TWI271196B - CML therapy - Google Patents

Description

1271196 五·，發明說明（1) 發明背f 本發明係有關慢性髓細胞性白血病（CML )之改良治療 法’藉由投與PEG化干擾素α之治療有效劑量，而其療程 足以達到至少部分的細胞生成性應答。

Guilhot， F·等人曾於Ν· Engl^ J, Med· 1997， 337

卷’223-229頁揭載，將干擾素2b與塞他惹賓 (cytarabine)併用，對CML慢性期患者能增加其主要細胞 生成性應答並延長存活時間。須注意的是每日注射干擾素 a 2b對達成些結果是必要的。此外，干擾素Q-2b有許多 副作用’有許多患者不能接受，且要求患者每日注射干擾 素a-2b也造成問題。對具有hla同源手足的CML患者而 言’異體骨髓移植（BMT)是替代的療法。然而，許多患者 明顯地年紀過大或缺乏適合的捐贈者，故βΜΤ並不適於佔 大多數的這類患者。（見Goldman， John Μ所Engl, Dd. 19 97， 3 3 7 卷，270-2 71 頁。）因此，針對CML 患者 的改良治療法是必要的。 發明概要

本發明提出針對罹患慢性體細胞性白血病患者之治療方 法’其包含投與該症患者PEG化干擾素q：之治療有效劑 量’而使其療程足以到達至少部分的細胞生成性應答。一 本發明亦提出針對罹患慢性期之慢性髓細胞性白金病患 者之治療方法，其包含每週一次投與該症患者PEG化干擾 素α之有效劑量，而使其療程足以達到至少部分的細胞生 成性應答。 1271196 五、發明說明（2) *本！：ίϊ出Ϊ對罹患慢性期之慢性髓細胞…病患 者之療方/ /、包含每週—次投與該症患者約4 5微券 每公斤至約9.0微克每公斤的PEG化干擾素a_2b，而使复 療程足以達到至少部分的細胞生成性應答。 /、 發明 本發明係為一針對CML 1^7^別是CML慢性期患者 良治療方法1該改良方法係單獨使用PEG化干擾 ，〜 將前者與化學治療劑如塞化惹賓併用，以每 3 式，使其細L之治療更安全、有效及可接受。^ ^ 只包含新近診斷出此症者，也包含對干擾素α無法耐受 具抗藥性^患者。正常而言’在CML患者開始使用本發明 之療法之則，須先用羥基尿素來降低白血球計數。使 本發明的PEG化干擾素α的治療法，療程將持續至少六個 月，且除非有疾病進展、不可接受的毒性之臨床證據、，或 患者要求治療中止，否則較佳的療程將至少為十二個月。 當所投與之PEG化干擾素α藥物為pEG化干擾素j — 2b 呀，其投與干擾素α - 2 b之治療有效劑量，係每週一次 (QW)在約4·=至約9、· 〇微克每公斤之範圍内投與pEG化干擾 素a - 2b，較佳者為每週一次在約4· 5至約6· 5微克每公斤 之範圍内投與PEG化干擾素α -2b，更佳者為每週一次在喲 5· 5至約6. 5微克每公斤之範圍内投與1^(；化干擾素“—2匕， 最佳者為每週一次以約6 · 〇微克每公斤來投與pEG化干擾素 a - 2b 〇 當所投與之PEG化干擾素α藥物為pEG化干擾素^ _2a 1271196 五、發明說明（3) " --- 時’其投與干擾素a -2a之治療有效劑量，係每週一次 (QW)在約50至約5〇〇微克每公斤之範圍内投與pEG化干擾素 a-2a ’較佳者為Qw約2〇〇至約25〇微克每公斤。 ’、 「PEG化干擾素α」一詞係指干擾素α經聚乙二醇修倚 之結合物’較佳者為干擾素a_2a與—2b。較佳的聚乙7二醇 干擾素a-2b結合物為PEG12_ -干擾素a-2b。「12, 000分 子置聚乙二醇修飾的干擾素a」及r pEGi2_—IFN ^」詞組 係指某結合物，該物依據國際專利申請號w〇 9 5 / 1 3 〇 9 〇之 方法製備’且在干擾素^—2a或-2b之胺基及平均分子量為 1 2 0 0 0之聚乙二醇之間，含有脲酯連結。 將PEG聚合物接附於ifn a-2b分子中離胺酸殘基之ε胺 基’可製得較佳的PEGi2·-化干擾素α -2b。單一PEG12ggg分 子與I F Ν α - 2 b分子上自由胺基經脲酯連結而結合。該結合 物之特徵為具PEG12_分子量之接附。PEG12_ - I FN α -2b結合 物可配製為注射用親液性粉末。將IFN α與PEG結合的目的 在於顯著延長其血中半衰期而改良該蛋白之傳遞，因此能 增加I F Ν α之活性。 「干擾素α」一詞係指高度同源的物種特異性蛋白家 族’可抑制病毒複製與細胞增殖及調節免疫應答。典型適 合的干擾素α包含，但不限於，重組干擾素α — 2b如 一

Schering 公司（Kenilworth, N. J·)販售的Intron-A 干擾 素、重組干擾素 a-2a 如 Hoffmann - La Roche (Nutley， N-J·)販售的Roferon干擾素、重組干擾素a-2c如 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical 公

O:\63\63125.ptd 第6頁 1271196 五、發明說明（4) 司（Ridgefield， CT)販售的Berof〇r 〇：2干擾素、由天然α 干擾素純化後之混合物干擾素α _η丨如住友（日本）販售的

Sumifer on及Glaxo - Wellcome公司（英國偷敦）販售的

Wellferon干擾素a—nl (INS)、或載於美國專利 4, 897, 471及4, 695, 623號（特別是其令的實例7、8或9)之 致的α干擾素’ Amgen公司（Newbury Park, CA)有售其 特定產品、或干擾素科學公司（Interfer〇n Sciences)製 k的天然α干擾素的混合物—干擾素^ — n 3，該物由p u Γ ^ u e

Frederick 公司（Norwalk，CT)以 Alferon 商品名販售。使

用干擾素a-2a或a-2b是較佳選擇。由於干擾素^_21)相 對其他干擾素’對慢性C型肝炎感染治療已在世上獲得最 廣的驗，故其為最佳選擇。干擾之製法已載於 美國專利4，5 3 0，9 0 1號。 將干擾素α與水溶性聚合物耦合，可製備其他干擾素α 結合物。這些聚合物的非限制性表列，包括其他聚浠氧化 物均聚物如聚丙烯乙二醇、聚氧乙烯化多醇類、其共聚物 及其團聯共聚物。亦可使用有效的非抗原性材料如葡萄聚 糖、聚乙烯吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇類、以碳水化 合物為基礎之聚合物及其類似物，作為以聚烯氧化物為基 礎之聚合物的替代物。此種干擾素α聚合物結合物已載-於 美國專利4, 7 66, 1 0 6號、美國專利4, 9 1 7, 888號、歐洲專利 申請0236 9 87號、歐洲專利申請0510356 '0593868及 0809996號（PEG化干擾素a-2a)與國際專利公告W0 9 5 / 1 3 0 9 0 號。

O:\63\63125.ptd 第7頁 1271196 五、發明說明（5) 適於/主射方式投藥的p E G化干擾素α之醫藥組合物，可 在無菌注射用水中用以下成分配製··適當的緩衝劑有叁 :HC1、醋酸鹽、磷酸鹽等，如磷酸二氫鈉/磷酸_氣納緩 =劑；醫藥上可接受的賦形劑（如蔗糖）；載體（如人類血 清白蛋白）；毒性劑（如NaC丨）；保存劑（如乙基磺汞水楊酸 ^ 甲岛或本甲醇），及表面活性劑（如t w e e η或 Polysorabat es)。PEG化干擾素α可以親液性粉末型態儲 存於2〇至8 °C之冷藏狀態下。將其重配水性溶液儲存於至 8,°C間能保穩定，重配後應於24小時内使用。其實例見於 吳國專利 4, 4 92, 53 7、5, 762, 923 和 5, 76 6, 58 2 號。重配水 性溶液亦可儲存於預充填、多劑量注射器，一如使用在胰 島素之藥物傳遞。典型適合的注射器包括含有預充填小藥 瓶接附於筆型注射器之系統，如N〇v〇 N〇rdisk販售之” NOVOLET Novo pen，預充填及筆型注射器能讓使用者方便 地自^注射三其他注射器系統包括由破璃藥筒組成的筆型 注射器’該藥筒含有稀釋劑及親液pEG化干擾素q粉末， 且該二者被分開放置。 C ML ( fe性髓細胞性白血病）為慢性骨髓增殖失調，其全 能幹細胞發生癌性增殖。CML患者其白血球仍具些許分化 月&力。因此，診斷出CML時，CML患者之白血球計數範圍-可 由1 0 0 0 0至大於2 0 0 0 0 0細胞每立方毫米，其中9〇%的細胞屬 顆粒細胞系列。經血球容積計算，血紅素、血小板計數通 ¥疋正g的，但其血小板計數及嗜驗性球之數目可能增 加。CML是與特定細胞生成性異常相關聯的第一個癌症曰，

第8頁 1271196 五、發明說明（6) 該異常為費城染色體（Ph1)，在第22與9對染色體發生交互 轉位。包含c-abl癌基因的第9對染色體長臂某段轉位至第 22對染色體的Q1 1位置，且該段為帶有被指為斷點簇集區 (bcr)的特殊段。結果在第22對染色體上產生bcr/aM新基 因，而導致異常的信息核糖核酸，該異常可由RT —PC]R (反 轉錄酶聚合酶鏈反應）來偵測，且產生異常蛋白產物。 b c r / a b 1基因之重排是C M L發展過程中的主要致病機理。 「細胞生成性應答」一詞係指骨髓中費城染色體陽性細 胞（「P h1 +細胞」）之減少或排除。完全的細胞生成性應答 係指無Ph1·!·細·胞；主要細胞生成性應答指約1至約34%的此 種細胞’即小於約3 5 %的P h1 +細胞。次要應答指約3 5至約 9 0 %的此種細胞，而治療失敗則為約9 1至約1 〇 〇 %的此種細 胞，即大於約90%的PhW細胞。臨床醫師認為，患者在接 受C M L治療之1年後達成主要細胞生成性應答，即骨髓中小 於約35%的Ph1·!·細胞，將可預期其長期存活。 「患有慢性髓細胞性白血病或CML之患者」一詞，係指 任何CML·患者，並包含未經治療之患者和歷經治療之患者 和CML慢性期之患者。 「未經治療之患者」一詞係指未曾經過治療的CML患 者，包括新近診斷出CML的患者，此處之治療指使用任何 化學治療藥，包括但不限於如布蘇凡（busulfan)(BU)、羥 基尿素（HU)、何莫哈靈投寧（h〇m〇harringt〇nine)(HHT)、 基他怎f(Ara - C)、依達杜比辛（idadubicin)(I)、愛投破 塞得（61：0?031(16)(£)或併用的化學治療藥如1+八1^—(： + £即

O:\63\63125.ptd 第9頁 1271196 五、發明說明（7) 「ICE」及任何干擾素，包括但不限於干擾素α ，或PEG化 干擾素α。 歷經治療之患者」一詞係指已經開始接受某些劑型之 化學治療藥之治療的患者，此處之治療包括但不限於化學 治療藥，如布蘇凡（BU)、羥基尿素（HU)、何莫哈靈投寧 (ΗΗΤ)、基他怎負（Ara-C)、依達杜比辛（I)、愛投玻塞得 (E)或併用的化學治療藥如r I c £」。 「皿液學應答」一詞係指白血球與血小板的改善。

完全的血液學應答指白血球少於丨〇 〇 〇 〇每微升，且血小 板ό十數少於450，000個每微升而周邊血液分化正常，並且 在觸診時察覺不出脾臟。 部分血液學應答指白血球少於2 〇 〇 〇 〇每微升，或至少較 白血球基線（治療前測量）減少約5 〇 %。 本發明之較好的具體作法為，在PEG化干擾素α開始治 療之前，先對CML患者投與羥基尿素，且與peg化干擾素α 開始治療相距約二週至三個月較佳。

PEG化干擾素α配方若口服則無效，故投與PEG化干擾素 α之較佳方法為非經腸方式，較佳者為皮下注射、靜脈注 射或肌肉注射等注射法。當然，當劑型條件成熟時也可考 慮其他兩種藥劑的投與型式，例如鼻喷劑、經皮劑型、-检 劑、緩釋劑型、及肺吸入劑。任何投與形式，只要能在足 夠長的時間，傳遞適當劑量而使活性成分不被破壞，都是 有效的形式。 以下為依本發明之方法來治療C M L患者之臨床研究設

第10頁 1271196 五、發明說明（8) 計。本臨床研究設計準 少 而易見的，且以下臨床研對臨床醫師而言是顯 之範圍來给釋，而本發：二;十不應以限於本發明之方法 處。 之疋義列於後文之專利申請範圍 用本發明之C M L治療方、、表+ # , 7 月的時間對新近診斷出CML ::具,作法’以最長3個 白血球數目。若受試者之白\又+者投與羥基尿素來控制 白血球為5 0 0 0 0個每微升，則在 治療中不須投與羥基尿素。以如綠a々^，攸开則在 格檢驗室以RT-pCR方式進疒），生成性測試（由任一合 期，視為「㈣曰：：)來確認受試者為_的曰 , y ,」 在初次診斷的3個月内盥白血球 為5 0 0 0 0個每微升之後的情月円”白血球 式:。右文试者在最多約3個月的羥基尿素治療之後， 球5 0 00 0個每微升但不伴隨脾臟腫大，將以隨機 :2配至兩治療組中之一組如下：受試者將以每週 :的頻次’用6.0微克每公斤之劑量來接受pEG化干擾素 a 2b，即PEG·。-干擾素a2b(B組），或用5百萬國際單位 每體表面積平方公尺每天（r5MIU/m2/day」）（八组 A組：INTRON®A (干擾素a-2b，重組的） 、’ 5百萬~國際單位每平方公尺每天，皮下、、主射 一 B 組：PEG Intron (PEGl2_-干擾素 a_2b，重組的） 6 · 0微克每公斤每週，皮下注射 研究持續期間與檢視排程 本研究之持續期間係以達成治療性應答為基礎，且將視

第11頁 五、發明說明（9) 每一跫試者個別狀況决定。 不Intron 或為 a 的治 月，除非有證據顯示疾 療都將最少持續 香要求治療中止。在 又的毋·性、或受 12月進行血液學岸欠的Γ 年中的第3、6、9及 成性廡h °的坪估，並於第6和12月淮y ;生應答的評價。若受試者在第3個月達細胞生 i中則亦應在第3個月進行細胞生成性二血液學應 ί!的不同時點將以族群藥物動力學來V:'人在本研 二貝及整體存活資料也會被广里。Λ外’生活 全應答的受試者將持續另外6在= 在第6個月治療結束時月的/口療。 否達到完全血液學應答。_/入\4者的血液學應答是 繼續治療。 運到70王血液學應答的受試者可 70全血液學應答之準則： •白血球小於1 0 0 0 0個每微升 •血小板小於4 5 0 0 〇 〇個每微升 •週邊血液正常分化 •觸診時察覺不出脾藏 雙試者經6個月治痒而夹；查+人丄 治療失敗m主二’液學應答者，將視為 方法。受試】之醫師斟酌針對該組之治療處理 將另?：严研究藥劑。對於判定治療失敗的受試者， 括第1;:二C。這些受試者將繼續排定的研究評價，包 枯弟1 2個月的細胞生成性評估。 匕 1271196 五、發明說明（10) •在一年的治療之後，至少逵釗都八 (90% + 主少達到4分細胞生成性應答 療。經-年治療的受 /發展别繼續研究治 if Λ ,Λ -β. ^ ^ . ^者未達_人要細胞生成性應答，則 主要細晌& # & # & 屠在2年的治療之後，達成 主要細胞生成性應答（35% phl+細胞 叮/广、广 進行發展前繼續研究户瘃。去、查士 φ的又试者，可在疾病 試者將中止太g〇療/未達主要細胞生成性應答的受 釺，不▲入盆彳 大。所有文試者的存活狀況都會被追蹤記 錄，不淪其何時退出研究。 冶療之後’具次要細胞生成性應答（即90% ，將適於繼續另外12個月的治療。在2 pw :胞/的受Vi分或了 1全广細广胞/成性應答(即小於35% 太在疾病進行發展前繼續治療。 瘅之^ s \良的cml治療法的目標，為在6至12個月的治 t於//料部分細胞生成性應答㈠、於_州+細 =& ιΛ A為在12至24個月的治療之後，達到部分或完 王胞生成性應答（小於35% PhH細胞）。 以下臨床準據可用以施給本發明之CML治療法： 本研究j母群體將包括新近診斷出CML的男性與女性患 者，包括符合以下收納及排除準則之未經治療者、。〜 受試者收納準則 a) 受試者必須在參加研究之前3個月内診 ==央檢驗室進行的細胞生成性測試 b) ，。i:)結果的首次文件日#月’即為其診斷日期。 )又式者必須患有Ph4細胞陽性慢性期CML，並由中央

IEH O:\63\63125.ptd 第13頁 1271196

檢驗室進行的h ^ u ^ ^ 、、’胞生成性研究來確認。 C又°式者必須達到或超過下列血液學準則·· •血小板計數大於等於5 0 〇 〇 〇個每微升 _•血紅素大於等於9·〇克每百毫升 二白、Α球計數大於等於2 〇〇〇個每微升但5 000個每微升 d又σ式者必須具備適當的肝與腎功能，其定義如以下參 該參數要在研究治療開始前1 4日内取得。 • SGOT與SGPT小於檢驗室上限（ULN)的2倍 •血漿膽紅素小於ULN的2倍 二白漿肌酸酐小於2 · 0毫克每百毫升 =)5：试者必須已由任何先前的主要手術恢復，並間隔最 少4週。 者年齡須介於18至70歲間。 者須具0至2的ECOG表現狀態。 h)^：試者在加入研究前須簽署一書面的、已被告知的自 I5S J^l jit. 一屯 1 思θ ’須有意願意參加本研究並有意願完成所有後續 坪估。 ^ 受試者排除準則

a叉試者具有加速或胚性期CML，其定義如下準則： 加速期C M L之準則（以下任一）： 周邊血液骨髓胚細胞1 5 %。 周邊血液嗜鹼細胞2 0 %。 周邊血液骨髓胚細胞加原骨髓細胞30%。 無關治療血小板小於1 0 0，0 0 0個每微升。

1271196 五、發明說明（12) 胚性期CML之準則·· 周邊jk液或骨髓中有30%骨趟胚細胞。 b) 在未來12個月内為異基因性、同基因性、十a a 髓移植（BMT)之候補人或計晝接受該移植之受^者體的骨 c) 受試者曾接受過經基尿酸之外的CML先前^療°。 d) 受試者患有需慢性治療的心律不整之重度"心'血其 病、充血性心臟衰竭（NYHA類別三或四）、 二= 臟病。 压候性缺血性心 e) 受試者具神經性精神失調之病史而需住院。 % f) 受試者因甲狀腺功能異常而無法對治療反應。 g ) X試者患有非控制性糖尿病。 h )受试者冒有η I v血清陽性的病史。 受試者具活動性且/或未控制的感染，包括活動性肝 健康狀況需使用長期全身性皮質類固醇。 術者在最近5年内有先前的惡性腫瘤病t，但經手 / 口療的非黑色素瘤皮膚癌岑 '、、 ^反/月么A原位性子宮頸癌除外。 治療者：⑨參加本研究刖3 °日μ，其曾接受任何實驗性 發現目前有酒精或藥物濫用。 絕。;娠、授乳或生殖可能性的狀態，且其拒 、巴使用有效的避孕方法。 ^ 受試者中止準則 又式者因繼續本研究而對其健康或完好狀態造成威

1271196 五、發明說明（13) 脅受員有權力與責任中斷其治療。 a) if ΐ任一原因在研究完成前中止受試： ^梃文到加速或胚性期CML的侵襲。 不論是否併用轉其 的

lntrnn ^ 羟基尿素治療，在使用INTRON砂A或PEG i n t r ο η >口療3個月後，白a 肼穿铖q伽曰枯 白血球升至超過1 0 0 0 0 0個每微升。 研九經3個月禁用羥基尿素治療。 ΐ if要研究者所判定的臨床顯著不良結果。 及12個月時未達預期的治療效果。 e) 要求退出本研究。

f) 拒絕遵從本研究評價/檢視的要求。 g) 情境發展成無法進行研究評價/檢視。 h) 發展出其他狀況，該狀依研究者之意見，受試者應退 出本研究以保其最大利益。 1 )造成重度抑營或任何其他精神失調而需住院。 j) 遭受對本研究所用藥物的嚴重過敏反應，表現出血管 浮腫、支氣管收縮、或過敏症候。 k) 儘管減低劑量仍產生再發性毒性。 l) 接受禁用藥物的治療。

初級與次級終點之分析 初級效力終點是在第1 2個月的細胞生成性應答。初級分 析係比較兩治療組，在第1 2個月產生主要細胞生成性應答 的受試者的比例，其所用統計工具為可調整分層誤差的 Cochran Mantel-Haenszel檢定法。統計結果將包含勝算 比及勝算比之9 5%信賴區間。分析將以意圖治療之基礎來

第16頁 1271196 五、發明說明（14) =初級分析將以細胞生成性應答為基礎 =未失敗的受試者，且該受試者在第個月產生 胞生成性應答（小於35% phi+细腧、产士八仏土 士 r u t細胞）。在本分析法中，在坌 固月治療失敗的受試者，將被視為細胞生成性非應答 者。在細胞生成性應答的次級分析中，受試者將依其在 12個月的細胞生成性應答來分析，而不論其治療是否失 敗。 本研究之次級終點為第6個月的細胞生成性應答、第3、

6及1 2個月的細胞學應答、及整體存活狀況。第6個月的細 胞生成性應答、第3、6及1 2個月的細胞學應答將以 Cochran Mantel-Haenszel檢定法來分析。整體存活狀況 將以log-rank統計來分析。Kaplan-Meier估計法會用在繪 製存活曲線上。暴險比及暴險比之9 5%信賴區間將使用Cox 氏比例暴險模型求得。

第17頁

Claims (1)

1271196 η 丨1? 年1月 白_iMz_ 六、申請專利範圍 1 . 一種用於治療罹患慢性髓細胞性白血症患者之醫藥組 合物，該患者於歷經足以作用至少部分的細胞生成性反應 之一段時間，該組合物包含選自下列P E G化干擾素所組成 之群：約4 . 5微克/公斤至約9 . 0微克/公斤之P E G化干擾素 a-2b，其每週投與一次，及約200至250微克/公斤之PEG 化干擾素a - 2 a，其每週投與一次。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該患者為 未經治療之患者。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該未經治 療之患者係為新近診斷出慢性期的慢性骨遗細胞性白血病之 患者。 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該患者為 經治療之患者。 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該經治療 之患者對干擾素α無耐受性或對干擾素α有抗藥性。 6 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該歷經期 間至少6個月。 7 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該細胞生 成性反應為完全細胞生成性反應。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中歷經期間 至少1 2個月。 9 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥組合物，其 中以每週一次投與約4. 5微克/公斤至約6 . 5微克/公斤的 PEG化干擾素α-2b。

O:\63\63125-950728.plc 第19頁 1271196 ^ _案號89106223 1 ί)年Ί月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 1 0 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中以每週一 次投與約5 . 5微克/公斤至約6 . 5微克/公斤的P E G化干擾素 a -2b 〇 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中以每週 一次投與約6微克/公斤之PEG化干擾素a - 2b。

O:\63\63125-950728.ptc 第20頁