ES2390188T3 - Análogos de nucleósidos antivirales - Google Patents

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Yarlagadda S. Babu
Pooran Chand
V. Satish Kumar
Pravin L. Kotian
Minwan Wu
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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**en la que:R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHR3)CO2Rb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN,COORa, CONRaRb, NHC(>=NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN>=NRb, NRaN>=CHRb, NRaC(O)NRbRc,NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH>=N-ORa, NRaC(>=NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONHC(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C(>=S)NRaRb, nitro, C(>=NRa)ORb oSO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, CH>=CF2, CH(>=NRa)ORb, CHO, CH>=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra,alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo),(imidazol-2-ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(>=NH)NH2, C(>=NH)NHOH,C(>=NOH)NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C(>=NRa)Rb, CH>=NNRaRb, CH>=NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C-CC(>=O)NRaRb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S(O)-alquilo, (CH2)n-S(O)-arilo, (CH2)n-S(O2)-alquilo, (CH2)n-S(O2)-arilo, (CH2)n-SO2NRaRb o (CH2)n-ORa; o R y R3 20 junto con los átomos a los que se unen pueden formar uncicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido,heteroarilo o heteroarilo sustituido;n es 0-5;R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC(O)ORb;R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido,alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo,acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unenforman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con elnitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino;yRc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido,cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con elátomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo oheteroarilo sustituido;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral enun animal.

Description

Análogos de nucleósidos antivirales.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades virales son una causa principal de muerte y pérdidas económicas en el mundo.
La familia Flaviviridae de virus consiste en tres géneros: los flavivirus (que incluyen los virus del dengue, del Nilo occidental y de la fiebre amarilla), el virus de la hepatitis (VHC) y los pestivirus (que incluyen el virus de la diarrea viral bovina, VDVB). Las enfermedades y estados patológicos producidos por los miembros de esta familia incluyen fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, encefalitis de St. Louis, hepatitis B y C, enfermedad del Nilo occidental y sida. Actualmente, las infecciones producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) son responsables del mayor número de muertes relacionadas con virus en todo el mundo. Aunque existen algunos fármacos útiles para tratar el VIH, sólo hay algunos fármacos útiles para tratar el VHB, y no hay fármacos que sean útiles en general para tratar el VHC.
La ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-carboxamida) es un nucleósido antiviral de amplio espectro, que no induce interferón, sintético. La ribavirina es estructuralmente similar a guanosina y presenta actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN incluyendo Flaviviridae (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). La ribavirina reduce los niveles séricos de la amino transferasa hasta niveles normales en el 40% de los pacientes, pero no disminuye los niveles séricos de ARN de VHC (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Por tanto, la ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina presenta toxicidad significativa y se sabe que induce anemia.
Los interferones (IFN) son compuestos que han estado comercialmente disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN son glicoproteínas producidas por células inmunitarias en respuesta a infección viral. Los IFN inhiben la replicación viral de muchos virus, incluyendo el VHC. Cuando se utilizan como tratamiento único para la infección por hepatitis C, el IFN suprime el ARN sérico de VHC hasta niveles indetectables. Adicionalmente, el IFN normaliza los niveles séricos de la amino transferasa. Desgraciadamente, los efectos del IFN son temporales y sólo se produce una respuesta sostenida en el 8%-9% de los pacientes infectados de manera crónica con VHC (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
El VHC es un virus de ARN monocatenario de cadena positiva con una ARN polimerasa dependiente de ARN bien caracterizada (RdRp) y una evolución de enfermedad bien caracterizada. El VHC ha infectado aproximadamente a 170 millones de personas en todo el mundo, conduciendo a una crisis sanitaria importante como resultado de la enfermedad. De hecho, durante los próximos años, el número de muertes por carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática relacionada con el VHC puede rebasar a las producidas por sida. Egipto es el país más afectado del mundo, estimándose que un 23% de la población es portadora del virus; mientras que en los EE.UU. se ha determinado recientemente que la prevalencia de infecciones crónicas es de aproximadamente el 1,87% (2,7 millones de personas). Las infecciones por VHC se vuelven crónicas en aproximadamente el 50% de los casos. De éstos, aproximadamente el 20% desarrolla cirrosis hepática que puede conducir a insuficiencia hepática, incluyendo carcinoma hepatocelular.
La región NS5B de VHC codifica para una RdRp de 65 KDa de la que se cree que es responsable de la replicación del genoma viral. Las RdRp funcionan como subunidad catalítica de la replicasa viral requerida para la replicación de todos los virus de cadena positiva. La proteína NS5B se ha caracterizado bien, se ha demostrado que posee el motivo GDD conservado de las RdRp y se han notificado sistemas de ensayo in vitro. Estudios de localización celular revelaron que NS5B se asocia a la membrana en el retículo endoplasmático al igual que NS5A, lo que sugiere que estas dos proteínas pueden permanecer asociadas entre sí tras el procesamiento proteolítico. Pruebas adicionales sugieren que NS3, NS4A y NS5B interaccionan entre sí para formar un complejo que funciona como parte de la maquinaria de replicación de VHC.
Se ha determinado la estructura cristalina por rayos X de la apoenzima de NS5B y tres publicaciones muy recientes describen la forma inusual de la molécula. Esta forma única para una polimerasa, que se asemeja a una esfera plana, se atribuye a amplias interacciones entre los subdominios de dedos y pulgar de tal forma que el sitio activoestá completamente rodeado, formando una cavidad de 15 Å de ancho y 20 Å de profundidad. Estudios de modelado demostraron que la apoenzima de NS5B puede adaptarse al molde-cebador sin gran movimiento de los subdominios, lo que sugiere que la estructura se conserva durante la reacción de polimerización. Se ha demostrado que los polipéptidos RdRp de diversos miembros de la familia Flaviviridae y otras familias virales se conservan (J.A. Bruenn, Nucleic Acids Research, vol. 19, n.º 2 pág. 217, 1991).
Actualmente, no existen agentes terapéuticos seguros y eficaces en el mercado que tengan como objetivo la polimerasa de VHC. Actualmente existe una necesidad de agentes terapéuticos y procedimientos terapéuticos que sean útiles para tratar infecciones virales, tales como las producidas por VHC, VIH y VHB.
S. A. Patil et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, 1994, páginas 5339-5342 dan a conocer que el compuesto de fórmula
(12)
5 es útil en el tratamiento del cáncer.
Nishimura N et al: “Synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine C-nucleosides. Isosteres of sangivamycin, tubercidin, and toyocamycin”, CARBOHYDRATE RESEARCH, ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLISHING COMPANY. AMSTERDAM,
10 NL, vol. 331, n.º 1, 9 de marzo de 2001 (09/03/2001), páginas 77-82, XP004317149, ISSN: 0008-6215) dan a conocer C-nucleótidos de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (compuestos 7-9) para su utilización contra virus de ADN y ARN (página 77).
Sumario de la invención
15 La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de ARN y ADN polimerasas virales (por ejemplo polimerasas del virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de lapolio, virus de Coxsackie A y B, rinovirus, echovirus, virus de la viruela, virus del Ébola y virus del Nilo occidental) y que son útiles para tratar el VHC, así como otras infecciones virales (por ejemplo infecciones flavivirales).
20 Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describe más adelante en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral en un animal (por ejemplo un ser humano).
25 Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto
30 de la presente descripción derivado de bases, ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, trifluoroacético y bencenosulfónico. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen, pero sin limitarse a, álcalis tales como sodio y amoniaco.
35 Los términos “tratar””, “tratando” y “tratamiento” tal como se utilizan en la presente memoria incluyen administrar un compuesto antes del comienzo de los síntomas clínicos de una enfermedad/estado patológico para prevenir cualquier síntoma, así como administrar un compuesto tras el comienzo de los síntomas clínicos de una enfermedad/estado patológico para reducir o eliminar cualquier síntoma, aspecto o característica de la
40 enfermedad/estado patológico. No es necesario que un tratamiento de este tipo sea absoluto para ser útil.
El término “animal” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como, pero sin limitarse a, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos y primates. En una forma de realización específica de la invención el animal es un ser humano.
45 El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, en referencia a tratar una enfermedad/estado patológico, se refiere a una cantidad de un compuesto, o bien solo o bien contenido en una composición farmacéutica que puede presentar cualquier efecto detectable, positivo sobre cualquier síntoma, aspecto o características de una enfermedad/estado patológico cuando se administra como una dosis única o en dosis múltiples. No es necesario que un efecto de este
50 tipo sea absoluto para ser beneficioso.
El término “alquilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos alquilo que presentan desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. En una forma de realización específica, los grupos alquilo presentan 1
55 4 átomos de carbono y se denominan alquilo inferior.
El término “alquilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que presenta
desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxialquilo, tri(alquil C1-C4)sililo, alcoxilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino, aciloxilo, oxiacilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, N3, carboxilo, ésteres de carboxilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. En una forma de realización específica de la invención, el término “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de entre el grupo constituido por alcoxilo, alcoxialquilo, tri(alquil C1-C4)sililo, acilo, acilamino, aciloxilo, oxiacilo, amino, aminoacilo, arilo, ariloxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, N3, carboxilo, ésteres de carboxilo, tiol, tioalquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tiocicloalquilo, tioheterocíclico, cicloalquilo, heteroarilo y heterocíclico.
Los términos “alquenilo” o “alqueno” tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a un grupo alquenilo que presenta desde 2 hasta 10 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 sitio de insaturación de alquenilo. Tales grupos se ejemplifican mediante vinil(eten-1-ilo), alilo, but-3-en-1-ilo y similares.
El término “alquenilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos alquenilo que presentan desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los descritos anteriormente para un alquilo sustituido.
El término “alquinilo” o “alquino” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquinilo que presenta 2-10 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 sitio de insaturación de alquinilo. Tales grupos se ejemplifican mediante, pero no se limitan a, etin-1-ilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, 1-metilprop-2-in-1-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, butin-3-ilo y similares.
El término “alquinilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos alquinilo que presentan desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los descritos anteriormente para un alquilo sustituido.
El término “alcoxilo” se refiere al grupo alquil-O-.
El término “alcoxilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo alquil-O-sustituido
El término “acilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- y heterocíclico-C(O).
El término “acilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)- sustituido, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)- sustituido, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(O)sustituido y heterocíclico-C(O)- sustituido.
El término “acilamino” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo-C(O)NZ1Z2 en el que cada Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido, y los sustituyentes descritos anteriormente en la definición de alquilo sustituido.
El término “aciloxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)Osustituido, alquenil-C(O) O-, alquenil-C(O)O- sustituido, alquinil-C(O)O-, alquinil-C(O)O- sustituido, aril-C(O)O-, aril-C(O)O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-sustituido, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O- sustituido.
El término “oxiacilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos alquil-OC(O)-, alquil-OC(O)sustituido, alquenil-OC(O)-, alquenil-OC(O)- sustituido, alquinil-OC(O)-, alquinil-OC(O)- sustituido, aril-OC(O)-, arilOC(O)- sustituido, cicloalquil-OC(O)-, cicloalquil-OC(O)- sustituido, heteroaril-OC(O)-, heteroaril-OC(O)- sustituido, heterocíclico-OC(O)- y heterocíclico-OC(O)- sustituido.
El término “amino” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -NH2.
El término “amino sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo-NZ1Z2 en el que Z1 y Z2 son tal como se describió anteriormente en la definición de acilamino, siempre que Z1 y Z2 no sean ambos hidrógeno.
El término “aminoacilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos -NZ3C(O)alquilo, NZ3C(O)alquilo sustituido, -NZ3C(O)cicloalquilo, -NZ3C(O)cicloalquilo sustituido, -NZ3C(O)alquenilo, NZ3C(O)alquenilo sustituido, -NZ3C(O)alquinilo, -NZ3C(O)alquinilo sustituido, -NZ3C(O)arilo, -NZ3C(O)arilo sustituido, -NZ3C(O)heteroarilo, -NZ3C(O)heteroarilo sustituido, -NZ3C(O)heterocíclico y -NZ3C(O)heterocíclico sustituido, en los que Z3 es hidrógeno o alquilo.
El término “arilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo cíclico aromático monovalente de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que presentan un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo), anillos condensados que pueden o no ser aromáticos. Los arilos a modo
5 de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo y naftilo.
El término “arilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos arilo que están sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido, y los sustituyentes descritos anteriormente en la definición de alquilo sustituido.
10 El término “ariloxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo aril-O- que incluye, a modo de ejemplo pero sin limitación, fenoxilo, naftoxilo y similares.
El término “ariloxilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos arilo-O- sustituidos. 15 El término “carboxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -COOH o sales del mismo.
El término “ésteres de carboxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos-C(O)O-alquilo, C(O)O-alquilo sustituido, -C(O) O-arilo y-C(O)O-arilo sustituido.
20 El término “cicloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a sistemas de anillo hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado, tales como los que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo. Los grupos a modo de ejemplo incluyen pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
25 El término “cicloalquilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un cicloalquilo que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por oxo (=O), tioxo (=S), alquilo, alquilo sustituido y los sustituyentes descritos en la definición de alquilo sustituido.
30 El término “cicloalcoxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos -O-cicloalquilo.
El término “cicloalcoxilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituido.
35 El término “formilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a HC(O)-.
El término “halógeno” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término “heteroarilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo aromático de entre 1 y 10
40 átomos de carbono y de entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, azufre en el anillo. Los átomos heteroátomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Tales grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) pudiendo ser o no los anillos condensados aromáticos y/o contener un heteroátomo. Los grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a,
45 heteroarilos que incluyen piridilo, pirrolilo, tienilo, indolilo, tiofenilo y furilo.
El término “heteroarilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido.
50 El término “heteroariloxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -O-heteroarilo.
El término “heteroariloxilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido.
55 El término “heterociclo” o “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo saturado o insaturado (pero no heteroarilo) que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, dentro del anillo en el que, en los sistemas de anillo condensado, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o
60 heteroarilo siempre que el punto de unión sea a través del anillo heterocíclico. Los heteroátomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas.
Las expresiones “heterociclo sustituido” o “heterocíclico sustituido” o “heterocicloalquilo sustituido” se refiere a grupos heterociclo que están sustituidos con desde 1 hasta 3 de los mismos sustituyentes definidos para arilo 65 sustituido.
Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero sin limitarse a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina,
5 piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y similares.
El término “heterocicliloxilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -O-heterocíclico.
10 El término “heterocicliloxilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo-O-heterocíclico sustituido.
El término “fosfato” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos -OP(O)(OH)2 (monofosfato o
15 fosfo), -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 (difosfato o difosfo) y -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 (trifosfato o trifosfo) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de los mismos. Se entiende que el oxígeno inicial del mono, di y trifosfato puede incluir el átomo de oxígeno de un azúcar.
El término “ésteres de fosfato” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los grupos mono, di y trifosfato 20 descritos anteriormente en los que uno o más de los grupos hidroxilo están sustituidos por un grupo alcoxilo.
El término “fosfonato” se refiere a los grupos -OP(O)(Z4)(OH) o -OP(O)(Z4)(OZ4) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de los mismos, en los que cada Z4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, ácido carboxílico y éster carboxílico. Se entiende que el oxígeno inicial del fosfonato puede incluir el
25 oxígeno de un azúcar.
El término “tiol” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -SH.
El término “tioalquilo” o “alquilotioéter” o “tioalcoxilo” se refiere a al grupo -S-alquilo.
30 El término “tioalquilo sustituido” o “alquiltioéter sustituido” o “tioalcoxilo sustituido” se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término “tiocicloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-cicloalquilo.
35 El término “tiocicloalquilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido.
El término “tioarilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-arilo. 40 El término “tioarilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo-S-arilo sustituido.
El término “tioheteroarilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-heteroarilo.
45 El término “tioheteroarilo sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido.
El término “tioheterocíclico” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-heterocíclico.
50 El término “tioheterocíclico sustituido” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -S-heterocíclico sustituido.
La expresión “cadena lateral de aminoácido” se refiere al sustituyente Z7 de α-aminoácidos de fórmula Z6NHCH(Z7)COOH en la que Z7 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido
55 y arilo y Z6 es hidrógeno o junto con Z7 y los átomos de nitrógeno y carbono unidos al mismo respectivamente forman un anillo heterocíclico. En una forma de realización, la cadena lateral de α-aminoácido es la cadena lateral de uno de los veinte L aminoácidos que se producen de manera natural.
Los azúcares descritos en la presente memoria pueden estar en la configuración o bien D o bien L. 60 Compuestos de fórmula I
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I:
en la que:
5 R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHRa)CO2Rb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN, COORa, CONRaRb, NHC(=NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN=NRb, NRaN=CHRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH=N-ORa, NRaC(=NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONHC(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo; ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C(=S)NRaRb, nitro, CH(NRa)ORb o
10 SO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH=CF2, CH(=NRa)ORb, CHO, CH=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra, alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), (imidazol-2-ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NOH)NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C(=NRa)Rb, CH=NNRaRb, CH=NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C=C
15 C(=O)NRaRb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S(O)-alquilo, (CH2)n-S(O)-arilo, (CH2)n-S(O2)-alquilo, (CH2)nS(O2)-arilo, (CH2)n-SO2NRaRb o (CH2)n-ORa; o R y R3 junto con los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
20 n es 0-5;
R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC(O)ORb;
R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;
25 Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el
30 nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; y
Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con el
35 átomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
40 En una forma de realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I:
en la que:
45 R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHRa)CO2Rb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN, COORa, CONRaRb, NHC(=NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN=NRb, NRaN=CHRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH=N-ORa, NRaC(=NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONH
50 C(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C(=S)NRaRb, nitro, CH(NRa)ORb o SO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH=CF2, CH(=NRa)ORb, CHO, CH=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra,
alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), (imidazol-2-ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NOH)NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C(=NRa)Rb, CH=NNRaRb, CH=NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C=CC(=O)NRaRb o N(=NHNH2)NHNH2; o R y R3 junto con los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
n es 0-5;
R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC(O)ORb;
R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; y
Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R es ORa, Cl, SRa, NRaRb o NRaNRbRc; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R es NRaRb; Ra se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo y NO; y Rb se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino.
En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R es NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHRa)CO2Rb, Cl, F, Br, I, CN, COORa, CONRaRb, NHC(=NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN=NRb, NRaN=CHRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH=N-ORa, NRaC(=NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONH-C(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb o SO2NRaRb.
En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R1 es H o NRaRb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R2 es un grupo de azúcar de nucleósido del grupo A, B, C, D, E; o F descritos más adelante en la presente memoria; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R2 es ribosa, 2-metilrribosa, 2-desoxirribosa; 2-desoxi-2-fluororribosa; arabinosa; 2-desoxi2-fluoroarabinosa; 2,3-didesoxirribosa; 2,3-didesoxi-2-fluoroarabinosa; 2,3-didesoxi-3-fluororribosa; 2,3-didesoxi-2,3dideshidrorribosa; 2,3-didesoxi-3-azidorribosa; 2,3-didesoxi-3-tiarribosa; o 2,3-didesoxi-3-oxarribosa; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R2 es tiorribosa, 2-desoxitiorribosa; 2-desoxi-2-fluorotiorribosa; tioarabinosa; 2-desoxi-2fluorotioarabinosa; 2,3-didesoxitiorribosa; 2,3-didesoxi-2-fluorotioarabinosa; 2,3-didesoxi-3-fluorotiorribosa; 2,3didesoxi-2,3-dideshidrotiorribosa; o 2,3-didesoxi-3-azidotiorribosa; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R2 es 4-hidroximetilciclopent-2-eno; 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopent-4-eno; 3-hidroxi-4hidroximetilciclopentano; 2-hidroxi-4-hidroximetilciclopenteno; 2-fluoro-3-hidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2,3dihidroxi-4-hidroximetil-5-metilenciclopentano; 4-hidroximetilciclopentano, 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentano; o 2,3-dihidroximetilciclobutano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R2 es 4-hidroximetilpirrolidina; 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; 2/3-hidroxi-4hidroximetilpirrolidina; 2-fluoro-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; o 3-fluoro-2-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R3 es CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH=CF2, CH(=NRa)ORb, CHO, CH=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra, alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), (imidazol-2ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NOH)NH2, acilo, acilo
15 sustituido, ORa, C(=NRa)Rb, CH=NNRaRb, CH=NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C=C-C(=O)NRaRb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S(O)-alquilo, (CH2)n-S(O)-arilo, (CH2)n-S(O2)-alquilo, (CH2)n-S(O2)-arilo, o (CH2)n-SO2NRaRb, (CH2)n-ORa.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió 20 anteriormente, en la que R3 es CN, alquilo sustituido, alquenilo, CONRaRb, CO2Ra, halógeno o C(=NH)NH2.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que R3 es CN, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, vinilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxilo, fluoro, bromo o C(=NH)NH2.
25 En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, en la que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo y alquilo sustituido; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de
30 pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, que es un compuesto de la siguiente fórmula (11);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, que es un compuesto de la 40 siguiente fórmula (III);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que X es H o alquilo.
En una forma de realización de la invención, “halógeno” es Br, Cl o F. Grupos de azúcar de nucleósido 50 La expresión “grupo de azúcar de nucleósido” tal como se utiliza en la presente memoria incluye grupos cíclicos y
acíclicos que pueden incluirse como la parte de azúcar de un análogo de nucleósido de fórmula I. Se conocen muchos ejemplos de tales grupos en el campo de la química de nucleósidos (véase por ejemplo Antiviral Drugs de John S. Driscoll (2002) publicado por Ashgate Publishing Ltd.).
5 El término grupo de azúcar de nucleósido incluye compuestos de tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo sustituidos y no sustituidos incluyendo los expuestos en el grupo (A) a continuación, compuestos de tetrahidrotiofenilo y dihidrotiofenilo sustituidos y no sustituidos incluyendo los expuestos en el grupo (B) a continuación, compuestos de alquilo sustituido y no sustituido incluyendo los expuestos en el grupo (C) a continuación, compuestos de cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos y no sustituidos incluyendo los expuestos en el grupo (D) a continuación, compuestos de
10 dihidropirrolidinilo y tetrahidropirrolidinilo sustituidos y no sustituidos incluyendo los expuestos en el grupo (E) a continuación, y compuestos de dioxolano sustituido y no sustituido, tioxolano sustituido y no sustituido y ditiolano sustituido y no sustituido incluyendo los expuestos en el grupo (F) a continuación.
Grupo A
15 Los ejemplos de compuestos de tetrahidro y dihidrofuranilo sustituidos incluyen los compuestos representados por las estructuras generales:
Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
25 Grupo B
Los ejemplos de compuestos tetrahidrotiofenilo y dihidrotiofenilo sustituidos incluyen los compuestos representados por las estructuras generales:
Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Grupo C
Los ejemplos de compuestos de alquilo sustituido incluyen los compuestos representados por:
Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Grupo D
Los ejemplos de compuestos de cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos incluyen los compuestos representados por las estructuras generales:
Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Grupo E
15 Los ejemplos de compuestos de dihidropirrolidinilo y tetrahidropirrolidinilo sustituidos incluyen los compuestos representados por las estructuras generales:
20 Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Grupo F
Los ejemplos de compuestos de dioxolano sustituido, tioxolano sustituido y ditiolano sustituido incluyen los compuestos representados por las estructuras generales:
Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Para las estructuras en los grupos A-F, se aplican las siguientes definiciones:
15 R7 es H, OR14, N3, NH2 o F; y R’7 es H, F, OH, O-alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; o R7 y R’7 juntos pueden ser =CH2, =CHF; en los que tanto R7 como R’7 no son OH; y cuando uno de R7 y R’7 es NH2, el otro no es OH; y cuando uno de R7 y R’7 es N3, el otro no es OH;
R8 es H, OR14, N3, NH2 o F; y R’8 es H, F, OH, O-alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
20 alquinilo o alquinilo sustituido; o R8 y R’8 juntos pueden ser =CH2, =CHF; en la que tanto R8 como R’8 no son OH; y cuando uno de R8 y R’8 es NH2, el otro no es OH; y cuando uno de R8 y R’8 es N3, el otro no es OH;
o R7 y R8 juntos pueden formar
en la que: R100 es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; en los que cualquier alquilo C1-12 y cicloalquilo C3-8 de R100 está no sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo y alcoxilo C1-4; y en los que cualquier arilo o heteroarilo de R100 está no
30 sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de R101;
cada R101 es independientemente halo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulfonilo C1-4, ciano, nitro, amino, fenilo, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alcanoílo C1-4, alcanoiloxilo C1-4 o alquiloxicarbonilo C1-4;
35 R9 es H, CH3, C2H5 o N3;
R’9 es CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-difosfato, CH2-trifosfato,
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo, arilo, arilo sustituido, aciloxialquilo o (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
R12 es un residuo de aminoácido unido en N (por ejemplo -NH-CH(CH3)CO2alquilo o -NH-CH(isopropil)-CO2alquilo); y R14 es H;
n es 2-5; y m es 10-20.
En una forma de realización específica de la invención para las estructuras en los grupos A-F: R7 es H, OR14, N3, NH2 o F; y R’7 es H, F, OH, O-alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; o R7 y R’7 juntos pueden ser =CH2, =CHF; en los que tanto R7 como R’7 no son
OH; y cuando uno de R7 y R’7 es NH2, el otro no es OH; y cuando uno de R7 y R’7 es N3, el otro no es OH; R7” es alquilo o alquilo sustituido. R8 es H, OR14, N3, NH2 o F; y R’8 es H, F, OH, O-alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo o alquinilo sustituido; o R8 y R’8 juntos pueden ser =CH2, =CHF; en los que tanto R8 como R’8 no son OH; y cuando uno de R8 y R’8 es NH2, el otro no es OH; y cuando uno de R8 y R’8 es N3, el otro no es OH; R9 es H, CH3, C2H5 o N3; R’9 es CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH,
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo, arilo, arilo sustituido, aciloxialquilo o (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
R12 es un residuo de aminoácido unido en N (por ejemplo -NH-CH(CH3)CO2alquilo o -NH-CH(isopropil)-CO2alquilo);
R13 es H, CH3, C2H5, CH2F, CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2OH, CH2N3, CH2CH2N3, CH2NH2 o CH2CH2NH2;
R14 es H;
n es 2-5; y
m es 10-20.
Isómeros y formas físicas
Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la invención que presentan un centro quiral pueden existir en y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Ha de entenderse que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención (por ejemplo un compuesto de fórmula I, que posee las propiedades útiles descritas en la presente memoria, conociéndose bien en la materia cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad antiviral utilizando las pruebas convencionales descritas en la presente memoria, o utilizando otras pruebas similares que se conocen bien en la materia.
Una forma de realización de la invención proporciona compuestos que presentan la estereoquímica absoluta representada en los ejemplos más adelante en la presente memoria.
Composiciones farmacéuticas, modos de administración y procedimientos de tratamiento
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula general I y una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula general I tal como se describe en la presente memoria. Tales composiciones farmacéuticas también pueden comprender un portador farmacéuticamente aceptable y otros componentes conocidos en la materia, o pueden comprender solamente un compuesto de la fórmula general I.
Los expertos en la materia conocen bien los portadores farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria, incluyendo, pero sin limitarse a, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes. Normalmente, el portador farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte a los compuestos activos y no presenta efectos secundarios o toxicidad perjudiciales en las condiciones de utilización. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices poliméricas.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse mediante cualquier procedimiento convencional disponible para su utilización conjuntamente con agentes farmacéuticos, ya sea agentes terapéuticos individuales o en combinación con agentes terapéuticos adicionales.
Los compuestos descritos se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto y la dosificación de la composición farmacéutica administrada variarán, naturalmente, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor; la gravedad y el estadio de la enfermedad o el estado patológico; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado.
Puede esperarse que la dosis diaria de principio activo sea de aproximadamente 0,001 a 1000 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal por día. En una forma de realización, la cantidad total es de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; en una forma de realización alternativa es de entre aproximadamente 1,1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día; todavía en otra forma de realización alternativa es de entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Las cantidades descritas anteriormente pueden administrarse como una serie de dosis más pequeñas durante un periodo de tiempo si se desea. La cantidad farmacéuticamente eficaz puede calcularse basándose en el peso del compuesto original que va a administrarse. Si la sal muestra actividad por sí misma, la cantidad farmacéuticamente eficaz puede estimarse como anteriormente utilizando el peso de la sal, o mediante otros medios conocidos por los expertos en la materia. La dosificación del principio activo puede realizarse de otra forma distinta a diariamente si se desea.
La cantidad total del compuesto administrado también se determinará por la vía, el momento y la frecuencia de administración así como por la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto secundario adverso que pudiera acompañar a la administración del compuesto y el efecto fisiológico deseado. Un experto en la materia apreciará que diversas enfermedades o estados patológicos, en particular enfermedades o estados patológicos crónicos, pueden requerir un tratamiento prolongado que implique múltiples administraciones.
Las formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria (formas de las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración) contienen desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 3000 mg de principio activo (es decir los compuestos dados a conocer) por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará presente normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,5-95% en peso basado en el peso total de la composición. Pueden administrarse múltiples formas farmacéuticas como parte de un único tratamiento. El principio activo puede administrarse para lograr concentraciones plasmáticas pico del principio activo de de desde aproximadamente 0,2 hasta 70 =M, o desde aproximadamente 1,0 hasta 10 =M.
El principio activo puede administrarse por vía oral en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas farmacéuticas líquidas, tales como elixires, jarabes y suspensiones. También puede administrarse por vía parenteral, en formas farmacéuticas líquidas estériles. El principio activo también puede administrarse por vía intranasal (gotas nasales) o mediante inhalación a través del sistema pulmonar, tal como mediante inhaladores de cantidad dosificada basados en propelente o dispositivos de inhalación de polvos secos. Son potencialmente posibles otras formas farmacéuticas tales como administración transdérmica, a través de mecanismos de parche o pomada.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluir (a) disoluciones líquidas, tales como una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobres, comprimidos, pastillas para chupar y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad farmacéuticamente eficaz predeterminada del principio activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina y los alcoholes de polietileno,
o bien con o bien sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente de emulsionamiento farmacéuticamente aceptable. Las formas en cápsula pueden ser del tipo habitual de cubierta de gelatina dura o blanda que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas en comprimido pueden incluir uno o más de los siguientes: lactosa, sacarosa, manito, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y portadores farmacológicamente compatibles. Las formas en pastilla para chupar pueden comprender el principio activo en un aroma, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que compren el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga, emulsiones y geles que contienen, además del principio activo, tales portadores tal como se conoce en la materia.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que
convierten la formulación en isotónica con la sangre del paciente, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, agentes de solubilización, agentes espesantes, agentes de estabilización y conservantes.
El compuesto puede administrarse en un diluyente fisiológicamente aceptable en un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido estéril o una mezcla de líquidos, incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol tal como polietilenglicol 400, glicerol, cetales, tales como 2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-metanol, éteres, un aceite, un ácido graso, un glicérido o éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa,
o agentes de emulsionamiento y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites, que pueden utilizarse en formulaciones parenterales, incluyen aceites de petróleo, animales, vegetales
o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen de cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y mineral. Los ácidos grasos adecuados para su utilización en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácido graso adecuados. Los jabones adecuados para su utilización en formulaciones parenterales incluyen sales de ácidos grasos y metal alcalino, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, alquil-, aril-y olefin-sulfonatos, alquil-, olefin-, éter- y monoglicéridosulfatos y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de polioxietileno y polipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil- beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales normalmente contienen desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 25% en peso del principio activo en disolución. Pueden utilizarse conservantes y tampones adecuados en tales formulaciones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que presentan un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones oscila desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de polietilensorbitano, tales como monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Los expertos en la materia también conocen bien excipientes farmacéuticamente aceptables. La elección de excipiente se determinará en parte por el compuesto particular, así como por el procedimiento particular utilizado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Los siguientes procedimientos y excipientes son meramente a modo de ejemplo y en modo alguno limitativos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables preferentemente no interfieren con la acción de los principios activos y no producen efectos secundarios adversos. Los portadores y excipientes adecuados incluyen disolventes tales como agua, alcohol y propilenglicol, diluyentes y absorbentes sólidos, tensioactivos, agentes de suspensión, aglutinantes de preparación de comprimidos, lubricantes, aromas y agentes colorantes.
Los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con otros componentes adecuados, pueden prepararse en formulaciones de aerosol que van a administrarse mediante inhalación. Estas formulaciones de aerosol pueden colocarse en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano y nitrógeno. Tales formulaciones de aerosol pueden administrarse mediante inhaladores de cantidad dosificada. También pueden formularse como agentes farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador.
Las formulaciones puede presentarse en recipientes sellados de dosis única o dosis múltiples, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su utilización. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección improvisada a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Los expertos habituales en la materia conocen bien los requisitos para los portadores farmacéuticamente aceptables eficaces para composiciones inyectables. Véanse Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Filadelfia, Pa., Banker y Chalmers, Eds., 238-250 (1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed., 622-630 (1986).
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, así como cremas, emulsiones y geles que contienen, además del principio activo, tales portadores, tal como se conoce en la materia. Además, pueden prepararse parches transdérmicos utilizando procedimientos conocidos en la materia.
Adicionalmente, las formulaciones adecuadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios
mediante la mezcla con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o fórmulas de pulverización que contienen, además del principio activo, tales portadores que se conoce en la materia que son apropiados.
Un experto en la materia apreciará que se dispone de procedimientos adecuados para administrar un compuesto de la presente invención a un paciente y, aunque puede utilizarse más de una vía para administrar un compuesto particular, una vía particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra vía.
Las formas de forma de realización útiles de formas de dosificación farmacéutica para la administración de los compuestos según la presente invención pueden ilustrarse tal como sigue.
Se prepara un gran número de cápsulas de cubierta dura llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales cada con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El principio activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicina miscible en agua.
Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación es 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o retrasar la absorción.
Los comprimidos/cápsulas de liberación inmediata son formas farmacéuticas orales sólidas preparadas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la disolución y administración inmediata del medicamento. El principio activo se mezcla en un líquido que contiene un componente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos oblongos o comprimidos sólidos mediante técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos farmacológicos pueden comprimirse con azúcares y polímeros o componentes efervescentes viscoelásticos y termoplásticos para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin necesidad de agua.
Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de gotas nasales, o cantidad dosificada y un inhalador nasal o bucal. El fármaco se administra a partir de una disolución nasal como una pulverización fina o a partir de un polvo como un aerosol.
La capacidad de un compuesto para inhibir las polimerasas virales puede evaluarse utilizando ensayos conocidos. La capacidad de un compuesto para inhibir la polimerasa NS5B de VHC puede evaluarse utilizando el siguiente ensayo.
Ensayo de la polimerasa NS5B de VHC
Se evaluó la actividad antiviral de los compuestos de prueba (Okuse et al., Antiviral Res. 2005, 65, 23-34) en la línea celular que replica ARN de VHC de manera estable, AVA5, derivada mediante transfección de la línea celular de hepatoblastoma humana, Huh7 (Blight et al., Sci. 2000, 290, 1972). Se añadieron los compuestos a los cultivos en división una vez al día durante tres días. Se cambiaron los medios con cada adición de compuesto. Los cultivos generalmente comenzaban el ensayo a una confluencia del 30-50% y alcanzaban la confluencia durante el último día de tratamiento. Se evaluaron los niveles intracelulares de ARN de VHC y la citotoxicidad 24 horas tras la última dosis de compuesto.
Se utilizaron cultivos por triplicado para determinar los niveles de ARN de VHC (en placas de 48 pocillos y 96 pocillos) y la citotoxicidad (en placas de 96 pocillos). Un total de seis cultivos control no tratados y cultivos por triplicado tratados con α-interferón y ribavirina sirvieron como controles antivirales y de toxicidad positivos.
Se midieron los niveles intracelulares de ARN de VHC utilizando un procedimiento de hibridación por transferencia convencional en el que los niveles de ARN de VHC se normalizan hasta los niveles de ARN de B-actina en cada cultivo individual (Okuse et al., Antivir. Res. 2005, 65, 23-34). Se midió la citotoxicidad utilizando un ensayo de captación de colorante rojo neutro (Korba y Gerin, Antivir. Res. 1992, 19, 55). Los niveles de ARN de VHC en los cultivos tratados se expresan como un porcentaje de los niveles medios de ARN detectados en los cultivos no tratados.
Los compuestos representativos de fórmula I demostraron actividad significativa en este ensayo.
Síntesis del compuesto
El compuesto de fórmula I puede prepararse utilizando productos intermedios sintéticos y procedimientos sintéticos que se conocen, o pueden prepararse utilizando los productos intermedios sintéticos y procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria, por ejemplo, tal como se describe en los siguientes esquemas.
En la presente memoria se utilizan las abreviaturas siguientes.
Tr: tritilo Bn: bencilo TBDPS: terc-butildifenilsililo m-CPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico TFA: ácido trifluoroacético TBDMSCl: cloruro de terc-butildimetilsililo DMF: dimetilformamida THF: tetrahidrofurano LDA: diisopropilamina de litio TEAB: bicarbonato de trietilamonio MmTrCl: cloruro de monometoxitritilo MMTrCl: cloruro de monometoxitritilo DMAP: dimetilaminopiridina DEAE: dietilaminoetil-Sepharose CMA-80: Cloroformo 80: MeOH 18: NH4OH :2 CMA-50: Cloroformo 50: MeOH 40: NH4OH :10 Bz: benzoílo BnBr: bromuro de bencilo LiHMDS: hexametildisilazano de litio TBDPSCI: cloruro de terc-butildifenilsililo DMSO: dimetilsulfóxido RMgBr: bromuro de alquilmagnesio DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno MeMgBr: bromuro de metilmagnesio
P: Representa un grupo protector adecuado
Esquema A-1.
Esquema A-2.
Se preparan compuestos sin 2’-C-metilo de la misma forma que la facilitada en el esquema A-1 partiendo de ribonolactona o ribosa con pequeñas modificaciones.
Esquema A-3.
Se preparan compuestos con S en el anillo y con/sin 2’-CH3 de la misma forma que la facilitada en el esquema A-1 15 con pequeñas modificaciones.
Esquema A-4.
Se preparan compuestos con anillo de ciclopentano partiendo de derivados de ciclopentanona protegidos adecuadamente.
10 Esquema A-5.
Se preparan compuestos con sistema de anillo de pirrolidina mediante la siguiente ruta.
La imina puede prepararse utilizando procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
Esquema A-6.
También se preparan compuestos con cadena lateral de alquilo de la misma forma que la facilitada en el esquema A-1 partiendo del aldehído correspondiente.
10 Se preparan los compuestos con ribosa modificada (tal como 2-desoxirribosa, 2-fluoro-2-desoxirribosa, arabinosa, 2,2’-difluoro-2-desoxirribosa, 3-desoxirribosa, 2,3-didesoxirribosa, 2,3-didesoxidideshidrorribosa, 4-azidorribosa, etc.), tiarribosa, pirrolidina, sistemas de anillo de ciclopentano a partir de procedimientos bien conocidos en la bibliografía y se convierten en el precursor deseado con grupo amino y ciano en el anillo de pirrol según el esquema
15 A-1.
Esquema B-1.
20 El grupo protector (P) podría ser cualquier grupo adecuado que puede desprotegerse en condiciones normales sin afectar a otros grupos en la molécula o a la propia molécula.
Esquema B-2.
25 Se preparan compuestos con sustituyente en R en la estructura (I) mediante el esquema siguiente. En este esquema se facilitan algunos ejemplos de los grupos.
La eliminación de los grupos protectores “P” proporciona compuestos de la invención.
Esquema B-3.
Esquema B-4.
Esquema B-5.
Esquema B-6.
Se preparan compuestos con sustituyente en R3 en la estructura (I) mediante los siguientes esquemas.
Esquema B-7.
Esquema B-8.
Esquema B-9.
Esquema B-10.
Esquema C-1.
Preparación de fosfatos, fosfonatos y trifosfatos.
Esquema C-2.
15 B y R’7 son iguales que en el esquema C-1.
Esquema C-3.
Esquema E-1.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Clorhidrato de (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran3,4-diol (1k).
10 a. A una disolución agitada de pirrol recién destilado (6,79 g, 100,89 mmol) en dietil éter (100 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (33,6 ml, 100,89 mmol, disolución 3 M en éter) lentamente a 20ºC. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a 20ºC durante 1 h y se eliminó el disolvente a vacío dando 1b. A 1b en diclorometano (500 ml) a 0ºC se añadió una disolución de (3R,4R,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-ol (1c, documento WO 2006/050161, 10,96 g, 25,22 mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitó adicionalmente a 4ºC
15 durante 72 h. Se extinguió la mezcla de reacción añadiendo disolución saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secaron sobre MgSO4. Tras la filtración, se trató el filtrado que contenía 1d con ácido trifluoroacético (4,14 g, 36,34 mmol) a 20ºC y se agitó durante 14 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Tras la
filtración, se concentró el filtrado dando 12,5 g de 1e bruto.
NOTA: También se utilizó THF para obtener el reactivo de Grignard en lugar de dietil éter. Se eliminó el THF mediante destilación y las trazas mediante obtención de azeótropo con tolueno.
b. Se añadió oxicloruro de fósforo (19,33 g, 126,1 mmol) a N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 min. A esta disolución se añadió 1e (12,1 g, 25,22 mmol) en diclorometano (50 ml) lentamente durante un periodo de 15 min. a 0ºC y se continuó agitando durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción añadiendo disolución saturada de acetato de sodio (100 ml) y se agitó durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar el diclorometano y se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Tras la filtración, se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida utilizando acetato de etilo en hexanos (del 0 al 12%) dando 2,92 g (el 22,6% de 1c) de 1f como un jarabe marrón oscuro. EM (ES-): 510,2 (M - H)-.
NOTA: También se utilizó sólo DMF como disolvente; no hubo necesidad de diclorometano. Para el tratamiento final se utilizó NaOH 2 N en lugar de acetato de sodio.
c. A una disolución agitada de 1f obtenido anteriormente (2,5 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de sodio (0,39 g, 9,77 mmol, dispersión del 60% en aceite mineral) a 0ºC. Tras agitar durante 30 min. a 0ºC, se añadió O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (1g, 1,15 g, 5,37 mmol, preparada mediante el procedimiento de Krause,
J.G. Synthesis, 1972, 140) a 0ºC y se agitó adicionalmente durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción añadiendo agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml) y se secaron (MgSO4). Tras la filtración, se concentró el filtrado dando 2,75 g de 1h como un jarabe oscuro. EM (ES+): 527,43 (M + H)+.
El compuesto 1h también puede prepararse de la siguiente forma.
d.
Se disolvió aldehído1f (5,2 kg, 10,16 moles) en metil terc-butil éter (72,8 l) y se cargó en un reactor SS limpio (600 l). Se añadieron Aliquat 336 (0,25 kg, 0,61 moles) y cloruro de amonio (6,53 kg, 122,07 moles) al reactor y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5ºC. Se añadió hidróxido de amonio (19,08 l, 137 moles, disolución al 28% en agua) a 0-5ºC seguido por la adición de una disolución de hidróxido de sodio fría (0-5ºC) (16,59 kg en 66 l de agua, 414,75 moles) a la misma temperatura durante un periodo de 3 h. Se inició la adición de hipoclorito de sodio (251 l, 222,58 moles, disolución al 6%) a 0ºC y durante la adición se permitió que la temperatura se elevara hasta 15ºC. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a TA durante 2 h. La CCF mostró la finalización de la reacción. Se añadió acetato de etilo (104 l) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 X 104 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (52 l), tiosulfato de sodio (2 X 156 l, disolución al 10%), agua (52 l) y salmuera (70 l) y se secaron sobre sulfato de sodio (10,4 kg). Tras la filtración, se concentró el filtrado a vacío por debajo de 40ºC dando el compuesto bruto 1h (4,4 kg) como un jarabe oscuro.
e.
A una disolución agitada de 1h (2,56 g, 4,88 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió agua (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución enfriada a 0ºC se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1,93 g, 17,10 mmol). Tras agitar durante 1 h, se añadió una disolución fría de hidróxido de potasio (2,19 g, 39,0 mmol) en agua y dioxano (20 ml + 20 ml) y se agitó adicionalmente a 0ºC durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Tras la filtración, se concentró el filtrado dando 2,6 g de 1i, que se utilizó tal cual para la siguiente etapa.
f.
A una disolución agitada de 1i (2,55 g, 4,88 mmol) en N,N-dimetilacetamida (70 ml) se añadió acetato de formamidina (5,08 g, 48,88 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 140ºC durante 3h. Se eliminó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida a vacío y se suspendió el residuo en agua (100 ml), que se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4). Tras la filtración, se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos (del 0 al 30%) proporcionando compuesto impuro (1,25 g). La purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice dio 0,48 g (el 17,8% de 1f) de 1j, 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4bis(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina, como un sólido marrón claro. 1H-RMN (CDCl3): 5 7,87 (s, 1H), 7,43-7,21 (m, 15H), 6,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,36 (a, 2H, D2O intercambiable), 4,83 (dd, J = 31,8, 12,2 Hz, 2H), 4,68-4,52 (m, 4H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 3,69 (dd, J =11,1, 3,6 Hz, 1H), 1,00 (s, 3H). EM (ES+): 551,40 (M + H)+.
NOTA: También pueden utilizarse ácido acético y n-BuOH como disolvente en lugar de dimetilacetamida.
g. A una disolución agitada de 1j (0,27 g, 0,484 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió tricloruro de boro (4,84 ml, 4,84 mmol, disolución 1 M en diclorometano) a -40ºC y se agitó la mezcla adicionalmente a -40ºC durante 30 min. y se llevó lentamente hasta 0ºC en aproximadamente 30 min. y se agitó a 0ºC durante 20 min. Se extinguió la reacción añadiendo alcohol etílico (50 ml) y se concentró a presión reducida. De nuevo se añadió alcohol etílico (50 ml) y se concentró. Se repitió esta operación 4 veces. Tras la concentración, se disolvió el residuo en una mezcla de alcohol isopropílico y metanol (20 y 2 ml) y se eliminó el metanol mediante concentración a vacío. Se separó el sólido, que se recogió mediante filtración y se secó a 60ºC a vacío proporcionando 39 mg (25%) de 1k, (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol, como un
5 sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 9,71 (sa, 1H, D2O intercambiable), 8,99 (sa, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (s, 1H), 7,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,8-4,0 (m, 3H, D2O intercambiable), 3,81-3,56 (m, 4H), 0,79 (s, 3H). EM (ES+): 281,6 (M + H)+. Análisis: Calc. para C12H16N4O4. HCl: C, 45,50; H, 5,40; N, 17,68; Cl, 11,19; Encontrado: C, 45,53; H, 5,54; N, 17,93; Cl, 11,17.
10 El compuesto 1k también puede prepararse de la siguiente forma.
h. A una disolución del compuesto 1j (128 g) en metanol (1,4 l), se añadió HCl conc. (130 ml) seguido por Pd/C al 10% (12 g) y se hidrogenó la mezcla a 70 psi (483 kPa) durante 10 h. Puesto que el compuesto precipitó de la disolución, se añadió agua (500 ml) a la mezcla y se calentó a 60ºC durante aproximadamente 1 h y se filtró a través
15 de una capa de Celite. Se resuspendió la capa de Celite con paladio en una mezcla de agua (400 ml) y metanol (400 ml) y se calentó a 60ºC durante aproximadamente 1 h y se filtró de nuevo a través de Celite. Se repitió esta operación hasta que no quedó compuesto sin disolver. Se concentraron a vacío los filtrados combinados y se recristalizaron en agua y etanol (1:20) dando 32,5 g del producto deseado 1k como cristales de color amarillo pálido. Se concentraron las aguas madre y se recristalizaron de nuevo dando otra recogida de 5,6 g.
Ejemplo 2
25 (2S,3R,4R,5R)-2-(4-(Dimetilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (2e).
30 a. Se trató una disolución de 1i (500 mg, 0,95 mmol, preparación facilitada según el ejemplo 1) en EtOH (25 ml) con NH4OH conc. (28-30%, 9,5 ml) y peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0,3 ml) seguido por agitación a TA durante 20 h. Se añadió peróxido de hidrógeno adicional (30% en agua, 0,1 ml) y se continuó agitando durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta la sequedad. Se trató el residuo con cloroformo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con cloroformo (50 ml). Se lavaron los extractos combinados con
35 salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron dando un jarabe amarillo (2a, 0,51 g). EM (ES-): 540,1 (M-H)-. Se disolvió el producto bruto 2a (0,48 g) en ortoformiato de trietilo (10 ml) y se trató con TFA (0,07 ml, 0,91 mmol) seguido por agitación a 80ºC durante 45 min. y concentración hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 1:1) dando 2b (375 mg, 76% durante 2 etapas, Rf= 0,33, hexanos/EtOAc =1:0) como un jarabe marrón claro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 11,70 (sa, 1H), 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,43-7,20 (m, 15H), 6,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,77
5 4,53 (m, 6H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 2H), 1,07 (s, 3H); EM (ES-): 550,6 (M-H)-.
b. Se trató una disolución de 2b (3,413 g, 6,19 mmol) en acetonitrilo (80 ml) con cloruro de benciltrietilamonio (2,88 g, 98%, 12,39 mmol) y N,N-dimetilanilina (1,2 ml, 9,37 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80ºC y se trató con oxicloruro de fósforo (3,5 ml, 37,85 mol) seguido por agitación a 80ºC durante 45 min. Se añadió oxicloruro de 10 fósforo adicional (15 ml) y se continuó la agitación a 80ºC durante 2,5 h. Se añadió la tercera porción de oxicloruro de fósforo (10 ml) y se continuó la agitación a 80ºC durante otras 3 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta la sequedad. Se disolvió el residuo en cloroformo (400 ml) y se lavó con NaHCO3 1 M (200 ml), agua (200 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Tras la filtración, se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 4:1) dando 2c (2,67 g, 76%, Rf = 0,45,
15 hexanos/EtOAc = 4:1) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 8,49 (s, 1H), 7,44-7,22 (m, 16H), 7,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,79-4,55 (m, 6H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89-3,70 (m, 2H), 1,03 (s, 3H).
c. Se trató una disolución de 2c (200 mg, 0,35 mmol) en EtOH (6 ml) y cloroformo (1,5 ml) con trietilamina (0,92 ml,
20 6,6 mmol) y luego dimetilamina (40% en agua, 0,44 ml, 3,51 mmol) seguido por agitación a 50ºC durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 1:1) dando 2d (189 mg, 93%, Rf= 0,42, hexanos/EtOAc = 1:1) como un jarabe amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,87 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 15H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,804,54 (m, 6H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87-3,67 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 1,03 (s, 3H); EM (ES+):
25 579,1 (M+H)+.
d. Se trató una disolución de 2d (109 mg, 0,19 mmol) en MeOH (15 ml) con HCl 1 N (ac. 0,69 ml) y Pd/C (al 10%, 50 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 20 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 1:1) dando el
30 compuesto deseado, 2e (52 mg, 89%, Rf= 0,60, cloroformo/CMA 80 = 1:1) como un sólido blanco. Pf: 181ºC; 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,83 (s, 1H), 6,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,80-3,54 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 0,77 (s, 3H); EM (ES+): 309,5 (M+H)+; IR (KBr): 3477, 3382, 2913, 1593, 1559, 1416, 1054 cm-1. Anal. calc. para C14H20N4O4: C, 54,53; H, 6,54; N, 18,17. Encontrado: C, 54,45; H, 6,72; N, 17,70.
Ejemplo 3
40 (2S,3R,4R,5R)-2-(4-Amino-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4diol (3b).
45 a. Se enfrió una disolución de 1j (100 mg, 0,18 mmol, preparación facilitada según el ejemplo 1) en CH2Cl2 (9 ml) con baño de hielo/agua y se trató con NBS en varias porciones (32 mg, 0,18 mmol) seguido por agitación a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/metanol, de 1:0 a 20:1) dando 3a (102 mg, 90%, Rf = 0,53, cloroformo/MeOH = 95:5) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,89 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 15H), 6,91 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,66-4,52
50 (m, 4H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90-3,68 (m, 2H), 1,05 (s, 3H); EM (ES+): 631,3 (M+H)+.
b. Se enfrió una disolución de 3a (87 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (2,5 ml) hasta -78ºC y se trató con BCl3 gota
a gota (1 M en diclorometano, 1,4 ml) seguido por agitación a -78ºC durante 2 h y a -25ºC durante 2,5 h. Se trató la mezcla de reacción con CH2Cl2/MeOH (1:1, 1,5 ml) y se agitó a -15ºC durante 0,5 h. Entonces se neutralizó con NH4OH conc. a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Seguido por concentración a vacío. Se trató el residuo con MeOH (25 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (12,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 5 seguido por concentración. Se purificó el residuo en una columna en gel de sílice utilizando cloroformo:CMA 80 (de
1:0 a 1:1, Rf= 0,24, cloroformo:CMA 80 = 1:1) como eluyente. Se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH3CN/H2O, 0-40 min., CH3CN al 0-30%, monitorizando a 244 nm). Se concentraron las fracciones que contenían el producto deseado, 3b (tR = 30,5 min.) dando un sólido blanco (15,7 mg, rendimiento: 31%, pureza comprobada mediante HPLC: 98,4%). 1H-RMN (DMSO-d6, D2O intercambio): 5 7,85 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,78-3,50
10 (m, 4H), 0,79 (s, 3H); EM (ES-): 357,2 (M-H)-; IR (KBr): 3465, 1636, 1473, 1065 cm-1.
Ejemplo 4
(2S,3R,4R,5R)-2-(4-Amino-5-vinilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (4f).
20 a. Se trató una suspensión de HCl de 1k (504 mg, 1,59 mmol) en DMF (15 ml) y acetona (15 ml) con 2,2dimetoxipropano (3,5 ml, 98%, 27,96 mmol) y p-TsOH (440 mg, 98,5%, 2,28 mmol) seguido por agitación a TA durante 5 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con NaOH 2 N (ac.) seguido por concentración hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/metanol, de 1:0 a 95:5) dando
25 4a (504 mg, 99%, Rf= 0,33, cloroformo/metanol = 95:5) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,83 (s, 1H), 7,68 (sa, 2H), 6,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); EM (ES+): 321,2 (M+H)+.
b. Se trató una disolución de 4a (467 mg, 1,46 mmol) en piridina (14 ml) con DMAP (46 mg, 99%, 0,37 mmol) y cloruro de tritilo (630 mg, 2,21 mmol) seguido por agitación a TA durante 16 h. Se añadió cloruro de tritilo adicional 5 (900 mg, 3,16 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 70 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc/MeOH, de 1:1:0 a 1:1:0,1) dando 4b (682 mg, 83%, Rf = 0,48, hexanos/EtOAc/MeOH = 1:1:0,1) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,83 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,50-7,24 (m, 15H), 6,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,57
10 (s, 1H), 4,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,23 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,08 (s, 3H); EM (ES+): 585,1 (M+Na)+.
c. Se enfrió una disolución de 4b (606 g, 1,08 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) con hielo/agua y se trató con NBS en varias porciones (627 mg, 3,49 mmol) seguido por agitación a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se
15 purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc/MeOH, de 1:1:0 a 1:1:0,1) dando 4c (626 mg, 90%, Rf = 0,62, hexanos/EtOAc/MeOH = 1:1:0,1) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,87 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 17H), 6,64 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,03 (s, 3H); EM (ES+): 663,1 (M+Na).
20 d. Se trató una disolución de 4c (15,45 g, 24,08 mmol) en piridina (260 ml) con cloruro de 4-metoxitrifenilmetilo (38 g, 97%, 119,36 mmol) seguido por agitación a 70ºC durante 37 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (800 ml) y se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 8:1) dando 4d (31 g, utilizado tal cual para la siguiente etapa, Rf= 0,56, hexanos/EtOAc = 4:1) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6):
25 5 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50-7,16 (m, 27H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); EM (ES+): 937,3 (M+Na)+.
e. Se trató una disolución de 4d anterior (31 g de la etapa anterior) en DME (500 ml) con viniltrifluoroborato de
30 potasio (7,8 g, 58,23 mmol), NaHCO3 (5,9 g, 70,23 mmol), Pd(PPH3)2Cl2 (1,2 g, 98%, 1,68 mmol) y H2O (55 ml) seguido por reflujo durante 6 h. Se trató la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (1,0 l y 0,5 l). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (500 ml) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 8:1) dando 4e (11,32 g, 55% durante dos etapas, Rf= 0,22, hexanos/EtOAc = 8:1) como un sólido amarillo. 1H-RMN
35 (DMSO-d6): 5 7,54 (s, 1H), 7,48-7,20 (m, 28H), 7,13 (dd, J = 17,4, 11,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J =8,8 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 17,4, 1,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,29 (dd, J =11,0, 1,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
f. Se trató una disolución de 4e (205 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (25 ml) con HCl 1 N (ac. 2,5 ml) seguido por
40 agitación a TA durante 23 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 1:1) dando 4f (36 mg, 51%, Rf = 0,12, cloroformo/CMA 80 = 1:1) como un sólido amarillo. Pf: 128-131ºC; 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,78 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,23 (dd, J =16,9, 10,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,58 dd, J =16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,80-3,52 (m, 4H), 0,79 (s, 3H); EM (ES+): 307,1
45 (M+H)+; pureza mediante HPLC: 98,9% (270 nm, tR = 10,6 min.; disolvente A: acetato de amino 0,1 M, disolvente B: acetonitrilo; 0-5 min., 0% B; 5-15 min., 0-45% B; 15-20 min., 45-90% B; 20-25 min., 90-0% B.); IR (neto): 3323, 1621, 1592, 1377 cm-1. Anal. calc. para C14H18N4O8•0,5 H2O•0,5 MeOH: C, 52,56; H, 6,39; N, 16,91. Encontrado: C, 52,51; H, 6,00; N, 16,61.
50 Ejemplo 5
7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 55 (5).
Se trató una disolución de 2b (300 mg, 0,54 mmol, su preparación se describe en el ejemplo 2) en MeOH (40 ml) con HCl 1 N (ac. 1,85 ml) y Pd/C (al 10%, 150 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 18 h. Se filtró la 5 mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 1:1) dando 5 (48 mg, 32%, Rf = 0,66, cloroformo/CMA 80 = 1:1) como un sólido amarillo (una mezcla de dos diastereoisómeros, razón = 2:1). 1H-RMN (DMSO-d6): 5 11,61 (sa, 1H), 7,84 (s) & 7,81
(s) (1H), 6,852 (d, J = 4,3 Hz) & 6,846 (d, J = 4,3 Hz) (1H), 6,65 (d, J = 4,3 Hz) & 6,63 (d, J = 4,3 Hz) (1H), 5,28 (s) & 5,23 (s) (1H), 4,96 (d, J = 6,6 Hz) & 4,93 (d, J = 6,6 Hz) (1H), 4,83-4,62 (m, 2H), 3,86-3,50 (m, 4H), 1,09 (s) & 0,79
10 (s) (3H); EM (ES-): 280,4 (MH)-. Anal. calc. para C12H15N3O5•1,75 H2O: C, 46,08; H, 5,96; N, 13,43; Encontrado: C, 45,91; H, 5,54; N, 13,21.
Ejemplo 6
4-Amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5carboxamida (6g).
a.
Se trató una disolución de 3a (27,85 g, 44,23 mmol, preparación facilitada según el ejemplo 3) en piridina (400 ml) con cloruro de 4-metoxitrifenilmetilo (56,74 g, 178,24 mmol) seguido por agitación a 70ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (1,5 l) y se lavó con agua (2 x 700 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 4:1) dando 6a (28,38 g, 71%, Rf= 0,49, hexanos/EtOAc = 4:1) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,91 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45-7,12 (m, 27H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,74-4,50 (m, 6H), 4,20-4,12 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87-3,64 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
b.
Se trató una disolución de 6a (26,1 g, 28,94 mmol) en DME (500 ml) con viniltrifluoroborato de potasio (7,2 g, 53,75 mmol), NaHCO3 (7,2 g, 85,70 mmol), Pd(PPH3)2Cl2 (1,4 g, 98%, 1,99 mmol) y H2O (65 ml) seguido por reflujo durante 6 h. Se trató la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (1,8 l y 0,5 l). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (500 ml) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 6:1) dando 6b (18,3 g, 74%, Rf= 0,39) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,56 (s, 1H), 7,44-7,12 (m, 28H), 7,01 (dd, J =17,2, 11,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, J =8,8 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,76-4,52 (m, 6H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); EM (ES+): 849,5 (M+H)+.
c.
Se enfrió una disolución de 6b (8 g, 9,42 mmol) en diclorometano (250 ml) y MeOH (40 ml) hasta -78ºC y se burbujeó con O3 hasta que apareció un color azul. Se trató la mezcla de reacción con NaBH4 (1,8 g, 46,63 mmol) a 78ºC, se calentó y se agitó a TA durante 19 h. Entonces se neutralizó con HOAc seguido por concentración para eliminar la mayor parte del disolvente. Se trató el residuo con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 x 400 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (300 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (500 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 3: 1) dando 6c (3,987 g, 50%, Rf = 0,46) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 9,77 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,12 (m, 27H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,27 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,74-4,50 (m, 8H), 4,20-4,12 (m, 1H), 4,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86-3,66 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,06 (s, 3H); EM (ES+): 853,2 (M+H)+.
d.
Se trató una disolución de 6c (717 mg, 0,84 mmol) en diclorometano (40 ml) con reactivo de Dess-Martin (15%, p/p, 2,8 ml, 1,33 mmol) seguido por agitación a TA durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (20 ml), se trató con un poco de MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 3:1) dando 6d (621 mg, 87%, Rf = 0,48) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 10,89 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,10 (m, 27H), 6,84 (d, J =8,9 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,764,50 (m, 6H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
e.
Se trató una solución de 6d (220 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (3,4 ml) con agua (1,0 ml) y luego ácido hidroxilamina-O-sulfónico (106 mg, 97%, 0,91 mmol) seguido por agitación a TA durante 45 min. Se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico adicional (318 mg, 97%, 2,73 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo/agua y se hizo reaccionar con una suspensión fría de KOH (7,09 mmol) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) seguido por agitación a TA durante 2 h. Se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (60 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (80 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (60 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 2:1) dando 6e (86 mg, 57%, Rf= 0,25, hexanos/EtOAc =2:1) como un gel marrón claro. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 8,13 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 16H), 5,63 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68-4,53 (m, 4H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91-3,70 (m, 2H), 1,06 (s, 3H); EM (ES+): 598,1 (M+Na)+.
f.
Se trató una disolución de 6e (20 mg, 0,035 mmol) en EtOH (6 ml) con NH4OH conc. (28-30%, 1,8 ml) y luego se H2O2 gota a gota (30% en H2O, se tomaron 0,011 ml y se añadieron a 0,2 ml de EtOH) seguido por agitación a TA durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 1:1, luego hexanos/EtOAc/MeOH 1:1:0,1) dando 6f (12 mg, 58%, Rf= 0,36, hexanos/EtOAc/MeOH =1:1:0,1) como un sólido blanco. 1H-RMN (MeOH-d4): 5 7,87 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 16H), 5,70 (s, 1H), 4,75-4,42 (m, 6H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82-3,64 (m, 2H), 1,04 (s, 3H); EM (ES+)EM (ES+): 594,1 (M+H)+.
g.
Se trató una disolución de 6f (10 mg, 0,017 mmol) en MeOH (15 ml) con HCl 1 N (ac., 0,69 ml) y Pd/C (al 10%, 50 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 0:1, luego CMA 80/CMA 50 1:1, Rf= 0,55, CMA 80/CMA 50 =1:1) seguido por purificación mediante HPLC (CH3CN/H2O, 0-40 min., 035% CH3CN, monitorización a 244 nm) y purificación en columna de nuevo en gel de sílice (CMA 80/CMA 50, de 1:0 a 1:1) dando 6g (3,3 mg, película incolora, 60%). 1H-RMN (MeOH-d4): 5 8,06 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,02-3,80 (m, 4H), 0,99 (s, 3H); EM (ES+): 324,2 (M+H)+; IR (neto): 3550, 3020, 2917, 1674, 1334 cm-1.
Ejemplo 7
(2S,3R,4R,5R)-2-(4-Amino-5-(hidroximetil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3metiltetrahidrofuran-3,4-diol (7).
10 Se trató una disolución de 6c (120 mg, 0,14 mmol, preparación facilitada según el ejemplo 6) en MeOH (15 ml) con HCl 1 N (ac. 0,69 ml) y Pd/C (al 10%, 50 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se trató el residuo con acetonitrilo (15 ml) y HCl 1 N (ac. 1,5 ml) seguido por agitación a TA durante 16 h. Entonces se concentró hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/ CMA 80, de 1:0 a 0:1) dando 7 (17 mg, 39%, Rf= 0,33, CMA 80) como un
15 aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, D2O intercambio): 5 7,80 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,843,40 (m, 4H), 0,81 (s, 3H); EM (ES+): 311,1 (M+H)+.
Ejemplo 8
(2S,3R,4R,5R)-2-(4-Amino-5-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4diol (8f).
Se enfrió una disolución de 2b (200 mg, 0,36 mmol, preparación facilitada según el ejemplo 2) en diclorometano (16 ml) con hielo/agua y se trató con NBS (65 mg, 0,36 mmol) en varias porciones seguido por agitación a TA
5 durante 22 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a1:1, Rf= 0,58, hexanos/EtOAc = 1:1) dando 8a (155 mg, aceite incoloro, 68%). 1H-RMN (DMSO-d6): 5 11,79 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44-7,20 (m, 15H), 6,79 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,77-4,50 (m, 6H), 4,22-4,14 (m, 1H), 4,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,90-3,66 (m, 2H), 1,08 (s, 3H); EM (ES-): 628,5 (M-H)-.
10 b. Se agitó una disolución de 8a (2,42 g, 3,84 mmol) en POCl3 (40 ml) a 80ºC durante 4 h y se concentró hasta la sequedad. Se trató el residuo con cloroformo (300 ml) y se lavó con NaHCO3 1 M (150 ml), agua (150 ml), salmuera (100 ml), y se secó sobre MgSO4. Tras la filtración y concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 8:1, Rf= 0,53, hexanos/EtOAc = 6:1) dando 8b (1,68 g, 68%) como un jarabe amarillo. EM (ES+): 670,2 (M+Na)+.
c. Se enfrió una disolución de 8b (2,2 g, 3,39 mmol) en THF (24 ml) hasta -78ºC y se trató con n-BuLi gota a gota (2,5 M en hexano, 2,95 ml, 7,38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 0,5 h y se trató con cloruro de trimetilestaño gota a gota (1 M en THF, 3,4 ml, 3,4 mmol) a -78ºC seguido por calentamiento hasta TA y agitación a TA durante 19 h. Entonces se trató con NH4Cl sat. (ac. 200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Se lavaron los
20 extractos combinados con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 6:1, Rf = 0,59, hexanos/EtOAc = 6:1) dando 8c (386 mg, todavía no puro, utilizado tal cual para la siguiente etapa) como un aceite amarillo. EM (ES+): 733,4 (M+H)+.
25 d. Se trató una disolución del producto anterior 8c (351 mg) en acetonitrilo (7 ml) con Selectfluor™ (180 mg, 95%, 0,48 mmol) seguido por agitación a TA durante 17 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 6:1, Rf= 0,25, hexanos/ EtOAc = 6:1) dando 8d (120 mg, utilizado tal cual para la siguiente etapa) como un aceite amarillo. EM (ES+): 610,0 (M+Na)+.
30 e. Se trató una disolución del producto anterior 8d (114 mg) en EtOH (3 ml) y cloroformo (0,75 ml) con trietilamina (0,57 ml, 4,09 mmol) y luego con clorhidrato de metoxilamina (172 mg, 98%, 2,20 mmol) seguido por agitación a 50ºC durante 14 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/ EtOAc, de 1:0 a 2:1, Rf= 0,42, hexanos/EtOAc = 2:1) dando 8e (13,5 mg, utilizado tal cual para la
35 siguiente etapa) como una película incolora. EM (ES+): 599,1 (M+H)+.
f. Se trató una disolución del producto anterior 8e (6,5 mg) en MeOH (10 ml) con HCl 1 N (ac. 0,46 ml) y Pd/C (al 10%, 35 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 22 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 0:1, Rf=
5 0,39, CMA 80) seguido por purificación mediante HPLC (CH3CN/H2O, 0-40 min., 0-35% CH3CN, monitorización a 244 nm) y purificación en columna de nuevo (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 0:1) dando 8f (2,0 mg, 0,5% durante 4 etapas) como un sólido blanco. 1H-RMN (MeOH-d4): 5 7,70 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,00-3,60 (m, 4H), 0,97 (s, 3H); 19F-RMN (MeOH-d4): 5 -160,93 (s, 1F); EM (ES+): 299,1 (M+H)+; IR (neto): 3296, 2919, 1620, 1530 cm
. 10
Ejemplo 9
15 4-Amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5carbonitrilo (9d).
20 a. Se enfrió una disolución de 4e (2 g, 2,32 mmol, preparación facilitada en el ejemplo 4) en diclorometano (60 ml) y MeOH (9,6 ml) hasta -78ºC y se burbujeó con O3 hasta que apareció un color azul. Se trató la mezcla de reacción con NaBH4 (440 mg, 11,40 mmol) a -78ºC, se calentó y se agitó a TA durante 20 h. Se añadió NaBH4 adicional (500 mg, 12,95 mmol) y se continuó agitando a TA durante 1 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HOAc seguido por concentración para eliminar la mayoría del disolvente. Se trató el residuo con EtOAc (300 ml) y se lavó
25 con agua (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 3:1) dando 9a (529 mg, 26%, Rf = 0,49, hexanos/EtOAc = 1:0) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 9,80 (s, 1H), 7,50-7,12 (m, 28H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,31 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,5 0 (s, 1H), 4,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,32-3,12 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (9s, 3H); EM (ES-): 863,2 (M-H)-.
b. Se trató una disolución de 9a (487 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (25 ml) con reactivo de Dess-Martin (15%, p/p, 1,9 ml, 0,9 mmol) seguido por agitación a TA durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (10 ml), se trató con un poco de MgSO4 y gel de sílice seguido por concentración y purificación en columna (hexanos/EtOAc, de
1:0 a 3:1) dando 9b (448 mg, 93%, Rf = 0,64) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 10,96 (s, 1H), 9,73 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 7,50-7,16 (m, 28H), 6,85 (d, J = 8,9Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,34-3,16 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
c. Se trató una disolución de 9b (244 mg, 0,28 mmol) en 1,4-dioxano (4,4 ml) con agua (1,1 ml) y luego ácido
5 hidroxilamina-O-sulfónico (460 mg, 97%, 3,95 mmol) seguido por agitación a TA durante 1,5 h. Se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico adicional (230 mg, 97%, 1,97 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo/agua y se trató lentamente con una suspensión fría de KOH (11,51 mmol) en agua (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) seguido por agitación a TA durante 2 h. Se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (60 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (80 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua
10 (60 ml) y salmuera (60 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 2:1) dando 9c (76 mg, 46%, Rf = 0,29, hexanos/EtOAc = 2:1) como un aceite transparente. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 8,10 (s, 1H), 7,50-7,74 (m, 15H), 7,00 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 3,34-3,12 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 3H); EM (ES-): 586,1 (M-H)-.
15 d. Se trató una disolución de 9c (63 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (12 ml) con HCl 1 N (ac., 1,2 ml) seguido por agitación a TA durante 19 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 0:1, Rf = 0,50, CMA 80) dando 9d (26 mg, 77%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 8,12 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,97 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,2 Hz,
20 1H), 4,83 (s, 1H), 3,82-3,56 (m, 4H), 0,81 (s, 3H); EM (ES+): 328,1 (M+Na)+; pureza por HPLC: 99,5% (270 nm, tR = 9,7 min.; disolvente A: acetato de amonio 0,1 M, disolvente B: acetonitrilo; 0-5 min., 0% de B; 5-15 min., 0-45% de B; 15-20 min., 45-90% de B; 20-25 min., 90-0% de B); IR (puro): 3374,3257, 2215, 1657, 1517, 1034 cm-1.
Ejemplo 10
4-Amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5carboximidamida (10b).
Se trató una disolución de 6e (31 mg, 0,054 mmol, preparación facilitada en el ejemplo 6) en EtOH (5 ml) con NH2OH (al 50% en H2O, 0,5 ml, 8,16 mmol) seguido por reflujo durante 1 h y concentración dando 10a, EM (ES-): 35 607,6 (M-H)-. Se disolvió el residuo en EtOH (15 ml), se trató con HOAc (1,5 ml) y una pequeña cantidad de níquel Raney seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 21 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se
disolvió el residuo en MeOH (15 ml) y se trató con HCl 1 N (ac., 0,92 ml) y Pd/C (al 10%, 60 mg) seguido por hidrogenación (60 psi) (414 kPa) durante 22 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CMA 80/CMA 50, de 1:0 a 1:1, Rf = 0,28, CMA 80/CMA 50 =1:1) dando 10b (5,7 mg, 33%) como una película de color marrón claro. 1H-RMN (MeOH-d4): 5 7,96 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,92-3,66 (m, 4H), 0,88 (s, 3H). EM (ES+): 323,1 (M+H)+.
Ejemplo 11
4-Amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5carboxilato de metilo (11c)
a. Se trató una disolución de 6d (200 mg, 0,24 mmol, su preparación se describe en el ejemplo 6) en acetonitrilo (5,4 ml) y t-BuOH (1,8 ml) con agua (1,0 ml) y se enfrió hasta aproximadamente 8ºC. Se trató la disolución enfriada con 2-metil-2-buteno (0,2 ml, 1,89 mmol), NaH2PO4 (48 mg, 0,4 mmol) y NaClO2 (240 mg, 80%, 2,12 mmol) seguido por agitación a TA durante 23 h. Se añadió NaClO2 adicional (240 mg, 80%, 2,12 mmol) y se continuó agitando a TA 20 durante 42 h. Se diluyó la mezcla de reacción con éter (200 ml) y se lavó con agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con éter (100 ml) de nuevo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc/MeOH, de 3:1:0 a 3:1:0,08) dando 11a (60 mg, 29%, Rf = 0,43, hexanos/EtOAc/MeOH = 3:1:0,08) como un aceite transparente. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 7,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44-7,14 (m, 28H), 6,83 (d, J =
25 9,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,74-4,52 (m, 6H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,99 (1H), 3,84-3,64 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
b. Se trató una disolución de 11a (50 mg, 0,058 mmol) en DMF (2 ml) con MeOH (0,05 ml, 1,23 mmol), DMAP (14 mg, 0,113 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (240 mg, 125 mmol) seguido por
30 agitación a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (120 ml), se lavó con agua (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 4:1) dando 11b (20 mg, 39%, Rf = 0,48, hexanos/EtOAc = 4:1) como un aceite transparente. 1H-RMN (CHCl3-d): 5 11,45 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44-7,04 (m, 28H), 6,83 (d, J =8,8 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,90-4,46 (m, 6H), 4,44-4,32 (m, 1H), 4,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,96-3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
5 c. Se trató una disolución de 11b (20 mg, 0,023 mmol) en MeOH (10 ml) y EtOAc (5 ml) con HCl 1 N (ac., 0,69 ml) y Pd/C (al 10%, 50 mg) seguido por hidrogenación a 60 psi (414 kPa) durante 23 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 1:1, Rf = 0,23, cloroformo/CMA 80 = 1:1) dando 11c (3,1 mg, sólido de color marrón claro, 40%). 1H-RMN (MeOH-d4): 5 7,94 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,00-3,70 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); EM (ES+): 337,9 10 (M-H)-.
Ejemplo 12
Ácido 4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2f][1,2,4]triazin-5-carboxílico (12)
20 Se trató una disolución de 11a (77 mg, 0,089 mmol, su preparación se describe en el ejemplo 11) en MeOH (15 ml) con HCl 1 N (ac., 0,69 ml) y Pd/C (al 10%, 50 mg) seguido por hidrogenación a 60 psi (414 kPa) durante 29 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se trató el residuo con agua (50 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). Se concentró la fase acuosa hasta sequedad y se cristalizó el producto deseado (12, 12 mg, 42%, sólido 25 amarillo) en MeOH/EtOAc. 1H-RMN (DMSO-d6): 5 13,28 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,10-3,50 (m, 4H), 0,81 (s, 3H); EM (ES+): 325,0 (M+H)+.
Ejemplo 13
(2S,3R,4R,5R)-2-(4-Amino-5-(1,2-dihidroxietil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3metiltetrahidrofuran-3,4-diol (13b)
a. Se trató una disolución de 4e (500 mg, 0,58 mmol, su preparación se describe en el ejemplo 4) en acetona/agua (9:1, 10 ml) con N-óxido de 4-metilmorfolina (140 mg, 97%, 1,16 mmol) y luego tetróxido de osmio (al 4% p/v en 5 agua, 0,15 ml, 0,024 mmol) seguido por agitación a TA durante 12h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se concentró para eliminar sólo la acetona. Se trató el residuo acuoso con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 1:0 a 2:1) dando 13a (287 mg, una mezcla de diastereoisómeros, razón = 1,1/1,0, 55%, Rf = 0,46, hexanos/EtOAc = 2:1) como un aceite transparente. 1H-RMN
10 (DMSO-d6): 5 10,02 (s) & 9,95 (s) (1H), 7,28-6,88 (m, 28H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 3,5 Hz) & 6,39 (d, J = 3,8 Hz) (1H), 6,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,73-4,61 (m, 2H), 4,02 (d, J = 3,0 Hz) & 4,00 (d, J = 3,0 Hz) (1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,49 (s,3H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,05-2,91 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,91 (s) & 0,89
(s) (3H); EM (ES-): 895,3 (M+H)+.
15 b. Se trató una disolución de 13a (120 mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (14 ml) con HCl 1 N (ac., 1,4 ml) seguido por agitación a TA durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 0:1, luego CMA80/CMA 50 1:1, Rf = 0,40, CMA 80/CMA 50 = 1:1) dando 13b (11 mg, una mezcla de diastereoisómeros, sólido amarillo, 25%). 1H-RMN (MeOH-d4): D 7,77 (s, 1H), 6,75 (s) & 6,74 (s) (1H), 5,55 (s) & 5,54 (s) (1H), 5,02-4,90 (m, 1H), 4,00-3,58 (m, 6H), 0,95 (s, 3H); EM (ES+): 341,1
20 (M+H)+.
Ejemplo 14
Tetrahidrogenotrifosfato de ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-4metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (14d).
a. Se trató una suspensión de sal de HCl 1k (300 mg, 0,95 mmol) en piridina (9 ml) con DMAP (99%, 30 mg, 0,24 mmol) y MMTrCl (97%, 460 mg, 1,44 mmol) seguido por agitación a TA durante 15 h. se diluyó la mezcla de
5 reacción con cloroformo (150 ml), se lavó con agua (2 x 60 ml) y se secó sobre MgSO4. Tras la filtración y concentración del filtrado, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, de 1:0 a 1:1, luego cloroformo/CMA 80, de 1:0 a 2:1) dando 539 mg de 14a (Rf = 0,29, cloroformo/CMA 80 = 2/1) como un sólido blanco. Era lo suficientemente puro como para utilizarse para la siguiente etapa. EM (ES+): 575,3 (M + Na)+.
b. Se trató una disolución del 14a anterior (300 mg) en piridina (20 ml) con DMAP (99%, 35 mg, 0,28 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (520 mg, 98%, 2,75 mmol) seguido por agitación a 70ºC durante 14 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO4. Tras la
filtración y concentración del filtrado, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, de 1:0 a 1:1) dando 14b (Rf = 0,77, hexanos/acetato de etilo = 1/1, 312 mg, 59% para dos etapas, sólido amarillo). 1H-RMN (DMSO-d6): 5 8,44-6,88 (m, 30H), 6,06 (sa, 1H), 5,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55-3,48 (m, 2H), 1,56 (s, 3H); EM (ES-): 998,8 (M-1).
c.
Se trató una disolución de 14b (276 mg, 0,28 mmol) en CH3CN (28 ml) con HCl 0,2 N (ac., 1,4 ml) seguido por agitación a TA durante 2,5 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con NaOH 0,5 N (ac.) hasta pH = 5 seguido por la adición de agua (40 ml) y concentración a vacío para eliminar sólo CH3CN. Se extrajo el residuo acuoso con una mezcla de CHCl3/MeOH (5:1, 100 ml, 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4. Tras la filtración y concentración del filtrado, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, de 1:0 a 1:1) dando 14c (Rf = 0,58, hexanos/acetato de etilo = 1/1, 150 mg, 74%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6): 8,81-7,80 (m, 14H), 7,32 (sa, 1H), 7,12 (sa, 1H), 6,02 (sa, 1H), 5,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 1,52 (s, 3H); EM (ES+): 728,2 (M + H)+. Anal. calc. para C33H25N7O13•0,25 EtOAc: C, 54,48; H, 3,63; N, 13,08. Encontrado: C, 54,72; H, 3,84; N, 12,71.
d.
Se trató una suspensión de 14c (50 mg, 0,069 mmol) en una mezcla de piridina (70 =l) y dioxano (210 =l) con una disolución recién preparada de cloro-4H-1,3,2-benzodioxafosforin-4-ona (1 M en dioxano, 80 =l). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. seguido por tratamiento con una disolución de pirofosfato de tetrabutilamonio (1,6 Bu3N·1,0 H4P2O7, 50 mg, 0,11 mmol) en DMF (220 =l) y tri-n-butilamina (70 =l) simultáneamente. Se agitó la disolución transparente formada a temperatura ambiente durante 30 min. seguido por tratamiento con 2,9 ml de I2 al 1% en Py/H2O (98/2). Se redujo el yodo en exceso mediante tiosulfato de sodio acuoso al 5% (200 =l) y se concentró la disolución resultante hasta sequedad. Se trató el residuo con NH4OH conc. (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por concentración hasta sequedad. Se disolvió el residuo en H2O (20 ml) y se lavó con CH2Cl2 (2 x 15 ml). Se concentró la fase acuosa a vacío durante un corto periodo de tiempo para eliminar las trazas de CH2Cl2 y se purificó mediante cromatografía en columna de intercambio iónico de DEAE con un gradiente lineal de tampón TEAB (tampón TEAB 1 M, pH = 8,0 / H2O, de 0:1 a 1:0, total: 500 ml). Se combinaron las fracciones que contenían el nucleótido deseado y se concentraron. Se redisolvió el residuo en H2O y se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH3CN/tampón TEAB 0,1 M, pH = 8,0, 0-20 min., CH3CN al 0-35%; monitorización a 244 nm) dando 14d (tR = 17,00 min.). Se concentraron las fracciones que contenían 14d y se redisolvieron en 3 ml de H2O y se midió que la concentración de 14d era 4,1 mM (rendimiento: 18%) mediante UV (244 nm, ε = 35,000 M-1 cm-1). 1H-RMN (D2O): 5 7,77 (sa, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,34-4,10 (m, 2H), 4,10-3,96 (m, 2H), 0,78 (s, 3H); 31P-RMN (D2O): 5 -9,25 (d, J = 17,8 Hz, 1P), -9,78 (d, J = 17,9 Hz, 1P), -21,70 (m, 1P); EM (ES-): 519,1 (M-1).
Ejemplo 15
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativas, que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (“compuesto X”), para uso profiláctico o terapéutico en seres Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
humanos.
(i) Comprimido 1
mg/comprimido
Compuesto X=
100,0
Lactosa
77.5
Povidona
15,0
Croscarmelosa sódica
12,0
Celulosa microcristalina
92,5
Estearato de magnesio
3,0
300,0
(ii) Comprimido 2
mg/comprimido
Compuesto X=
20,0
Celulosa microcristalina
410,0
Almidón
50.0
Glicolato sódico de almidón
15,0
Estearato de magnesio
5,0
500,0
(iii) Cápsula
mg/cápsula
Compuesto X=
10,0
Dióxido de silicio coloidal
1,5
Lactosa
465,5
Almidón pregelatinizado
120,0
Estearato de magnesio
3,0
600,0
(iv) Inyección 1 (1 mg/ml)
mg/ml
Compuesto X = (forma de ácido libre)
1,0
Fosfato de sodio dibásico
12,0
Fosfato de sodio monobásico 0,7
4,5
Cloruro de sodio
Disolución de hidróxido de sodio 1,0 N (ajuste del pH a 7,0-7,5)
c.s.
Agua para
c.s. hasta 1 ml
(v) Inyección 2 (10 mg/ml)
mg/ml
Compuesto X = (forma de ácido libre)
10,0
Fosfato de sodio monobásico 0,3
1,1
Fosfato de sodio dibásico
Polietilenglicol 400
200,0
Disolución de hidróxido de sodio 0,1 N (ajuste del pH a 7,0-7,5)
c.s.
Agua para inyección
c.s. hasta 1 ml
(vi) Aerosol
mg/bote
Compuesto X= Ácido oleico
20,0 10,0
Tricloromonofluorometano
5.000,0
Diclorodifluorometano
10.000,0
Diclorotetrafluoroetano
5.000,0

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    en la que:
    R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
    10 sustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHR3)CO2Rb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN, COORa, CONRaRb, NHC(=NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN=NRb, NRaN=CHRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH=N-ORa, NRaC(=NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONHC(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C(=S)NRaRb, nitro, C(=NRa)ORb o SO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
    15 sustituido, CH=CF2, CH(=NRa)ORb, CHO, CH=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra, alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), (imidazol-2-ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NOH)NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C(=NRa)Rb, CH=NNRaRb, CH=NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C=CC(=O)NRaRb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S(O)-alquilo, (CH2)n-S(O)-arilo, (CH2)n-S(O2)-alquilo, (CH2)n
    20 S(O2)-arilo, (CH2)n-SO2NRaRb o (CH2)n-ORa; o R y R3 junto con los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    n es 0-5;
    25 R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC(O)ORb;
    R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;
    30 Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino;
    35 y
    Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o
    40 heteroarilo sustituido;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral en un animal.
    45 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es hidroxilo, cloro, metoxilo, mercapto, amino, metilamino, isopropilamino, propilamino, etilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, 2-aminoetilamino, 1-(2-hidroxietil)hidrazino, hidrazino, 1-metilhidrazino, azetidino o pirrolidino.
  2. 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es H o NRaRb. 50
  3. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:
  4. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:
  5. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es: 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:
  6. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es:
  7. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es :
  8. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es ribosa, 2-metilrribosa, 2desoxirribosa; 2-desoxi-2-fluororribosa; arabinosa; 2-desoxi-2-fluoroarabinosa; 2,3-didesoxirribosa; 2,3-didesoxi-2fluoroarabinosa; 2,3-didesoxi-3-fluororribosa; 2,3-didesoxi-2,3-dideshidrorribosa; 2,3-didesoxi-3-azidorribosa; 2,3
    didesoxi-3-tiarribosa; 2,3-didesoxi-3-oxarribosa; tiorribosa; 2-desoxitiorribosa; 2-desoxi-2-fluorotiorribosa; tioarabinosa; 2-desoxi-2-fluorotioarabinosa; 2,3-didesoxitiorribosa; 2,3-didesoxi-2-fluorotioarabinosa; 2,3-didesoxi-3fluorotiorribosa; 2,3-didesoxi-2,3-dideshidrotiorribosa; 2,3-didesoxi-3-azidotiorribosa; 4-hidroximetil-ciclopent-2-eno; 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopent-4-eno; 3-hidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2-hidroxi-4-hidroximetilciclopenteno;
    5 2-fluoro-3-hidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-5-metilenciclopentano; 4hidroximetilciclopentano, 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2,3-dihidroximetilciclobutano; 4hidroximetilpirrolidina; 2,3-dihidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; 2/3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; 2-fluoro-3-hidroxi-4hidroximetilpirrolidina; o 3-fluoro-2-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina.
    10 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es CN, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, vinilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxilo, fluoro, bromo o C(=NH)NH2.
  9. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo y alquilo sustituido; o Ra y Rb junto con el nitrógeno
    15 al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino.
  10. 13. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula 20
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que X es H o alquilo. 25 14. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de la siguiente fórmula
    en la que R’7 es H o CH3 y X es H o CH3. 30
  11. 15. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3R,4R,5R)-2-(4-(dimetilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol; 35 (2S,3R,4R,5R)-2-(4-amino-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3R,4R,5R)-2-(4-amino-5-vinilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;
    40 7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5
    carboxamida;
    (2S,3R,4R,5R)-2-(4-amino-5-(hidroximetil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4diol; 5 (2S,3R,4R,5R)-2-(4-amino-5-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;
    4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5carbonitrilo;
    10 4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5carboximidamida;
    tetrahidrogenotrifosfato de ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-415 metiltetrahidrofuran-2-il)metilo;
    4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5carboxilato de metilo;
    20 ácido 4-amino-7-((2S,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirrolo[1,2f][1,2,4]triazina-5-carboxílico; o
    (2S,3R,4R,5R)-2-(4-amino-5-(1,2-dihidroxietil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran3,4-diol; 25
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que la infección viral se selecciona de entre el
    grupo constituido por: hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, polio, virus de Coxsackie A y B,30 rinovirus, echovirus, virus de la viruela, virus del Ébola y virus del Nilo occidental.
  13. 17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que la infección viral es VHC.
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