%，更典型地意指陳述值之+/- 3%，更典型地意指陳述值之+/- 2%，甚至更典型地意指陳述值之+/- 1%，及甚至更典型地意指陳述值之+/- 0.5%。
在整個揭露內容中，某些具體例可用範圍格式揭示，當知該等範圍格式之描述僅為了方便及簡潔之目的，而不應被解釋成對所揭示之範圍有不具彈性的限制，於是一項範圍之描述應被視為已明確地揭露所有可能的次範圍以及在該範圍內個別的數值；例如像是由1至6的範圍描述應被視為已明確地揭露次範圍例如由1至3、由1至4、由1至5、由2至4、由2至6、由3至6等，以及在該範圍內個別的數值，例如1、2、3、4、5及6，不論範圍寬度如何，此項原則皆適用。
某些具體例在此處亦可能廣泛地及概括地描述，每一落入該上位性揭示之較窄的種類及亞群亦構成該揭示之一部分，其包括已附帶或負面限制去除任何選自該物種之標的之具體例之上位性描述，不論所排除的物質是否在此處被明確引述。
選擇性具體例之揭示
此處將揭示出含有一或多種施德丁之植物萃取物之例示非限制性之具體例。
該植物萃取物實質上不含會影響個體中藥物之藥物動力學之極性化合物。
於一具體例中，一或多種施德丁係天然發生之施德丁且可選自下列組成之群組：羅伐施德丁(lovastatin)、辛伐施德丁(simvastatin)、帕伐施德丁(pravastatin)及美伐施德丁(mevastatin)。
較佳地，一或多種羅伐施德丁係選自一或多種紅麴素(monacolins)，於一較佳之具體例中，該一或多種紅麴素係選自下列組成之群組：紅麴素K、紅麴素J、紅麴素L及紅麴素M；較佳地，該一或多種紅麴素係選自紅麴素K及紅麴素J；於一最佳之具體例中，該紅麴素為紅麴素K。
於另一具體例中，紅麴素K在植物萃取物中之存在量範圍係選自下列組成之群組：每克之植物萃取物含約0.01-500毫克；約0.1-400毫克；約0.2-300毫克；約0.2-200毫克；約0.2-100毫克；約0.2-50毫克；約0.2-25毫克；約0.2-10毫克；約0.2-5毫克及約0.2-2毫克。較佳者，紅麴素K在植物萃取物中之存在量範圍係每克之植物萃取物含約0.2-1毫克。
於另一具體例中，植物萃取物係微生物發酵之產物，宜於微生物發酵中使用之微生物為紫紅麴菌(Monascus purpureus)，或者是，於微生物發酵中使用之微生物為粉紅色紅麴菌(Monascus ruber)及紅麴菌(Monascus pilosus)。
於另一具體例中，植物萃取物係萃取自屬於禾本科(Poaceae)的植物。
於一較佳之植物萃取物具體例中，植物係選自下列組成之群組之穀類植物：玉蜀黍、稻米、小麥、大麥、高粱、小米、燕麥、裸麥、黑小麥及蕎麥。
選擇地，植物係豆科(Fabaceae)植物，於一較佳之具體例中，植物係選自菜豆屬(Phaseolus)之豆類，較佳者，該豆類可為選自下列組成之群組：四季豆(P. vulgaris)、長豆(P. filiformis)、花豆(P. coccineus)、青豆(P. lunatus)、斑豆(P. maculatus)、紅豆(P. acutifolius)。
於進一步較佳具體例中，該穀類植物為稻米，該稻米宜為紅麴米。
於另一具體例中，植物萃取物係萃取自真菌，該真菌宜為側耳屬(Pleurotus)真菌，較佳之側耳屬真菌為秀珍菇(pleurotus ostreatus)。
於一具體例中，至少50%之極性化合物由該萃取物中去除，較佳者為至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%之極性化合物由該萃取物中去除；更佳者為至少95%之極性化合物由該萃取物中去除。或者是，該植物萃取物可由每公克該萃取物中去除0.26克之極性化合物。
於一具體例中，該植物萃取物具有少於30重量%之極性化合物，宜少於25重量%之極性化合物，宜少於20重量%之極性化合物，宜少於15重量%之極性化合物，宜少於10重量%之極性化合物，宜少於5重量%之極性化合物，宜少於4重量%之極性化合物，宜少於3重量%之極性化合物，宜少於2重量%之極性化合物，宜少於1重量%之極性化合物，宜少於0.5重量%之極性化合物。
本案亦提供一種製備萃取物之方法，其包括由植物性材料去除極性化合物之步驟，其中該植物性材料含有一或多種施德丁。
本案亦提供一種製備萃取物之方法，其包括由含有一或多種施德丁之植物性材料去除一或多種於個體中會影響藥劑之藥物動力學之極性化合物之步驟。
於一具體例中，該植物性材料係固態植物性物質。
於另一具體例中，該植物性材料之大小係選自下列範圍：約0.1公分-1公分；約0.2-0.9公分及0.3-0.9公分；該植物性材料之大小宜為0.3-0.9公分。
於一具體例中，該植物性材料在製備萃取物之前可先經研磨。
該等經研磨之植物性材料之顆粒大小係選自下列範圍：約0.1毫米-2毫米；約0.2毫米-1毫米；約0.3毫米-1毫米；約0.4毫米-1毫米及約0.5毫米-1毫米；該等經研磨之植物性材料之顆粒大小宜為0.5毫米-1毫米。
於一選擇性具體例中，該植物性材料在製備萃取物之前可先經超因波處理。
於一具體例中，該方法進一步包括在去除該等一或多種極性化合物之步驟前，先由植物性材料中去除一或多種毒素之步驟，該毒素包括橘黴素(citrinin)及單寧酸。
於一具體例中，該等一或多種毒素係藉由曝露該植物性材料至一用以溶解該一或多種毒素之溶劑而予以去除，於一具體例中，用以溶解該一或多種毒素之溶劑為微酸性，亦即供溶解該一或多種毒素之溶劑之pH值係介於約5至少於7之間，更宜為約6至少於7之間，然而更宜為約6.5至少於7之間；較佳者，該溶劑含有一鹽類，例如鹼金屬之有機鹽，例示性鹽類可選自下列組成之群組：磷酸鈉、乙酸鈉及碳酸氫鈉，再者，有機酸亦可存在於該溶劑中供溶解該一或多種毒素。
有機酸宜為一羧酸，最適宜之羧酸為乙酸。
該鹽溶液之適合濃度係選自下列組成之群組：0.05M、0.1M、0.15M及0.2M，較佳者，該鹽溶液係包含0.1M乙酸鈉，該乙酸宜為一0.5%的溶液。
於一較佳之具體例中，鹽溶液之使用量範圍係選自下列組成之群組：0.5毫升/克、1毫升/克、1.5毫升/克、2毫升/克、2.5毫升/克、3毫升/克、3.5毫升/克、4毫升/克、4.5毫升/克、5毫升/克、5.5毫升/克、6毫升/克、6.5毫升/克、7毫升/克、7.5毫升/克、8毫升/克、8.5毫升/克、9毫升/克、9.5毫升/克及10毫升/克植物性材料，較佳者，該鹽溶液之使用量為4毫升/克植物性材料。
於一具體例中，曝露該植物性材料至含有一或多種鹽與一有機酸之溶液的步驟係於20-60℃下進行8-36小時，更佳者，該植物性材料之曝露時間係選自下列組成之群組：約8-34小時、約10-32小時、約12-30小時、約14-28小時、約16-26小時、約18-26小時、約20-26小時及約22-26小時；於一最佳之具體例中，該植物性材料係曝露至含有一或多種鹽與一有機酸之溶液歷時12小時。
於另一具體例中，該植物性材料係於20-60℃下曝露至含有一或多種鹽與一有機酸之溶液，較佳者，該植物性材料係曝露於選自下列之溫度範圍：21-55℃、22-50℃、23-45℃、24-40℃、25-35℃、25-30℃；於一最佳之具體例中，該植物性材料係於23℃下曝露至含有一或多種鹽與一有機酸之溶液歷時12小時。
該萃取物宜具有每克紅麴米萃取物少於500微克之橘黴素，更宜為少於450微克，更宜為少於400微克，更宜為少於350微克，更宜為少於300微克，更宜為少於250微克，更宜為少於200微克，更宜為少於150微克，更宜為少於100微克之橘黴素；於一最佳之具體例中，該萃取物係具有每克紅麴米萃取物介於332微克及133微克之間的橘黴素。
於一具體例中，該植物性材料一旦業經去除一或多種毒素，則於20-60℃下曝露至一水系溶液以去除一或多種極性化合物，最佳者為將植物性材料曝露至水系溶液歷時選自下列組成之群組：約8-34小時、約10-32小時、約12-30小時、約14-28小時、約16-26小時、約18-26小時、約20-26小時及約22-26小時；於一最佳之具體例中，該植物性材料係曝露至水系溶液歷時12小時。
於另一具體例中，該植物性材料係於20-60℃下曝露至水系溶液，較佳者，該植物性材料係於選自下列之溫度範圍曝露至水溶液：21-55℃、22-50℃、23-45℃、24-40℃、25-35℃、25-30℃；於一最佳之具體例中，該植物性材料係於23℃下曝露至水系溶液歷時12小時。
於一較佳之具體例中，水溶液之使用量範圍係選自下列組成之群組：0.5毫升/克、1毫升/克、1.5毫升/克、2毫升/克、2.5毫升/克、3毫升/克、3.5毫升/克、4毫升/克、4.5毫升/克、5毫升/克、5.5毫升/克、6毫升/克、6.5毫升/克、7毫升/克、7.5毫升/克、8毫升/克、8.5毫升/克、9毫升/克、9.5毫升/克及10毫升/克植物性材料，較佳者，該水系溶液之使用量為4毫升/克植物性材料。
於一最佳之具體例中，該水系溶液為水。
有利地，此步驟不僅去除極性化合物亦去除任何殘留在植物性材料之鹽溶液。
在不欲受限於任何特定理論之情況下，相信存在於植物萃取物中的一或多種極性化合物會藉由抑制個體中某些酵素之方式干預所施用藥劑之藥物動力學，據信這些酵素包括但不侷限於細胞色素P450，包括亞型1A2、2C9及3A4；及p-糖蛋白。p-糖蛋白係一種具有廣泛基質專一性之ATP-依賴性輸出幫浦，p-糖蛋白運送各種基質通過細胞膜，包括藥劑例如秋水仙素、泰克利瑪(tacrolimus)及奎尼定(quinidine)；化學治療劑例如滅必治(etoposide)、小紅莓(doxorubicin)及長春鹼(vinblastine)；脂肪類、類固醇、外來生物素(xenobiotics)、胜肽類、膽紅素、像地高辛(digoxin)之強心配醣體、免疫抑制劑、像醣皮質類固醇(dexamethasone)之糖皮質激素及像蛋白酶抑制劑及非核苷類反轉錄酶抑制劑之HIV-第1型的抗反轉錄病毒藥劑，因此去除極性化合物會減少不利的藥物-草藥交互作用。
是以在一較佳之具體例中，一或多種極性化合物經由與細胞色素P450及p-糖蛋白交互作用而影響所施用藥劑之藥物動力學。
在不欲受限於任何特定理論之情況下，相信極性化合物會藉由結合至細胞色素P450及/或p-糖蛋白之方式影響所施用藥劑之藥物動力學。
於另一具體例中，本方法進一步包括由該固態植物性材料生成液態萃取物之步驟。
該植物性材料一旦業經去除一或多種毒素，則宜於20-50℃下曝露至一有機溶液歷時約8-36小時，最佳者為將植物性材料曝露至有機溶液歷時選自下列組成之群組：約8-34小時、約10-32小時、約12-30小時、約14-28小時、約16-26小時、約18-26小時、約20-26小時及約22-26小時；於一最佳之具體例中，該植物性材料係曝露至有機溶液歷時12小時。
於另一具體例中，該植物性材料係於20-50℃下曝露至有機溶液，較佳者，該植物性材料係於選自下列之溫度範圍曝露至有機溶液：21-50℃、22-45℃、23-40℃、24-35℃、25-30℃；於一最佳之具體例中，該植物性材料係於25℃下曝露至有機溶液歷時12小時。
於一較佳之具體例中，有機溶液之使用量範圍係選自下列組成之群組：0.5毫升/克、1毫升/克、1.5毫升/克、2毫升/克、2.5毫升/克、3毫升/克、3.5毫升/克、4毫升/克、4.5毫升/克、5毫升/克、5.5毫升/克、6毫升/克、6.5毫升/克、7毫升/克、7.5毫升/克、8毫升/克、8.5毫升/克、9毫升/克、9.5毫升/克及10毫升/克植物性材料，較佳者，該有機溶液之使用量為4毫升/克植物性材料。
於一具體例中，該有機溶液係選自下列組成之群組：醇類、醚類、鹵仿類、酮類及伸烷基乙二醇，該有機溶液宜含有一與水可混溶之有機化合物；該有機溶液可含有至少50%之有機化合物於水中，該有機溶液宜含有至少70%之有機化合物於水中；於一較佳之具體例中，該有機溶液為醇類，最佳者該醇為70%之乙醇。
於一進一步較佳之具體例中，該方法包括由液態萃取物蒸發溶劑及蒸發液態萃取物之溶劑至產生乾燥的植物萃取物之步驟。
較佳者，該萃取溶液係利用一旋轉式蒸發器予以蒸發。
較佳者，可採用攪拌以增加該萃取方法之效率，攪拌可於該萃取方法之一或多項步驟中進行，該攪拌宜藉超音波處理。
於另一具體例中，本案提供一組成物，其包含根據本案揭示之植物萃取物以及藥學上可接受之載劑。
然而於另一具體例中，本案提供一劑型，其包含根據本案揭示之植物萃取物以及藥學上可接受之載劑。
根據本案所揭示者，該植物萃取物可單獨施用，選擇地，該萃取物可以醫藥、保健食品、獸醫用、農業用或工業用配劑型式施用，其包含至少一種根據本發明之植物萃取物。
該植物萃取物可與其他已知之治療劑合併使用，包括抗真菌劑、抗細菌劑、化學治療劑等，適合之製劑乃列於例如Merk Index,A n Encyclopaedia of Chemicals,Drugs and Biologicals,12 th Ed.,1996，其全部內容係以參考方式併入本文。
包括本發明植物萃取物之活性製劑的組合物可具有相乘效果。
施用之便利模式包括口服施用、吸入式、經皮施用、局部用藥膏或凝膠或粉末、或經直腸施用，較佳者，該萃取物係經口服施用。
視施用途徑而定，該配劑及/或萃取物可經一物質塗覆以保護化合物免於酵素、酸及其他可能鈍化該化合物之治療活性之天然條件作用，此等塗覆物，例如腸溶性塗覆物，係熟悉此項技藝者所習知者。
植物萃取物之分散液亦可以甘油、液態聚乙二醇類及其混合物及以油類製備，在一般的貯存與使用條件下，醫藥製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
於一具體例中，植物萃取物可例如與一惰性稀釋劑或可吸收之可食性載劑一起經口施用，植物萃取物及其他成份亦可裝填於硬或軟殼明膠膠囊中、壓製成錠劑、或直接併入個人飲食中；供口服治療施用時，植物萃取物可與賦形劑合併並以下列型式使用：可攝取的錠劑、口含錠、喉片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、片劑等類似物。此等組成物及製劑適宜含有至少1重量%之植物萃取物。或者是，植物萃取物之組成物及製劑當然可更動且可例如合宜地介於以劑量單元的重量計約2%至約90%、約5%至約80%、約10%至約75%、約15%至約65%、約20%至約60%、約25%至約50%、約30%至約45%、或約35%至約45%，植物萃取物於治療有效之組成物中含量為足以獲得適合的劑量者。
輔助性活性化合物亦可併入本發明之組成物中。
於一具體例中，載劑可為一可經口施用之載劑。
另一醫藥組成物型式為一種經調配成適於口服施用之腸溶性塗覆之顆粒、錠劑或膠囊劑型。
亦併入本發明範圍內者為緩釋型製劑。
錠劑、喉片、藥丸、膠囊等類似物亦可含有下列物質：結合劑，例如黃蓍膠、金合歡、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻朊酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精，或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調味料。當劑量單元型式為膠囊時，其除了上述類型外亦可包含液體載劑。各種其他物質可以塗覆物型式存在或者另外修飾該劑量單元之物理型式，例如錠劑、藥丸或膠囊可經蟲膠、糖或兩者塗覆；糖漿或酏劑可含有類似物、蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯及丙酯作為防腐劑，色素及矯味劑，例如櫻桃或柳橙調味料。當然任何一種用於製備任一種劑量單元型式應係藥學上純的且以採用之用量係實質上無毒性的，再者，其類似物可被併入緩釋型製劑及配方。
該醫藥組成物可進一步包含一適合之緩衝劑以減輕酸水解作用，適合之緩衝劑為熟悉此方面技藝者所熟知且包括但非侷限於磷酸鹽類、檸檬酸鹽類、碳酸鹽類及其混合物。
可單獨或多重施用根據本發明之醫藥組成物，凡熟悉此方面技藝者將可藉由慣常的實驗來決定植物萃取物及/或組成物之有效、無毒性劑量程度以及施用方式。
再者，凡普通熟悉此方面技藝者將顯然地可決定適合之治療方案，例如在一定天數內每天所供應植物萃取物或組成物之劑量數目，可利用慣常的治療方案測定試驗予以確認。
一般而言，植物萃取物每24小時的有效劑量可於下列範圍內更動：每公斤體重約0.0001毫克至約1000毫克；適合地，每公斤體重約0.001毫克至約750毫克；每公斤體重約0.01毫克至約500毫克；每公斤體重約0.1毫克至約500毫克；每公斤體重約0.1毫克至約250毫克；或每公斤體重約1.0毫克至約250毫克。較適合地，每24小時的有效劑量可於下列範圍內更動：每公斤體重約1.0毫克至約200毫克；每公斤體重約1.0毫克至約100毫克；每公斤體重約1.0毫克至約50毫克；每公斤體重約1.0毫克至約25毫克；每公斤體重約5.0毫克至約50毫克；每公斤體重約5.0毫克至約20毫克；或每公斤體重約5.0毫克至約15毫克。
本案提供一種利用根據本案揭示之植物萃取物於製備供治療或預防高血脂症之藥劑之用途。
本案提供一種利用根據本案揭示之植物萃取物於製備供降低體內膽固醇之藥劑之用途。
本案提供一種利用根據本案揭示之植物萃取物於製備供抑制體內3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶之藥劑之用途。
本案亦提供一種包裝的劑型，其包含一種根據本案揭示之植物萃取物，以及使用指南。
 實施例
本發明之非限制性實施例(包括最佳模式)及比較性實施例將進一步以參考特定實施例的方式更詳細地描述，這些實施例不應被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。
實施例1：
紅麴米(RYR)之發酵作用
製備方法：
1.　於23℃下將稻米(Oryza sativa var. Japonica)浸泡於水(4毫升/克)中歷時1小時。
2.　然後將該稻米置於100℃之烤箱內歷時2小時。
3.　接著添加5%(w/w)紅麴菌。
4.　然後於24-30℃培育該稻米7-14天並每2天予以物理性攪拌。
實施例2
萃取方法
1.　令所有紅麴米(RYR)於23℃下曝露於0.1M乙酸鈉(4毫升/克紅麴米)歷時12小時，此步驟係用來由RYR中去除橘黴素及其他毒素，然後藉由濾紙或乾酪包布(cheesecloth)上之過濾作用去除鹽溶液。
2.　然後令該RYR萃取物於23℃下曝露於水(4毫升/克紅麴米)歷時12小時，此步驟則去除來自上面步驟1的RYR製備物中之極性化合物及任何殘留之鹽溶液，接著該鹽溶液則藉由濾紙或乾酪包布上之過濾作用予以去除。
3.　末了，最後的萃取步驟係採用70%乙醇(4毫升/克紅麴米)於23℃下歷時12小時以生產富含紅麴素K之RYR萃取物。
最終萃取之詳細內容
橘黴素含量為0.3-0.7微克/克紅麴米萃取物。
藉萃取方法去除之極性化合物之百分比為約94.5%，乾燥之萃取物之高效液相層析法(HPLC)分析圖係顯示於第1圖，HPLC的條件為：3微米孔徑管柱，兩種溶劑，溶劑A 0.01%甲酸及溶劑B 100%乙腈；流速0.7毫升/分鐘；梯度流動使0分鐘的溶劑A為97%，且於50分鐘時溶劑B為100%；落入0分鐘至10分鐘之範圍內的諸峰將顯示出極性化合物存在於該等乾燥之萃取物中。
正如第1A圖之HPLC分析圖所顯示者，該RYR材料在水處理之前含有極性析出物，正如165896201指出之區域所顯示者。
第1B圖係說明RYR在水處理後具有實質上減少之極性析出物，正如9534468指出之區域(在第1B圖上以紅線顯示者)所顯示者，在此區域內缺乏尖峰則表示由RYR材料中去除極性化合物，此點顯示在水處理後，約95%的極性化合物業由RYR材料中去除。
紅麴素K(羅伐施德丁)含量為0.5-2毫克/克紅麴米萃取物。
實施例3
RYR萃取物之藥物動力學的確認
細胞色素(CYP)P-450抑制作用的研究
於採用發光P450探針基質(其係甲蟲螢光素之衍生物)之CYP1A2A、CYP2C9及CYP3A4活性試驗(CYP1A2A、CYP2C9及CYP3A4 P450-GloTM,Promega)中係使用螢光素酶之基質，該衍生物並非螢光素酶之基質而係藉CYP轉化為螢光素，其接著與螢光素酶反應生成可測知量的光，此光則直接與P450活性成比例。
該CYP膜係以20微升不含螢光素之水(未處理之控制組)、柚皮素(naringenin)(CYP抑制劑，負面控制組)或RYR水萃取物在不同的濃度下(1.25毫克/毫升、2.5毫克/毫升及5毫克/毫升，藥劑處理)於一白色透明96孔盤(Costar)上處理，該盤係於37℃下前-培育10分鐘，隨後該反應係藉由NADPH再生溶液之添加予以啟動並於37℃下培育20分鐘；然後終止反應，藉由添加ATP檢測試劑至所有的孔內以開始發冷光的檢測，所有樣本的發冷光係藉Infinite F200微量盤分析儀(Tecan)加以測量。
於CYP活性試驗中觀察到的發冷光訊號係直接與酵素活性成比例，來自未處理之CYP反應之淨訊號代表所有的CYP活性，100微克/毫升柚皮素(一種CYP抑制劑)之添加係作為試驗之負面控制組。由未處理之CYP反應對於與測試化合物(RYR水萃取物)反應之平均淨訊號改變情形可說明此化合物調節CYP活性之情形，當測試化合物之發冷光訊號高於未處理樣本時即說明此化合物可提高CYP活性；當發冷光訊號低於未處理樣本時即意謂此化合物可抑制CYP活性，其結果(第2圖)即說明RYR水萃取物誘發了CYP1A2A、CYP2C9及CYP3A4之抑制作用，該EYS-NYP產物(於去除極性化合物後獲得之RYR萃取物)說明了對CYP活性極低之抑制作用。
P-糖蛋白(P-gp)活性之研究
採用一酵素套組Pgp-GloTM試驗系統(Promega,USA)分析RYR水萃取物對P-gp活性之影響，此試驗偵測化合物對細胞膜析出物中重組人類P-gp的效應並依賴螢火蟲之光-產生反應的ATP依賴性，ATP係先與P-gp一起培育，然後終止該P-gp ATP酶反應，同時剩餘之未代謝之ATP則以螢光酶產生之發冷光信號形式被檢測，P-gp-依賴性之發冷光衰減現象反映出ATP被P-gp消耗的情形；因此信號衰減越大，P-gp活性越高，於是含有刺激P-gp ATP酶之化合物之樣本將具有明顯較未處理之樣本為低的信號。P-gp、該反應混合物及ATP檢測劑之配製係依照廠商之操作指南，20微升之RYR水萃取物係以不同濃度製備(1.25、2.5及5毫克/毫升)，弗洛帕米(verapamil)(正面控制組，0.5mM)及NaVO4(一種P-gp抑制劑，0.25mM)係分別加至白色透明96孔盤(具清澈平底，Costar,Inc.,NY)上，然後將P-gp加入含有測試化合物之小孔內並於37℃下培育5分鐘。該反應係藉由Mg-ATP溶液之添加而啟動，令該96孔盤於37℃下培育40分鐘，然後終止其反應，並藉由添加ATP檢測劑至所有小孔內的方式開始檢測發冷光現象，並以Infinite F200微量盤分析儀(Tecan，澳洲)加以測量所產生的發冷光現象。
於該P-gp活性試驗中，RYR水萃取物對P-gp ATP酶之效應係藉由比較未處理之樣本(基本的)及經RYR水萃取物處理之樣本與NaVO4(原釩酸鈉)-處理之控制組而檢視(參見第3圖)，NaVO4係P-gp之選擇性抑制劑，而經NaVO4處理之樣本不具有P-gp ATP酶活性；在NaVO4不存在下，可測得基本的及經藥劑-刺激之P-gp ATP酶活性，在NaVO4存在下之ATP消耗係歸因於微量非-P-gp ATP酶活性存在於膜配劑中，在NaVO4-處理之樣本與未經處理之樣本間的發冷光信號差異代表基本的P-gp ATP酶活性；而在NaVO4-處理之樣本與經測試化合物(RYR水萃取物)處理之樣本間的發冷光信號差異則代表在測試化合物存在下之P-gp ATP酶活性。
如第4圖所示者，添加RYR水萃取物會明顯提昇P-gp活性而且該活化作用係視劑量而定的；這些結果顯示RYR水萃取物含有P-gp基質，當其與P-gp一起培育時，ATP會被P-gp消耗，且在與NaVO4-處理之樣本比較下可觀察到發冷光的強烈改變，該EYS-NYP產物對於P-gp活性顯示出相當低的活化作用，此點意味著RYR中無法影響P-gp活性的化合物已藉由該方法有效去除。
CaCO-2吸收作用試驗
將90-100%合流之燒瓶以胰蛋白酶/EDTA收成，以含血清之介質中和，並予以離心；將細胞丸粒再次懸浮於無血清之培養液中，該培養液係由基礎接種培養液(BD Biosciences)及Mito+血清增量劑(BD Biosciences)組成，並以6x105細胞/平方公分接種至6孔細胞培養鑲嵌物(Corning,NY)上，該鑲嵌物含有一膠原類型I之聚酯0.4微米微孔膜，該接種培養液係於需要使用分化培養液之實驗中，以腸道細胞分化培養液(BD Biosciences)細胞接種24小時後予以替換；該介質係每48小時予以替換而且細胞係維持在37℃、95%相對濕度及5% CO2。於腸道細胞分化培養液中培育三天後，該CaCO-2單層膜則可用於滲透性研究。
該等研究係採用具有跨上皮電阻(TEER)值大於300Ω cm2之生理學及形態學上已發展好的CaCO-2細胞單層膜。
這些研究所採用之運送介質係含有10 mM HEPES之經修飾之韓氏(Han’s)緩衝液，頂點及基底面隔間的pH值皆為7.5，在所有的實驗前，各單層係以緩衝液洗滌兩次並測量TEER值以確定單層膜之完整性。弗洛帕米之頂點至基底面(A至B)運送係在測試化合物不存在及存在下測量，弗洛帕米所採用的濃度為100μM，其乃遠低於它的Km值~60μM，該測試化合物之濃度在此試驗中係選用10μM，該研究係藉由添加適當體積之含有地高辛的緩衝液至單層之頂點(A至B)或基底面(B至A)端而啟動。該頂點及基底面隔間的體積分別為1.6及2.8毫升，且測試化合物(作為抑制劑)係以10μM之濃度添加至單層之兩端，單層膜接著於37℃下培育3小時，樣本係分別於0分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘及180分鐘時由基底面隔間取出；且於培育期間分別在0分鐘由頂點隔間取出並以HPLC分析弗洛帕米之濃度。弗洛帕米之A至B之滲透性係數(P eff )係在測試化合物不存在及存在下加以計算。
於調查RYR水萃取物在酵素層面的效應(P-gp及CYP試驗)之後，即採用CaCO-2吸收作用試驗分析RYR水萃取物於細胞層面的效應。利用CaCO-2細胞單層膜之活體外研究係預測人體內腸黏膜滲透性之有利工具，於該等試驗中，將50微升1xPBS(控制組)或RYR水萃取物以不同濃度(20毫克/毫升及50毫克/毫升，經藥劑處理)與弗洛帕米在100微克/毫升下加入組織培養皿之頂端隔間，由基底面及頂端隔間取出之樣本其濃度係由一校準曲線(資料未顯示)加以計算，其係藉由測量獲自注射弗洛帕米標準液(259微克/毫升、125微克/毫升、30微克/毫升、15微克/毫升、7.5微克/毫升及3微克/毫升)之波峰面積加以建構，而且迴歸分析線性方程為y=27043x-11153(r2=0.098)，RYR水萃取物提昇(2倍)弗洛帕米在CaCO-2研究中之淨吸收作用，但無論如何，該等EYS-NYP產物(根據所揭示之方法生產)乃顯示出類似控制組之結果，此點說明該方法能夠有效去除RYR中該等會影響藥劑於體內之藥物動力學之極性化合物(第5圖)。
動物研究
體重200-270克之雄性Sprague-Dawley大鼠係購自新加坡國立大學(NUS，新加坡)動物之家，老鼠係根據機構準則照料，動物係以慣常條件在控制之黑暗/光亮(12小時/12小時)循環及調節的溫度(25℃)下豢養，將八隻大鼠分配為兩組(2x4隻動物)，每組試驗四回合。
該大鼠以1毫升之100毫克/毫升RYR極性萃取物(前處理組)或1毫升鹽水(控制組)前處理30分鐘，然後將該動物經口投予10毫克/公斤之弗洛帕米，該大鼠係利用K他命及甲苯噻(xylazine)(兩者以100毫克/毫升)予以麻醉，血液樣本係在藥劑施用後0、30、60、120、240、360及480分鐘時由頸靜脈收集至一1.5毫升微量離心管中，並於13,000rpm進行立即離心2分鐘，將澄清之血漿層轉移至乾淨的管內並添加等體積的乙腈以便由樣本去除蛋白質，經以渦旋簡單混合後，令諸樣本於13,000rpm離心2分鐘；將上澄液轉移至HPLC小瓶內並接著藉HPLC分析其之弗洛帕米含量，未知樣本之波峰面積比例係藉由參考弗洛帕米之一校準曲線(利用一無藥劑合辦之大鼠血漿樣本建構)轉化為濃度。
RYR水萃取物之添加明顯地提昇弗洛帕米於動物模式中的吸收作用，於30分鐘之時間點，弗洛帕米於藥劑-處理之動物中的程度顯示出比控制組及極性化合物已去除之RYR萃取物(EYS-NYP樣本)約1.6倍高的吸收作用(第6圖)。
結論
本發明揭示之方法顯示將一或多種影響藥劑於個體內藥物動力學之極性化合物有效去除，於上述實施例中，已顯示一或多種極性化合物會顯著地增加弗洛帕米的吸收；弗洛帕米係苯基烷胺類之一種L-型鈣管道阻斷劑，其係用於治療高血壓、心絞痛、心律不整。弗洛帕米劑量過量之症狀包括：低血壓(低血壓病)；慢速心跳(心搏徐緩)；不規則心律(心律不整)及肺水腫。
因此，此種無法預期的藥劑-草藥交互作用乃對攝取RYR萃取物原本欲藉降低脂質及膽固醇以增進心血管健康之個體造成潛在地生命威脅。
請求
顯然對於熟悉此方面技藝之人士而言，於閱讀前面揭示之內容後，在未偏離本發明之精神與範圍之情況下，本發明之各種其他修飾與改變係顯而易見的，茲謹陳明所有此等修飾與改變應屬於後附申請專利範圍之範圍內。
後附圖示係說明一揭示之具體例及用於解釋該揭示之具體例之原則，無論如何當知這些圖式係供說明之目的而非作為界定本發明之限制用。
第1A圖　顯示紅麴米萃取物在去除極性化合物前的HPLC分析圖。
第1B圖　顯示根據所揭示之方法獲得的乾燥之紅麴米萃取物在去除極性化合物後的HPLC分析圖。
第2圖　顯示採用紅麴米萃取物研究細胞色素P450抑制作用的結果。
第3圖　顯示利用負面控制組(NaVO4)測試極性化合物對P-糖蛋白之活性的結果。
第4圖　顯示採用紅麴米萃取物進行P-gp活性試驗的結果。
第5圖　顯示採用紅麴米萃取物以弗洛帕米(verapamil)進行CaCO-2吸收作用研究的結果。
第6圖顯示採用紅麴米萃取物以弗洛帕米(verapamil)進行動物吸收作用研究的結果。

Claims (20)

  1. 一種由含有一或多種施德丁之紅麴米製備萃取物之方法，該方法包括下列步驟：由紅麴米去除一或多種毒素；在20-60℃之溫度下以水處理該紅麴米歷時8至36小時，其中極性化合物為可溶的；及去除水，藉此由紅麴米去除極性化合物以產生植物萃取物，其中該植物萃取物包含一或多種施德丁且含有極性化合物，其量少於30%重量比之全部存在於紅麴米中之極性化合物，其中一或多種毒素藉由使紅麴米曝露於所選擇溶解該一或多種毒素之溶劑中而由紅麴米中去除一或多種毒素。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑含有鹼金屬鹽類。
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鹽類選自磷酸鈉、乙酸鈉及碳酸氫鈉所組成之群。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑又包含溶解該一或多種毒素之有機酸中。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中該有機酸為一羧酸。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中毒素包括橘黴素。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其包含由該 紅麴米生成一液體萃取物之步驟，其中生成液體萃取物之步驟包括曝露該紅麴米於有機溶液之步驟。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該有機溶液係選自醇類、醚類、鹵仿類及酮類所組成之群組。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該醇類為伸烷基二醇。
  10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該有機溶液係含有一與水可混溶之有機化合物。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該有機溶液係含有至少50%之有機化合物於水溶劑中。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該有機溶液係含有至少70%之有機化合物於水溶劑中。
  13. 根據申請專利範圍第7項之方法，其又包含下列步驟：由該液態萃取物中分離該紅麴米；及蒸發液態萃取物之溶劑至產生乾燥的植物萃取物。
  14. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該一或多種施德丁係選自下列組成之群組：羅伐施德丁(lovastatin)、辛伐施德丁(simvastatin)、帕 伐施德丁(pravastatin)及美伐施德丁(mevastatin)。
  15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該一或多種羅伐施德丁係選自一或多種紅麴素(monacolins)。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該一或多種紅麴素係選自紅麴素K、紅麴素J、紅麴素L及紅麴素M所組成之群組。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該紅麴素為紅麴素K。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該紅麴素K在萃取物中之存在量係每克萃取物含0.2毫克-1毫克。
  19. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少80%之極性化合物由該紅麴中去除以取得萃取物。
  20. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少95%之極性化合物由該紅麴中去除以取得萃取物。
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