RU2679889C2 - Способы применения интерлейкина-10 для лечения заболеваний и расстройств - Google Patents
Способы применения интерлейкина-10 для лечения заболеваний и расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679889C2 RU2679889C2 RU2015149387A RU2015149387A RU2679889C2 RU 2679889 C2 RU2679889 C2 RU 2679889C2 RU 2015149387 A RU2015149387 A RU 2015149387A RU 2015149387 A RU2015149387 A RU 2015149387A RU 2679889 C2 RU2679889 C2 RU 2679889C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peg
- serum
- cells
- polypeptide
- agent
- Prior art date
Links
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 title claims abstract description 340
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 title claims abstract description 340
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 title description 244
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 96
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 83
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 143
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 24
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 24
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 claims description 13
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 74
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 151
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 125
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 121
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 119
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 106
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 99
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 94
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 94
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 80
- -1 but not limited to Proteins 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 73
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 59
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 45
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 40
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 39
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 38
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 33
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 33
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 32
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 31
- 101001033265 Mus musculus Interleukin-10 Proteins 0.000 description 30
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 16
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 16
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 11
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 8
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 6
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 5
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000006267 polysialylation Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diamino Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 108700000788 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (47-57) Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 3
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanoic acid Chemical compound CC(N)C(N)C(O)=O SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical class N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000015806 constitutional megaloblastic anemia with severe neurologic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 2
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 108010067999 preproalbumin Proteins 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- LNDPCYHWPSQBCA-LURJTMIESA-N (2s)-2,5-diamino-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCCN LNDPCYHWPSQBCA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC2=C1 ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- SUODTESVGYBURC-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-amino-3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCNC=C1 SUODTESVGYBURC-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O NHBKDLSKDKUGSB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DDLYNVBJVVOUGB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(N)=C1 DDLYNVBJVVOUGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LKRMSSDDHQZQHJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCCN=C(N)N LKRMSSDDHQZQHJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SEUPQWHWULSGJC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O SEUPQWHWULSGJC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XTXGLOBWOMUGQB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 XTXGLOBWOMUGQB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000006824 (C1-C6) dialkyl amine group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 1
- WYXVGCQNCIEHKQ-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=C(C)C(N(C(N)=N)C(N)=N)=C1C WYXVGCQNCIEHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVNVLORPOBATD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-methylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C)C(O)=O BJVNVLORPOBATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 3-methylphenylalanine Chemical compound CC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 5-methoxytryptophan Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HUNCSWANZMJLPM-UHFFFAOYSA-N 5-methyltryptophan Chemical group CC1=CC=C2NC=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 HUNCSWANZMJLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100022416 Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 206010048632 Atrial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000708016 Caenorhabditis elegans Sentrin-specific protease Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000003890 Commiphora wightii Species 0.000 description 1
- 108010027644 Complement C9 Proteins 0.000 description 1
- 102100031037 Complement component C9 Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBUKMFOXMZRGRB-UHFFFAOYSA-N Coronaric acid Natural products CCCCCC=CCC1OC1CCCCCCCC(O)=O FBUKMFOXMZRGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108700006830 Drosophila Antp Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031206 Familial polycythaemia Diseases 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000853000 Homo sapiens Interleukin-26 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108700003968 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (49-57) Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020989 Interferon lambda-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710099622 Interferon lambda-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020992 Interferon lambda-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710099621 Interferon lambda-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 206010023237 Jugular vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N L-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 101710170970 Leukotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 201000009454 Portal vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038548 Renal vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108700031314 Rotavirus VP6 Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058731 STAT5A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063267 STAT5B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002669 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010043401 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710090398 Viral interleukin-10 homolog Proteins 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N [(z)-(1-methyl-2-oxoindol-3-ylidene)amino]thiourea Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)\C(=N/NC(N)=S)C2=C1 DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- LYDFFDYAPJFLGO-UHFFFAOYSA-N anisole;ethane-1,1-dithiol Chemical compound CC(S)S.COC1=CC=CC=C1 LYDFFDYAPJFLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010064886 beta-D-galactoside alpha 2-6-sialyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N chembl269478 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108700026078 glutathione trisulfide Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000374 ibacitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 201000007272 intracranial sinus thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005389 moroxydine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940101771 nexavir Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETXWIMJICIQTQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethanol Chemical group OCOCC1=CC=CC=C1 PETXWIMJICIQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001109 policosanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005575 poly(amic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940096203 prevalite Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000006870 primary polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000042287 type II cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052254 type II cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000008957 viral persistence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2066—IL-10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5428—IL-10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака. Для этого человеку вводят терапевтически эффективное количество ПЭГ-IL-10 агента, в котором указанного количества достаточно для поддержания средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке, составляющей, по меньшей мере, 1,0 нг/мл, в течение некоторого периода времени, равного, по меньшей мере, 1 неделе, при этом средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 90% указанного периода времени. Способ позволяет предотвратить и повысить эффективность лечения раковых заболеваний за счет достижения необходимой остаточной концентрации IL-10 в сыворотке. 14 з.п. ф-лы, 3 ил.,18 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/813563, поданной 18 апреля 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам применения IL-10 и связанных с ним агентов при лечении или предотвращении разнообразных заболеваний и расстройств.
Введение
Цитокин интерлейкин-10 (IL-10) представляет собой плейотропный цитокин, который регулирует множественные иммунные ответы путем воздействия на Т-клетки, В-клетки, макрофаги и антиген-презентирующие клетки (АРС). IL-10 может подавлять иммунные ответы путем ингибирования экспрессии IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF и G-CSF в активированных моноцитах и активированных макрофагах, и он также подавляет продукцию IFN-γ НК-клетками. Хотя IL-10 преимущественно экспрессируется в макрофагах, его экспрессию также обнаружили в активированных Т-клетках, В-клетках, тучных клетках и моноцитах. В дополнение к подавлению иммунных ответов, IL-10 проявляет иммуностимулирующие свойства, включая стимулирование пролиферации тимоцитов, обработанных IL-2 и IL-4, повышение жизнеспособности В-клеток, и стимулирование экспрессии МНС класса II.
Человеческий IL-10 представляет собой гомодимер, который становится биологически неактивным при разрушении нековалентных взаимодействий между двумя мономерными субъединицами. Данные, полученные из опубликованной кристаллической структуры IL-10, указывают, что функциональный димер имеет определенные общие черты с IFN-γ (Zdanov et al., (1995) Structure (Lond) 3: 591-601).
В результате его плейотропной активности, IL-10 связан с широким кругом заболеваний, расстройств и состояний, включая воспалительные состояния, иммуно-опосредованные расстройства, фиброзные расстройства и рак. Клинические и доклинические оценки IL-10 для ряда таких заболеваний, расстройств и состояний утвердили его терапевтический потенциал. Кроме того, было показано, что пегилированный IL-10 является более эффективным, чем непегилированный IL-10 при определенных планах лечения.
С учетом частоты случаев и тяжести IL-10-связанных заболеваний, расстройств и состояний, новые режимы дозирования и параметры, которые оптимизируют эффективность, переносимость пациентом и тому подобное, возможно будут иметь огромное значение в продвижении терапевтической пригодности IL-10 и пегилированного IL-10, и связанных с ними агентов.
Краткое описание изобретения
В настоящем описании рассмотрены способы применения IL-10, модифицированного (например, пегилированного) IL-10, и связанных с ним агентов, описанных в настоящем документе, и их композиций для лечения и/или предотвращения различных заболеваний, расстройств и состояний, и/или их симптомов. В частности, настоящее описание относится к оптимизированным параметрам дозирования для достижения и поддержания эффективности лечения и/или предотвращения различных заболеваний, расстройств и состояний у субъекта, при сведении к минимуму связанных с ними неблагоприятных эффектов. Как подробно указано ниже, такая оптимизация параметров дозирования включает, например, оценку фармакокинетических и фармакодинамических параметров, связанных с абсорбцией, распределением, метаболизмом и экскрецией («ADME»), с учетом пути введения и других факторов. Подразумевается что, если не указано иное, то термины, относящиеся к ADME и другим параметрам, предполагают их обычные значения, принятые в соответствующих областях науки. В качестве примера, термины «период полувыведения из сыворотки» или «t1/2» относятся к периоду полувыведения (т.е. времени, за которое концентрация агента в сыворотке достигает половину от своего первоначального или максимального значения).
В соответствии со способами, описанными в настоящем документе, заболевание, расстройство или состояние, и/или его симптомы, может представлять собой пролиферативное расстройство, такое как рак или связанное с раком расстройство, или фиброзное расстройство, такое как цирроз, НАСГ и НАЖБП. Тем не менее, не ограничиваясь конкретными видами рака, рак может представлять собой твердую опухоль, включая опухоли, ассоциированные с раком толстой кишки, меланомой, и плоскоклеточной карциномой, или он может представлять собой гематологическое расстройство.
В других вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой вирусное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, вирус иммунодефицита человека, вирусы гепатита В или С или цитомегаловирус. В еще других вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой иммунное или воспалительное расстройство, которое может быть острым или хроническим. Примеры иммунных и воспалительных расстройств включают воспалительное заболевание кишечника, псориаз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, и болезнь Альцгеймера.
В конкретных вариантах реализации настоящего описания заболевание, расстройство или состояние представляет собой сердечно-сосудистое расстройство, включая атеросклероз. Субъект, имеющий сердечно-сосудистое расстройство, может иметь повышенный уровень холестерина.
В еще других вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой тромбоз или тромботическое состояние.
Как будет рассмотрено далее, IL-10 человека представляет собой гомодимер, и каждый мономер содержит 178 аминокислот, первые 18 из которых содержат сигнальный пептид. Конкретные варианты реализации настоящего описания содержат зрелые полипептиды IL-10 человека, в которых отсутствует сигнальный пептид (см., например, патент США №6217857), или зрелый PEG-IL-10 человека. В других конкретных вариантах реализации IL-10 агент представляет собой вариант зрелого IL-10 человека. Вариант может проявлять активность меньше, сравнимую, или больше, чем активность зрелого IL-10 человека; в некоторых вариантах реализации активность сравнима или больше, чем активность зрелого IL-10 человека.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания рассмотрены модификации IL-10 в целях повышения одного или несколько свойств (например, фармакокинетических параметров, эффективности, и т.д.). В конкретных вариантах реализации настоящего описания IL-10 модифицирован, например, посредством пегилирования, гликозилирования, конъюгации с альбумином (например, человеческим сывороточным альбумином (ЧСА)), и посредством обработки гидроксиэтилкрахмалом. В других вариантах реализации модификации IL-10 не приводят к терапевтически значимым, негативным воздействиям на иммуногенность, и в еще других вариантах реализации модифицированный IL-10 является менее иммуногенным, чем немодифицированный IL-10. Термины «IL-10», «IL-10 полипептид(ы)», «агент(ы)» и тому подобные следует толковать в широком смысле и они включают в себя, например, IL-10-родственные полипептиды человека и не относящиеся к человеку, включая гомологи, варианты (включая мутеины), и их фрагменты, а также IL-10 полипептиды, имеющие, например, лидерную последовательность (например, сигнальный пептид), и модифицированные версии вышеупомянутого. В других конкретных вариантах реализации термины «IL-10», «IL-10 полипептид(ы), «агент(ы)» являются агонистами. Конкретные варианты реализации относятся к пегилированному IL-10, который также упоминается в данном документе как «PEG-IL-10». В настоящем описании также рассмотрены молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие упомянутое выше.
Конкретные варианты реализации настоящего описания относятся к способам лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества IL-10 агента, при этом указанного количества достаточно для достижения средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке по меньшей мере 0,1 нг/мл. Способы лечения или предотвращения могут быть опосредованы CD8+ Т-клетками.
Другие варианты реализации относятся к способам лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у субъекта (например, человека), включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества IL-10 агента, при этом указанного количества достаточно для поддержания средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке в течение некоторого периода времени, где средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке составляет по меньшей мере 0,1 нг/мл, и где средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 90% периода времени. В конкретных вариантах реализации настоящего описания, средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке составляет по меньшей мере 0,2 нг/мл, по меньшей мере 0,3 нг/мл, и по меньшей мере 0,4 нг/мл, по меньшей мере 0,5 нг/мл, по меньшей мере 0,6 нг/мл, по меньшей мере 0,7 нг/мл, по меньшей мере 0,8 нг/мл, по меньшей мере 0,9 нг/мл, по меньшей мере 1 нг/мл, по меньшей мере 1,2 нг/мл, по меньшей мере 1,25 нг/мл, по меньшей мере 1,3 нг/мл, по меньшей мере 1,4 нг/мл, по меньшей мере 1,5 нг/мл, по меньшей мере 1,6 нг/мл, по меньшей мере 1,7 нг/мл, по меньшей мере 1,8 нг/мл, по меньшей мере 1,85 нг/мл, по меньшей мере 1,9 нг/мл, по меньшей мере 1,95 нг/мл, по меньшей мере 1,97 нг/мл, и по меньшей мере 1,98 нг/мл, по меньшей мере 1,99 нг/мл, по меньшей мере 2,0 нг/мл или более 2 нг/мл.
В других вариантах реализации период времени составляет по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 24 часа, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часа, по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, или более 3 месяцев.
В конкретных вариантах реализации настоящего описания средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 85% периода времени, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%», по меньшей мере 99% или 100% периода времени.
Предполагается, что режим дозирования, достаточный для поддержания требуемой устойчивой остаточной концентрации в сыворотке (например, 0,1 нг/мл или 2 нг/мл), может приводить к начальной остаточной концентрации в сыворотке выше, чем требуемая устойчивая остаточная концентрация в сыворотке. Из-за фармакодинамических и фармакокинетических характеристик IL-10 у млекопитающих, начальная остаточная концентрация (достигаемая, например, путем введения одной или более насыщающих доз с последующей серией поддерживающих доз) постепенно, но непрерывно снижается в течение некоторого периода времени, даже если параметры дозирования (количество и частота) остаются постоянными. После данного периода времени постепенное, но постоянное снижение заканчивается и поддерживается устойчивая остаточная концентрация в сыворотке.
В качестве примера, парентеральное введение (например, п/к и в/в) ~0,1 мг/кг/сутки IL-10 агента (например, mIL-10) мышам (например, мышам C57BL/6) необходимо для поддержания устойчивой остаточной концентрации в сыворотке, например, 2,0 нг/мл. Однако данная устойчивая остаточная концентрация в сыворотке может не достигаться приблизительно в течение 30 дней после начала дозирования при 0,1 мг/кг/сутки (а также после любой(ых) насыщающей(их) дозы(доз)). Скорее всего, после достижения начальной остаточной концентрации в сыворотке (например, 2,5 нг/мл), данная концентрация постепенно, но непрерывно снижается на протяжении, например, приблизительно 30-дневного периода, после этого периода поддерживается требуемая устойчивая остаточная концентрация в сыворотке (например, 2,0 нг/мл). Специалист в данной области техники будет способен определить дозу, необходимую для поддержания требуемой устойчивой остаточной концентрации с помощью, например, ADME и индивидуальных параметров пациента.
В настоящем описании рассмотрены способы, где IL-10 агент может содержать по меньшей мере одну модификацию для образования модифицированного IL-10 агента, при этом модификация не изменяет последовательность аминокислот IL-10 агента. В некоторых вариантах реализации модифицированный IL-10 агент представляет собой PEG-IL-10 агент.PEG-IL-10 агент может содержать по меньшей мере одну молекулу ПЭГ, ковалентно присоединенную к по меньшей мере одному аминокислотному остатку по меньшей мере одной субъединицы IL-10, или содержать смесь монопегилированного и дипегилированного IL-10 в других вариантах реализации. ПЭГ компонент PEG-IL-10 агента может иметь молекулярную массу примерно более 5 кДа, примерно более 10 кДа, примерно более 15 кДа, примерно более 20 кДа, примерно более 30 кДа, примерно более 40 кДа, или примерно более 50 кДа. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса составляет от примерно 5 кДа до примерно 10 кДа, от примерно 5 кДа до примерно 15 кДа, от примерно 5 кДа до примерно 20 кДа, от примерно 10 кДа до примерно 15 кДа, от примерно 10 кДа до примерно 20 кДа, от примерно 10 кДа до примерно 25 кДа, или от примерно 10 кДа до примерно 30 кДа.
В некоторых вариантах реализации модифицированный IL-10 агент содержит по меньшей мере одну Fc-гибридную молекулу, по меньшей мере один сывороточный альбумин (например, ЧСА или БСА), ЧСА-гибридную молекулу или конъюгат альбумина. В дополнительных вариантах реализации модифицированный IL-10 агент гликозилирован, обработан гидроксиэтилкрахмалом, или содержит по меньшей мере один альбумин-связывающий домен. Некоторые модифицированные IL-10 агенты могут содержать более одного типа модификации. В конкретных вариантах реализации настоящего описания модификация является сайт-специфичной. Некоторые варианты реализации включают линкер. Модифицированные IL-10 агенты более подробно обсуждаются ниже.
В настоящем описании также рассмотрено применение генной терапии в сочетании с излагаемыми здесь принципами. Для применения генной терапии и способов, клетки субъекта можно трансформировать in vivo нуклеиновой кислотой, которая кодирует IL-10-родственный полипептид, как изложено в настоящем документе. Альтернативно, клетки можно трансформировать in vitro с помощью трансгена или полинуклеотида, и затем трансплантировать в ткани субъекта для осуществления лечения. Кроме того, первичный изолят клеток или стабильную клеточную линию можно трансформировать с помощью трансгена или полинуклеотида, который кодирует IL-10-родственный полипептид, и затем необязательно трансплантировать в ткани субъекта.
В настоящем описании рассмотрены способы, в которых IL-10 агент вводят субъекту по меньшей мере два раза в сутки, по меньшей мере один раз в сутки, По меньшей мере один раз каждые 48 часов, по меньшей мере один раз каждые 72 часа, по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере один раз каждые 2 недели, по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз каждые 2 месяца, или по меньшей мере один раз каждые 3 месяца. Некоторые варианты реализации также включают введение IL-10 агента с по меньшей мере одним дополнительным профилактическим или терапевтическим агентом, примеры которых приведены ниже.
IL-10 агент можно вводить любым эффективным путем. В некоторых вариантах реализации его вводят путем парентеральной инъекции, включая подкожную инъекцию.
Конкретные варианты реализации настоящего описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим количество IL-10 агента (например, терапевтически эффективное количество), включая данные агенты, описанные выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или вспомогательным веществом (например, изотонический раствор для инъекций). Фармацевтическая композиция, как правило, является одной из тех, что пригодна для введения человеку. Более того, в некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один дополнительный профилактический или терапевтический агент.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания рассмотрена стерильная емкость, которая содержит одну из вышеуказанных фармацевтических композиций и необязательно один или более дополнительных компонентов. В качестве примера, но не ограничения, стерильная емкость может представлять собой шприц. В еще других вариантах реализации стерильная емкость представляет собой один компонент набора; набор может также содержать, например, вторую стерильную емкость, которая содержит по меньшей мере один профилактический или терапевтический агент.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображены аминокислотные последовательности IL-10 человека и мыши.
На фиг. 2А показана концентрация МСР-1 (пг/мл) в МКПК при увеличении концентраций IL-10. При концентрации 1 нг/мл и выше, IL-10 увеличивает секрецию МСР-1.
На фиг. 2В показана концентрация МСР-1 (пг/мл) в МКПК, простимулированных ЛПС, при увеличении концентраций IL-10. IL-10 является ингибитором ЛПС-опосредованной активации МКПК, и добавление IL-10 в концентрации 1 нг/мл и выше значительно ингибирует секрецию МСР-1.
Подробное описание изобретения
Перед дальнейшим изложением настоящего описания, следует понимать, что описание не ограничивается конкретными вариантами реализации, изложенными в настоящем документе, и также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для целей описания конкретных вариантов реализации, и не предназначена для ограничения.
В случае, когда предложен диапазон значений, понятно, что изобретение охватывает каждое промежуточное значение до десятых долей единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом этого диапазона, и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, и также охватываются настоящим изобретением, с учетом любого специально исключенного предела в установленном диапазоне. Если установленный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается обычным специалистом в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Следует отметить, что используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Также следует отметить, что формула изобретения может быть составлена так, что исключает любой необязательный элемент. Таким образом, данное заявление призвано служить предшествующей основой для применения таких исключающих терминов, как «единственно», «только» и тому подобное в связи с перечислением элементов формулы изобретения, или применения «отрицательного» ограничения.
Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, предназначены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Кроме того, даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, необходимо независимо подтвердить.
Обзор
В настоящем описании рассмотрено применение агентов, описанных в настоящем документе, и их композиций, для лечения и/или предотвращения различных заболеваний, расстройств и состояний, и/или их симптомов. В некоторых аспектах настоящего описания, такое лечение или предотвращение осуществляют с применением конкретных параметров дозирования. В некоторых вариантах реализации агенты вводят так, чтобы достичь остаточной концентрации в сыворотке, которая оптимизирована для лечения, например, расстройств, связанных с воспалением и иммунитетом, фиброзных расстройств, рака, и расстройств, связанных с раком, или сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания субъекту с наличием или риском наличия заболевания или расстройства, которого можно лечить IL-10 агентом (например, полипептидом IL-10), вводят IL-10 агент в количестве, достаточном для достижения остаточной концентрации в сыворотке примерно более 0,1 нг/мл, в некоторых вариантах реализации остаточная концентрация в сыворотке составляет примерно более 1 нг/мл, в то время как в других вариантах реализации остаточная концентрация в сыворотке составляет примерно более 2 нг/мл.
Следует отметить, что любая ссылка на «человеческий» в связи с полипептидами и молекулами нуклеиновых кислот настоящего описания не предназначена для ограничения того, каким образом получен полипептид или нуклеиновая кислота, или для ограничения источника, а только для ссылки на последовательность, которая может соответствовать последовательности полипептида человека, встречающейся в природе, или молекуле нуклеиновой кислоты. В дополнение к полипептидам человека и молекулам нуклеиновых кислот, которые их кодируют, в настоящем описании рассмотрены IL-10-родственные полипептиды и соответствующие молекулы нуклеиновых кислот других видов.
Определения
Если не указано иное, предполагается, что следующие термины имеют значение, указанное ниже. Другие термины определены в других местах по всему описанию.
Термины «пациент» или «субъект» используются как синонимы для обозначения человека или животного, не являющегося человеком (например, млекопитающего).
Термины «введение», «вводить» и тому подобное, если они применяются, например, к субъекту, клеткам, ткани, органу или биологической жидкости, указывают на контакт, например, IL-10 или PEG-IL-10, нуклеиновой кислоты (например, нуклеиновой кислоты, кодирующей природный IL-10 человека); фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое, или диагностического агента с субъектом, клетками, тканью, органом или биологической жидкостью. Применительно к клеткам, введение включает контакт (например, in vitro или ex vivo) реагента с клетками, а также контакт реагента с жидкостью, если жидкость находится в контакте с клеткой.
Термины «лечить», «лечение», «обработка» и тому подобные относятся к способу действия (например, к введению IL-10 или фармацевтической композиции, содержащей IL-10) начатому после того, как заболевание, расстройство или состояние, или их симптомы, были диагностированы, проявились и тому подобное, для устранения, уменьшения, подавления, смягчения или ослабления, временно или постоянно, по меньшей мере одной из основных причин заболевания, расстройства или состояния, беспокоящих субъект, или по меньшей мере одного из симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, беспокоящих субъект. Таким образом, лечение включает ингибирование (например, ограничение развития или дальнейшего развития заболевания, расстройства или состояния или связанных с ними клинических симптомов) активного заболевания. Термины также могут применяться в других контекстах, например, в ситуации, когда IL-10 или PEG-IL-10 входит в контакт с рецептором IL-10, например, в жидкой фазе или коллоидной фазе.
Термин «нуждается в лечении», используемый в настоящем описании, относится к суждению, сделанному врачом или другим лицом, осуществляющим уход за субъектом, относительно того, что субъекту необходимо или будет польза от лечения. Данное решение принимается на основе целого ряда факторов, которые находятся в сфере компетенции врача или лица, осуществляющего уход.
Термины «предотвратить», «предотвращать», «предотвращение» и тому подобные относятся к способу действия (например, например, к введению IL-10 или фармацевтической композиции, содержащей IL-10), начатому таким образом (например, до начала заболевания, расстройства, состояния или их симптомов), чтобы предотвратить, подавить, ингибировать или уменьшить, временно или постоянно, риск развития у субъекта заболевания, расстройства, состояния и тому подобного (как определено, например, по отсутствию клинических симптомов) или для задержки их начала, обычно в контексте субъекта, предрасположенного к наличию конкретного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых случаях термины также относятся к замедлению прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, или ингибированию их прогрессирования до опасного или иного нежелательного состояния.
Термин «нуждается в предотвращении», используемый в настоящем описании, относится к суждению, сделанному врачом или другим лицом, осуществляющим уход за субъектом, относительно того, что субъекту необходимо или будет польза от превентивного лечения. Данное решение принимается на основе целого ряда факторов, которые находятся в сфере компетенции врача или лица, осуществляющего уход.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к введению агента субъекту, либо отдельно, либо как часть фармацевтической композиции, и либо в виде однократной дозы или как часть серии доз, в количестве, способном оказывать любой видимый, положительный эффект на любой симптом, аспект или характеристику заболевания, расстройства или состояния, при введению субъекту. Терапевтически эффективное количество может быть установлено путем измерения соответствующих физиологических эффектов, и его можно скорректировать в связи с режимом дозирования и диагностическим анализом состояния субъекта, и тому подобное. В качестве примера, измерение количества воспалительных цитокинов, выделившихся после введения, может свидетельствовать о том, было ли применено терапевтически эффективное количество.
Фраза «в количестве, достаточном для осуществления изменений» означает, что существует обнаруживаемая разница между уровнем показателя, измеренного до этого (например, базовый уровень), и после введения конкретного препарата. Показатели включают любой объективный параметр (например, концентрацию IL-10 в сыворотке) или субъективный параметр (например, хорошее самочувствие субъекта).
Термин «малые молекулы» относится к химическим соединениям, имеющим молекулярную массу, которая примерно менее 10 кДа, примерно менее 2 кДа, или примерно менее 1 кДа. Малые молекулы включают, но не ограничиваются, неорганические молекулы, органические молекулы, органические молекулы, содержащие неорганический компонент, молекулы, содержащие радиоактивный атом, и синтетические молекулы. Терапевтически, малая молекула может быть более проницаемой для клеток, менее подвержена деградации, и с меньшей вероятностью вызывает иммунный ответ, чем крупные молекулы.
Термин «лиганд» относится к, например, пептиду, полипептиду, молекуле, ассоциированной или связанной с мембраной, или их комплексам, которые могут действовать как агонисты или антагонисты рецептора. «Лиганд» включает природные и синтетические лиганды, например, цитокины, варианты цитокинов, аналоги, мутеины, и связывающие композиции, полученные из антител. Термин «лиганд» также охватывает малые молекулы, например, пептидные миметики цитокинов и пептидные миметики антител. Термин также охватывает агент, который не является ни агонистом, ни антагонистом, но который может связываться с рецептором без существенного влияния на его биологические свойства, например, передачу сигналов или адгезию. Кроме того, термин включает в себя лиганд, связанный с мембраной, который был изменен, например, химическими или рекомбинантными способами, с получением растворимой версии лиганда, связанного с мембраной. Лиганд или рецептор может быть полностью внутриклеточным, то есть, он может находиться в цитозоле, ядре, или каком-либо другом внутриклеточном компартменте. Комплекс лиганда и рецептора называется «лиганд-рецепторный комплекс».
Термины «ингибиторы» и «антагонисты», или «активаторы» и «агонисты» относятся к ингибирующим или активирующим молекулам, соответственно, например, для активации, например, лиганда, рецептора, кофактора, гена, клетки, ткани или органа. Ингибиторы представляют собой молекулы, которые уменьшают, блокируют, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют, или осуществляют понижающую регуляцию, например, гена, белка, лиганда, рецептора или клетки. Активаторы представляют собой молекулы, которые увеличивают, активируют, облегчают, усиливают активацию, сенсибилизируют, или осуществляют повышающую регуляцию, например, гена, белка, лиганда, рецептора или клетки. Ингибитор также можно охарактеризовать как молекулу, которая уменьшает, блокирует, или инактивирует конститутивную активность. «Агонист» представляет собой молекулу, которая взаимодействует с мишенью для того, чтобы вызвать или способствовать увеличению активации мишени. «Антагонист» представляет собой молекулу, которая имеет противоположное действие(я) как у агониста. Антагонист предотвращает, уменьшает, ингибирует или нейтрализует активность агониста, и антагонист может также предотвращать, ингибировать или уменьшить конститутивную активность мишени, например, мишени-рецептора, даже там, где нет четкого определения агониста.
Термины «модулировать», «модуляция» и тому подобные относятся к способности молекулы (например, активатора или ингибитора) увеличить или уменьшить функцию или активность IL-10 агента (или кодирующих их молекул нуклеиновых кислот) прямо или косвенно; или усиливать способность молекулы производить эффект, сопоставимый с IL-10 агентом. Термин «модулятор» в широком смысле относится к молекулам, которые могут повлиять на активность, описанную выше. В качестве примера, модулятор, например, гена, рецептора, лиганда или клетки, представляет собой молекулу, которая изменяет активность гена, рецептора, лиганда или клетки, при этом активность может активироваться, ингибироваться, или изменять свои регуляторные свойства. Модулятор может действовать по отдельности, или он может использовать кофактор, например, белок, ионы металлов, или малую молекулу. Термин «модулятор» включает в себя агенты, которые работают по тому же самому механизму действия, как IL-10 (т.е. агенты, которые модулируют тот же сигнальный путь, что IL-10, аналогичным ему способом) и способны вызывать биологический ответ сопоставимый (или более) с IL-10.
Примеры модуляторов включают малые молекулы и другие биоорганические молекулы. Многочисленные библиотеки малых молекул (например, комбинаторные библиотеки) коммерчески доступны и могут служить в качестве отправной точки для идентификации модулятора. Специалист в данной области способен разработать один или более тестов (например, на основе биохимических или клеточных анализов), в которых такие библиотеки соединений можно подвергать скринингу для выявления одного или более соединений, обладающих требуемыми свойствами; после этого специалист в области медицинской химии способен оптимизировать одно или более соединений, например, путем синтеза и оценки их аналогов и их производных. Для идентификации активатора также можно применять исследования с использованием синтетического и/или молекулярного моделирования.
«Активность» молекулы может описываться или относиться к связыванию молекулы с лигандом или с рецептором; к каталитической активности; к способности стимулировать экспрессию гена или клеточную сигнализацию, дифференцировку или созревание; к антигенной активности; к модуляции активности других молекул; и тому подобное. Термин может также относиться к активности при модуляции или поддержании взаимодействий клетки с клеткой (например, адгезии), или к активности в поддержании структуры клетки (например, клеточной мембраны). «Активность» также может означать удельную активность, например, [каталитическую активность]/[мг белка] или [иммунологическую активность]/[мг белка], концентрации в биологическом компартменте, или тому подобное. Термин «пролиферативная активность» включает в себя активность, которая способствует тому, для чего необходима, или тому, с чем специфически связана, например, с нормальным клеточным делением, а также раком, опухолями, дисплазией, трансформацией клеток, метастазами и ангиогенезом.
Используемые в настоящем описании выражения «сопоставимый», «сопоставимая активность», «активность, сравнимая с», «сопоставимый эффект», «эффект, сравнимый с», и тому подобные, представляют собой относительные понятия, которые можно рассматривать в количественном и/или качественном отношении. Смысл терминов часто зависит от контекста, в котором их применяют. В качестве примера, два агента, которые оба активируют рецептор, можно рассматривать как обладающие сравнимым эффектом с качественной точки зрения, но эти два агента можно рассматривать как не обладающие сравнимым эффектом с количественной точки зрения, если один агент в состоянии достигнуть только 20% активности другого агента, как определено посредством анализа, принятом в данной области (например, в анализе зависимости "доза-эффект"), или на принятой в данной области животной модели. При сравнении одного результата с другим результатом (например, одного результата с эталонным стандартом), «сопоставимый» часто означает, что один результат отличается от эталонного стандарта менее чем на 35%, менее чем на 30%, менее чем на 25%, менее чем на 20%, менее чем на 15%, менее чем на 10%, менее чем на 7%, менее чем на 5%, менее чем на 4%, менее чем на 3%, менее чем на 2%, или менее чем на 1%. В конкретных вариантах реализации настоящего описания один результат сопоставим с эталонным стандартом, если он отклоняется менее чем на 15%, менее чем на 10%, или менее чем на 5% от эталонного стандарта. В качестве примера, но не ограничения, активность или эффект может относиться к эффективности, стабильности, растворимости или иммуногенности.
Термин «ответ», например, клетки, ткани, органа или организма, включает в себя изменения в биохимических или физиологических характеристиках, например, концентрации, плотности, адгезии, или миграции в пределах биологического компартмента, скорости экспрессии генов или состояния дифференцировки, когда изменение коррелирует с активацией, стимуляцией, или обработкой, или с внутренними механизмами, такими как генетическое программирование. В некоторых контекстах термины «активация», «стимуляция» и тому подобные относятся к активации клеток как к регуляции посредством внутренних механизмов, а также внешних факторов или факторов окружающей среды; в то время как термины «ингибирование», «понижающая регуляция» и тому подобные, относятся к противоположным эффектам.
Термины «полипептид», «пептид», и «белок», применяемые взаимозаменяемо в настоящем документе, относятся к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может содержать генетически закодированные и негенетически закодированные аминокислоты, химически или биохимически модифицированные аминокислоты или производные аминокислот, и полипептиды, имеющие модифицированный полипептидный остов. Термины включают гибридные белки, включая, но не ограничиваясь, гибридные белки с гетерологичной аминокислотной последовательностью; гибридные белки с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями; гибридные белки с наличием или отсутствием N-концевых остатков метионина; гибридные белки с иммунологически мечеными белками; и тому подобное.
Следует отметить, что в данном раскрытии ссылки на аминокислоты сделаны в соответствии с однобуквенным или трехбуквенным кодом. Для удобства читателя, однобуквенные и трехбуквенные коды аминокислот приведены ниже:
G | Глицин | Gly | P | Пролин | Pro |
А | Алании | Ala | V | Валин | Val |
L | Лейцин | Leu | I | Изолейцин | Ile |
M | Метионин | Met | С | Цистеин | Cys |
F | Фенилаланин | Phe | Y | Тирозин | Tyr |
W | Триптофан | Trp | H | Гистидин | His |
K | Лизин | Lys | R | Аргинин | Arg |
Q | Глутамин | Gln | N | Аспарагин | Asn |
Е | Глутаминовая кислота | Glu | D | Аспарагиновая кислота | Asp |
S | Серии | Ser | T | Треонин | Thr |
Используемый в настоящем описании термин «вариант» включает встречающиеся в природе варианты и не встречающиеся в природе варианты. Встречающиеся в природе варианты включают гомологи (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, от одного вида к другому), и аллельные варианты (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, от одной особи к другой в пределах вида). Варианты, не встречающиеся в природе, включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые содержат изменения в аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, где изменение в последовательности введено искусственно (например, мутеины); например, изменение создается в лаборатории путем человеческого вмешательства («рука человека»). Таким образом, в настоящем документе термин «мутеин» в широком смысле относится к мутантным рекомбинантным белкам, в которых обычно есть одна или несколько аминокислотных замен, и которые часто получены из клонированных генов, подвергнутых сайт-направленному или случайному мутагенезу, или полностью из синтетических генов.
Термины «ДНК», «нуклеиновая кислота», «молекула нуклеиновой кислоты», «полинуклеотид» и тому подобные применяются в настоящем документе взаимозаменяемо для обозначения полимерной формы нуклеотидов любой длины, дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, или их аналогов. Неограничивающие примеры полинуклеотидов включают линейные и кольцевые нуклеиновые кислоты, информационную РНК (мРНК), комплементарную ДНК (кДНК), рекомбинантные полинуклеотиды, векторы, зонды, праймеры и тому подобное.
Используемые в контексте структуры полипептида, термины «N-конец» (или «аминоконец) и «С-конец» (или «карбоксильный конец») относятся к крайним амино- и карбоксильному концам полипептида, соответственно, в то время как термины «N-концевой» и «С-концевой» относятся к относительным положениям в аминокислотной последовательности полипептида по отношению к N-концу и С-концу, соответственно, и могут включать остатки на N-конце и С-конце, соответственно. «Непосредственно N-концевой» или «непосредственно С-концевой» относится к положению первого аминокислотного остатка относительно второго аминокислотного остатка, где первый и второй аминокислотные остатки ковалентно связанны с получением непрерывной аминокислотной последовательности.
«Полученные из» в контексте аминокислотной последовательности или полинуклеотидной последовательности (например, аминокислотной последовательности, «полученной из» полипептида IL-10), предназначены для обозначения того, что полипептид или нуклеиновая кислота имеет последовательность, которая основана на эталонном полипептиде или нуклеиновой кислоте (например, встречающемся в природе полипептиде IL-10 или нуклеиновой кислоте, кодирующей IL-10), и не предназначены для ограничения в отношении источника или способа, которым получен белок или нуклеиновая кислота. В качестве примера, термин «полученный из» включает гомологи или варианты эталонной аминокислотной или ДНК-последовательности.
В контексте полипептида, термин «выделенный» относится к целевому полипептиду, который если встречается в природе, то находится в среде, отличной от той, в которой он может встречаться естественным образом. Термин «выделенный» включает полипептиды, которые находятся в образцах, которые по существу обогащенные целевым полипептидом и/или в котором целевой полипептид является частично или по существу очищенным. Если полипептид не встречается в природе, то «выделенный» означает, что полипептид был отделен от среды, в которой он был получен путем синтеза или рекомбинантным способом.
«Обогащенный» означает, что над образцом были произведены искусственные действия (например, ученым), таким образом, что целевой полипептид присутствует а) в большей концентрации (например, по меньшей мере в 3 раза больше, по меньшей мере 4 раза больше, по меньшей мере 8 раз больше, по меньшей мере 64 раза больше, или более), чем концентрация полипептида в исходном образце, например, в биологическом образце (например, образце, в котором полипептид встречается в природе, или в котором он присутствует после введения), или b) концентрация больше, чем в окружающей среде, в которой был получен полипептид (например, как в бактериальной клетке).
«По существу чистый» означает, что компонент (например, полипептид) составляет примерно более 50% от общего содержания композиции, и как правило, примерно более 60% от общего содержания полипептида. Более типично, «по существу чистый» относится к композициям, в которых по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или более от общей композиции является целевым компонентом. В некоторых случаях, полипептид будет составлять примерно более 90%, или примерно более 95% от общего содержания композиции.
Термины «специфически связывается» или «селективно связывается», когда речь идет о лиганде/рецепторе, антителе/антигене, или другой связанной паре, указывают на реакцию связывания, которая определяется присутствием белка в гетерогенной популяции белков и других биопрепаратах. Таким образом, при указанных условиях, специфический лиганд связывается с конкретным рецептором и не связывается в значимом количестве с другими белками, присутствующими в образце. Антитело, или связывающая композиция, полученная из антиген-связывающего сайта антитела из предполагаемого способа, связывается со своим антигеном, или его вариантом или мутеином, с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза больше, по меньшей мере в десять раз больше, по меньшей мере в 20 раз больше, или по меньшей мере в 100 раз больше, чем аффинность с любым другим антителом или связывающей композицией, полученной из него. В конкретном варианте реализации антитело будет иметь аффинность, которая примерно более 109 литров/моль, как определено, например, посредством анализа Скэтчарда (Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107: 220-239).
IL-10 и PEG-IL-10
Противовоспалительный цитокин IL-10, также известный как фактор, ингибирующий синтез цитокинов (CSIF) человека, классифицирован как 2 тип (класс) цитокинов, набор цитокинов, который включает IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), и IL-26, интерфероны (IFN-α, -β, -γ, -δ, -ε, -κ, -Ω, и -τ) и интерфероноподобные молекулы (лимитен, IL-28A, IL-28B, и IL-29).
IL-10 представляет собой цитокин с плейотропными эффектами в иммунорегуляции и воспалении. Он продуцируется тучными клетками, нейтрализуя воспалительное действие, которое данные клетки оказывают в месте аллергической реакции. В то время как он способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, IL-2, IL-3, TNFα и GM-CSF, IL-10, он также стимулирует некоторые Т-клетки и тучные клетки и стимулирует созревание В-клеток, пролиферацию и продукцию антител. IL-10 может блокировать активность NF-κВ и участвует в регуляции сигнального пути JAK-STAT. Он также индуцирует цитотоксическую активность CD8+ Т-клеток и продукцию антител В-клетками, и он подавляет активность макрофагов и опухоль-промотирующее воспаление. Регулирование CD8+ Т-клеток является дозозависимым, причем более высокие дозы взывают более сильные цитотоксические ответы.
IL-10 человека представляет собой гомодимер с молекулярной массой 37 кДа, где каждый мономер по 18,5 кДа содержит 178 аминокислот, первые 18 из которых содержат сигнальный пептид, и две пары остатков цистеина, которые образуют две внутримолекулярные дисульфидные связи. Димер IL-10 становится биологически неактивным при нарушении нековалентных взаимодействий между двумя мономерными субъединицами.
В настоящем описании рассмотрены IL-10 человека и IL-10 мыши, которые демонстрируют 80% гомологичности, а также их применение. Кроме того, объем настоящего описания включает ортологи IL-10, и их модифицированные формы из других видов млекопитающих, включая крыс (учетный номер NP_036986.2; GI 148747382); коров (учетный номер NP_776513.1; GI 41386772); овец (учетный номер NP_001009327.1; GI 57164347); собак (учетный номер ABY86619.1; GI 166244598); и кроликов (учетный номер AAC23839.1; GI 3242896).
Как упоминалось выше, термины «IL-10», «полипептид(ы) IL-10», «агент(ы) IL-10» и тому подобные следует толковать в широком смысле и они включают в себя, например, IL-10-родственные полипептиды человека и не относящиеся к человеку, включая гомологи, варианты (включая мутеины), и их фрагменты, а также IL-10 полипептиды, имеющие, например, лидерную последовательность (например, сигнальный пептид), и модифицированные версии упомянутого выше. В других конкретных вариантах реализации IL-10, полипептид(ы) IL-10, и IL-10 агент(ы) являются агонистами.
Рецептор IL-10, представляет собой цитокиновый рецептор II типа, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, которые также называют R1 и R2, соответственно. Активация рецептора требует связывания с обеими альфа и бета субъединицами. Один гомодимер полипептида IL-10 связывается с альфа, а другой гомодимер того же полипептида IL-10 связывается с бета.
Применение рекомбинантного IL-10 человека часто ограничено его сравнительно коротким периодом полувыведения из сыворотки, который может быть обусловлен, например, почечным клиренсом, протеолитическим распадом и мономеризацией в кровяном русле. Вследствие этого были изучены различные подходы для улучшения фармакокинетического профиля IL-10 без нарушения его димерной структуры и таким образом негативного влияния на его активность. Пегилирование IL-10 приводит к улучшению некоторых фармакокинетических параметров (например, периода полувыведения из сыворотки) и/или увеличению активности. Например, конкретные варианты реализации настоящего описания включают способы оптимизации лечения пролиферативных расстройств (например, рака) с помощью PEG-IL-10.
Как было указано ранее, в настоящем описании также рассмотрено применение генной терапии в сочетании с излагаемыми здесь принципами. Генную терапию осуществляют путем доставки генетического материала, обычно, упакованного в вектор, к эндогенным клеткам субъекта для введения новых генов, для введения дополнительных копий уже существующих генов, для ослабления функционирования существующих генов, или для восстановления существующих, но нефункционирующих генов. Оказавшись внутри клетки, нуклеиновая кислота экспрессируется при помощи клеточных механизмов, в результате чего образуется целевой белок. В контексте настоящего описания, генная терапия применяется в качестве терапии для доставки нуклеиновой кислоты, которая кодирует IL-10 агент, для применения для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, описанного в настоящем документе.
Как упоминалось выше, для применения генной терапии и способов, клетки субъекта можно трансформировать in vivo нуклеиновой кислотой, которая кодирует IL-10-родственный полипептид, как изложено в настоящем документе. Альтернативно, клетки можно трансформировать in vitro с помощью трансгена или полинуклеотида, и затем трансплантировать в ткани субъекта для осуществления лечения. Кроме того, первичный изолят клеток или стабильную клеточную линию можно трансформировать с помощью трансгена или полинуклеотида, который кодирует IL-10-родственный полипептид, и затем необязательно трансплантировать в ткани субъекта.
Используемые в настоящем описании термины «пегилированный IL-10» и «PEG-IL-10», относятся к молекуле IL-10, имеющей одну или более молекул полиэтиленгликоля ковалентно присоединенных к по меньшей мере одному аминокислотному остатку в белке IL-10, как правило, через линкер, благодаря чему прикрепление является стабильным. Термины «монопегилированный IL-10» и «моно-PEG-IL-10» означают, что одна молекула полиэтиленгликоля ковалентно присоединена к одному аминокислотному остатку на одной субъединице димера IL-10, как правило, через линкер. В некоторых вариантах реализации PEG-IL-10, применяемый в настоящем описании, представляет собой моно-PEG-IL-10, в котором от одной до девяти молекул ПЭГ ковалентно присоединены через линкер к альфа-аминогруппе аминокислотного остатка на N-конце одной субъединицы димера IL-10. Монопегилирование на одной субъединице IL-10 обычно приводит к неоднородной смеси непегилированного, монопегилированного и дипегилированного IL-10 из-за перетасовки субъединиц. Более того, если позволить реакции пегилирования пройти до конца, то обычно это приводит к неспецифическому и мультипегилированному IL-10, таким образом снижая его биологическую активность. Таким образом, конкретные варианты реализации настоящего описания включают введение смеси моно- и дипегилированного IL-10, полученного при помощи способов, описанных в настоящем документе, (например, в Экспериментальной части).
В конкретных вариантах реализации настоящего описания средняя молекулярная масса фрагмента ПЭГ составляет от примерно 5 кДа и до примерно 50 кДа. Хотя способ или сайт прикрепления ПЭГ к IL-10 не является критическим, в некоторых вариантах реализации пегилирование не изменяет, или только минимально изменяет активность IL-10 агента. В некоторых вариантах реализации увеличение периода полувыведения составляет больше, чем любое снижение биологической активности. Биологическую активность PEG-IL-10 обычно измеряют путем оценки уровней воспалительных цитокинов (например, TNF-α или IFN-γ) в сыворотке субъектов, которым вводили бактериальный антиген (липополисахарид (ЛПС)) и обрабатывали PEG-IL-10, как описано в патенте США №7052686.
Варианты IL-10 могут быть приготовлены с учетом различных задач, включая увеличение периода полувыведения из сыворотки, уменьшение иммунного ответа к IL-10, облегчение очистки или подготовки, снижением преобразования IL-10 в его мономерные субъединицы, улучшение терапевтической эффективности, и уменьшение тяжести или возникновения побочных эффектов во время терапевтического применения. Варианты аминокислотных последовательностей обычно являются предварительно заданными вариантами, не встречающимися в природе, хотя некоторые могут представлять собой посттрансляционные варианты, например, гликозилированные варианты. Можно применять любой вариант IL-10 при условии сохранения надлежащего уровня активности IL-10. В контексте опухолей, подходящая активность IL-10 включает, например, CD8+ Т-клеточную инфильтрацию в участки опухоли, экспрессию воспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-10 и RANK-L, в этих клеточных инфильтратах, и повышенные уровни IFN-γ в биологических образцах.
Термин «консервативная аминокислотная замена» относится к заменам, при которых сохраняется активность белка путем замены аминокислот(ы) в белке на аминокислоту с боковой цепью с аналогичной кислотностью, основностью, зарядом, полярностью, или размером боковой цепи. Консервативные аминокислотные замены обычно включают замену аминокислотных остатков в пределах следующих групп: 1) L, I, М, V, F; 2) R, K; 3) F, Y, Н, W, R; 4) G, А, Т, S; 5) Q, N; и 6) D, Е. Рекомендации по заменам, вставкам или делециям могут быть основаны на выравнивании аминокислотных последовательностей различных вариантов белков или белков от различных видов. Таким образом, в дополнение к любому полипептиду IL-10, встречающемуся в природе, в настоящем описании рассмотрено наличие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, обычно не более 20, 10 или 5 аминокислотных замен, при этом замены обычно представляет собой консервативные аминокислотные замены.
В настоящем описании также рассмотрены активные фрагменты (например, подпоследовательности) зрелого IL-10, содержащие непрерывные аминокислотные остатки, полученные из зрелого IL-10. Длина непрерывных аминокислотных остатков подпоследовательности пептида или полипептида варьирует в зависимости от конкретной аминокислотной последовательности, встречающейся в природе, из которой получена подпоследовательность. В целом, пептиды и полипептиды могут быть от примерно 20 аминокислот до примерно 40 аминокислот, от примерно 40 аминокислот до примерно 60 аминокислот, от примерно 60 аминокислот до примерно 80 аминокислот, от примерно 80 аминокислот до примерно 100 аминокислот, от примерно 100 аминокислот до примерно 120 аминокислот, от примерно 120 аминокислот до примерно 140 аминокислот, от примерно 140 аминокислот до примерно 150 аминокислот, от примерно 150 аминокислот до примерно 155 аминокислот, от примерно 155 аминокислот до полноразмерного пептида или полипептида.
Кроме того, полипептиды IL-10 могут иметь определенную идентичность последовательности по сравнению с эталонной последовательность на определенной длине непрерывных аминокислот (например, «окно сравнения»). Способы выравнивания последовательностей для сравнения хорошо известны в данной области техники. Оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения можно провести, например, с помощью алгоритма локальной гомологии по Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981), с помощью алгоритма локальной гомологии по Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48: 443 (1970), с помощью поиска для метода подобия по Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988), с помощью компьютерной реализации данных алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA, и TFASTA в пакете программного обеспечения Wisconsin Genetics, Мэдисон, штат Висконсин), или с помощью ручного выравнивания и визуального контроля (см., например, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement)).
Например, подходящий полипептид IL-10 может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 98%, или по меньшей мере примерно 99%, идентичности аминокислотной последовательности с непрерывным участком от примерно 20 аминокислот до примерно 40 аминокислот, от примерно 40 аминокислот до примерно 60 аминокислот, от примерно 60 аминокислот до примерно 80 аминокислот, от примерно 80 аминокислот до примерно 100 аминокислот, от примерно 100 аминокислот до примерно 120 аминокислот, от примерно 120 аминокислот до примерно 140 аминокислот, от примерно 140 аминокислот до примерно 150 аминокислот, от примерно 150 аминокислот до примерно 155 аминокислот, от примерно 155 аминокислот до полноразмерного пептида или полипептида.
Как будет рассмотрено ниже, полипептиды IL-10 могут быть выделены из природного источника (например, среды, отличной от природной среды), а также могут быть получены рекомбинантным путем (например, в генетически модифицированных клетках-хозяевах, таких как бактерии, дрожжи, Pichia, клетки насекомых и тому подобное), при этом генетически модифицированные клетки-хозяева модифицированы нуклеиновой кислотой, содержащей нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид. Полипептиды IL-10 также могут быть получены синтетическим путем (например, посредством бесклеточного химического синтеза).
Молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие IL-10 агенты, рассмотренные в настоящем описании, включая их встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе изоформы, аллельные варианты и сплайс-варианты. Настоящее описание также охватывает последовательности нуклеиновых кислот, которые имеют изменения в одном или более оснований природной последовательности ДНК, но все еще транслируются в аминокислотную последовательность, которая соответствует полипептиду IL-10 из-за вырожденности генетического кода.
Концентрация IL-10 в сыворотке
Уровни IL-10 в плазме крови в способах, описанных в настоящем документе, можно охарактеризовать несколькими способами, включая: (1) среднюю остаточную концентрацию IL-10 в сыворотке выше некоторого заданного уровня или в диапазоне уровней; (2) среднюю остаточную концентрацию IL-10 в сыворотке выше некоторого заданного уровня в течение некоторого периода времени; (3) уровень устойчивой концентрации IL-10 в сыворотке выше или ниже некоторого заданного уровня или в диапазоне уровней; или (4) Cmax профиля концентрации выше или ниже некоторого заданного уровня или в некотором диапазоне уровней. Как указано в настоящем описании, установлено, что средние остаточные концентрации IL-10 в сыворотке имеют особенное значение для эффективности при некоторых показаниях.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания, профили уровней концентрации в плазме крови, которые можно получить, включают: среднюю остаточную концентрацию IL-10 в сыворотке примерно более 0,1 нг/мл, примерно более 0,15 нг/мл, примерно более 0,2 нг/мл, примерно более 0,25 нг/мл, примерно более 0,3 нг/мл, примерно более 0,35 нг/мл, примерно более 0,4 нг/мл, примерно более 0,45 нг/мл, примерно более 0,5 нг/мл, примерно более 0,55 нг/мл, примерно более 0,6 нг/мл, примерно более 0,65 нг/мл, примерно более 0,7 нг/мл, примерно более 0,75 нг/мл, примерно более 0,8 нг/мл, примерно более 0,85 нг/мл, примерно более 0,9 нг/мл, примерно более 0,95 нг/мл, примерно более 1,0 нг/мл, примерно более 1,1 нг/мл, примерно более 1,2 нг/мл, примерно более 1,3 нг/мл, примерно более 1,4 нг/мл, примерно более 1,5 нг/мл, примерно более 1,6 нг/мл, примерно более 1,7 нг/мл, примерно более 1,8 нг/мл, примерно более 1,9 нг/мл, примерно более 2,0 нг/мл, примерно более 2,1 нг/мл, примерно более 2,2 нг/мл, примерно более 2,3 нг/мл, примерно более 2,4 нг/мл, примерно более 2,5 нг/мл, примерно более 2,75 нг/мл, или примерно более 3,0 нг/мл.
В конкретных вариантах реализации, направленных на лечение или предотвращение связанных с раком заболеваний, расстройств или состояний, терапия оптимизирована путем достижения средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке примерно более 0,5 нг/мл, примерно более 0,55 нг/мл, примерно более 0,6 нг/мл, примерно более 0,65 нг/мл, примерно более 0,7 нг/мл, примерно более 0,75 нг/мл, примерно более 0,8 нг/мл, примерно более 0,85 нг/мл, примерно более 0,9 нг/мл, примерно более 0,95 нг/мл, примерно более 1,0 нг/мл, примерно более 1,1 нг/мл, примерно более 1,2 нг/мл, примерно более 1,3 нг/мл, примерно более 1,4 нг/мл, примерно более 1,5 нг/мл, примерно более 1,6 нг/мл, примерно более 1,7 нг/мл, примерно более 1,8 нг/мл, примерно более 1,9 нг/мл, примерно более 2,0 нг/мл, примерно более 2,1 нг/мл, примерно более 2,2 нг/мл, примерно более 2,3 нг/мл, примерно более 2,4 нг/мл, примерно более 2,5 нг/мл, примерно более 2,75 нг/мл, или примерно более 3,0 нг/мл.
Конкретные варианты реализации настоящего описания включают среднюю остаточную концентрацию IL-10 в сыворотке в диапазоне от примерно 0,1 нг/мл до примерно 1,0 нг/мл, от примерно 0,1 нг/мл до примерно 0,9 нг/мл, от примерно 0,1 нг/мл до примерно 0,8 нг/мл, от примерно 0,1 нг/мл до примерно 0,7 нг/мл, от примерно 0,1 нг/мл до примерно 0,6 нг/мл, от примерно 0,1 нг/мл до примерно 0,5 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 1,0 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 0,9 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 0,8 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 0,7 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 0,6 нг/мл, от примерно 0,2 нг/мл до примерно 0,5 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 1,0 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,9 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,8 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,7 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,6 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,5 нг/мл, от примерно 0,3 нг/мл до примерно 0,4 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл до примерно 1,0 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл до примерно 0,9 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл до примерно 0,8 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл до примерно 0,7 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл, до примерно 0,6 нг/мл, от примерно 0,4 нг/мл до примерно 0,5 нг/мл, от примерно 0,5 нг/мл до примерно 1,0 нг/мл, от примерно 0,5 нг/мл до примерно 0,9 нг/мл, от примерно 0,5 нг/мл до примерно 0,8 нг/мл, от примерно 0,5 нг/мл до примерно 0,7 нг/мл, от примерно 0,5 нг/мл до примерно 0,6 нг/мл, от примерно 0,7 нг/мл до примерно 2,3 нг/мл, от примерно 0,8 нг/мл до примерно 2,2 нг/мл, от примерно 0,9 нг/мл до примерно 2,1 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 2,1 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 2,0 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 1,9 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 1,8 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 1,7 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 1,6 нг/мл, от примерно 1,0 нг/мл до примерно 1,5 нг/мл, от примерно 1,9 нг/мл до примерно больше 2,5 нг/мл, от примерно 1,9 нг/мл до примерно 2,5 нг/мл, от примерно 1,9 нг/мл до примерно 2,4 нг/мл, от примерно 1,9 нг/мл до примерно 2,3 нг/мл, от примерно 1,9 нг/мл до примерно 2,2 нг/мл, или от примерно 1,9 нг/мл до примерно 2,1 нг/мл.
В конкретных вариантах реализации, направленных на лечение или предотвращение противовоспалительных заболеваний, расстройств или состояний, терапия оптимизирована путем достижения средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке от ОД нг/мл до 1,0 нг/мл, от 0,1 нг/мл до 0,9 нг/мл, от 0,1 нг/мл до 0,8 нг/мл, от 0,1 нг/мл до 0,7 нг/мл, от 0,1 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 1,0 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,9 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,8 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,7 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 1,0 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,9 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,8 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,7 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,4 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 1,0 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 0,9 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 0,8 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 0,7 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,4 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,5 нг/мл до 1,0 нг/мл, от 0,5 нг/мл до 0,9 нг/мл, от 0,5 нг/мл до 0,8 нг/мл, от 0,5 нг/мл до 0,7 нг/мл, или от 0,5 нг/мл до 0,6 нг/мл.
В экспериментальной части описаны оценки терапевтической эффективности mIL-10 и PEG-mIL-10 в плоскоклеточной карциноме PDV6 и карциноме толстой кишки СТ-26, в которых параметры дозирования (количество и частота введения) mIL-10 и mPEG-IL-10 достаточны для достижения средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке 1-2 нг/мл. Как описано в экспериментальной части, обработка PEG-IL-10 давала полную ремиссию, в то время как обработка IL-10 демонстрировала противоопухолевое действие, но не полную ремиссию.
Также можно оценить эффект лечения IL-10 при гепатите С.Мышиную модель с функциональной иммунной системой, которая восприимчива к инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (см., Dorner, М. (09 June 2011) Nature 474: 208-211), можно применять для оценки фармакокинетических и фармакодинамических эффектов mIL-10 и PEG-mIL-10. Используя принципы, изложенные в настоящем документе, и базу знаний в данной области, можно оценить эффект введения mIL-10 и PEG-mIL-10 для достижения средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке примерно 0,1 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 1,0 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл и примерно 2 нг/мл.
Хотя это и не было широко распространено при терапевтических дозах для большинства групп пациентов, введение высоких доз IL-10 вызвало неблагоприятные эффекты (например, головную боль, анемию и воздействие на печень) у ограниченного числа субъектов. К счастью, такие неблагоприятные эффекты не являются широко распространенными, если поддерживать среднюю концентрацию IL-10 в сыворотке 0,1-2 нг/мл в течение всего периода лечения. Тем не менее в другом варианте реализации настоящего описания предложен способ мониторинга субъекта, получающего терапию IL-10, с целью предсказать, и, таким образом, потенциально избежать неблагоприятных эффектов, при этом способ включает: (1) измерение пиковой концентрации IL-10 у субъекта; (2) измерения остаточной концентрации IL-10 у субъекта; (3) вычисление колебаний между пиковой и остаточной концентрациями; и (4), применение рассчитанных колебаний между пиковой и остаточной концентрациями для предсказания потенциальных неблагоприятных эффектов у субъекта. Меньшие колебания между пиковой и остаточной концентрациями указывают на более низкую вероятность того, что субъект будет испытывать неблагоприятные эффекты, связанные с IL-10. В некоторых вариантах реализации конкретные колебания между пиковой и остаточной концентрациями определяют для лечения конкретных заболеваний, расстройств и состояний с применением конкретных параметров дозирования, и данные колебания применяют в качестве эталонных стандартов.
В дополнение к дозозависимым параметрам IL-10, описанным выше, также уместны рассуждения в отношении объема распределения. Для большинства лекарственных средств, концентрации лекарственных средств в плазе снижаются мультиэкспоненциальным образом. Сразу же после внутривенного введения лекарственное средство быстро распределяется во всем начальном пространстве (минимально определяется как объем плазмы), а затем происходит более медленное, равновесное распределение в экстраваскулярных пространствах (например, в определенных тканях). Внутривенное введение IL-10 связано с такой двухмерной кинетической моделью (см., Rachmawati, Н. et al. (2004) Pharm. Res. 21(11): 2072-78). Также была изучена фармакокинетика подкожного рекомбинантного hIL-10 (Radwanski, Е. et al. (1998) Pharm. Res. 15(12): 1895-1901). Более того, модификации IL-10 введены в попытке нацелить цитокин на конкретный тип клеток (см., Rachmawati, Н. (May 2007) Drug Met. Dist. 35(5):814-21).
Как описано далее, противоопухолевую эффективность IL-10 и PEG-IL-10 наблюдали у мышей в результате индукции цитотоксических ферментов в CD8+ Т-клетках, что приводило к уничтожению опухолевых клеток. Многие противораковые соединения, включая, но не ограничиваясь ими, апоптоз-индуцирующие агенты, вводят циклами. Часто, вводят однократную дозу или серию доз, приближающихся к максимально переносимой дозе (МПД), включая применение однократных или серии высоких доз, приближающихся к максимально переносимой дозе (МПД) с последующим прекращением дозирования («лекарственные каникулы») для восстановления нормальной физиологии пациента. В качестве примера, данная стратегия дозирования применяется к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам на основе антител, например, против фактора роста эндотелия сосудов VEGF (АВАСТИН), и короткоживущим биологическим реагентам, таким как ПРОЛЕЙКИН (IL-2).
Исследования на мышах проводили для получения данных, необходимых для понимания фармакокинетических параметров терапии IL-10 и для оптимизации режимов лечения опухолей у людей. Как описано в экспериментальной части, несмотря на то, что мыши, получавшие одинаковое количество лекарственного средства в течение недели, которое вводили в однократной или нескольких дозах, имели подобные общие экспозиции, мыши, получавшие ежедневные дозы, демонстрировали наибольшее уменьшение размера опухоли (таблица 15). Кроме того, режимы обработки, которые приводили к поддержанию остаточных концентраций в сыворотке примерно более 1 нг/мл (например, 1,1-2,1 нг/мл), показывали наибольшее снижение размера и массы опухоли (таблица 16).
В настоящем описании предусмотрено введение любых доз, которые приводят к поддержанию остаточных концентраций в сыворотке примерно более 0,1 нг/мл (например, 0,1-2 нг/мл, 0,1-1 нг/мл, 0,5-1,5 нг/мл или 1,1-2,1 нг/мл). Например, когда субъектом является человек, непегилированный hIL-10 можно вводить в дозе более 15 мкг/кг/сутки, более 18 мкг/кг/сутки, более 20 мкг/кг/сутки, более 21 мкг/кг/сутки, более 22 мкг/кг/сутки, более 23 мкг/кг/сутки, более 24 мкг/кг/сутки, или более 25 мкг/кг/сутки. Когда субъектом является человек, PEG-hIL-10, содержащий сравнительно небольшой ПЭГ (например, 5 кДа моно-ди PEG-hIL10) можно вводить в дозе более 2,0 мкг/кг/сутки, более 2,3 мкг/кг/сутки, более 2,5 мкг/кг/сутки, более 2,6 мкг/кг/сутки, более 2,7 мкг/кг/сутки, более 2,8 мкг/кг/сутки, более 2,9 мкг/кг/сутки, более 3,0 мкг/кг/сутки, более 3,1 мкг/кг/сутки, более 3,2 мкг/кг/сутки, более 3,3 мкг/кг/сутки, более 3,4 мкг/кг/сутки или более 3,5 мкг/кг/сутки.
Роль CD8+ Т-клеток в функции IL-10
CD8 (кластер дифференцировки 8) представляет собой трансмембранный гликопротеин, который служит в качестве корецептора для Т-клеточного рецептора (TCR). CD8 корецептор преимущественно экспрессируется на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), но его также можно найти на других типах клеток, включая клетки натуральных киллеров (НК). Как и TCR, CD8 связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), но является специфическим для белка ГКГС I класса.
CD8 функция требует формирование димера, содержащего пару цепей CD8. Существуют две изоформы CD8, альфа и бета, и наиболее распространенная форма CD8 содержит CD8-α и CD8-β цепь, которые обе являются членами надсемейства иммуноглобулинов. CD8-α взаимодействует с молекулой ГКГС I класса, и это взаимодействие удерживает Т-клеточный рецептор цитотоксической Т-клетки и клетку-мишень тесно связанными в процессе антиген-специфической активации. Цитотоксические Т-клетки с поверхностным белком CD8 называются «CD8+ Т-клетками». CD8+ Т-клетки (ЦТЛ и НК-клетки) распознают антигены (обычно пептиды или белки на поверхности клетки, образующиеся в результате инфекции внутриклеточными патогенами) специфических инфицированных клеток-мишеней, и если данные антигены отличаются от нормального профиля антигенов субъекта («иммунологически своих»), то активируются CD8+ Т-клетки и индуцируют апоптоз клеток-мишеней.
Существуют несколько сценариев, при которых отличаются профили антигенов. Например, когда возбудитель (например, вирус) проникает в клетку, клетка производит «чужие» антигены клеточной поверхности, и CD8+ Т-клетки инициируют иммунный ответ в попытке уничтожить инфицированные клетки. Другой сценарий реализуется тогда, когда модифицируется часть белков клетки из-за мутаций в нуклеиновой кислоте и/или на аминокислотном уровне. Раковые клетки обычно несут множество мутаций и распознаются CD8+ Т-клетками как «отличающиеся». Наличие CD8+ Т-клеток у людей с раком коррелирует с более долгой выживаемостью.
При обоих вышеупомянутых сценариях активированные CD8+ Т-клетки производят IFNγ, перфорин и гранзим В. IFNγ важен для дальнейшего повышающего регулирования «представления» антигенов на клетках-мишенях, которое происходит на белке ГКГС I класса. Перфорин и гранзим В опосредуют убийство клетки-мишени (например, вируса и рака).
Перфорин, цитолитический белок, обнаруженный в гранулах ЦТЛ и НК, встраивает себя в плазматическую мембрану клетки-мишени при дегрануляции. Перфорин имеет структурные и функциональные сходства с компонентом комплемента 9 (С9), и, как С9, перфорин создает трансмембранные канальцы и способен к неспецифическому лизису различных клеток-мишеней. Перфорин является ключевой эффекторной молекулой для Т-клеточного и НК-клеточного цитолиза.
Как упоминалось выше, гранзим В представляет собой сериновую протеазу, экспрессирующуюся цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) и натуральными киллерами (НК). ЦТЛ и НК-клетки распознают специфические популяции зараженных клеток-мишеней и индуцируют апоптоз клеток, которые несут на своей поверхности «чужие» антигены, обычно пептиды или белки, образующиеся в результате заражения внутриклеточными патогенами. Гранзим В имеет решающее значение для быстрой индукции апоптоза клеток-мишеней с помощью ЦТЛ при клеточно-опосредованном иммунном ответе.
IL-10 играет различные роли в активации CD8+ Т-клеток. Например, IL-10 индуцирует эффекторные молекулы (IFNγ, перфорин и гранзим В) в памяти CD8+ Т-клеток, клеток, которые образовались во время предыдущей инфекции или вакцинации. Такие CD8+ Т-клетки памяти являются клетками, ответственными за обеспечение долгосрочной защиты субъекта от вирусов. Хотя образование и амплификация CD8+ Т-клеток памяти может происходить в отсутствие IL-10 (Vicari, A. and Trinchieri, G. (2004) Immuno. Rev. 202: 223-236), тот факт, что IL-10 непосредственно активизирует такие клетки, обеспечивает уникальный и альтернативный терапевтический подход. Несмотря на то что хроническая вирусная инфекция связана с CD8+ Т-клетками (Virgin, Н. et al. (2009) Cell 138, p. 30), не было описано лечения субъектов (например, мышей) при помощи непегированного IL-10 или легированного IL-10.
В свете вышеизложенного, один из вариантов настоящего описания основан на связи между CD8+ Т-клетками и раком и вирусными инфекциями. Таким образом, некоторые способы лечения и/или предотвращения связанных с раком заболеваний, расстройств и состояний, такие как поддержание средней концентрации IL-10 в сыворотке, например, ≥0,5 нг/мл, ≥1 нг/мл или ≥2 нг/мл, также следует применять при лечении связанных с вирусами заболеваний, расстройств и состояний.
В отличие от других цитокинов, IL-10 можно рассматривать и как мощный иммуностимулирующий и как иммуносупрессивный фактор. Роль CD8+ Т-клеток в хроническом воспалении полностью не выяснена. Однако, поскольку вовлечение IFNγ при раке и вирусных расстройствах опосредовано по меньшей мере частично CD8+ Т-клетками, и поскольку IL-10-Т-клеточный путь вовлечен в регуляцию расстройств, связанных воспалением (через понижающее регулирование воспалительных цитокинов), также включает IFNγ, CD8+ Т-клетки также могут играть ключевую роль в воспалении. Таким образом, IL-10 может оказаться важным терапевтическим средством среди современных стабильных противовоспалительных агентов.
Способы получения IL-10
Полипептид настоящего описания можно получить любым подходящим способом, включая нерекомбинантные (например, химический синтез) и рекомбинантные способы.
Химический синтез
Если полипептид синтезируют химически, синтез может протекать через жидкую фазу или твердую фазу. Твердофазный пептидный синтез (ТФПС) позволяет включение не встречающихся в природе аминокислот и/или модификацию пептидного/белкового скелета. Различные формы ТФПС, такие как 9-флуоренилметоксикарбонильные (Fmoc) и трет-бутилоксикарбонильные (Воc), доступны для синтеза полипептидов согласно настоящему описанию. Подробная информация о химических синтезах известна в данной области техники (например, Ganesan А. (2006) Mini Rev. Med. Chem. 6: 3-10; и Camarero J.A. et al., (2005) Protein Pept Lett. 12: 723-8).
Твердофазный пептидный синтез можно выполнять, как описано ниже. Альфа-группы (Nα) и любые реакционно-способные боковые цепи защищены кислотно-лабильными или основно-лабильными группами. Защитные группы стабильны в условиях получения амидных связей, но могут легко отщепляться без ущерба для образовавшейся пептидной цепи. Подходящие защитные группы для α-аминогрупп включают, но не ограничиваются, следующие: Boc, бензилоксикарбонил (Z), О-хлорбензилоксикарбонил, бифенилизопропилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил (Аmос), α,α-диметил-3,5-диметокси-бензилоксикарбонил, о-нитросульфенил, 2-циано-трет-бутоксикарбонил, Fmoc, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил (Dde) и тому подобные.
Подходящие защитные группы для боковой цепи включают, но не ограничиваются: ацетил, аллил (All), аллилоксикарбонил (Alloc), бензил (Bzl), бензилоксикарбонил (Z), трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксиметил (Bom), о-бромбензилоксикарбонил, трет-бутил (tBu), трет-бутилдиметилсилил, 2-хлорбензил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,6-дихлорбензил, циклогексил, циклопентил, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил (Dde), изопропил, 4-метокси-2,3-6-триметилбензилсульфонил (Mtr), 2,3,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил (Pmc), пивалил (pivalyl), тетрагидропиран-2-ил, тозил (Tos), 2,4,6-триметоксибензил, триметилсилил и тритил (Trt).
В твердофазном синтезе С-концевая аминокислота соединена с подходящей подложкой. Применяют подходящие подложки, которые инертны по отношению к реагентам и условиям реакции ступенчатой конденсации и реакциям расщепления в процессе синтеза и которые не растворяются в реакционной среде. Примеры коммерчески доступных подложек включают сополимеры стирола/дивинилбензола, которые модифицированы реакционноспособными группами и/или полиэтиленгликолем; хлорметилированные сополимеры стирола/дивинилбензола; гидроксиметилированные или аминометилированные сополимеры стирола/дивинилбензола; и тому подобные. Когда желательно получение пептидной кислоты (peptidic acid), можно использовать полистирол(1%)-дивинилбензол или TentaGel®, дериватизированный 4-бензилоксибензиловым спиртом (смола Ванга) или 2-хлортритил хлоридом. В случае амида пептида, можно использовать полистирол(1%)-дивинилбензол или TentaGel®, дериватизированный 5-(4'-аминометил)-3',5'-диметоксифенокси)валериановой кислотой (PAL-смола) или п-(2,4-диметоксифенил-аминометил)-феноксигруппой (смола Ринка).
Связь с полимерным носителем можно достичь при помощи взаимодействия С-концевой Fmoc-защищенной аминокислоты с подложкой путем добавления активационного реагента в этаноле, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде (ДМФА), дихлорметане, тетрагидрофуране, N-метилпирролидоне или подобных растворителях при комнатной температуре или повышенных температурах (например, от 40°С и 60°С) и с временем реакции, например, от 2 до 72 часов.
Присоединение Nα-защищенной аминокислоты (например, Fmoc-аминокислоты) к смоле PAL, Ванга или Ринка, например, можно осуществлять с помощью связывающих реагентов, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC) или других карбодиимидов, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU) или других урониевых солей, О-ацил-мочевины, бензотриазол-1-ил-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (PyBOP) или других солей фосфония, N-гидроксисукцинимиды, другие N-гидроксиимиды или оксимы, в присутствии или в отсутствии 1-гидроксибензотриазола или 1-гидрокси-7-азабензотриазола, например, с помощью TBTU с добавлением HOBt, с добавлением или без добавления основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (ДИЭА), триэтиламин или N-метилморфолин, например, диизопропилэтиламин при времени реакции от 2 до 72 часов (например, 3 часа от 1,5 до 3-кратного избытка аминокислоты и связывающих реагентов, например, в 2-кратном избытке и при температуре от примерно 10°С до 50°С, например, 25°С, в растворителе, таком как диметилформамид, N-метилпирролидон или дихлорметан, например, диметилформамид).
Вместо связывающих реагентов также можно применять активные сложные эфиры (например, пентафторфенил, нитрофенил или тому подобные), симметричный ангидрид Nα-Fmoc-аминокислоты, ее хлорангидрид или фторангидрид при условиях, описанных выше.
Nα-защищенную аминокислоту (например, Fmoc-аминокислоту) можно присоединять к 2-хлортритиловой смоле в дихлорметане с добавлением ДИЭА и временем реакции от 10 до 120 минут, например, 20 минут, но не ограничиваясь применением данного растворителя и данного основания.
Последовательное присоединение защищенных аминокислот можно осуществлять в соответствии с обычными методами пептидного синтеза, обычно в автоматическом синтезаторе пептидов. После отщепления Nα-Fmoc-защитной группы от аминокислоты, присоединенной к твердой фазе, путем обработки, например, пиперидином (от 10% до 50%) в диметилформамиде в течение от 5 до 20 минут, например, 2×2 минуты 50% пиперидином в ДМФА и 1×15 минут 20% пиперидином в ДМФА, следующую защищенную аминокислоту от 3- до 10-кратного избытка, например, в 10-кратном избытке, соединяют с предыдущей аминокислотой в инертном, неводном, полярном растворителе, таком как дихлорметан, ДМФА или их смеси, и при температуре от примерно 10°С до 50°С, например, при 25°С. Указанные выше реагенты для присоединения первой Nα-Fmoc-аминокислоты к смоле PAL, Ванга или Ринка пригодны в качестве связывающих реагентов. В качестве альтернативы также можно применять активные сложные эфиры защищенной аминокислоты, или их хлориды или фториды или симметричные ангидриды.
В конце твердофазного синтеза пептид отщепляют от подложки одновременно с отщеплением защитных групп боковой цепи. Отщепление можно проводить при помощи трифторуксусной кислоты или другой сильнокислой среды с добавлением 5%-20% об./об. поглотителей, таких как диметилсульфид, этилметилсульфид, тиоанизол, тиокрезол, м-крезол, анизол этандитиол, фенол или вода, например, 15% об./об. диметилсульфид/этандитиол/м-крезол 1:1:1, в течение от 0,5 до 3 часов, например, 2 часа. Пептиды с полностью защищенными боковыми цепями получают путем расщепления 2-хлортритиловой смолы при помощи ледяной уксусной кислоты/трифторэтанола/дихлорметана 2:2:6. Защищенный пептид можно очищать при помощи хроматографии на силикагеле. Если пептид связан с твердой фазой через смолу Ванга, и если он предназначен для получения пептида с С-концевым алкиламидированием, расщепление можно осуществлять аминолизом с алкиламином или фторалкиламином. Аминолиз осуществляют при температуре от примерно -10°С до 50°С (например, примерно 25°С), и время реакции составляет от примерно 12 до 24 часов (например, примерно 18 часов). Кроме того, пептид можно отщеплять от носителя путем переэтерификации, например, с метанолом.
Полученный кислый раствор можно смешивать с 3- до 20-кратным количеством холодного эфира или н-гексана, например, с 10-кратным избытком диэтилового эфира, для осаждения пептида, и следовательно для разделения поглотителей и отщепленных защитных групп, которые остаются в эфире. Дальнейшую очистку можно осуществлять путем повторного осаждения пептида несколько раз из ледяной уксусной кислоты. Полученный осадок можно помещать в воду или трет-бутанол, или смесь двух растворителей, например, смесь 1:1 трет-бутанола/воды, и лиофилизировать.
Полученный пептид можно очищать при помощи различных хроматографических методов, включая ионный обмен на слабощелочной смоле в ацетатной форме; хроматографию с гидрофобной адсорбцией на недериватизированных сополимерах полистирола/дивинилбензола (например, Amberlite® XAD); адсорбционную хроматографию на силикагеле; ионообменную хроматографию, например, на карбоксиметилцеллюлозе; распределительную хроматографию, например, на Sephadex® G-25; противоточную распределительную хроматографию; или высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), например, обращенно-фазовую ВЭЖХ на октил или октадецилсиликагеле (ODS).
Рекомбинантное получение
Способы, описывающие получение IL-10 человека и мыши, можно найти, например, в патенте США №5231012, в котором изложены способы производства белков, обладающих активностью IL-10, включая рекомбинантные и другие способы синтеза. IL-10 может быть вирусного происхождения, клонирование и экспрессия вирусного IL-10 в вирусе Эпштейна-Барра (белок BCRF1) представлена в Moore et al., (1990) Science 248: 1230. L-10 можно получить несколькими способами с применением стандартных методов, известных в данной области техники, например, описанных в настоящем документе. Рекомбинантный IL-10 человека также коммерчески доступен, например, от PeproTech, Inc., Роки Хилл, Ньюджерси.
В случае, когда полипептид получают при помощи рекомбинантных методов, полипептид можно получить в виде внутриклеточного белка или в виде секретируемого белка с применением любой подходящей конструкции и любой подходящей клетки-хозяина, которая может быть прокариотической или эукариотической клеткой, такой как бактериальная (например, E.coli) или дрожжевая клетка-хозяин, соответственно; Другие примеры эукариотических клеток, которые можно применять в качестве клеток-хозяев, включают клетки насекомых, клетки млекопитающих и/или растительные клетки. Если применяются клетки млекопитающих, то они могут включать человеческие клетки (например, HeLa, 293, Н9 и клетки Jurkat); мышиные клетки (например, NIH3T3, L клетки, и С127 клетки); клетки приматов (например, Cos 1, Cos 7 и CV1); и клетки хомячка (например, клетки яичника китайского хомячка (СНО)).
Различные хост-векторные системы, пригодные для экспрессии полипептида, можно применять согласно стандартным процедурам, известным в данной области техники. См, например, Sambrook et al., 1989, Current Protocols in Molecular Biology Cold Spring Harbor Press, New York; и Ausubel et al., 1995, Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Wiley and Sons. Методы введения генетического материала в клетки-хозяева включают, например, трансформацию, электропорацию, конъюгацию, кальций-фосфатные методы и тому подобные. Способ переноса можно выбрать так, чтобы обеспечить стабильную экспрессию введенной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, может быть предоставлена в виде наследуемого эписомального элемента (например, плазмиды) или может быть интегрирована в геном. Разнообразные подходящие векторы для применения в производстве целевого полипептида являются коммерчески доступными.
Векторы могут обеспечить внехромосомное поддержание в клетке-хозяине или могут обеспечить интеграцию в геном клетки-хозяина. Экспрессионный вектор содержит регуляторные последовательности транскрипции и трансляции, и может обеспечивать индуцируемую или конститутивную экспрессию, при этом кодирующая область функционально связана с транскрипционным контролем области инициации транскрипции, а также с областью терминации транскрипции и трансляции. В целом, регуляторные последовательности транскрипции и трансляции могут включать, но не ограничиваются, промоторные последовательности, сайты связывания рибосом, последовательности запуска и остановки транскрипции, последовательности запуска и остановки трансляции, и энхансерные или активаторные последовательности. Промоторы могут быть как конститутивными так и индуцируемыми, и могут являться сильными конститутивными промоторами (например, Т7).
Экспрессионные конструкции обычно имеют удобные сайты рестрикции, расположенные вблизи промоторной последовательности для обеспечения вставок последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих целевые белки. В экспрессирующем хозяине может присутствовать селективный маркер для облегчения селекции клеток, содержащих вектор. Кроме того, экспрессионная конструкция может содержать дополнительные элементы. Например, экспрессионный вектор может иметь одну или две системы репликации, что позволяет ему сохраняться в организмах, например, в клетках млекопитающих или насекомых для экспрессии, и в прокариотической клетке-хозяине для клонирования и амплификации. Кроме того, экспрессионная конструкция может содержать селективный маркерный ген, который позволяет отбирать трансформированные клетки-хозяев. Селективные гены хорошо известны в данной области техники и будут изменяться в зависимости от используемой клетки-хозяина.
Выделение и очистку белка можно осуществлять согласно способам, известными в данной области техники. Например, белок можно выделять из лизата клеток, генетически модифицированных для конститутивной экспрессии белка и/или экспрессии после индукции, или из синтетической реакционной смеси путем иммуноаффинной очистки, которая обычно включает контакт образца с антителом к белку, промывку для удаления неспецифически связанного материала, и элюирование специфически связанного белка. Выделенный белок можно дополнительно очищать при помощи диализа и других методов, обычно применяемых при очистке белков. В одном варианте реализации белок можно выделять при помощи методов металл-хелатной хроматографии. Белки могут содержать модификации для облегчения выделения.
Полипептиды могут быть получены по существу в чистом виде или в выделенном виде (например, свободном от других полипептидов). Полипептиды могут присутствовать в композиции, которая обогащена полипептидом по отношению к другим компонентам, которые могут присутствовать (например, к другим полипептидам или другим компонентам клетки-хозяина). Например, очищенный полипептид может быть предложен таким образом, что полипептид присутствует в композиции, которая по существу не содержит других экспрессированных белков, например, примерно менее 90%, примерно менее 60%, примерно менее 50%, примерно менее 40%, примерно менее 30%, примерно менее 20%, примерно менее 10%, примерно менее 5%, или примерно менее 1%.
Полипептид IL-10 может быть получен с использованием рекомбинантных методов для манипуляции с различными IL-10-родственными нуклеиновыми кислотами, известными в данной области техники, с получением конструкций, способных кодировать полипептид IL-10. Следует иметь в виду, что если предложена конкретная аминокислотная последовательность, то обычному специалисту в данной области техники будут понятны различные молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие такую аминокислотную последовательность, с учетом его знаний и опыта, например, в молекулярной биологии.
Замены амидной связи
В некоторых случаях, IL-10 содержит одну или более связей, помимо пептидных связей, например, по меньшей мере две смежные аминокислоты соединены при помощи связи, отличной от амидной связи. Например, для уменьшения или устранения нежелательного протеолиза или других механизмов деградации, и/или для повышения стабильности в сыворотке, и/или для ограничения или увеличения конформационной гибкости может быть замещена одна или более амидных связей в основной цепи IL-10.
В другом примере одна или более амидных связей (-CO-NH-) в IL-10 может быть заменена связью, которая изостерна амидной связи, например, как -CH2NH-, -CH2S-, -СН2СН2-, -СН=СН-(цис и транс), -СОСН2-, -СН(ОН)СН2- или -CH2SO-. Одна или более амидных связей в IL-10 также может быть заменена, например, на восстановленную изостерную псевдопептидную связь. См., Couder et al. (1993) Int. J. Peptide Protein Res. 41: 181-184. Такие замены и способы их осуществления известны специалистам в данной области техники.
Аминокислотные замены
В полипептиде IL-10 может быть сделана одна или более аминокислотных замен. Ниже приведены не ограничивающие примеры:
a) замена алкилзамещенных гидрофобных аминокислот, включая аланин, лейцин, изолейцин, валин, норлейцин, (S)-2-аминомасляную кислоту, (S)-циклогексилаланин или другие простые альфа-аминокислоты, замещают на алифатическую боковую цепь C1-С10 атомов углерода, включая разветвленные, циклические и алкильные с прямой цепью, алкенильные или алкинильные замены;
b) замена арилзамещенных гидрофобных аминокислот, включая фенилаланин, триптофан, тирозин, сульфотирозин, бифенилаланин, 1-нафтилаланин, 2-нафтилаланин, 2-бензотиенилаланин, 3-бензотиенилаланин, гистидин, включая амино, алкиламино, диалкиламино, аза, галогенированные (фтор-, хлор-, бром- или йод-) или алкокси (от C1-С4)-замещенные формы указанных выше ароматических аминокислот, иллюстративные примеры которых представляют собой: 2-, 3- или 4-аминофенилаланин, 2-, 3- или 4-хлорфенилаланин, 2-, 3- или 4-метилфенилаланин, 2-, 3- или 4-метоксифенилаланин, 5-амино-, 5-хлор-, 5-метил- или 5-метокситриптофан, 2'-, 3'- или 4'-амино-, 2'-, 3'- или 4-хлор-, 2, 3 или 4-бифенилаланин, 2'-, 3'- или 4'-метил-, 2-, 3- или 4-бифенилаланин и 2- или 3-пиридил аланин;
c) замена аминокислот, содержащих основные боковые цепи, включая аргинин, лизин, гистидин, орнитин, 2,3-диаминопропионовую кислоту, гомоаргинин, включая алкил, алкенил или арил-замещенные (C1-С10 разветвленные, линейные или циклические) производные указанных ранее аминокислот, при этом заместитель представляет собой гетероатомы (например, альфа-азот, или дистальный азот или азоты, или альфа-углерод, например, в положении про-R. Соединения, которые служат в качестве иллюстративных примеров, включают N-эпсилон-изопропиллизин, 3-(4-тетрагидропиридил)-глицин, 3-(4-тетрагидропиридил)-аланин, N,N-гамма, гамма'-диэтил-гомоаргинин. Также включены соединения, такие как альфа-метил-аргинин, альфа-метил-2,3-диаминопропионовая кислота, альфа-метил-гистидин, альфа-метил-орнитин, где алкильная группа занимает положение при-R альфа-углерода. Также включены амиды, образованные из алкильной, ароматической, гетероароматической группы (где гетероароматическая группа содержит один или более атомов азота, кислорода или атомов серы по отдельности или в комбинации), карбоновые кислоты или любые из многочисленных известных активированных производных, таких как хлориды, активные сложные эфиры, активные азалиды и родственные производные, и лизин, орнитин или 2,3-диаминопропионовая кислота;
d) замена кислых аминокислот, включая аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, гомоглутаминовую кислоту, тирозин, алкил, арил, арилалкил, гетероарил и сульфонамиды 2,4-диаминоприопионовой (diaminopriopionic) кислоты, орнитин или лизин и тетразол-замещенные алкиламинокислоты;
e) замена амидных остатков боковой цепи, включая аспарагин, глутамин, и алкил или ароматические замещенные производные аспарагина или глутамина; и
f) замена гидроксил-содержащих аминокислот, включая серии, треонин, гомосерин, 2,3-диаминопропионовую кислоту и алкил- или ароматических замещенных производных серина или треонина.
В некоторых случаях, IL-10 содержит одну или более природных, не кодируемых генетически L-аминокислот, синтетические L-аминокислоты, или D-энантиомеры аминокислот. Например, IL-10 может содержать только D-аминокислоты. Например, полипептид IL-10 может содержать один или более следующих остатков: гидроксипролин, β-аланин, о-аминобензойную кислоту, м-аминобензойную кислоту, п-аминобензойную кислоту, м-аминобензойную кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, α-аминоизомасляную кислоту, N-метилглицин (саркозин), орнитин, цитруллин, трет-бутилаланин, трет-бутилглицин, N-метилизолейцин, фенилглицин, циклогексилаланин, норлейцин, нафтилаланин, пиридилаланин, 3-бензотиенилаланин, 4-хлорофенилаланин, 2-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 4-фторфенилаланин, пеницилламин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, β-2-тиенилаланин, метионинсульфоксид, гомоаргинин, N-ацетиллизин, 2,4-диаминомасляную кислоту, п-аминофенилаланин, N-метилвалин, гомоцистеин, гомосерин, ε-аминокапроновую кислоту, ω-аминокапроновую кислоту, ω-аминогептановую кислоту, ω-аминооктановую кислоту, ω-аминодекановую кислоту, ω-аминотетрадекановую кислоту, циклогексилаланин, α,γ-диаминомасляную кислоту, α,β-диаминопропионовую кислоту, δ-аминовалериановую кислоту и 2,3-диаминомасляную кислоту.
Дополнительные модификации
Остаток цистеина или аналог цистеина может быть введен в полипептид IL-10 для обеспечения связи с другим пептидом через дисульфидную связь или для обеспечения циклизации полипептида IL-10. Способы введения цистеина или аналогов цистеина известны в данной области техники; см., например, патент США №8067532.
Полипептид IL-10 может быть циклизован. Один или более цистеинов или аналогов цистеина может быть введен в полипептид IL-10, при этом введенный цистеин или аналог цистеина может образовывать дисульфидную связь со вторым введенным цистеином или аналогом цистеина. Другие средства циклизации включают введение оксимного линкера или лантионинового линкера; см., например, патент США №8044175. Можно использовать и/или вводить любую комбинацию аминокислот (или неаминокислотных фрагментов), которые могут образовывать циклизующую связь. Циклизующую связь можно получить при помощи любой комбинации аминокислот (или с аминокислотой и -(СН2)n-СО- или -(СН2)n-C6H4-СО-) с функциональными группами, которые позволяют введение мостика. Некоторые примеры представляют собой дисульфиды, дисульфидные миметики, такие как -(СН2)n- карбамостики, тиоацетальные, тиоэфирные мостики (цистатионин или лантионин), и мостики, содержащие сложные и простые эфиры. В данных примерах, n может быть любым целым числом, но чаще менее десяти.
Другие модификации включают, например, N-алкильную (или арильную) замену (ψ[CONR]), или сшивку скелета для построения лактамных и других циклических структур. Другие производные включают С-концевые гидроксиметильные производные, о-модифицированные производные (например, С-концевой гидроксиметилбензиловый эфир), N-концевые модифицированные производные, включая замещенные амиды, такие как алкиламиды и гидразиды.
В некоторых случаях одна или более L-аминокислот в полипептиде IL-10 заменена на одну или более D-аминокислот.
В некоторых случаях полипептид IL-10 представляет собой ретро-инверсный аналог (см, например, Sela and Zisman (1997) FASEB J. 11: 449). Ретро-инверсные пептидные аналоги представляют собой изомеры линейных полипептидов, в которых направление аминокислотной последовательности является обратным (ретро) и хиральность, D- или L-, одной или более аминокислот в них инвертируется (инверсо), например, с применением D-аминокислот вместо L-аминокислот.[См., например, Jameson et al. (1994) Nature 368: 744; and Brady et al. (1994) Nature 368: 692].
Полипептид IL-10 может содержать «домен белковой трансдукции» (PTD), который относится к полипептидной, полинуклеотидной, углеводной, или органической или неорганической молекуле, которая способствует прохождению через липидный бислой мицеллы, клеточной мембраны, мембраны органелл, или мембраны везикулы. PTD, прикрепленный к другой молекуле, облегчает прохождение молекулы через мембрану, например прохождение от внеклеточного пространства в межклеточное пространство, или из цитозоля в органеллу. В некоторых вариантах реализации PTD ковалентно связан с аминоконцом полипептида IL-10, в то время как в других вариантах реализации PTD ковалентно связан с карбоксильным концом полипептида IL-10. Примеры доменов белковой трансдукции включают, но не ограничиваются, минимальный ундекапептид домена белковой трансдукции (соответствующий 47-57остаткам HIV-1 ТАТ, содержащий YGRKKRRQRRR; SEQ ID №://); полиаргининовую последовательность, содержащую несколько остатков аргинина, достаточных для непосредственного ввода в клетку (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 10-50 аргининов); домен VP22 (Zender et al. (2002) Cancer Gene Ther. 9(6): 489-96); домен белковой трансдукции Antennapedia дрозофилы (Noguchi et al. (2003) Diabetes 52(7): 1732-1737); усеченный пептид кальцитонина человека (Trehin et al. (2004) Pharm. Research 21: 1248-1256); полилизин (Wender et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 13003-13008); RRQRRTSKLMKR (SEQ ID №:/); транспортеры GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID №:/); KALAWEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKCEA (SEQ ID №:/); и RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID №:/). Примеры PTD включают, но не ограничиваются, YGRKKRRQRRR (SEQ ID №:/), RKKRRQRRR (SEQ ID №:/); гомополимер аргинина от 3 остатков аргинина до 50 остатков аргинина; примеры аминокислотных последовательностей PTD домена включают, но не ограничиваются, любые из следующих: YGRKKRRQRRR (SEQ ID №://); RKKRRQRR (SEQ ID №://); YARAAARQARA (SEQ ID №://); THRLPRRRRRR (SEQ ID №://); и GGRRARRRRRR (SEQ ID №://).
Карбоксильная группа COR3 аминокислоты на С-терминальном конце полипептида IL-10 может присутствовать в свободной форме (R3=ОН), или в форме физиологически переносимой соли щелочных или щелочноземельных металлов таких как, например, соли натрия, калия или кальция. Карбоксильная группа также может быть этерифицирована первичными, вторичными или третичными спиртами, такими как, например, метанол, разветвленные или неразветвленные C1-С6-алкильные спирты, например, этиловый спирт или трет-бутанол. Карбоксильная группа также может быть амидирована первичными или вторичными аминами, такими как аммиак, разветвленные или неразветвленные C1-C6-алкиламины или C1-С6-диалкиламины, например, метиламин или диметиламин.
Аминогруппа аминокислоты NR1R2 на N-конце полипептида IL-10, может присутствовать в свободной форме (R1=Н и R2=Н) или в форме физиологически переносимой соли, такой как, например, хлорид или ацетат. Аминогруппа также может быть ацетилирована кислотами, такими, что R1=Н и R2 = ацетил, трифторацетил или адамантил. Аминогруппа может присутствовать в форме, защищенной посредством аминозащитных групп, которые обычно применяют в химии пептидов, например, как те, которые предложены выше (например, Fmoc, бензилоксикарбонил (Z), Вос и Alloc). Аминогруппа может быть N-алкилирована, в которой R1 и/или R2=C1-С6-алкил или С2-С8 алкенил или С7-С9 аралкил. Алкильные остатки могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими (например, этил, изопропил и циклогексил, соответственно).
Конкретные модификации для усиления и/или имитирования функции IL-10
Это часто бывает полезно, а иногда и необходимо, для улучшения одного или более физических(свойств способов лечения, раскрытых в настоящем документе (например, IL-10), и/или способа, которым осуществляют их введение. Улучшения физических свойств включают, например, модуляцию иммуногенности; способы повышения растворимости в воде, биологическую доступность, период полувыведения из сыворотки, и/или терапевтический период полувыведения; и/или модуляцию биологической активности. Некоторые модификации также могут быть полезны, например, для индукции антител для применения в тестах обнаружения (например, эпитопные метки) и для обеспечения простоты очистки белков. Такие улучшения в целом должны быть сделаны без неблагоприятного воздействия на биологическую активность, способ лечения и/или увеличение иммуногенности.
Пегилирование IL-10 представляет собой одну из частных модификаций, рассмотренных в настоящем описании, в то время как другие модификации включают, но не ограничиваются, гликозилирование (N- и О-связанное); полисиалирование; гибридные молекулы с альбумином, содержащие сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), сывороточный альбумин обезьян, или бычий сывороточный альбумин (БСА)); альбумин связывается, например, через жирную кислоту с сопряженными двойными связями (ацилирование); и Fc-гибридные белки.
Пегилирование: Клиническая эффективность терапевтических белков часто ограничена коротким периодом полувыведения из плазмы и восприимчивостью к разрушению протеазами. Исследования различных терапевтических белков (например, филграстима) показали, что такие трудности можно преодолеть с помощью различных модификаций, включая конъюгирование или пришивку полипептидной последовательности к любому из множества небелковых полимеров, например, к полиэтиленгликолю (ПЭГ), полипропиленгликолю или полиоксиалкиленам. Это часто осуществляют посредством линкерного остатка, ковалентно связанного как с белком, так и небелковым полимером, например, ПЭГ. Как было показано, такие ПЭГ-конъюгированные биологические молекулы обладают клинически выгодными свойствами, включая лучшую физическую и термическую стабильность, защищенность от восприимчивости к ферментативному разложению, повышенную растворимость, более длительный период полувыведения из крови in vivo и пониженный клиренс, сниженную иммуногенность и антигенность, и сниженную токсичность.
В дополнение к благоприятному действию пегилирования на фармакокинетические параметры, пегилирование само по себе может повышать активность. Например, было показано что, PEG-IL-10 был более эффективен против некоторых видов рака, чем непегилированный IL-10 (см., например, ЕР 206636 А2).
ПЭГи, пригодные для конъюгации с полипептидной последовательностью, как правило, растворимы в воде при комнатной температуре, и имеют общую формулу R(O-CH2-CH2)nO-R, где R представляет собой водород или защитную группу, такую как алкильная или алканольная группы, и где n является целым числом от 1 до 1000. Когда R обозначает защитную группу, он обычно содержит от 1 до 8 атомов углерода. ПЭГ, конъюгированный с полипептидной последовательностью, может быть линейным или разветвленным. Разветвленные производные ПЭГ, «звездчатые-ПЭГи» и многорукие ПЭГи рассмотренные в настоящем описании. Молекулярная масса ПЭГ, применяемого в настоящем описании, не ограничена каким-либо конкретным диапазоном, и примерами, приведенными других местах настоящего описания; в качестве примера, в некоторых вариантах реализации молекулярная масса составляет от 5 кДа до 20 кДа, в то время как в других вариантах реализации молекулярная масса составляет от 4 кДа до 10 кДа.
В настоящем описании также рассмотрены композиции конъюгатов, в которых ПЭГ имеет различные значения n, и, таким образом, множество различных ПЭГ присутствуют в определенных соотношениях. Например, некоторые композиции содержат смесь конъюгатов, где n=1, 2, 3 и 4. В некоторых композициях процент конъюгатов, где n=1, составляет 18-25%, процент конъюгатов, где n=2, составляет 50-66%, процент конъюгатов, где n=3, составляет 12-16%, и процент конъюгатов, где n=4, составляет до 5%. Такие композиции могут быть получены при условиях реакции и способах очистки, известных в данной области техники. Примеры условий реакции изложены во всем описании. Катионобменную хроматографию можно применять для разделения конъюгатов, и затем фракцию, в которой обнаружено наличие конъюгата, например, с желаемым количеством присоединенного ПЭГ, очищают от немодифицированных белковых последовательностей и от конъюгатов, имеющих другое количество присоединенного ПЭГ.
Пегилирование наиболее часто происходит на альфа-аминогруппе на N-конце полипептида, эпсилон-аминогруппе боковой цепи остатков лизина, и имидазольной группе боковой цепи гистидина. Поскольку большинство рекомбинантных полипептидов имеют одну альфа и ряд эпсилон амино- и имидазольных групп, то можно получить многочисленные изомеры по положению в зависимости от химии линкера. В настоящем документе могут применяться основные стратегии пегилирования, известные в данной области техники. ПЭГ может быть связан с полипептидом настоящего описания через концевую реактивную группу («спейсер»), которая опосредует связь между свободными аминогруппами или карбоксильными группами одной или более полипептидных последовательностей и полиэтиленгликолем. ПЭГ, имеющий спейсер, который может быть связан с свободной аминогруппой, включает N-гидроксисукцинимидполиэтиленгликоль, который можно получить путем активации сложного эфира янтарной кислоты и полиэтиленгликоля с N-гидроксисукцинимидом. Другой активированный полиэтиленгликоль, который может быть связан с свободной аминогруппой, представляет собой 2,4-бис(O-метоксиполиэтиленгликоль)-6-хлор-s-триазин, который можно получить при взаимодействии монометилового эфира полиэтиленгликоля с цианурхлоридом. Активированный полиэтиленгликоль, который связан со свободной карбоксильной группой, включает полиоксиэтилендиамин.
Конъюгацию одной или более полипептидных последовательностей настоящего описания с ПЭГ, имеющим спейсер, можно проводить посредством различных общепринятых методов. Например, реакцию конъюгации можно проводить в растворе с рН от 5 до 10, при температуре от 4°С до комнатной температуры, в течение 30 минут до 20 часов, используя молярное соотношение реагента и белка от 4:1 до 30:1. Условия реакции можно выбрать так, чтобы направить реакцию в сторону получения преимущественно требуемой степени замещения. В целом, низкая температура, низкий рН (например, рН=5) и небольшое время реакции обычно уменьшают количество присоединенного ПЭГ, в то время как высокая температура, рН от нейтрального до щелочного (например, рН≥7), и большее время реакции обычно увеличивают количество присоединенного ПЭГ. Для прекращения реакции можно применять различные способы, известные в данной области техники. В некоторых вариантах реализации реакцию останавливают подкислением реакционной смеси и замораживанием, например, при -20°С. Пегилирование различных молекул рассмотрено, например, в патентах США №5252714; 5643575; 5919455; 5932462; и 5985263. PEG-IL-10 описан, например, в патенте США №. 7052686. Конкретные условия реакции, предусмотренные для применения в настоящем документе, приведены в экспериментальной части.
В настоящем описании также рассмотрено применение миметиков ПЭГ. Разработаны рекомбинантные миметики ПЭГ, которые сохраняют атрибуты ПЭГ (например, повышенный период полувыведения из сыворотки), при этом придают несколько дополнительных выгодных свойств. В качестве примера, простые полипептидные цепи (содержащие, например, аланин, глутаминовую кислоту, глицин, пролин, серии и треонин), способные образовывать развернутую конформацию, аналогичную ПЭГ, можно получить рекомбинантно уже слитыми с целевым пептидным или белковым лекарственным средством (например, Amunix' XTEN technology; Маунтин-Вью, Калифорния). Это устраняет необходимость в дополнительных стадиях конъюгации в процессе производства. Кроме того, стандартные методы молекулярной биологии позволяют контролировать состав боковой цепи полипептидных цепей, что позволяет оптимизировать иммуногенность и производственные свойства.
Гликозилирование: Для задач настоящего описания, «гликозилирование» в широком смысле означает ферментативный процесс, при котором происходит прикрепление гликанов к белкам, липидам и другим органическим молекулам. Применение термина «гликозилирование» в сочетании с настоящим описанием, обычно означает добавление или удаление одного или более углеводных фрагментов (путем удаления лежащего в основе сайта гликозилирования или путем удаления гликозилирования химическими и/или ферментными средствами), и/или добавление одного или более сайтов гликозилирования, которые могут присутствовать или могут отсутствовать в нативной последовательности. Кроме того, фраза включает в себя качественные изменения при гликозилировании нативных белков, включая изменения природы и пропорций различных присутствующих углеводных остатков.
Гликозилирование может существенно повлиять на физические свойства (например, растворимость) полипептидов, таких как IL-10, а также может иметь важное значение в стабильности белка, секреции и субклеточной локализации. Гликозилированные полипептиды также могут проявлять повышенную устойчивость или могут улучшать одно или более фармакокинетических свойств, таких как период полувыведения. Кроме того, улучшения растворимости могут, например, способствовать получению составов, более подходящих для фармацевтического введения, чем составы, содержащие негликозилированный полипептид.
Правильное гликозилирование может иметь важное значение для биологической активности. Известно, что некоторые гены эукариотических организмов, при экспрессии в бактериях (например, E.coli), которые не имеют клеточных процессов для гликозилирования белков, образуют белки, которые при выделении имеют маленькую активность или совсем не имеют активности в силу отсутствия гликозилирования.
Добавление сайтов гликозилирования можно достичь путем изменения аминокислотной последовательности. Изменение полипептида можно провести, например, путем добавления или замены одного или более остатков серина или треонина (для О-связанных сайтов гликозилирования) или остатков аспарагина (для N-связанных сайтов гликозилирования). Структуры N-связанных и О-связанных олигосахаридов и остатков Сахаров, обнаруженные в каждом типе, могут быть различными. Один тип сахара, который обычно обнаруживается в обоих случаях, представляет собой N-ацетилнейраминовую кислоту (далее упоминаемую как сиаловая кислота). Сиаловая кислота обычно является концевым остатком обоих N-связанных и О-связанных олигосахаридов и, в силу своего отрицательного заряда, может придавать кислотные свойства гликопротеину. Конкретный вариант настоящего описания включает получение и применение N-гликозилированых вариантов.
Полипептидные последовательности настоящего описания могут быть необязательно изменены посредством изменения на уровне нуклеиновой кислоты, в частности, путем мутации нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, в предварительно выбранных основаниях, таким образом, что полученные кодоны будут транслироваться в требуемые аминокислоты. Другим способом увеличения числа углеводных остатков в полипептиде является химическое или ферментативное сочетание гликозидов с полипептидом. Удаление углеводов можно выполнять химически или ферментативно, или путем замещения кодонов, кодирующих аминокислотные остатки, которые гликозилируются. Известны способы химического дегликозилирования, и ферментативное расщепление углеводных остатков в полипептидах можно достичь путем применения различных эндо- и экзогликозидаз.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО) с дефицитом дигидрофолатредуктазы (ДГФР) являются широко используемыми клетками-хозяевами для получения рекомбинантных гликопротеинов. Данные клетки не экспрессируют фермент бета-галактозид-альфа-2,6-сиалилтрансферазу, и, следовательно, не добавляют сиаловую кислоту в альфа-2,6-связь в N-связанных олигосахаридах гликопротеинов, полученных в данных клетках.
Полисиалилирование: В настоящем описании также рассмотрено применение полисиалилирования, конъюгирование полипептидов с природной, биоразлагаемой с α-(2→8) связью полисиаловой кислотой («PSA») для улучшения стабильности полипептидов и фармакокинетики in vivo. PSA является биоразлагаемым, нетоксичным природным полимером, который является высоко гидрофильным, придавая ему высокую кажущуюся молекулярную массу в крови, что повышает его период полувыведения из сыворотки. Кроме того, полисиалилирование ряда пептидных и белковых терапевтических средств привело к значительному снижению протеолиза, сохранению активности in vivo, и уменьшению иммуногенности и антигенности (см., например, G. Gregoriadis et al., Int. J. Pharmaceutics 300(1-2): 125-30). Как и в случае с модификациями, с другими конъюгатами (например, ПЭГ) доступны различные способы сайт-специфического полисиалилирования (см., например, Т. Lindhout et al., (2011) PNAS 108(18) 7397-7402).
Гибридизация с альбумином: Дополнительные подходящие компоненты и молекулы для конъюгации включают альбумины, такие как человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), сывороточный альбумин обезьян, и бычий сывороточный альбумин (БСА).
Зрелый ЧСА, 585 аминокислотый полипептид (~67 кДа), имеющий период полувыведения из сыворотки ~20 дней, в первую очередь отвечает за поддержание коллоидно-осмотического давления крови, рН крови, транспорта и распределения многочисленных эндогенных и экзогенных лигандов. Белок имеет три структурно гомологичных домена (домены I, II и III), практически полностью в альфа-спиральной конформации, и высоко стабилизирован 17 дисульфидными мостиками. Три первичные области связывания альбумина с лекарственным средством расположены на каждом из трех доменов в пределах субдоменов IB, IIA и IIIA.
Синтез альбумина происходит в печени, в которой происходит образование короткоживущего первичного продукта препроальбумина. Таким образом, полноразмерный ЧСА имеет сигнальный пептид из 18 аминокислот (MKWVTFISLLFLFSSAYS; SEQ ID №://), за которым следует про-домен из 6 аминокислот (RGVFRR; SEQ ID №://); данный пептид из 24 аминокислотных остатков может упоминаться как пре-про-домен. ЧСА может экспрессироваться и секретироваться с использованием эндогенного сигнального пептида как пре-про-домен. Альтернативно, ЧСА может экспрессироваться и секретироваться с использованием сигнального пептида IgK, слитого со зрелой конструкцией. Препроальбумин быстро расщепляется совместно с трансляцией в просвете эндоплазматического ретикулума на своем аминоконце с получением стабильного, 609-аминокислотного предшественника полипептида, проальбумина. Проальбумин затем переходит в аппарат Гольджи, где он преобразуется в 585 аминокислотный зрелый альбумин при помощи фурин-зависимого аминоконцевого расщепления.
Первичные аминокислотные последовательности, структура и функции альбуминов высококонсервативны у разных видов, так же, как и процессы синтеза и секреции альбумина. Альбуминовые сывороточные белки, сравнимые с ЧСА, найдены, например, у яванских макак, коров, собак, кроликов и крыс. У видов, не относящихся к человеку, бычий сывороточный альбумин (БСА) наиболее структурно похож на ЧСА (см., например, Kosa et al., Nov 2007 J Pharm Sci. 96(11): 3117-24). В настоящем описании рассмотрено применение альбумина от видов, не относящихся к человеку, включая, но не ограничиваясь, указанные выше, например, в процессе разработки лекарств.
В соответствии с настоящим описанием, альбумин может быть конъюгирован с молекулой лекарственного средства (например, полипептидом, описанном в настоящем документе) на карбоксильном конце, аминоконце, на обоих карбоксильном и аминоконцах, и внутри (см., например, патенты США №5876969 и USP 7056701).
В молекулах конъюгатов ЧСА с лекарственным средством, рассмотренных в настоящем описании, могут применяться различные формы альбумина, такие как секретируемые предварительные последовательности альбумина и их варианты, их фрагменты и варианты, и варианты ЧСА. Такие формы обычно обладают одним или более требуемыми видами активности альбумина. В другие варианты реализации настоящего описания включены гибридные белки, содержащие полипептидную молекулу лекарственного средства, слитую непосредственно или косвенно с альбумином, фрагментом альбумина, и вариантом альбумина, и т.д., при этом гибридный белок имеет более высокую стабильность в плазме, чем не гибридная молекула лекарственного средства, и/или гибридный белок сохраняет терапевтическую активность не гибридной молекулы лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации непрямую гибридизацию осуществляют с помощью линкера, такого как пептидный линкер или его модифицированный вариант.
Внутриклеточное расщепление можно осуществлять ферментативно, например, при помощи фуриновой протеазы или каспазы. В клетках экспрессируется низкий уровень данных эндогенных ферментов, которые способны внутриклеточно расщеплять часть гибридных молекул; таким образом, некоторые из Полипептидов секретируются из клетки неконъюгированными с ЧСА, в то время как некоторые из полипептидов секретируются в виде гибридных молекул, которые содержат ЧСА. В вариантах реализации настоящего описания рассмотрено применение различных фурин-гибридных конструкций. Например, конструкции могут быть разработаны так, что будут содержать последовательности RGRR, RKRKKR, RKKR, или RRRKKR.
В настоящем описании также рассмотрено внеклеточное расщепление (т.е., расщепление ex-vivo), в результате чего гибридные молекулы выделяются из клетки, подвергаются очистке, а затем расщепляются. Понятно, что при расщеплении может быть отделен весь ЧСА-линкерный комплекс от зрелого IL-10, или менее чем весь ЧСА-линкерный комплекс.
Как упоминалось выше, гибридизацию альбумина с одним или более полипептидов настоящего описания, например, можно достичь путем генетических манипуляций, таких, что нуклеиновую кислоту, кодирующую ЧСА, или его фрагмент, присоединяют к нуклеиновой кислоте, кодирующей одну или более полипептидных последовательностей. Впоследствии можно осуществить трансформацию или трансфекцию подходящего хозяина посредством гибридных нуклеотидных последовательностей в виде, например, подходящей плазмиды, для экспрессии гибридного полипептида. Экспрессию можно осуществлять in vitro, например, при помощи прокариотических или эукариотических клеток, или in vivo, например, в трансгенном организме. В некоторых вариантах реализации настоящего описания экспрессию гибридного белка осуществляют в клеточных линиях млекопитающих, например, клеточных линиях СНО. Термин трансформация применяется здесь в широком смысле для обозначения генетического изменения клетки, происходящего в результате непосредственного поглощения через клеточную мембрану, встраивания и экспрессии экзогенного генетического материала (экзогенной нуклеиновой кислоты). Трансформация встречается в природе у некоторых видов бактерий, но ее также можно осуществлять искусственным путем и в других клетках.
Более того, альбумин сам по себе может быть модифицирован для увеличения периода полувыведения из крови. Гибридизацию модифицированного альбумина с IL-10 можно достичь при помощи методов генетической манипуляции, описанных выше, или при помощи химической конъюгации; в результате чего гибридная молекула имеет период полувыведения, который превышает период полувыведения гибридных молекул с немодифицированным альбумином (см., WO 2011/051489).
Альтернативные стратегии связывания альбумина: Было разработано несколько стратегий связывания альбумина в качестве альтернативы непосредственной гибридизации, включая связывание альбумина посредством конъюгации с цепями жирных кислот (ацилирование). Поскольку сывороточный альбумин является транспортным белком для жирных кислот, эти природные лиганды с альбумин-связывающей активностью использовали для увеличения периода полувыведения малых белковых терапевтических средств. Например, инсулин детемир (ЛЕВЕРМИР), представляет собой одобренный продукт для лечения диабета, содержащий миристиловую цепь, конъюгированную с генетически модифицированным инсулином, что привело к получению аналога инсулина пролонгированного действия.
В настоящем описании также рассмотрены гибридные белки, которые содержат полипептидную последовательность альбумин-связывающего домена (ABD) и одну или более последовательностей полипептидов, описанные в настоящем документе. Любая полипептидная последовательность ABD, описанная в литературе, может быть составной частью гибридных белков. Компоненты гибридных белков необязательно могут быть ковалентно связаны через линкер, например, через линкеры, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего описания гибридные белки содержат полипептидную последовательность ABD как N-концевой остаток, и полипептиды, описанные в настоящем документе, как С-концевой остаток.
В настоящем описании также рассмотрены гибридные белки, содержащие фрагмент альбумин-связывающего полипептида, при этом фрагмент по существу сохраняет связывание с альбумином; или мультимер альбумин-связывающих полипептидов или их фрагментов, содержащих по меньшей мере два альбумин-связывающих полипептида, или их фрагменты в виде мономерных единиц. Общие сведения о ABD и связанных с ними технологий, см. WO 2012/050923, WO 2012/050930, WO 2012/004384 и WO 2009/016043.
Конъюгация с другими молекулами: Дополнительные подходящие компоненты и молекулы для конъюгации включают, например, тиреоглобулин; столбнячный анатоксин; дифтерийный анатоксин; полиаминокислоты, такие как поли(D-лизин:D-глутаминовая кислота); полипептиды VP6 ротавирусов; гемагглютинин вируса гриппа, нуклеопротеин вируса гриппа; гемоцианин фисуреллы (KLH); и белок ядра и поверхностный антиген вируса гепатита В; или любую комбинацию вышеупомянутого.
Таким образом, в настоящем описании рассмотрена конъюгация одного или более дополнительных компонентов или молекул с N- и/или С-концом полипептидной последовательности, например, с другим полипептидом (например, полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность, гетерологичную к рассматриваемому полипептиду), или с молекулой-носителем. Таким образом, иллюстративная полипептидная последовательность может быть представлена в виде конъюгата с другим компонентом или молекулой.
Модификация конъюгированием может приводить к получению полипептидной последовательности, которая сохраняет активность с дополнительной или комплементарной функцией, или активностью, проистекающей из второй молекулы. Например, полипептидная последовательность может быть конъюгирована с молекулой, например, для улучшения растворимости, хранения, in vivo или срока хранения или стабильности, снижения иммуногенности, отсроченного или контролируемого высвобождения in vivo, и т.д. Другие функции и воздействия включают конъюгат, у которого снижена токсичность по отношению к неконъюгированной полипептидной последовательности, конъюгат, который более эффективно нацелен на тип клеток или орган, чем неконъюгированная полипептидная последовательность, или лекарственное средство для дальнейшего противодействия причинам или эффектам, связанным с заболеванием, расстройством или состоянием, как изложено в настоящем документе (например, раком).
Полипептид IL-10 также может быть конъюгирован с большими, медленно метаболизируемыми макромолекулами, такими как белки; полисахариды, такими как сефароза, агароза, целлюлоза, или целлюлозные шарики; полимерными аминокислотами, такими как полиглутаминовая кислота или полилизин; сополимерами аминокислот; инактивированными вирусными частицами; инактивированными бактериальными токсинами, такими как анотоксины дифтерии, столбняка, холеры, или молекул лейкотоксина; инактивированными бактериями; и дендритными клетками. Такие конъюгированные формы при необходимости можно применять для получения антител к полипептидам настоящего описания.
Дополнительные возможные компоненты и молекулы для конъюгации включают те, которые пригодны для выделения или очистки. Конкретные неограничивающие примеры включают связывающие молекулы, такие как биотин (пару специфического связывания биотин-авидин), антитело, рецептор, лиганд, лектин, или молекулы, которые содержат твердый носитель, включая, например, пластиковые или полистирольные шарики, пластины или шарики, магнитные шарики, тест-полоски и мембраны.
Методы очистки, такие как катионообменная хроматография, можно применять для разделения конъюгатов по разности заряда, которая эффективно разделяет конъюгаты по их различным молекулярным массам. Например, катионообменную колонку можно загрузить, а затем промыть ~20 мМ ацетатом натрия, рН ~4, и далее элюировать при линейном градиенте (от 0 М до 0,5 М) забуференным NaCl при рН от примерно 3 до 5,5, например, при рН ~4,5. Содержимое фракций, полученных при помощи катионообменной хроматографии, можно идентифицировать по молекулярной массе при помощи обычных методов, например, масс-спектроскопии, электрофореза в ДСН-ПААГ, или других известных способов разделения соединений по молекулярной массе.
Fc-гибридные молекулы: В некоторых вариантах реализации амино- или карбоксильные концы полипептидной последовательности согласно настоящему описанию могут быть слиты с Fc областью иммуноглобулина (например, Fc человека) с получением гибридного конъюгата (или гибридной молекулы). Было показано, что Fc гибридные конъюгаты увеличивают системный период полувыведения биофармацевтических препаратов, и, следовательно, может потребоваться менее частое введение биофармацевтического продукта. Fc связывается с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, и, при связывании, Fc-гибридная молекула защищена от деградации и повторно высвобождается в систему кровообращения, дольше сохраняя молекулу в системе кровообращения. Полагают, что Fc-связывание происходит по механизму, с помощью которого эндогенный IgG сохраняет свой более длительный период полувыведения из плазмы. В более поздней технологии Fc-гибридизации одна копия биофармацевтического препарата связывается с Fc-областью антитела для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств биофармацевтического препарата по сравнению с традиционными Fc-гибридными конъюгатами. Примеры других Fc-связанных технологий, подходящих для применения с полипептидами, раскрытыми в настоящем документе, описаны в WO 2013/113008.
Другие модификации: В настоящем описании рассмотрено применение других модификаций IL-10, известных в настоящее время, или которые будут разработаны в будущем, для улучшения одного или более свойств. Один из таких способов для пролонгирования периода полувыведения из системы кровообращения, увеличения стабильности, уменьшения клиренса, или изменения иммуногенности или аллергенности полипептида согласно настоящему описанию, включает модификацию полипептидных последовательностей путем модифицикации гидроксиэтилкрахмалом (hesylation), в котором применяют гидроксиэтилпроизводные крахмала, связанные с другими молекулами, для того, чтобы изменить характеристики полипептидных последовательностей. Различных аспекты модифицикации гидроксиэтилкрахмалом описаны, например, в заявках на патент США №2007/0134197 и 2006/0258607.
В настоящем описании также рассмотрены гибридные молекулы, содержащие SUMO (малый убиквитин-подобный модификатор) в качестве гибридной метки (LifeSensors, Inc.; Малверн, Пенсильвания). Гибридизация полипептида, описанного в настоящем документе, с SUMO может иметь несколько ценных эффектов, включая усиление экспрессии, улучшение растворимости и/или помощь в разработке методов очистки. Протеазы SUMO распознают третичную структуру SUMO и расщепляют гибридный белок с С-конца SUMO, таким образом освобождая полипептид, описанный в настоящем документе, с требуемой N-концевой аминокислотой.
Линкеры: Линкеры и их применение описано выше. Любые из вышеупомянутых компонентов и молекул, применяемых для модификации полипептидных последовательностей настоящего описания, могут быть необязательно конъюгированы через линкер. Подходящие линкеры включают «гибкие линкеры», которые обычно имеют достаточную длину для обеспечения некоторой подвижности между модифицированными полипептидными последовательностями и связанными компонентами и молекулами. Линкерные молекулы обычно составляют примерно 6-50 атомов в длину. Линкерные молекулы могут представлять собой, например, олигомеры арилацетилена, этиленгликоля, содержащие 2-10 мономерных единиц, диамины, дикислоты, аминокислоты или их комбинации. Подходящие линкеры можно легко выбрать и они могут иметь любую подходящую длину, например, 1 аминокислоту (например, глицин), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 30-50 или более 50 аминокислот.
Примеры гибких линкеров включают полимеры глицина (G)n, глицин-сериновые полимеры (например, (GS)n, GSGGSn, GGGSn, (GmSo)n, (GmSoGm)n, (GmSoGmSoGm)n, (GSGGSm)n, (GSGSmG)n и (GGGSm)n, и их комбинации, где m, n и о каждый независимо выбраны из целого числа по меньшей мере единицы), глицин-аланиновые полимеры, аланин-сериновые полимеры, и другие гибкие линкеры. Глицин и глицин-сериновые полимеры относительно неструктурированны, и, следовательно, могут служить в качестве нейтральной нити между компонентами. Примеры гибких линкеров включают, но не ограничиваются, GGSG, GGSGG, GSGSG, GSGGG, GGGSG, и GSSSG.
Терапевтическое и профилактическое применение
В настоящем описании рассмотрено применение полипептидов IL-10, описанных в настоящем документе (например, PEG-IL-10), для лечения или предотвращения широкого спектра заболеваний, расстройств и/или состояний, и/или их симптомов. Более того, принципы настоящего описания предназначены для применения к любому заболеванию, расстройству или состоянию, для которого может быть полезно достижение или поддержание параметров средней остаточной концентрации в сыворотке IL-10, описанные выше. В то время как конкретное применение подробно описано далее, понятно, что настоящее описание этим не ограничено. Более того, хотя общие категории конкретных заболеваний, расстройств и состояний изложены ниже, некоторые заболевания, расстройства и состояния могут быть членами более одной категории (например, нарушения, связанные с раком и фиброзом), а другие могут не являться членами какой-либо из описанных категорий.
Фиброзные расстройства и рак. В соответствии с настоящим описанием, IL-10 (например, PEG-IL-10) можно применять для лечения или предотвращения пролиферативного состояния или расстройства, включая рак (например, рак матки, шейки матки, молочной железы, предстательной железы, семенников, желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, ротоглотки, желудка, тонкого или толстого кишечника, толстой кишки или прямой кишки), почки, почечных клеток, мочевого пузыря, кости, костного мозга, кожи, головы или шеи, кожи, печени, желчного пузыря, сердца, легких, поджелудочной железы, слюнных желез, надпочечников, щитовидной железы, головного мозга (например, глиомы), ганглий, центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС), а также рак кроветворной системы и иммунной системы (например, селезенки или тимуса). В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения других связанных с раком заболеваний, расстройств или состояний, включая, например, иммуногенные опухоли, неиммуногенные опухоли, латентные опухоли, вирус-индуцированные раки (например, рак эпителиальных клеток, рак эндотелиальньгх клеток, плоскоклеточные карциномы и папилломавирусные), аденокарциномы, лимфомы, карциномы, меланомы, лейкозы, миеломы, саркомы, тератокарциномы, химически индуцированные раки, метастазы и ангиогенез. Описание предусматривает снижение толерантности к антигенам опухолевых клеток или раковых клеток, например, путем модуляции активности регуляторных Т-клеток и/или CD8+ Т-клеток (см., например, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22: 3180-3187; и Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 1501-1509). В конкретных вариантах реализации настоящего описания опухоль или рак представляет собой рак толстой кишки, рак яичников, рак молочной железы, меланому, рак легких, глиобластому или лейкоз. Применение термина(ов) связанные с раком заболевания, расстройства и состояния, предназначено для обозначения в широком смысле состояний, которые связаны, прямо или косвенно, с раком, и включает, например, ангиогенез и предраковые состояния, такие как дисплазия.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены способы лечения пролиферативного состояния, рака, опухоли, или предракового состояния при помощи полипептида IL-10 (например, PEG-IL-10) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента, примеры которых приведены в данном описании.
В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения фиброзных заболеваний, расстройств и состояний. Используемая в настоящем описании, фраза «фиброзные заболевания, расстройства и состояния» и подобные термины (например, «фиброзные расстройства») и фразы, следует понимать в широком смысле, таким образом, что они включают любые состояния, которые могут привести к образованию фиброзной ткани или рубцовой ткани (например, фиброз в одной или более ткани). В качестве примера, травмы (например, раны), которые могут привести к образованию рубцовой ткани, включают ранения кожи, глаз, легких, почек, печени, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Фраза также охватывает формирование рубцовой ткани в результате инсульта, и сращивания ткани, например, в результате травмы или хирургического вмешательства.
Используемый в настоящем описании термин «фиброз» относится к образованию фиброзной ткани как восстановительного или реактивного процесса, а не как нормальной составляющей органа или ткани. Фиброз характеризуется накоплением фибробластов и отложением коллагена в избытке по отношению к нормальному отложению в каждой конкретной ткани.
Фиброзные расстройства включают, но не ограничиваются, фиброз, возникающий при заживлении ран, системной и местной склеродермии, атеросклерозе, рестенозе, воспалении легких и фиброзе, идиопатическом легочном фиброзе, интерстициальной болезни легких, циррозе печени, фиброз в результате хронической инфекции гепатитом В или С, заболевания почек (например, гломерулонефрит), заболевания сердца, происходящего в результате рубцовой ткани, келоидньгх рубцов и гипертрофических шрамов, и заболеваний глаз, таких как дегенерация желтого пятна, и ретинопатия сетчатки и витреальная ретинопатия. Другие фиброзные заболевания включают фиброз, вызванный химиотерапевтическими препаратами, лучевой фиброз, а также травмы и ожоги.
Фиброзные расстройства часто связаны с печенью, и часто существует связь между такими расстройствами и неадекватным накоплением холестерина в печени и триглицеридов в гепатоцитах. Данное накопление, по-видимому, приводит к провоспалительной реакции, которая приводит к фиброзу и циррозу печени. Расстройства печени, имеющие фиброзный компонент, включают неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
Сердечно-сосудистые заболевания. В настоящем описании также рассмотрено применение полипептидов IL-10 (например, PEG-IL-10), описанных в настоящем документе, для лечения и/или предотвращения некоторых сердечно-сосудистых и/или связанных с метаболизмом заболеваний, расстройств и состояний, а также расстройств, связанные с ними.
Используемые в настоящем описании, термины «сердечно-сосудистые заболевания», «заболевания сердца» и тому подобные, относятся к любой болезни, которая влияет на сердечно-сосудистую систему, в первую очередь к кардиологическому заболеванию, сосудистым заболеваниям головного мозга и почек, и заболеваниям периферических артерий. Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой группу заболеваний, которые включают коронарную болезнь сердца (т.е. ишемическую болезнь сердца или коронарно-артериальное заболевание), атеросклероз, кардиомиопатию, артериальную гипертензию, гипертоническую болезнь сердца, легочное сердце, сердечные аритмии, эндокардит, цереброваскулярные заболевания, и заболевания периферических артерий. Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти во всем мире, и хотя обычно это влияет на пожилых людей, предпосылки сердечно-сосудистых заболеваний, в частности атеросклероза, начинаются в раннем возрасте.
Конкретные варианты реализации настоящего описания, направлены на применение полипептидов IL-10 для лечения и/или предотвращения атеросклероза, хронического состояния, при котором стенки артерии утолщаются, образуя бляшки в результате накопления жировых веществ, таких как холестерин и триглицериды. Атеросклероз часто включает в себя хронический воспалительный ответ в стенках артерий, в основном вызванный накоплением макрофагов и промотируемый липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) без адекватного удаления жиров и холестерина из макрофагов функциональными липопротеинами высокой плотности. Хронически расширенные атеросклеротические поражения могут привести к полному закрытию просвета, который может проявиться только тогда, когда стеноз просвета настолько серьезен, что недостаточное кровоснабжение нижележащей ткани(ей) приводит к ишемии.
Полипептиды IL-10 могут быть особенно выгодными для лечения и/или предотвращения расстройств, связанных с холестерином, которые могут быть связаны, например, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, атеросклерозом), цереброваскулярными заболеваниями (например, инсультом), и заболеваниями периферических сосудов. В качестве примера, а не ограничения, полипептиды IL-10 можно применять для снижения уровня холестерина в крови у субъекта. При определении наличия у субъекта гиперхолестеринемии, нет четкого разделения между нормальными и аномальными уровнями холестерина, и интерпретацию значений следует делать во взаимосвязи с другими заболеваниями и факторами риска. Тем не менее, следующие рекомендации обычно применяют в Соединенных Штатах: общий холестерин <200 мг/дл желателен, 200-239 мг/дл верхняя граница, и ≥240 мг/дл высокий. Высокие уровни общего холестерина увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, а уровни ЛПНП или не-ЛПВП холестерина предвещают коронарную болезнь сердца в будущем. При оценке гиперхолестеринемии, часто полезно измерение всех субфракций липопротеинов (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП). Конкретный терапевтической целью является уменьшение ЛПНП при сохранении или увеличении ЛПВП.
Тромбоз и тромботические состояния
Тромбоз, образование тромба (сгустка крови) внутри кровеносного сосуда приводит к затруднению прохождения потока крови через кровеносную систему, и может быть вызван нарушениями одного или более из указанного ниже (триады Вирхова): гиперкоагуляции или повышенной свертываемости крови, повреждения эндотелиальных клеток, или нарушения кровотока (застой, турбулентность).
Тромбоз обычно классифицируют как артериальный или венозный, каждый из которых может быть представлен несколькими подтипами. Венозный тромбоз включает тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоз почечных вен, тромбоз яремной вены, синдром Бадда-Киари, синдром Педжета-Шреттера и тромбоз синусов твердой мозговой оболочки. Артериальный тромбоз включает инсульт и инфаркта миокарда.
Другие заболевания, расстройства и состояния, рассматриваемые в настоящем описании, включают тромбоз предсердий и истинную полицитемию (также известную как эритема, первичная полицитемия и болезнь Вакеза-Ослера), миелопролиферативное заболевание крови, при котором костный мозг производит слишком много эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов.
Иммунные и воспалительные состояния. Используемые в настоящем описании термины, такие как «иммунное заболевание», «иммунное состояние», «иммунное расстройство», «воспалительное заболевание», «воспалительное состояние», «воспалительное расстройство» и тому подобные, широко охватывают любые состояния, связанные с иммунитетом или воспалением (например, патологическое воспаление и аутоиммунные заболевания). Такие состояния часто неразрывно связаны с другими заболеваниями, расстройствами и состояниями. В качестве примера, «иммунное состояние» может относиться к пролиферативным состояниям, таким как рак, опухоли и ангиогенез, включая инфекции (острые и хронические), опухоли и рак, которые оказывают сопротивление уничтожению иммунной системой.
Неограничивающий список иммунных и воспалительных заболеваний, расстройств и состояний, например, которые могут быть вызваны воспалительными цитокинами, включают артрит, почечную недостаточность, волчанку, астму, псориаз, колит, панкреатит, аллергии, фиброз, хирургические осложнения (например, когда воспалительные цитокины препятствуют заживлению), анемию и фибромиалгию. Другие заболевания и расстройства, которые могут быть связаны с хроническим воспалением, включают болезнь Альцгеймера, сердечную недостаточность с застойными явлениями, инсульт, стеноз аортального клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекции, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), аллергический контактный дерматит и другие экземы, системный склероз, трансплантация и рассеянный склероз.
Некоторые из вышеупомянутых заболеваний, расстройств и состояний, для которых IL-10 (например, PEG-IL-10) может быть особенно эффективен (вследствие, например, ограничений современных способов терапии), более подробно описаны ниже.
Полипептиды IL-10 настоящего описания могут быть особенно эффективны при лечении и предотвращении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). ВЗК включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), которые оба представляют собой идиопатические хронические заболевания, которые могут поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, и связаны со многими неблагоприятными эффектами, и пациенты с продолжительным ЯК подвергаются повышенному риску развития рака толстой кишки. Современные методы лечения ВЗК направлены на контроль воспалительных симптомов, и в то время некоторые агенты (например, кортикостероиды, аминосалицилаты и стандартные иммунодепрессанты (например, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат)) имеют ограниченный успех, длительная терапия может вызвать повреждение печени (например, фиброз или цирроз) и супрессию костного мозга, и пациенты часто становятся невосприимчивыми к такому лечению.
Псориаз, представляет собой группу широко распространенных иммуноопосредованных хронических заболеваний кожи, поражающих более чем 4,5 миллиона человек в США, считается, что из них 1,5 миллиона имеют от умеренной до тяжелой формы заболевания. Кроме того, у более 10% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит, который повреждает костную и соединительную ткань вокруг суставов. Лучшее понимание базовой физиологии псориаза привело к внедрению агентов, которые, например, направлены на активность Т-лимфоцитов и цитокины, ответственные за воспалительный характер заболевания. Такие агенты включают ингибиторы TNF-α (также применяемые при лечении ревматоидного артрита (РА)), включая ЭНБРЕЛ (этанерцепт), РЕМИКЕЙД (инфликсимаб) и ХУМИРА (адалимумаб)), и Т-клеточные ингибиторы, такие как АМЕВИВ (алефацепт) и РАПТИВА (эфализумаб). Хотя некоторые из данных агентов в некоторой степени являются эффективными для некоторых групп пациентов, ни один из них не показал эффективного лечения для всех пациентов.
Ревматоидный артрит (РА), который обычно характеризуется хроническим воспалением в мембране (синовиальной мембране), выстилающей суставы, поражает приблизительно 1% населения США, или 2,1 миллиона человек в США. Дальнейшее понимание роли цитокинов, включая TNF-α и IL-1, в воспалительном процессе позволило разработать и внедрить новой класс противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни (DMARD). Агенты (некоторые из которых пересекаются с методами лечения для РА) включают ЭНБРЕЛ (этанерцепт), РЕМИКЕЙД (инфликсимаб), ХУМИРА (адалимумаб) и КИНЕРЕТ (анакинра). Хотя некоторые из этих агентов облегчают симптомы, тормозят развитие структурных повреждений и улучшают физические функции у конкретных групп пациентов, по-прежнему существует необходимость в альтернативных агентах с улучшенной эффективностью, дополнительными механизмами действия, и небольшой/меньшей тяжестью неблагоприятных эффектов.
Субъектам, страдающим от рассеянного склероза (PC), серьезного изнурительного аутоиммунного заболевания, включающего несколько областей воспаления и рубцевания миелина в головном и спинном мозге, могу особенно помогать полипептиды IL-10, описанные в настоящем документе, а современные методы лечения могут только облегчать симптомы или задержать прогрессирование недееспособности.
Подобным образом, полипептиды IL-10 могут быть особенно выгодными для субъектов, страдающих нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера (БА), мозговым нарушением, которое серьезно ухудшает мышление, память и речь пациента, и болезнь Паркинсона (БП), прогрессирующим заболеванием ЦНС, характеризующимся, например, ненормальным движением, ригидностью и дрожанием. Эти нарушения являются прогрессирующими и изнурительными, и для них не доступны средства лечения.
Вирусные заболевания. Существует повышенный интерес к роли IL-10 в вирусных заболеваниях. Было постулировано, что IL-10 оказывает как стимулирующие, так и ингибирующие действия в зависимости от его активности связывания с рецептором.
Например, был рассмотрен эффект ингибирования функции IL-10 для повышения противовирусного иммунитета и эффективности вакцины (см., Wilson, Е., (2011) Curr Тор Microbiol Immunol. 350: 39-65). Кроме того, была изучена роль IL-10 в функции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В дополнение к ингибированию репликации вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), IL-10 также может способствовать вирусной персистенции путем инактивации эффекторных иммунных механизмов (Naicker, D., et al., (2009) J Infect Dis. 200 (3): 448-452). В другом исследовании установлено IL-10-продуцирующее подмножество В-клеток, способных регулировать Т-клеточный иммунитет при хронической инфекции вирусом гепатита В (ВГВ).
Хотя вышеупомянутые исследования показывают, что ингибирование IL-10 может быть выгодным, конкретные вирусные инфекции, которые включают компонент CD8+ Т-клеток, могут быть кандидатами для лечения и/или предотвращения путем введения IL-10. Это подтверждается положительной ролью, которую играет IL-10 при определенных видах рака путем модуляции регуляторных Т-клеток и/или CD8+ Т-клеток.
В настоящем описании рассмотрено применение полипептидов IL-10 для лечения и/или предотвращения любого вирусного заболевания, расстройства или состояния, для которого может быть выгодным лечение при помощи IL-10. Примеры предполагаемых вирусных заболеваний, расстройств и состояний, включают гепатит В, гепатит С, ВИЧ, вирус герпеса и цитомегаловирус (ЦМВ).
Фармацевтические композиции
Полипептиды IL-10 настоящего описания могут быть в форме композиций, пригодных для введения субъекту. В целом, такие композиции представляют собой «фармацевтические композиции», содержащие IL-10 и один или более фармацевтически приемлемых или физиологически приемлемых разбавителей, носителей или вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации полипептиды IL-10 присутствуют в терапевтически приемлемом количестве. Фармацевтические композиции могут применяться в способах согласно настоящему описанию; таким образом, например, фармацевтические композиции могут быть введены ex vivo или in vivo субъекту для осуществления на практике терапевтических и профилактических способов и применений, описанных в настоящем документе.
Фармацевтические композиции настоящего описания можно изготовить таким образом, чтобы они были совместимым с предполагаемым способом или путем введения; примеры путей введения изложены в настоящем документе. Более того, фармацевтические композиции можно применять в сочетании с другими терапевтически активными агентами или соединениями, как описано в настоящем документе, с целью лечения или предотвращения заболеваний, расстройств и состояний, как рассмотрено в настоящем описании.
Фармацевтические композиции обычно содержат терапевтически эффективное количество полипептида IL-10, рассмотренного в настоящем описании, и один или более фармацевтически приемлемых и физиологически рецептурных агентов. Подходящие фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые разбавители, носители или вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту и бисульфат натрия), консерванты (например, бензиловый спирт, метилпарабены, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат), эмульгаторы, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, растворители, наполнители, объемообразующие агенты, детергенты, буферы, носители, разбавители и/или адъюванты. Например, подходящим носителем может быть физиологический раствор или забуференный цитратом физиологический раствор, возможно с добавлением других материалов, широко применяемых в фармацевтических композициях для парентерального введения. Нейтральный забуференный физиологический раствор или физиологический раствор, смешанный с сывороточным альбумином, является дополнительным примером носителей. Специалисты в данной области техники легко поймут, какие разнообразные буферы можно применять в фармацевтических композициях и дозированных формах, рассматриваемых в настоящем документе. Типичные буферы включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые слабые кислоты, слабые основания или их смеси. В качестве примера, компонентами буфера могут быть водорастворимые материалы, такие как фосфорная кислота, винные кислоты, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и их соли. Приемлемые буферные агенты включают, например, трис буфер, N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновую кислоту) (HEPES), 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты натриевую соль (MES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту (MOPS) и N-трис[гидроксиметил]метил-3-аминопропансульфоновую кислоту (TAPS).
После получения фармацевтической композиции ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества, или обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие составы можно хранить в виде готовой к применению формы, лиофилизированной формы, которую необходимо растворить перед применением, жидкой формы, которую необходимо разбавить перед применением, или в другом приемлемом виде. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предложена в виде одноразовой емкости (например, в одноразовом флаконе, ампуле, шприце или автоинжекторе (аналогичном, например, EpiPen®)), в то время как емкость многоразового применения (например, флакон многоразового применения) предложена в других вариантах реализации. Любое устройство для доставки лекарственного средства можно применять для доставки IL-10, включая имплантаты (например, имплантируемые насосы) и катетерные системы, медленные инъекционные насосы и устройства, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Депо инъекции, которые обычно вводят подкожно или внутримышечно, также могут быть использованы для высвобождения полипептидов, описанных в настоящем документе, в течение определенного периода времени. Депо инъекции обычно на твердой или масляной основе и, как правило, содержат по меньшей мере один из компонентов состава, изложенных в настоящем документе. Специалисты в данной области техники знакомы с возможными составами и применением депо инъекций.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Данные суспензии могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых в настоящем документе. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители, растворители и дисперсионные среды, которые могут быть использованы, включают воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси) или фосфатно-солевой буфер (ФБС), этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), и их подходящие смеси. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении инъекционных препаратов. Пролонгированную абсорбцию конкретных инъекционных составов можно достичь путем включения агента, который задерживает абсорбцию (например, моностеарата алюминия или желатина).
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, капсул, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, растворов, микрошариков или эликсиров. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, таких как, например, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки, капсулы и тому подобное содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для изготовления таблеток. Данные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Таблетки, капсулы и тому подобное, пригодные для перорального введения, могут быть непокрытыми или покрытыми с применением известных способов для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечивая пролонгированное действие. Например, можно применять замедляющий (time-delay) материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты с помощью методов, известных в данной области техники, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения. Дополнительные агенты включают биоразлагаемые или биосовместимые частицы или полимерные вещества, такие как полиэфиры, полиаминные кислоты, гидрогель, поливинилпирролидон, полиангидриды, полигликолевая кислота, этиленвинилацетат, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, протаминсульфат, или сополимеры лактида и гликолида, сополимеры полилактида и гликолида, или сополимеры этиленвинилацетата, для контроля доставки вводимой композиции. Например, пероральный агент может быть заключен в микрокапсулы, полученные методами коацервации или полимеризации на границе фаз, путем использования гидроксиметилцеллюлозных или желатиновых микрокапсулы или поли(метилметакрилатных) микрокапсул, соответственно, или в коллоидной системе доставки лекарственного средства. Коллоидные дисперсные системы включают макромолекулярные комплексы, нанокапсулы, микросферы, микрошарики и системы на основе липидов, включая эмульсии масло в воде, мицеллы, смешанные мицеллы и липосомы. Способы получения вышеуказанных составов будут очевидны специалистам в данной области техники.
Составы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция, каолином или микрокристаллической целлюлозой, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для их изготовления. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты, например, природные фосфатиды (например, лецитин), или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, гептадекаэтиленоксицетанол), или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита (например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат), или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита (например, полиэтиленсорбитан моноолеат). Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приятного вкуса перорального препарата.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты приведены в качестве примера в настоящем документе.
Фармацевтические композиции настоящего описания также могут быть представлены в виде эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например, гуммиарабик или трагакантовую камедь; природные фосфатиды, например, лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот; ангидридов гексита, например, сорбйтана моноолеат; и продукты конденсации неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат.
Составы также могут содержать носители для защиты композиции от быстрой деградации или выведения из организма, например, составы с контролируемым высвобождением, включая имплантаты, липосомы, гидрогели, пролекарства и микроинкапсулированные системы доставки. Например, можно применять замедляющий (time-delay) материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат по отдельности или в сочетании с воском.
В настоящем описании рассмотрено введение полипептидов IL-10 в форме суппозиториев для ректального введения. Суппозитории могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающими вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре, и, следовательно, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают, но не ограничиваются, масло какао и полиэтиленгликоли.
Полипептиды IL-10, рассмотренные в настоящем описании, могут быть в форме любой другой подходящей фармацевтической композиции (например, в виде спреев для назального или ингаляционного применения) известной в настоящее время или которая будет разработана в будущем.
Концентрация полипептида или его фрагментов в составе может изменяться в широких пределах (например, от примерно менее 0,1%, обычно на уровне или по меньшей мере примерно 2%, вплоть до 20% - 50% или более по массе) и, обычно будет выбираться в первую очередь на основе объемов жидкости, вязкости и факторов, связанных с субъектом, в соответствии, например, с выбранным конкретным способом введения.
Пути введения
В настоящем описании рассмотрено введение IL-10, и его композиций, любым подходящим способом. Подходящие пути введения включают парентеральное введение (например, внутримышечно, внутривенно, подкожно (например, путем инъекции или имплантата), внутрибрюшинно, интрацистернально, внутрисуставно, внутрибрюшинно, интрацеребрально (интрапаренхимально) и интрацеребровентрикулярно), пероральное, назальное, вагинальное, сублингвальное, внутриглазное, ректальное, местное (например, трансдермально), сублингвальное введение и путем ингаляции. Депо инъекции, которые обычно вводят подкожно или внутримышечно, также можно применять для высвобождения полипептидов IL-10, описанных в настоящем документе, в течение определенного периода времени.
В конкретных вариантах реализации настоящего описания рассмотрено парентеральное введение, и в других конкретных вариантах реализации парентеральное введение представляет собой подкожное введение.
Комбинированная терапия
В настоящем описании рассмотрено применение IL-10 (например, PEG-IL-10) в сочетании с одним или более активными терапевтическими агентами (например, цитокинами) или другими профилактическими или терапевтическими средствами (например, облучением). В такой комбинированной терапии, различные активные агенты часто имеют разные механизмы действия. Такая комбинированная терапия может быть особенно выгодна, благодаря возможности уменьшения дозы одного или более агентов, тем самым уменьшая или устраняя неблагоприятные эффекты, связанные с одним или более агентов; более того, такая комбинированная терапия может иметь синергическое терапевтическое или профилактическое действие на причину заболевания, расстройства или состояния.
Используемый в настоящем описании, термин «комбинация» означает включение средств, которые могут вводиться раздельно, например, изготовленные раздельно для введения по отдельности (например, которые могут поставляться в виде набора), и средств, которые могут быть вводиться совместно в одном составе (т.е. «комбинированном составе»).
В некоторых вариантах реализации полипептиды IL-10 вводят или применяют последовательно, например, когда один агент вводят до одного или более других агентов. В других вариантах реализации полипептиды IL-10 вводят одновременно, например, когда два или более агентов вводят в одно или примерно в одно и то же время; два или более агентов могут присутствовать в двух или более отдельных составах или объединены в одном составе (т.е., в комбинированном составе). Независимо от того, вводят ли два или более агентов последовательно или одновременно, предполагается, что их можно вводить в комбинации для целей настоящего описания.
Полипептиды IL-10 настоящего описания можно применять в комбинации с одним или более другим (активным) агентом любым подходящим образом, в соответствии обстоятельствам. В одном варианте реализации лечение по меньшей мере одним активным агентом и по меньшей мере одним полипептидом IL-10 настоящего описания поддерживается в течение некоторого периода времени. В другом варианте реализации лечение по меньшей мере одним активным агентом снижают или прекращают (например, когда субъект стабилен), в то время как лечение при помощи IL-10 полипептида настоящего описания поддерживают в постоянном режиме дозирования. В другом варианте реализации лечение по меньшей мере одним активным агентом снижают или прекращают (например, когда субъект стабилен), в то время как лечение при помощи полипептида IL-10 настоящего описания снижают (например, посредством более низкой дозы, более редкого дозирования или более короткой схемы лечения). В другом варианте реализации лечение по меньшей мере одним активным агентом снижают или прекращают (например, когда субъект стабилен), и лечение при помощи полипептида IL-10 настоящего описания увеличивают (например, посредством более высокой дозы, более частого дозирования или более длинной схемы лечения). В другом варианте реализации поддерживают лечение по меньшей мере одним активным агентом и лечение при помощи полипептида IL-10 настоящего описания снижают или прекращают (например, посредством более низкой дозы, более редкого дозирования или более короткой схемы лечения). В другом варианте реализации лечение по меньшей мере одним активным агентом и лечение при помощи полипептида IL-10 настоящего описания снижают или прекращают (например, посредством более низкой дозы, более редкого дозирования или более короткой схемы лечения).
Фиброзные расстройства и рак. В настоящем описании предложены способы лечения и/или предотвращения пролиферативного состояния, рака, опухоли, или предракового заболевания, расстройства или состояния, при помощи полипептида IL-10 (например, PEG-IL-10) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента.
Примеры химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин (authramycin), азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин (caminomycin), карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идаруцибин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-FU; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; ингибиторы функции коры надпочечников (anti-adrenals), такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквин; элформитин; элиптен ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел и доксетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платина и координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; СРТ11; ингибиторы топоизомеразы; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или любые производные указанного выше.
Химиотерапевтические агенты также включают противогормональные средства, которые регулируют или ингибируют действие гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокси тамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон и торемифен; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или любые производные указанного выше. В некоторых вариантах реализации комбинированная терапия включает введение гормона или связанного гормонального агента.
Дополнительные методы лечения, которые можно применять в комбинации с полипептидами IL-10, включают цитокин или антагонист цитокина, такой как IL-12, INFα или рецептор к эпидермальному фактору роста, радиотерапию, моноклональные антитела к другому опухолевому антигену, комплекс из моноклональных антител и токсина, Т-клеточный адъювант, трансплантацию костного мозга, или антиген-презентирующие клетки (например, терапия дендритными клетками). В настоящем документе также предложены вакцины (например, в виде растворимого белка или в виде нуклеиновой кислоты, кодирующей белок).
Сердечно-сосудистые заболевания. В настоящем описании предложены способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых и/или связанных с метаболизмом заболеваний, расстройств и состояний, а также связанных с ним расстройств, при помощи полипептида IL-10 (например, PEG-IL-10) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для комбинированной терапии для лечения гиперхолестеринемии (и, следовательно, часто атеросклероза), включают статины (например, КРЕСТОР, ЛЕСКОЛ, ЛИПИТОР, МЕВАКОР, ПРАВАКОЛ, и ЗОКОР), которые ингибируют ферментативный синтез холестерина; секвестранты желчных кислот (например, ХОЛЕСТИД, LO-CHOLEST, PREVALITE, КВЕСТРАН, и ВЕЛХОЛ), которые связывают холестерин и предотвращают его поглощение; эзетимиб (ЗЕТИА), который блокирует поглощение холестерина; фиброевую кислоту (например, ТРАЙКОР), которая снижает триглицериды и может незначительно повышать ЛПВП; ниацин (например, НИАКОР), который незначительно снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов; и/или комбинацию вышеуказанного (например, ВИТОРИН (эзетимиб с симвастатином). Альтернативные методы лечения холестерина, которые возможно можно применять в сочетании с полипептидами IL-10, описанными в настоящем документе, включают различные добавки и травы (например чеснок, поликозанол и гуггул). Настоящее описание охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или любые производные указанного выше.
Иммунные и воспалительные состояния. В настоящем описании предложены способы лечения и/или предотвращения связанных с иммунитетом и/или воспалением заболеваний, расстройств и состояний, а также связанных с ним расстройств, при помощи полипептида IL-10 (например, PEG-IL-10) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента.
Примеры терапевтических агентов, применяемых в комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются, следующие: нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), такое как аспирин, ибупрофен и другие производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота (fenclozic acid), фентиазак, фуирофенак (fuirofenac), ибуфенак, изоксепак, окспинак (oxpinac), сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан (tenoxican)), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон). Другие комбинации включают ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
Другие активные агенты для комбинирования включают стероиды, такие как преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, или гидрокортизон. Такое сочетание может быть особенно выгодно, так как один или более побочных эффектов стероида можно уменьшить или даже устранить путем постепенного снижения дозы стероида, необходимой для лечения пациентов в комбинации с полипептидами IL-10 настоящего описания.
Дополнительные примеры активных агентов для комбинирования для лечения, например, ревматоидного артрита, включают противовоспалительное средство(а), подавляющее цитокины (CSAID); антитела или антагонисты к другим человеческим цитокинам или факторам роста, например, TNF, LT, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, или PDGF.
Конкретные комбинации активных агентов могут создавать помехи в различных точках аутоиммунного и последующего воспалительного каскада, и включают антагонисты TNF, такие как химерные, гуманизированные или человеческие антитела к TNF, РЕМИКЕЙД, фрагменты антител к TNF (например, CDP870) и растворимые рецепторы р55 или р75 TNF, их производные, p75TNFRIJgG (ЭНБРЕЛ) или p55TNFR1gG (ЛЕНЕРЦЕПТ), растворимый IL-13-рецептор (sIL-13), а также ингибиторы TNFα-превращающего фермента (ТАСЕ); аналогичным образом могут быть эффективным ингибиторы IL-1 (например, ингибиторы интерлейкин-1-превращающего фермента). Другие комбинации включают интерлейкин 11, анти-P7s и гликопротеиновый лиганд р-селектина (PSGL). Другие примеры агентов, пригодных для комбинации с полипептидами IL-10, описанными в настоящем документе, включают интерферон-β1а (АВОНЕКС); интерферон-β1b (БЕТАЦЕРОН); копаксон; кислород под повышенным давлением; внутривенный иммуноглобулин; клабрибин (clabribine); и антитела или антагонисты к другим человеческим цитокинам или факторам роста (например, антитела к лигандам CD40 и CD80).
Настоящее описание охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или любые производные указанного выше.
Вирусные заболевания. В настоящем описании предложены способы лечения и/или предотвращения вирусных заболеваний, расстройств и состояний, а также связанных с ним расстройств, при помощи полипептида IL-10 (например, PEG-IL-10) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента (например, при помощи одного или более других противовирусных агентов и/или одного или более других невирусных агентов).
Такая комбинированная терапия включает противовирусные агенты, направленные на различные стадии жизненного цикла вирусов и имеющие различные механизмы действия, включая, но не ограничиваясь, следующие: ингибиторы сбрасывания вирусной оболочки (например, амантадин и римантадин); ингибиторы обратной транскриптазы (например, ацикловир, зидовудин, и ламивудин); агенты, которые нацелены интегразу; агенты, которые блокируют прикрепление факторов транскрипций к вирусной ДНК; агенты (например, антисмысловые молекулы), которые негативно влияют на трансляцию (например, фомивирсен); агенты, которые модулируют трансляционную/рибозимную функцию; ингибиторы протеаз; модуляторы вирусной сборки (например, рифампицин); и агенты, которые предотвращают высвобождение вирусных частиц (например, занамивир и озельтамивир). Лечение и/или предотвращение определенных вирусных инфекций (например, ВИЧ), часто включает группу («коктейль») противовирусных средств.
Другие противовирусные агенты рассматриваемые для применения в комбинации с полипептидами IL-10, включают, но не ограничиваются, следующие: абакавир, адефовир, амантадин, ампренавир, амплиген, арбидол, атазанавир, атрипла, боцепревир (boceprevirertet), сидофовир, комбивир, дарунавир, делавирдин, диданозин, докозанол, эдоксудин, эфавиренц, эмтрицитабин, энфувиртид, энтекавир, фамцикловир, фосампренавир, фоскарнет, фосфонет, ганцикловир, ибацитабин, имуновир, идоксуридин, имиквимод, индинавир, инозин, различные интерфероны (например, пегинтерферон альфа-2а), лопинавир, ловирид, маравирок, мороксидин, метисазон, нелфинавир, невирапин, нексавир, пенцикловир, перамивир, плеконарил, подофиллотоксин, ралтегравир, рибавирин, ритонавир, пирамидин, саквинавир, ставудин, телапревир, тенофовир, типранавир, трифлуридин, тризивир, тромантадин, трувада, валацикловир, валганцикловир, викривирок, видарабин, вирамидин и зальцитабин.
Настоящее описание охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или любые производные указанного выше.
Дозирование
Полипептиды IL-10 настоящего описания, могут быть введены субъекту в количестве, которое зависит, например, от цели введения (например, требуемой степени регрессии); возраста, массы, пола, и здоровья и физического состояния субъекта, которому вводят состав; пути введения; и природы заболевания, расстройства, состояния или их симптомов. В режиме дозирования также можно принимать во внимание наличие, природу, и степень любых неблагоприятных эффектов, связанных с вводимым агентом(ми). Эффективные количества доз и режимы дозирования лекарственных средств могут быть легко определены, например, из испытаний на безопасность и повышение дозы, исследований in vivo (например, на моделях на животных) и других способов, известных специалистам в данной области техники.
В настоящем описании рассмотрено введение IL-10 для достижения определенных остаточных концентраций в сыворотке и/или поддержания определенных средних остаточных концентраций в сыворотке. Методики, специфичные для IL-10, описаны в других местах настоящего документа и данном разделе ниже.
В целом, параметры дозирования требуют того, чтобы количество дозы было меньше, чем количество, которое может быть необратимо токсичным для субъекта (т.е. максимально допустимой дозы, «МДД»), и не менее количества, необходимого для получения поддающегося измерению влияния на субъект. Такие количества определяют, например, в фармакокинетических и фармакодинамических параметрах, связанных с ADME, принимая во внимание путь введения и другие факторы.
Эффективная доза (ЭД) представляет собой дозу или количество агента, который взывает терапевтический ответ или требуемый эффект у некоторой части субъектов, которые его принимают. «Средняя эффективная доза» или ЭД50 агента представляет собой дозу или количество агента, который вызывает терапевтический ответ или требуемый эффект у 50% лиц, которым его вводят. Несмотря на то что ЭД50 обычно используют качестве меры разумно ожидаемого эффекта агента, она не обязательно является дозой, которую врач может счесть целесообразной, принимая во внимание все сопутствующие факторы. Таким образом, в некоторых случаях эффективное количество составляет больше, чем расчетная ЭД50, в других случаях эффективное количество составляет меньше, чем расчетная ЭД50, и в еще других случаях эффективное количество составляет столько же, сколько расчетная ЭД50.
Кроме того, эффективная доза полипептида IL-10 согласно настоящему описанию может составлять такое количество, которое при введении одной или более дозы субъекту, дает требуемый результат относительно здорового субъекта. Например, для субъекта, имеющего определенное расстройство, эффективная доза может быть такой, что улучшает диагностический параметр, меру, маркер и тому подобное этого расстройства по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 90%, или более 90%, где 100% определено как диагностический параметр, мера, маркер и тому подобное, которые проявляются у здорового субъекта.
Количество PEG-IL-10, необходимое для лечения заболевания, расстройства или состояния, описанного в настоящем документе, основано на активности IL-10 конъюгированного белка, которую можно определить при помощи анализов активности IL-10, известных в данной области техники. В качестве примера, в контексте опухоли, подходящая активность IL-10 включает, например, проникновение CD8+ Т-клеток в опухолевые сайты, экспрессию воспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-10, и RANK-L, этими клеточными инфильтратами, и повышенные уровни IFN-γ в биологических образцах.
Терапевтически эффективное количество IL-10 агента может варьировать от примерно 0,01 до примерно 100 мкг белка/кг массы тела/сутки, от примерно 0,1 до 20 мкг белка/кг массы тела/сутки, от примерно 0,5 до 10 мкг белка/кг массы тела/сутки, или от примерно 1 до 4 мкг белка/кг массы тела/сутки. В некоторых вариантах реализации IL-10 агент вводят путем непрерывной инфузии для доставки от примерно 50 до 800 мкг белка/кг массы тела/сутки (например, от примерно 1 до 16 мкг белка/кг массы тела/сутки IL-10 агента). Скорость инфузии можно изменять на основании оценки, например, неблагоприятных эффектов и клинического анализа крови.
Для введения перорального агента, композиции могут быть представлены в виде таблеток, капсул и тому подобного, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, в частности 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграмм активного ингредиента.
Конкретные режимы дозирования (например, частота дозирования) полипептидов IL-10 описаны в другом месте настоящего описания.
В некоторых вариантах реализации доза раскрытого IL-10 полипептида содержится в «лекарственной форме с однократной дозировкой». Фраза «лекарственная форма с однократной дозировкой» относится к физически дискретным единицам, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество IL-10 полипептида согласно настоящему описанию, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более дополнительных агентов, достаточное для получения требуемого эффекта. Следует иметь в виду, что параметры лекарственной формы с однократной дозировкой будут зависеть от конкретного агента и эффекта, которой необходимо достичь.
Наборы
В настоящем описании также рассмотрены наборы, содержащие IL-10, и его фармацевтические композиции. Наборы обычно представлены в виде физической конструкции, удерживающей различные компоненты, как описано ниже, и их можно применять, например, в практическом осуществлении способов, описанных выше (например, для введения полипептида IL-10 субъекту, нуждающемуся в восстановлении гомеостаза холестерина).
Набор может содержать один или более полипептидов IL-10, описанных в настоящем документе (поставляемых, например, в стерильной емкости), которые могут быть в форме фармацевтической композиции, пригодной для введения субъекту. Полипептиды IL-10 могут быть предложены в форме, готовой к использованию, или в форме требующей, например, растворения или разбавления перед введением. Если полипептиды IL-10 находятся в форме, которую необходимо восстановить пользователю, набор также может содержать буферы, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, и тому подобное, упакованные вместе или отдельно от полипептидов IL-10. Если предполагается комбинированная терапия, набор может содержать несколько агентов по отдельности, или они могут быть уже объединены в наборе. Каждый компонент набора может быть помещен в индивидуальную емкость, и все различные емкости могут быть в одной упаковке. Набор согласно настоящему описанию может быть разработан для условий, необходимых для надлежащего хранения компонентов, размещенных в нем (например, для охлаждения или замораживания).
Набор может содержать этикетку или упаковочный вкладыш, включая информацию для идентификации компонентов в нем и инструкции для их применения (например, параметры дозирования, клиническую фармакологию активного ингредиента(ов), включая механизм действия, фармакокинетику и фармакодинамику, неблагоприятные эффекты, противопоказания, и т.д.). Этикетки или вкладыши могут содержать информацию об изготовлении, такую как номер партии и дату истечения срока годности. Этикетка или упаковочный вкладыш может быть, например, встроен в физическую конструкцию, удерживающую компоненты, содержаться отдельно от физической конструкции, или быть прикрепленным к компоненту набора (например, ампуле, трубе или флакону).
Этикетки или вкладыши могут дополнительно содержать, или содержаться на компьютером носителе, таком как диск (например, жестком диске, карте, диске памяти), оптическом диске, таком как CD- или DVD-ROM/RAM, DVD, МР3, магнитной ленте, или электрическом носителе информации, таком как ОЗУ и ПЗУ или их гибридах, таких как магнитный/оптический носитель информации, флэш-носитель или карта памяти. В некоторых вариантах реализации действительные инструкции не присутствуют в наборе, но предложены средства для получения инструкций из удаленного источника, например, через Интернет.
Экспериментальная часть
Следующие примеры предложены для обеспечения специалистов в данной области техники полным раскрытием и описанием того, как реализовать и применять настоящее изобретение, и они не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, а также они не предназначены для указания на то, что эксперименты ниже были выполнены, и они являются всеми экспериментами, которые могут быть выполнены. Следует понимать, что описания экспериментов, написанные в настоящем времени, не обязательно были выполнены, а то, что описания экспериментов можно выполнить для получения данных, и тому подобного, описанного в настоящем документе. Были предприняты усилия в целях обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать наличие некоторых экспериментальных ошибок и отклонений.
Если не указано иное, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура выражена в градусах Цельсия (°С), и давление равно или близко к атмосферному. Применяются стандартные сокращения, включая следующие: п.о. = пара оснований; т.п.о. = тысяча пар оснований; пкл = пиколитр(ы); с или сек = секунда(ы); мин = минута(ы); ч = час(ы); ак = аминокислота(ы); т.п.о. = тысяча пар оснований; н. = нуклеотид(ы); нг = нанограммы; мкг = микрограммы; мг = миллиграммы; г = граммы; кг = килограммы; дл = децилитр; мкл = микролитр; мл = миллилитр; л = литр; мкМ = микромолярный; мМ = миллимолярный; М = молярный; кДа = килодальтон; в/м = внутримышечно(ный); в/б = внутрибрюшинно(ный); вв или в/в = внутривенно(ный); пк или п/к = подкожно(ный); QD = ежедневно; BID = два раза в сутки; QW = еженедельно; QM = ежемесячно; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; BW = масса тела; Ед. = единица; ns = статистически не значимый; ФСБ = фосфатно-солевой буфер; ПЦР = полимеразная цепная реакция; NHS = N-гидроксисукцинимид; DMEM = среда Игла в модификации Дульбекко; GC = копия генома; ЭДТА = этилендиаминтетрауксусная кислота.
Материалы и методы
Следующие основные материалы и методы могут быть использованы в примерах, приведенных ниже:
Стандартные методы молекулярной биологии описаны в литературе (см., например, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; и Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., в которых описано клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (том 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (том 2), гликоконъюгаты и экспрессия белков (том 3), и биоинформатические методы (том 4)).
В научной литературе описаны методы очистки белков, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, а также методы химического анализа, химической модификации, посттрансляционной модификации, получения гибридных белков и гликозилирования белков (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY).
Получение, очистка и фрагментация поликлональных и моноклональных антител описаны в литературе (например, Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY); стандартные методики для характеристики лиганд/рецепторных взаимодействий являются общедоступными (см., например, Coligan et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., NY); методы проточной цитометрии, включая флуоресцентную сортировку клеток (FACS), являются общедоступными (см., например, Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ); и флуоресцентные реагенты, пригодные для модификации нуклеиновых кислот, включая праймеры и зонды нуклеиновых кислот, полипептидов и антител, например, для применения их в качестве диагностических реагентов, являются коммерчески доступными (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR.; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO.).
Стандартные методы гистологии иммунной системы описаны в литературе (см., например, Louis et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
Истощение клеток иммунной системы (CD4+ и CD8+ Т-клеток) может осуществляться путем антителоопосредованной элиминации. Например, можно еженедельно вводить 250 мкг CD4- или CD8-специфичных антител и подтверждать исчезновение клеток методами FACS и иммуногистохимического анализа.
Программные пакеты и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, пространственной укладки белка, функциональных доменов, участков гликозилирования и для выравнивания последовательностей, также являются доступными (см., например, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., Сан-Диего, Калифорния); и DeCypher™ (TimeLogic Corp., Кристал Бэй, Невада).
Иммунокомпетентных и иммунодефицитных по В-клеткам мышей линии Balb/C получали от The Jackson Lab., Бар-Харбор, Мэн, и использовали согласно стандартным процедурам (см., например, Martin et al. (2001) Infect. Immun., 69(11): 7067-73 и Compton et al. (2004) Comp. Med. 54(6): 681-89). Другие линии мышей, подходящие для экспериментальной работы, рассмотренные в настоящем описании, известны специалистам в данной области техники и обычно доступны в The Jackson Lab.
Если не указано иное, в экспериментах, описанных в настоящем документе, использовали плоскоклеточную карциному кожи PDV6 (см., например, Langowski et al. (2006) Nature 442: 461-465). Могут быть использованы и другие онкологические модельные системы и клеточные линии, такие как Ер2 карцинома молочной железы, СТ26 карцинома толстой кишки и 4Т1 карцинома молочной железы, (см., например, Langowski et al. (2006) Nature 442: 461-465), которые известны специалистам в данной области техники. Также могут быть использованы модельные системы и клеточные линии, не относящиеся к онкологии (например, модели воспаления), известные специалистам в данной области техники.
Уровни концентрации IL-10 в сыворотке и уровни экспозиции можно определять стандартными методами, применяемыми в данной области. Например, измерение уровня экспозиции в сыворотке можно выполнять путем сбора цельной крови (~50 мкл/мышь) из надреза на хвосте мыши в гладкие капиллярные трубки, разделения сыворотки и клеток крови посредством центрифугирования, и определения уровней экспозиции IL-10 с помощью стандартных наборов и техник ИФА. Дополнительные способы определения концентрации IL-10 в сыворотке описаны ниже.
Получение пегилированного IL-10
В настоящем описании предполагается синтез пегилированного IL-10 любыми способами, известными специалистам в данной области техники. Нижеприведенные описания нескольких альтернативных схем синтеза моно-PEG-IL-10 и смеси моно-/ди-PEG-IL10 имеют иллюстративных характер. Хотя свойства моно-PEG-IL-10 и смеси моно-/ди-PEG-IL-10 во многом сравнимы, смесь селективно пегилированных моно- и ди-PEG-IL-10 улучшает выход конечного пегилированного продукта (см., например, патент США №7052686 и публикацию патента США №2011/0250163).
В дополнение к применению собственных навыков получения и применения ПЭГ (и других методов доставки лекарственных средств), подходящих к практике настоящего описания, специалисту в данной области доступно много коммерческих поставщиков ПЭГ-технологий (и других методов доставки лекарственных средств). К примеру, NOF America Corp (Ирвин, Калифорния) поставляет монофункциональные линейные ПЭГи, бифункциональные ПЭГи, «многорукие» ПЭГи, разветвленные ПЭГи, гетерофункциональные ПЭГи, вилкообразные ПЭГи и высвобождаемые ПЭГи; и Parchem (Нью-Рошель, Нью-Йорк) является мировым дистрибутором продуктов на основе ПЭГ и другого специализированного сырья.
Пример схемы синтеза PEG-IL-10 №1. IL-10 можно диализировать против раствора 10 мМ фосфата натрия с рН 7,0 и 100 мМ NaCl. Диализированный IL-10 можно затем развести в 3,2 раза диализным буфером до концентрации 4 мг/мл. Перед добавлением ликера, SC-PEG-12K (Delmar Scientific Labs; Мейвуд, Иллинойс), можно добавить 1 объем 100 мМ раствора тетрабората натрия с рН 9,1 к 9 объемам разведенного IL-10, чтобы поднять рН раствора IL-10 до 8,6. Линкер SC-PEG-12K можно растворить в буфере для диализа и добавить необходимый объем раствора линкера (от 1,8 до 3,6 моль линкера на моль IL-10) к разбавленному раствору IL-10 для начала реакции пегилирования. Реакцию следует проводить при 5°С, чтобы иметь возможность контролировать скорость реакции. В ходе реакции пегилирования реакционную смесь можно слегка перемешивать. Когда выход моно-PEG-IL-10, определяемый при помощи эксклюзионной ВЭЖХ (ЭВЖХ), приближается к 40%, реакцию останавливают добавлением 1 М раствора глицина до конечной концентрации 30 мМ. рН реакционной смеси медленно доводят до 7,0 с помощью раствора НCl, затем фильтруют реакционную смесь через фильтр с диаметром пор 0,2 микрометра и хранят при-80°С.
Пример схемы синтеза PEG-IL-10 №2. Моно-PEG-IL-10 получают с использованием метокси-ПЭГ-альдегида (PALD-PEG) в качестве линкера (Inhale Therapeutic Systems Inc., Хантсвилл, Алабама; также доступен в NOF America Corp (Ирвин, Калифорния)). PALD-PEG может иметь молекулярную массу 5 кДа, 12 кДа или 20 кДа. IL-10 диализируют и разбавляют так, как описано выше, за исключением того, что рН реакционного буфера должен находиться между 6,3 и 7,5. Активированный линкер PALD-PEG добавляют к реакционному буферу в молярном соотношении 1:1. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор цианоборгидрида так до конечной концентрации от 0,5 до 0,75 мМ. Реакцию проводят при комнатной температуре (18-25°С) в течение 15-20 часов при умеренном перемешивании. Реакцию гасят добавлением 1 М раствора глицина. Выход анализируют методом ЭВЖХ. Моно-PEG-IL-10 отделяют от непрореагировавшего IL-10, ПЭГ линкер и ди-PEG-IL-10 при помощи гель-фильтрационной хроматографии и характеризуют методом ОФ-ВЭЖХ и биологическим тестированием (например, на стимуляцию IL-10-чувствительных клеток или клеточных линий).
Пример схемы синтеза PEG-IL-10 №3. IL-10 (например, из грызунов или приматов) диализируют против раствора, содержащего 50 мМ фосфата натрия, 100 мМ хлорида натрия с рН в диапазоне 5-7,4. 5K ПЭГ-пропилальдегид в молярном соотношении 1:1-1:7 вводят в реакцию с IL-10 с концентрацией 1-12 мг/мл в присутствии 0,75-30 мМ цианоборгидрида натрия. В качестве альтернативы, реакцию можно активировать аналогичным образом с помощью пиколинборана. Реакционную смесь инкубируют при 5-30°С в течение 3-24 часов.
рН реакции пегилирования доводят до 6,3, 7,5 мг/мл hIL-10 вводят в реакцию с ПЭГ так, чтобы соотношение IL-10 и ПЭГ-линкера составляло 1:3,5. Конечная концентрация цианоборгидрида составляет ~25 мМ, реакцию проводят при 15°С в течение 12-15 часов. Моно- и ди-PEG-IL-10 являются главными продуктами реакции, концентрация каждого из них составляет в момент ее прерывания ~45-50%. Реакцию можно остановить добавлением аминокислоты, такой как глицин или лизин, или, альтернативно, трис-буферов. Для выделения требуемых молекул пегилированного IL-10 можно применять множество способов очистки, таких как гель-фильтрация, анионо- и катионообменная хроматография и эксклюзионная ВЭЖХ (ЭВЖХ).
Пример схемы синтеза PEG-IL-10 №4. IL-10 диализируют против 10 мМ раствора фосфата натрия с рН 7,0, содержащего 100 мМ NaCl. Диализованный IL-10 разбавляют в 3,2 раза буфером для диализа до примерной концентрации от 0,5 до 12 мг/мл. Перед добавлением линкера, SC-PEG-12K (Delmar Scientific Laboratories, Мейвуд, Иллинойс), 1 объем 100 мМ раствора тетрабората натрия с рН 9,1 добавляют к 9 объемам разбавленного IL-10, чтобы поднять рН раствора IL-10 до 8,6. Линкер SC-PEG-12K растворяют в буфере для диализа и добавляют требуемый объем полученного раствора линкера (от 1,8 до 3,6 молей линкера на моль IL-10) к разбавленному раствору IL-10 для инициации реакции пегилирования. Реакцию проводят при 5°С, чтобы иметь возможность контролировать скорость реакции, и реакционный раствор умеренно перемешивают. Когда выход моно-PEG-IL-10, определяемый при помощи эксклюзионной ВЭЖХ (ЭВЖХ), приближается к 40%, реакцию останавливают добавлением 1 М раствора глицина до конечной концентрации 30 мМ. рН реакционной смеси медленно доводят до 7,0 с помощью раствора HCl, затем ее фильтруют через 0,2 микронный фильтр и хранят при -80°С.
Набор материалов, описанных ниже, вплоть до таблицы 15 включительно, и соответствующее описание были по существу взяты из публикации патента США №2011/00911419 (соизобретатель опубликованного патента США №2011/00911419 также является изобретателем данной заявки), и принципы данного изобретения и их вариации могут иметь широкое применение и могут быть использованы и/или модифицированы во многих различных ситуациях. Подобным образом, принципы других публикаций в смежных областях и/или технологических областях (см., например, патенты США №6387364 и 7052684, и публикацию РСТ № WO 2006/075138), наряду с общими знаниями специалиста в данной области, могут служить основой для дополнительной экспериментальной работы.
Модели опухолей и анализ опухолей
Любые из принятых в данной области моделей опухоли, тестов и т.п. могут быть использованы для оценки действия IL-10 и PEG-IL-10 на различные опухоли. Модели опухолей и анализы опухолей, описанные ниже, являются типичными примерами того, что можно применять, и их использовали для получения и оценки наборов данных, приведенных далее в таблицах 1-15.
Сингенные опухолевые клетки мыши вводят подкожно или внутрикожно в количестве 104, 105 или 106 клеток на одну инокуляцию опухоли. Можно использовать модели карциномы молочной железы Ер2, карциномы толстого кишечника СТ26, плоскоклеточной карциномы кожи PDV6 и карциномы молочной железы 4Т1 (см., например, Langowski et al. (2006) Nature 442: 461-465). Можно использовать иммунокомпетентных или иммунодефицитных по В-клеткам мышей линии Balb/C. PEG-mIL-10 можно вводить иммунокомпетентным мышам, тогда как лечение при помощи PEG-hIL-10 можно применять к мышам, иммунодефицитным по В-клеткам. До начала лечения, опухолям дают достигнуть размера 100-250 мм3. IL-10, PEG-mIL-10, PEG-hIL-10 или контрольный буфер вводят подкожно в место, удаленное от места имплантации опухоли. Рост опухоли обычно контролируют дважды в неделю с помощью электронных калиперометров.
Опухолевые ткани и лимфатические органы отбирают в различных контрольных точках для измерения экспрессии мРНК ряда маркеров воспаления и для иммуногистохимического определения ряда клеточных маркеров воспаления. Ткани подвергают мгновенной заморозке в жидком азоте и хранят при -80°С. Рост первичных опухолей обычно контролируют дважды в неделю с помощью электронных калиперометров. Объем опухоли может быть рассчитан по формуле (ширина2 × длина/2), где длиной является больший из размеров. До начала лечения опухолям дают достигнуть размера 90-250 мм3.
Введение IL-10 и/или PEG-IL-10
Описанные выше модели опухолей и методы анализа опухолей были использованы для получения наборов данных, представленных ниже. Однако, как упомянуто выше, эти же модели и методики могут быть использованы и в других экспериментальных схемах.
Мышиный IL-10 (mIL-10) или PEG-mIL-10 вводили иммунокомпетентным мышам, тогда как к лечение PEG-hIL-10 применяли к мышам, иммунодефицитным по В-клеткам. Мышиный IL-10, PEG-mIL-10, PEG-hIL-10, или применяемый в качестве контроля носитель, вводили подкожно в место, удаленное от имплантированной опухоли. Применяемый в данных опытах PEG-mIL-10, был получен при помощи ликера SC-PEG-12K. Биологическую активность mIL-10 и PEG-mIL-10 оценивали путем применения биологического теста на краткосрочную пролиферацию, в котором использовали линию мышиных тучных клеток МС/9, которые экспрессируют рецепторы эндогенного mIL-10 (R1 и R2). Клетки МС/9 пролиферировали в ответ на одновременную стимуляцию с помощью mIL-4 и mIL-10 (клетки МС/9 не пролиферировали в присутствии только mIL-4 или mIL-10). Пролиферацию измеряли колориметрическим способом с применением Alamar Blue, красителя-индикатора роста, реагирующего на метаболическую активность. Биологическую активность рекомбинантного или PEG-mIL-10 оценивали по величине ЕС50, то есть такой концентрации белка, при которой на кривой зависимости «доза-эффект» наблюдали стимуляцию, составляющую половину от максимальной (таблица 1).
Как показано в таблице 1, по результатам биологического теста МС/9 специфическая активность PEG-mIL-10, использованного в экспериментах, приблизительно в 7 раз ниже активности mIL-10.
PEG-mIL-10 также можно вводить раз в 2 дня мышам, несущим клетки рака молочной железы Ер2. Лечение было эффективным по критериям уменьшения размеров опухоли и индукции отторжения опухолей.
Лечение с помощью PEG-mIL-10 было эффективно по критерию уменьшения размеров опухоли в опухолевых моделях PDV6, СТ-26 и 4Т1 на сингенных иммунокомпетентных мышах (смотри таблицы 3,4 и 5).
Исследования по подбору дозы
В исследованиях по подбору дозы образцы крови из хвостовой вены отбирали у представителей каждой группы мышей в моменты времени, соответствующие ожидаемому пику и остаточным уровням дозы. В собранной сыворотке определяли концентрацию mIL-10, используя систему Meso Scale Discovery, основанную на мультиматричной технологии, комбинации электрохемилюминесцентного обнаружения и структурированных матриц. Для сравнения средних объемов опухоли у мышей, получавших mIL-10 или PEG-mIL-10, сгруппированных по концентрации mIL-10 в сыворотке, со средним объемом опухоли в соответствующих группах, получавших контрольный носитель, использовали двусторонний t-критерий Стьюдента для независимых выборок. В тех случаях, где дисперсии для двух групп отличались (р<0,05 по результатам t-теста), применяли коррекцию Уэлча.
Результаты подбора доз PEG-mIL-10 и mIL-10, полученные на мышах с привитой карциномой молочной железы 4Т1, показали, что контроль над первичной опухолью и метастазами в легких является дозозависимым, как в случае mIL-10, так и PEG-mIL-10. Как показано далее в таблице 6, при любой дозе PEG-mIL-10 более эффективен, чем mIL-10. Обработку по схеме два раза в сутки начали на 17 день после имплантации, когда средние объемы опухолей составляли 84-90 мм3. Группы лечения состояли из 14 мышей каждая, тогда как в каждой из контрольных групп было по 8 мышей. В качестве контролей для mIL-10 и PEG-mIL-10 использовали буферные растворы Трис и Hepes, соответственно.
Результаты подбора доз PEG-mIL-10 и mIL-10, полученные на мышах с привитой плоскоклеточной карциномой PDV6, показали, что контроль над первичной опухолью является дозозависимым, как в случае mIL-10, так и PEG-mIL-10, хотя при любой дозе PEG-mIL-10 более эффективен, чем mIL-10 (таблица 7). Лечение высокими дозами PEG-mIL-10 приводило почти к 100% регрессии опухоли и дальнейшей устойчивости к повторной ее имплантации (таблица 8). Обработку по схеме два раза в сутки начали на 23 день после имплантации, когда средние объемы опухолей составляли 107-109 мм, и продолжали до 55 дня во всех группах, получавших mIL-10, и в группе, получавшей 0,01 мг/кг PEG-mIL-10. Лечение дозой 0,1 мг/кг PEG-mIL-10 прекратили на 48 день, когда была отмечена 100% регрессия опухолей, а оставшиеся группы получали лечение до 51 дня. Группы лечения состояли из 10 мышей, тогда как в каждой контрольной группе было по 6 мышей. В качестве контрольных носителей использовали буферные растворы Трис и Hepes для mIL-10 и PEG-mIL-10, соответственно. Повторную имплантацию производили спустя 85 дней после первичной имплантации и через 4 недели после окончания лечения PEG-mIL-10. В группах было по 10 мышей.
Исследование метастазирования в легких
Количественную оценку легочных метастаз модельной карциномы молочной железы 4Т1 проводили либо визуально после резекции легких (таблица 9), либо путем подсчета легочных метастатических колоний после культивирования (таблица 10), как это описано в Current Protocols in Immunology (Section 20.2.4) John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999). Вкратце, легкие, взятые у мышей, несущих опухоли 4Т1, измельчали и обрабатывали коллагеназно/эластазным коктейлем, после чего проводили культивирование методом предельного разведения с применением среды, содержащей 6-тиогуанин. Только клетки 4Т1 являются устойчивыми к 6-тиогуанидину и могут быть количественно измерены путем подсчета числа колоний спустя 10-14 дней культивирования. Обработку по схеме два раза в сутки начинали на 17 день после имплантации, когда средние объемы опухолей составляли 84-90 мм3. В качестве контролей для mIL-10 и PEG-mIL-10 использовали буферные растворы Трис и Hepes, соответственно. В качестве меры метастазирования в легких использовали число метастатических колоний, полученных в культуре в расчете на одно легкое.
Введение PEG-mIL-10 или IL-10 мышам с привитой карциномой молочной железы 4Т1 уменьшает скорость метастазирования и увеличивает инфильтрацию CD8+ Т-клеток и экспрессию иммуностимулирующих цитокинов, измеренную количественным ОТ-ПЦР (таблицы 11 и 12). Число инфильтрирующих CD8+ Т-клеток было посчитано на репрезентативных срезах нескольких опухолей, иммунохимически окрашенных на присутствие поверхностного маркера CD8, и верифицировано окрашиванием с помощью антител к CD3 и к TCRαβ.
PEG-mIL-10 более эффективно индуцирует воспалительные цитокины, чем IL-10. Тотальную РНК из гомогенизированных образцов опухолей экстрагировали и подвергали обратной транскрипции так, как описано ранее (см., например, Homey, et al. (2000) J. Immunol. 164: 3465-3470). В комплементарной ДНК количественно проанализировали экспрессию цитокинов с помощью ПЦР-теста с флуорогенной 5-нуклеазой (см., например, Holland, et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. 88: 7276-7280). Специфические продукты ПЦР непрерывно измеряли на протяжении 40 циклов с помощью генетического анализатора ABI PRISM 7700 (Applied Biosystems). Полученные значения нормализовали по отношению к убиквитину. Логарифмически преобразованные данные подвергли статистическому анализу по Крускалу-Уоллису (метод медианы). Уровень экспрессии (логарифмические значения) соответствует количеству воспалительного цитокина, экспрессируемого в образце опухоли, таким образом, чем выше уровень экспрессии (логарифмические значения), тем больше количество воспалительного цитокина, экспрессируемого в образце опухоли.
Истощение популяции клеток иммунной системы
Популяции CD4+ и CD8+ Т-клеток истощали путем антителоопосредованной элиминации. Для этой цели 250 мкг CD4- или CDS-специфичных антител вводили еженедельно. Истощение популяции клеток верифицировали с помощью FACS и иммуногистохимического анализа.
Истощение популяции CD4+ Т-клеток у иммунодефицитных по В-клеткам мышей линии BALB/c (C.129-Igh-6tm1Cgn) с помощью антител к CD4 ингибирует действие PEG-hIL-10 на опухоли (таблица 13).
Истощение популяции CD8+ Т-клеток полностью ингибирует влияние PEG-mIL-10 нарост сингенных опухолей (таблица 14).
Частота дозирования IL-10 и остаточная концентрация в сыворотке
Исследования на мышах разработаны и проведены для улучшения понимания фармакокинетических параметров терапии IL-10 и на получение данных, полезных при оптимизации режимов лечения опухолей у людей с помощью рекомбинантного IL-10 (rhIL-10).
Мышам вводили опухолевые клетки PDV6, и позволяли опухолям расти в течение 2,5 недель до достижения объема 100 мм3. Затем группы мышей с опухолями (n=10/на группу) подвергали лечению идентичными еженедельными дозами (0,7 мг/кг/в неделю), путем введения 5 кДа моно-ди PEG-mIL-10 в виде а) одной болюсной подкожной инъекции раз в неделю, или b) нескольких подкожных инъекций в виде разделенных доз в течение недели, включая дважды в неделю (0,35 мг/кг), через день (~0,25 мг/кг, чтобы суммарная недельная доза составляла 0,7 мг/кг), и ежедневно (0,1 мг/кг/сутки). Поскольку все мыши в течение недели получали одинаковое количество лекарственного средства, то наблюдали схожие величины общей экспозиции (площади под кривой, ППК). Пиковая экспозиция была наибольшей у животных, получавших однократную дозу раз в неделю, тогда как минимальная экспозиция лекарственного средства (остаточная) была наибольшей у мышей, получавших меньшие, но ежедневные, дозы. К нашему удивлению, как отражено в таблице 15, у животных, получавших дозу ежедневно, наблюдался самый высокий противоопухолевый эффект, указывая на то, что остаточная экспозиция в плазме важна для противоопухолевого действия, тогда как влияние пиковой экспозиции на противоопухолевое действие не было определяющим.
Требуемую остаточную концентрацию в сыворотке далее изучали на двух опухолевых моделях: опухолях PDV6 у мышей C57BL/6 и клетках СТ26 рака толстой кишки у мышей Balb/C. Применяя стандартные процедуры, опухолям у мышей давали вырасти до 100 мм3, после чего начинали лечение путем введения 5 кДа моно-ди PEG mIL-10 в течение 4 недель. После этого измеряли остаточную концентрацию IL-10 в сыворотке у мышей с опухолями, получавших лечение по различным схемам. Затем проводили корреляцию между остаточной концентрацией IL-10 в сыворотке и конечным размером опухоли. Как показано в таблице 16, у мышей с остаточной концентрацией IL-10 в сыворотке свыше 1 нг/мл опухоли были стабильно меньше и происходило их отторжение.
Для подтверждения критической величины остаточной концентрации для человеческих клеток, к культурам моноцитов периферической крови человека (МКПК) добавляли hIL-10 в постепенно возрастающей концентрации. При этом культуры МКПК либо ничем не обрабатывали, либо стимулировали с помощью липополисахарида (ЛПС). Известно, что IL-10 ингибирует ЛПС-опосредованную активацию МКПК. Активность оценивали по секреции хемокина МСР-1. И ЛПС и IL-10 вызывают секрецию МСР-1, но ингибируют стимулирующее действие друг друга на данный хемокин. При концентрациях от 1 нг/мл и выше, IL-10 увеличивал секрецию МСР-1 в отсутствие ЛПС (ФИГ. 2А). Напротив, в МКПК, простимулированных ЛПС, добавление IL-10 в концентрации 1 нг/мл значительно ингибировало секрецию МСР-1 (ФИГ. 2В). Это подтвердило биологическую активность IL-10 для индукции и ингибирования соответствующих биологических процессов.
Влияние IL-10 на цитокины и холестерин у человека
Определение концентрации IL-10 в сыворотке у людей. Необходимое количество rhIL-10 вводили добровольцам подкожно или внутривенно, и в требуемые моменты времени после введения у них отбирали образцы цельной крови в пробирки, содержащие антикоагулянт гепарин. Сывороточные концентрации rhIL-10 или PEG-rhIL-10 определяли с помощью стандартного набора для твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) сэндвич-типа. Обычно тест ИФА был селективным, линейным и воспроизводимым в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 нг/мл, и предел количественного определения (ПКО) составлял 0,1 нг/мл. Образцы сыворотки также анализировали методом ИФА на присутствие антител, связывающих hIL-10. В дополнение этому, выбранные образцы сыворотки анализировали при помощи валидированного биологического теста, включающего применение линии тучных клеток МС9 мыши; клетки этой линии пролиферируют в ответ на действие IL-10. Данный биологический тест применяли для определения биологической активности rHuIL-10 и PEG-rHuIL-10, полученных в соответствии с протоколом GMP, и для определения биологической активности IL-10 в сыворотке больных. Как правило, определение концентрации и активности IL-10 методами ИФА и биологического тестирования давало согласующиеся значения.
Определение концентраций TNFα и IL-1β у людей. У больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, IL-10 выполняет противовоспалительную функцию, а TNFα и IL-1β являются ключевыми воспалительными цитокинами, высвобождаемыми при таких заболеваниях. Проводили определение концентраций TNFα и IL-1β в образцах крови, полученных от людей. Как правило, 3 мл венозной крови асептически отбирали непосредственно перед подкожным или внутривенным введением rhIL-10 (в 0 часов) и спустя 0,5, 2, 3,4, 6, 8, 12,16, 24, 48, 72 и 96 часов после введения дозы. Образцы анализировали при помощи теста высвобождения цитокинов в цельной крови в присутствии ЛПС и антикоагулянта, а также измеряли концентрации TNFα и IL-1β с помощью ИФА. ЛПС стимулировал высвобождение TNFα и IL-1β из клеток крови.
В образцах, собранных спустя 0,5-12 часов после введения индивидуумам внутривенной дозы rHuIL-10, высвобождение TNFα и IL-1β было подавлено. В образцах, собранных от индивидуумов, получивших подкожные дозы rHuIL-10, высвобождение TNFα и IL-1β было подавлено между 0,5 и 24 часами. Концентрации rHuIL-10 в сыворотке у данных людей определяли с помощью метода ИФА. Ингибирование TNFα и IL-1β коррелировало с концентрацией rHuIL-10 в сыворотке. Концентрация rhIL-10 в сыворотке повышалась после введения препарата и оставалась повышенной в течение 48 часов. Однако высвобождение TNFα и IL-1β ингибировалось только до тех пор, пока концентрация rHuIL-10 составляла 0,2 нг/мл и выше; высвобождение TNFα и IL-1β не ингибировалось, если концентрация составляла менее 0,1 нг/мл. Спустя 12 ч после внутривенного введения rHuIL-10 и спустя 24 ч после подкожного введения, концентрация в сыворотке падала ниже 0,2 нг/мл и наблюдалось высвобождение TNFα и IL-1β. Эти данные показывают, что для получения противовоспалительного эффекта у больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, необходимо достичь остаточной концентрации IL-10 в сыворотке 0,2 нг/мл или выше.
Обнаружение модуляции INFγ и холестерина под действием PEG-IL-10 у людей, больных раком. IL-10 индуцирует выработку IFNγ в CD8+ Т-клетках, и индукция IFNγ имеет важное значение для IL-10-опосредованного отторжения опухолей у мышей. Мыши, не имеющие IFNγ, были не способны отторгать опухоли при лечении с помощью PEG-rmIL-10 в концентрациях, вызывающих рассасывание опухолей у контрольных мышей (данные не приведены). Поэтому в сыворотке больных, получавших PEG-rhIL-10, производили измерение IFNγ.
После обучения, касающегося правильной техники введения, раковые больные ежедневно самостоятельно Подкожно вводили себе различные дозы PEG-rhIL-10. Концентрации IL-10 в сыворотке определяли с помощью ИФА сэндвич-типа так, как описано ранее. В образцах сыворотки, взятых до введения первой дозы, или после 28-дневного курса, измеряли IFNγ с применением теста Luminex на гранулах (Luminex Corp.; Остин, Техас).
Как показано в таблице 17, у больных, получавших 1 мкг/кг PEG-IL-10, остаточные уровни IL-10 в сыворотке составляли от ~0,4 до ~1,1 нг/мл, тогда как у больных, получавших дозу 2,5 мкг/кг PEG-IL-10, остаточные уровни IL-10 в сыворотке составляли от ~0,4 до ~2,6 нг/мл.
Сигнал IFNγ передается главным образом по Jak-Stat пути. Jak-Stat сигнализация включает последовательное рекрутирование рецепторов и активацию членов семейства киназ Janus (Jak : Jak 1-3 и Tyk2) и Stat (Stat 1-6, включая Stat5a и Stat5b), позволяющую контролировать транскрипцию целевых генов через специфические ответные элементы. Поскольку такой механизм передачи сигнала характерен для многих членов надсемейства цитокиновых рецепторов, вызываемая IFNγ сигнализация через Jak-Stat является современной парадигмой передачи сигнала цитокиновыми рецепторами II класса. Как показано в таблице 17, больные с остаточным уровнем в сыворотке 1 нг/мл или более, демонстрировали индукцию IFNγ в сыворотке, тогда как у больных с остаточными уровнями IL-10 в сыворотке ниже 1 нг/мл отсутствовала индукция IFNγ. В таблице 17, индукция IFNγ соответствует значениям, превышающим 1.
Эти данные указывают на то, что для получения терапевтического эффекта в ситуации рака/опухоли необходимо достижение остаточной концентрации IL-10 в сыворотке 1 нг/мл или выше. Важным является то, что именно остаточная концентрация в сыворотке, а не уровень дозы, является определяющим фактором индукции IFNγ.
В образцах сыворотки, взятых у раковых больных до начала введения, или спустя неделю ежедневного подкожного введения (1 мкг/кг; 2,5 мкг/кг; или 5 мкг/кг; n=3-4 больных на дозу), измеряли содержание холестерина. Согласно таблице 18, у больных, получавших 1 мкг/кг, средняя дневная концентрация холестерина в сыворотке достигала 0,4 нг/мл, что соответствует 7,8% снижению уровня холестерина; у больного, получавшего 2,5 мкг/кг, средняя дневная концентрация холестерина в сыворотке достигала 1 нг/мл, что соответствует 19% снижению уровня холестерина; у больного, получавшего 5 мкг/кг, средняя дневная концентрация холестерина в сыворотке достигала 2 нг/мл, что соответствует 38% снижению уровня холестерина. Таким образом, каждая из схем дозирования приводила к терапевтически значимому снижению уровня холестерина в сыворотке, что указывает на эффективность остаточных концентраций IL-10 в сыворотке приблизительно от 0,2 нг/мл до 0,4 нг/мл.
В настоящем документе описаны конкретные варианты реализации данного изобретения, включая наилучший из известных изобретателям способов реализации. При чтении вышеупомянутого описания лицам, работающим в данной области техники, могут стать очевидны вариации раскрытых способов реализации, и мы ожидаем, что данные квалифицированные специалисты смогут использовать такие вариации в случае необходимости. Соответственно, предполагается, что данное изобретение будет осуществляться иначе, чем описано в настоящем документе, и что оно включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения, в степени, допускаемой соответствующим законодательством. Сверх того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех их возможных вариантах входит в настоящее изобретение, если иное не указано в данной заявке или это явным образом противоречит контексту.
Все публикации, патентные заявки, номера патентов и другие источники, использованные в настоящем описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы в отношении каждой отдельной публикации или патентной заявки было конкретно и индивидуально указано, что она включена посредством ссылки.
Claims (17)
1. Способ лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у человеческого субъекта, включающий введение человеческому субъекту терапевтически эффективного количества ПЭГ-IL-10 агента, в котором указанного количества достаточно для поддержания средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке, составляющей, по меньшей мере, 1,0 нг/мл в течение некоторого периода времени, равного, по меньшей мере, 1 неделе,
при этом средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 90% указанного периода времени,
где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке составляет по меньшей мере 1,5 нг/мл.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 95% указанного периода времени.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 98% указанного периода времени.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что IL-10 агент представляет собой зрелый IL-10 человека.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что IL-10 агент представляет собой вариант зрелого IL-10 человека, где вариант сохраняет приемлемый уровень активности IL-10.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ПЭГ-IL-10 агент содержит по меньшей мере одну молекулу ПЭГ, ковалентно присоединенную к по меньшей мере одному аминокислотному остатку по меньшей мере одной субъединицы IL-10.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ПЭГ-IL-10 агент содержит смесь монопегилированного и дипегилированного IL-10.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ПЭГ компонент ПЭГ-IL-10 агента имеет молекулярную массу от 5 кДа до 20 кДа.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ПЭГ компонент ПЭГ-IL-10 агента имеет молекулярную массу более 20 кДа.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что модификация содержит линкер.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ПЭГ-IL-10 агент вводят субъекту по меньшей мере один раз в сутки.
13. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного профилактического или терапевтического агента.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке составляет по меньшей мере 1,25 нг/мл.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке составляет по меньшей мере 1,75 нг/мл.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361813563P | 2013-04-18 | 2013-04-18 | |
US61/813,563 | 2013-04-18 | ||
PCT/US2014/034247 WO2014172392A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-04-15 | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015149387A RU2015149387A (ru) | 2017-05-19 |
RU2679889C2 true RU2679889C2 (ru) | 2019-02-14 |
Family
ID=51731807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015149387A RU2679889C2 (ru) | 2013-04-18 | 2014-04-15 | Способы применения интерлейкина-10 для лечения заболеваний и расстройств |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9943568B2 (ru) |
EP (1) | EP2986306A4 (ru) |
JP (2) | JP2016519108A (ru) |
CN (2) | CN106913865A (ru) |
AU (1) | AU2014254019B2 (ru) |
BR (1) | BR112015026122A8 (ru) |
CA (1) | CA2908198A1 (ru) |
HK (1) | HK1215681A1 (ru) |
MX (1) | MX2015014438A (ru) |
RU (1) | RU2679889C2 (ru) |
WO (1) | WO2014172392A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810750C2 (ru) * | 2020-12-10 | 2023-12-28 | Акционерное общество "БИОКАД" | Иммуноцитокин для активации IL-10Rα рецептора человека и его применение |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2379115T3 (da) * | 2008-12-17 | 2018-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Fremstilling og anvendelse af mono- og di-PEG-IL-10 |
BR112015026122A8 (pt) | 2013-04-18 | 2020-01-21 | Armo Biosciences Inc | agente de polietileno glicol-il-10 (peg-il-10), seu uso, composição farmacêutica, contentor estéril e kit |
US9823255B2 (en) | 2013-06-17 | 2017-11-21 | Armo Biosciences, Inc. | Method for assessing protein identity and stability |
US10010588B2 (en) | 2013-08-30 | 2018-07-03 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of using pegylated interleukin-10 for treating hyperlipidemia |
US11413332B2 (en) | 2013-11-11 | 2022-08-16 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
US10293043B2 (en) | 2014-06-02 | 2019-05-21 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of lowering serum cholesterol |
WO2016060996A2 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Armo Biosciences, Inc. | Interleukin-15 compositions and uses thereof |
WO2016064817A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
US10618970B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-04-14 | Armo Biosciences, Inc. | Method of treating cancer with IL-10 and antibodies that induce ADCC |
AU2016268403A1 (en) * | 2015-05-28 | 2017-12-07 | Armo Biosciences, Inc. | Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer |
CA2986774A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
EP3341012A4 (en) * | 2015-08-25 | 2019-03-20 | Armo Biosciences, Inc. | METHOD FOR USE OF INTERLEUKIN-10 FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES AND SUFFERING |
JP2019505493A (ja) * | 2016-01-05 | 2019-02-28 | アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | 疾患及び障害を治療するためにインターロイキン10を使用する方法 |
CA3008287A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Armo Biosciences, Inc. | Interleukin-10 in production of antigen-specific cd8+ t cells and methods of use of same |
BR102019007044A2 (pt) | 2019-04-05 | 2021-12-28 | Universidade Federal de Uberlândia | Peptídeos sintéticos com afinidade ao receptor de interleucina-10, composição farmacêutica e uso dos mesmos como imunomuduladores no tratamento de doenças autoimunes, inflamatórias ou alérgicas |
CN110724204B (zh) * | 2019-11-18 | 2021-10-22 | 广东菲鹏制药股份有限公司 | Fc融合蛋白的纯化方法 |
KR20230009430A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-17 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 신규 il10 효능제 및 그의 사용 방법 |
WO2023114958A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Xalud Therapeutics, Inc. | Dosing regimen for il-10 encoding expression construct |
WO2023137227A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Karma Biotechnologies | Multi-vesicular lipid nanoparticle tolerogenic vaccines for induction of systemic immune tolerance in vivo |
WO2024058196A1 (en) * | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Okinawa Institute Of Science And Technology School Corporation | New synthetic drugs for treating alzheimer's disease |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2120802C1 (ru) * | 1992-08-20 | 1998-10-27 | Шеринг Корпорейшн | Фармацевтическая композиция, предназначенная для торможения зависимой от интерлейкина-2 пролиферации опухолевых клеток, увеличения содержания интерферона, лечения воспалительных заболеваний кишечника, потенцирования торможения производства цитокина и ограничения или торможения аллергической реакции замедленного типа |
US20020044921A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Seoju Lee | Pegylated interleukin-10 |
US20080081031A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Schering Corporation | Use of Pegylated IL-10 to Treat Cancer |
US20110250163A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-10-13 | Schering Corporation | Mono- and di-peg il-10 production; and uses |
Family Cites Families (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63152393A (ja) | 1986-07-03 | 1988-06-24 | Takeda Chem Ind Ltd | グリコシル誘導体 |
US4965195A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-23 | Immunex Corp. | Interleukin-7 |
US5714585A (en) | 1987-10-26 | 1998-02-03 | Sterling Winthrop, Inc. | Antibodies that are immunoreactive with interleukin-7 |
US5032396A (en) | 1989-02-17 | 1991-07-16 | Immunex Corporation | IL-7 to stimulate platelet production |
US5231012A (en) | 1989-06-28 | 1993-07-27 | Schering Corporation | Nucleic acids encoding cytokine synthesis inhibitory factor (interleukin-10) |
US6217857B1 (en) | 1989-06-28 | 2001-04-17 | Schering Corporation | Cytokine synthesis inhibitory factor (IL-10) and pharmaceutical compositions thereof |
US5229115A (en) | 1990-07-26 | 1993-07-20 | Immunex Corporation | Adoptive immunotherapy with interleukin-7 |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
IE68836B1 (en) | 1991-01-16 | 1996-07-10 | Schering Corp | Use of interleukin-10 in adoptive immunotherapy of cancer |
CZ282523B6 (cs) | 1991-01-16 | 1997-07-16 | Schering Corporation | Iterleukin - 10 pro léčení nádorů, farmaceutický prostředek jej obsahující, jeho použití a způsob výroby |
US5624823A (en) | 1991-11-22 | 1997-04-29 | The General Hospital Corporation | DNA encoding procine interleukin-10 |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
WO1994017773A2 (en) | 1993-02-01 | 1994-08-18 | Université Libre de Bruxelles | Use of a pharmaceutical composition comprising an effective amount of interleukin-10, an analog and/or an agonist of interleukin-10 |
US5328989A (en) | 1993-03-05 | 1994-07-12 | Schering-Plough | Purification of human interleukin-10 from a cell culture medium |
US5552303A (en) | 1993-03-08 | 1996-09-03 | Immunex Corporation | DNA encoding epithelium-derived T-cell factor |
WO1994022473A1 (en) | 1993-04-01 | 1994-10-13 | University Of Washington | Use of interleukin 7 to improve vaccine potency |
US5665345A (en) | 1993-05-24 | 1997-09-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of inhibiting viral replication using IL-10 |
ZA945434B (en) | 1993-07-26 | 1995-01-23 | Schering Corp | Agonists and antagonists of human interleukin-10 |
GB9317618D0 (en) | 1993-08-24 | 1993-10-06 | Royal Free Hosp School Med | Polymer modifications |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
EP0740552A1 (en) | 1994-01-20 | 1996-11-06 | Schering Corporation | Use of il-10 to stimulate peripheral blood mononuclear cell cytolytic activity |
US5696234A (en) | 1994-08-01 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Muteins of mammalian cytokine interleukin-13 |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US6410008B1 (en) | 1994-12-12 | 2002-06-25 | Beth Israel Hospital Association | Chimeric IL-10 proteins and uses thereof |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5866134A (en) | 1995-03-24 | 1999-02-02 | Schering Corporation | Method for enhancing the antibody response to specific antigens with Interleukin-10 |
US20030026789A1 (en) | 1995-05-03 | 2003-02-06 | Richard J. Gregory | Gene therapy using replication competent targeted adenoviral vectors |
US5770190A (en) | 1995-07-14 | 1998-06-23 | Schering Corporation | Method of treatment of acute leukemia with inteleukin-10 |
GB2304047A (en) | 1995-08-09 | 1997-03-12 | Univ Manchester | Pharmaceutical compositions containing cytokines |
US5744451A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-28 | Warner-Lambert Company | N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5789244A (en) | 1996-01-08 | 1998-08-04 | Canji, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems |
US6248514B1 (en) | 1996-07-09 | 2001-06-19 | Canji, Inc. | Methods for measuring viral infectivity |
US5759859A (en) | 1996-07-15 | 1998-06-02 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sensor and method for detecting trace underground energetic materials |
US5945097A (en) | 1996-09-06 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Method for lowering cholesterol levels with interleukin-10 |
US5989867A (en) | 1996-09-23 | 1999-11-23 | Knappe; Andrea | DNA encoding IL-10-like homologue; related reagents |
US20030060434A1 (en) | 1997-02-18 | 2003-03-27 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
US6660258B1 (en) | 1997-05-09 | 2003-12-09 | Pharma Pacific Pty Ltd | Oromucosal cytokine compositions and uses thereof |
ES2297889T3 (es) | 1997-07-14 | 2008-05-01 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivados de hormona de crecimiento y proteinas relacionadas. |
US5985263A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
WO1999034833A1 (en) | 1998-01-07 | 1999-07-15 | Shearwater Polymers, Incorporated | Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom |
US5994134A (en) | 1998-05-04 | 1999-11-30 | Canji, Inc. | Viral production process |
HU226602B1 (en) | 1998-10-15 | 2009-04-28 | Canji | Selectively replicating viral vectors, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them |
US7001770B1 (en) | 1998-10-15 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Calpain inhibitors and their applications |
WO2000022124A2 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Canji, Inc. | Methods and compositions to induce antitumor response |
AU2344100A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Canji, Inc. | Viral vectors with late transgene expression |
US6428985B1 (en) | 1998-12-02 | 2002-08-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunosuppressive structural definition of IL-10 |
CA2356010A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Treatment of hepatitis c virus infections with interleukin-10 |
US7666400B2 (en) * | 2005-04-06 | 2010-02-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | PEGylation by the dock and lock (DNL) technique |
ES2235889T3 (es) | 1999-05-25 | 2005-07-16 | Canji, Inc. | Terapia genica de la enfermedad pulmonar. |
WO2001005821A2 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Maria Teresa Bejarano | Viral il-10 for the inhibition of angiogenesis, tumorigenesis and metastasis |
US6464976B1 (en) | 1999-09-07 | 2002-10-15 | Canji, Inc. | Methods and compositions for reducing immune response |
AU1087701A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Canji, Inc. | Targeted vectors |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US20030186386A1 (en) | 2000-02-11 | 2003-10-02 | Hansen Christian Karsten | Interleukin 10 |
AU2001231532A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-20 | Maxygen Aps | Improved interleukin 10 |
AU2001286405B2 (en) * | 2000-07-31 | 2007-05-10 | Yale University | Innate immune system-directed vaccines |
US20020081736A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-06-27 | Conroy Susan E. | Nucleic acid delivery |
JP2002142770A (ja) | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Dnavec Research Inc | 循環系への遺伝子送達用パラミクソウイルスベクター |
US6838452B2 (en) * | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
EP1234583A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | PEG-conjugates of HGF-NK4 |
WO2002085300A2 (en) | 2001-04-23 | 2002-10-31 | The Regents Of The University Of California | Methods of using interleukin-7 to modulate physiological processes in mammalian pulmonary fibroblasts |
GB0212648D0 (en) | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Immunoclin Lab Ltd | Treatment with cytokines |
EP1391513A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-25 | Cytheris | IL-7 drug substance, IL-7 comprising composition, preparation and uses thereof |
DE60332358D1 (de) | 2002-09-09 | 2010-06-10 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | Protease-resistente modifizierte interferon alpha polypeptide |
US20040142893A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-07-22 | Uichi Ikeda | Methods for treating and preventing vascular disease |
AU2003280315A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Maxygen, Inc. | Conjugates of interleukin-10 and polymers |
WO2004050090A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Maria Grazia Roncarolo | Rapamycin and il-10 for the treatment of immune diseases |
AU2003303222A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Universiteit Gent | Mutant proteins showing increased secretion |
CA2508660C (en) | 2002-12-23 | 2013-08-20 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
EP1628618A4 (en) | 2002-12-26 | 2009-09-09 | Mountain View Pharmaceuticals | POLYMER CONJUGATES OF CYTOKINES, CHEMOKINS, GROWTH FACTORS, POLYPEPTIDE HORMONES AND ANTAGONISTS THEREOF WITH PRESERVED RECEPTOR BINDING ACTIVITY |
US20050214859A1 (en) | 2003-03-03 | 2005-09-29 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
ES2340494T3 (es) | 2003-04-15 | 2010-06-04 | Glaxosmithkline Llc | Mutantes de sustitucion de il-18 humana y sus conjugados. |
KR20060012661A (ko) | 2003-06-04 | 2006-02-08 | 캔지, 인크. | 인터페론 요법을 위한 방법 및 조성물 |
US7261882B2 (en) | 2003-06-23 | 2007-08-28 | Reagents Of The University Of Colorado | Methods for treating neuropathic pain by administering IL-10 polypeptides |
JPWO2005033307A1 (ja) | 2003-09-30 | 2006-12-14 | 技術研究組合 生物分子工学研究所 | 新規のリフォールディング方法およびその方法によって得られたタンパク質 |
DE602004025509D1 (de) | 2003-11-28 | 2010-03-25 | Univ Sydney | Virales latentphasen-interleukin-10-(vii-10) und verwendungen davon |
BRPI0418286A (pt) | 2003-12-30 | 2007-05-02 | Merck Patent Gmbh | proteìnas de fusão de il-7 |
US20060078942A1 (en) | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
TWI417303B (zh) | 2004-03-11 | 2013-12-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | 經由還原胺化作用製得之羥烷基澱粉及蛋白質的接合物 |
EP2409713B1 (en) | 2004-08-10 | 2015-07-22 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans |
US20060046961A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Mckay William F | Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions |
CN100334112C (zh) | 2004-10-15 | 2007-08-29 | 上海海欣生物技术有限公司 | 人白细胞介素15与Fc融合蛋白 |
CA2591297C (en) | 2004-12-09 | 2015-01-13 | Stephen D. Gillies | Il-7 variants with reduced immunogenicity |
JP4621743B2 (ja) | 2004-12-13 | 2011-01-26 | カンジ,インコーポレイテッド | 複製欠損アデノウイルスの産生のための細胞株 |
GB0500643D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-23 | Renovo Ltd | Medicaments |
WO2006094530A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Siegfried Ltd. | Di-polymer protein conjugates and processes for their preparation |
JP5336175B2 (ja) * | 2005-03-15 | 2013-11-06 | ガニアル・イミュノセラピューティクス・インコーポレーテッド | 免疫調整剤活性を有する化合物 |
UY29460A1 (es) | 2005-04-08 | 2006-11-30 | Noxxon Pharma Ag | Acidos nucleicos de union a ghrelin |
EP1901769A2 (en) | 2005-05-02 | 2008-03-26 | Avigen, Inc. | Use of cytokine-derived peptides in treatment of pain and neurodegenerative disease |
EP1891103B1 (en) | 2005-05-31 | 2009-12-23 | The Regents of the University of Colorado | Mutant il-10 |
US8945857B2 (en) | 2005-07-01 | 2015-02-03 | John Schrader | Methods of isolating cells and generating monoclonal antibodies |
EP1746161A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-24 | Cytheris | Glycosylated IL-7, preparation and uses |
DE602006018969D1 (de) | 2005-10-04 | 2011-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Herstellung und reinigung von il-29 |
WO2007061657A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-31 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Interleukin-10 compositions for the treatment of adenocarcinomas |
EP1974044B1 (en) | 2005-12-12 | 2011-01-26 | CANJI, Inc. | Adenoviral expression vectors having an expression cassette in the e1 region and an inactivated e2b polymerase |
US7868139B2 (en) | 2006-01-24 | 2011-01-11 | Uab Research Foundation | Compositions and methods for the identification and treatment of immune-mediated inflammatory diseases |
EP2034014A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-03-11 | Dnavec Corporation | Therapeutic agent for alzheimer's disease |
WO2008060356A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-05-22 | Canji, Inc. | Methods and compositions for gene therapy |
EP2078201A2 (en) | 2006-10-05 | 2009-07-15 | Agency for Science, Technology and Research | Dengue diagnosis and treatment |
JP5220025B2 (ja) | 2006-12-04 | 2013-06-26 | プロメディオール, インコーポレイテッド | 線維症疾患を処置するための併用療法 |
CN101675067B (zh) | 2007-01-19 | 2013-09-11 | 凯制药公司 | 肽组合物的修饰以提高稳定性和递送效率 |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
CN104710518A (zh) | 2007-07-31 | 2015-06-17 | 阿菲博迪公司 | 新白蛋白结合组合物、方法及应用 |
WO2009036568A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | University Health Network | Methods and compositions for treating tumors and viral infections |
US9550827B2 (en) | 2007-10-19 | 2017-01-24 | The Regents Of The University Of California | Methods for ameliorating and preventing central nervous system inflammation |
US7960145B2 (en) | 2007-11-08 | 2011-06-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Compositions and methods for generating antibodies |
GB0724231D0 (en) | 2007-12-12 | 2008-01-30 | Renono Ltd | Methods for inhibiting scarring |
US8927694B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-01-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
US8840889B2 (en) | 2009-08-13 | 2014-09-23 | The Johns Hopkins University | Methods of modulating immune function |
WO2011044186A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Human single-chain t cell receptors |
CA2777226A1 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Pfizer Inc. | Cancer treatment |
EP2493921B1 (en) | 2009-10-30 | 2018-09-26 | Albumedix Ltd | Albumin variants |
CA2782004A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Biotest Ag | Humanized anti-il-10 antibodies for the treatment of systemic lupus erythematosus (sle) |
DK2542590T4 (da) | 2010-03-05 | 2020-07-13 | Univ Johns Hopkins | Sammensætninger og fremgangsmåde til målrettede immunomodulatoriske antistof-fer og fusionproteiner |
SG186302A1 (en) | 2010-06-16 | 2013-02-28 | Abbott Lab | Comparison of protein samples |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
NZ604805A (en) | 2010-07-09 | 2014-09-26 | Affibody Ab | Polypeptides |
US8759617B2 (en) | 2010-09-21 | 2014-06-24 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Method for extraction and purification of recombinant proteins from transgenic plants |
BR112013007442A2 (pt) | 2010-09-28 | 2019-09-24 | Amylin Pharmaceuticals Llc | polipeptídeos construídos tendo duração de ação realçada |
EP2621515B1 (en) | 2010-09-28 | 2017-03-29 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | A chimeric seal-human leptin polypeptide with increased solubility |
GB201018289D0 (en) * | 2010-10-29 | 2010-12-15 | Biocopea Ltd | Treatment of respiratory disorders |
US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US9987308B2 (en) | 2011-03-23 | 2018-06-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
CN102145178B (zh) | 2011-04-15 | 2012-09-26 | 北京凯因科技股份有限公司 | Peg化白介素15 |
EP2537933A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
WO2013012414A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Medimmune, Llc | Dosing regimens for treatment of cea-expressing cancers |
US20140256626A1 (en) | 2011-10-18 | 2014-09-11 | Prolynx Llc | Peg conjugates of exenatide |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
CN104204218A (zh) | 2012-01-26 | 2014-12-10 | 安姆根有限公司 | 生长分化因子15 (gdf-15)多肽 |
EP2820033A4 (en) | 2012-02-29 | 2015-01-07 | Ambrx Inc | INTERLEUKIN 10 POLYPEPTIDE CONJUGATES AND ITS USES |
US20150118244A1 (en) | 2012-05-10 | 2015-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-tumor antibodies as predictive or prognostic biomarkers of efficacy and survival in ipilimumab-treated patients |
EP2947111B1 (en) | 2013-01-17 | 2018-03-07 | Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. | Monofunctional branched polyethyleneglycol and bio-related substance modified by same |
BR112015026122A8 (pt) | 2013-04-18 | 2020-01-21 | Armo Biosciences Inc | agente de polietileno glicol-il-10 (peg-il-10), seu uso, composição farmacêutica, contentor estéril e kit |
US11413332B2 (en) | 2013-11-11 | 2022-08-16 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
US20160375101A1 (en) | 2014-01-15 | 2016-12-29 | Armo Biosciences, Inc. | Methods of Using Interleukin-10 for Treating Diseases and Disorders |
US11028143B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Enhanced antigen presenting ability of RNA CAR T cells by co-introduction of costimulatory molecules |
MA39711A (fr) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Nektar Therapeutics | Conjugués d'une fraction d'il-15 et d'un polymère |
MA41957A (fr) | 2015-03-11 | 2018-02-28 | Nektar Therapeutics | Conjugués d'une fraction d'il-7 et d'un polymère |
AU2016268403A1 (en) | 2015-05-28 | 2017-12-07 | Armo Biosciences, Inc. | Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer |
-
2014
- 2014-04-15 BR BR112015026122A patent/BR112015026122A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-04-15 AU AU2014254019A patent/AU2014254019B2/en active Active
- 2014-04-15 WO PCT/US2014/034247 patent/WO2014172392A1/en active Application Filing
- 2014-04-15 EP EP14784959.0A patent/EP2986306A4/en not_active Withdrawn
- 2014-04-15 CN CN201710248972.6A patent/CN106913865A/zh active Pending
- 2014-04-15 MX MX2015014438A patent/MX2015014438A/es unknown
- 2014-04-15 US US14/779,929 patent/US9943568B2/en active Active
- 2014-04-15 JP JP2016509037A patent/JP2016519108A/ja active Pending
- 2014-04-15 CA CA2908198A patent/CA2908198A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-15 RU RU2015149387A patent/RU2679889C2/ru active
- 2014-04-15 CN CN201480024021.5A patent/CN105209054A/zh active Pending
-
2016
- 2016-03-30 HK HK16103683.8A patent/HK1215681A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,717 patent/US10357545B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-05 JP JP2019039762A patent/JP2019123719A/ja active Pending
- 2019-06-03 US US16/429,635 patent/US20190314456A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2120802C1 (ru) * | 1992-08-20 | 1998-10-27 | Шеринг Корпорейшн | Фармацевтическая композиция, предназначенная для торможения зависимой от интерлейкина-2 пролиферации опухолевых клеток, увеличения содержания интерферона, лечения воспалительных заболеваний кишечника, потенцирования торможения производства цитокина и ограничения или торможения аллергической реакции замедленного типа |
US20020044921A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Seoju Lee | Pegylated interleukin-10 |
US20080081031A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Schering Corporation | Use of Pegylated IL-10 to Treat Cancer |
US20110250163A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-10-13 | Schering Corporation | Mono- and di-peg il-10 production; and uses |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MATTOS A. et al. PEGylation of interleukin-10 improves the pharmacokinetic profile and enhances the antifibrotic effectivity in CCl4-induced fibrogenesis in mice// J Control Release. 2012 Aug 20;162(1):84-91. * |
НИКИТИН И.Г. и др. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень от 01.03.2003 [он-лайн][найдено 03.04.2018] Найдено из Интернет: https://medi.ru/info/9408/ . * |
НИКИТИН И.Г. и др. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень от 01.03.2003 [он-лайн][найдено 03.04.2018] Найдено из Интернет: https://medi.ru/info/9408/ . MATTOS A. et al. PEGylation of interleukin-10 improves the pharmacokinetic profile and enhances the antifibrotic effectivity in CCl4-induced fibrogenesis in mice// J Control Release. 2012 Aug 20;162(1):84-91. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810750C2 (ru) * | 2020-12-10 | 2023-12-28 | Акционерное общество "БИОКАД" | Иммуноцитокин для активации IL-10Rα рецептора человека и его применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014254019B2 (en) | 2018-09-27 |
HK1215681A1 (zh) | 2016-09-09 |
BR112015026122A2 (pt) | 2017-07-25 |
CN106913865A (zh) | 2017-07-04 |
US10357545B2 (en) | 2019-07-23 |
MX2015014438A (es) | 2016-05-18 |
RU2015149387A (ru) | 2017-05-19 |
US9943568B2 (en) | 2018-04-17 |
WO2014172392A1 (en) | 2014-10-23 |
US20180250364A1 (en) | 2018-09-06 |
US20160058838A1 (en) | 2016-03-03 |
AU2014254019A1 (en) | 2015-10-29 |
JP2019123719A (ja) | 2019-07-25 |
US20190314456A1 (en) | 2019-10-17 |
EP2986306A1 (en) | 2016-02-24 |
EP2986306A4 (en) | 2016-12-07 |
CA2908198A1 (en) | 2014-10-23 |
JP2016519108A (ja) | 2016-06-30 |
BR112015026122A8 (pt) | 2020-01-21 |
CN105209054A (zh) | 2015-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2679889C2 (ru) | Способы применения интерлейкина-10 для лечения заболеваний и расстройств | |
US10653751B2 (en) | Methods of treating cancer metastasis by using interleukin-10 | |
US10350270B2 (en) | Interleukin-15 compositions and uses thereof | |
JP7121496B2 (ja) | 癌治療で使用するためのペグ化インターロイキン-10 | |
US20160068583A1 (en) | Interleukin-10 Compositions and Uses Thereof | |
US20180360977A1 (en) | Interleukin-15 Compositions and Uses Thereof | |
US20190307849A1 (en) | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |