MXPA04004181A - Procedimiento para preparar composiciones de ribavirina de alta carga, de rapida disolucion. - Google Patents

Procedimiento para preparar composiciones de ribavirina de alta carga, de rapida disolucion.

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Abstract

Una composicion ribavirina de alta carga, de rapida disolucion, la cual esencialmente esta libre de formas polimorficas de ribavirina, dicha composicion se prepara a traves de un procedimiento que comprende: (a) mezclar ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador para formar una mezcla homogenea; (b) granular la mezcla en presencia de agua para formar una granulacion; (c) secar la granulacion; y (d) mezclar por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante con la granulacion para producir una composicion de ribavirina, en donde dicha composicion de ribavirina comprende por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basandose en el peso total de la composicion. Las composiciones de ribavirina preparadas a traves del procedimiento de granulacion en humedo de la invencion son de flujo libre y tienen una densidad aparente adecuada para procesarse en capsulas. Ademas, las composiciones ribavirina contienen por lo menos 80% en peso de ribavirina. Ademas, las composiciones de ribavirina estan sustancialmente libre de formas polimoficas de ribavirina, es decir, no hay signos de cambio polimorfico en ribavirina segun determinado por espectrofotometria infrarroja.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPOSICIONES DE RIBAVÍRINA DE ALTA CARGA. DE RAPIDA DISOLUCION Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición de ribavirina de rápida disolución, la cual comprende por lo menos 80% en peso de ribavirina y se prepara a través de un procedimiento de granulación en húmedo.
Antecedentes de la Invención La ribavirina (C8Hi2N405) es un agente antiviral que ha sido administrado sólo o en combinación con interferon alfa-2b para tratar pacientes con infecciones de hepatitis C crónica. La ribavirina está comercialmente disponible en forma de cápsula bajo los nombres comerciales de Viráosle® y Rebetol®. Las patentes de E.U.A. Nos. 6.051,252; 5,916,594; y 5,914,128 describen composiciones de ribavirina preparadas a través de un método de compactación en seco a una fuerza de compresión de aproximadamente 50 a aproximadamente 75kN. Dicha alta fuerza de compresión es necesaria debido a la pobre capacidad de compresión de la ribavirina. Sin embargo, durante la operación de compactación en seco se produce calor, el cual puede causar la formación de formas polimórficas de ribavirina. Dichas formas polimórficas son indeseables. La patente de E.U.A. No. 4,439,453 describe un método de granulación en húmedo para granular acetaminofen, el cual involucra mezclar el polvo o cristales de acetaminofen con excipientes; humedecer a una consistencia de polvo húmedo con una solución acuosa de aglutinante; secar; moler; y después mezclar con más excipientes y un lubricante. El procedimiento de granulación en húmedo requiere de una gran cantidad de excipientes, generalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 40% en peso, basándose en el peso seco de la composición farmacéutica. Las ventajas de la granulación en húmedo, según comparadas con el procedimiento de compactación con rodillos, son aquellas de la granulación en húmedo: (1) proporciona el material que será comprimido con mejores propiedades de humectación, en particular en el caso de substancias de fármaco hidrofóbico; (2) permitir el uso de un excipiente en el procedimiento que hace que la superficie de un fármaco hidrofóbico sea más hidrofílica, que proporciona desintegración y disolución; (3) mejora la uniformidad de contenido de las formas de dosis sólidas, ya que los gránulos obtenidos de esta manera usualmente contienen alrededor de la misma cantidad de ingredientes, y así, se evita la segregación de diferentes ingredientes del material que será comprimido debido a diferentes características físicas, tales como densidad; y (4) optimiza el tamaño de partícula y la forma de las partículas creando gránulos aproximadamente esféricos. De esta manera, existe la necesidad de una composición de ribavirina granulada, la cual sea de rápida disolución, de flujo libre, y tenga una adecuada densidad aparente para procesarse a cápsulas. Una necesidad más es que dicha composición de granulación proporcione una alta carga, por ejemplo, de por lo menos 80% de ribavirina en la composición. Además, la composición de ribavirina debe ser substancialmente formas polimórficas de ribavirina.
Compendio de la Invención La invención proporciona una composición de ribavirina de alta carga, de rápida disolución, la cual está esencialmente libre de formas polimórficas de ribavirina, dicha composición se prepara a través de un procedimiento que comprende: (a) mezclar ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador para formar una mezcla homogénea; (b) granular la mezcla en presencia de agua para formar una granulación; (c) secar la granulación; y (d) mezclar por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante con la granulación para producir una composición de ribavirina, en donde dicha composición de ribavirina comprende por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basándose en el peso total de la composición. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de ribavirina de alta carga, de rápida disolución, la cual está esencialmente libre de formas polimórficas de ribavirina, dicha composición se prepara a través de un procedimiento que comprende: (a) mezclar ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador para formar una mezcla homogénea; (b) granular la mezcla en presencia de un solvente para formar una granulación; (c) secar la granulación; (c) moler la granulación seca; y (d) mezclar por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante con la granulación molida para producir una composición de ribavirina, en donde dicha composición de ribavirina comprende por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basándose en el peso total de la composición. Las composiciones de ribavirina preparadas a través del procedimiento de granulación en húmedo de la invención son uniformes, de flujo libre, y tienen una adecuada densidad aparente para procesarse a cápsulas. Además, las composiciones de ribavirina contienen por lo menos un 80%. en peso de ribavirina. Además, las composiciones de ribavirina están substancialmente libres de formas polimórficas de ribavirina, es decir, no hay signos de cambio polimórfico en la ribavirina según determinado a través de espectrometría infrarroja.
Descripción de la Invención Las composiciones de ribavirina de la invención son de rápida disolución. Como se utiliza aquí, "rápida disolución" significa que aproximadamente el 90% de la ribavirina de (as composiciones de la invención consistentemente se disuelve en agua en 15 minutos y aproximadamente el 100% de la ribavirina de las composiciones de la invención se disuelve en agua en aproximadamente 30 minutos.
Las composiciones de ribavirina preferiblemente contienen por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basándose en el peso total de la composición. Muy preferiblemente, las composiciones contienen por lo menos un 90% en peso de ribavirina. Las composiciones de ribavirina se preparan a través de un procedimiento de granulación en húmedo. En el primer paso, paso (a), la ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador se mezclan para formar una mezcla homogénea. Ejemplos de desintegrantes incluyen desintegrantes farmacéuticamente aceptables, los cuales son química y físicamente compatibles con ribavirina. Los desintegrantes preferidos se seleccionan de croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicolato de sodio-almidón, almidón de maíz, almidones pregelatinizados, potasio depolacrilina, poliacrilatos tales como Carbopol®, carboximetilcelulosa de sodio, almidón de papa, celulosa microcristalina, polivínílpirrolidona entrelazada, silicato de magnesio-aluminio, bentonita, ácido algínico y alginatos. También se puede usar una combinación de desintegrantes. Un desintegrante preferido es croscarmelosa de sodio. La cantidad de desintegrante en las composiciones de la invención es de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso total de la composición de ribavirina. Muy preferiblemente, la cantidad de desintegrante en las composiciones de ribavirina es de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% en peso, muy preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Ejemplos de llenadores incluyen cualquier llenador farmacéuticamente aceptable, el cual proporciona volumen a la composición de nbavirina y el cual sea física y químicamente compatible con ribavirina. Los llenadores preferidos se seleccionan de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, almidón modificado, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, trihidrato de sulfato de calcio, dihidrato de sulfato de calcio, carbonato de calcio, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol y sorbitol. También se puede utilizar una composición de llenadores. Los llenadores preferidos son manitol y monohidrato de lactosa. La cantidad de llenador en las composiciones de la invención es de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, basándose en el peso total de la composición de ribavirina. Muy preferiblemente, la cantidad de llenador en las composiciones de ribavirina es de aproximadamente 5 a aproximadamente 17% en peso, muy preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15% en peso. En el segundo paso, paso (b), se agrega un solvente a la mezcla homogénea preparada en el primer paso para formar una granulación. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, dioxano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, acetona, metanol, etanol, isopropanol y butanol. También se puede usar una combinación de solventes. De preferencia, el solvente es agua. En el tercer paso, paso (c), la granulación preparada en el segundo paso se seca. El secado de preferencia se realiza usando un secador V A 1200 Vega. Opcionalmente, se emplea un paso de molienda en el procedimiento después de secado. Un dispositivo de molienda preferido es un molino de alta velocidad BTS 200 equipado con 1.1 mm. En el cuarto paso, paso (d), por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante se mezcla ya sea con la granulación seca preparada en el paso (c) o con la granulación molida preparada en el paso (c'). Un medio preferido de mezclar el lubricante con la granulación seca es con un mezclador BIN. Opcionalmente, se puede emplear un paso de pre-lubricación, en donde la granulación seca se mezcla con un desintegrante antes del mezclado con un lubricante. Ejemplos de lubricantes incluyen cualquier lubricante sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, el cual se utiliza para mejorar el flujo y evitar la adhesión de la composición de ribavirina después de la granulación y el cual sea química y físicamente compatible con ribavirina. Los lubricantes preferidos se seleccionan de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, glicol propilénico, glicol polietilénico, ácido esteárico, aceite vegetal, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, aceite mineral y monoestearato de polioxietileno. También se puede utilizar una combinación de lubricantes. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. La cantidad de lubricante en las composiciones de la invención es de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basándose en el peso total de la composición de ribavirina. Muy preferiblemente, la cantidad de lubricante en las composiciones de ribavirina es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso, muy preferiblemente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.8% en peso. Está dentro del alcance de la invención que un compuesto específico en el procedimiento de la invención puede tener más de una función. Por ejemplo, un desintegrante también puede funcionar como un lubricante, o viceversa, etc. En el caso en donde un compuesto funcione por lo menos en una forma doble con respecto a los componentes críticos del procedimiento, el desintegrante, llenador y lubricante, diferentes a la ribavirina, la cantidad de dicho compuesto debe ser por lo menos la cantidad mínima aditiva requerida para las funciones respectivas. Las composiciones de ribavirina de la invención de preferencia están en la forma de una cápsula. En una modalidad preferida, las composiciones de ribavirina están encapsuladas. Un dispositivo de encapsulacion preferido es una máquina llenadora de cápsulas G2 Suprema equipada con una parte de cambio con un tamaño del 2. La cantidad de ribavirina en las composiciones de la invención es de preferencia de aproximadamente 50 mg a 2500 mg. Muy preferiblemente, la cantidad de ribavirina en las composiciones es de 200 mg a 400 mg. Además de la ribavlrina, el desintegrante, el llenador y el lubricante, las composiciones de la invención pueden contener ingredientes adicionales. Dichos ingredientes adicionales incluyen ingredientes naturales y/o artificiales, los cuales son comúnmente usados para preparar composiciones farmacéuticas. Ejemplos de ingredientes adicionales incluyen agentes de revestimiento entérico, diluyentes, aglutinantes, agentes contra agrietamiento, aminoácidos, fibras, solubilizantes, emulsi'ficantes, saborizantes, enzimas, reguladores de pH, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, anti-adherentes, conservadores, electrolitos, agentes de desliz, y materiales portadores. También se puede utilizar una combinación de ingredientes adicionales. Dichos ingredientes son conocidos por aquellos expertos en la técnica, y de esta manera, sólo un número imitado será específicamente referenciado. Ejemplos de agentes de revestimiento entérico incluye: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo y acetato-ftalato de celulosa. Ejemplos de aglutinantes incluyen: almidones, por ejemplo, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de maíz; gomas tales como goma de tragacanto, goma de acacia y gelatina; celulosa microcristalina, por ejemplo, productos conocidos bajo los nombres comerciales Avicel, Filtrak, Heweten o Pharmacel, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa; y polivinilpirrolidona, por ejemplo, Povidone. Ejemplos de agentes de desliz incluyen: sílice, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico. La sílice coloidal (por ejemplo, Avicel) es particularmente preferida. Ejemplos de solubilizantes y/o emulsificantes incluyen: ésteres de ácido graso de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, fosfatidas tales como lecitina, tragacanto, monooleato de sorbitán polietoxilado y otros ésteres de ácido graso etoxilado de sorbitán, grasas polioxietiladas, oleotriglicéridos polioxietilados, oleotriglicéridos linolizados, productos de condensación de óxido de polietileno de alcoholes grasos, alquilfenoles o ácidos grasos o también 1 -metil-3-(2-hidroxietil)imidazolidona-(2). En este contexto, polioxietilado significa que las substancias en cuestión contienen cadenas de polioxietileno, el grado de polimerización de los cuales generalmente yace entre 2 y 40 y en particular de entre 10 y 20. La invención además se define haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales están destinados a ser ilustrativos y no limitantes.
Ejemplo 1 Preparación de una Composición de Ribavirina Se preparó una pre-mezcla conteniendo 200 mg de ribavirina, 45 mg de manitol, 10 mg de Pharmacoat 606, u 10 mg de Povidone K- 90. Se agregó agua desionizada a la pre-mezcla para formar una granulación. La granulación se secó utilizando un secador VMA 1200 Vega. La granulación seca se molió usando un molino de alta velocidad BTS 200 equipado con un tamiz de 1 mm. Se agregó croscarmelosa de sodio, 12.5 mg, la cual se tamizó a través de un tamiz manual #20, a la granulación molida y se mezcló utilizando un mezclador PM 1000 Bin. Se agregaron 2.5 mg de estearato de magnesio y se mezclaron utilizando un mezclador PM 1000 Bin para formar una mezcla final. Peso total del polvo = 280 mg.
Ejemplo 2 Evaluación de la Composición de Ribavirina Se condujeron tres diferentes ensayos (Ensayo I, II y III) usando la composición de ribavirina preparada. En Ejemplo 1. En cada ensayo, se analizó una muestra aleatoria de la composición de ribavirina preparada en el Ejemplo 1 para densidad aparente y densidad aparente del polvo. Como se utiliza aquí, "densidad aparente del polvo" significa la masa medida de un polvo obtenido a un volumen limitante medido en un cilindro después de ser "bifurcado", típicamente a través de un dispositivo mecánico. La densidad apárente del polvo se mide de acuerdo con el procedimiento descrito en USP 23, NF 18, Suplemento 6 (1997), procedimiento No. 616 en la página 3768. Los resultados de prueba se resumen en el Cuadro I.
CUADRO I Los resultados en el Cuadro I claramente muestran que la composición de ribavirina preparada en el Ejemplo 1 de acuerdo con el procedimiento de granulación en húmedo de la invención fue uniforme en términos de densidad aparente de polvo y tiene una adecuada densidad aparente para procesarse a cápsulas. Además, la composición de ribavirina contuvo un 80% en peso de la ribavirina. La composición de ribavirina preparada en el Ejemplo 1 fue analizada usando un espectrofotómetro infrarrojo, el cual no mostró ningún signo de cambio polimórfico en la ribavirina. Aunque la invención ha sido descrita con referencia particular a ciertas modalidades de la misma, se entenderá que se pueden hacer cambios y modificaciones por aquellos expertos en la técnica dentro del alcance y el espíritu de las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición de ribavirina de alta carga, de rápida disolución, la cual está . esencialmente libre de formas polimórficas de ribavirina, dicha composición se prepara a través de un procedimiento que comprende: (a) mezclar ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador para formar una mezcla homogénea; (b) granular la mezcla en presencia de agua para formar una granulación; (c) secar la granulación; y (d) mezclar por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante con la granulación para producir una composición de ribavirina, en donde dicha composición de ribavirina comprende por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basándose en el peso total de la composición.
2. - Una composición de ribavirina de alta carga, de rápida disolución, la cual está esencialmente libre de formas polimórficas de ribavirina, dicha composición se prepara a través de un procedimiento que comprende: (a) mezclar ribavirina, por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un llenador para formar una mezcla homogénea; (b) granular la mezcla en presencia de agua para formar una granulación; (c) secar la granulación; (c') moler la granulación seca; y (d) mezclar por lo menos un desintegrante y/o por lo menos un lubricante con la granulación para producir una composición de ribavirina, en donde dicha composición de ribavirina comprende por lo menos un 80% en peso de ribavirina, basándose en el peso total de la composición.
3. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de agua, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, dioxano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, acetona, metanol, etanol, isopropanol, butanol y sus combinaciones.
4. - La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el solvente es agua.
5. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el desintegrante se selecciona del grupo que consiste de croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicolato de sodio-almidón, almidón de maíz, almidones pregelatinizados, potasio de polacrilina, poliacrilatos, carboximetilcelulosa de sodio, almidón de papa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona entrelazada, silicato de magnesio-aluminio, bentonita, ácido algínico, alginatos y sus combinaciones.
6. - La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el desintegrante es croscarmelosa de sodio. 7.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso total de la composición de ribavirina. 8.- La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% en peso. 9.- La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. 10.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el llenador se selecciona del grupo que consiste de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, almidón modificado, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, trihidrato de sulfato de calcio, dihidrato de sulfato de calcio, carbonato de calcio, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y sus combinaciones. 11. - La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el llenador es manitol o monohidrato de lactosa. 12. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el llenador está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, basándose en el peso total de la ribavirina. 13. - La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el llenador está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 17% en peso. 14. - La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el llenador está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 15% en peso. 15. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, glicol propilénico, glicol polietilénico, ácido esteárico, aceite vegetal, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, aceite mineral, monoestearato de polioxietileno y sus combinaciones. 16.- La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 1
7. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basándose en el peso total de la composición de ribavirina. 1
8. - La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. 1
9. - La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.8% en peso. 20. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el procedimiento además comprende un paso de encapsulación. 21.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual está en la forma de una cápsula. 22.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ribavirina está presente en una cantidad de por lo menos 90% en peso.
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