DE69820247T2 - Polyethylene glycol-interferon alpha konjugate für therapie der infektionen - Google Patents

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Description

  • Querverweise zu verwandten Anmeldungen
  • Diese PCT Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Anmeldung Nr. 08/839,101, die am 29. April 1997 eingereicht wurde und eine Teilfortführungsanmeldung der Anmeldung Nr. 08/742,305 ist, die am 1. November 1996 eingereicht wurde und eine Fortführung der vorläufigen Anmeldung Nr. 60/006,130 ist, die am 2. November 1995 eingereicht wurde.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Interferon alpha Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Virusinfektionen, insbesondere von Virusinfektionen die empfänglich für die Behandlung mit Interferon alpha sind, umfassend die Verabreichung einer Menge eines Polyethylenglykol-Interferon alpha Konjugates, wobei diese Menge für die Behandlung der Virusinfektion wirksam ist, während ungünstige Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Verabreichung von Interferon alpha verbunden sind, reduziert oder beseitigt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Polyethylenglykol, das eine durchschnittliche molekulare Masse von 12000 hat und an Interferon alpha konjugiert ist, verabreicht, um chronische Hepatitis C zu behandeln.
  • Interferone sind eine Familie von natürlich vorkommenden kleinen Proteinen und Glykoproteinen, die von den meisten kernhaltigen Zellen als Antwort auf eine Virusinfektion zusammen mit anderen antigenen Stimuli produziert und sekretiert werden. Interferone machen Zellen resistent gegen Virusinfektion und zeigen eine breite Vielfalt von Wirkungen bei Zellen. Sie üben ihre zellulären Aktivitäten durch Bindung an spezifische Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche aus. Einmal an die Zellmembran gebunden, initiieren Interferone eine komplexe Reihenfolge intrazellulärer Ereignisse. In vitro Studien zeigten, dass dies die Induktion bestimmter Enzyme, die Unterdrückung der Zellproliferation, immunmodulierende Aktivitäten wie die Steigerung der phagozytotischen Aktivität von Makrophagen und die Erhöhung der spezifischen Zytotoxizität von Lymphozyten für Zielzellen, und die Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen einschließen.
  • Nicht-immun Interferone, die sowohl alpha und beta Interferone einschließen, sind dafür bekannt, das humane Immunodefizienzvirus (HIV) in akut und chronisch infizierten Zellen zu unterdrücken. Poli und Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retroviruses 8(2): 191–197. Interferone, insbesondere alpha Interferone, haben aufgrund ihrer antiviralen Aktivität erhebliche Aufmerksamkeit als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Hepatitis C Virus(HCV)-verwandten Krankheiten erhalten. Hoofnagle et al., in: Viral Hepatitis 1981 International Symposium, 1982, Philadelphia, Franklin Institute Press; Hoofnagle et al., 1986, New Eng. J. Med. 315: 1575–1578; Thomson, 1987, Lancet 1: 539–541; Kiyosawa et al., 1983, in: Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, Seiten 895–897; Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 9: 259–263.
  • Chronische Hepatitis C ist eine heimtückische und langsam fortschreitende Krankheit, die einen beachtlichen Einfluss auf die Lebensqualität hat. Trotz Verbesserung bei der Qualität des Blutspenderpools und der kürzlichen Einführung des Testens von gespendetem Blut auf HCV, ist das geschätzte Vorkommen einer akuten Infektion bei Personen, die Transfusionen erhalten, bei 5 bis 10%. Alter et al., in: Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, Seiten 537–542. Somit wird sich akute Hepatitis C bei ca. 150.000 der ungefähr 3 Millionen Personen, die jedes Jahr eine Transfusion in den USA erhalten, entwickeln. Während viele Patienten, die an Hepatitis C erkranken eine subklinische oder leichte Krankheit haben, werden sich ungefähr 50% zu einem chronischen Krankheitsstadium weiterentwickeln, das durch schwankende Serum Transaminase-Abnormalitäten und entzündliche Läsionen bei Leberbiopsien charakterisiert ist. Es wird geschätzt, dass sich bei bis zu ca. 20% dieser Gruppe Zirrhosen entwickeln werden. Koretz et al., 1985, Gastroenterology 88: 1251–1254.
  • Interferone sind dafür bekannt, dass sie eine Vielfalt von zellulären Funktionen beeinflussen, einschließlich DNA-Replikation und RNA- und Proteinsynthese, sowohl in normalen und abnormalen Zellen. Somit sind zytotoxische Effekte von Interferon nicht auf Tumorzellen oder Virus-infizierte Zellen beschränkt, sondern manifestieren sich ebenfalls in normalen, gesunden Zellen. Als Ergebnis kommt es zu unerwünschten Nebenwirkungen während einer Interferon Therapie, besonders wenn hohe Dosen erforderlich sind. Die Verabreichung von Interferon kann zu Knochenmarksuppression führen, die eine reduzierte Anzahl roter Blutzellen, weißer Blutzellen und Plättchen ergibt. Hohe Dosen von Interferon verursachen gewöhnlich grippeähnliche Symptome (z. B. Fieber, Erschöpfung, Kopfschmerzen und Schüttelfrost), Magen-Darm Beschwerden (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit und Durchfall), Schwindel und Husten.
  • Es konnte gezeigt werden, dass Interferon alpha-2b sicher und wirksam ist, wenn es subkutan in einer Dosierung von 3 × 106 Internationalen Einheiten (IU) dreimal pro Woche über 24 Wochen zur Behandlung von chronischer Hepatitis C verabreicht wurde. Causse et al., 1991, Gastroenterology 101: 497–502; Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321: 1501–1506; Marcellin et al., 1991, Hepatology, 13(3): 393–393. Diese Menge und Dauer verringert die Symptome von Hepatitis C und die biochemischen oder histologischen Nachweise einer laufenden Entzündung der Leber bei einigen Patienten, aber sie verursacht ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. grippeähnliche Symptome. Daher stellen drei Injektionen pro Woche eine Belastung für den Patienten dar und haben einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten.
  • Nieforth et al., (Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 59: 636–646) haben einen Vergleich der in vivo Aktivität von Roferon® A und einem polyethylenglykolmodifizierten Roferon® A in gesunden Freiwilligen berichtet. Die Ergebnisse legten jedoch nahe, dass die Konjugate nicht weniger als zweimal wöchentlich verabreicht werden konnten und daher einen geringen therapeutischen Vorteil gegenüber dem unmodizifierten Gegenstück aufwiesen.
  • EP-A-0 593 868 betrifft die Konjugation von PEG mit Interferon und untersucht die allgemeine antivirale Aktivität einiger dieser Konjugate im Vergleich zu Interferon alpha-2a Standards.
  • WO 96/11953 beschreibt die Konjugation von PEG12000 an Konsensus-Interferon.
  • Cottrill et al., Clin. Oncol. 1997, 9(6), Seiten 365–380, diskutiert die antiviralen, antiproliferativen und immunmodulierenden Eigenschaften von Interferon alpha.
  • Die folgenden Dokumente sind nur gemäß Artikel 54(3) EPÜ relevanter Stand der Technik. WO 97/18832 betrifft Interferon-Präparate, die an PEG mit verschiedenen Molekulargewichten gekoppelt sind; WO 97/16204 betrifft verschiedene Cytokine, die an Polymere wie PEG konjugiert sind; EP 0 809 996 betrifft Interferon alpha, das an PEG eines Molekulargewichts von 26.000 bis 66.000 konjugiert ist.
  • Die U.S. Patentanmeldung Nr. 08/742,305 offenbart Verfahren zur Verabreichung von Polymer-Cytokin-Konjugaten an Individuen, die empfänglich für die Behandlung mit Cytokinen sind, offenbart jedoch nicht die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Polyethylenglykolmodifikation anderer Proteinen wurde ebenfalls berichtet. Siehe Fuertges et al., 1990, Journal of Controlled Release 11: 139–48, die von PEG-modifizierter Asparaginase zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie, PEG-Adenosindiaminase (PEG-ADA) zur Verwendung bei ADA-defizienten schweren kombinierten Immunodefizienzsyndrom, PEG-Superoxiddismutase bei Reperfusionsverletzung und PEG-Uricase zur Behandlung von Hyperuricämie berichten.
  • Die unerwünschten Nebenwirkungen, welche die Interferon alpha Therapie begleiten, und die Belastung von drei Injektionen pro Woche begrenzen häufig den therapeutischen Nutzen von Interferon alpha Behandlungsprotokollen. Somit besteht ein Bedarf zur Erhaltung oder Verbesserung der therapeutischen Nutzen einer solchen Therapie, während unerwünschte Nebenwirkungen reduziert oder beseitigt werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf durch Bereitstellung einer Behandlung von Zuständen, die empfänglich dafür sind, mit Interferon alpha behandelt zu werden, wobei die Wirksamkeit verbessert und unerwünschte Nebenwirkungen, die normalerweise mit dieser Behandlung verbunden sind, signifikant verringert oder vollständig beseitigt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Behandlung eines Säugetiers zur Verfügung, das von einer Virusinfektion geplagt wird, die mit Interferon alpha behandelt werden kann, wobei die Behandlung die Verabreichung einer Menge von einem 12000-Molekulargewicht-Polyethylenglykol konjugiertem Interferon alpha (PEG12000-Interferon alpha) an das Säugetier umfaßt, wobei die Menge wirksam ist, um die Virusinfektion zu behandeln, während ungünstige Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Verabreichung von Interferon alpha verbunden sind, wesentlich reduziert oder beseitigt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von chronischer Hepatitis C Virusinfektion zur Verfügung, welches die Verabreichung einer Menge von PEG12000-Interferon alpha an einen mit Hepatitis C Virus infizierten Säugetierwirt umfaßt, wobei die Menge zur Behandlung der Virusinfektion wirksam ist, während gleichzeitig Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Verabreichung von Interferon alpha verbunden sind, wesentlich reduziert oder beseitigt werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Behandlung von Zuständen, die mit Interferon alpha behandelt werden können. Es wurde unerwartet entdeckt, dass die Verabreichung von einem 12000-Molekulargewicht-Polyethylenglykol konjugiertem Interferon alpha (im Folgenden "PEG12000-IFN alpha") verbesserte therapeutische Nutzen zur Verfügung stellt, während die unerwünschten Nebenwirkungen, die normalerweise mit üblicherweise praktizierten Interferon alpha Behandlungsprotokoll verbunden sind, wesentlich reduziert (oder vollständig beseitigt) werden. Insbesondere wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die Verabreichung einmal pro Woche von einem PEG12000-IFN alpha-2b Konjugat an Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einer gleichen oder verbesserten Wirksamkeit führte, während die Nebenwirkungen, die normalerweise mit konventionell praktizierten Interferon alpha Behandlungsprotokollen verbunden sind, wesentlich reduziert oder beseitigt werden.
  • Die übliche Interferon alpha Therapie zur Behandlung von HCV bei Menschen verabreicht 3 Millionen Internationale Einheiten dreimal pro Woche ("3 MIU TIW"). Diese Therapie führt normalerweise zur Myelosuppression (Reduzierung der weißen Blutzellen und Neutrophilanzahl). Solche oder höhere Dosierungen von Interferon alpha verursachen üblicherweise mittlere bis schwere grippeähnliche Symptome, Magen-Darm Erkrankungen, Schwindel und Husten; jedes dieser Symptome kann die Behandlung mit anderen Therapien erfordern oder den Patienten dazu zwingen, die Interferon alpha Therapie abzubrechen oder die Dosierungen zu reduzieren.
  • Überraschenderweise haben wir herausgefunden, dass die Verwendung der bevorzugten PEG12000-IFN alpha-2b Konjugate entsprechend der vorliegenden Erfindung höhere und weniger häufige Dosierungen mit höherer Wirksamkeit erlaubt, während gleichzeitig und überraschenderweise die Nebenwirkungen und Symptome, die mit üblicher Interferon alpha Therapie verbunden sind, wesentlich reduziert oder sogar beseitigt werden.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "12000-Molekulargewicht-Polyethylenglykol konjugiertes Interferon alpha" und "PEG12000-IFN alpha" bezeichnen Konjugate, die entsprechend den Verfahren der Internationalen Anmeldung Nr. WO 95/13090 hergestellt werden und Urethanbindungen zwischen den Interferon alpha-2a oder 2b Aminogruppen und Polyethylenglykol, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 12000 hat, enthalten. Das bevorzugte Polyethylenglykol-Interferon alpha Konjugat ist PEG12000-Interferon alpha-2b.
  • Das bevorzugte PEG12000-Interferon alpha-2b wird durch Verknüpfen eines PEG-Polymers mit der epsilon Aminogruppe eines Lysinrestes in dem IFN alpha-2b Molekül hergestellt. Ein einzelnes PEG12000 Molekül ist mit freien Aminogruppen in einem IFN alpha-2b Molekül über eine Urethanbindung konjugiert. Dieses Konjugat ist durch das Molekulargewicht des verknüpften PEG12000 gekennzeichnet. Das PEG12000-IFN alpha Konjugat ist als lyophilisiertes Pulver für die Injektion gestaltet. Das Ziel der Konjugation von IFN-alpha mit PEG ist, die Bereitstellung des Proteins durch signifikante Verlängerung seiner Plasma-Halbwertszeit zu verbessern und dadurch für eine verlängerte Aktivität von IFN alpha zu sorgen.
  • Der Ausdruck "Interferon" oder "IFN", wie er hier benutzt wird, bezeichnet die Familie von hoch homologen artspezifischen Proteinen, welche die virale Replikation und Zellproliferation hemmen und eine Immunantwort modulieren. Humane Interferone werden auf der Grundlage ihres zellulären Ursprungs und ihrer Antigenität in drei Klassen gruppiert: α-Interferon (Leukozyten), β-Interferon (Fibroblasten) und γ-Interferon (B-Zellen). Rekombinante Formen jeder Gruppe wurden entwickelt und sind kommerziell erhältlich. Subtypen in jeder Gruppe basieren auf antigenen/strukturellen Eigenschaften. Mindestens 24 Interferon alpha (eingeteilt in Subtypen A bis H), die verschiedene Aminosäuresequenzen haben, sind durch Isolierung und Sequenzierung der DNA, die für diese Peptide kodiert, identifiziert worden. Die Ausdrücke "α-Interferon", "alpha Interferon", "Interferon alpha" und "humanes Leukozyten-Interferon" werden in dieser Anmeldung austauschbar verwendet, um Mitglieder dieser Gruppe zu beschreiben. Sowohl natürlich vorkommende und rekombinante α-Interferone, einschließlich Konsensus-Interferon, können bei der Anwendung der Erfindung verwendet werden.
  • Die Aufreinigung von Interferon alpha aus humanen Leukozyten, die aus der "buffy coat" Fraktion von Gesamtblut isoliert wurden, ist in dem U.S. Patent Nr. 4,503,035 beschrieben. Humanes Leukozyten-Interferon, das auf diese Art hergestellt wird, enthält eine Mischung aus humanen Leukozyten-Interferonen, die verschiedene Aminosäuresequenzen haben. Gereinigte natürliche humane α-Interferone und Mischungen davon, die bei der Anwendung der Erfindung verwendet werden können, schließen Sumiferon® Interferon alfa-n1, erhältlich von Sumitomo, Japan, Wellferon® Interferon alfa-n1 (lns), erhältlich von Glaxo-Wellcome Ltd., London, Großbritannien und Alferon® Interferon l1fa-n3, erhältlich von Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Beginn der rekombinanten DNA Technologie angewendet auf die Interferon Herstellung, hat es erlaubt, verschiedene humane Interferone erfolgreich zu synthetisieren, wodurch die Fermentation in großem Maßstab, Produktion, Isolation und Reinigung von verschiedenen Interferonen bis zur Homogenität ermöglicht wird. Rekombinant produziertes Interferon behält seine in vitro und in vivo antiviralen und immunmodulierenden Aktivitäten. Es ist ferner klar, dass die rekombinanten Techniken auch eine Glykosylierungsstelle für die Addition eines Kohlenhydratanteils an das rekombinant erhaltene Polypeptid einfügen können.
  • Die Konstruktion rekombinanter DNA Plasmide, welche Sequenzen enthalten, die zumindest für einen Teil des humanen Leukozyten-Interferon kodieren und die Expression eines Polypeptids, das immunologische oder biologische Aktivität von humanem Leukozyten-Interferon aufweist, in E. coli ist in dem U.S. Patent Nr. 4,530,901 und dem Europäischen Patent Nr. EP 0 032 134 offenbart. Die Konstruktion hybrider α-Interferon Gene, welche die Kombinationen verschiedener Subtypsequenzen (z. B. A und D, A und B, A und F) enthalten, ist in den U.S. Patenten Nr. 4,414,150, 4,456,748 und 4,678,751 offenbart. Typische geeignete rekombinante α-Interferone, die für die Ausführung der Erfindung verwendet werden können, schließen alfa-2b wie Intron® A, erhältlich von Schering Corporation, Kenilworth, N.J., Interferon alfa-2a wie Roferon® A, erhältlich von Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die U.S. Patente Nr. 4,695,623 und 4,897,471 offenbaren humane Leukozyten-Interferon-Polypeptide, die als Konsensus-Interferon bezeichnet werden, und die Aminosäuresequenzen haben, welche übliche oder vorherrschende Aminosäuren einschließen, die in jeder Position unter natürlich vorkommenden Interferon alpha Subtyp-Polypeptiden gefunden werden.
  • Zustände, die entsprechend der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind generell jene, die mit Interferon alpha behandelt werden können. Zustände, die behandelt werden können, schließen zum Beispiel Zustände ein, die positiv oder vorteilhaft, so wie diese Ausdrücke in der Medizin bekannt sind, auf Interferon alpha basierte Therapie reagieren. Für die Zwecke der Erfindung schließen Zustände, die mit Interferon alpha Therapie behandelt werden können, jene Zustände ein, bei denen Behandlung mit Interferon alpha eine Wirkung zeigt, die jedoch nicht mit Interferon alpha behandelbar sind, weil die negativen Nebenwirkungen die Vorzüge der Behandlung überwiegen. Zum Beispiel haben Nebenwirkungen, welche die alpha Therapie begleiten, die Behandlung des Epstein-Barr Virus durch Verwendung von Interferon alpha eigentlich unmöglich gemacht. Die Anwendung der Erfindung führt, verglichen zur konventionellen Interferon alpha Behandlung, zu wesentlich reduzierten oder beseitigten Nebenwirkungen.
  • Exemplarische Zustände, die mit Interferon behandelt werden können, schließen Zellproliferationskrankheiten, insbesondere Krebs (z. B. Haarzellleukämie, Kaposi Sarcom, chronische myelogene Leukämie, multiples Myelom, basales Zellkarzinom und malignes Melanom, Eierstockkrebs, kutanes T-Zell-Lymphom), und Virusinfektionen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ohne Beschränkung kann die Behandlung mit Interferon verwendet werden, um Zustände zu behandeln, die von der Hemmung der Replikation von Interferon-sensitiven Viren begünstigt würden. Virusinfektionen, die gemäß der Erfindung behandelt werden können, schließen Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, andere nicht-A/nicht-B Hepatitis, Herpes Virus, Epstein-Barr Virus (EBV), Zytomegalovo-Virus (CMV), Herpes Simplex, humanes Herpes Virus Typ 6 (HHV-6), Papilloma, Poxvirus, Picornavirus, Adenovirus, Rhinovirus, humanes T-lymphotropisches Virus Typ 1 und 2 (HTLV-1/2), humanes Rotavirus, Tollwut, Retroviren, einschließlich humanes Immunodefizienz Virus (HIV), Enzephalitis und Atemweg-Virusinfektionen ein. Die Behandlung gemäß der Erfindung kann ebenfalls verwendet werden, um verschiedene Immunantworten zu modifizieren.
  • Zwei Varianten von Interferon alpha sind derzeit in den USA und anderen Ländern für die Behandlung von Haarzellleukämie, Feuchtwarzen, Kaposi Sarcom und chronischer nicht-A/nicht-B Hepatitis anerkannt: Interferon alfa-2b, verkauft unter dem Markennamen INTRON® A (Schering Corporation, Kenilworth NJ), und Interferon alfa-2a, verkauft unter dem Markennamen Roferon® A (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ). Da Interferon alpha-2b unter allen Interferonen weltweit die breiteste Zustimmung für die Behandlung chronischer Hepatitis C Infektionen hat, ist es für die Verwendung zur Behandlung von chronischer Hepatitis C gemäß der Anwendung der Erfindung am meisten bevorzugt.
  • Eine Person, die an chronischer Hepatitis C Infektion leidet, kann ein oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome aufweisen: (a) erhöhte ALT, (b) positiver Test auf anti-HCV Antikörper, (c) Vorhandensein von HCV, wie durch einen positiven Test für HCV-RNA gezeigt, (d) klinisches Stigmata einer chronischen Lebererkrankung, (e) hepatozellulärer Schaden. Solche Kriterien können nicht nur zur Diagnose von Hepatitis C verwendet werden, sondern können ebenfalls verwendet werden, um die Reaktion eines Patienten auf eine Medikamentbehandlung auszuwerten.
  • Erhöhte Serum Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind dafür bekannt, dass sie bei unkontrollierter Hepatitis C vorkommen, und eine vollständige Reaktion auf die Behandlung ist generell definiert als die Normalisierung dieser Serumenzyme, insbesondere ALT (Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321: 1501–1506). ALT ist ein Enzym, das freigesetzt wird, wenn Leberzellen zerstört werden und ist symptomatisch für eine HCV Infektion. Interferon verursacht die Synthese des Enzyms 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase (2'5'OAS), das wiederum zum Abbau der viralen mRNA führt. Houglum, 1983, Clinical Pharmacology 2: 20–28. Steigerungen der Serumspiegel der 2'5'OAS überschneiden sich mit der Senkung der ALT-Spiegel.
  • Die histologische Untersuchung von Leberbiopsieproben kann als zweites Kriterium für die Auswertung verwendet werden. Siehe z. B. Knodell et al., 1981, Hepatology 1: 431–435, dessen histologischer Aktivitätsindex (Portalentzündung, stückweise oder überbrückende Nekrose, lobuläre Verletzung und Fibrose) eine Bewertungsmethode für die Krankheitsaktivität zur Verfügung stellt.
  • Bei der Anwendung der Erfindung können die bevorzugten PEG12000-IFN alpha-2a oder -2b Konjugate Patienten verabreicht werden, die mit Hepatitis C Virus infiziert sind. Die Verwendung von PEG12000-IFN alpha-2b ist bevorzugt.
  • Patienten mit durch Biopsie dokumentierter chronischer aktiver Hepatitis wurden von den Patienten mit anti-HCV Antikörpern für die Behandlung ausgewählt. Jeder Patient war durch ergänzende Untersuchung (Ortho oder Abbott) positiv auf Antikörper gegen Hepatitis C Virus (anti-HCV) getestet, die Anwesenheit von HCV-RNA war durch PCR bestätigt, und eine vorhergehende Leberbiopsie mit Merkmalen der chronischen Hepatitis war vorhanden. Die Patienten reichten im Alter von 18 bis 68 Jahren und hatten keine vorhergehende Interferon Behandlung gegen Hepatitis C.
  • Es wurde herausgefunden, dass drei Dosierungen des PEG12000-IFN alpha-2b (0.5, 1.0, 1.5 μg/kg), die einmal in der Woche verabreicht wurden, eine gleiche oder bessere antivirale Aktivität aufweisen, als die Interferon alpha Kontrolle 3 MIU TIW (gemessen durch den Verlust von HCV-RNA (PCR)) bei 4, 8 und 12 Wochen der Therapie. Gleichzeitig wurden Nebenwirkungen, die dafür bekannt sind, eine Interferon alpha Behandlung zu begleiten, signifikant vermindert.
  • Die Menge an PEG12000-IFN alpha Konjugat, die verabreicht wird, um jeden der oben beschriebenen Zustände zu behandeln, basiert auf der IFN alpha Aktivität des polymeren Konjugates. Es ist eine Menge, die ausreichend ist, eine positive klinische Reaktion signifikant zu bewirken, während die Verminderung von Nebenwirkungen erhalten bleibt. Die Menge von PEG12000-IFN alpha-2b, die verabreicht werden kann, liegt im Bereich um mindestens 0.25 μg/kg/Woche in einzelner oder verteilten Dosierungen. In bevorzugteren Ausführungsformen liegt die verabreichte Menge im Bereich von 0.25–2.5 μg/kg/Woche, oder 0.5–1.5 μg/kg/Woche in einzelner oder verteilten Dosierungen.
  • Die Verabreichung der beschriebenen Dosierungen kann jeden zweiten Tag erfolgen, erfolgt aber vorzugsweise einmal oder zweimal in der Woche. Die Dosierungen werden während einer Dauer von mindestens 24 Wochen durch Injektion verabreicht.
  • Die Verabreichung der Dosierung kann intravenös, subkutan, intramuskulär oder durch jedes andere akzeptierte systemische Verfahren sein. Basierend auf der Beurteilung des behandelnden Arztes wird die Menge des verabreichten Medikamentes und die verwendete Behandlungskur natürlich abhängig sein von dem Alter, dem Geschlecht und der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten, der Neutrophilenanzahl (z. B. dem Schweregrad der Neutropenie), dem Schweregrad des spezifischen Krankheitszustandes und der Toleranz des Patienten für die Behandlung, wie durch lokale Toxizität und systemische Nebenwirkungen angezeigt. Die Dosierungsmenge und Häufigkeit kann während anfänglicher Screenings der Neutrophilenanzahl bestimmt werden.
  • Für jeden Weg der Verabreichung können geteilte oder Einzeldosierungen verwendet werden. Wenn zum Beispiel eine subkutane Injektion verwendet wird, um zum Beispiel 1.5 μg/kg an PEG12000-IFN alpha-2b über eine Woche zu geben, können zwei Injektionen von 0.75 μg/kg bei 0 und 72 Stunden verabreicht werden.
  • Um dem Ablauf der HCV Replikation in Subjekten als Antwort auf die Medikamentenbehandlung zu verfolgen, kann HCV-RNA in Serumproben zum Beispiel durch eine verschachtelte Polymerasekettenreaktionsuntersuchung, die zwei Sätze von Primern verwendet, die von den NS3 und NS4 Nicht-Struktur-Genregionen des HCV Genoms abgeleitet wurden, gemessen werden. Farci et al., 1991, New Eng. J. Med. 325: 98–104. Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest., 86: 1609–1614.
  • Die antivirale Aktivität kann durch Änderungen im HCV-RNA Titer gemessen werden. HCV-RNA Daten können durch Vergleich von Titern am Ende der Behandlung mit einer Vorbehandlungsgrundlinienmessung analysiert werden. Die Reduktion der HCV-RNA in Woche 4 liefert einen Hinweis auf eine antivirale Aktivität eines Präparates. Kleter et al., 1993, Antimicrob. Agents. Chemother. 37(3): 595–97; Orito et al., 1995, J. Medical Virology, 46: 109–115. Änderungen von mindestens zwei Größenordnungen (≥ 2 log) werden als Hinweis auf antivirale Aktivität interpretiert.
  • Die Sicherheit und Verträglichkeit kann durch klinische Auswertungen und Messung der weißen Blutzellen und Neutrophilenanzahl bestimmt werden. Dies kann durch periodische Beobachtung von hämatologischen Parametern (weiße Blutzellen, Neutrophile, Plättchen und rote Blutzellenanzahl) bewertet werden.
  • Andere Interferon-Konjugate können durch Kopplung eines Interferon an ein wasserlösliches Polymer hergestellt werden. Eine nicht-limitierende Liste solcher Polymere schließt andere Polyalkylenoxidhomopolymere ein, wie Polypropylenglykole, polyoxyethylenierte Polyole, Copolymere davon und Blockcopolymere davon. Als eine Alternative zu Polyalkylenoxid-basierten Polymeren können effektiv nicht-antigene Materialien wie Dextran, Polyvinylpyrrolidone, Polyacrylamide, Polyvinylalkohole, Kohlenhydrat-basierende Polymere und dergleichen verwendet werden. Solche Interferon-Polymerkonjugate sind in dem U.S. Patent Nr. 4,766,106, dem U.S. Patent Nr. 4,917,888, der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 236 987, der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 510 356 und der Internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 95/13090 beschrieben.
  • Da die Polymermodifikation die antigenen Reaktionen ausreichend reduziert, muss das fremde Interferon nicht vollständig autolog sein. Interferon, das zur Herstellung von Polymerkonjugaten verwendet wird, kann aus einem Säugetierextrakt hergestellt werden, wie humanes, Wiederkäuer oder Rinder-Interferon, oder rekombinant hergestellt sein.
  • Verschiedene andere Präparate mit verlängerter oder verzögerter Abgabe können durch Verwendung üblicher, im Stand der Technik gut bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Herkömmliche pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch effektive Menge an PEG12000-IFN alpha zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsmitteln, Verdünnungsmitteln, Konservierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln, können bei der Anwendung der Erfindung verwendet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen von Interferon schließen Verdünnungsmittel aus verschiedenen Puffern (z. B. Tris-HCl, Acetat, Phosphat) die einen Bereich von pH-Werten und Ionenstärken aufweisen können, Träger (z. B. humanes Serumalbumin), Lösungsmittel (z. B. Tween, Polysorbat) und Konservierungsmittel (z. B. Thimerosol, Benzylalkohol) ein. Siehe zum Beispiel U.S. Patent 4,496,537.
  • Wie oben beschrieben, kann der Verlauf der Erkrankung und ihre Reaktion auf die Medikamentbehandlungen durch klinische Untersuchungen und Laborbefunde verfolgt werden. Die Effektivität der Therapie der Erfindung wird durch das Ausmaß bestimmt, in dem die zuvor beschriebenen Anzeichen und Symptome der chronischen Hepatitis vermindert werden und das Ausmaß, in welchem die normalen Nebenwirkungen von Interferon (d. h. grippeähnliche Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Erschöpfung, etc. und Zentralnervensystem verwandte Symptome wie Depression, Paresthesie, beeinträchtigte Konzentration, etc.) beseitigt oder wesentlich reduziert werden.
  • Viele Modifikationen und Variationen dieser Erfindung können vorgenommen werden, ohne von ihrem Sinn und Bereich abzuweichen, wie für den Fachmann ersichtlich sein wird. Die hier beschriebenen besonderen Ausführungsformen werden nur als Beispiel aufgeführt und die Erfindung ist nur durch die Merkmale der angehängten Ansprüche zusammen mit dem vollen Bereich der Äquivalente, den diese Ansprüche umfassen, beschränkt.

Claims (4)

  1. Verwendung von PEG12000-IFN alpha-2b für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung viraler Hepatitis-C-Infektionen in Säugetieren, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 0,25 μg/kg–2,5 μg/kg PEG12000-IFN alpha-2b pro Woche in ein oder zwei Dosierungen pro Woche an ein Säugetier zu verabreichen ist, das eine entsprechende Behandlung benötigt.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 0,5–1,5 μg/kg PEG12000-IFN alpha-2b pro Woche zu verabreichen ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 1,5 μg/kg PEG12000-IFN alpha-2b pro Woche zu verabreichen ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung in 2 Dosierungen von 0,75 μg/kg PEG12000-IFN alpha-2b pro Woche zu verabreichen ist.
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