CN103476409A - 治疗丙肝病毒感染的阿拉泊韦 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及亲环蛋白抑制剂在治疗慢性丙肝病毒感染中的用途。

Description

治疗丙肝病毒感染的阿拉泊韦
本公开涉及结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，其是亲环蛋白抑制剂，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。
环孢菌素包含一类结构上独特、环状、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有药理学(特别是免疫抑制或抗炎)活性。首先分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢霉素(Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。
已鉴定了强结合亲环蛋白但非免疫抑制性的环孢菌素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，也发现其对丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通过引用全文纳入本文的WO2006/038088描述了将阿拉泊韦用于治疗HCV的方法和组合物。阿拉泊韦(DEB025或Debio-025)是亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用模式是通过抑制宿主蛋白，特别是直接参与HCV复制的亲环蛋白A。
丙肝病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中单独的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受到HCV慢性感染，因此发生严重危及生命的肝病的风险增加。持续感染HCV(其已被鉴定为非甲型、非乙型肝炎的主要致病原)被认为与肝病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌紧密相关。这些肝病的发展是重大的公共卫生问题。
HCV患者的现有标准治疗由干扰素和利巴韦林组成。治疗持续时间和利巴韦林剂量取决于治疗的基因型。在标准治疗后，基因型2和3的患者的持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型1的患者仅为40-50%。此外，副作用显著且包括肌痛、关节痛、头痛、发烧、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。现有标准治疗是用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗。
编码干扰素λ3的白介素28B基因(IL28B)区域内的遗传变异已显示对于感染HCV的患者对标准治疗的治疗应答是关键性的。根据IL28B基因附近的染色体19上鉴定的SPN，rs12979860SNP与慢性HCV感染患者中对标准治疗的应答强烈相关，其位于IL28B基因上游3千碱基处且是双等位基因C/T多态性。个体可携带2个拷贝的C等位基因，或2个拷贝的T等位基因或T和C等位基因，因此可存在3种基因型：IL28B C/C、IL28B T/T或IL28B T/C。基因型IL28B T/T和T/C在下文称为IL28B非C/C基因型。
有IL28B C/C基因型的患者最可能产生最佳治疗结果，而有非C/C基因型的患者对标准治疗的应答不太良好。
当感染HCV基因型1的患者用直接抗病毒剂特拉泼维和标准治疗治疗时，基因型IL28B C/C、IL28B非C/C实现的持续病毒学应答分别为84%和32%(参见Gohl,P.,IL28B(Interleukin28B)-gene polymorphism:impact on natural course andtreatment of hepatitis C Bioscientia(《IL28B(白介素28B)-基因多态性：对丙肝Bioscientia的自然进程和治疗的影响》),2011)。
显然有基因型IL28B C/C的患者显示持续病毒学应答的比例明显高于IL28B非C/C基因型的患者。
令人惊讶地，我们发现亲环蛋白抑制剂特别是阿拉泊韦能有效用于治疗IL28B非C/C基因型的患者中的HCV。我们发现使用阿拉泊韦时，IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型1感染取得了特别令人满意的治疗结果。此外，发现亲环蛋白抑制剂特别是阿拉泊韦还能有效用于IL28B C/C基因型患者的HCV治疗。
本发明还提供用于治疗或预防IL28B非C/C基因型、初治患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染或HCV诱导的病症的阿拉泊韦。
因此，本发明提供用阿拉泊韦的新型抗HCV治疗，特别是治疗IL28B非C/C基因型患者中丙肝病毒基因型1感染的方法，所述方法包含在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次向患者施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
此外，本公开提供了治疗慢性丙肝基因型1感染的方法，所述方法包含首先确定患者的IL28B基因型，第二，单独或与标准治疗联合施用阿拉泊韦。
发明内容
进一步地，描述以下内容：
1.1一种预防或治疗IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝感染或HCV诱导的病症的方法，所述方法包含在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次向所述患者施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
1.2一种抑制IL28B非C/C基因型患者中HCV复制的方法，所述方法包含在初始阶段以600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
1.3一种在具有IL28B非C/C基因型的移植受体中防止HCV感染复发的方法，所述方法包含在初始阶段以600mg的量每天两次向所述受体施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
1.4一种预防或治疗IL28B C/C基因型患者中慢性丙肝感染或HCV诱导的病症的方法，所述方法包含在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次向所述患者施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
1.5一种抑制IL28B C/C基因型患者中HCV复制的方法，所述方法包含在初始阶段以600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
1.6一种在具有IL28B C/C基因型的移植受体中防止HCV感染复发的方法，所述方法包含在初始阶段以600mg的量每天两次向所述受体施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
2.阿拉泊韦在制备用于如上所述任何方法的药物组合物中的用途。
3.阿拉泊韦在制备用于如上所述任何方法的药物中的用途。
4.一种用于如上所述任何方法的药物组合物，所述组合物包含阿拉泊韦以及其一种或多种制药上可接受的稀释剂或运载体。
5.一种治疗方案，所述方案包含在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，其中阿拉泊韦在初始和第二阶段中与标准治疗联合施用于IL28B非C/C基因型患者；
6.一种治疗慢性丙肝基因型1感染的方法，所述方法包含
(i)确定患者的IL28B基因型
(ii)在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，且其中阿拉泊韦在初始和第二阶段中与标准治疗联合施用于IL28B非C/C基因型患者；
(iii)在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，且其中阿拉泊韦在初始和第二阶段中与标准治疗联合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中该治疗持续时间相较基因型1患者的经批准的标准治疗的治疗持续时间减半。
7.一种包装，所述包装包括含有上述阿拉泊韦的药物组合物以及说明书，该说明书指示在初始阶段以约600mg的量每天两次施用所述组合物；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
8.一种治疗慢性丙肝感染的试剂盒。
本文还考虑减少患者中HCV RNA的方法，所述方法包含向患者施用：阿拉泊韦、干扰素；和利巴韦林，其中施用初始阶段阿拉泊韦的量为约400-约600mg，每天两次；然后施用第二阶段的阿拉泊韦，量为约600或约800mg，每天一次。
本发明的其他实施方案涉及治疗IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝基因型1感染的方法，所述方法包含向患者联合施用阿拉泊韦以及标准治疗，其中在初始阶段以600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
本发明的其他实施方案涉及治疗慢性丙肝基因型1感染的方法，所述方法包含
(i)确定患者的IL28B基因型
(ii)以约400-约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，且其中在初始和第二阶段中阿拉泊韦与标准治疗联合施用于IL28B非C/C基因型患者；
(iii)以约400-约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，且其中在初始和第二阶段中阿拉泊韦与标准治疗联合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中该治疗持续时间相较于基因型1患者的经批准的标准治疗的治疗持续时间减半。
本申请还涵盖了药物组合，所述组合包括包含阿拉泊韦的第一制药上可接受制剂，包含干扰素的第二制药上可接受制剂和包含利巴韦林的第三制药上可接受制剂，其中所述第一、第二和第三制剂包装在用于治疗慢性丙肝感染的试剂盒中。
发明详细描述
图1显示根据本文所公开方法在IL28B C/C基因型患者中用阿拉泊韦治疗的结果，特别对应于如实施例所公开的各治疗方式。
图2显示根据本文所公开方法在IL28B非C/C基因型患者中用阿拉泊韦治疗的结果，特别对应于如实施例所公开的各治疗方式。
在上面的实施方案和本说明书中，标准治疗是用于治疗丙肝感染的治疗。当前使用的标准治疗包括施用干扰素，特别是聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合。
在一些实施方案中，所述患者可能同时感染另一病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)，或所述患者可以是移植受体(如肝移植受体)。
在上面的实施方案和本说明书中，初始阶段是3、4、5、6或7天期间。所述初始阶段优选是至少3天，优选7天期间。
在上面的实施方案和本说明书中，第二阶段是23、47或71周期间。所述第二阶段优选是47周期间。
本申请中，术语“无应答者”用于指对HCV标准治疗的无应答的患者或对象。更特定地，标准治疗的无应答者是在12周的治疗期间对给予的标准治疗的疗法无应答的患者。标准治疗的无应答者包括下列患者亚组-零应答者和部分应答者。
通常，有“零应答”的患者可以例如定义为在标准治疗12周后观察到HCV-RNA下降小于约2log10IU/mL(如小于2log10IU/mL)的患者。
有“部分”应答的患者或部分应答者是在标准治疗12周后观察到HCV-RNA下降大于约2log10IU/mL(如小于2log10IU/mL)但HCV-RNA在治疗结束时仍可检测的患者。
本发明中，干扰素可以聚乙二醇化或非聚乙二醇化且可包括干扰素如：
Figure BDA0000390004080000051
干扰素α-2b(新泽西州肯纳尔沃斯堡的先灵公司(ScheringCorporation))；
Figure BDA0000390004080000052
聚乙二醇干扰素α-2b(新泽西州肯纳尔沃斯堡的先灵公司)；
Figure BDA0000390004080000053
重组干扰素α-2a(新泽西州纳特利的豪夫迈·罗氏公司(Hoffmann-La Roche))；
Figure BDA0000390004080000054
聚乙二醇干扰素α-2a(新泽西州纳特利的豪夫迈·罗氏公司)；可用的干扰素α2(康涅狄格州里奇菲尔德的勃林格殷格翰制药公司(Boehringer lngelheim Pharmaceutical,Inc.))；
Figure BDA0000390004080000056
天然α干扰素的纯化混合物(日本住友公司(Sumitomo))；
Figure BDA0000390004080000057
淋巴细胞样干扰素αn1(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；
Figure BDA0000390004080000061
复合α干扰素(加利福尼亚州布里斯班的InterMune制药公司(InterMune Pharmaceuticals,Inc.)和加利福尼亚州纽贝利公园的安进公司(Amgen,Inc.))；
Figure BDA0000390004080000062
天然α干扰素的混合物(干扰素科技公司(Interferon Sciences)，和普渡公司(Purdue Frederick Co.),康涅狄格州);
Figure BDA0000390004080000063
和这些干扰素的组合。
可使用的缀合干扰素包括例如偶联人白蛋白的Albuferon(HGS公司(HumanGenome Science))。干扰素偶联水溶性聚合物或聚亚烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作为基于聚亚烷基氧化物的聚合物的替代方式，能使用有效非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。干扰素-聚合物缀合物描述于US4766106、US4917888、EPA0236987、EPA0510356和WO95/13090。由于聚合修饰足以减少抗原应答，外源干扰素不需要完全自体。用于制备聚合物缀合物的干扰素可制备自哺乳动物提取物(如人、反刍动物或牛干扰素)，或重组生成。其他干扰素形式包括干扰素β、γ、τ和ω，如雪兰诺(Serono)的Rebif(干扰素β1a)、维拉根(Viragen)的Omniferon(天然干扰素)、或勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的ω干扰素。口服干扰素如埃玛瑞罗生物技术公司(Amarillo Biosciences)的口服干扰素α。
可使用的其他干扰素示例包括聚乙二醇化干扰素α，例如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化的纯化干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素α-2a描述于欧洲专利593,868(通过引用全文纳入本文)且以例如商品名
Figure BDA0000390004080000064
(豪夫迈·罗氏公司)市售可得。聚乙二醇化干扰素α-2b描述于例如欧洲专利975,369(通过引用全文纳入本文)且以例如商品名PEG-INTRON
Figure BDA0000390004080000065
(先灵葆雅(Schering Plough))市售可得。聚乙二醇化复合干扰素描述于WO96/11953(通过引用全文纳入本文)。
在优选实施方案中，用于本发明方法的干扰素是聚乙二醇化干扰素。在其他实施方案中，所述干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素、纯化干扰素α产品或聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、和聚乙二醇化复合干扰素、天然α的混合物和其组合。
使用干扰素α的方法优选使用聚乙二醇化干扰素α-2b且聚乙二醇化干扰素α-2b的量为每周0.5-2.0微克/千克，每周、每周三次、每隔一天或每天施用。
本文所用的“微克/千克”指每千克待处理哺乳动物(包括人)体重的微克药物。
本文所用的术语“治疗”或“处理”指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病改善性治疗，包括治疗有患病风险或疑似患病的患者以及生病或已诊断为患某一疾病或医学病症的患者，且包括抑制临床复发。可向有医学病症或最终可能获得病症的对象施用所述治疗以预防、治愈病症或复发的病症、延迟其发作、降低其严重性、或改善其的一种或多种症状，或者用于使对象存活延长超过没有所述治疗时预期的存活。
“治疗方案”指治疗疾病的模式，例如HCV疗法中使用的剂量模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。
短语“诱导方案”或“诱导期间”指用于初始治疗疾病的治疗方案(或治疗方案部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案初始阶段提供高水平药物给患者。诱导方案可采用(部分或全部)“负荷给药方案”，所述方案可包括施用比医师在维持方案中会采用的更高剂量的药物，比医师在维持方案中施用该药物更频繁地施用药物，或两者兼有。
短语“维持方案”或“维持期间”指疾病治疗中用于维持患者的治疗方案(或治疗方案部分)，例如使患者长时间(数月或数年)处于缓解期。维持方案可采用连续治疗(如以常规间隔施用药物，例如每周、每月、每年等)或间歇治疗(如分级治疗、间断性治疗、复发时治疗、或达到具体预定标准后的治疗[例如疼痛、疾病表征等])。
除非上下文另有说明，本文所用的术语“约”用于指+或–10%的范围。
在其他实施方案中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2a且施用的聚乙二醇化干扰素α-2a的量为每周20-250微克/千克，每周、每周三次、每隔一天或每天施用。干扰素peg-IFNa2a以每周一次180微克的量施用。
在特定实施方案中，用于本文方法的示例性干扰素选自
Figure BDA0000390004080000071
Figure BDA0000390004080000072
Figure BDA0000390004080000073
(HGS公司)；Rebif；Omniferon；ω和其组合。
在一些实施方案中，可向患者施用利巴韦林或利巴韦林衍生物(例如利巴韦林类似物或前药，如ribamidine、taribavirin(viramidine)、ICN17261、WO/2008/052722中公开的分子，所述专利通过引用全文纳入，等等)。
在一些实施方案中，施用的利巴韦林为每天约800mg-约1200mg，例如每天800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg。在一些实施方案中，根据患者重量施用利巴韦林。
在另一实施方案中，阿拉泊韦可与提高治疗处理抗病毒功效的其他标准治疗试剂一起施用。所述标准治疗可包括提高治疗处理抗病毒功效的其他试剂，如HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制剂、非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌、噻唑烷和苯酰替苯胺、核苷类似物、直接针对HCV基因组或任何病毒复制所需细胞组分的反义分子、基于疫苗或抗体的HCV治疗方法。直接作用的抗病毒剂在本文中用于指干扰丙肝病毒(HCV)复制周期中特定步骤的试剂。所述试剂可以是例如利巴韦林衍生物、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(如核苷和非核苷抑制剂)、和亲环蛋白抑制剂。示例性抗病毒剂包括：雅培公司(Abbott)的博赛泼维、特拉泼维、ABT-072、ABT-450、ABT-333，阿克琉斯公司(Achillion)的ACH1625，Anadys制药公司(Anadys Pharmaceuticals)的ANA598，阿斯利康(AstraZeneca)的AZD-7295，勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharma)的BI201335、BI207127，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383，艾格生物制药(Eiger BioPharmacetucials)的克立咪唑，辉瑞(Pfizer)的非利布韦，吉利德(Gilead)的GS9190(Tegobuvir)、GS9256，艾德尼克斯公司(Idenix)的IDX375，Inhibitex的INX-189，法玛塞特公司(Pharmasset)的PSI-7851、PSI-938，法玛塞特/Genethec(Pharmasset/Genethec)的PSI-7977、RG7128，普雷西迪奥(Presidio)的PPI-461，ITMN/基因泰克(InterMune/Genentech)的RG7227(丹诺普韦)，默克公司(Merck)的SCH900518(Narlaprevir)、Vaniprevir，Medivir/Tibotec的TMC435，威泰克斯公司(Vertex)的VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。
在一些实施方案中，阿拉泊韦可每天一次(每日)、每天二次、每天三次、每隔一天、每三天、每周(每周一次)、每两周一次、每三周一次、每月一次等施用。
在一个实施方案中，本发明还提供与标准治疗联合用于治疗丙肝感染患者的阿拉泊韦，施用的阿拉泊韦量为约400-约600mg(如约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg)，每天二次。
本文所用的“每天二次”指约24小时期间内的任何期间中二次。
本文所用的“每周一次”用于指约7天的任何期间中一次。
另一方面，施用阿拉泊韦长达24、48或72周。本文所用的“长达24、48或72周”用于指以连续的方式(如每天二次，每周一次等)施用阿拉泊韦约24周、约48周、或约72周。应理解，治疗不需在24、48或72周时间期间精确结束。例如，治疗可在所述24周期间之前一天或几天结束，且仍是在本公开的范围和精神内的等同方案。
在一个实施方案中，本发明还提供与标准治疗联用于治疗有IL28B非C/C基因型的慢性丙肝病毒基因型1感染患者的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。另一方面，所述初始阶段是7天期间；所述第二阶段是23、47或71周期间。
在一个实施方案中，本发明还提供与干扰素(如聚乙二醇化干扰素α2a或聚乙二醇化干扰素α2b)和利巴韦林联用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600mg或约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周。
在一个实施方案中，本发明还提供与干扰素和利巴韦林联用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达71周，优选长达23周，最优选长达47周。
在一个实施方案中，本发明还提供与干扰素和利巴韦林联用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达47周。
在一个实施方案中，本发明还提供与标准治疗(优选聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林)联用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、或47或71周。另一方面，聚乙二醇化干扰素α-2a以约180微克的量(如180微克)每周一次施用。
在一个实施方案中，本发明还提供与聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林联用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、或47或71周。另一方面，利巴韦林以每天约1000mg–约1200mg施用且聚乙二醇化干扰素α-2a以约180微克的量每周一次施用。
一方面，本发明还提供用阿拉泊韦联合标准治疗(优选干扰素和利巴韦林)治疗IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型1感染的方法，所述方法包含在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、或47或71周。在其他方面，所述初始阶段是至少3天、优选5天、最优选7天的期间。
一方面，本发明还提供阿拉泊韦在制备用于治疗IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的药物中的用途，其中在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林在初始和第二阶段内联合施用。其他方面中，所述初始阶段是至少3天、优选5天、最优选7天的期间。
一方面，本发明还提供阿拉泊韦在制备用于治疗IL28B C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的药物中的用途，其中在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林在初始和第二阶段内联合施用。其他方面中，所述初始阶段是至少3天、优选5天、最优选7天的期间。
一方面，本发明还提供阿拉泊韦在制备用于治疗IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的药物组合物中的用途，其特征在于在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林在初始和第二阶段内联合施用。其他方面中，所述初始阶段是至少3天、优选5天、最优选7天的期间。
一方面，本发明还提供阿拉泊韦在制备用于治疗IL28B C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的药物组合物中的用途，其特征在于在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林在初始和第二阶段内联合施用。其他方面中，所述初始阶段是至少3天、优选5天、最优选7天的期间。
一方面，本发明还提供用于治疗IL28B非C/C基因型患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦与标准治疗(优选干扰素和利巴韦林)的组合，其中在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周。
一方面，本发明还提供治疗方案，所述治疗方案包含在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续1周；然后在第二阶段以约600mg-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林在初始和第二阶段内联合施用。
一方面，本发明还提供用于上述用途的包含阿拉泊韦的药物组合物。其他方面中，本发明提供包装，其包含用于上述用途的含有阿拉泊韦的药物组合物以及施用所述组合物的说明书。
其他方面中，本发明提供包装，其包含根据本文所述任何方法施用阿拉泊韦的说明书。
在示例性实施方案中，阿拉泊韦以约600-约1000mg的剂量每天两次施用，持续7天，然后以约600-约1000mg的剂量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周。
在示例性实施方案中，本发明的治疗包括施用为聚乙二醇化干扰素α-2a的干扰素α，且聚乙二醇化干扰素α-2a的施用量为每周20-250微克，每周一次、每周三次、每隔一天或每天一次施用。当前批准的剂量是每周180微克。在其他示例性实施方案中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2b且聚乙二醇化干扰素α-2b的量为每周0.5-2.0微克/千克，每周一次、每周三次、每隔一天或每天一次施用。所述治疗的示例性说明描述于美国专利号7,115,578，所述专利通过引用全文纳入本文。
用于本文所述治疗步骤中的示例性Peg-IFNα2a是是IFNα2a的聚乙二醇化形式并使用40kDa分枝型PEG(聚乙二醇)以在整个一周(168小时)中提供持续的血清浓度。市售可得，呈现为单次使用的、预填充的注射器，含有180μg/0.5mL peg-IFNα2a用于皮下注射。标准包装含有1个180μg/0.5mL的注射器。
在一些实施方案中，可能希望调整Peg-IFNα2a的剂量。如果由于中度到严重不良反应(临床和/或实验室)需要剂量调整，初始剂量从180减少到135μg一般是足够的(调整到预填充注射器的对应刻度线)。然而，一些情况中，可能需要剂量减少到90μg。改进后，可考虑再提高剂量。
在上述治疗中，有效剂量的标准治疗试剂以组合物形式施用，即它们可被一起施用(即同时)，但也可分开或顺序施用。一般地，联合治疗通常一起施用，其基本原理是这种同时施用引起对病毒的多重同时压力。给予的特定剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄率以及其他因素。应注意剂量值还随着待缓解病症的严重性而变化。
本文所用的术语“共施用”或“联合施用”或“与…联合施用”等意在涵盖将所选治疗剂施用于单一患者，且意在包括试剂不必须通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也在本发明的范围内。相较于仅使用其中的一种制药活性成分的单一疗法或相较于现有标准治疗，施用本发明的药物组合产生有益效果，例如协同或累加治疗效果。用于本文所述方法的治疗可通过任何常规途径施用。一种或多种组分可肠道外施用，如以注射溶液或悬液的形式，或以可注射沉降制剂形式。阿拉泊韦优选以用于饮用的溶液或悬液、片剂或胶囊的形式口服施用。含有阿拉泊韦的口服施用用药物组合物通常还包括一种或多种制药上可接受的运载体物质。一般地，这些组合物是浓缩的并需要与合适的稀释剂(如水)在施用前组合。胃肠外施用的药物组合物通常还包括一种或多种赋形剂。任选的赋形剂包括等渗剂、缓冲剂或其它pH控制剂、和防腐剂。可添加这些赋形剂用于维持组合物和达到优选的pH(约6.5-7.5)及渗透压(约300mosm/L)范围。
治疗方案的功效可用标准操作监控。治疗后可测定血清中的HCV并测量血清ALT水平。例如，可评价患者血浆中HCV RNA的存在。HCV RNA(IU/mL)能在治疗中以常规间隔测量，如在第1天(给药前以及给药后4、8和12小时)和第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(适用时)，以及后续。另外，可对患者中的HCV株测序并评估以鉴定耐药性所选择的突变。
治疗终点是病毒学应答，即治疗进程结束时、治疗开始后数月、治疗完成后数月没有HCV。血清中的HCV可通过诸如定量RT-PCR或northern印迹等方法在RNA水平测量或者通过酶免疫测定或病毒蛋白的增敏化学发光免疫分析在蛋白水平测量。终点还可包括确定血清ALT水平在正常范围内。
示例性治疗方案在实施例中给出。
下列实施例阐述上文所述发明。
实施例
在一个示例性方案中，向需要治疗的对象联合提供：聚乙二醇化干扰素α-2a(peg-IFNα2a)，皮下(S.C.)剂量为180μg，每周一次，持续48周，以及以口服剂量1000/1200mg(基于体重)每日施用利巴韦林，持续48周，和口服600mg阿拉泊韦，每日两次，持续7天；然后每日一次口服600-800mg阿拉泊韦，持续47周。
在另一示例性操作中，向需要治疗的对象联合提供：聚乙二醇化干扰素α-2a，皮下(S.C.)剂量为180μg，每周一次，持续48周，以及以口服剂量1000/1200mg(基于体重)每日施用利巴韦林持续48周，和口服600mg阿拉泊韦，每日两次，持续7天；然后每日一次口服800mg阿拉泊韦，持续47周。
在4周的治疗期间后，根据患者应答，以每天600或800mg口服施用阿拉泊韦持续至自治疗开始后的48或72周，或者优选地，阿拉泊韦的剂量减少到较少量的日剂量(如400或600mg)，或更优选地，中断施用阿拉泊韦。用聚乙二醇化干扰素α2a和利巴韦林治疗优选地持续至自治疗开始后的48或72周。例如，在第5-第48或72周，每周一次向患者皮下施用180μg聚乙二醇化干扰素α2a且利巴韦林以每日1000/1200mg(基于体重)的口服剂量施用。
1.化合物
Peg-IFNα2a是干扰素α2a的聚乙二醇化形式并使用40kDa分枝型PEG(聚乙二醇)以在完整一周(168小时)中提供持续的血清浓度。
Figure BDA0000390004080000131
从罗氏公司(Roche)市售可得。
利巴韦林是合成的核苷类似物且也市售可得，例如来自罗氏公司的
Figure BDA0000390004080000132
2.临床研究和结果
提供了国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、4臂平行组多剂量研究，所述研究在272个初治慢性HCV基因型1患者中比较3种阿拉泊韦/peg-IFNα2a/利巴韦林方案与标准治疗。
患者以1:1:1比例随机分入下述3个治疗臂(A、B和C)之一。所述随机化通过筛选时的基线HCV RNA(HCV RNA<800000IU/mL或HCV RNA≥800000IU/mL)和BMI(BMI<25kg/m2或BMI≥25kg/m2)分层。
治疗A
阿拉泊韦：3个200mg(600mg)阿拉泊韦胶囊，2x/天，口服1周，然后3个200mg阿拉泊韦(600mg)胶囊，1x/天，持续47周。
聚乙二醇化干扰素α2a：180μg皮下(S.C.)，每周一次，持续48周
利巴韦林：1000mg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2个分剂量口服，共48周
治疗B
阿拉泊韦：3个200mg(600mg)阿拉泊韦胶囊，2x/天，口服1周，然后3个阿拉泊韦胶囊(600mg)，1x/天，持续23周。
聚乙二醇化干扰素α2a：180μg皮下(S.C.)，每周一次，持续48周
利巴韦林：1000mg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2个分剂量口服，共48周
近期证据显示将第三药物加入SOC治疗甚至在治疗持续时间减少时会改善SVR，尤其如果三重组合引起病毒载量更快速下降，因而有更高百分比的快速病毒学应答(RVR)(参见Flisiak,R等.The cyclophilin inhibitor DEBIO-025has apotent dual anti-HIV and anti-HCV activity in 
Figure BDA0000390004080000141
 HIV/HCV co-infectedsubjects(亲环蛋白抑制剂DEBIO-025在初治HIV/HCV共感染对象中有强效双重抗HIV和抗HCV活性).收录于57th annual Meeting of the American Associationfor the Study of Liver Diseases(AASLD)(《美国肝脏病研究协会(AASLD)第57届年会》)(海报).2006年.美国波士顿)。
总治疗持续时间减少能通过减少迟发性不良作用发生率来改善安全性概况，能提高治疗依从性-成功率的重要因素-且显然会减少治疗成本。近期关于蛋白酶抑制剂的经验指示用3重联合疗法(peg-IFNα2a/利巴韦林/特拉泼维)进行24周治疗足以获得比标准治疗48周更高比例的SVR患者(61相比41%)(参见McHutchison,J.G.等,PROVE1:Results from a phase2study of telaprevir withpeginterferon alfa-2a and ribavirin in 
Figure BDA0000390004080000142
 subjects with hepatitisC(《PROVE1：特拉泼维与聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林在初治丙肝对象中2期研究的结果》).J Hepatol,2008.增刊2，卷48，S4页)。
治疗C
阿拉泊韦：3个200mg(600mg)阿拉泊韦胶囊，2x/天，口服1周，然后3个阿拉泊韦胶囊(600mg)，1x/天，持续23周或47周。
聚乙二醇化干扰素α2a：180μg皮下(S.C.)，每周一次，持续48周
利巴韦林：1000mg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2个分剂量口服，共48周
基于IFN疗法的经验表明有可能通过根据病毒应答调整治疗持续时间来优化治疗结果(参见Zeuzem,S.等,Efficacy of24weeks treatment with peginterferonalfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype1andlow pretreatment viremia(《用聚乙二醇干扰素α-2b加利巴韦林治疗24周在感染慢性丙肝的基因型1和低预处理病毒血症患者中的功效》).J Hepatol,2006.44(1):第97-103页)。因此，此臂会使用灵活治疗方案，对实现RVR的患者进行24周而未实现RVR的患者进行48周治疗。治疗非RVR患者48周的目标是最大程度减少治疗后复发的患者的比例。
实现RVR的患者(在第4周HCV RNA<10IU/mL)会继续治疗，总持续时间为24周；
-Peg-IFNα2a180μg，s.c.，每周一次，持续20周
-口服利巴韦林1000或1200mg/天(基于体重)，持续20周
-阿拉泊韦600mg，口服，每天一次，持续20周
未实现RVR的患者(在第4周HCV RNA≥10IU/mL)会继续治疗，总持续时间为48周。
-Peg-IFNα2a180μg，s.c.，每周一次，持续44周
-口服利巴韦林1000或1200mg/天(基于体重)，持续44周
-阿拉泊韦600mg，口服，每天一次，持续44周
治疗D
阿拉泊韦安慰剂：3个安慰剂(阿拉泊韦200mg)胶囊，2x/天，口服1周，然后3个安慰剂胶囊(3x200mg)，1x/天，持续47周。
聚乙二醇化干扰素α2a：180μg皮下(S.C.)，每周一次，持续48周
利巴韦林：1000mg/天(<75kg)或1200mg/天(≥75kg)，采用2个分剂量口服，共48周
主要功效终点：实现SVR24的患者比例(治疗结束后最多24周HCV RNA<10IU/mL)
3.基因型分析
IL-28B的基因分型用MALDI-TOF MS(基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱)技术完成，所述技术已经成为分子生物学中用于快速和高精度DNA分析的广泛应用的方法。此研究内的所有反应遵循
Figure BDA0000390004080000161
Gold应用指南中定义的操作。
通过治疗臂计算IL-28B遗传多态性的频率。使用皮尔逊卡方检验或费希尔精确检验分析第72周时SVR与基因型类型之间的关系。
在IL-28B多态性与病毒应答和从治疗第1周开始的病毒载量减少之间观察到强烈关联性。对于IL28B rs12979860SNP，携带次要T等位基因的个体显示实现SVR24的可能性显著更小。结果示于图1和图2。

Claims (12)

1.用于治疗IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦。
2.用于治疗IL28B C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦。
3.如权利要求1或2所述用途的阿拉泊韦，其中在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。
4.如权利要求1或2所述用途的阿拉泊韦，其特征在于，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600或约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周。
5.如权利要求4所述用途的阿拉泊韦，其特征在于，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达47周。
6.如权利要求1所述用途的阿拉泊韦，其中阿拉泊韦与干扰素和利巴韦林联合施用。
7.一种治疗IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型1感染的方法，所述方法包含在初始阶段以约600mg的量每天两次向所述患者施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且任选地向所述患者施用标准治疗或直接抗病毒剂。
8.一种治疗患者中慢性丙肝病毒基因型1感染的方法，所述方法包含：
(i)确定IL28B基因型；
(ii)在初始阶段以约600mg的量每天两次向所述患者施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周，且任选地向IL28B非C/C基因型患者施用所述患者标准治疗或直接抗病毒剂；
(iii)在初始阶段以约400至约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，且其中阿拉泊韦在初始和第二阶段中与标准治疗联合施用于IL28B C/C基因型患者，且其中所述治疗持续时间相较于针对基因型1患者所批准的标准治疗的治疗持续时间减半。
9.阿拉泊韦在制备用于治疗IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的药物中的用途。
10.用于治疗IL28B非C/C基因型患者的慢性丙肝病毒基因型1感染的阿拉泊韦和标准治疗的组合，其特征在于，在初始阶段以约600mg的量每天两次施用阿拉泊韦，持续7天；然后在第二阶段以约600至约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦，持续长达23、47或71周。
11.一种包含如权利要求1所述用途的阿拉泊韦的药物组合物。
12.一种包装，所述包装包含如权利要求11所述的药物组合物以及施用所述组合物的说明书。
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