MX2013011256A - Alisporivir para el tratamiento de la infeccion por el virus de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La divulgación se refiere al uso de los inhibidores de ciclofilina, en el tratamiento de la infección crónica por el virus de hepatitis C.

Description

ALISPORIVIR PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE H EPATITIS C La presente divulgación se refiere a una ciclosporina no inmunosupresora q ue se enlaza a la ciclofilina , la cual es inhibidora de ciclofilina , en particular a su uso farmacéutico en el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (H CV) .

Las ciclosporinas comprenden una clase de undecapéptidos poli-N-metilados , cíclicos, estructuralmente distintivos, que comúnmente poseen una actividad farmacológica , en particular inmunosupresora o anti-inflamatoria. La primera de las ciclosporinas que se aisló fue el metabolito fúngico que se presenta naturalmente Ciclosporin o Ciclospori na , también conocida como ciclosporina A (CsA) .

Se han identificado ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina , pero que no son inmunosupresoras. Las Publicaciones I nternacionales N ú meros PCT/EP 2004/009804, WO 2005/021028 , o WO 2006/071 619 dan a conocer ciclosporinas no i nmu nosupresoras que se enlaza n a la ciclofilina, que también se ha encontrado que tienen un efecto inhibidor sobre el virus de hepatitis C (HCV). La Publicación Internacional Número WO 2006/038088 , incorporada a la presente como referencia en su totalidad , describe métodos y composiciones para el uso de alisporivir en el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV) . El alisporivir (DEB025 ó Debio-025) es un inhibidor de ciclofilina (Cyp) y su modo de acción como un agente contra el virus de hepatitis C (anti-H CV) es po r medio de la inhibición de las proteín as h uésped , en pa rticula r de la ciclofilin a A, q ue están directamente involucradas en la replicación del virus de hepatitis C (H CV) .

E l virus de hepatitis C (HCV) es un vi rus de AR N de u na sola cadena ( + ) envuelto q ue pertenece a l género separado Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virus de hepatitis C (HCV) provoca enfermedad aguda y crón ica del h ígado, incluyendo hepatitis crón ica, cirrosis, y carcinoma hepatocelular. En todo el mundo más de 1 70 millones de personas son crónicamente infectadas con el virus de hepatitis C (HCV) y, por consiguiente, están en un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad hepática g rave amenazante de la vida. La infección persistente por el virus de hepatitis C (HCV), que se ha identificado como el principal agente causante de hepatitis no A, no B se ha considerado estrechamente relacionada con enfermedades del h ígado , tales como hepatitis crónica , cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular. El desarrollo de estas enfermedades del hígado es u n importante problema de salud pública.

El estándar de atención actual en los pacientes con el virus de hepatitis C (HCV) consiste en una combinación de interferón y ribavirina . La duración del tratamiento y la dosis de ribavirina dependen del genotipo tratado. La respuesta viral sostenida (SVR) en los pacientes con los genotipos 2 y 3 después del tratamiento de atención estándar alcanza del 80 al 90 por ciento, pero solamente del 40 al 50 por ciento en los pacientes con el genotipo 1 .

Adicionalmente, los efectos secundarios son significativos e incluyen mialgia, artralgia, dolor de cabeza, fiebre, depresión severa, leucopenia y anemia hemolítica. El estándar de atención actual es el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina.

Se ha demostrado que la variación genética en la región del gen de interleucina 28B (IL28B) que codifica para el interferón lambda 3 es crítica para la respuesta del tratamiento al estándar de atención en los pacientes infectados con el virus de hepatitis C (HCV). A partir de los SPNs identificados sobre el cromosoma 19 cerca del gen IL28B, el SNP rs12979860 se asocia fuertemente con la respuesta al estándar de atención en los pacientes infectados con la infección crónica por el virus de hepatitis C (HCV), se localiza a 3 kilobases corriente arriba del gen de IL28B y es un polimorfismo C/T bi-alélico. Los individuos pueden ser portadores de ya sea 2 copias del alelo C, o 2 copias del alelo T, o de ambos alelos T y C, y por consiguiente, pueden existir tres genotipos: IL28B C/C, IL28B T/T o IL28B T/C. Los genotipos IL28B T/T y T/C se denominan posteriormente en la presente como genotipo IL28B no C/C.

Los pacientes con el genotipo IL28B C/C tienen más probabilidades de tener los mejores resultados del tratamiento mientras que aquéllos con el genotipo no C/C tienen la respuesta menos favorable al tratamiento con el estándar de atención.

Se logró una respuesta virológica sostenida en el 84 por ciento y el 32 por ciento con el genotipo IL28B C/C e IL28B no C/C, respectivamente, cuando los pacientes infectados con el virus de hepatitis C (HCV) genotipo 1 se tratan con un antiviral directo como telaprevir y el estándar de atención (véase Gohl, P., IL28B (Interleukin 28B)-gene polymorphism: impact on natural course and treatment of hepatitis C Bioscientia, 2011).

Esto claramente mostró que una proporción significativamente más alta de pacientes con el genotipo IL28B C/C mostró una respuesta virológica sostenida que aquélla de los pacientes con los genotipos IL28B no C/C.

De una manera sorprendente, hemos encontrado que los inhibidores de ciclofilina, en particular el alisporivir, se pueden utilizar efectivamente en el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV) de los pacientes con el genotipo IL28B no C/C. En particular, hemos encontrado que se obtienen resultados particularmente satisfactorios del tratamiento de la infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en los pacientes con el genotipo IL28B no C/C cuando se utiliza alisporivir. Adicionalmente, hemos encontrado que los inhibidores de ciclofilina, en particular el alisporivir, también se pueden utilizar efectivamente en el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV) de los pacientes con el genotipo IL28B C/C.

La invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de las infecciones crónicas por el virus de hepatitis C genotipo 1 o de los trastornos inducidos por el virus de hepatitis C (HCV) en un paciente con el genotipo IL28B no C/C que no haya recibido tratamiento.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona nuevos tratamientos contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) utilizando alisporivir, en particular métodos para el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, los cuales comprenden administrar al paciente alisporivir, durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día.

Adicionalmente, la presente descripción proporciona un método para el tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis C genotipo 1, el cual comprende primero determinar el genotipo de IL28B del paciente, y en segundo lugar administrar alisporivir solo o en combinación con el estándar de atención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I ENCIÓN Además, se describe lo siguiente: 1.1 Un método para prevenir o tratar infecciones crónicas de hepatitis C o trastornos inducidos por el virus de hepatitis C (HCV) en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, el cual comprende administrar al paciente alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 1.2 Un método para inhibir la replicación del virus de hepatitis C (HCV) en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, el cual comprende administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 1.3 Un método para prevenir la recurrencia de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) en un receptor de trasplante, con el genotipo IL28B no C/C, el cual comprende administrar alisporivir a este receptor durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 1.4 Un método para prevenir o tratar infecciones crónicas de hepatitis C o trastornos inducidos por el virus de hepatitis C (HCV) en un paciente con el genotipo IL28B C/C, el cual comprende administrar al paciente alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 1.5 Un método para inhibir la replicación del virus de hepatitis C (HCV) en un paciente con el genotipo IL28B C/C, el cual comprende administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 1.6 Un método para prevenir la recurrencia de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) en un receptor de trasplante, con el genotipo IL28B C/C, el cual comprende administrar alisporivir a este receptor durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 2. El uso de alisporivir en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquier método como se define anteriormente. 3. El uso de alisporivir en la preparación de un medicamento para utilizarse en cualquier método como se define anteriormente. 4. Una composición farmacéutica para utilizarse en cualquier método como se define anteriormente, la cual comprende alisporivir, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. 5. Un régimen terapéutico, el cual comprende administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B no C/C; 6. Un método para el tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis C genotipo 1, el cual comprende: (i) determinar el genotipo de IL28B del paciente (ii) administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B no C/C; (iii) administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B C/C, y en donde la duración del tratamiento se lleva a la mitad comparándose con la duración del tratamiento del estándar de atención aprobado para los pacientes con el genotipo 1. 7. Un paquete que comprende la composición farmacéutica que comprende alisporivir como se define anteriormente, en combinación con instrucciones para administrar esta composición durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. 8. Un kit para el tratamiento de infección crónica por hepatitis C.

En la presente también se contemplan métodos para reducir el ARN del virus de hepatitis C (HCV) en los pacientes, los cuales comprenden administrar al paciente: alisporivir, un interferón; y una ribavirina, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 o aproximadamente 800 miligramos una vez al día.

Las modalidades adicionales de la presente invención se relacionan con métodos para el tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, los cuales comprenden administrar al paciente: alisporivir en combinación con el estándar de atención, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día.

Las modalidades adicionales de la presente invención se relacionan con métodos para el tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis C genotipo 1, los cuales comprenden: (i) determinar el genotipo de IL28B del paciente; (ii) administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B no C/C; (iii) administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el 'alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B C/C, y en donde la duración del tratamiento se lleva a la mitad comparándose con la duración del tratamiento del estándar de atención aprobado para los pacientes con el genotipo 1.

En la presente también se contempla una combinación farmacéutica, la cual comprende una primera formulación farmacéuticamente aceptable, la cual comprende alisporivir, una segunda formulación farmacéuticamente aceptable, la cual comprende un interferón, y una tercera formulación farmacéuticamente aceptable, la cual comprende ribavirina, en donde la primera, segunda y tercera formulaciones se empacan en un kit para el tratamiento de infección crónica por hepatitis C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DESCRIPCIÓN La Figura 1 muestra los resultados del tratamiento con alisporivir de acuerdo con los métodos que se dan a conocer en la presente, en particular correspondientes a los grupos de tratamiento como se dan a conocer en los Ejemplos, en los pacientes con el genotipo IL28B C/C.

La Figura 1 muestra los resultados del tratamiento con alisporivir de acuerdo con los métodos que se dan a conocer en la presente, en particular correspondientes a los grupos de tratamiento como se dan a conocer en los Ejemplos, en los pacientes con el genotipo IL28B no C/C.

En las modalidades anteriores y a través de toda esta memoria descriptiva, el tratamiento del estándar de atención es un tratamiento que se utiliza para tratar infecciones de hepatitis C. El tratamiento del estándar de atención actualmente utilizado involucra la administración de interferón, en particular interferón pegilado en combinación con ribavirina.

En algunas modalidades, el paciente puede estar co-infectado con otro virus, por ejemplo, con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o el paciente puede ser un receptor de trasplante (por ejemplo, un receptor de trasplante de hígado).

En las modalidades anteriores y a través de toda esta memoria descriptiva, la fase inicial es un período de 3, 4, 5, 6, o 7 días. De preferencia, la fase inicial es un período de cuando menos 3 días, preferiblemente de 7 días.

En las modalidades anteriores y a través de toda esta memoria descriptiva, la segunda fase es un período de 23, 47 ó 71 semanas. De preferencia, la segunda fase es un período de 47 semanas.

En la presente solicitud, el término "no respondente" pretende significar un paciente o sujeto que es un no respondente al tratamiento de atención estándar para el virus de hepatitis C (HCV). De una manera más específica, un paciente no respondente al estándar de atención es un paciente que no ha respondido al tratamiento con el estándar de atención dado durante un período de tratamiento de 12 semanas. El no respondente al estándar de atención incluye los siguientes subconjuntos de pacientes -respondentes nulos y respondentes parciales.

Típicamente, un paciente que tiene una "respuesta nula" se puede definir, por ejemplo, como uno en quien se observa que la reducción del ARN del virus de hepatitis C (HCV) es menor de aproximadamente 2 log 0 unidades internacionales (I U )/m il i litro (por ejemplo, menor de 2 log 0 unidades internacionales (IU)/mililitro) después de 12 semanas de tratamiento con el estándar de atención.

Un paciente que tiene una respuesta "parcial" o un respondente parcial es uno en quien se observa una reducción del ARN del virus de hepatitis C (HCV) de más de aproximadamente 2 Iog10 unidades internacionales (IU)/mililitro (por ejemplo, menos de 2 Iog10 unidades internacionales ( I U )/m i I i I ¡tro ) después de 12 semanas de tratamiento con el estándar de atención, pero el ARN del virus de hepatitis C (HCV) todavía es detectable al final de tratamiento.

En la presente invención, un interferón puede estar pegilado o no pegilado, y puede incluir interferones tales como: Intron-A®, interferón alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron®, peginteferón alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); Roferon®, interferón alfa-2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); Pegasys®, peginterferón alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); Berefor®, interferón alfa 2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japón); Wellferon®, interferón linfoblastoide alfa n1 (GlaxoSmithKIine); Infergen®, ¡nterferón alfa en consenso (InterMune Productos farmacéuticos, Inc., Brisbane, CA, y Amgen, Inc., Newbury Park, CA)¡ Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferon Sciences, y Purdue Frederick Co., CT); Viraferon®; y combinaciones de estos interferones.

Los interferones conjugados que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, Albuferon (Human Genome Science), el cual se conjuga con albúmina humana. Interferon conjugado con un polímero soluble en agua u homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxi-etilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar materiales efectivamente no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poli-acrilamidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Los conjugados de interferón-polímero se describen en las Patentes Números US 4766106, US 4917888, EPA 0 236 987, EPA 0 510 356 y WO 95/13090. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferon extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferon utilizado para preparar conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferon humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Otras formas de interferones incluyen interferon beta, gamma, tau y omega, tales como Rebif (Interferón beta 1a) por Serono, Omniferon (interferon natural) por Viragen, o Interferón Omega por Boehringer Ingelheim. Interferones orales, tales como Interferón alfa oral por Amarillo Biosciences.

Los ejemplos adicionales de interferones que se pueden utilizar incluyen interferón-alfa pegilado, por ejemplo, interferón-a-2a pegilado, interferón-a-2b pegilado, interferón en consenso pegilado o el producto de interferón-a purificado pegilado. El interferón-a-2a pegilado se describe en la Patente Europea Número 593,868 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferón-a-2b pegilado se o describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 975,369 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial PEG-INTRON A® (Schering Plough). El interferón en consenso pegilado se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/11953 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad).

En las modalidades preferidas, el interferón utilizado en los métodos de la invención es el interferón pegilado. En otras modalidades, el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, un interferón en consenso, un producto de interferón alfa purificado o un interferón-alfa-2a pegilado, interferón-alfa-2b pegilado, e interferón en consenso pegilado, una mezcla de natural alfa y combinaciones de los mismos.

De preferencia los métodos que utilizan interferón alfa emplean un interferón-alfa-2b pegilado, y la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado es de 0.5 a 2.0 microgramos/kilogramo por semana en un programa semanal, tres veces por semana, cada tercer día, o diariamente.

Como se utiliza en la presente, "microgramos/kilogramo" significa microgramos de fármaco por kilogramo de peso corporal del mamífero - incluyendo el hombre - que se vaya a tratar.

Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere al tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento del paciente en riesgo de contraer la enfermedad o del que se sospeche que ha contraído ya la enfermedad, así como de los pacientes que estén enfermos o que hayan sido diagnosticados por padecer de una enfermedad o condición médica, e incluye la supresión de la recurrencia clínica. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que tenga un trastorno médico, o que finalmente pueda adquirir el trastorno, con el objeto de prevenir, curar, retardar el establecimiento de, reducir la gravedad de, o mitigar uno o más síntomas de, un trastorno o de un trastorno recurrente, o con el fin de prolongar la sobrevivencia de un sujeto más allá de lo esperado en ausencia del tratamiento mencionado.

"Régimen terapéutico" significa el patrón de tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, el patrón de dosificación empleado durante la terapia del virus de hepatitis C (HCV). Un régimen terapéutico puede incluir un régimen de inducción y un régimen de mantenimiento.

La frase "régimen de inducción" o "período de inducción" se refiere a un régimen terapéutico (o a la porción de un régimen terapéutico) que se utiliza para el tratamiento inicial de una enfermedad. El objetivo general de un régimen de inducción es proporcionar un alto nivel del fármaco a un paciente durante el período inicial del régimen de tratamiento. Un régimen de inducción puede emplear (en parte o del todo) un "régimen de carga", el cual puede incluir administrar una dosis mayor del fármaco de la que un médico emplearía durante un régimen de mantenimiento, administrar un fármaco con mayor frecuencia de aquélla con la que un médico administraría el fármaco durante un régimen de mantenimiento, o ambos.

La frase "régimen de mantenimiento" o "período de mantenimiento", se refiere a un régimen terapéutico (o a la porción de un régimen terapéutico) que se utiliza para el mantenimiento de un paciente durante el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, para mantener al paciente en remisión durante largos períodos de tiempo (meses o años). Un régimen de mantenimiento puede emplear una terapia continua (por ejemplo, administrar un fármaco a intervalos regulares, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, anualmente, etc.), o una terapia intermitente (por ejemplo, el tratamiento interrumpido, el tratamiento intermitente, el tratamiento en la recurrencia, o el tratamiento después de satisfacer un criterio previamente determinado particular [por ejemplo, dolor, manifestación de la enfermedad, etc.]).

Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente", a menos que el contexto lo dicte de otra manera, se utiliza para significar un intervalo de + ó - 10 por ciento.

En otras modalidades, el interferón alfa es un interferón alfa-2a pegilado, y la cantidad de interferón alfa-2a pegilado administrada es de 20 a 250 microgramos/kilogramo por semana sobre una base semanal, tres veces por semana, cada tercer día, o diaria. De preferencia, el interferón peg-IFNa2a se administra en una cantidad de 180 microgramos una vez por semana.

En las modalidades específicas, el interferón de ejemplo utilizado en los métodos de la presente es el interferón seleccionado a partir del grupo que consiste en Intron-A®; PEG-Intron®; Roferon®; Pegasys®; Berefor®; Sumiferon®; Wellferon®; Infergen®; Alferon®; Viraferon®; Albuferon® (Human Genome Science); Rebif; Omniferon; Omega, y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, al paciente se le puede administrar ribavirina o un derivado de ribavirina (por ejemplo, un análogo o profármaco de ribavirina, tal como ribamidina, taribavirina (viramidina), ICN 17261, las moléculas que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO/2008/052722, la cual se incorpora como referencia en su totalidad, etc.).

En algunas modalidades, la ribavirina se administra entre aproximadamente 800 miligramos y aproximadamente 1,200 miligramos al día, por ejemplo, 800 miligramos, 900 miligramos, 1,000 miligramos, 1,100 miligramos, y 1,200 miligramos al día. En algunas modalidades, la ribavirina se administra basándose en el peso del paciente.

En otra modalidad, el alisporivir se puede administrar con agentes adicionales del estándar de cuidado que promuevan la eficacia antiviral de la terapia de tratamiento. El estándar de cuidado puede incluir agentes adicionales que promuevan la eficacia antiviral de la terapia de tratamiento, tales como los inhibidores de proteasa basados en el sustrato, de la proteasa de serina NS3-4A del virus de hepatitis C (HCV), los inhibidores de proteasa NS3 no basados en el sustrato; las fenantreno-quinonas, tiazolidinas y benzanilidas, los análogos de nucleósidos, las moléculas anti-sentido dirigidas contra el genoma del virus de hepatitis C (HCV), o cualquier componente celular que se requiera para los planteamientos basados en la réplica viral, vacuna o anticuerpos, para el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV).

"Agentes antivirales de acción directa" se utiliza en la presente para significar los agentes que interfieren con pasos específicos en el ciclo de réplica del virus de hepatitis C (HCV). Estos agentes pueden ser, por ejemplo, los derivados de ribavirina, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa (por ejemplo, los inhibidores de nucleósidos y de no-nucleósidos), y los inhibidores de ciclof ilina . Los antivirales de ejemplo incluyen: boceprevir, telaprevir, ABT-072, ABT-450, ABT-333 by Abbott, ACH1625 de Achillion, ANA598 de Anadys Pharmaceuticals, AZD-7295 de AstraZeneca, BI201335, BI207127 de Boehrínger Ingelheim Pharma, BMS650032, BMS790052, BMS791325, BMS824383 de Bristol Myers Squibb, Clemizol de Eiger BioPharmaceuticals, Filibuvir de Pfizer, GS9190 (Tegobuvir), GS9256 de Gilead, IDX375 de Idenix, INX-189 de Inhibitex, PSI-7851, PSI-938 de Pharmasset, PSI-7977, RG7128 de Pharmasset/Genethec, PPI-461 de Presidio, RG7227 (Danoprevir) de InterMune/Genentech, SCH900518 (Narlaprevir), Vaniprevir de Merck, TMC435 de Medivir/Tibotec, VX-222, VX-759, VX-500, VX-916 de Vértex.

En algunas modalidades, se puede administrar alisporivir una vez al día (diariamente), dos veces al día, tres veces al día, cada tercer día, cada tres días, semanalmente (una vez por semana), una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez al mes, etc.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con el estándar de atención en el tratamiento de un paciente infectado por el virus de hepatitis C (HCV), siendo el alisporivir para administrarse en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos (por ejemplo, aproximadamente 350 miligramos, aproximadamente 400 miligramos, aproximadamente 450 miligramos, aproximadamente 500 miligramos, aproximadamente 550 miligramos, aproximadamente 600 miligramos, aproximadamente 650 miligramos) dos veces al día.

Como se utiliza en la presente, "dos veces al día" significa dos veces en cualquier período de aproximadamente 24 horas.

Como se utiliza en la presente, "una vez por semana" se utiliza para significar una vez en cualquier período de aproximadamente siete días.

En todavía otro aspecto, el alisporivir es para administrarse durante hasta 24, 48 ó 72 semanas. Como se utiliza en la presente, "hasta 24, 48 ó 72 semanas" se utiliza para significar que el alisporivir se administra sobre una base continua (por ejemplo, dos veces al día, una vez por semana, etc.) durante aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 48 semanas, o aproximadamente 72 semanas. Se entenderá que la terapia no necesita finalizar en exactamente el período de tiempo de 24, 48 ó 72 semanas. Por ejemplo, la terapia puede finalizar un día, o unos cuantos días antes del período de 24 semanas, y todavía puede ser un equivalente dentro del alcance y espíritu de la presente descripción.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con el estándar de atención en el tratamiento de un paciente con el genotipo IL28B no C/C que tenga una infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día. En todavía otro aspecto, la fase inicial es un período de 7 días; la segunda fase es un período de 23, 47 ó 71 semanas.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con un interferón (por ejemplo, interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa pegilado 2b), y ribavirina, en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 o aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con interferón y ribavirina, en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos una vez al día durante hasta 71 semanas, de preferencia hasta 23 semanas, más preferiblemente hasta 47 semanas.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con interferón y ribavirina, en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 47 semanas.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con el estándar de atención, de preferencia con interferón-alfa-2a pegilado y ribavirina, en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, administrándose el alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23 ó 47 ó 71 semanas. En todavía otro aspecto, el interferón-alfa-2a pegilado se administra en una cantidad de aproximadamente 180 microgramos (por ejemplo, 180 microgramos) una vez por semana.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el alisporivir para utilizarse en combinación con interferón-alfa-2a pegilado y ribavirina, en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas. En todavía otro aspecto, la ribavirina se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1,000 miligramos a aproximadamente 1,200 miligramos al día, y el interferón-alfa-2a pegilado se administra en una cantidad de aproximadamente 180 microgramos una vez por semana.

En un aspecto, la presente invención proporciona además un método para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, con alisporivir en combinación con el estándar de atención, de preferencia con un ¡nterferón y ribavirina, comprendiendo el método administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas. En todavía otros aspectos, la fase inicial es un periodo de cuando menos 3 días, de preferencia de 5 días, muy preferiblemente de 7 días.

En un aspecto, la presente invención proporciona además el uso de alisporivir en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y en donde el alisporivir se administra en combinación con un interferón y ribavirina a través de toda la fase inicial y la segunda fase. En todavía otros aspectos, la fase inicial es un período de cuando menos 3 días, de preferencia de 5 días, muy preferiblemente de 7 días.

En un aspecto, la presente invención proporciona además el uso de alisporivir en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y en donde el alisporivir se administra en combinación con un interferón y ribavirina a través de toda la fase inicial y la segunda fase. En todavía otros aspectos, la fase inicial es un período de cuando menos 3 días, de preferencia de 5 días, muy preferiblemente de 7 días.

En un aspecto, la presente invención proporciona además el uso de alisporivir en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, caracterizado porque el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y en donde el alisporivir se administra en combinación con un interferón y ribavirina a través de toda la fase inicial y la segunda fase. En todavía otros aspectos, la fase inicial es un período de cuando menos 3 días, de preferencia de 5 días, muy preferiblemente de 7 días.

En un aspecto, la presente invención proporciona además el uso de alisporivir en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B C/C, caracterizado porque el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23 semanas, y en donde el alisporlvir se administra en combinación con un interferón y ribavirina a través de toda la fase inicial y la segunda fase. En todavía otros aspectos, la fase inicial es un período de cuando menos 3 días, de preferencia de 5 días, muy preferiblemente de 7 días.

En un aspecto, la presente invención proporciona además una combinación de alisporivir con el estándar de atención, de preferencia con interferón y ribavirina, para utilizarse en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas.

En un aspecto, la presente invención proporciona además un régimen terapéutico, el cual comprende administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante una semana; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y en donde el alisporivir se administra en combinación con interferón y ribavirina a través de toda la fase inicial y la segunda fase.

En un aspecto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden alisporivir para los usos definidos anteriormente. En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona un paquete que comprende la composición farmacéutica que comprende alisporivir para los usos definidos anteriormente, en combinación con instrucciones para administrar dicha composición.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona un paquete que comprende instrucciones para administrar alisporivir de acuerdo con cualquier método descrito en la presente.

En las modalidades de ejemplo, el alisporivir se administra en una dosificación de aproximadamente 600 a aproximadamente 1,000 miligramos dos veces al día durante 7 días, seguido por la administración de alisporivir en una dosificación de aproximadamente 600 a aproximadamente 1,000 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas.

En las modalidades de ejemplo, el tratamiento de la presente invención involucra la administración de interferón alfa que es un interferón-alfa-2a pegilado, y la cantidad de interferón-alfa-2a pegilado administrada es de 20 a 250 microgramos por semana en un programa semanal, tres veces por semana, cada tercer día, o diariamente. La dosis aprobada actual es de 180 microgramos por semana. En otras modalidades de ejemplo, el interferón alfa es un interferón-alfa-2b pegilado, y la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado es de 0.5 a 2.0 microgramos/kilogramo por semana en un programa semanal, tres veces por semana, cada tercer día, o diariamente. Las descripciones de ejemplo de dichos tratamientos se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 7,115,578, incorporada a la presente como referencia en su totalidad.

Un Peg-IFNa2a de ejemplo utilizado en los protocolos de tratamiento descritos en la presente es Pegasys®. PEGASYS® es una forma pegilada del IFNa2a, y utiliza un PEG (polietilenglicol) ramificado de 40 kDa, para proporcionar concentraciones sostenidas en suero durante una semana completa (168 horas). PEGASYS® está comercialmente disponible, y se presenta como jeringas previamente llenadas para un solo uso, que contienen 180 m¡crogramos/0.5 mililitros de peg-IFNa2a para inyección subcutánea (S.C.). El paquete convencional contiene 1 jeringa de 180 micro-gramos/0.5 mililitros.

En algunas modalidades, puede ser deseable modificar la dosis de Peg-IFNa2a. Si se requiere una modificación de la dosis para las reacciones adversas moderadas a graves (clínicas y/o de laboratorio), la reducción de la dosis inicial desde 180 hasta 135 microgramos es en general adecuada (se ajusta hasta las marca de graduación correspondiente en la jeringa previamente llenada). Sin embargo, en algunos casos, se puede necesitar una reducción de la dosis hasta 90 microgramos. En seguida de la mejora, se puede considerar la re-escalación de la dosis.

En el tratamiento descrito anteriormente se administran dosificaciones efectivas de los agentes del estándar de cuidado en las composiciones, es decir, se pueden administrar juntos (es decir, de una manera simultánea), pero también se pueden administrar por separado o en secuencia. En general, la terapia de combinación típicamente se administra junta, siendo el razonamiento que esta administración simultánea induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. Las dosificaciones específicas dadas dependerán de la velocidad de absorción, inactivación y excreción de los fármacos, así como de otros factores. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la condición que se vaya a aliviar.

Los términos "co-administración" o "administración combinada" o "administrado en combinación con", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas están también dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico o aditivo, comparándose con una mono-terapia que aplique solamente uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos, o comparándose con la terapia del estándar de cuidado actual. El tratamiento utilizado en los métodos descritos en la presente, se puede administrar mediante cualquier vía convencional. Uno o más componentes se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o en la forma de formulaciones de depósito inyectables. De preferencia, el alisporivir se administrará oralmente en la forma de soluciones o suspensiones para beber, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas para su administración oral, las cuales comprenden alisporivir, típicamente comprenden además una o más sustancias de vehículo farmacéuticamente aceptables. Típicamente, estas composiciones están concentradas y se necesitan combinar con un diluyente apropiado, por ejemplo, agua, antes de que sean administradas. Las composiciones farmacéuticas para su administración parenteral típicamente también incluyen uno o más excipientes. Los excipientes opcionales incluyen un agente isotónico, un regulador u otro agente de control del pH, y un conservador. Estos excipientes se pueden agregar para el mantenimiento de la composición y para obtener los intervalos preferidos de pH (de aproximadamente 6.5 a 7.5) y de osmolaridad (aproximadamente 300 mosm/litro).

La eficacia del régimen de la terapia se puede monitorear empleando los protocolos convencionales. El tratamiento puede ser seguido por las determinaciones del virus de hepatitis C (HCV) en suero y por la medición de los niveles de ALT en suero. Por ejemplo, los pacientes se pueden evaluar para determinar la presencia del ARN del virus de hepatitis C (HCV) en su plasma. El ARN-HCV (Unidades Internacionales/mililitro) se puede medir a intervalos regulares durante el tratamiento, por ejemplo, en el Día 1 (antes de la dosis y 4, 8, y 12 horas después de la dosis), y antes de la dosis en el Día 2, Día 3, Día 8, Día 15, Día 29, y en la Semana 12, Semana 24, Semana 36, Semana 48, Semana 72 (cuando es aplicable), y en el seguimiento. En adición, las cepas del virus de hepatitis C (HCV) en el paciente se pueden secuenciar y evaluar para la identificación de la selección de las mutaciones para determinar la resistencia.

El punto final del tratamiento es una respuesta virológica, es decir, la ausencia del virus de hepatitis C (HCV) al final del curso de tratamiento, varios meses después del inicio del tratamiento, o varios meses después de completarse el tratamiento. El virus de hepatitis C (HCV) en suero se puede medir al nivel del ARN mediante métodos tales como reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) cuantitativa o Northern Blots, o al nivel de la proteína mediante inmunoensayo enzimático, o mediante inmunoensayo mejorado de quimiluminiscencia de las proteínas virales. El punto final también puede incluir una determinación de un nivel de ALT en suero en el intervalo normal.

Los regímenes terapéuticos de ejemplo se dan en los Ejemplos.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente en la presente.

EJEMPLOS En un régimen de ejemplo, a un sujeto que necesite el tratamiento, se le proporciona interferón-alfa-2a pegilado (peg- IFNa2a) en una dosis de 180 microgramos subcutáneamente (S.C.) una vez por semana durante 48 semanas, en combinación con ribavirina administrada en una dosificación oral de 1,000/1,200 miligramos diariamente (basándose en el peso) durante 48 semanas, y 600 miligramos de alisporivir oralmente dos veces al día durante 7 días, seguida por 600 a 800 miligramos de alisporivir oralmente una vez al día durante 47 semanas.

En otro protocolo de ejemplo, a un sujeto que necesite el tratamiento, se le proporciona interferón-alfa-2a pegilado en una dosis de 180 microgramos subcutáneamente (S.C.) una vez por semana durante 48 semanas, en combinación con ribavirina administrada en una dosificación oral de 1,000/1,200 miligramos diariamente (basándose en el peso) durante 48 semanas, y 600 miligramos de alisporivir oralmente dos veces al día durante 7 días, seguida por 800 miligramos de alisporivir oralmente una vez al día durante 47 semanas.

Después del período de tratamiento de 4 semanas, basándose en la respuesta del paciente, la administración de alisporivir se puede continuar hasta 48 ó 72 semanas desde el inicio del tratamiento con 600 u 800 miligramos al día oralmente o, de preferencia, la dosis de alisporivir se reduce hasta una cantidad menor en una dosis diaria (por ejemplo, 400 ó 600 miligramos), o más preferiblemente, se interrumpe la administración de alisporivir. El tratamiento con interferón-alfa-2a pegilado y ribavirina de preferencia se continúa durante hasta 48 ó 72 semanas desde el inicio del tratamiento. Por ejemplo, entre las semanas 5 y 48 ó 72, al paciente se le administran 180 microgramos de interferón-alfa-2a pegilado subcutáneamente (S.C.) una vez por semana, y ribavirina administrada en una dosificación oral de 1,000/1,200 miligramos diariamente (basándose en el peso). 1. Compuestos El Peg-IFNa2a es una forma pegilada del interferón alfa 2a, y utiliza PEG (polietilenglicol) ramificado de 40 kDa, para proporcionar concentraciones sostenidas en suero durante una semana completa (168 horas). El PEGASYS® está comercialmente disponible en Roche.

La ribavirina es un análogo de nucleósido sintético y también está comercialmente disponible, por ejemplo, como COPEGUS®, en Roche. 2. Estudio clínico y resultados Se proporciona un estudio internacional de múltiples dosis, de múltiples centros, de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo, de 4 grupos paralelos, que comparó tres regímenes de alisporivir/peg-IFNa2a/ribavirina con el tratamiento de atención estándar en 272 pacientes con el virus de hepatitis C (HCV) crónico genotipo 1, que no habían recibido tratamiento.

Los pacientes se clasifican aleatoriamente en uno de 3 grupos de tratamiento (A, B y C), como se describe a continuación en una proporción de 1:1:1. La selección aleatoria se estratifica por el ARN del virus de hepatitis C (HCV) en la línea base (ARN HCV < 800,000 unidades internacionales ( I U )/m i I il itro o ARN HCV > 800,000 unidades internacionales (IU)/mililitro), y el índice de masa corporal (BMI) (BMI < 25 kilogramos/m2 ó BMI = 25 kilogramos/m2) en la clasificación.

Tratamiento A Alisporivir: 3 cápsulas de 200 miligramos (600 miligramos) de alisporivir 2 veces/día oralmente durante 1 semana, seguidas por 3 cápsulas de 200 miligramos de alisporivir (600 miligramos) 1 vez/día durante 47 semanas. lnterferón-alfa-2a pegilado: 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 48 semanas.

Ribavirina: 1,000 miligramos al día (<75 kilogramos) o 1,200 miligramos al día (=75 kilogramos) oralmente en dos dosis divididas durante 48 semanas Tratamiento B Alisporivir: 3 cápsulas de 200 miligramos (600 miligramos) de alisporivir 2 veces/día oralmente durante 1 semana, seguidas por 3 cápsulas de alisporivir (600 miligramos) 1 vez/día durante 23 semanas. lnterferón-alfa-2a pegilado: 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 48 semanas.

Ribavirina: 1,000 miligramos al día (<75 kilogramos) o 1,200 miligramos al día (=75 kilogramos) oralmente en dos dosis divididas durante 48 semanas La evidencia reciente muestra que la adición de un tercer fármaco al tratamiento SOC mejora la SVR incluso cuando se reduzca la duración del tratamiento, en especial si la combinación triple induce una declinación más rápida en la carga viral y, como un resultado, un porcentaje más alto de respuesta viral rápida (RVR) (véase Flisiak, R. y colaboradores, The cyclophilin inhibitor DEBIO-025 has a potent dual anti-HIV and anti-HCV activity in treatment-naive HIV/HCV co-infected subjects, en el 57th annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (poster). 2006. Boston, EUA).

La duración total reducida del tratamiento podría mejorar el perfil de seguridad mediante la reducción de la incidencia de los efectos adversos de establecimiento tardío, podría mejorar la adherencia al tratamiento adherencia - un factor importante en el índice de éxito -, y disminuiría ciertamente los costos del tratamiento. La experiencia reciente con los inhibidores de la proteasa indica que un tratamiento de 24 semanas con una terapia de combinación triple (peg-IFNa2a/ribavirina/telaprevir) es suficiente para obtener una proporción más alta de pacientes con SVR que el tratamiento de atención estándar durante 48 semanas (61 contra 41 por ciento) (véase McHutchison, J.G. y colaboradores, PROVEI: Results from a phase 2 study of telaprevir with peginterferon alfa-2a and rivabirin in treatment-naíve subjects with hepatitis C. J Hepatol, 2008. Suplemento 2, Volumen 48, página S4).

Tratamiento C Alisporivir: 3 cápsulas de 200 miligramos (600 miligramos) de alisporivir 2 veces/día oralmente durante 1 semana, seguidas por 3 cápsulas de alisporivir (600 miligramos) 1 vez/día durante 23 semanas o durante 47 semanas.

Interferón-alfa-2a pegilado: 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 48 semanas.

Ribavirina: 1,000 miligramos al día (<75 kilogramos) o 1,200 miligramos al día (=75 kilogramos) oralmente en dos dosis divididas durante 48 semanas, la experiencia con las terapias basadas en IFN indica que puede ser posible optimizar los resultados del tratamiento haciendo a la medida la duración del tratamiento para la respuesta viral (véase Zeuzem, S. y colaboradores, Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol, 2006. 44(1): páginas 97-103). Por consiguiente, este grupo usará un régimen de tratamiento flexible de 24 semanas para los pacientes que alcancen la RVR, y de 48 semanas para los pacientes que no alcancen la RVR. El objetivo de tratar a los pacientes sin RVR durante 48 semanas es reducir al máximo la proporción de pacientes que tengan recurrencia después del tratamiento.

Los pacientes que alcancen la RVR (HCV ARN < 10 unidades internacionales (I U )/m ililitro en la semana 4) continuarán con el tratamiento para una duración total de 24 semanas: Peg-IFNa2a, 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 20 semanas.

Ribavirina, 1,000 ó 1,200 miligramos al día oralmente (basándose en el peso) durante 20 semanas.

Alisporivir en 600 miligramos oralmente una vez al día durante 20 semanas.

Los pacientes que no alcancen la RVR (HCV ARN = 10 unidades internacionales ( I U )/m i I i I it ro en la semana 4) continuarán con el tratamiento para una duración total de 48 semanas.

Peg-IFNa2a, 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 44 semanas.

- Ribavirina, 1,000 ó 1,200 miligramos al día oralmente (basándose en el peso) durante 44 semanas.

Alisporivir en 600 miligramos oralmente una vez al día durante 44 semanas.

Tratamiento D Alisporivir placebo: 3 cápsulas de placebo (para alisporivir de 200 miligramos) 2 veces/día oralmente durante 1 semana, seguidas por 3 cápsulas (3 x 200 miligramos) de placebo 1 vez/día durante 47 semanas.

Interferón-alfa-2a pegilado: 180 microgramos subcutáneamente (s.c.) una vez por semana durante 48 semanas.

Ribavirina: 1,000 miligramos al día (<75 kilogramos) o 1,200 miligramos al día (=75 kilogramos) oralmente en dos dosis divididas durante 48 semanas.

Punto final de eficacia primaria: proporción de pacientes que alcanzan la SVR 24 (HCV ARN < 10 unidades internacionales (IU)/mililitro en un máximo de 24 semanas después del final del tratamiento). 3. Análisis de genotipificación: La genotipificación de IL-28B se llevó a cabo utilizando la técnica de MALDI-TOF MS (espectrómetro de masas con tiempo de vuelo de desorción/ionización con láser asistido por matriz), la cual emergió como un método ampliamente aplicable en la biología molecular para tener un análisis de ADN rápido y altamente preciso. Todas las reacciones dentro de este estudio siguieron los protocolos definidos en la Guía de Aplicación de Oro de iPLEX®.

Se calculó la frecuencia de los polimorfismos genéticos de IL28B por grupo de tratamiento. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher para analizar la relación entre la SVR en la semana 72 y las clases de genotipo.

Se observaron fuertes asociaciones entre los polimorfismos de IL28B y las respuestas virales, y la reducción de la carga viral empezando desde la semana 1 del tratamiento. Para el SNP de IL28B rs12979860, los individuos que alojaban al alelo T menor mostraron una probabilidad significativamente menor de alcanzar la SVR24. Los resultados se muestran en la Figura 1 y en la Figura 2.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Alisporivir para utilizarse en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C.

2. Alisporivir para utilizarse en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B C/C.

3. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día.

4. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 o aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas.

5. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de 600 miligramos una vez al día durante hasta 47 semanas.

6. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alisporivir se administra en combinación con un interferón con ribavirina.

7. Un método para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, el cual comprende administrar alisporivir al paciente, durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y opcionalmente administrar al paciente el estándar de atención, o un agente antiviral directo.

8. Un método para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1 en un paciente, el cual comprende: (i) determinar el genotipo IL28B; (¡i) administrar alisporivir al paciente, durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas, y opcionalmente administrar al paciente el estándar de atención, o un agente antiviral directo a un paciente con el genotipo IL28B no C/C (¡ii) administrar alisporivir durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día, seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día, y en donde el alisporivir se administra en combinación con el estándar de atención a través de toda la fase inicial y la segunda fase, a un paciente con el genotipo IL28B C/C, y en donde la duración del tratamiento se lleva a la mitad comparándose con la duración del tratamiento del estándar de atención aprobado para los pacientes con el genotipo 1.

9. El uso de alisporivir en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1, en un paciente con el genotipo IL28B no C/C.

10. Una combinación de alisporivir y el estándar de atención para utilizarse en el tratamiento de infección crónica con el virus de hepatitis C genotipo 1, en un paciente con el genotipo IL28B no C/C, caracterizado porque el alisporivir se administra durante una fase inicial, en una cantidad de aproximadamente 600 miligramos, dos veces al día durante 7 días; seguido por la administración de alisporivir durante una segunda fase, en una cantidad de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 miligramos una vez al día durante hasta 23, 47 ó 71 semanas.

11. Una composición farmacéutica, la cual comprende alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1.

12. Un paquete que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en combinación con instrucciones para administrar dicha composición.