CN113304114B - 一种利巴韦林颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种利巴韦林颗粒及其制备方法，包括利巴韦林和活性填充剂，活性填充剂包含不溶于水的活性炭材料和可溶于水的小分子填充剂。本发明的制备方法制备的利巴韦林颗粒溶化速度快，易于冲泡，且颗粒均匀，粒径小，易于吸收。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种利巴韦林颗粒及其制备方法。
背景技术
利巴韦林的水溶性好，口服吸收快，对于需要尽早用药的适应症而言是个非常好的优点，但是其口服后首过效应大，易产生毒副作用，利巴韦林的临床试验中具有很多不良反应，若处置不当容易发生危险，保证药效同时减少副作用的一般方法是一日服用多次，实际操作过程中，患者容易发生记混次数、间隔时间过短或过长的情况，增加了疗效降低和产生更为严重的不良反应的危险。如何在保证利巴韦林颗粒的快速溶解，同时减少其首过效应，提高药物安全性是一项研究重点。
利巴韦林虽然有较好的水溶性，但是制成颗粒剂在冲泡时若搅拌不够充分，容易产生沉淀，沉淀的药物未被服用会使摄入的药物量变少，影响疗效。患者为提高颗粒剂的溶解速度，常常会采用较高温度的水冲泡，然后再静置冷却，容易影响药效。
发明内容
本发明主要提供了一种易于冲泡，药物释放更加稳定的利巴韦林颗粒及其制备方法。其技术方案如下：
一种利巴韦林颗粒，按重量份配比包括利巴韦林5～25份和活性填充剂75～95份。
进一步的，所述活性填充剂包含不溶于水的活性炭材料和可溶于水的小分子填充剂；所述活性炭材料和小分子填充剂的物质的量之比为1：1.5～3。
进一步的，所述小分子填充剂采用海藻糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种。
一种基于上述的利巴韦林颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的活性填充剂溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v) 的混合溶剂中，得基质；
(2)将处方量的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液加入基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发，取固体洗涤干燥后，得利巴韦林颗粒。
进一步的，步骤(1)所述活性填充剂与乙酸乙酯/二氯甲烷的混合溶剂的重量比为1：10～20。
进一步的，步骤(2)的饱和溶液加入速度为1～3mL/s。
进一步的，步骤(2)所述干燥的步骤为：在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于70～80℃下干燥至水分在1％以下。
进一步的，所述活性填充剂的制备方法为：将配方量的活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散，再在混合的同时升温脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
进一步的，所述混合分散的时间为4～6h；所述升温脱水的温度为120～160℃。
采用上述方案，本发明方法具有以下优点：
1、本发明添加了活性炭材料，由于所采用的小分子填料均可溶于水，颗粒在水中会溶化分散，在小分子填料表面和被吸附在活性炭材料上的利巴韦林呈现不同的溶化速度，使利巴韦林的释放与吸收速度更为平均，减少首过效应。
2、本发明的利巴韦林颗粒的填充剂为活性炭材料和小分子填充剂，整体的密度低，冲泡时在水中漂浮时间长，下降速度慢，颗粒分散，溶解更加迅速充分。
3、本发明的颗粒松散，在干燥时采用了两段式干燥，制成的颗粒中具有孔隙，在冲泡时下降的速度缓慢，减少其在充分溶解前糊底的几率。
4、本发明的制备方法不需要加入粘合剂，减少原料种类，降低成本。
5、本发明的方法制备的利巴韦林颗粒的物理化学稳定性好，颗粒均匀形态稳定，粒径小，易于吸收，对存储的要求更低，具有较高的市场应用价值。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例2
(1)按物质的量之比为1：1.5，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例3
(1)按物质的量之比为1：3，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例4
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至120℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例5
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至160℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(3)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例6
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将75份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将25份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例7
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将95份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将5份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以2mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例8
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以1mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例9
(1)按物质的量之比为1：2，将活性炭材料与小分子填充剂于水中充分混合分散4～6h，再在混合的同时升温至140℃脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂。
(2)将85份的活性填充剂以1：15的重量比溶于乙酸乙酯/二氯甲烷(3/2，v/v)的混合溶剂中，得基质；
(3)将15份的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液以3mL/s 的速度缓慢加入步骤(2)所得基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发；
(4)取固体洗涤后，在30～40℃下干燥至水分在5～6％，再于 70～80℃下干燥至水分在1％以下，得利巴韦林颗粒。
实施例样品测试：
对各实施例的粒度分布进行检测。分别于各实施例取10g的成品作为样品，分别于各样品中加入200mL40℃的温水，搅拌并计算各样品颗粒全部分散均匀的时间。结果如下表1所示：
表1：
根据上表所示，本发明各实施例的成品的90％颗粒粒径在 0.18～0.41mm之间，粒径较细且均匀，易于吸收。各实施例溶化的时间也在80s以下，说明本发明的利巴韦林颗粒剂溶化非常迅速。实施例2～3说明了活性炭材料的含量的相对减少会影响粒径和溶化时间，表现了活性炭材料在提高产品溶化速度上的积极作用。实施例4～5 说明了脱水温度越高，虽能减少粒径，但是不利于颗粒的溶化，越高的温度可能不利于活性炭材料与小分子填充剂结合的稳定。虽然温度低，结合的效果较好，但是在实际生产时花费的时间也更长。实施例 6～7中，产品的测试结果相差不多，说明本发明的制备方法适用于多种利巴韦林含量的颗粒剂的制备，应用范围广。实施例8～9说明利巴韦林加入活性填充剂的速度会对产品的粒径和和溶化时间产生较明显影响，滴加速度越快粒径和溶化时间的数值越大，但是滴加速度过慢也会影响生产效率，需要对两者进行平衡。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种利巴韦林颗粒，其特征在于，按重量份配比包括利巴韦林5~25份和活性填充剂75~95份；所述活性填充剂包含不溶于水的活性碳材料和可溶于水的小分子填充剂；所述活性碳材料和小分子填充剂的物质的量之比为1：1.5~3；所述小分子填充剂采用海藻糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种；
利巴韦林颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的活性填充剂溶于体积比为3比2的乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，得基质；
（2）将处方量的利巴韦林制备成饱和溶液，将饱和溶液加入基质中，冰浴下充分混合至混合溶剂挥发，取固体洗涤干燥后，得利巴韦林颗粒；
步骤（2）的饱和溶液加入速度为1~3mL/s；步骤（2）所述干燥的步骤为：在30~40℃下干燥至水分在5~6%，再于70~80℃下干燥至水分在1%以下；所述活性填充剂的制备方法为：将配方量的活性碳材料与小分子填充剂于水中充分混合分散，再在混合的同时升温脱水，降至室温后，洗涤干燥，得活性填充剂；所述混合分散的时间为4~6h；所述升温脱水的温度为120~160℃。
2.根据权利要求1所述的利巴韦林颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述活性填充剂与乙酸乙酯/二氯甲烷的混合溶剂的重量比为1：10~20。
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