CN101243101A - 高吉西他滨 - Google Patents

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CN101243101A CNA2006800305003A CN200680030500A CN101243101A CN 101243101 A CN101243101 A CN 101243101A CN A2006800305003 A CNA2006800305003 A CN A2006800305003A CN 200680030500 A CN200680030500 A CN 200680030500A CN 101243101 A CN101243101 A CN 101243101A
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Abstract

本发明涉及通式(2)的高吉西他滨，其制备方法，其制备活性剂吉西他滨的用途，以及其制备治疗增生性疾病的药物的用途，该通式(2)的取代基的含义如权利要求1所给出的。本发明还涉及本发明方法中使用的新型中间体。

Description

高吉西他滨
本发明涉及高吉西他滨，其制备方法，其用于生产活性物质吉西他滨的用途，以及其用于生产治疗增生性疾病的药物的用途。另外，本发明涉及本发明方法所使用的新型中间体。
同时，式1的活性物质吉西他滨已经成功地确定为治疗癌症疾病的抗代谢物。
Figure S2006800305003D00011
由于在糖部分经两次氟化制备该核苷包括相当可观的合成工作，其间许多研究已成为已知，这些研究主要涉及最初公布的由经保护的甘油醛开始的合成的改进。在该合成中关键步骤是氟化戊糖衍生物与活化核基胞嘧啶的核苷化。
本发明的第一主题是通式2的吉西他滨同系物，
其中R1、R3和R5表示氢或合适的羟基保护基，特别表示为苯甲酰基，如现有技术已知的，例如，得自“Protective Groups in Organic Synthesis”(Greene，Wuts)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，第17至245页；R2和R4各自表示氢或具有1-6个碳原子的烷基；R6和R7各自表示氢或合适的氨基保护基，特别表示为乙酰基或者烷基部分具有1-6个碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基，如现有技术已知的，例如，得自“Protective Groups in OrganicSynthesis”(Greene，Wuts)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，第494至653页，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言-OR3和/或-OR5两种可能的构型。
特别当R1至R7各自表示氢时，通式2化合物是增生性疾病治疗剂的令人感兴趣的候选物，其中通式2的高吉西他滨用于制备治疗增生性疾病的药物的用途构成本发明的另一主题。特别是，认为通式2化合物对于制备治疗NSCLC(非小细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物是合适的，也就是单独使用或与其它活性物质/药物联用时。确定的治疗模型通常提供不同细胞抑制剂的组合，例如，在膀胱癌的情况中和氯氨铂组合，在卵巢癌的情况中和卡铂组合。
本发明的另一主题是制备通式2的吉西他滨同系物的方法。例如，这些化合物可以通过通式3的适当氟化且任选经保护的己糖和通式4设置有保护基的胞嘧啶的核苷化而制备，
Figure S2006800305003D00021
其中R1至R5如上定义，X表示氢或本身已知的活化基团，优选烷基部分具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OX、-OR3和/或-OR5两种可能的构型，
Figure S2006800305003D00022
其中R6和R7如上定义，其中，优选地，两个基团中的至少一个表示各自在烷基部分具有1-6个碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，并且R8为合适的离去基团，优选等于R6和R7，随后，任选将任何可能还存在的保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氢。
上述通式3的氟化己糖是新化合物且也是本发明的另一主题。它们进而可以通过将脱氟组分加入对映异构上-纯结构的C4-成分而制得，该C4-成分根据糖类命名法以其手性中心之一确定为D-构像，优选将通式5的脱氟乙酸衍生物加入通式6的经保护的L-苏糖或D-赤藓糖衍生物中，
Figure S2006800305003D00031
其中Y表示合适的离去基团，例如溴、氯或碘，或氢，Z为具有1-6个碳原子的烷基，
Figure S2006800305003D00032
其中R1、R2和R4如上定义，且R9和R10各自表示氢、具有1-3个碳原子的烷基或苯基。
然后将加成产物环化为通式3的内酯，
其中R1、R2、R4和R5如上定义，R3表示氢，波纹线和OX一起表示酮基。
对于制备高吉西他滨，使用合适的羟基保护基再次将通式3化合物游离存在的羟基进行保护，优选以任选取代的苯甲酰基进行保护，如现有技术已知的，例如，得自“Protective Groups in Organic Synthesis”(Greene，Wuts)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，第17至245页。将经保护的内酯氢化，例如通过复合氢化物氢化，由此转变为通式3的内酯，其中R1、R3和R5表示合适的羟基保护基，优选为任选取代的苯甲酰基，X表示氢，该内酯经活化用于之后的核苷化反应，其中优选通过引入烷基部分具有1-6个碳原子的烷基磺酰基进行活化。然后将活化的内酯与通式4设置有保护基的胞嘧啶反应，其后任选将可能仍存在的任何保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氢。
特别地，新型的通式3化合物也非常适合作为制备吉西他滨的起始物。最后，如已经描述的那样，通式3的化合物和通式4设置有保护基的胞嘧啶核苷化得到通式2化合物，任选除去糖部分羟基上的保护基和胞嘧啶上的保护基，获得通式2化合物。
Figure S2006800305003D00041
其中R1至R7各自表示氢，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言-OR3和/或-OR5两种可能的构型，然后在该化合物上进行乙二醇裂解得到式7的醛，
Figure S2006800305003D00042
其中对于乙二醇裂解，可以使用通式2化合物的纯β-端基异构体，其中R1至R7各自表示氢，以及可以使用核苷化时形成的α-和β-端基异构体的混合物。在本文中，通过常规试剂，优选通过高碘酸盐进行乙二醇裂解，于是醛7的醛基将被复合氢化物(优选被硼氢化钠)还原为羟基。最好在乙二醇裂解之后在一釜反应中进行还原反应，由此直接获得式1的吉西他滨且可以通过重结晶转变为药品质量的产品。
Figure S2006800305003D00043
本发明的另一主题是制备通式2化合物的方法，即用合适的氟化剂，优选用DAST(三氯二乙氨基硫)和HF结合来氟化通式12的己酮糖核苷。
Figure S2006800305003D00051
通式12的己酮糖核苷也是新化合物且代表本发明的又一主题。它们可以通过以下步骤制备：在通式8化合物的1位和2位配置本身已知且适于活化内酯基团的保护基，优选配置苯氧基乙酰基、乙酰基或苯甲酰基，从而将由此获得的通式9化合物的内酯基团进行活化以便核苷化。
Figure S2006800305003D00052
其中R1、R3和R5表示合适的羟基保护基，特别表示苯甲酰基或乙酰基，它们在现有技术是已知的，例如得自“Protective Groups in Organic Synthesis”(Greene，Wuts)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，第17页至245页；R2和R4各自表示氢或具有1-6个碳原子的烷基，且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言-OR3和/或-OR5的两种可能的构型；
Figure S2006800305003D00053
其中R1至R5如式8中定义，X和Y各自表示本身已知且适于活化内酯基团的保护基，优选苯氧基乙酰基、乙酰基或苯甲酰基。
之后，通式9化合物与前述经保护的通式4的胞嘧啶衍生物反应，得到通式10的化合物，
Figure S2006800305003D00061
其中各取代基分别如式9和式4中定义。可以类似于前面已经提到的核苷化进行反应。随后是一个重要的步骤，包括选择性断开通式10化合物2位上的保护基和/或活化基团，这优选作为肼解作用进行，得到通式11的化合物，
其中取代基如式10中定义。可以使用不同的已知方法进行通式11化合物的2位上羟基的氧化，例如用铬化合物氧化或通过Swern-反应，但是，优选使用催化剂TEMPO，获得通式12的化合物，
Figure S2006800305003D00063
其中，取代基如式10中定义。随后，进行通式12化合物的二氟化，例如通过DAST，得到通式2化合物。
Figure S2006800305003D00071
其中该取代基，任选在除去糖部分羟基上的保护基和胞嘧啶残基上的保护基之后，和式2最初所定义的一样。不用说，前述如此获得的通式2化合物也可以转变成式1的吉西他滨，
由此通过重结晶将获得医药品质的吉西他滨。
现通过下面的实施例更详细地说明本发明。在附图1a、1b和1c中显示了化合物(XIII)的端基异构体混合物的1H-NMR-光谱、通式2的高吉西他滨(其中R1至R6表示氢)的1H-NMR-光谱，图2显示了化合物(XII)的端基异构体混合物的1H-NMR-光谱，通式2化合物的1H-NMR-光谱，其中R1、R3和R5表示苯甲酰基，且R2和R4各自为氢。
实施例1：
2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇-4-苯甲酸酯(V)
在0℃将14.76g苯甲酰氯快速加入17g 2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇的34ml吡啶溶液中。在冷却下搅拌2小时之后，将MTBE和水加入反应混合物中。分离各相，用MTBE萃取水相。用半饱和NaHCO3-溶液洗涤合并的有机相，干燥并蒸发。残留物通过VFC(真空-急骤层析)在硅胶上分离，先用甲苯/EtOAc(10+1)再用甲苯/EtOAc(1+1)洗脱，得到13.7g单苯甲酸酯和10.5g二苯甲酸酯。
2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇-4-单苯甲酸酯：Bp：113-117℃(0.05mm Hg)。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.05-7.38(m，5H，Ar-H)，4.55-4.37(m，2H，CH2)，4.29-4.20(m，1H，H-3)，4.08-4.00(m，1H，H-2)，3.84-3.74(dd，2H，CH20H)，2.47-2.32(s，1H，0H)，1.43(s，6H，2x CH3).
2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇-4，5-二苯甲酸酯；Mp：85-86℃；1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)：8.08-7.39(m，10H，Ar-H)，4.63-4.51(m，4H，2xCH2)，4.38-4.28(m，2H，H-2，H-3)，1.48(s，6H，2x CH3)。
实施例2
5-苯甲酸基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛(VI)
a)通过Swern-氧化
在-70℃，将在10ml二氯甲烷中的1.76g DSM0加入1.86g草酰氯的13ml无水二氯甲烷溶液中，使温度保持在-60℃以下。15分钟之后，在相同温度下加入8.3g 2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇-4-苯甲酸酯(V)的25ml无水二氯甲烷溶液，在-70℃搅拌溶液1小时。在-60℃以下的温度添加8.52ml三乙胺/二氯甲烷(1∶1)。15分钟后，除去冷却装置并在达到室温后向反应混合物中添加40ml H20。分离各相，用二氯甲烷萃取水相。用1N HCl、5％NaHCO3-溶液和饱和NaCl-溶液洗涤有机相，干燥并蒸发，得到2.73g(91.7％)5-苯甲酸基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛，为黄色油状物。
Bp.：107-109℃(0.05mm Hg)。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝9.83-9.82(s，1H，HC＝O)，8.06-7.26(m，5H，Ar-H)，4.60-4.56(m，2H，CH2)，4.47-4.34(m，1H，CH)，4.33(m，1H，CH)，1.51-1.49(s，3H，CH3)，1.45-142(s，3H，CH3)。
b)通过铬氧化
将5.6g吡啶和2.6g三氧化铬添加到1.5g 2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇-4-苯甲酸酯(V)的二氯甲烷溶液中。在室温搅拌3小时之后，用MTBE稀释反应混合物，用C盐(celite)过滤，进行蒸发并干燥。得到0.7g 5-苯甲酸基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛，为淡黄色油状物。
实施例3：
5-苯甲酸基甲基-α，α-二氟-β-羟基-2，2-二甲基-4-[1，3]-二氧戊环-丙酸乙酯 (VII)
将4.2g活化锌粉加入18.9g 5-苯甲酸基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛和13g溴代二氟乙酸乙酯的240ml无水THF/二乙醚(1∶1)溶液中。在超声波浴中将反应混合物加热至回流温度，持续4小时。随后，加入240ml 0.5NHCl，水相用MTBE萃取三次。收集有机相并用5％NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤并蒸发。得到7.85g油状产物。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.07-7.42(m，5H，Ar-H)，4.69-4.67/4.50-4.62(m，2H，CH2)，4.44-4.41(m，1H，CH)，4.40-4.23(m，3H，CH2，CH)，4.09-4.05(t，1H，CH)，1.40-1.38(d，6H，2x CH3)，1.37-134(m，3H，CH3)。
实施例4：
1-(4，4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-1，2-乙二醇-2-苯甲酸酯 (VIII)
将1.5g H2O和0.4g TFA添加到5.9g 5-苯甲酸基甲基-α，α-二氟-β-羟基-2，2-二甲基-4-[1，3]-二氧戊环-丙酸乙酯(VII)的30ml乙腈溶液中，将溶液加热回流。蒸馏除去乙腈并加入甲苯。加热回流14h并分离出水。真空蒸馏除去溶剂，残留物由二氯甲烷重结晶，得到2.4g无色晶体。
Mp.110℃.1H-NMR：(d4-MeOH)：δ(ppm)＝8.08-7.48(m，5H，Ar-H)，4.61-4.54(m，1H，H-3)，4.50-4.42(m，3H，2x H-6，H-4)，4.22-4.19(m，1H，H-5)。
实施例5：
1-(4，4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-1，2-乙二醇-1，2，3′-三苯甲酸 酯(IX)
在回流温度下将在乙酸乙酯中的2.13g苯甲酰氯滴加至1.95g 1-(4，4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-1，2-乙烷-二醇-2-苯甲酸酯(VIII)、1.95g吡啶和0.16g二甲基氨基吡啶(DMAP)的乙酸乙酯溶液中。进一步加热回流3小时之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。用乙酸乙酯重萃取水相，连续用1N稀HCl溶液和饱和碳酸氢钠溶液萃取合并的有机相，干燥并蒸发，得到3g油状物。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.04-7.39(m，15H，3x Ar-H)，5.99-5.98(m，1H，H-5)，5.76-5.73(m，1H，H-3)，5.15-5.14(s，1H，H-4)，4.79-4.76(m，2H，2xH-6)。
实施例6：
5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-3，3-二氟-四氢呋喃-2，4-二醇-4-苯甲酸 酯(X)
在0℃将2.1g锂铝叔丁基铝氢化物(1M的THF溶液)滴加至3g 1-(4，4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-1，2-乙二醇-1，2，3′-三苯甲酸酯(IX)在10ml THF和40ml二乙醚的溶液中。搅拌2小时之后，在冷却下以1N HCl酸化。用MTBE稀释溶液并分离各相。再用MTBE萃取水相，用5％NaHCO3-溶液中和合并的有机相，干燥并蒸发。得到2.71g淡黄色油状物。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝7.61-7.26(m，15H，3x Ar-H)，6.01-4.95/5.47-5.43(m，1H，H-3)，5.93-5.91/5.70-5.67(m，1H，H-5)，5.42/5.28(d，1H，H-1)，4.79-4.58(m，3H，H-4，2x H-6)。
实施例7：
5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-3，3-二氟-四氢呋喃-2，4-二醇-2-甲磺酸 酯-4-苯甲酸酯(XI)
在0℃将0.98g三乙胺和随后的0.89g甲磺酰氯慢慢添加到3.3g 5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-3，3-二氟-四氢呋喃-2，4-二醇-4-苯甲酸酯(X)的无水二氯甲烷溶液中，首先在冷却下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，并连续用1N HCl和5％NaHCO3-溶液萃取、干燥并蒸发有机相。得到3.44g油状产物。
1H-NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.14-7.34(m，15H，3x Ar-H)，6.19-6.18/6.08-6.06(d，1H，H-1)，5.99-5.79(m，2H，H-3，H-5)，5.75-5.73(q，1H，H-1)，5.57-5.47(m，1H，H-3)，4.93-4.92/4.79-4.76(m，1H，H-4)，4.69/4.64(m，2H，2x H-6)，3.16/3.15(s，3H，CH3)。
实施例8：
4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟- 四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XII)和4-乙酰基氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基 氧基)]-乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XIIa)
a)双(三甲基甲硅烷基)-N-乙酰基胞嘧啶
将N-乙酰基胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的悬浮液加热回流5小时。随后，蒸馏除去过多的六甲基二硅氮烷并蒸馏粗产物。得到0.7g产品，为淡黄色油状物，Bp.：150℃/0.16mm Hg。
b)核苷化
在室温搅拌0.54g双(三甲基甲硅烷基)-N-乙酰基胞嘧啶的二氯乙烷溶液和0.41g三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯1小时，然后添加0.72g 5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-3，3-二氟-四氢呋喃-2，4-二醇-2-甲磺酸酯-4-苯甲酸酯(XI)，并将溶液加热回流16h。将反应混合物用二氯乙烷稀释，并首先用水然后用5％-碳酸氢钠溶液萃取。干燥并蒸发有机相。在VFC上分离粗产物。得到48mg 4-乙酰基氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]-乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮和287mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮，为端基异构体混合物。该混合物也可以不分离的形式用于下一个反应。
1H-NMR(XII的端基异构体混合物)：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.10-7.85(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)；7,62-7,35(m，10H，苯甲酰基-H-3，4，5，H-6)，6.77-6.59(m，1H，H-1’)，5.94-5.92/5.89-5.86(m，2H，H-5，H-5’)，5.82-5.77/5.67(m，1H，H-3’)，4.86(m，1H，H-4’)，4.78-4.64(m，3H，H-4’，2x H-6’)，也可以参见图1a、1b和1c。
实施例9：
4-氨基-1-{5-[(1，2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃 基}-2(1H)-嘧啶酮(XIII)和4-乙酰基氨基-1-{5-[(1，2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟- 四氢-4-羟基-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XIIIa)
将87mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XII)和4-乙酰基氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]-乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XIIa)的混合物与7N NH3的甲醇溶液在室温一起搅拌16小时，随后蒸发至干燥。将残留物溶解在水中并用二乙醚萃取。真空蒸发水相。得到49mg淡褐色油状物。
1H-NMR(端基异构体混合物)：(MeOD)：δ(ppm)＝8.00-7.98/7.63-7.61(m，1H，H-6)，6.39-6.36/6.20-6.17(m，1H，H-1’)，5.96-5.90(m，1H，H-5)，4.58-4.52/4.36-4.30(m，1H，H-3’)，4.29-4.26/3.99-3.97(m，1H，H-4’)，3.86-3.83/3.76-3.73(m，1H，H-5’)，3.72-3.65(m，2H，2x H-6’)，也可参见图2。
实施例10
吉西他滨x HCl
在冰冷却的同时，将0.1g高碘酸钠的水溶液滴加到在甲醇中的4-氨基-1-{5-[(1，2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XIII)和4-乙酰基mino-1-{5-[(1，2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XIIIa)的0.08g混合物中，在冰冷却的同时再搅拌溶液15分钟，然后在室温下搅拌1h。随后，在冰冷却的同时加入0.02g硼氢化钠，15分钟之后，在室温下继续搅拌1h。过滤出固体，并用5N HCL的异丙醇溶液中和滤液，然后蒸发至干燥，溶解于DCM/MeOH(4+1)并用硅胶过滤。获得0.06g吉西他滨x HCl。为了进一步纯化，将其用丙酮/水重结晶。
Mp：(271-76，dec.)1H-NMR：(MeOD)：δ(ppm)＝8.09-8.07/7.68-7.85(m，1H，H-6)，6.35-6.32/6.22-6.19(m，1H，H-1’)，6.09-6.05(m，1H，H-5)，4.46-4.38/4.33-4.25(m，1H，H-3’)，3.96-3.93/3.81-3.78(m，1H，H-4’)，3.72-3.61(m，1H，H-5’)。
现参考实施例8，更详细地描述化合物4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XII)的可替代的合成方法：
1，2-亚异丙基-3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XV)
将8.04g 1，2-亚异丙基-3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XV)溶于0.25gDMAP在90ml二氯甲烷/吡啶2∶1v/v的溶液中。在氩气氛围下，滴加6.6ml苯甲酰氯并在室温搅拌24小时。用20ml MeOH中止反应。用水稀释混合物。有机相用40ml水洗涤两次，用Na2SO4干燥并进行蒸发。将残留物溶于60ml二氯甲烷并用40ml 1N H2SO4洗涤两次，用40ml饱和NaHCO3洗涤两次。用Na2SO4干燥有机相并旋转蒸发除去溶剂。得到12.2g产物，为白色粉末。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.01-7.77(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)；7.35-7.20(m，9H，3x苯甲酰基-H-3，4，5)；5.82(d，1H，H-1)；5.72(m，1H，H-2)；5.09(m，1H，H-3)；4.95(m，1H，H-5)；4.60-4.56(m，3H，2x H-6，H-4)；1.49和1.25(s，6H，2x亚异丙基-CH3)。
3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XVI)(缩酮断裂)
在50℃将1.34g上面实施例得到的1，2-亚异丙基-3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XV)(2.52mMol)溶于10ml 0.1N HCl/乙腈并搅拌2.5小时。蒸发除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷并用水洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，滤出并蒸发除去溶剂。通过层析(洗脱剂DCM/EtAOAc 3∶1)分离得到的混合物。得到600mg产物，为白色固体。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.01-7.91(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)；7.70-7.23(m，9H，3x苯甲酰基-H-3，4，5)；5.70-5.61(m，1H，H-1)；5.56-5.45(m，2H，H-3，H-5)；4.71-4.38(m，3H，2x H-6，H-2)；4.36(t，1H，H-4)。
实施例11：
4，5，6-三苯甲酰基-1，2-二(苯氧基乙酰基)-异呋喃糖(XVII)
在氩气氛围下将127mg苯氧基乙酰氯滴加到184mg 3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XVI)的4ml吡啶溶液中并搅拌1小时。用0.5ml甲醇中止反应。添加10ml甲苯之后，真空蒸发溶液。残留物进行层析分离，用石油醚/乙酸乙酯3∶1-1∶1经15g硅胶进行洗脱。得到225mg黄色油状物。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.03-7.96(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)，7.60-6.40(m，19H，3x苯甲酰基-H-3，4，5，2x苯氧基乙酰基-H-2，3，4，5，6)，6.77(m，1H，H-1′)，5.92-5.70(3H，m，H-2′，H-3′，H-5′)；4.70-4.32(m，7H，H-4′，2x苯氧基乙酰基-CH2，2x H-6′)。
实施例12：
1-[3，5，6-三苯甲酰基-2-苯氧基乙酰基-异呋喃糖基]-N-乙酰基-胞嘧啶 (XVIII)(核苷化)
为了制备经保护的胞嘧啶衍生物，将152.5mg双三甲基甲硅烷基乙酰胺添加至30.5mg N-乙酰基胞嘧啶在3ml无水二氯乙烷的悬浮液中，在氩气氛围在搅拌的同时加热回流该溶液，直到完全澄清。随后，向已经冷却至50℃的该溶液中滴加200mg 3，5，6-三苯甲酰基-1，2-二(苯氧基乙酰基)-异呋喃糖(XVII)在3ml无水二氯乙烷中的悬浮液。滴加100mg三氟甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯之后，将其在80℃搅拌16h。反应混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3-溶液之间分配。然后，将有机相用水和NaCl-溶液洗涤几次。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过真空急骤层析(DCM-MeOH9∶1)进一步纯化反应混合物。获得185mg端基异构体混合物。产物可以用于下一个反应而不进一步纯化。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝9.76(s，1H，NH)；8.13-7,85(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)；7,58-6,89(m，13H，3x苯甲酰基-H-3，4，5；苯氧基乙酰基-H-2，4，6，H-6)；6.86(m，1H，H-1′)；6.74(m，2H，苯氧基乙酰基-H-3，5)；6.15-5.80(m，4H，H-5，H-5′，H-3′，H-2′)；4.91-4.43(m，5H，苯氧基乙酰基-CH2，H-4′，2x H-6′)；2.42(s，3H，N-乙酰基-CH3)。
实施例13：
1-[3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖基]-胞嘧啶(XIX)(选择性皂化)
在氩气氛围下，将17mg一水合肼(为5％的冰醋酸吡啶溶液)加入80mg1-[3，5，6-三苯甲酰基-2-苯氧基乙酰基-异呋喃糖基]-N-乙酰基-胞嘧啶(XVIII)的1.5ml冰醋酸-吡啶混合物(1∶4v/v)溶液中。在70-75℃将溶液搅拌15小时。随后，滴加2ml丙酮，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤几次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。真空急骤层析(洗脱液：含1-4％MeOH的二氯甲烷)之后，得到53mg产物，为油状物。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.14-7.96(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)，7.64-7.26(m，10H，3x苯甲酰基-H-3，4，5，H-6)；6.91-6.77(m，1H，H-1′)；5.89-5.61(m，3H，H-5，H-3′，H-5′)；4.97-4.43(m，4H，H-2′，H-4′，2x H-6′)。
实施例14：
4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-四氢-3-氧 代-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XX)(氧化反应)
将80mg 1-[3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖基]-胞嘧啶(XIX)和1.2mgTEMPO(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基)混合并溶于5ml二氯甲烷。溶液在冰-水浴上冷却至0-5℃。将1.8mg溴化钾溶于0.25ml H2O并滴加至混合物中。用NaHCO3将NaOCL调节至pH 9.5，然后在控制温度的同时缓慢滴加其0.26ml。在冰-水浴上再搅拌10min。通过DC-控制(DCM/MeOH 9∶1)观察整个反应。蒸发有机相，得到70mg产物，为油状物。
1H NMR：(CDCl3)：δ(ppm)＝8.02-7.82(m，6H，3x苯甲酰基-H-2，6)；7,83-7,30(m，10H，3x苯甲酰基-3，4，5，H-6，H-5)；6.90-6.59(m，1H，H-1′)；6.08-5.56(m，3H，H-5，H-5′，H-3′)；4.87-4.71(m，3H，2x H-6′，H-4′)。
实施例15：
4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-3，3-二氟- 四氢-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XII)(氟化反应)
将100mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧基)-四氢-3-氧代-2-呋喃基}-2(1H)-嘧啶酮(XX)溶于1ml二氯甲烷中。在室温下搅拌，随后，滴加20mg DAST(三氯二乙氨基硫)。添加完成后，加入吡啶-HF(约30μl)。将混合物在室温搅拌48小时，于是获得39mg产物，为油状物。
实施例15制得的化合物(XII)的1H NMR(CDCl3)与实施例8制得的化合物(XII)的1H NMR(CDCl3)相同，也可参见图2。

Claims (28)

1.通式2的化合物，
Figure S2006800305003C00011
其中R1、R3和R5表示氢或合适的羟基保护基，特别是苯甲酰基，R2和R4各自表示氢或具有1-6个碳原子的烷基，R6和R7各自表示氢或合适的氨基保护基，在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OR3和/或-OR5两种可能的构型。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示氢或苯甲酰基，R2和R4各自表示氢，R6和R7各自表示氢，乙酰基，烷基部分具有1-6个碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，R1至R7各自表示氢。
4.制备权利要求1-3任一项的通式2化合物的方法，其特征在于，将通式3的化合物与通式4设置有保护基的胞嘧啶反应，
Figure S2006800305003C00012
其中R1至R5如权利要求1所定义，X表示氢或本身已知的活化基团，且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OX、-OR3和/或-OR5两种可能的构型，
Figure S2006800305003C00013
其中R6和R7如权利要求1所定义，R8为合适的离去基团，
其中，随后，任选将任何可能还存在的保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氢。
5.权利要求4的方法，其特征在于，X表示烷基部分具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，R6和R7的至少一个表示各自在烷基部分具有1-6个碳原予的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于，R8等于R6和R7。
7.通式3化合物
Figure S2006800305003C00021
其中R1至R5如权利要求1所定义，X表示氢或本身已知的活化基团，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OX、-OR3和/或-OR5两种可能的构型，或者该波纹线和OX一起表示酮基。
8.权利要求7的化合物，其特征在于，R1表示合适的羟基保护基，R2至R5表示氢，波纹线和OX一起表示酮基。
9.权利要求8的化合物，其特征在于，R1表示苯甲酰基。
10.权利要求7的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示合适的羟基保护基，并且波纹线和OX一起表示酮基。
11.权利要求7的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示合适的羟基保护基，并且X表示氢。
12.权利要求11的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示苯甲酰基。
13.权利要求7的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示合适的羟基保护基，并且X表示活化基团。
14.权利要求13的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示苯甲酰基，并且X表示烷基部分具有1-6个碳原子的烷基磺酰基。
15.制备权利要求1-3任一项的通式2化合物的方法，其特征在于，将通式12的化合物与合适的氟化剂进行氟化，
其中R1至R7如权利要求1所定义，以及在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OX、-OR3和/或-OR5两种可能的构型，
其中，随后，任选将任何可能还存在的保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氢。
16.权利要求15的方法，其特征在于，所述氟化是用DAST(三氯二乙氨基硫)和HF进行的。
17.权利要求15和16任一项的方法，其特征在于，R1、R3和R5表示苯甲酰基，并且R2、R4、R6和R7各自表示氢。
18.通式12的化合物，
其中R1至R7如权利要求1所定义，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OX、-OR3和/或-OR5两种可能的构型。
19.权利要求18的化合物，其特征在于，R1、R3和R5表示苯甲酰基，R2、R4、R6和R7各自表示氢，R6和R7的至少一个表示氢、各自在烷基部分具有1-6个碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
20.权利要求19的化合物，其特征在于，R6和R7均表示氢。
21.制备吉西他滨的方法，其特征在于，任选将权利要求1-3任一项的化合物脱保护并进行本身已知的乙二醇裂解，得到通式7的醛
Figure S2006800305003C00041
于是，用复合氢化物还原醛7的醛基，由此得到式1的吉西他滨，
Figure S2006800305003C00042
22.权利要求21的方法，其特征在于，乙二醇裂解是用高碘酸盐进行的。
23.权利要求21或22任一项的方法，其特征在于，还原是用硼氢化钠进行的。
24.权利要求21-23任一项的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中使用通式2化合物的纯β-端基异构体，其中R1至R7各自表示氢。
25.权利要求21-23任一项的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中，使用通式2化合物的α-和β-端基异构体的混合物，其中R1至R7各自表示氢。
26.权利要求21-25任一项的方法，其特征在于，所述还原在乙二醇裂解之后在一釜反应中进行。
27.通式2化合物用于制备治疗增生性疾病、特别是治疗NSCLC(非小细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物的用途，其单独使用或与其它活性物质/药物联用，
Figure S2006800305003C00051
其中R1、R3和R5表示氢，R2和R4各自表示氢或具有1-6个碳原子的烷基，R6和R7各自表示氢或乙酰基，并且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言-OR3和/或-OR5两种可能的构型。
28.通式2化合物用于制备治疗增生性疾病、特别是治疗NSCLC(非小细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物的用途，其单独使用或与其它活性物质/药物联用，
Figure S2006800305003C00052
其中R1至R7各自表示氢，且在各情形中波纹线表示对于母体物质而言-OR3和/或-OR5两种可能的构型。
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