CN102000033B - 阿莫西林颗粒及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了阿莫西林颗粒及其制备工艺，该颗粒制备工艺中采用低水分、易挥发的黏合剂溶液和低温干燥技术。本发明提高了阿莫西林颗粒的稳定性，使其在长达36个月的有效期内，确保阿莫西林颗粒在临床上使用的安全有效，不会产生青霉素过敏反应。

Description

阿莫西林颗粒及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的阿莫西林颗粒制剂及其制备工艺。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)又名羟氨苄青霉素，为半合成的广谱青霉素，对于溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、青霉素G敏感金黄色葡萄菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、沙门氏菌、伤寒杆菌及变形杆菌等均有抗菌作用。因耐酸性强、抗菌谱广、疗效确切而广泛用于临床。

阿莫西林的化学名称为：6-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水物，6-[2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino-3，3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate，其结构式为：

分子式：C16H19N3O5S·3H2O  分子量：419.46

由于青霉素类抗生素分子中β-内酰胺结构的不稳定性，阿莫西林极易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子杂质，使得其制剂的过敏反应成为临床上一个不容忽视的问题。大量研究表明，阿莫西林按不同聚合方式自身聚合而成不同聚合度的混合物，该聚合物的免疫原性通常较弱，但作为多价半抗原，可引发速发型过敏反应，且聚合度越大，引发过敏反应的能力越强。对于口服阿莫西林，制剂中高分子杂质小于0.2％时，一般不会产生青霉素过敏反应。因此控制阿莫西林制剂中的高分子杂质含量，是减少此类抗生素过敏反应的根本途径。

发明内容

本发明的目的是为了解决阿莫西林在生产中稳定性差、容易分解产生过敏性高分子杂质的问题，通过在制软材时加入低水分、易挥发的黏合剂溶液，并采用低温干燥等技术，从而提供一种阿莫西林颗粒制剂，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。

本发明的另一目的是提供一种上述阿莫西林颗粒的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种阿莫西林颗粒，该颗粒的黏合剂溶液采用羧甲基纤维素钠的90％以上的乙醇溶液和糖浆。

其中羧甲基纤维素钠在90％以上的乙醇溶液中的质量浓度为0.1％～5％，其中乙醇溶液的浓度优选为95％(本发明中的乙醇溶液的浓度符合05药典中对乙醇溶液浓度的规定)。糖浆的质量浓度为50％～80％。

本阿莫西林颗粒在制粒后采用45～75℃的温度进行干燥；干燥温度优选为50～70℃，最优选为55～65℃。

本阿莫西林颗粒的制软材步骤中采用低水分、易挥发的黏合剂溶液，最大限度的控制软材含水量，保证阿莫西林不被分解，同时为快速低温干燥创造条件。该颗粒的干燥步骤采用低温干燥，亦能30分钟内快速干燥，使温度和水分对阿莫西林的影响时间为最短，保证阿莫西林不被破坏，从而不产生高分子杂质，避免了过敏反应的发生。

该颗粒的配方适用于各规格：如0.125g、0.25g、1.5g等的产品。本颗粒中除黏合剂溶液外的其他辅料可选用本领域常用的药用辅料，其优选自pH缓冲剂、黏合剂、润湿剂、填充剂、矫味剂、矫色剂中的一种或几种。其中pH缓冲剂可为枸橼酸和/或枸橼酸钠，质量用量为0.1％～0.5％；黏合剂可为羧甲基纤维素钠和/或蔗糖粉，质量用量为0.5％～5.0％；润湿剂可为乙醇和/或水，其中乙醇的浓度优选为95％；矫味剂可为蔗糖和/或香精，适量调整口感；蔗糖还可作为填充剂，质量用量可为50-92％；本发明的阿莫西林颗粒还可以含有矫色剂，可为柠檬黄等色素。阿莫西林颗粒中活性物质阿莫西林的质量用量可以2～50％，优选为5～40％，最优选为6.25～37.5％。

本发明的阿莫西林颗粒的制备工艺，将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒低温干燥后整粒，或者再加入香精总混。其中黏合剂溶液采用羧甲基纤维素钠的90％以上的乙醇溶液和糖浆，其中羧甲基纤维素钠在乙醇溶液中的质量浓度为0.1％～5％，乙醇溶液的浓度优选为95％；所述糖浆的质量浓度为50％～80％；除黏合剂溶液外的其他辅料选自pH缓冲剂、黏合剂、润湿剂、填充剂、矫味剂、矫色剂中的一种或几种；所述低温干燥的温度为45～75℃，优选为50～70℃，最优选为55～65℃；辅料粉碎后过80目筛；制湿颗粒时过14目筛。一种具体的工艺还可以包括以下步骤：

(1)称取阿莫西林

(2)将辅料粉碎过80目筛

(3)制备黏合剂溶液

(4)将阿莫西林和辅料(黏合剂除外)混合，加入黏合剂溶液制软材

(5)过14目筛制湿颗粒

(6)经低温干燥后整粒，加香精总混

(7)装袋

按实施例1的配方和制备方法，分别设计不同的黏合剂溶液的组成和湿颗粒的干燥温度，分别制备不同的样品R1-R3和R5-R7，并分别实施例1所得产品R4相比较，重点考察阿莫西林的高分子杂质含量，结果如下表：

表1按不同制软材湿度生产的样品

由上表可以看出，制粒时湿度越低，则高分子杂质含量越小，并经过进一步摸索后确定：羧甲基纤维素钠在95％乙醇中的浓度优选为0.1％～5％，进一步优选为0.2％～2％，最优选为0.5％～1.5％。糖浆的浓度优选为50％～80％，进一步优选为55％～75％，最优选为60％～70％。

我们在生产中同样设计了不同的干燥温度来重点考察阿莫西林的高分子杂质含量，如下表：

表2按不同干燥温度生产的样品

由上表可以看出，干燥时温度越低，则高分子杂质含量越小，因此我们摸索后确定：阿莫西林颗粒的干燥温度优选为45～75℃，进一步优选为50～70℃，最优选为55～65℃。

分别选取上述高湿(R3)、高温(R6)条件下生产的样品和R4同时进行稳定性考察，经25℃长期条件下放置36个月，检验其性状、酸度、干燥失重、含量、高分子杂质含量等。

表3长期稳定性考察数据

由上表可见，R4在36个月内的稳定性良好，其高分子杂质含量仍能保持在0.2％以下，表明在储存过程中再林不会产生青霉素过敏反应，产品安全有效。而高湿(R3)、高温(R6)条件下生产的样品在放置6月或12月后，高分子杂质含量就已经大于0.2％，有极大可能产生青霉素过敏反应。

综上，按本发明所述的制备工艺生产的阿莫西林颗粒，因为在整个生产过程中严格控制低温低湿的条件，因此高分子杂质含量低，不会产生青霉素过敏反应，制剂的疗效和安全性得到了良好的保障。

本发明的有益效果：

与其他阿莫西林颗粒的生产方法相比，本发明的制备工艺提高了阿莫西林颗粒的稳定性，在长达36个月的有效期内都能确保阿莫西林颗粒在临床上使用的安全有效。本发明的特点在于制软材步骤中采用低水分、易挥发的黏合剂溶液，最大限度的控制软材含水量，保证阿莫西林不被分解，同时为快速低温干燥创造条件；干燥步骤采用低温干燥，亦能30分钟内快速干燥，使温度和水分对阿莫西林的影响时间为最短，保证阿莫西林最大程度的不被破坏，从而在长期放置中其高分子杂质含量低于0.2％，避免产生青霉素过敏反应。海南先声药业有限公司生产的阿莫西林颗粒，商品名：再林

正是在生产流程中严格控制湿热水平，使得高分子杂质含量在36个月内都保持在0.2％以下，从而9年销售6千万盒，口服给药至今未有过敏性休克的病例报道。再林

安全性好、口服吸收好、使用方便、疗效确切，再林

将成为中国儿童放心使用的首选抗生素。

具体实施方式

下面采用一些具体实施例进一步描述了本发明，但本发明的范围并不仅限于以下实施例。

实施例1：

制备工艺：

(1)称取阿莫西林。

(2)将枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄、羧甲基纤维素钠和蔗糖等辅料混合粉碎过80目筛。

(3)制备黏合剂溶液，按比例配制成1.0wt％的羧甲基纤维素钠的95％乙醇溶液和66.52wt％的糖浆。

(4)将阿莫西林和辅料混合，加入黏合剂溶液，置于高效湿法制粒机料斗内，封闭料箱，开启转桨和切刀低速搅切混合5分钟，停止搅切，加入95％乙醇适量，开启转桨搅拌和切刀，慢速搅切120秒，停止搅切，加入1％羧甲基纤维素钠浆，高速搅切至60秒时，从观察口中加入糖浆，高速搅切至180秒～240秒，用经清洗消毒的物料桶接收湿颗粒，再用YK-160型摇摆式颗粒机过14目筛网制粒。

(5)颗粒干燥：先在沸腾干燥机的干燥锅中加入一薄层已干燥好的颗粒，将制粒后的湿颗粒置沸腾干燥机中，将进风温度设定为55℃，进风温度显示在55±5℃(若进风温度显示在30秒内超出温度范围，视为在可接受范围内)，将每锅约2/3量湿颗粒倒入锅内开启搅拌55℃预烘3分钟，颗粒稍成型后倒入每锅剩余量湿颗粒，开始计时，开启搅拌，烘干27分钟(开始、10min、20min、结束时各记录进风出风温度一次)。干燥结束取出颗粒。

(6)经55℃干燥后整粒，加香精总混。

(7)装袋。

样品3年后检验，酸度、干燥失重、含量等各项检查均符合规定，高分子杂质含量低于0.2％，说明产品安全有效可达3年。

实施例2：

制备工艺：

(1)称取阿莫西林。

(2)将枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄、羧甲基纤维素钠和蔗糖等辅料混合粉碎过80目筛。

(3)制备黏合剂溶液，按比例配制成1.0％的羧甲基纤维素钠的95％乙醇溶液和70.0％的糖浆。

(4)将阿莫西林和辅料混合，加入黏合剂溶液，置于高效湿法制粒机料斗内，封闭料箱，开启转桨和切刀低速搅切混合5分钟，停止搅切，加入95％乙醇适量，开启转桨搅拌和切刀，慢速搅切120秒，停止搅切，加入1.0％羧甲基纤维素钠浆，高速搅切至60秒时，从观察口中加入糖浆，高速搅切至180秒～240秒，用经清洗消毒的物料桶接收湿颗粒，再用YK-160型摇摆式颗粒机过14目筛网制粒。

(5)颗粒干燥：先在沸腾干燥机的干燥锅中加入一薄层已干燥好的颗粒，将制粒后的湿颗粒置沸腾干燥机中，将进风温度设定为60℃，进风温度显示在60±5℃(若进风温度显示在30秒内超出温度范围，视为在可接受范围内)，将每锅约2/3量湿颗粒倒入锅内开启搅拌60℃预烘3分钟，颗粒稍成型后倒入每锅剩余量湿颗粒，开始计时，开启搅拌，烘干25分钟(开始、10min、20min、结束时各记录进风出风温度一次)。干燥结束取出颗粒。

(6)经60℃干燥后整粒，加香精总混。

(7)装袋。

样品3年后检验，酸度、干燥失重、含量等各项检查均符合规定，高分子杂质含量低于0.2％，说明产品安全有效可达3年。

实施例3：

制备工艺：

(1)称取阿莫西林。

(2)将枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄、羧甲基纤维素钠和蔗糖等辅料混合粉碎过80目筛。

(3)制备黏合剂溶液，按比例配制成1.0％的羧甲基纤维素钠的95％乙醇溶液和65％的糖浆。

(4)将阿莫西林和辅料混合，加入黏合剂溶液，置于高效湿法制粒机料斗内，封闭料箱，开启转桨和切刀低速搅切混合5分钟，停止搅切，加入95％乙醇适量，开启转桨搅拌和切刀，慢速搅切120秒，停止搅切，加入1.0％羧甲基纤维素钠浆，高速搅切至60秒时，从观察口中加入糖浆，高速搅切至180秒～240秒，用经清洗消毒的物料桶接收湿颗粒，再用YK-160型摇摆式颗粒机过14目筛网制粒。

(5)颗粒干燥：先在沸腾干燥机的干燥锅中加入一薄层已干燥好的颗粒，将制粒后的湿颗粒置沸腾干燥机中，将进风温度设定为55℃，进风温度显示在55±5℃(若进风温度显示在30秒内超出温度范围，视为在可接受范围内)，将每锅约2/3量湿颗粒倒入锅内开启搅拌55℃预烘3分钟，颗粒稍成型后倒入每锅剩余量湿颗粒，开始计时，开启搅拌，烘干25分钟(开始、10min、20min、结束时各记录进风出风温度一次)。干燥结束取出颗粒。

(6)经55℃干燥后整粒，加香精总混。

(7)装袋。

样品3年后检验，酸度、干燥失重、含量等各项检查均符合规定，高分子杂质含量低于0.2％，说明产品安全有效可达3年。

以上已详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很显然可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种阿莫西林颗粒，其特征在于该颗粒的黏合剂溶液采用羧甲基纤维素钠的90％以上的乙醇溶液和糖浆。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述羧甲基纤维素钠在90％以上的乙醇溶液中的质量浓度为0.1％～5％。

3.根据权利要求2所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述乙醇溶液的浓度为95％。

4.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述糖浆的质量浓度为50％～80％。

5.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述阿莫西林颗粒在制粒后采用45～75℃的温度进行干燥。

6.根据权利要求5所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述干燥温度为50～70℃。

7.根据权利要求6所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述干燥温度为55～65℃。

8.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于该颗粒中除黏合剂溶液外的其他辅料选自pH缓冲剂、黏合剂、润湿剂、填充剂、矫味剂、矫色剂中的一种或几种。

9.权利要求1所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒低温干燥后整粒，或者再加入香精总混。

10.根据权利要求9所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于所述黏合剂溶液采用羧甲基纤维素钠的90％以上的乙醇溶液和糖浆，其中羧甲基纤维素钠在乙醇溶液中的质量浓度为0.1％～5％；所述糖浆的质量浓度为50％～80％；除黏合剂溶液外的其他辅料选自pH缓冲剂、黏合剂、润湿剂、填充剂、矫味剂、矫色剂中的一种或几种；所述低温干燥的温度为45～75℃；辅料粉碎后过80目筛；制湿颗粒时过14目筛。

11.根据权利要求10所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于所述乙醇溶液的浓度为95％。

12.根据权利要求10所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于所述低温干燥的温度为50～70℃。

13.根据权利要求11所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于所述低温干燥的温度为55～65℃。