JP5727694B2 - Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー及びｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法並びにｃ型肝炎の予防又は治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は、宿主ゲノム全体に亘って網羅的に検証した、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー，及びそれを用いた、より精度の高い、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法，並びに当該予測に用いるプローブ，プライマー，もしくはそれらを含むキット，並びにＣ型肝炎の予防又は治療剤等に関するものである。
Ｃ型肝炎に対する治療効果を予測する方法は、従来、種々検討されてきたが、その多くは、患者が罹患した“ウイルス側因子”をもとに判断するものが主流であった。
具体的には、ウイルス遺伝子型や特定の領域（コア領域や非構造領域(NS5A)）の変異によりインターフェロン(IFN)の治療効果を予測してきた。
具体的には、ウイルス遺伝子型や特定の領域（コア領域や非構造領域(NS5A)）の変異によりインターフェロン(IFN)の治療効果を予測してきた。
近年、“患者（宿主）自身の一塩基多型（SNP）”を利用する方法が報告されているが、いずれも「IFN単独療法」における治療効果を予測するものであって、現在主流となっている、「PEG化IFN／RBV併用療法」を基準としたものでは無く、そのまま転用することは不可能であった（特許文献１，非特許文献１，２等）。
「IFN単独療法」と「PEG化IFN／RBV併用療法」では、SNPの判断基準となる治癒効率（著効率）自体が全く異なるため、「IFN単独療法」に対して導きだされたSNPを「PEG化IFN／RBV併用療法」を対象とするSNPに転用することはできないからである。
「IFN単独療法」と「PEG化IFN／RBV併用療法」では、SNPの判断基準となる治癒効率（著効率）自体が全く異なるため、「IFN単独療法」に対して導きだされたSNPを「PEG化IFN／RBV併用療法」を対象とするSNPに転用することはできないからである。
また、これら従来の方法は、特定の遺伝子を候補として検討したに過ぎず、宿主ゲノム全体に亘る網羅的な検証では無かったため、精度の点で問題が残っていた。
薬物による治療効果には、複数の要因が関連していることが多く、ゲノム全体に亘る網羅的なSNP検証をしないと、正確な治療効果の予測とは言えないからである。
薬物による治療効果には、複数の要因が関連していることが多く、ゲノム全体に亘る網羅的なSNP検証をしないと、正確な治療効果の予測とは言えないからである。
Matsuyama, N. et al. Hepatol Res 25, 221-225, 2003
Tsukada, H. et al. Gastroenterology 136, 1796-1805, 2009
本発明者等は、上記問題を解決すべく、日本人を中心とするアジア系集団において、「PEG化IFN／RBV併用療法」についてのSNP解析を、宿主ゲノム全体に亘って網羅的に実施（Genome-Wide Association Study：GWAS）した結果、危険率の高い（治療効果が得られ難い）SNPを多数発見するとともに、当該SNPの集中している遺伝子領域を見出し、本発明に到達したものであって、その目的とするところは、SNPやその他の遺伝子多型を利用した、より精度の高いＣ型肝炎治療効果予測用マーカー，当該予測に用いるプローブ，プライマー，又はキット，当該マーカーを用いたＣ型肝炎治療効果の予測方法，及びその治療効果予測マーカーの探索用遺伝子，更には本発明のSNPやその他の遺伝子多型の集中する領域がコードするタンパク質を用いたＣ型肝炎の予防又は治療剤を提供するにある。
上記の目的は、下記第一の発明乃至第十四の発明によって達成される。
＜第一の発明＞
ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、下記に示す遺伝子多型，又はこれらと連鎖不平衡状態（R2＞0.8)にあるものから選択される１種又は２種以上を含むものであることを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
rs12043519, rs1986953, rs13392065, rs16987149, rs16987155, rs2374341, rs2374342, rs7566701, rs12713624, rs10208788, rs10208883, rs9876122, rs2036081, rs13122167, rs4488950, rs13150115, rs7663113, rs1379606, rs913500, rs6458003, rs6906840, rs2224068, rs9390164, rs4512312, rs757844, rs4876271, rs7942675, rs17787293, rs917334, rs6489019, rs6489020, rs6489021, rs11610391, rs9528038, rs341554, rs2325219, rs1353348, rs2076954, rs12907066, rs8075713, rs4795794, rs955155, rs12972991, rs12980275, rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668, rs10853728, rs4803223, rs12980602，rs4803224，配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型
ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、下記に示す遺伝子多型，又はこれらと連鎖不平衡状態（R2＞0.8)にあるものから選択される１種又は２種以上を含むものであることを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
rs12043519, rs1986953, rs13392065, rs16987149, rs16987155, rs2374341, rs2374342, rs7566701, rs12713624, rs10208788, rs10208883, rs9876122, rs2036081, rs13122167, rs4488950, rs13150115, rs7663113, rs1379606, rs913500, rs6458003, rs6906840, rs2224068, rs9390164, rs4512312, rs757844, rs4876271, rs7942675, rs17787293, rs917334, rs6489019, rs6489020, rs6489021, rs11610391, rs9528038, rs341554, rs2325219, rs1353348, rs2076954, rs12907066, rs8075713, rs4795794, rs955155, rs12972991, rs12980275, rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668, rs10853728, rs4803223, rs12980602，rs4803224，配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型
＜第二の発明＞
オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの長さが、４０ｋ塩基長以下であることを特徴とする、第一の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの長さが、４０ｋ塩基長以下であることを特徴とする、第一の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
＜第三の発明＞
Ｃ型肝炎の治療効果が、インターフェロン及び／又はPEG化インターフェロンを用いた治療による治療効果であることを特徴とする、第一の発明又は第二の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
Ｃ型肝炎の治療効果が、インターフェロン及び／又はPEG化インターフェロンを用いた治療による治療効果であることを特徴とする、第一の発明又は第二の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
＜第四の発明＞
Ｃ型肝炎の治療効果が、PEG化インターフェロン／RBV併用療法による治療効果であることを特徴とする、第一の発明乃至第三の発明のいずれかに記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
Ｃ型肝炎の治療効果が、PEG化インターフェロン／RBV併用療法による治療効果であることを特徴とする、第一の発明乃至第三の発明のいずれかに記載の、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー。
＜第五の発明＞
ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって第一の発明に記載の遺伝子多型から選択される１種又は２種以上を含むものに、ハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物。
ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって第一の発明に記載の遺伝子多型から選択される１種又は２種以上を含むものに、ハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物。
＜第六の発明＞
第五の発明に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるプローブ。
第五の発明に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるプローブ。
＜第七の発明＞
第五の発明に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるプライマー。
第五の発明に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるプライマー。
＜第八の発明＞
第六の発明に記載のプローブ及び／又は第七の発明に記載のプライマーを含むことを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果予測用キット。
第六の発明に記載のプローブ及び／又は第七の発明に記載のプライマーを含むことを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果予測用キット。
＜第九の発明＞
下記（１）及び（２）の工程を有することを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
（１）患者から得たサンプルにより、下記（Ｘ）の遺伝子型を決定する工程。
（Ｘ）第一の発明に記載の遺伝子多型の少なくとも１種
（２）（１）で決定された遺伝子型から、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う工程。
下記（１）及び（２）の工程を有することを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
（１）患者から得たサンプルにより、下記（Ｘ）の遺伝子型を決定する工程。
（Ｘ）第一の発明に記載の遺伝子多型の少なくとも１種
（２）（１）で決定された遺伝子型から、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う工程。
＜第十の発明＞
Ｃ型肝炎の治療効果が、インターフェロン及び／又はPEG化インターフェロンを用いた治療による治療効果であることを特徴とする、第九の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
Ｃ型肝炎の治療効果が、インターフェロン及び／又はPEG化インターフェロンを用いた治療による治療効果であることを特徴とする、第九の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
＜第十一の発明＞
Ｃ型肝炎の治療効果が、PEG化インターフェロン／RBV併用療法による治療効果であることを特徴とする、第十の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
Ｃ型肝炎の治療効果が、PEG化インターフェロン／RBV併用療法による治療効果であることを特徴とする、第十の発明に記載の、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法。
＜第十二の発明＞
下記の（Ａ）又は（Ｂ）の配列を有することを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
下記の（Ａ）又は（Ｂ）の配列を有することを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
＜第十三の発明＞
下記（Ａ）乃至（Ｃ）の少なくとも１種を用いることを特徴とする、Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニング方法。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｃ）ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであってrs8103142を含むもの
下記（Ａ）乃至（Ｃ）の少なくとも１種を用いることを特徴とする、Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニング方法。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｃ）ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであってrs8103142を含むもの
＜第十四の発明＞
IL28Bタンパク質及び／又はそれをコードする遺伝子を含むことを特徴とする、Ｃ型肝炎の予防又は治療剤。
IL28Bタンパク質及び／又はそれをコードする遺伝子を含むことを特徴とする、Ｃ型肝炎の予防又は治療剤。
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー」は、宿主ゲノム全体に亘って網羅的に検証した結果に基づくため、Ｃ型肝炎の治療，特にインターフェロン療法，中でも、最新治療である「PEG化IFN／RBV併用療法」の治療効果をより正確に予測できる指標となる。
また、危険度の値が、従来のマーカーより明確で（P値がかなり小さい）、判断が容易である。
本発明の「プローブ」，「プライマー」，それらを用いた「Ｃ型肝炎の治療効果予測用キット」，及び「Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法」によって、Ｃ型肝炎の治療，特にインターフェロン療法，中でも、最新治療である「PEG化IFN／RBV併用療法」の治療効果をより正確に予測できる。
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子」内を、更に綿密に調査することによって、より迅速に、Ｃ型肝炎治療効果予測用の、新たなマーカーを発見し得る。
本発明の「Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニング方法」によって、インターフェロンやRBV以外の、Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニングも可能となる。
本発明の予防又は治療剤によって、Ｃ型肝炎の効果的な予防又は治療が期待できる。
また、危険度の値が、従来のマーカーより明確で（P値がかなり小さい）、判断が容易である。
本発明の「プローブ」，「プライマー」，それらを用いた「Ｃ型肝炎の治療効果予測用キット」，及び「Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う方法」によって、Ｃ型肝炎の治療，特にインターフェロン療法，中でも、最新治療である「PEG化IFN／RBV併用療法」の治療効果をより正確に予測できる。
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子」内を、更に綿密に調査することによって、より迅速に、Ｃ型肝炎治療効果予測用の、新たなマーカーを発見し得る。
本発明の「Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニング方法」によって、インターフェロンやRBV以外の、Ｃ型肝炎治療薬のスクリーニングも可能となる。
本発明の予防又は治療剤によって、Ｃ型肝炎の効果的な予防又は治療が期待できる。
以下、本発明について詳細に説明する。
尚、本発明において、「遺伝子」，「オリゴヌクレオチド」，及び「ポリヌクレオチド」とは、アデニン（A），グアニン（G）等のプリン塩基や、チミン（T），ウラシル（U），シトシン（C）等のピリミジン塩基やそれらの修飾塩基を構成要素として含むものであり、一本鎖又は二本鎖のDNA，一本鎖又は二本鎖のRNA，一本鎖DNAと一本鎖RNAからなるハイブリッド体，RNAとDNAが結合して一本鎖となったキメラ体のいずれか、又は複数を意味するものである。また、DNAには、cDNAも含まれる。
尚、本発明において、「遺伝子」，「オリゴヌクレオチド」，及び「ポリヌクレオチド」とは、アデニン（A），グアニン（G）等のプリン塩基や、チミン（T），ウラシル（U），シトシン（C）等のピリミジン塩基やそれらの修飾塩基を構成要素として含むものであり、一本鎖又は二本鎖のDNA，一本鎖又は二本鎖のRNA，一本鎖DNAと一本鎖RNAからなるハイブリッド体，RNAとDNAが結合して一本鎖となったキメラ体のいずれか、又は複数を意味するものである。また、DNAには、cDNAも含まれる。
［本発明のＣ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー］
《マーカーの定義》
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー」は、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するための指標となるものであって、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、下記に示す遺伝子多型，又はこれらと連鎖不平衡状態（R2＞0.8)にあるものから選択される１種又は２種以上を含むものである。
《マーカーの定義》
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカー」は、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するための指標となるものであって、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、下記に示す遺伝子多型，又はこれらと連鎖不平衡状態（R2＞0.8)にあるものから選択される１種又は２種以上を含むものである。
尚、特定の遺伝子多型と「連鎖不平衡状態（R2＞0.8)にあるもの」は、当該特定の遺伝子多型と同様の治療効果予測が可能なものであるが、例えばHaploviewソフトウェア等によって、公知の方法に従って検出できる。
具体的には、マーカーとは、Ｃ型肝炎の感染者又は感染が疑われる対象者の、血液等のサンプル中に存在している遺伝子又は遺伝子断片であって、後述するプローブ等によって検出され、その遺伝子型（SNP等の遺伝子多型）を調べることによってＣ型肝炎の治療効果を予測するための試料となるものである。
rs12043519, rs1986953, rs13392065, rs16987149, rs16987155, rs2374341, rs2374342, rs7566701, rs12713624, rs10208788, rs10208883, rs9876122, rs2036081, rs13122167, rs4488950, rs13150115, rs7663113, rs1379606, rs913500, rs6458003, rs6906840, rs2224068, rs9390164, rs4512312, rs757844, rs4876271, rs7942675, rs17787293, rs917334, rs6489019, rs6489020, rs6489021, rs11610391, rs9528038, rs341554, rs2325219, rs1353348, rs2076954, rs12907066, rs8075713, rs4795794, rs955155, rs12972991, rs12980275, rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668, rs10853728, rs4803223, rs12980602，rs4803224：（SNP番号1〜55：表１，３参照），配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型
上記のrs番号で示されている遺伝子多型は、SNPを表す。
また、配列番号５９とは、ヒトゲノムに存在するIL28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列の一例である。
また、配列番号５９とは、ヒトゲノムに存在するIL28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列の一例である。
尚、IL28Bは、２本の染色体中、いわゆるアンチセンス鎖に載っている遺伝子である。
一方、表３においては、アリルは、染色体のセンス鎖で表現している。
従って、配列番号５９内に存在する４つのSNP（rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219）のメジャーアリルの記載（図２，３の枠で囲った部位）は、表３で示したメジャーアリルと、相補的になっている。
一方、表３においては、アリルは、染色体のセンス鎖で表現している。
従って、配列番号５９内に存在する４つのSNP（rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219）のメジャーアリルの記載（図２，３の枠で囲った部位）は、表３で示したメジャーアリルと、相補的になっている。
上記の「遺伝子多型」とは、普通とは違った遺伝子型であって、その頻度が母集団の１％以上であるものを意味し、SNPのみならず、１乃至数個のヌクレオチドの欠失，置換，付加，及び／又は挿入等の変異の他、VNTR（variable number of tandem repeat：反復配列多型）やSTRP（short tandem repeat polymorphism：マイクロサテライト多型）等をも含むものであり、反復多型部分の一部が、欠失，置換，付加，及び／又は挿入等の変異を受けているものも含む。
このような、SNP以外の遺伝子多型をも本発明のマーカーに含めたのは、配列番号５９で表されるポリヌクレオチドのプロモーター領域に、数個のヌクレオチドの欠失が存在する場合があり、この欠失は、上述のSNPのうちの一部のSNPのリスクアリルとの連鎖が見られ、Ｃ型肝炎治療への抵抗性に関連する遺伝子多型である可能性が高いと考えられるからである。
具体的には、配列番号５９内に存在する、IL28B遺伝子の、開始コドン上流のプロモーター領域に存在する「TATAの繰り返し配列（-595〜-568位）」（図２の、枠で囲った300番目〜327番目の配列）中に、４個の欠失が見られる場合があり、しかも、この欠失は、上述のSNPのうちP値のかなり低い、rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219のマイナーアリル（リスクアリル）との連鎖が見られた。
具体的には、配列番号５９内に存在する、IL28B遺伝子の、開始コドン上流のプロモーター領域に存在する「TATAの繰り返し配列（-595〜-568位）」（図２の、枠で囲った300番目〜327番目の配列）中に、４個の欠失が見られる場合があり、しかも、この欠失は、上述のSNPのうちP値のかなり低い、rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219のマイナーアリル（リスクアリル）との連鎖が見られた。
尚、「配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型」とは、「配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する各種の遺伝子多型のうち、上記で列挙したSNPを除くもの」であり、他の公知の又は未知の、SNPその他の遺伝子多型を意味する。
このような遺伝子多型を含めたのは、上記したSNPの多くが配列番号５９のポリヌクレオチド領域内に存在していることから、配列番号５９自体がＣ型肝炎の治療効果に関わっている可能性が高く、この領域内の遺伝子多型であれば、Ｃ型肝炎の治療効果予測に関与している可能性が高いと考えられるからである。
また、「配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型」を含む本発明のマーカーには、当然ながら、配列番号５９で表されるポリヌクレオチドのうち、（遺伝子多型を示す部分以外の）１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドも含まれる。
配列番号５９で表される遺伝子は、あくまでもヒトゲノムに存在するIL28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列の一例（染色体のアンチセンス鎖）であり、ヒトゲノム上では、これらの変異体（欠失，置換，付加，及び／又は挿入）が個人差として存在するからである。
尚、上記SNPを表す数値（rs番号）や、配列表に記載の配列は、NCBIのデータベース（Build 35）に掲載されているヒトの遺伝子情報を参酌したものである。
上記の中でも、
rs955155, rs12972991, rs12980275, rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668, rs10853728：（SNP番号42〜52：表３参照）
の１１SNPsが、治療効果の重要な指標であるいわゆるP値（P value）が小さく（＝「-log P」が大）、Ｃ型肝炎の治療効果に差が出やすいと考えられるため、マーカーとしては好ましく、中でも
rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668 ：（SNP番号45〜51：表３参照）
の７SNPsは、ゲノムワイド関連解析の有意水準(Bonferroni criterion P ＜8.05 ×10-8 (0.05/621,220))を満たし、かつ同じハプロブロック内に存在することより、重要なマーカーとして特に好ましい。
rs955155, rs12972991, rs12980275, rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668, rs10853728：（SNP番号42〜52：表３参照）
の１１SNPsが、治療効果の重要な指標であるいわゆるP値（P value）が小さく（＝「-log P」が大）、Ｃ型肝炎の治療効果に差が出やすいと考えられるため、マーカーとしては好ましく、中でも
rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917, rs7248668 ：（SNP番号45〜51：表３参照）
の７SNPsは、ゲノムワイド関連解析の有意水準(Bonferroni criterion P ＜8.05 ×10-8 (0.05/621,220))を満たし、かつ同じハプロブロック内に存在することより、重要なマーカーとして特に好ましい。
P値とは、有意確率と同一の意味であり、統計学的検定の有意性を示すための確率値である。
この他、配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドが、好ましいマーカーの一例として挙げられる。
配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを、好ましいマーカーの一例として選んだのは、上述した通り、SNP番号1〜55のSNPのうち多数（SNP番号42〜55）が、配列５９で表されるポリヌクレオチド，つまりIL28B領域内及びその近傍で見つかったからである。
SNP等の遺伝子多型は連鎖することが多いため、１つのSNP等の遺伝子多型だけでなく近接し連鎖する複数のSNP等の遺伝子多型を組み合わせ、ハプロタイプを作った上で、検討することが重要である。例えば、このマーカー（遺伝子）内のハプロタイプを表現するタグ（代表）SNP等の遺伝子多型を組み合わせて検査することで、Ｃ型肝炎の治療効果の予測が、より一層、効率的かつ確実となる可能性が高いからである。
これらのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含むＣ型肝炎の治療効果予測マーカーは、患者サンプルから抽出及び必要に応じて精製して得られるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを利用できるが、得られたサンプル中に存在している遺伝子又は遺伝子断片がmRNAである場合には、逆転写酵素でcDNAとして、Ｃ型肝炎の治療効果のマーカーとして用いることができる。
《マーカーの大きさ》
上記の本発明のマーカーとしてのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの大きさは、〜４０ｋ塩基長（又は塩基対（ｂｐ））が好ましく、より好ましくは、〜１６ｋ塩基長（又はｂｐ），更に好ましくは１５００〜３０００塩基長（又はｂｐ）である。
上記の本発明のマーカーとしてのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの大きさは、〜４０ｋ塩基長（又は塩基対（ｂｐ））が好ましく、より好ましくは、〜１６ｋ塩基長（又はｂｐ），更に好ましくは１５００〜３０００塩基長（又はｂｐ）である。
《マーカーの種類》
上記から選択される１種又は２種以上の遺伝子多型を含む、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドは、遺伝子多型を少なくとも１種含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであれば良く、複数の遺伝子多型が、１つのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に存在していても、複数のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に分かれて存在していても良い。
上記から選択される１種又は２種以上の遺伝子多型を含む、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドは、遺伝子多型を少なくとも１種含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであれば良く、複数の遺伝子多型が、１つのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に存在していても、複数のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に分かれて存在していても良い。
《マーカーによって治療効果を予測する対象となる治療方法》
本発明のＣ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカーを使用して、治療効果を予測する対象となる、具体的な治療方法は、IFN単独療法，PEG化IFN単独療法，PEG化IFN／RBV（２剤併用）療法，PEG化IFN／RBV／その他の薬剤（３剤，あるいは４剤併用）療法等の、IFN又はPEG化IFNを用いた治療等が挙げられる。
本発明のＣ型肝炎の治療効果を予測するためのマーカーを使用して、治療効果を予測する対象となる、具体的な治療方法は、IFN単独療法，PEG化IFN単独療法，PEG化IFN／RBV（２剤併用）療法，PEG化IFN／RBV／その他の薬剤（３剤，あるいは４剤併用）療法等の、IFN又はPEG化IFNを用いた治療等が挙げられる。
というのも、本発明のマーカーは、２剤併用療法の実際の結果から見いだしたものであるが、これらのマーカーのいくつかが、IL28B蛋白質の遺伝子領域にあり、このIL28Bは、ISG（interferon-stimulated genes）誘導及びTLR（Toll-Like Receptor）を介した抗ウイルス効果を発揮することが報告されていることから（Ank, N. et al. J Immunol 180, 2474-2485 (2008); Marcello, T. et al. Gastroenterology 131, 1887-1898 (2006)）、IFNを基軸とする治療全般に影響を与える可能性が高く、IFNを用いた治療方法の効果確認に有用である可能性が非常に高いからである。
本発明のマーカーに含まれる遺伝子多型の中でも、IL28B領域内及びその周辺に存在する、SNP（SNP番号42〜55）やその他の遺伝子多型の場合は特に、その可能性が高い。
尚、「PEG化IFN／RBV／その他の薬剤１種又は２種」を用いた３剤併用療法や４剤併用療法は、PEG化IFN／RBV２剤併用療法が基盤となる治療法であり、その意味では、PEG化IFN／RBV２剤併用療法の一種である。
但し、本発明のマーカーが、上述するIL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドその他の、蛋白質をコードする領域を含むものである場合には、IFN以外の、他のＣ型肝炎治療薬の効果の判定にも使用できる可能性がある。
これらの遺伝子多型のコードする蛋白質自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性があるからである。
これらの遺伝子多型のコードする蛋白質自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性があるからである。
［本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物］
本発明の「オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物」とは、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって上述の遺伝子多型から選択される１種又は２種以上を含むものに、ハイブリダイズするものである。
「上述の遺伝子多型」とは、本発明のマーカーにおいて含まれる各種の遺伝子多型を意味する。
本発明の「オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物」とは、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって上述の遺伝子多型から選択される１種又は２種以上を含むものに、ハイブリダイズするものである。
「上述の遺伝子多型」とは、本発明のマーカーにおいて含まれる各種の遺伝子多型を意味する。
これらのオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物とは、上記の遺伝子多型を含む領域にハイブリダイズする性質を有することから、Ｃ型肝炎の治療効果を予測する際に、患者サンプル中の遺伝子を増幅する際に用いるプライマーや、増幅された遺伝子から、本発明の予測マーカーを釣り上げるためのプローブとして使用できる。
標識物とは、プローブやプライマー等に結合させることによって、目的とするマーカー遺伝子の検出を容易にするものである。
標識物としては、ビオチン，ジゴキシゲニン，放射性標識，酵素標識，蛍光標識等が挙げられる。
標識物としては、ビオチン，ジゴキシゲニン，放射性標識，酵素標識，蛍光標識等が挙げられる。
［本発明のプローブ］
本発明のプローブは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるものである。
本発明のプローブは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるものである。
オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドへの標識物の結合は、公知の方法に従って行うことができる。
《プローブの定義》
プローブとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（本件の場合、遺伝子多型を含むマーカーに相当するもの）を釣り上げるのに用いられるものであって、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドと、特異的にハイブリダイズするものを言う。
プローブの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、ハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があれば良い。
プローブとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（本件の場合、遺伝子多型を含むマーカーに相当するもの）を釣り上げるのに用いられるものであって、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドと、特異的にハイブリダイズするものを言う。
プローブの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、ハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があれば良い。
《プローブの役割》
本発明のプローブは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測する際に、マーカーに相当するオリゴ（orポリ）ヌクレオチドを検出するために用いることができる。
本発明のプローブは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測する際に、マーカーに相当するオリゴ（orポリ）ヌクレオチドを検出するために用いることができる。
《プローブの決定方法》
プローブは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチド（マーカー）の塩基配列に合わせて、それとハイブリダイズするように、適宜デザインすることができる。
プローブは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチド（マーカー）の塩基配列に合わせて、それとハイブリダイズするように、適宜デザインすることができる。
《プローブの大きさ》
プローブの大きさは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドによって、様々で一概には言えないが、例えば、〜１０００塩基長，好ましくは５〜５００塩基長，より好ましくは１０〜４０塩基長程度とすれば良い。
プローブの大きさは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドによって、様々で一概には言えないが、例えば、〜１０００塩基長，好ましくは５〜５００塩基長，より好ましくは１０〜４０塩基長程度とすれば良い。
尚、通常、プローブとしては、核酸分子の安定性の点等から、DNAが適しているが、リアルタイムPCR法のうち一種のサイクリングプローブ法を用いて標的を増幅する際には、キメラプローブが用いられる。
《プローブの例》
具体的なプローブとしては、例えば、検出の標的であるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドが、IL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドである場合には、例えば、下記表３に示したようなものが挙げられる。
具体的なプローブとしては、例えば、検出の標的であるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドが、IL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドである場合には、例えば、下記表３に示したようなものが挙げられる。
［本発明のプライマー］
本発明のプライマーは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるものである。
本発明のプライマーは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド，又はその標識物からなるものである。
《プライマーの定義》
プライマーとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（本件の場合、遺伝子多型を含むマーカーに相当するもの）を増幅する際に用いられるものであって、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドの、アンチセンス鎖及びセンス鎖の３’末端と、それぞれ特異的にハイブリダイズする、センス（フォワード）プライマーとアンチセンス（リバース）プライマーを言う。
プライマーの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、標的とハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があれば良い。
プライマーとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（本件の場合、遺伝子多型を含むマーカーに相当するもの）を増幅する際に用いられるものであって、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドの、アンチセンス鎖及びセンス鎖の３’末端と、それぞれ特異的にハイブリダイズする、センス（フォワード）プライマーとアンチセンス（リバース）プライマーを言う。
プライマーの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、標的とハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があれば良い。
《プライマーの役割》
本発明のプライマーは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測する際に、サンプル中の、マーカーに相当するオリゴ（orポリ）ヌクレオチドを増幅し、検出を容易にするために用いることができる。
本発明のプライマーは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測する際に、サンプル中の、マーカーに相当するオリゴ（orポリ）ヌクレオチドを増幅し、検出を容易にするために用いることができる。
《プライマーの決定方法》
プライマーは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチド（マーカー）の末端の塩基配列に合わせて、適宜デザインすることができる。
プライマーは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチド（マーカー）の末端の塩基配列に合わせて、適宜デザインすることができる。
《プライマーの大きさ》
プライマーの大きさは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドによって、様々で一概には言えないが、例えば、５〜１００塩基長，好ましくは１０〜７０塩基長，より好ましくは１５〜５０塩基長程度とすれば良い。
プライマーの大きさは、検出の標的となるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドによって、様々で一概には言えないが、例えば、５〜１００塩基長，好ましくは１０〜７０塩基長，より好ましくは１５〜５０塩基長程度とすれば良い。
尚、通常、プライマーとしては、核酸分子の安定性の点等から、DNAが適しているが、等温遺伝子増幅法（ICAN法）にはキメラプライマーが用いられる。
《プライマーの例》
具体的なプライマーとしては、例えば、検出の標的であるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドが、IL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドである場合には、例えば、下記表３に示したようなものが挙げられる。
具体的なプライマーとしては、例えば、検出の標的であるオリゴ（orポリ）ヌクレオチドが、IL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドである場合には、例えば、下記表３に示したようなものが挙げられる。
［本発明のＣ型肝炎の治療効果予測用キット］
本発明のＣ型肝炎の治療効果予測用キットは、上記本発明のプローブ及び／又はプライマーを含むことを特徴とするものである。
本発明のＣ型肝炎の治療効果予測用キットは、上記本発明のプローブ及び／又はプライマーを含むことを特徴とするものである。
《キットの役割》
Ｃ型肝炎の治療効果予測用キットは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するのに用いるキットである。
Ｃ型肝炎の治療効果予測用キットは、Ｃ型肝炎の治療効果を予測するのに用いるキットである。
《キットの構成要素》
本発明のキットには、プローブ，プライマー，その他のＰＣＲに必要な試薬（耐熱性DNAポリメラーゼ），genotypingに一般に必要とされる、装置・試薬・ソフト・コンピューター等が挙げられ、これらのうち、適宜、必要なものが選択される。
本発明のキットには、プローブ，プライマー，その他のＰＣＲに必要な試薬（耐熱性DNAポリメラーゼ），genotypingに一般に必要とされる、装置・試薬・ソフト・コンピューター等が挙げられ、これらのうち、適宜、必要なものが選択される。
［本発明のＣ型肝炎の治療効果の予測を行う方法］
本発明のＣ型肝炎の治療効果の予測を行う方法は、下記（１）及び（２）の工程を有することを特徴とするものである。
本発明のＣ型肝炎の治療効果の予測を行う方法は、下記（１）及び（２）の工程を有することを特徴とするものである。
（１）患者から得たサンプルにより、下記（Ｘ）の遺伝子型を決定する工程。
（Ｘ）上述の遺伝子多型の少なくとも１種
（２）（１）で決定された遺伝子型から、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う工程。
（Ｘ）上述の遺伝子多型の少なくとも１種
（２）（１）で決定された遺伝子型から、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行う工程。
（Ｘ）において、「上述の遺伝子多型」とは、本発明のマーカーにおいて含まれる各種の遺伝子多型を意味する。
尚、（Ｘ）に含まれる、「配列番号５９で表されるポリヌクレオチド内に存在する遺伝子多型」とは、上述したSNP以外の、配列番号５９のポリヌクレオチド内に存在する、他の公知の又は未知の、SNPその他の遺伝子多型（多型部分の欠失，置換，付加，及び／又は挿入を含む） を含むものとする。
SNPの集中する配列番号５９のポリヌクレオチド領域内の遺伝子多型であれば、Ｃ型肝炎の治療効果に関与している可能性が高いからである。
《患者の定義》
患者とは、Ｃ型肝炎に感染している，あるいは感染の疑われる患者を意味し、ヒト以外にもチンパンジーやヒト肝細胞置換キメラマウス等を含むものであるが、本発明のマーカーは、ヒトを対象としたGWASによって得られたものであるため、ヒトが最も好ましい。
患者とは、Ｃ型肝炎に感染している，あるいは感染の疑われる患者を意味し、ヒト以外にもチンパンジーやヒト肝細胞置換キメラマウス等を含むものであるが、本発明のマーカーは、ヒトを対象としたGWASによって得られたものであるため、ヒトが最も好ましい。
《患者からのサンプル収集方法》
上記の患者から、例えば下記に挙げたようなサンプルを採取する。
上記の患者から、例えば下記に挙げたようなサンプルを採取する。
《サンプルの定義》
サンプルとは、血液，血清，リンパ液，精液，尿，唾液（含：口内粘膜細胞），その他の体液，及び生体組織等を意味するが、血液（リンパ球）が最も採取が容易で、侵襲性が低いという点で好ましい。
サンプルとは、血液，血清，リンパ液，精液，尿，唾液（含：口内粘膜細胞），その他の体液，及び生体組織等を意味するが、血液（リンパ球）が最も採取が容易で、侵襲性が低いという点で好ましい。
《サンプルからのオリゴ（orポリ）ヌクレオチド又は蛋白質の調製》
上記サンプルから、オリゴ（orポリ）ヌクレオチドを調製する。オリゴ（orポリ）ヌクレオチドとしては、ゲノムDNA，又はmRNAを元に逆転写酵素によって調製したcDNA等が挙げられる。
上記サンプルから、オリゴ（orポリ）ヌクレオチドを調製する。オリゴ（orポリ）ヌクレオチドとしては、ゲノムDNA，又はmRNAを元に逆転写酵素によって調製したcDNA等が挙げられる。
尚、遺伝子多型がアミノ酸置換を伴うものである場合には、上記の核酸をもとに得られた蛋白質を用いて遺伝子型の確認を行うことも可能である。
オリゴ（orポリ）ヌクレオチドの調製は、公知の方法に従って行えば良いが、オリゴ（orポリ）ヌクレオチドがDNAの場合には、例えば、サンプルである血液中のリンパ球や顆粒球等の血球細胞から、塩析，PCI（フェノールクロロホルム抽出）法，市販のDNA抽出キット等を用いる方法，その他公知の方法によって行うことができる。
尚、オリゴ（orポリ）ヌクレオチドがmRNAの場合には、PCI法において溶液を酸性にして水層から抽出する方法，オリゴｄTカラム等を利用する方法，市販のRNA抽出キットを用いる方法，その他の公知の方法を使用することができる。
《核酸の増幅》
サンプルから得られた核酸の量が少ない場合には、必要に応じて、公知の方法によって増幅することができる。
サンプルから得られた核酸の量が少ない場合には、必要に応じて、公知の方法によって増幅することができる。
核酸がDNAの場合には、PCR法等を用いることができる。
核酸がmRNAの場合には、RT-PCR法を用いることができる。
尚、定量PCR法としては、TaqManプローブやSYBR Green(Power SYBR)を用いたリアルタイムPCR法等も使用することができる。
核酸がmRNAの場合には、RT-PCR法を用いることができる。
尚、定量PCR法としては、TaqManプローブやSYBR Green(Power SYBR)を用いたリアルタイムPCR法等も使用することができる。
《遺伝子型の決定方法》
得られた核酸を用いて、遺伝子多型部分の遺伝子型を決定する。
得られた核酸を用いて、遺伝子多型部分の遺伝子型を決定する。
遺伝子型の決定方法は、公知の配列決定法等を用いることができ、例えば、シークエンサー等を用いて直接塩基配列を決定するダイレクトシークエンス法（ジデオキシ法）の他、RELP（制限酵素断片長多型性）を利用するPCR-RELP法，TaqMan法，DigiTag2法, シングルヌクレオチドプライマー伸長法，SnaPshot法（ABI），ASP-PCR法，PCR-SSO（sequence specific oligonucleotide）法，PCR-SSP（specific sequence primer）法, PCR-SSCP（single-stranded conformational polymorphism analysis）法，電気泳動等による核酸の長さの確認，及びDNAチップ等の遺伝子多型検査用器具等を用いる方法等が挙げられるが、これらに限られるものでは無い。
《遺伝子型による治療効果の予測方法》
上記で得られた遺伝子型の情報を元に、後述する表１〜表３等を参照することで、Ｃ型肝炎の治療効果を予測することができる。
上記で得られた遺伝子型の情報を元に、後述する表１〜表３等を参照することで、Ｃ型肝炎の治療効果を予測することができる。
即ち、患者から得たサンプルにおいて、各遺伝子多型のリスクアリルが検出された場合、治療効果が低い可能性が高く、特に、それが、P値の低い遺伝子多型のリスクアリルであればある程、治療効果が低い確率が高いと考えられる。
《本発明の方法によって、治療効果の予測を行う対象となる治療方法》
本発明のＣ型肝炎の治療効果の予測を行う方法によって治療効果を予測する対象となる、具体的な治療方法は、IFN単独療法，PEG化IFN単独療法，PEG化IFN／RBV（２剤併用）療法，PEG化IFN／RBV／その他の薬剤（３剤，あるいは４剤併用）療法等の、IFN又はPEG化IFNを用いた治療等が挙げられる。
本発明のＣ型肝炎の治療効果の予測を行う方法によって治療効果を予測する対象となる、具体的な治療方法は、IFN単独療法，PEG化IFN単独療法，PEG化IFN／RBV（２剤併用）療法，PEG化IFN／RBV／その他の薬剤（３剤，あるいは４剤併用）療法等の、IFN又はPEG化IFNを用いた治療等が挙げられる。
但し、本発明のマーカーが、上述するIL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチドその他の、蛋白質をコードする領域を含むものである場合には、IFN以外の他のＣ型肝炎治療薬の効果の判定にも使用できる可能性がある。
これらの遺伝子多型のコードする蛋白質自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性があるからである。
これらの遺伝子多型のコードする蛋白質自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性があるからである。
［本発明のＣ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子］
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子」は、下記の（Ａ）又は（Ｂ）の配列を有することを特徴とするものである。
本発明の「Ｃ型肝炎の治療効果予測マーカーの探索用遺伝子」は、下記の（Ａ）又は（Ｂ）の配列を有することを特徴とするものである。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
配列番号５９で表される遺伝子は、L28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列（IL28B関連オリゴ（orポリ）ヌクレオチド）である。
これをマーカー探索用遺伝子に選んだのは、上述のSNPのうち多数が、IL28Bを含む当該領域内で見つかったからである。SNPは連鎖することが多いため、Ｃ型肝炎の治療効果を左右する未発見の遺伝子多型がこの領域に集中している可能性が非常に高いと考えられるからである。
（Ｂ）の変異体をも含めたのは、患者によっては、IL28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列が、遺伝子多型やその他の変異等によって、配列番号５９のものと多少異なる場合があるからである。
（Ｂ）の変異体をも含めたのは、患者によっては、IL28Bをコードする遺伝子及びその周辺を含む配列が、遺伝子多型やその他の変異等によって、配列番号５９のものと多少異なる場合があるからである。
「本発明のＣ型肝炎治療薬のスクリーニング方法」
本発明のＣ型肝炎治療薬のスクリーニング方法は、下記（Ａ）乃至（Ｃ）の少なくとも１種を用いることを特徴とするものである。
本発明のＣ型肝炎治療薬のスクリーニング方法は、下記（Ａ）乃至（Ｃ）の少なくとも１種を用いることを特徴とするものである。
（Ａ）配列番号５９で表されるポリヌクレオチドの少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｃ）ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであってrs8103142を含むもの
（Ｂ）（Ａ）のうち、１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入された、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド
（Ｃ）ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであってrs8103142を含むもの
SNPであるrs8103142の存在している遺伝子のコードする蛋白質（IL28B）自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性があることから、IL28B等のrs8103142を含むオリゴ（orポリ）ヌクレオチドが、他のＣ型肝炎治療薬の効果の判定にも使用できる可能性があるからである。
尚、スクリーニング方法としては、遺伝子や蛋白質の発現量や蛋白質の活性を増減する物質を選択する、各種公知の方法を用いることができ、「in vivo」，「ex vivo」，「cell-free-system」等のいずれの実験系で行っても良い。
「本発明のＣ型肝炎の予防又は治療剤」
本発明のＣ型肝炎の予防又は治療剤は、IL28Bタンパク質及び／又はそれをコードする遺伝子を含むことを特徴とするものである。
本発明のＣ型肝炎の予防又は治療剤は、IL28Bタンパク質及び／又はそれをコードする遺伝子を含むことを特徴とするものである。
本発明のSNPマーカーのマイナーアリル（リスクアリル）をホモ又はヘテロで有する患者（治療効果の低い群）において、メジャーアリルをホモで有する患者（治療効果の高い群）に比べて、有意に、IL28のmRNA発現レベルが低下していることから、IL28Bの発現量も有意に低下している可能性が高く、また上述した通り、IL28B自体が、Ｃ型肝炎に関係している可能性が高いこと等から、IL28B又はそれをコードする遺伝子の投与が、Ｃ型肝炎の治療に役立つ可能性が高いと考えられるからである。
［GWASによるＣ型肝炎の治療効果予測］
９０万種以上のSNP解析用プローブが搭載されたAffymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0（以下、SNP Array 6.0）を用いて、Ｃ型慢性肝炎に対してPEG-IFN/RBV併用療法が施行された１５４人のSNPタイピングを行い、薬剤応答性に応じてサブグループ(GWAS Stage：１stパネル：無効（NVR）群８２人 vs. 有効（VR）群７２人)に分類してゲノムワイド関連解析(GWAS)を行った。
９０万種以上のSNP解析用プローブが搭載されたAffymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0（以下、SNP Array 6.0）を用いて、Ｃ型慢性肝炎に対してPEG-IFN/RBV併用療法が施行された１５４人のSNPタイピングを行い、薬剤応答性に応じてサブグループ(GWAS Stage：１stパネル：無効（NVR）群８２人 vs. 有効（VR）群７２人)に分類してゲノムワイド関連解析(GWAS)を行った。
P値が10-5レベルあるいはそれ以下のものを選択した結果を表１に示す。
尚、P値は、主にカイ二乗検定によって算出した。
また、無効群とは、治療中ウイルスが一度も消失しなかった例を意味する。
また、無効群とは、治療中ウイルスが一度も消失しなかった例を意味する。
その結果、特に染色体１９番目に位置するIL28B 近傍のSNPs (rs12980275 and rs8099917)マイナーアリルが、P値が低く、治療無効に寄与することがわかった(表２)。
(P=1.93×10-13; OR=20.3 and 3.11×10-15; OR=30.0, respectively)。
(P=1.93×10-13; OR=20.3 and 3.11×10-15; OR=30.0, respectively)。
そこで、別のサンプルセットを用いて、下記の１４のSNP（配列番号４２〜５５）に関して、検証を行った。
（Ｍ）IL28遺伝子近傍のHapMapデータから得られた、上記の２つ（rs12980275 and rs8099917)のSNPsを含む１１ SNPs
及び
（Ｎ）IL28Bを含む領域のシークエンスにより確認された３ SNPs
及び
（Ｎ）IL28Bを含む領域のシークエンスにより確認された３ SNPs
上記のGWAS Stageの１５４人と、それとは別に、DigiTag2法を用いたReplication Stageとして１７２人（NVR：５０人 vs. VR：１２２人）の２ndパネルを用い、それらを併せた３１４人の、combinedのP値を算出し、表３に示した。
合計が３１４人となっているのは、GWAS Stageの１５４人中、QCコールレートが９５％未満であった１２人（NVR：４人＋VR：８人）は、GWAS Stageから除かれ、Replication Stageの１７２人に含められたためである。
合計が３１４人となっているのは、GWAS Stageの１５４人中、QCコールレートが９５％未満であった１２人（NVR：４人＋VR：８人）は、GWAS Stageから除かれ、Replication Stageの１７２人に含められたためである。
QCコールレート（QC call rate）とは、解析可能SNPの割合を意味する。
これらの結果を表３に示す。
表３に示す複数のSNPsが、P = 10-5以下で治療無効に関連していた。
表３に示す複数のSNPsが、P = 10-5以下で治療無効に関連していた。
これらの１４SNPsの検証の結果、rs12980275（SNP44），及びrs8099917（SNP50）に加えて、新たに、IL28B に位置する９SNPs (rs955155（SNP42）, rs12972991（SNP43）, rs8105790（SNP45）, rs11881222（SNP46）, rs8103142（SNP47）, rs28416813（SNP48）, rs480321（SNP49）, rs7248668（SNP51）, rs10853728（SNP52）)が、Ｃ型肝炎の治療無効に、特に強く関連することが示された。
尚、上記の検証では、GWASデータのValidationおよびReplicationを目的として、DigiTag2法を用いてSNPの遺伝子型を決定した。
DigiTag2法は、解析対象となるSNP毎にSNP特異的なcommon probeと、アリル特異的なquery probeを用いて、一度に複数か所のSNPについて遺伝子型を決定することのできるマルチプレックスSNPタイピング法の一種である（AnalyticalBiochemistry vol.364, No.1, 2007, P.78-85等）。
検出用プローブは、SNP位置と隣接して下流に存在する3'側プローブ（common probe）とSNPを3'末端に含む上流に存在する5'側プローブ'（query probe）に分かれている。
query probeはSNP毎にアリルに対応した2種類を用意する。query probe の3'末端に対応するSNPの遺伝子型に応じて、それと相補的な塩基を持つquery probeだけが、3'側に隣接して存在するcommon probeと結合することができる。
アンチセンス鎖に設計したquery probeは、NCBIデータベースのFasta sequenceと相同な塩基配列となり、センス鎖に設計した場合には相補的な塩基配列となる。
尚、検出のために各query probeの5'末端にはアリルに対応して2種類のquery tagが連結されており、またcommon probeの3'末端にはSNPごとに異なるcommon tagが連結されている。
common probeに連結されたcommon tagと相補的な塩基配列を持つオリゴDNAを固定したDNAチップを用いて検出を行う。検体の遺伝子型に応じて生成されたquery probeとcommon probeの結合産物は、DNAチップ上のcommon tagと相補的な塩基配列を持つオリゴDNAに捕獲される。アリルに対応するquery tagに対応して2種類の蛍光分子を導入することで、各SNPの遺伝子型が決定される。
尚、表２中のaは、Nishida, N. et al. Evaluating the performance of Affymetrix SNP Array 6.0 platform with 400 Japanese individuals. BMC Genomics 9, 431 (2008).から引用した、日本人健常者１８４人における各SNPのマイナーアリルの頻度（MAF：Minor Allele Frequency）を意味する。
表２中のbは、優性モデルにおける2×2分割表から得たマイナーアリルのOdds ratio（オッズ比）を意味し、ある疾患が起こるリスクを X とするとオッズ比は次のように表される。
Odds＝X(1−X)
Odds＝X(1−X)
表２中のcは、優性効果モデルにおける、Pearsonのカイ二乗検定によって算出したP値を意味する。
尚、この表３では、アリルは、染色体のセンス鎖で表現している。
そのため、実際にIL28B遺伝子が載っているアンチセンス鎖で表した配列番号５９と、この表３とでは、rs11881222, rs8103142, rs28416813, 及びrs4803219の４SNPsのメジャーアリルが、相補的になっている（図２，３の枠で囲った部位参照）。
そのため、実際にIL28B遺伝子が載っているアンチセンス鎖で表した配列番号５９と、この表３とでは、rs11881222, rs8103142, rs28416813, 及びrs4803219の４SNPsのメジャーアリルが、相補的になっている（図２，３の枠で囲った部位参照）。
表３中の「SNP type」は、下記を意味する。
gSNP：genomic SNP，発現遺伝子領域以外の領域にあるSNP
iSNP：intron SNP，イントロン領域にあるSNP
nsSNP：nonsynonymous SNP，翻訳領域内にあり、アミノ酸置換を生じるSNP
rSNP：regulatory SNP，発現遺伝子のプロモーター領域にあるSNP
gSNP：genomic SNP，発現遺伝子領域以外の領域にあるSNP
iSNP：intron SNP，イントロン領域にあるSNP
nsSNP：nonsynonymous SNP，翻訳領域内にあり、アミノ酸置換を生じるSNP
rSNP：regulatory SNP，発現遺伝子のプロモーター領域にあるSNP
尚、表３に示す通り、具体的なプライマーやプローブの配列を、配列番号１〜５８として例示したが、本発明のプライマーやプローブはこれらに限られるものでは無く、これらの配列のうち１乃至数個のヌクレオチドが、欠失，置換，付加，及び／又は挿入されたものであって、本発明のマーカーとハイブリダイズ可能なものも、本発明のプライマーやプローブに含まれることは、言うまでも無い。
また、表３のプライマーやプローブは、配列表にも示した通りDNAであるが、同じ塩基を有するRNAや、DNAとRNAのキメラであっても良い。但し、安定性等の点からDNAが好ましい。
また、表３のプライマーやプローブは、配列表にも示した通りDNAであるが、同じ塩基を有するRNAや、DNAとRNAのキメラであっても良い。但し、安定性等の点からDNAが好ましい。
上述の表１〜３等から明らかな通り、本発明のマーカーは、従来のＣ型肝炎の治療効果予測マーカーに比べても、P値がかなり小さく、予測的中率が高いものであると言うことができる。
その中でも表３で示したSNP番号42〜52の１１SNPsは特にP値が小さく、中でもSNP45〜51の７SNPsは格段にP値が小さく、これらのものは、予測的中率が、極めて高いものである。
その中でも表３で示したSNP番号42〜52の１１SNPsは特にP値が小さく、中でもSNP45〜51の７SNPsは格段にP値が小さく、これらのものは、予測的中率が、極めて高いものである。
［Ｃ型肝炎の予防又は治療剤］
SNP番号42〜51のマイナーアリル（リスクアリル）を、ホモあるいはヘテロで有する患者１０人（主にPEG-IFN/RBV併用療法において治療が無効であった患者：NVR）及びメジャーアリルをホモで有する患者１０人（主にPEG-IFN/RBV併用療法において治療が有効であった患者：VR）の治療前の末梢血単核球から、それぞれRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法によりIL28 mRNAレベルを検討した結果を、図１に示す。
SNP番号42〜51のマイナーアリル（リスクアリル）を、ホモあるいはヘテロで有する患者１０人（主にPEG-IFN/RBV併用療法において治療が無効であった患者：NVR）及びメジャーアリルをホモで有する患者１０人（主にPEG-IFN/RBV併用療法において治療が有効であった患者：VR）の治療前の末梢血単核球から、それぞれRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法によりIL28 mRNAレベルを検討した結果を、図１に示す。
図１から分かる通り、マイナーアリルをホモあるいはヘテロで有する群（主にNVR）では、メジャーアリルをホモで有する群（主にVR）に比べて、有意にIL28のmRNA発現レベルが低下していたことから、IL28Bの発現量も有意に低下している可能性が高い。
つまりこのことは、IL28B又はその遺伝子等が、Ｃ型肝炎の予防又は治療剤として役立つ可能性が高いことを意味している。
本発明は、より精度の高い、Ｃ型肝炎の治療効果の予測を行うことが可能であり、特に「IFN療法」，中でも、昨今の主流となっている「PEG化IFN／RBV併用療法」における、従来にない正確な予測が可能となるため、臨床的な意義は大きい。
（配列番号５９においては、小文字は非翻訳領域，大文字は、翻訳領域のDNAを表す。）
配列番号１：sense primer for SNP42: 5' TATAAAGAAAAGGACAGGCCACTTTGGTACGCCAA 3'
配列番号２：antisense primer for SNP42: 5' TAACCTCTCTGAGTACCAGCTTCTTCATTTTCAAGGTAGAA 3'
配列番号３：sense primer for SNP43: 5' TGGGTTGTCCACCTGGACCCAATGTCATCACAAAA 3'
配列番号４：antisense primer for SNP43: 5' GGAGGGAAGGAAGTTCTGACACATGCTACAATAAAAATGAA 3'
配列番号５：sense primer for SNP44,45,46：5' GTCAGCCATCCTCCAATCCCATCAGAGTGGTCTAA 3'
配列番号６：antisense primer for SNP44,45,46：5' TCTCAGGTTGCATGACTGGCGGAAGGGTCAGACACA 3'
配列番号７：sense primer for SNP47,48,49：5' TCAGTTTCTCTTTCCCTCCAGCTGCTCATCTGGCTCA 3'
配列番号８：antisense primer for SNP47,48,49：5' GAGGGACAATGGAGAAGGAGAAGGTGAAGGGGCCA 3'
配列番号９：sense primer for SNP50,51：5' CCAACAAAGTGAGACTGCATCTCTGGGGAAAAAAA 3'
配列番号１０：antisense primer for SNP50,51: 5' AGTAACACTTGTTCCTTGTAAAAGATTCCATCCATACAAAAA 3'
配列番号１１：sense primer for SNP52：5' CGCAGCTCTGAACAAGATCTTGTTTCTTGGAAAAGTCA 3'
配列番号１２：antisense primer for SNP52：5' TGGGTAAAGTAATGAAGCAACAGCCGCTTTCCTAA 3'
配列番号１３：sense primer for SNP53：5' TGGCCAACGTGGTGAAACCCCATCTGTACTAAAAATA 3'
配列番号１４：antisense primer for SNP53：5' TTCTTACAATTGCACGTGAATCCACAATTATGTCAAAGTA 3'
配列番号１５：sense primer for SNP54,55：5' ATATCCTGTTTTACTTACATTGAGTGTGTGTGCAGATGAA 3'
配列番号１６：antisense primer for SNP54,55：5' ATACACACACAAAACAGTAGTTGAGAAAAACATGTCTGTA 3'
配列番号１７：query probe for SNP42：5' ATTTTGTGTATTTTGTTCTCTGC 3'
配列番号１８：query probe for SNP42：5' GAATTTTGTGTATTTTGTTCTCTGT 3'
配列番号１９：query probe for SNP43：5' ATGCTGTATGATTCCCCCTA 3'
配列番号２０：query probe for SNP43：5' GCTGTATGATTCCCCCTC 3'
配列番号２１：query probe for SNP44：5' GAGAAGTCAAATTCCTAGAAACA 3'
配列番号２２：query probe for SNP44：5' AGAAGTCAAATTCCTAGAAACG 3'
配列番号２３：query probe for SNP45：5' CGGAAGATGTAACCACAGAAG 3'
配列番号２４：query probe for SNP45：5' CGGAAGATGTAACCACAGAAA 3'
配列番号２５：query probe for SNP46：5' AGCCAGTGTGGTCAGGTA 3'
配列番号２６：query probe for SNP46：5' CCAGTGTGGTCAGGTG 3'
配列番号２７：query probe for SNP47：5' TCTGCTGAAGGACTGCAG 3'
配列番号２８：query probe for SNP47：5' TCTGCTGAAGGACTGCAA 3'
配列番号２９：query probe for SNP48：5' GTGGGCAGCCTCTG 3'
配列番号３０：query probe for SNP48：5' GTGGGCAGCCTCTC 3'
配列番号３１：query probe for SNP49：5' CTGCCCTTCTGTCAGG 3'
配列番号３２：query probe for SNP49：5' ACTGCCCTTCTGTCAGA 3'
配列番号３３：query probe for SNP50：5' GGTTCCAATTTGGGTGAC 3'
配列番号３４：query probe for SNP50：5' GGTTCCAATTTGGGTGAA 3'
配列番号３５：query probe for SNP51：5' TGTGCCACTACTATGCTCT 3'
配列番号３６：query probe for SNP51：5' TGCCACTACTATGCTCC 3'
配列番号３７：query probe for SNP52：5' CATCCTCACCAAAGCTTAG 3'
配列番号３８：query probe for SNP52：5' CATCCTCACCAAAGCTTAC 3'
配列番号３９：query probe for SNP53：5' CCTAAATATGATTTCCTAAATCATACA 3'
配列番号４０：query probe for SNP53：5' CCTAAATATGATTTCCTAAATCATACG 3'
配列番号４１：query probe for SNP54：5' TGTCTCAGACGAGCTG 3'
配列番号４２：query probe for SNP54：5' GTGTCTCAGACGAGCTA 3'
配列番号４３：query probe for SNP55：5' AGAATTATCTGGGCATGC 3'
配列番号４４：query probe for SNP55：5' AGAATTATCTGGGCATGG 3'
配列番号４５：common probe for SNP42：5' TGGGCCCTCAGTGCACAGGAC 3'
配列番号４６：common probe for SNP43：5' CATGAGGTGCTGAGAGAAGTCAAATTCCTAGAAAC 3'
配列番号４７：common probe for SNP44：5' GACGTGTCTAAATATTTGCCGGGGTAGCG 3'
配列番号４８：common probe for SNP45：5' CAGGACATTGGAGTGATGTCAGGAAGGG 3'
配列番号４９：common probe for SNP46：5' GGAGCAGAGGGAAGGGGTAGCAG 3'
配列番号５０：common probe for SNP47：5' GTGCCGCTCCCGCCTCTTCC 3'
配列番号５１：common probe for SNP48：5' CATTCCCTCAGCTCCCTTTCTCTCTGTGACACA 3'
配列番号５２：common probe for SNP49：5' GATAAAAGCTGCCCCATGGAGCTCAGG 3'
配列番号５３：common probe for SNP50：5' ATTGCTCACAGAAAGGAAAACAAAAGGAGGAAC 3'
配列番号５４：common probe for SNP51：5' AGCTTGGGCTACAGACTGAGACCAT 3'
配列番号５５：common probe for SNP52：5' GCCCACATCTCCCAGGCTGCT 3'
配列番号５６：common probe for SNP53：5' GACATATTTCCTTGGGAGCTATACATGCATTATGCA 3'
配列番号５７：common probe for SNP54：5' TCTCTGGCTTTCATATTGTTATATGAATATAATATTTATT 3'
配列番号５８：common probe for SNP55：5' TGGTGGGTGCCTGCAGCTCC 3'
配列番号５９：ヒト第１９染色体の44425112-44428451位：5'attaagaaatattggcctctgggcatggtggctcacactgaaatcccagcaatttgggaggcctagacagagagatgacttgacatcaggaatttgagaccagccttgccaacatggtgaaacgccatctctactaaaaatataaaaattagctgggaatggtggcacaaatctgtaatctcagctacttgggaggctaaggcaagagaattgcttgaacccaggaggcggaggttgcagttagccaagattttgcactgcactccagcctgggtgaccgaacaagaccctgtctcaaaatatatatatatatatatatatatatatgccaggagtggtggctcaggcctgtaatctcagcactttaataggctgggtgaggaggatggcttgagcccaggagtttgaggctgcagtgagctgtgatcatgccattgcactgcagtgacagagtgagaccctgtcttaaacaacaacaaaaccagagcaggtggaatcctcttgggaacataccttcctgtaggttacccctgagtctccatcagtttctctttccctccagctgctcatctggctcactagccctgccctgctctgggctttcccagcctggggctcccctggtggccggtgtcttacctgaggctgtgttttcacttttcctacatcagctgggactgcccttctgtcagggataaaagctgccccatggagctcaggcaggaattacatcccagacagagctcaaaactgacagaaagagtcaaagccaggacacagtctgagatccagaagaggggactgaaaagaacagagactccagacaagacccaaacagaccctgggtgacagcctcagagtgtttcttctgctgacaaagaccagagatcaggaATGAAACTAGgtgagtcccacatctctgtccgtgctcagctcctgcagcccctgccctcagtgggcagcctctgcattccctcagctccctttctctctgtgacacagACATGACCGGGGACTGCATGCCAGTGCTGGTGCTGATGGCCGCAGTGCTGACCGTGACTGGAGCAGTTCCTGTCGCCAGGCTCCGCGGGGCTCTCCCGGATGCAAGGGGCTGCCACATAGCCCAGTTCAAGTCCCTGTCTCCACAGGAGCTGCAGGCCTTTAAGAGGGCCAAAGATGCCTTAgtgagtctccccctgccctcctgccatggactagcctccacccgcactccaagggtcaccatgctttcccactcccagcttccttcactgggctagcctccaccctccctgcagtgggctatctcatgctcctactgcagggactgactcatgttttcctgaagaagagggtcctctaccatcctcccagcagttaacctcccctatcctgttgtcagccatcctccaatcccatcagagtggtctaacctccacccctcctgctggggctaacctgtgcctttgctgtctagGAAGAGTCGCTTCTGCTGAAGGACTGCAAGTGCCGCTCCCGCCTCTTCCCCAGGACCTGGGACCTGAGGCAGCTGCAGgtgagagggggagtcaggcccacccctgccctcccagccctgctcacctggctctgtagtggccccttcaccttctccttctccattgtccctctctcctctccccacacctgctaccccttccctctgctcctacctgaccacactggctgtgccctctcccctgtgcctgtcaccttcacttgttcctctctatcctcctcccccaacctgttcccctcacctcccccctcacctgctctttctcacctctcctcagGTGAGGGAGCGCCCCGTGGCTTTGGAGGCTGAGCTGGCCCTGACGCTGAAGGTTCTGGAGGCCACCGCTGACACTGACCCAGCCCTGGGGGATGTCTTGGACCAGCCCCTTCACACCCTGCACCATATCCTCTCCCAGCTCCGGGCCTGTgtgagtcgtcagggcccgggcacccaggtctgtgagctctgagcagcgtccttcccctggccaaggccccggctcacacaccgccctcctctgcccacagATCCAGCCTCAGCCCACGGCAGGGCCCAGGACCCGGGGCCGCCTCCACCATTGGCTGCACCGGCTCCAGGAGGCCCCAAAAAAGgtgagtgacccgggaagagagggactgaggtctggggagccactgggagcccagaacccagacagcccctgacccatcccctcctccctacagGAGTCCCCTGGCTGCCTCGAGGCCTCTGTCACCTTCAACCTCTTCCGCCTCCTCACGCGAGACCTGAATTGTGTTGCCAGCGGGGACCTGTGTGTCTGAcccttccgccagtcatgcaacctgagattttatttataaattagccacttggcttaatttattgtcacccagtcgctatttatgtatttgtgtatgtaaatccaactcacctccaggaaaatgtttatttttctactttttgaaatccttgttgaaataaacaatgaggaaaagacacccatgacgtgggactgtgtgtgcgttggtgtgtatttcctttgcattgctgccataacaaattaccctaaaagtagcatctagaacagcaggttcattgagtctgtgctgtccactggggtccccaggtcacatgtcactatcgagcacctggaatgtaggtggtgcaacctcattttttcagtgagtgtaaaacataccccagaatttgaagatttactgtggagaaaaaaaaaaaagtaaaacagcttaattataatttatatattcattagatgttgaaatgatagcactttggatgtattgggtgaaatgaagcatctttaaaattaatttagagcctggatgtgattgctcaagcctgtaatcacagcactttgggtggctgagttgggaggatcacttgagcccagaccagcctgggcaacatagcaagatcctgtctctataaaaaattagagaattggctgggtgtggtggcacaagcccataatcccagctactggtggaagctgagatgggaggactgtttgaggtcaggagttcacgaccagcctgagcaacagcaagatcctgtctcttgcgtgatcacatctcactgtagcctcaaactcctgggctcaagtgattctctctcctcggcaccatcctccaccctctccagcccctccccgaactgggattacaggcttgagtcaccgggtccagcccattctctttccaagaagcccctgaattgtataagcaaacatgaggtctcactaaccctggataagcccctacagatgaggaggacaacttggatcagggacccctgctgagt 3'
配列番号１：sense primer for SNP42: 5' TATAAAGAAAAGGACAGGCCACTTTGGTACGCCAA 3'
配列番号２：antisense primer for SNP42: 5' TAACCTCTCTGAGTACCAGCTTCTTCATTTTCAAGGTAGAA 3'
配列番号３：sense primer for SNP43: 5' TGGGTTGTCCACCTGGACCCAATGTCATCACAAAA 3'
配列番号４：antisense primer for SNP43: 5' GGAGGGAAGGAAGTTCTGACACATGCTACAATAAAAATGAA 3'
配列番号５：sense primer for SNP44,45,46：5' GTCAGCCATCCTCCAATCCCATCAGAGTGGTCTAA 3'
配列番号６：antisense primer for SNP44,45,46：5' TCTCAGGTTGCATGACTGGCGGAAGGGTCAGACACA 3'
配列番号７：sense primer for SNP47,48,49：5' TCAGTTTCTCTTTCCCTCCAGCTGCTCATCTGGCTCA 3'
配列番号８：antisense primer for SNP47,48,49：5' GAGGGACAATGGAGAAGGAGAAGGTGAAGGGGCCA 3'
配列番号９：sense primer for SNP50,51：5' CCAACAAAGTGAGACTGCATCTCTGGGGAAAAAAA 3'
配列番号１０：antisense primer for SNP50,51: 5' AGTAACACTTGTTCCTTGTAAAAGATTCCATCCATACAAAAA 3'
配列番号１１：sense primer for SNP52：5' CGCAGCTCTGAACAAGATCTTGTTTCTTGGAAAAGTCA 3'
配列番号１２：antisense primer for SNP52：5' TGGGTAAAGTAATGAAGCAACAGCCGCTTTCCTAA 3'
配列番号１３：sense primer for SNP53：5' TGGCCAACGTGGTGAAACCCCATCTGTACTAAAAATA 3'
配列番号１４：antisense primer for SNP53：5' TTCTTACAATTGCACGTGAATCCACAATTATGTCAAAGTA 3'
配列番号１５：sense primer for SNP54,55：5' ATATCCTGTTTTACTTACATTGAGTGTGTGTGCAGATGAA 3'
配列番号１６：antisense primer for SNP54,55：5' ATACACACACAAAACAGTAGTTGAGAAAAACATGTCTGTA 3'
配列番号１７：query probe for SNP42：5' ATTTTGTGTATTTTGTTCTCTGC 3'
配列番号１８：query probe for SNP42：5' GAATTTTGTGTATTTTGTTCTCTGT 3'
配列番号１９：query probe for SNP43：5' ATGCTGTATGATTCCCCCTA 3'
配列番号２０：query probe for SNP43：5' GCTGTATGATTCCCCCTC 3'
配列番号２１：query probe for SNP44：5' GAGAAGTCAAATTCCTAGAAACA 3'
配列番号２２：query probe for SNP44：5' AGAAGTCAAATTCCTAGAAACG 3'
配列番号２３：query probe for SNP45：5' CGGAAGATGTAACCACAGAAG 3'
配列番号２４：query probe for SNP45：5' CGGAAGATGTAACCACAGAAA 3'
配列番号２５：query probe for SNP46：5' AGCCAGTGTGGTCAGGTA 3'
配列番号２６：query probe for SNP46：5' CCAGTGTGGTCAGGTG 3'
配列番号２７：query probe for SNP47：5' TCTGCTGAAGGACTGCAG 3'
配列番号２８：query probe for SNP47：5' TCTGCTGAAGGACTGCAA 3'
配列番号２９：query probe for SNP48：5' GTGGGCAGCCTCTG 3'
配列番号３０：query probe for SNP48：5' GTGGGCAGCCTCTC 3'
配列番号３１：query probe for SNP49：5' CTGCCCTTCTGTCAGG 3'
配列番号３２：query probe for SNP49：5' ACTGCCCTTCTGTCAGA 3'
配列番号３３：query probe for SNP50：5' GGTTCCAATTTGGGTGAC 3'
配列番号３４：query probe for SNP50：5' GGTTCCAATTTGGGTGAA 3'
配列番号３５：query probe for SNP51：5' TGTGCCACTACTATGCTCT 3'
配列番号３６：query probe for SNP51：5' TGCCACTACTATGCTCC 3'
配列番号３７：query probe for SNP52：5' CATCCTCACCAAAGCTTAG 3'
配列番号３８：query probe for SNP52：5' CATCCTCACCAAAGCTTAC 3'
配列番号３９：query probe for SNP53：5' CCTAAATATGATTTCCTAAATCATACA 3'
配列番号４０：query probe for SNP53：5' CCTAAATATGATTTCCTAAATCATACG 3'
配列番号４１：query probe for SNP54：5' TGTCTCAGACGAGCTG 3'
配列番号４２：query probe for SNP54：5' GTGTCTCAGACGAGCTA 3'
配列番号４３：query probe for SNP55：5' AGAATTATCTGGGCATGC 3'
配列番号４４：query probe for SNP55：5' AGAATTATCTGGGCATGG 3'
配列番号４５：common probe for SNP42：5' TGGGCCCTCAGTGCACAGGAC 3'
配列番号４６：common probe for SNP43：5' CATGAGGTGCTGAGAGAAGTCAAATTCCTAGAAAC 3'
配列番号４７：common probe for SNP44：5' GACGTGTCTAAATATTTGCCGGGGTAGCG 3'
配列番号４８：common probe for SNP45：5' CAGGACATTGGAGTGATGTCAGGAAGGG 3'
配列番号４９：common probe for SNP46：5' GGAGCAGAGGGAAGGGGTAGCAG 3'
配列番号５０：common probe for SNP47：5' GTGCCGCTCCCGCCTCTTCC 3'
配列番号５１：common probe for SNP48：5' CATTCCCTCAGCTCCCTTTCTCTCTGTGACACA 3'
配列番号５２：common probe for SNP49：5' GATAAAAGCTGCCCCATGGAGCTCAGG 3'
配列番号５３：common probe for SNP50：5' ATTGCTCACAGAAAGGAAAACAAAAGGAGGAAC 3'
配列番号５４：common probe for SNP51：5' AGCTTGGGCTACAGACTGAGACCAT 3'
配列番号５５：common probe for SNP52：5' GCCCACATCTCCCAGGCTGCT 3'
配列番号５６：common probe for SNP53：5' GACATATTTCCTTGGGAGCTATACATGCATTATGCA 3'
配列番号５７：common probe for SNP54：5' TCTCTGGCTTTCATATTGTTATATGAATATAATATTTATT 3'
配列番号５８：common probe for SNP55：5' TGGTGGGTGCCTGCAGCTCC 3'
配列番号５９：ヒト第１９染色体の44425112-44428451位：5'attaagaaatattggcctctgggcatggtggctcacactgaaatcccagcaatttgggaggcctagacagagagatgacttgacatcaggaatttgagaccagccttgccaacatggtgaaacgccatctctactaaaaatataaaaattagctgggaatggtggcacaaatctgtaatctcagctacttgggaggctaaggcaagagaattgcttgaacccaggaggcggaggttgcagttagccaagattttgcactgcactccagcctgggtgaccgaacaagaccctgtctcaaaatatatatatatatatatatatatatatgccaggagtggtggctcaggcctgtaatctcagcactttaataggctgggtgaggaggatggcttgagcccaggagtttgaggctgcagtgagctgtgatcatgccattgcactgcagtgacagagtgagaccctgtcttaaacaacaacaaaaccagagcaggtggaatcctcttgggaacataccttcctgtaggttacccctgagtctccatcagtttctctttccctccagctgctcatctggctcactagccctgccctgctctgggctttcccagcctggggctcccctggtggccggtgtcttacctgaggctgtgttttcacttttcctacatcagctgggactgcccttctgtcagggataaaagctgccccatggagctcaggcaggaattacatcccagacagagctcaaaactgacagaaagagtcaaagccaggacacagtctgagatccagaagaggggactgaaaagaacagagactccagacaagacccaaacagaccctgggtgacagcctcagagtgtttcttctgctgacaaagaccagagatcaggaATGAAACTAGgtgagtcccacatctctgtccgtgctcagctcctgcagcccctgccctcagtgggcagcctctgcattccctcagctccctttctctctgtgacacagACATGACCGGGGACTGCATGCCAGTGCTGGTGCTGATGGCCGCAGTGCTGACCGTGACTGGAGCAGTTCCTGTCGCCAGGCTCCGCGGGGCTCTCCCGGATGCAAGGGGCTGCCACATAGCCCAGTTCAAGTCCCTGTCTCCACAGGAGCTGCAGGCCTTTAAGAGGGCCAAAGATGCCTTAgtgagtctccccctgccctcctgccatggactagcctccacccgcactccaagggtcaccatgctttcccactcccagcttccttcactgggctagcctccaccctccctgcagtgggctatctcatgctcctactgcagggactgactcatgttttcctgaagaagagggtcctctaccatcctcccagcagttaacctcccctatcctgttgtcagccatcctccaatcccatcagagtggtctaacctccacccctcctgctggggctaacctgtgcctttgctgtctagGAAGAGTCGCTTCTGCTGAAGGACTGCAAGTGCCGCTCCCGCCTCTTCCCCAGGACCTGGGACCTGAGGCAGCTGCAGgtgagagggggagtcaggcccacccctgccctcccagccctgctcacctggctctgtagtggccccttcaccttctccttctccattgtccctctctcctctccccacacctgctaccccttccctctgctcctacctgaccacactggctgtgccctctcccctgtgcctgtcaccttcacttgttcctctctatcctcctcccccaacctgttcccctcacctcccccctcacctgctctttctcacctctcctcagGTGAGGGAGCGCCCCGTGGCTTTGGAGGCTGAGCTGGCCCTGACGCTGAAGGTTCTGGAGGCCACCGCTGACACTGACCCAGCCCTGGGGGATGTCTTGGACCAGCCCCTTCACACCCTGCACCATATCCTCTCCCAGCTCCGGGCCTGTgtgagtcgtcagggcccgggcacccaggtctgtgagctctgagcagcgtccttcccctggccaaggccccggctcacacaccgccctcctctgcccacagATCCAGCCTCAGCCCACGGCAGGGCCCAGGACCCGGGGCCGCCTCCACCATTGGCTGCACCGGCTCCAGGAGGCCCCAAAAAAGgtgagtgacccgggaagagagggactgaggtctggggagccactgggagcccagaacccagacagcccctgacccatcccctcctccctacagGAGTCCCCTGGCTGCCTCGAGGCCTCTGTCACCTTCAACCTCTTCCGCCTCCTCACGCGAGACCTGAATTGTGTTGCCAGCGGGGACCTGTGTGTCTGAcccttccgccagtcatgcaacctgagattttatttataaattagccacttggcttaatttattgtcacccagtcgctatttatgtatttgtgtatgtaaatccaactcacctccaggaaaatgtttatttttctactttttgaaatccttgttgaaataaacaatgaggaaaagacacccatgacgtgggactgtgtgtgcgttggtgtgtatttcctttgcattgctgccataacaaattaccctaaaagtagcatctagaacagcaggttcattgagtctgtgctgtccactggggtccccaggtcacatgtcactatcgagcacctggaatgtaggtggtgcaacctcattttttcagtgagtgtaaaacataccccagaatttgaagatttactgtggagaaaaaaaaaaaagtaaaacagcttaattataatttatatattcattagatgttgaaatgatagcactttggatgtattgggtgaaatgaagcatctttaaaattaatttagagcctggatgtgattgctcaagcctgtaatcacagcactttgggtggctgagttgggaggatcacttgagcccagaccagcctgggcaacatagcaagatcctgtctctataaaaaattagagaattggctgggtgtggtggcacaagcccataatcccagctactggtggaagctgagatgggaggactgtttgaggtcaggagttcacgaccagcctgagcaacagcaagatcctgtctcttgcgtgatcacatctcactgtagcctcaaactcctgggctcaagtgattctctctcctcggcaccatcctccaccctctccagcccctccccgaactgggattacaggcttgagtcaccgggtccagcccattctctttccaagaagcccctgaattgtataagcaaacatgaggtctcactaaccctggataagcccctacagatgaggaggacaacttggatcagggacccctgctgagt 3'
Claims (12)
- 患者から得られたサンプルについて、rs11881222の遺伝子型がGのリスクアリルを検出する工程を含むことを特徴とする、インターフェロン及びRBVを含む併用療法によるＣ型肝炎治療効果予測のための検査方法。
- rs11881222の遺伝子型がGのリスクアリルの検出に加えて、rs8103142、rs8105790、及びrs8099917から選択される１種又は２種以上の遺伝子型が、各々rs8103142がC、rs8105790がC、及びrs8099917がGのリスクアリルを検出する工程を含む、請求項１に記載のＣ型肝炎治療効果予測のための検査方法。
- インターフェロンがPEG化インターフェロンである、請求項１又は２に記載のＣ型肝炎治療効果予測のための検査方法。
- 配列表の配列番号５、６、２５、２６及び４９から選択されるいずれかに示す塩基配列を含む、rs11881222の遺伝子型がGのリスクアリルを検出するための請求項１又は３に記載の検査方法に使用するオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物。
- rs8103142がC、rs8105790がC又はrs8099917がGのリスクアリルを検出するためのオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物であり、
１）rs8103142の遺伝子型がCのリスクアリルを検出するためのオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物が、配列番号７、８、２７、２８及び５０から選択されるいずれかに示す塩基配列を含み、
２）rs8105790の遺伝子型がCのリスクアリルを検出するためのオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物が、配列番号３、４、２３、２４及び４８から選択されるいずれかに示す塩基配列を含み、
３）rs8099917の遺伝子型がGのリスクアリルを検出するためのオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物が、配列番号９、１０、３３、３４及び５３から選択されるいずれかに示す塩基配列を含む、
請求項２又は３に記載の検査方法に使用するオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物。 - 配列表の配列番号５に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるセンスプライマー及び配列表の配列番号６に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるアンチセンスプライマーからなり、rs11881222を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅するための、請求項１又は３に記載の検査方法に使用する一組のプライマーセット。
- rs8103142、rs8105790又はrs8099917を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅するために使用されるセンスプライマー及びアンチセンスプライマーからなるプライマーセットであり、
１）rs8103142を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーセットが、配列表の配列番号７に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるセンスプライマー及び配列表の配列番号８に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるアンチセンスプライマーであり、
２）rs8105790を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーセットが、配列表の配列番号３に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるセンスプライマー及び配列表の配列番号４に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるアンチセンスプライマーであり、
３）rs8099917を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーセットが、配列表の配列番号９に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるセンスプライマー及び配列表の配列番号１０に示す塩基配列を含むオリゴヌクレオチドからなるアンチセンスプライマーである、請求項２又は３に記載の検査方法に使用するためのプライマーセット。 - 配列表の配列番号２５、２６及び４９に示す各塩基配列を各々含むオリゴヌクレオチド又はその標識物からなる、請求項１又は３に記載の検査方法に使用する、rs11881222のリスクアリルを検出するための一組のプローブセット。
- rs8103142、rs8105790又はrs8099917のリスクアリルを検出するためのプローブセットであり、
１）rs8103142のリスクアリルを検出するためのプローブセットが、配列表の配列番号２７、２８及び５０に示す各塩基配列を各々含むオリゴヌクレオチド又はその標識物からなり、
２）rs8105790のリスクアリルを検出するためのプローブセットが、配列表の配列番号２３、２４及び４８に示す各塩基配列を各々含むオリゴヌクレオチド又はその標識物からなり、
３）rs8099917のリスクアリルを検出するためのプローブセットが、配列表の配列番号３３、３４及び５３に示す各塩基配列を各々含むオリゴヌクレオチド又はその標識物からなる、請求項２又は３に記載の検査方法に使用するプローブセット。 - 請求項６及び７に示すプライマーセットから選択される一組又は複数組のプライマーセットを含む、インターフェロン及びRBVを含む併用療法によるＣ型肝炎治療効果の予測用検査キット。
- 請求項８及び９に示すプローブセットから選択される一組又は複数組のプローブセットを含む、インターフェロン及びRBVを含む併用療法によるＣ型肝炎治療効果の予測用検査キット。
- 請求項１０に示すプライマーセット及び請求項１１に示すプローブセットを含む、インターフェロン及びRBVを含む併用療法によるＣ型肝炎治療効果の予測用検査キット。
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