RS50144B - Primena peg-inf-alfa 2a i ribavirina za proizvodnju leka za lečenje hroničnog hepatitisa c - Google Patents

Primena peg-inf-alfa 2a i ribavirina za proizvodnju leka za lečenje hroničnog hepatitisa c

Info

Publication number
RS50144B
RS50144B YUP-770/00A YU77000A RS50144B RS 50144 B RS50144 B RS 50144B YU 77000 A YU77000 A YU 77000A RS 50144 B RS50144 B RS 50144B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ifn
peg
ribavirin
treatment
chronic hepatitis
Prior art date
Application number
YUP-770/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Friederike Zahm
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8232086&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50144(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU77000A publication Critical patent/YU77000A/sh
Publication of RS50144B publication Critical patent/RS50144B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Upotreba PEG-IFN-α2A konjugata koji ima formulu: u kojoj R i R' označavaju metil, X je NH i n i n' su svaki pojedinačno ili oba 420 ili 520 u asocijaciji sa ribavirinom za proizvodnju leka za lečenje infekcija hroničnog hepatitisa C. Prijava sadrži još dva zavisna zahteva.

Description

Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na oblast lečenja infekcija hroničnog hepatitisa C uz primenu neke količine PEG-IFN-a konjugata u asocijaciji sa ribavirinom koja je efikasna da leči hepatitis C.
Interferoni (IFN) su proteini koji se nalaze u prirodi i koji imaju antivirusno, antiproliferativno i imunoregulatorno dejstvo. Poznato je da u ljudima postoje četiri odvojene klase interferona [Pestka et al.,Ann. Rev. Biochem.56(1987) 727-777 i Emanuel&Pestka, J.Biol. Chem.268(1993) 12565-12569]. Porodica IFN- a predstavlja preovlađujuću klasu IFN koje proizvode stimulisani periferni krvni leukociti [Pestka et al., gore citirana referenca, Havell et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA72(1975) 2185-2187, Cavalieri et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA74(1977) 3287-3291] i limfoblastoidni i mijeloblastoidni nizovi ćelija [Familletti et al.,Antimicrob. Agents. Chemother.20(1981) 5-9]. Antivirusni efekat IFN-a se postiže ne samo direktnim uticajem na same viruse, već i dejstvom na njihove ciljane ćelije u smislu zaštite protiv virusne infekcije. Interferoni mogu ispoljavati efekte na tumore kancera (raka) i mogu uticati na imuni sistem tela tako što, na primer, oni aktiviraju makrofage i N ćelije i intenziviraju izimanje (ekspresiju) različitih imunološki značajnih sastojaka ćelijske membrane. Detalji dobivanja interferona-cDNA i njegovo direktno ižimanje, naročito uE. Coli,bili su predmet mnogih publikacija. Tako je, na primer, dobivanje rekombinantnih interferona poznato, na primer, iz referenciNature295(1982) 503-508,Nature284(1980) 316-320,Nature290(1981) 20-26,Nucleic Acids Res.8
(1980) 4057-4074, kao i iz evropskih patenata br. 32134, 43980 i 211148.
Predložena je kombinaciona terapija IFN-a i ribavirina u lečenju infekcija hroničnog hepatitisa C (evropska patentna prijava br. 707855) ali, međutim, ovo lečenje nije uvek efikasno.
Otuda kombinaciona terapija PEG-IFN-a2A konjugata i ribavirina može biti efikasnija nego kombinaciona terapija IFN-a i ribavirina.
Primećeno je da u slučaju IFN-a, PEG-ilovanje povećava poluživot cirkulacije i vreme rezidencije (obitavanja) plazme, smanjuje imunogenitet, smanjuje uklanjanje i povećava aktivnostin vivo.
Otuda ovaj pronalazak obezbeđuje primenu PEG-IFN-a2A konjugata u asocijaciji sa ribavirinom za proizvodnju lekova za lečenje infekcija hroničnog hepatitisa C. Pored toga, ovaj pronalazak daje postupak za lečenje infekcija hroničnog hepatitisa C u pacijentima koji trebaju takvo lečenje koji obuhvata davanje neke količine PEG-IFN-a2A konjugata u asocijaciji sa nekom količinom ribavirina efikasnom za lečenje hroničnog hepatitisa C.
Termin »PEG-IFN-a2A konjugat« kao što se ovde upotrebljava, uključuje interferone-a (IFN-a) koji potiču iz bilo kojeg prirodnog materijala (npr., leukocita, fibroblasta, limfocita) ili materijala koji potiče od njih (npr., ćelijskih nizova) ili oni koji se dobivaju pomoću rekombinantne DNA tehnologije. Detalji kloniranja IFN-a i njihovog direktnog izimanja (ekspresije), naročito uE. coli,bili su predmet mnogih publikacija. Dobivanje rekombinantnih IFN-a je poznato, na primer, iz referenci Goeddel et al.,Nature284(1980) 316-320 iNature290
(1981) 20-26 i evropskih patenata br. 32134, 43980 i 211148. Ima mnogo tipova IFN-a kao sto su IFN-al, IFN-a2 i njihovih daljih podtipova uključujući, ali se ne ograničavajući samo na njih, IFN-a2A, IFN-a2B, IFN-a2C i IFN-all (koji se takođe označava IFN-all ili co-IFN) . Termin »IFN-a« (interferoni-a) takođe uključuje konsenzus IFN-a koji je raspoloživ od kompanije Amgen ili smeše prirodnih i/ili rekombinantnih IFN-a. Pogodna je primena IFN-a2A. Proizvodnja IFN-a2A je opisana u evropskim patentima br. 43980 i 211148.
IFN-a je konjugovan za polimer kao što je polialkilenglikol (koji je supstituisan ili nesupstituisan), na primer, polietilenglikol, da formira PEG-IFN-a2A konjugat. Konjugovanje se moze izvršiti pomoću različitih vezača koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, naročito pomoću vezača kao što su oni koji su otkriveni u publikacijama evropskih patentnih prijava br. 0510356, 593868 i 809996. Molekulska težina ovog polimera koji je pogodan polietilenglikol, može biti u opsegu od 300 do 70.000 daltona, i jedan ili više polimera, pogodno 1-3 polimera mogu biti konjugovani za IFN-a. Pogodan PEG-IFN-a2A konjugat ima formulu:
u kojoj R i r' označavaju metil, X je NH i n i n<1>susvaki pojedinačno ili oba 420 ili 520.
Ribavirin, l-p-D-ribofuranozil-lH-1,2, 4-triazol-3-karboksamid, opisan je u Merck-ovom indeksu, jedinjenje br. 8199, 17<th>edition (sedamnaesto izdanje). Njegova proizvodnja i formulacija su opisani u SAD patentu br. 4.211.771.
Prema ovom pronalasku, PEG-IFN-a2A konjugat i ribavirin se daju pacijentu koji pati od infekcije hroničnog hepatitisa C u kombinovanim količinama koje su efikasne da eliminišu ili najmanje ublaže jedan ili više znakova ili simptoma hroničnog hepatitisa C uključujući povišen ALT, pozitivan test za anti-HCV antitela, prisustvo HCV kao što je demonstrirano pomoću pozitivnog testa za HCV-RNA, kliničke belege (crvene pege na koži) hroničnog oboljenja jetre i hepatoćelijskog oštećenja.
Doziranje PEG-IFN-a2A konjugata za praktikovanje kombinacione terapije ovog pronalaska je oko 33 do 540 mikrograma (ug) nedeljno, bez obzira na telesnu težinu, u jednonedeljnim ili dvonedeljnim davanjima.
Doziranje ribavirina za praktikovanje ovog pronalaska je oko 400 do 1200 mg na dan najmanje pet dana nedeljno, pogodno sedam dana nedeljno. Na bazi uzimanja u obzir težine pacijenta između 40 i 150 kg, opseg doziranja je otuda između 10 i 30 mg na kg telesne težine na dan. U specifičnijem oličenju dnevna doza ribavirina je 800-1200 mg. Ovo dnevno doziranje se može davati jedanput na dan u jednoj dozi ili u podeljenim dozama dva ili tri puta na dan. Pogodno dnevno doziranje ribavirina se daje u podeljenim dozama dva puta na dan.
Prema ovom pronalasku ribavirin se daje pacijentu u asocijaciji sa PEG-IFN-ct2A konjugatom, što znači da se doza PEG-IFN-ct2A konjugata daje za vreme istih ili različitih perioda vremena u kojima pacijent prima doze ribavirina. U jednom oličenju ovog pronalaska najmanje jedna dnevna doza ribavirina se daje u toku iste nedelje kada i najmanje jedna doza PEG-IFN-<x2A. U specifičnijem oličenju većina davanja ribavirina se vrši u okviru iste nedelje kada i jedno ili više davanja PEG-IFN-a2A. U jednom drugom specifičnom oličenju, sva ili u suštini sva davanja ribavirina se vrše u okviru iste nedelje kada i jedno ili više davanja PEG-IFN-cc2A. Za sada formulacije PEG-IFN-a2A konjugata nisu efikasne kada se daju oralno, tako da je pogodan postupak davanja PEG-IFN-a2A konjugata parenteralno davanje, pogodno potkožnom (subkutanom - sc) ili intramuskularnom (im) injekcijom. Ribavirin se može davati oralno u obliku kapsule ili tablete u asocijaciji sa parenteralnim davanjem PEG-IFN-a2A konjugata. Naravno da se imaju u vidu (razmatraju) i drugi tipovi davanja oba leka, ukoliko postanu raspoloživi, kao što su pomoću spreja za nos, transdermalno, pomoću supozitorija, pomoću dozirajućeg oblika neprekidnog oslobađanja (otpuštanja), Itd. Bilo koji oblik davanja će delovati sve dok se odgovarajuća doziranja daju (oslobađaju) bez razgradnje aktivnog sastojka.
Efikasnost lečenja može se odrediti pomoću kontrolisanih kliničkih proba kombinacione terapije u odnosu na monoterapiju i/ili kombinacionu terapiju IFN-a i ribavirina. Efikasnost kombinacione terapije u ublažavanju znakova i simptoma infekcije hroničnog hepatitisa C i učestanosti i ozbiljnosti sporednih efekata biće poređeno sa ranijom monoterapijom sa IFN-a i/ili kombinacionom terapijom IFN-a i ribavirina. Za procenu su značajne tri populacije koje pate od infekcije hroničnog hepatitisa C. Samo jedna ili sve tri populacije pacijenata će biti proučavane sa kombinacijom:
1. prethodno netretiranih pacijenata,
2. pacijenata koji su prethodno tretirani sa IFN-a i/ili ribavirinom ili bilo kojim drugim lekom i kojima se zatim povratila bolest, 3. pacijenata koji nisu odgovarali (reagovali) na prethodno lečenje sa IFN-a i/ili ribavirinom ili bilo kojim drugim lekom.
Efikasnost ove kombinacione terapije će biti određena stepenom (merom) do kojeg su ublaženi prethodno opisani znaci i simptomi hroničnog hepatitisa.
Primer
Nasumično ( randomizirano) multicentrično proučavanje koje
poredi kombinaciju PEG- ilovanog interferona- a2A i
ribavirina sa REBETRONOM™ sa aspekta faze III,
efikasnosti i bezbednosti u lečenju pacijenata sa
hronicnom HCV infekcijom ( CHC)
Primarna svrha ovog proučavanja je da uporedi efikasnost i bezbednost kombinacije PEG-IFN-a2A i ribavirina sa REBETRONOM [intron A + rebetol (Schering/ICN žig ribavirina)] u lečenju hroničnog hepatitisa C (CHC). Podjednaki broj pacijenata (330 pacijenata) je primao kombinaciju PEG-IFN-a2A i ribavirina ili REBETRON u toku 48 nedelja. Treća grupa pacijenata (165 pacijenata) je primala PEG-IFN-a2A -t-placebo u toku 48 nedelja. Monoterapijska podrška (potpora) daje komparator sigurnosti i efikasnosti za kombinacionu podršku (potporu) PEG-IFN-a2A.
Doza introna A je 3 Mio. u 0,5 ml rastvora i davana je potkožno (sc) tri puta nedeljno (tiw) u toku 48 nedelja.
Doza PEG-IFN-a2A je 180 ug i davana je potkožno (sc) jedanput nedeljno u kombinaciji sa ribavirinom ili placebom u toku 48 nedelja.
Doza ribavirina i rebetola je 1000 mg ili 1200 mg, na bazi telesne težine, na dan u razbijenim dozama. Pacijenti težine <75 kg (165 funti) primaju 1000 mg na dan (400 mg ujutru i 600 mg uveče), dok pacijenti težine >75 kg primaju 1200 mg na dan (600 mg ujutru i 600 mg uveče).
Primarni parametri efikasnosti su kombinovani neprekidni virološki [t j ., HCV-RNA koji se ne može detektovati što je mereno probom AMPLICOR™ PCR (osetljivost ^100 kopija/ml)] i biohemijski (normalizacija koncentracije serum ALT) odgovori pri zaključenju netretiranog perioda izvođenja. Da bi se smatrali pacijentima koji daju odgovor pacijenti moraju imati normalnu aktivnost serum alanin aminotransferaze (ALT) u obe nedelje 68 i 72 i virus koji se ne može detektovati u nedelji 72.
Za vreme skrininga (sortiranja) pacijenata izvršene su procene bezbednosti na osnovnoj liniji, u nedeljama 1, 2, 4, 6 i 8 i zatim svake četiri nedelje nakon toga u toku perioda tretmana od 48 nedelja. Procenjivanje bezbednosti se nastavlja u toku sledećeg perioda izvođenja probe od 24 nedelje. Mere bezbednosti uključuju nesrećne (nepovoljne) događaje, vitalne znake i laboratorijske testove kao i tabelarna prikazivanja podešavanja doze i prevremena povlačenja iz tretmana iz razloga bezbednosti i snošljivosti.
Populaciju pacijenata čine muški i ženski pacijenti starosti 18 godina ili stariji sa CHC koji nisu ranije lečeni bilo kojim oblikom PEG-IFN-oc2A ili ribavirina. Pacijenti moraju imati HCV-RNA koji se može kvantifikovati, postojano abnormalnu ALT i biopsiju jetre koji su u toku 12 meseci konzistentni sa CHC. Isključeni su pacijenti sa drugim oblicima bolesti jetre, anemijom, infekcijom virusom humane imunodeficitarnosti (HIV), hepatoćelijskim karcinomom, prethodno postojećom ozbiljnom depresijom ili nekom drugom psihijatrijskom bolešću, srčanom (kardijačnom) bolešću, bolešću bubrega, iznenadnim napadima bolesti ili ozbiljnom retinopatijom.
Period skrininga (sortiranja) (vreme od prve procene skrininga (sortiranja) do prvog davanja testiranog leka) od do 35 dana prethodi delu tretmana (lečenja) ovog ispitivanja (48 nedelja). Pacijenti koji zadovoljavaju sve kriterijume izbornosti (prikladnosti) su randomizirani na jedan od tri režima tretiranja (lečenja).
Pacijentima u svim grupama koji ne pokazuju odgovor u nedelji 12 [koji je definisan kao smanjenje od najmanje jednu jedinicu jedan (1) log 10 u njihovoj koncentraciji (titru) HCV-RNA, u poređenju sa osnovnom linijom, ili najmanje 50%-no smanjenje (ili normalizacija) njihovog seruma ALT, u poređenju sa osnovnom linijom] je prekinuta terapija i oni su smatrani kao pacijenti koji ne daju odgovor. Pacijentima koji zadovoljavaju definiciju odgovora u nedelji 12 prekinut je tretman u nedelji 24 ako ne pokazuju HCV-RNA koji se ne može detektovati (100
<kopija/ml) ili normalizaciju ALT. Pacijenti kojima je prekinut tretman su potom praćeni samo zbog bezbednosti. Svi pacijenti koji zadovoljavaju kriterijume odgovora u nedelji 12 i 2 4 su tretirani u toku 4 8 nedelja. Primarni parametar efikasnosti je kombinovan virološki i biohemijski odgovor (HCV-RNA <100 kopija/ml i ALT normalizacija) na kraju perioda tretmana bez izvođenja dalje probe (24 nedelje).
Dole su sumirani sada poznati stupnjevi neprekidnog virološkog odgovora za kombinacionu terapiju introna A + rebetol i procene stupnjeva neprekidnog virološkog odgovora za monoterapiju sa PEG-IFN-a2A u toku 48 nedelja (na bazi podataka dobivenih iz proučavanja (studije) faze II) i sa PEG-IFN-a2A + ribavirin:
EOT: Stupanj virološkog odgovora na kraju lečenja (tretmana) (uklanjanje virusa).
EOF: Stupanj virološkog odgovora na kraju izvođenja tretmana (uklanjanje virusa).

Claims (3)

1. Upotreba PEG-IFN-a2A konjugata koji ima formulu: u kojoj R i R' označavaju metil, X je NH i n i n' su svaki pojedinačno ili oba 420 ili 520 u asocijaciji sa ribavirinom za proizvodnju leka za lečenje infekcija hroničnog hepatitisa C.
2. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena time,što je količina ,PEG-IFN-a2A konjugata 33 do 540 ug nedeljno.
3. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena time,što je količina ribavirina 400 do 1200 mg dnevno.
YUP-770/00A 1998-06-08 1999-05-29 Primena peg-inf-alfa 2a i ribavirina za proizvodnju leka za lečenje hroničnog hepatitisa c RS50144B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98110433 1998-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU77000A YU77000A (sh) 2003-08-29
RS50144B true RS50144B (sr) 2009-03-25

Family

ID=8232086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-770/00A RS50144B (sr) 1998-06-08 1999-05-29 Primena peg-inf-alfa 2a i ribavirina za proizvodnju leka za lečenje hroničnog hepatitisa c

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20030053986A1 (sr)
EP (1) EP1087778B1 (sr)
JP (2) JP3839667B2 (sr)
KR (2) KR20050055053A (sr)
CN (1) CN1170543C (sr)
AR (1) AR019855A1 (sr)
AT (1) ATE307597T1 (sr)
AU (1) AU767131B2 (sr)
BR (1) BR9911076A (sr)
CA (1) CA2334267C (sr)
CL (1) CL2010000828A1 (sr)
CO (1) CO5050297A1 (sr)
CZ (1) CZ298681B6 (sr)
DE (1) DE69927971T2 (sr)
DK (1) DK1087778T3 (sr)
ES (1) ES2251196T3 (sr)
HR (1) HRP20000808A2 (sr)
HU (1) HU228218B1 (sr)
ID (1) ID29285A (sr)
IL (2) IL139786A0 (sr)
MA (1) MA26641A1 (sr)
MY (1) MY124091A (sr)
NO (1) NO325598B1 (sr)
NZ (1) NZ508249A (sr)
PE (1) PE20000560A1 (sr)
PL (1) PL192364B1 (sr)
RS (1) RS50144B (sr)
RU (1) RU2271217C2 (sr)
SA (1) SA99200208B1 (sr)
SI (1) SI1087778T1 (sr)
TR (1) TR200003635T2 (sr)
TW (1) TWI241913B (sr)
WO (1) WO1999064016A1 (sr)
ZA (1) ZA200006814B (sr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1170543C (zh) * 1998-06-08 2004-10-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 PEG-IFN-α和三唑核苷在治疗慢性丙型肝炎中的用途
PY0111577A (es) 2000-05-23 2017-01-02 Idenix Cayman Ltd Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c
AP2006003708A0 (en) 2000-05-26 2006-08-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses
WO2002011749A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis c with thymosin, interferon and ribavirin
US7208167B2 (en) 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
US7179791B2 (en) * 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
KR100480429B1 (ko) * 2001-12-04 2005-04-06 선바이오(주) 인터페론-알파와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
RU2005118421A (ru) 2002-11-15 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
PL377287A1 (pl) 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
RU2005123395A (ru) * 2002-12-23 2006-01-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способ получения 3-нуклеозидных пролекарств
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US7857760B2 (en) 2004-07-13 2010-12-28 Dexcom, Inc. Analyte sensor
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
MX2007003085A (es) 2004-09-14 2007-08-02 Pharmasset Inc Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados.
EP2899277A1 (en) 2004-11-26 2015-07-29 Pieris AG Compound with affinity for the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA-4)
EP1917037A2 (en) * 2005-08-15 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Peg-ifn alpha and ribavirin for hbv treatment
US9201979B2 (en) * 2005-09-14 2015-12-01 Millennial Media, Inc. Syndication of a behavioral profile associated with an availability condition using a monetization platform
JP5254033B2 (ja) * 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
EP3381933B1 (en) 2008-06-24 2020-06-03 Technische Universität München Muteins of hngal and related proteins with affinity for a given target
EP2337583A1 (en) * 2008-09-17 2011-06-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
EP2427213B1 (en) 2009-05-08 2015-04-01 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2010280688A1 (en) 2009-08-05 2012-02-23 Allergan, Inc. Controlled release formulations of lipocalin muteins
BR112012010110A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int regimes de dosagem para terapia combinada para hcv compreendendo bi201335, interferon alfa e ribavirina
EP2510357B1 (en) 2009-12-07 2016-03-30 Pieris AG Muteins of human lipocalin 2 (lcn2, hngal) with affinity for a given target
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
AU2011263786B2 (en) 2010-06-08 2014-11-13 Astrazeneca Ab Tear lipocalin muteins binding IL-4 R alpha
CN103154023B (zh) 2010-08-16 2017-04-05 皮里斯制药有限公司 铁调素的结合蛋白
US9260492B2 (en) 2010-11-15 2016-02-16 Pieris Ag Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (GPC-3)
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
EP2646552B1 (en) 2010-12-02 2017-07-05 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of human lipocalin 2 with affinity for ctla-4
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013087660A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Pieris Ag Methods for preventing or treating certain disorders by inhibiting binding of il-4 and/or il-13 to their respective receptors
US9522940B2 (en) 2012-05-23 2016-12-20 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (GPC-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing GPC-3
US20140039923A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 AxelaCare Health Solutions, Inc. Computer program, method, and system for receiving and managing patient data gathered during patient treatments
US10526384B2 (en) 2012-11-19 2020-01-07 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Interleukin-17A-specific and interleukin-23-specific binding polypeptides and uses thereof
NZ729172A (en) 2013-01-31 2018-06-29 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
SG11201505856TA (en) 2013-03-14 2015-08-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel binding proteins for pcsk9
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
US10927154B2 (en) 2014-01-13 2021-02-23 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation
CA2949405C (en) 2014-05-22 2023-08-01 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel specific-binding polypeptides and uses thereof
RU2720688C2 (ru) 2015-01-28 2020-05-12 ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ Новые белки, специфические в отношении ангиогенеза
AU2016221816B2 (en) 2015-02-18 2020-07-02 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel proteins specific for pyoverdine and pyochelin
AU2016258952C1 (en) 2015-05-04 2020-12-24 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Proteins specific for CD137
AU2016258977C1 (en) 2015-05-04 2022-07-14 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Anti-cancer fusion polypeptide
RU2754466C2 (ru) 2015-05-18 2021-09-02 ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ Слитый полипептид с противораковой активностью
US10273275B2 (en) 2015-05-18 2019-04-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (GPC3) and methods of use thereof
EP3115371A1 (en) 2015-07-07 2017-01-11 Sanofi Fusion molecules
CA2988831A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel proteins specific for lag-3
CN108699162A (zh) 2015-11-30 2018-10-23 皮里斯澳大利亚有限公司 新型抗血管生成融合多肽
TW201725212A (zh) 2015-12-10 2017-07-16 第一三共股份有限公司 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白
WO2018087108A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Proteins specific for cd137
RU2019122482A (ru) 2017-01-18 2021-02-19 Пирис Фармасьютикалс Гмбх Мутеины липокалина с аффинностью связывания в отношении lag-3
LT3830120T (lt) 2018-07-31 2023-07-10 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Naujas sulietas baltymas specifinis cd137 ir pd-l1 atžvilgiu
IL284687B2 (en) 2019-02-26 2025-11-01 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion proteins specific for cd137 and gpc3
CN116249709A (zh) 2020-06-05 2023-06-09 皮里斯制药有限公司 靶向4-1bb的多聚体免疫调节剂
CA3214220A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Marina PAVLIDOU Novel lipocalin muteins specific for connective tissue growth factor (ctgf)
WO2022243341A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Lipocalin muteins with binding affinity for ox40
WO2024064713A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Seagen Inc. Novel fusion protein specific for cd137 and cd228
WO2025175123A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Seagen Inc. Methods of treating cancer using fusion proteins specific for cd137 and cd228

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211771A (en) * 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
US4609546A (en) * 1982-06-24 1986-09-02 Japan Chemical Research Co., Ltd. Long-acting composition
US4681848A (en) * 1982-09-22 1987-07-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel peptide and use thereof
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4766106A (en) * 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
DE3719046A1 (de) * 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5238915A (en) * 1991-02-08 1993-08-24 Wakunaga Seiyaku K.K. Aromatic composition and method for controlling aroma
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5281698A (en) * 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5919455A (en) * 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
DE69430251T2 (de) * 1993-11-10 2002-11-07 Enzon, Inc. Verbesserte interferon-polymerkonjugate
US5932462A (en) * 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
US5695760A (en) * 1995-04-24 1997-12-09 Boehringer Inglehiem Pharmaceuticals, Inc. Modified anti-ICAM-1 antibodies and their use in the treatment of inflammation
US6387365B1 (en) * 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
ES2214551T3 (es) * 1995-11-02 2004-09-16 Schering Corporation Terapia de infusion continua de citocinas a baja dosis.
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
CN1170543C (zh) * 1998-06-08 2004-10-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 PEG-IFN-α和三唑核苷在治疗慢性丙型肝炎中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
DE69927971T2 (de) 2006-07-27
DE69927971D1 (de) 2005-12-01
NO20006178D0 (no) 2000-12-05
TR200003635T2 (tr) 2001-04-20
ZA200006814B (en) 2002-05-03
IL139786A (en) 2007-10-31
YU77000A (sh) 2003-08-29
KR20010052622A (ko) 2001-06-25
CN1305382A (zh) 2001-07-25
HK1037981A1 (en) 2002-03-01
CZ298681B6 (cs) 2007-12-19
ATE307597T1 (de) 2005-11-15
SA99200208B1 (ar) 2006-08-15
EP1087778B1 (en) 2005-10-26
NO20006178L (no) 2000-12-05
HUP0102033A3 (en) 2010-01-28
AU767131B2 (en) 2003-10-30
PL192364B1 (pl) 2006-10-31
PE20000560A1 (es) 2000-07-05
NZ508249A (en) 2003-02-28
US20050031589A1 (en) 2005-02-10
HUP0102033A2 (hu) 2001-10-28
AR019855A1 (es) 2002-03-20
HRP20000808A2 (en) 2001-10-31
ES2251196T3 (es) 2006-04-16
CN1170543C (zh) 2004-10-13
MY124091A (en) 2006-06-30
AU4503399A (en) 1999-12-30
CA2334267A1 (en) 1999-12-16
CO5050297A1 (es) 2001-06-27
CZ20004487A3 (en) 2001-06-13
ID29285A (id) 2001-08-16
CA2334267C (en) 2009-02-17
DK1087778T3 (da) 2005-12-19
MA26641A1 (fr) 2004-12-20
CL2010000828A1 (es) 2011-02-11
JP2002517451A (ja) 2002-06-18
JP3839667B2 (ja) 2006-11-01
KR20050055053A (ko) 2005-06-10
SI1087778T1 (sl) 2006-02-28
BR9911076A (pt) 2001-02-20
NO325598B1 (no) 2008-06-23
IL139786A0 (en) 2002-02-10
PL344794A1 (en) 2001-11-19
TWI241913B (en) 2005-10-21
US20030053986A1 (en) 2003-03-20
WO1999064016A1 (en) 1999-12-16
JP2006160759A (ja) 2006-06-22
EP1087778A1 (en) 2001-04-04
HU228218B1 (en) 2013-02-28
RU2271217C2 (ru) 2006-03-10
US20070196385A1 (en) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2334267C (en) Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
CA2236591C (en) Continuous low-dose cytokine infusion therapy
SK149199A3 (en) Polyethylene glycol-interferon alpha conjugates for therapy of infection
US20080317714A1 (en) Method of Treating Hepatitis B Viral Infection
AU746648B2 (en) Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C
MXPA00011665A (en) Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
HK1037981B (en) Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepattis c
Jeffries et al. Quantitative PCR< IO00 cp/m! at treatment week 24 Group1 (n= 78) Group 2 (n= 74) Total (n= 152)