ES2891564T3 - Tratamiento mejorado del carcinoma de células renales - Google Patents

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Ulf Nilsson
Lisa Buvall
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Abstract

Un compuesto según la fórmula I: **(Ver fórmula)** estando el compuesto de la fórmula I caracterizado por que está conjugado, en cualquiera de las posiciones R1 a R4, con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: a) al menos una macromolécula de peso molecular y diámetro molecular suficientes para impedir de forma sustancial o completa el paso del conjugado entre dicho compuesto según la fórmula I y dicha macromolécula a través del filtro glomerular de los riñones y el paso a la orina primaria, en donde dicha macromolécula está en asociación covalente con el compuesto de la fórmula I y en donde la al menos una macromolécula es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, y/o b) al menos un radionúclido emisor alfa; en donde R1, R2, R3 y/o R4 en la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, y en donde cada uno de estos alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, puede estar sustituidos adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro, y bromo o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento mejorado del carcinoma de células renales
Campo técnico
La presente invención se refiere de forma general al tratamiento del cáncer renal. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de N,N'-dióxidos de 3,3',4,4'-tetrahidroxi-2,2'-bipiridina, especialmente N,N'-dióxido de 3,3',4,4'-tetrahidroxi-2,2'-bipiridina (orellanina), conjugado con un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato 211) o una macromolécula de PEG con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, para el tratamiento del cáncer renal, especialmente carcinoma de células renales que se origina a partir de células tubulares proximales renales.
Antecedentes
El cáncer aparece en más de 100 formas distintas que afectan a casi todas las partes del cuerpo. A lo largo de la vida, las células sanas del cuerpo se dividen, crecen y se reemplazan de forma controlada. El cáncer se produce cuando los genes que dictan esta división celular no funcionan correctamente y las células comienzan a multiplicarse y crecer sin control. Una masa o agrupación de estas células anormales se denomina tumor. No todos los tumores son cancerosos. Tumores benignos, tales como los lunares, dejan de crecer y no se diseminan a otras partes del cuerpo. Sin embargo, los tumores cancerosos o malignos continúan creciendo y ahogan a las células sanas, interfieren con las funciones corporales y detraen nutrientes de los tejidos corporales. Los tumores malignos pueden diseminarse a otras partes del cuerpo a través de un proceso denominado metástasis. Las células del “ tumor madre” se desprenden, migran a través de los vasos sanguíneos o linfáticos o dentro del tórax, el abdomen o la pelvis, dependiendo del tumor y, en última instancia, forman nuevos tumores en otra parte del cuerpo.
El cáncer de riñón constituye aproximadamente el 3 % de todos los tumores sólidos. Aproximadamente el 85 % de los tumores renales se clasifican como carcinoma de células renales (CCR). Aproximadamente el 80 % de los CCR diagnosticados se originan de las células epiteliales que revisten las partes proximales de los conductos formadores de orina de los riñones, los túbulos. Atendiendo a su aspecto bajo el microscopio, este tipo de cáncer se conoce bien como carcinoma de células renales claras (CCRC, 65 %) o bien como carcinoma de células renales papilares (CCRP, 15 %). Si bien el CCRC y el CCRP constituyen el 80 % de los CCR diagnosticados, son responsables de cerca del 100 % de las muertes por carcinoma de células renales.
El factor más importante para predecir el pronóstico es el estadio. El estadio describe el tamaño del cáncer y el grado en que se ha diseminado más allá del riñón. El sistema de estadiaje del American Joint Committee on Cancer (AJCC) se conoce como sistema TNM. La letra T seguida de un número del 1 al 3 describe el tamaño del tumor y la diseminación a tejidos cercanos. Los números de T más altos indican un tumor más grande y/o una diseminación más amplia a tejidos cerca del riñón. La letra N seguida de un número del 0 al 2 indica si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cerca del riñón y, si es así, cuántos están afectados. La letra M seguida de un 0 o 1 indica si el cáncer se ha diseminado o no a órganos distantes.
Estadio I: El tumor es de 7 cm (aproximadamente 23/4 pulgadas) o menor, y se limita al riñón. No hay diseminación a ganglios linfáticos ni a órganos distantes.
Estadio II: El tumor es mayor que 7,0 cm pero aún está limitado al riñón. No hay diseminación a ganglios linfáticos ni a órganos distantes.
Estadio III: Incluye tumores de cualquier tamaño, con o sin diseminación al tejido graso alrededor del riñón, con o sin diseminación a las venas grandes que van del riñón al corazón, con diseminación a un ganglio linfático cercano, pero sin diseminación a ganglios linfáticos distantes o a otros órganos. El estadio III también incluye tumores con diseminación al tejido graso alrededor del riñón y/o diseminación a las venas grandes que van del riñón al corazón, que no se han diseminado a ningún ganglio linfático o a otros órganos.
Estadio IV: Este estadio incluye cualquier cáncer que se haya diseminado directamente a través del tejido graso y del tejido ligamentoso de la fascia que rodea al riñón. El estadio IV también incluye cualquier cáncer que se haya diseminado a más de un ganglio linfático cerca del riñón, a cualquier ganglio linfático que no esté cerca del riñón o a cualquier otro órgano tal como pulmones, hueso o cerebro.
Definiciones detalladas del cáncer de células renales, categorías T, N, M y agrupaciones de estadios:
Tumor primario (T):
TX: El tumor primario no puede evaluarse
T0: Sin evidencia de tumor primario
T1: Tumor de 7 cm o menos, limitado al riñón
T2: Tumor mayor de 7 cm, limitado al riñón
T3: El tumor se extiende hacia las venas principales/tejido suprarrenal/ tejido perirrenal; no más allá de la fascia de Gerota T3a: El tumor invade la grasa suprarrenal/perirrenal
T3b: El tumor se extiende hacia la(s) vena(s) renal(es) o la vena cava debajo del diafragma
T3c: El tumor se extiende hacia la vena cava por encima del diafragma
T4: El tumor invade más allá de la fascia de Gerota
N - ganglios linfáticos regionales
NX: Los ganglios regionales no pueden evaluarse
N0: Sin metástasis de los ganglios linfáticos regionales
N1: Metástasis en un solo ganglio linfático regional
N2: Metástasis en más de un ganglio linfático regional
M - Metástasis distante
MX: No se puede evaluar la metástasis distante
M0: Sin metástasis distante
M1: Metástasis distante
Como regla general, el cáncer en las estadios I o II se trata mediante la extirpación quirúrgica del riñón afectado y el pronóstico de recuperación es bueno. Aproximadamente el 95 % de todos los CCR son unilaterales, lo que significa que a la inmensa mayoría de todos los pacientes con CCR les queda un riñón sano después del tratamiento. Un riñón funcional se considera de forma general más que suficiente para una filtración glomerular y una función renal general adecuadas, lo que significa que es probable que los pacientes con CCR unilateral en las estadios I o II vivan una vida perfectamente normal después del tratamiento. Para el 5 % restante de los pacientes que padecen CCR bilateral, el tratamiento implica a menudo la extirpación de ambos riñones. Esto deja al paciente dependiente de diálisis renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) de por vida o hasta que pueda programarse un trasplante renal. Si los tumores son pequeños y están bien definidos, las técnicas quirúrgicas que conservan el riñón, que implican la extirpación parcial de uno o ambos riñones, pueden dejar a los pacientes con CCR bilateral con suficiente tejido restante para mantener la función renal normal o parcial. Deben sopesarse los beneficios de estas técnicas (es decir, la función renal restante) frente a la posible reaparición del CCR si incluso una parte microscópica del tumor escapa a la resección.
A diferencia del caso anterior, los cánceres renales de estadio III o IV se asocian con tasas de supervivencia muy bajas, y el National Cancer Institute afirma en su sitio web que “ Prácticamente ningún paciente con cáncer de células renales en el estadio IV puede curarse” .
El National Cancer Institute calcula que se diagnosticaron 49.096 nuevos casos de cáncer renal en los Estados Unidos en 2009 (16/105 ciudadanos) con 11.033 muertes resultantes (3,6/105 ciudadanos). Las cifras correspondientes para la Unión Europea (2006) son 65.051 diagnósticos (7,8/105 ciudadanos) y 27.326 muertes (3,3/105 ciudadanos) (European Cancer Observatory: Incidencia estimada y mortalidad 2006). Las estimaciones a nivel mundial (2006) son 209.000 casos diagnosticados (3,2/105 ciudadanos) y 102.000 muertes (1,6/105 ciudadanos) (Gupta y col, Cancer Treat. Rev, 34, 193-205; 2008). La incidencia aparentemente mayor en los EE. UU. se debe al hecho de que el NCI informa conjuntamente del cáncer de pelvis renal (que es relativamente fácil de tratar) con carcinomas de células renales. La incidencia global y tasas de mortalidad más bajas se deben probablemente, al menos en parte, a la ausencia de diagnósticos en grandes áreas del tercer mundo.
El principal problema con la técnica convencional es que, tal como se ha mencionado anteriormente, el resultado para cualquier paciente con diagnóstico de cáncer renal está determinado en gran medida por el momento del diagnóstico. Si la enfermedad se diagnostica antes de que el tumor se haya diseminado fuera del riñón, la probabilidad de supervivencia es buena; de lo contrario, la mayoría de los pacientes mueren a causa de la enfermedad. El motivo principal es que el carcinoma de células renales es refractario a toda la terapia convencional con fármacos citoestáticos y/o citotóxicos, tales como cisplatino, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, irinotecán, topotecán, etopósido, mitomicina, gefitinib, vincristina, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib y/o valdecoxib.
En la técnica anterior se describen diversas soluciones. La quimioterapia convencional contra el carcinoma de células renales está generalmente contraindicada debido a su escasa efectividad y a sus amplios efectos secundarios. Por lo tanto, se han buscado modalidades alternativas de tratamiento y pueden dividirse en varias categorías:
1) Antiangiogénesis. En esta estrategia, se priva al tumor de nutrientes y oxígeno a través de la inhibición de la formación de los vasos sanguíneos necesarios para abastecer al tejido tumoral. Esto puede lograrse de varias formas: 1a) inhibición de factores de crecimiento circulantes, tales como VEGF, PDGF y PIGF, por medio del tratamiento con anticuerpos dirigidos contra estos factores de crecimiento; 1b) bloqueo de receptores para factores de crecimiento vascular en células diana con anticuerpos dirigidos contra los receptores; y 1c) tratamiento con moléculas más pequeñas que interfieren con la función del receptor de modo que la unión de un factor de crecimiento vascular a su receptor no logre provocar el efecto angiogénico fisiológico.
2) Tratamiento inmunomodulador. Esta estrategia intenta estimular el sistema inmunitario endógeno para que reconozca las células tumorales como extrañas y comience a combatirlas. La estimulación inmunitaria como tratamiento contra el cáncer renal adopta dos vías principales: 2a) tratamiento con interleucina 2 (IL-2); y 2b) terapia con interferón alfa (IFN-a).
Todas las estrategias alternativas de tratamiento mencionadas anteriormente mejoran significativamente la esperanza de vida de algunos pacientes con cáncer renal en un estadio avanzado. Sin embargo, el efecto es del orden de solo algunos meses, y el tratamiento está asociado con numerosos efectos secundarios graves. Muy frecuentemente, el tumor se adapta al tratamiento, que entonces tiene que interrumpirse. A esto le sigue una tasa acelerada de crecimiento tumoral.
Las estrategias recientes para el tratamiento del cáncer renal han sido revisadas por García y col. [“ Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma” , CA Cancer. J. Clin. 57(2) 112-25 (2007)] y por Atkins y col.
[“ Innovations and challenges in renal cell carcinoma: summary statement from the Second Cambridge Conference” . Clin. Cancer. Res. 13(2 Pt 2): 667s-670s (2007)]. Una revisión de la bibliografía indicó que muchos de los enfoques terapéuticos se originan a partir de la identificación de marcadores de cáncer más o menos específicos y del uso de estos marcadores para provocar una respuesta inmunitaria del huésped dirigida contra el tejido tumoral invasor. Véase, por ejemplo, US-2006134708 que describe varios marcadores moleculares de cáncer de riñón y urotelial, a saber, IGFBP-3 (proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina), ANGPTL4 (proteína similar a la angiopoyetina 4) y ceruloplasmina, así como anticuerpos monoclonales dirigidos contra dichos marcadores, con fines de diagnóstico.
US-6.440.663 describe distintos genes expresados por células de cáncer renal y US-2005261178 describe la administración conjunta de un anticuerpo monoclonal (G250), dirigido contra un antígeno (anhidrasa carbónica IX) expresado en la mayoría de los cánceres renales, y las citoquinas interleuquina-2 o interferón a son otros ejemplos de tales enfoques.
Otras estrategias se basan en el uso de sustancias terapéuticas conocidas en nuevos regímenes de tratamiento. Por ejemplo, el documento US-20090131536 describe el uso de compuestos de dimetanosulfonato conocidos anteriormente, especialmente NSC-281612, según un nuevo protocolo de administración para tratar el cáncer renal. Cuando se probó en xenoinjertos en ratones desnudos, la administración de NSC-281612 llevó, en algunos casos, a la erradicación aparentemente completa de la masa tumoral.
Por último, en algunos casos, la terapia sugerida se basa en nuevas sustancias originales. Por lo tanto, US-20060025484 describe el uso de 1-(2-cloroetil)-1-nitroso-3-(2-hidroxietil)urea (HECNU) para el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer renal. La característica principal de HECNU es una mejor solubilidad en agua en comparación con el compuesto correspondiente conocido anteriormente, la bis-(2-cloroetil)-1-nitroso-urea (BCNU).
La EP1712234 describe el uso de derivados de 4-piridilmetil-ftalazina como inhibidores del receptor de VEGF en el tratamiento del cáncer renal, especialmente para la inhibición del crecimiento metastásico. Se descubrió que la administración conjunta de los derivados de 4-piridilmetil-ftalazina con cualquiera de una pluralidad de quimioterápicos convencionales tenía un efecto sinérgico, aun cuando las células tumorales sean refractarias a la quimioterapia sola. Además, la terapia combinada se asoció a efectos secundarios claramente menos pronunciados.
La invención de la presente memoria se basa en la orellanina (fórmula I), que es una toxina renal selectiva que aparece en cantidades relativamente grandes en varias especies de hongos del género Cortinarius. La intoxicación con orellanina tras la confusión de setas de Cortinarius con setas comestibles se produce con regularidad en toda Europa, Rusia y Norteamérica. Después de la ingestión de hongos que contienen orellanina, hay un período que va de algunos días hasta 3 semanas sin síntomas o únicamente síntomas leves similares a los de la gripe. La siguiente fase, cuando habitualmente se busca ayuda médica, se caracteriza por uremia debida a una insuficiencia renal aguda. A pesar de las muchas descripciones de la intoxicación por orellanina en la literatura científica, no se ha informado de otros efectos de la orellanina aparte de la toxicidad renal que se acaba de mencionar [Danel VC, Saviuc PF, Garon D: Main features of Cortinarius spp. poisoning: a literature review. Toxicon 39, 1053-1060 (2001)]. Esta selectividad reside probablemente en el hecho de que la orellanina es captada específicamente por un tipo de célula, es decir, las células epiteliales tubulares, especialmente las células epiteliales tubulares proximales (Prast H, Pfaller W: Toxic properties of the mushroom Cortinarius orellanus (Fries) II. Impairment of renal function in rats. Arch Toxicol 62, 89-96 (1988)). La aparición y la biosíntesis de orellanina se describen en Spiteller y col., 2003 [Angewandte Chemie (Ed. internacional en inglés) 42(25) 2864-2867]. El mecanismo de toxina de la orellanina no se ha dilucidado, y no hay ningún tratamiento disponible, excepto la diálisis de mantenimiento mientras se espera ver si los riñones se recuperarán o no. El desenlace final depende críticamente de la cantidad de toxina ingerida y, como regla general, la ingestión de un hongo da lugar a problemas temporales, la de dos hongos lleva a la pérdida permanente de parte de la función renal, mientras que tres o más hongos dan lugar a la pérdida total de la función renal y a la necesidad de un tratamiento sustitutivo renal en forma de diálisis o de trasplante renal.
Los solicitantes han publicado recientemente un primer estudio sobre el modo de acción de la orellanina en ratas sanas [Nilsson UA y col. The fungal nephrotoxin orellanine simultaneously increases oxidative stress and down-regulates cellular defenses. Free Rad. Biol. Med. 44:1562-9 (2008)]. Este estudio muestra un aumento del estrés oxidativo en el tejido renal cortical junto con una expresión muy disminuida de varios genes antioxidantes clave. Durante este trabajo se observó que la especificidad de la orellanina por las células epiteliales tubulares renales, que en la técnica anterior se consideraba generalmente absoluta, podría extenderse teóricamente para abarcar también estas células después de su transformación en células cancerosas. Si demuestra ser verdadera, tal hipótesis significaría que la orellanina es un arma poderosa contra el cáncer renal de origen epitelial, con potencial curativo incluso en estadios avanzados y con metástasis en otros tejidos.
Siguiendo esta hipótesis, se descubrió de forma sorprendente que la orellanina también se capta de hecho en células renales humanas cancerosas y que las destruye con gran eficacia, independientemente de si se derivan de un tumor primario o de tejido tumoral metastásico. La muerte celular avanza durante muchos días después de la exposición transitoria a orellanina, lo que indica que la toxina es captada y retenida activamente por las células (véase la solicitud codependiente u S-2010-0152243).
Aunque el descubrimiento de que la orellanina puede dirigirse a células de cáncer renal y destruirlas mejoró enormemente la capacidad para curar el CCR en estadios avanzadas, son evidentes dos desventajas significativas del tratamiento:
Debido al perfil de destino de la orellanina, el tratamiento llevará inevitablemente a la destrucción del tejido renal sano junto con la erradicación del o de los tumores metastásicos. Esto da lugar a una insuficiencia renal total, creando la necesidad de una hemodiálisis/diálisis peritoneal de por vida o de un reemplazo renal mediante trasplante.
La noción del alto grado de especificidad de la orellanina por las células epiteliales tubulares renales normales (y transformadas) proviene en gran medida de los datos de intoxicación. En estos casos, se ingirió una dosis única de toxina en forma de setas, y la mayor parte de la orellanina en el material ingerido se derivó a los riñones simplemente en virtud de la perfusión extrema de estos órganos, que reciben el 20 % del gasto cardíaco. Esto significa que la orellanina se filtró rápidamente a través de los riñones, y lo que no captaron y retuvieron las células tubulares se perdió en la orina. Por consiguiente, el resto del organismo no se expuso a concentraciones significativas de orellanina. Al menos parte de la especificidad observada de la orellanina proviene probablemente de este hecho. En realidad, el mero hecho de que la toxina fuera captada en el organismo de los intoxicados demuestra claramente que la especificidad no es absoluta; la orellanina debe haber sido captada y excretada a la sangre por las células epiteliales que recubren el intestino. El escenario durante el tratamiento para el CCR es bastante diferente: la gran mayoría de la dosis inicial se elimina a través de los riñones, dando lugar a la destrucción de células tubulares y a la interrupción de la función renal restante. Sin embargo, dosis posteriores dan lugar a una concentración plasmática considerablemente más alta de orellanina. Esto permite la captación activa en las células tumorales de origen tubular, y estas células actúan, hasta cierto punto, como un sumidero que evita la exposición de otros tejidos a la orellanina. No obstante, es probable que se difunda a otros tipos de células si se utilizan dosis suficientemente altas (como puede ser necesario para lograr la erradicación total del tumor o tumores). Por lo tanto, a pesar de la aparente especificidad de la orellanina, puede haber daños colaterales a otros tejidos cuando se utiliza para el tratamiento del CCR. Esto requiere una valoración cuidadosa de la dosis y del régimen para equilibrar los efectos deseados e indeseados.
Por tanto, existe la necesidad de productos y métodos dirigidos a reducir los efectos tóxicos no deseados de la orellanina para preservar las células epiteliales tubulares renales sanas (y, en consecuencia, la función renal), así como otras células que puedan ser dañadas por una toxicidad no específica de la orellanina. La presente invención satisface esta necesidad y también proporciona ventajas adicionales.
Resumen
Las realizaciones de la presente invención se definen en las reivindicaciones.
En particular, la presente invención proporciona un compuesto según la fórmula I:
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estando el compuesto de la fórmula I caracterizado por que está conjugado, en cualquiera de las posiciones R1 a R4, con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
a) al menos una macromolécula de peso molecular y diámetro molecular suficientes para impedir de forma sustancial o completa el paso del conjugado entre dicho compuesto según la fórmula I y dicha macromolécula a través del filtro glomerular de los riñones y el paso a la orina primaria, en donde dicha macromolécula está en asociación covalente con el compuesto de la fórmula I y en donde la al menos una macromolécula es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa,
y/o
b) al menos un radionúclido emisor alfa;
en donde
R1, R2, R3 y/o R4 en la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, y en donde cada uno de estos alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo
o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales.
Otras realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende el compuesto conjugado anterior, en particular una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del compuesto conjugado anterior, en donde la cantidad corresponde a 25 - 5000 mg de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, un objeto principal de la presente invención es proporcionar al menos un compuesto según la fórmula I, que comprende al menos un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato-211 o actinio-225) unido en cualquiera de las posiciones R1-R4 para su uso en un método para tratar el cáncer renal derivado de células epiteliales, cuyo método implica administrar dicho compuesto a un mamífero que lo necesite.
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Otro objeto de la presente invención es proporcionar al menos un compuesto según la fórmula I, que comprende al menos un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato-211 o actinio-225) unido en cualquiera de las posiciones R1-R4, estando dicho compuesto conjugado a al menos una macromolécula (un polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa) unida a cualquiera de las posiciones R1-R4, teniendo dicha macromolécula un peso molecular o diámetro suficiente para reducir o impedir sustancialmente la filtración glomerular de dicho conjugado, en donde el radionúclido emisor alfa y la macromolécula se conjugan preferiblemente con diferentes restos de piridilo en la molécula de orellanina para su uso en un método para tratar el cáncer renal derivado de células epiteliales, cuyo método implica administrar dicho compuesto a un mamífero que lo necesite.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar al menos un compuesto según la fórmula I, conjugado con al menos una macromolécula (un polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa) unida a cualquiera de las posiciones R1-R4, teniendo dicha macromolécula un peso molecular o diámetro suficiente para reducir o impedir de forma sustancial la filtración glomerular de dicho conjugado para su uso en un método para tratar el cáncer renal derivado de células epiteliales, cuyo método implica administrar dicho compuesto a un mamífero que lo necesite.
En la presente memoria también se describe un compuesto según la fórmula I, conjugado a un radionúclido emisor a o una macromolécula, para su uso como medicamento, y para proporcionar un compuesto con la fórmula I conjugada para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales.
En la presente memoria también se describe un compuesto según la fórmula I, conjugado a un radionúclido emisor a y a una macromolécula, para su uso como medicamento, y para proporcionar un compuesto con la fórmula I conjugada para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las formas conjugadas anteriores de la fórmula I, que comprende opcionalmente otros agentes con actividad anticancerosa, así como vehículos y cualquier otro excipiente necesario para optimizar la eficacia de la composición.
Otro objeto adicional es proporcionar un kit que contenga la composición anterior, en uno o más compartimentos independientes, junto con diluyentes y/o disolventes y/o reactivos para el acoplamiento en el sitio del emisor alfa a la molécula de orellanina según sea necesario, de tal forma que la composición pueda prepararse fácilmente para su uso por el médico o enfermero tratante y/o por un técnico experto en el área de terapia que implica radionúclidos. Por lo tanto, la presente invención proporciona un kit para tratar a un paciente que padece carcinoma de células renales, que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a una cantidad de 50 - 3500 mg de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, unido a al menos una macromolécula de peso molecular y diámetro molecular suficientes para evitar de forma sustancial o completa el paso del conjugado entre dicho compuesto según la fórmula I y dicha macromolécula a través del filtro glomerular de los riñones y que pase a la orina primaria, en donde dicha macromolécula está en asociación covalente con el compuesto de la fórmula I en cualquiera de las posiciones R1 a R4 y en donde la al menos una macromolécula es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa.
En el momento de leer la descripción y los ejemplos, otros objetivos y ventajas de la presente invención resultarán obvios para el experto con conocimientos normales en este campo, y se pretende que estos objetos y ventajas se encuentren dentro del ámbito de la presente invención.
Descripción detallada y realizaciones preferidas
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de N-óxido de piridina y N,N-dióxido de bipiridina, conjugados con un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato 211) y/o una macromolécula que es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, y composiciones para su uso en métodos de tratamiento del cáncer renal mediante la administración de las composiciones farmacéuticas a un paciente que padece o es susceptible al cáncer renal. La invención de la presente memoria también incluye un kit para tratar a un paciente que padece o es propenso a padecer cáncer renal.
La presente invención utiliza una modificación de la orellanina y compuestos relacionados según la fórmula I para reducir los efectos tóxicos no deseados de la orellanina y para preservar las células epiteliales tubulares renales sanas, así como otras células que pueden sufrir daños por una toxicidad inespecífica de la orellanina. Por lo tanto, se proporcionan productos y compuestos para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales según las siguientes realizaciones:
A: La primera realización de la presente invención para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales se basa en una conjugación entre los compuestos de la fórmula I y una macromolécula con un peso molecular suficientemente alto para reducir o impedir sustancialmente la filtración renal del conjugado. Por lo tanto, se reduce significativamente la exposición de las células tubulares proximales a la toxina, que es captada activamente por las células desde la orina primaria. Básicamente, la combinación altera las propiedades farmacocinéticas de la formulación. La macromolécula es PEG con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa.
El PEG es un oligómero o polímero de óxido de etileno. El PEG se comercializa en una gama muy amplia de pesos moleculares (de 300 g/mol a 10.000.000 g/mol) y con geometrías distintas (por ejemplo, ramificado, lineal y distintas combinaciones de las mismas). El PEG se ha conjugado con diversas proteínas y péptidos para obtener un perfil farmacocinético más favorable. Por ejemplo, patentes tales como WO08054585A, P2001288110 y US-7.683.030B describen la conjugación de PEG con fármacos diferentes para aumentar la semivida en circulación, disminuir la dosis terapéuticamente eficaz más pequeña y reducir el aclaramiento renal de las moléculas de fármaco modificadas. Aunque es menos común en la técnica anterior, las moléculas pequeñas también pueden conjugarse a PEG. (Bersani y col., (2005) Farmaco 60(9): 783-8).
El dextrano, un glucano complejo ramificado compuesto por cadenas de longitudes variables (de forma general de 10 a 150 kD) y FICOLL®, un polisacárido hidrófilo de alta masa, neutro, muy ramificado, son ejemplos de otras sustancias que también se usan comúnmente para prolongar el efecto de los productos farmacéuticos.
La presente invención utilizó las propiedades del PEG en combinación con el elevado grado de especificidad para la orellanina en células epiteliales tubulares renales normales y transformadas, para crear moléculas conjugadas que permanecen más tiempo en la sangre y presentan una toxicidad sorprendentemente baja para células renales sanas. Hasta donde se tiene conocimiento, este tipo de conjugación no se ha utilizado previamente para crear un fármaco que se dirige de forma selectiva a las células cancerosas metastásicas derivadas de células epiteliales tubulares renales, al tiempo que deja intactas a las células tubulares sanas en el tejido renal no afectado.
Como se ha explicado anteriormente, la naturaleza de la macromolécula de PEG que se conjuga es tal que no interfiere sustancialmente con la toxicidad, especificidad y captación del resto de orellanina del conjugado en células de cáncer renal. La conjugación de un compuesto de la fórmula I con una macromolécula de tamaño suficiente retiene el conjugado en el sistema circulatorio a través de una filtración glomerular reducida y, por lo tanto, la exposición renal se reduce notablemente. Por lo tanto, pueden preservarse las células epiteliales tubulares renales sanas (por ejemplo, en el riñón sano de un cáncer renal unilateral). Esta realización de la presente invención hace posible tratar selectivamente el cáncer renal metastásico de origen epitelial tubular con una exposición suficientemente baja de las células epiteliales tubulares de riñón sanas al compuesto tóxico para dejar al paciente con una función renal adecuada después de un tratamiento satisfactorio. De este modo puede evitarse la terapia de diálisis, dando lugar a una calidad de vida mucho mejor para el paciente tratado y a una presión sobre el sistema sanitario sustancialmente reducida, ya que la atención del paciente típico con diálisis cuesta diez veces más que la del paciente medio.
La unión de una macromolécula de PEG a un compuesto diana según la fórmula I puede hacerse según métodos convencionales, con protección de sustituyentes sensibles según sea necesario, que el experto normalmente conoce dentro del campo de la síntesis orgánica. Estos métodos convencionales incluyen la asociación covalente o no covalente de compuestos según la fórmula I de la invención con una macromolécula de PEG. En la presente memoria también se describe un oligómero/polímero (por ejemplo, una polilisina, un dextrano, etc.), un polímero de cadena ramificada; un lípido; un grupo de colesterol (tal como un esteroide); o un hidrato de carbono, un oligosacárido o un polisacárido (por ejemplo, un FICOLL®). Otros vehículos posibles descritos en la presente memoria incluyen una o más uniones de polímeros solubles en agua, tales como polioxietilenglicol o polipropilenglicol, como se describe, por ejemplo, en las patentes US-4.640.835, US-4.496.689, US-4.301.144, US-4.670.417, US-4.791.192 y US-4.179.337. Otros polímeros adicionales útiles conocidos en la técnica y descritos en la presente memoria incluyen monometoxi-PEG, celulosa u otros polímeros a base de hidratos de carbono, poli(N-vinilpirrolidona)-polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, un copolímero de poli(óxido de propileno)/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y poli(alcohol vinílico), así como mezclas de estos tipos de macromoléculas.
En la invención, el vehículo es un PEG con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa. El grupo PEG puede ser de cadena lineal o ramificada. El peso molecular promedio del PEG puede ir de 5 kDa a 50 kDa, o de 5 kDa a 10 kDa.
Los grupos PEG se unirán generalmente a los compuestos de la invención mediante acilación, alquilación reductora, adición de Michael, alquilación de tiol u otros métodos quimioselectivos de conjugación/ligación a través de un grupo reactivo en el resto de PEG (por ejemplo, un grupo aldehído, amino, amido, éster, tiol, alfahaloacetilo, maleimido o hidrazino) con un grupo reactivo en el compuesto diana (por ejemplo, un grupo aldehído, amino, amido, éster, tiol, alfa-haloacetilo, maleimido o hidrazino).
B: La segunda realización de la presente invención para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales se basa en una conjugación entre compuestos de la fórmula I y un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato 211) para aumentar la eficacia del tratamiento de la formulación creando una especie con un perfil y especificidad objetivo similares a los de la orellanina, pero con toxicidad muy aumentada.
Por lo tanto, la dosis de orellanina conjugada con 211At requerida para una erradicación eficaz del tumor es lo suficientemente baja como para que no se produzca una captación inespecífica en otros tejidos, lo que significa que la toxicidad colateral se evita de forma sustancial o total.
Durante muchos años, se han utilizado radionúclidos emisores beta como agentes citotóxicos en radiofármacos para la terapia contra el cáncer. Sin embargo, recientemente también se han realizado esfuerzos para utilizar emisores alfa en agentes antitumorales. Ejemplos de emisores alfa incluyen núcleos de algunos isótopos inestables, tales como ástato 211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149, que se desintegran emitiendo partículas a. Los emisores alfa tienen varias características que los distinguen de los emisores beta y proporcionan potencialmente una mejor eficacia en la terapia. Estas incluyen energías más altas e intervalos más cortos en los tejidos. El intervalo de radiación de los emisores alfa típicos en entornos fisiológicos es generalmente inferior a 100 micrómetros, el equivalente de unos pocos diámetros celulares. Esto hace que estas fuentes sean muy adecuadas para el tratamiento de tumores, incluyendo micrometástasis, porque poca energía irradiada sobrepasará las células diana, minimizando el daño al tejido sano circundante. Por el contrario, una partícula beta tiene un alcance de 1 mm o más en agua. La energía de la radiación de partículas alfa también es alta en comparación con las partículas beta, los rayos gamma y los rayos X, siendo de forma típica 5-8 MeV, o 5 a 10 veces la de una partícula beta y 20 o más veces la energía de un rayo gamma. Por lo tanto, esta deposición de una gran cantidad de energía en una distancia muy corta da a la radiación alfa una linear energy transfer (transferencia de energía lineal - LET) excepcionalmente alta, en comparación con la radiación gamma o beta. En condiciones favorables, una sola partícula alfa es suficiente para destruir una célula cancerosa. Esto explica la citotoxicidad excepcional de los radionúclidos emisores alfa y también impone requisitos rigurosos en el nivel de control y estudio de distribución de radionúclidos, necesarios para evitar efectos secundarios inaceptables.
Hay varios ejemplos sobre el uso de radionúclidos emisores alfa en la terapia del cáncer. Sin embargo, la inmensa mayoría de los documentos y patentes publicados relacionados con emisores alfa en radioterapia contra el cáncer, se refieren a la radioinmunoterapia (RIT), que aprovecha la especificidad de la interacción antígeno-anticuerpo conjugando un emisor alfa con un anticuerpo producido contra un antígeno presentado solo o principalmente en las células cancerosas. De este modo, los radionúclidos que emiten dosis letales de radiación citotóxica pueden administrarse a las células tumorales al tiempo que se evitan daños colaterales en un grado que depende de lo única que sea la expresión del antígeno para las células cancerosas. Otros usos se refieren a métodos para minimizar los efectos secundarios.
El ástato-211 tiene una clara ventaja sobre la mayoría de los otros núclidos emisores alfa utilizados en terapia, a saber, su carácter químico. El ástato es un halógeno con una química que permite el acoplamiento covalente a otras moléculas, incluyendo la orellanina, mientras que otros núclidos disponibles son de carácter metálico y generalmente requieren agentes quelantes para su conjugación. Además, el ástato-211 se produce de forma relativamente fácil bombardeando bismuto natural con partículas alfa en un ciclotrón. La reacción nuclear va seguida de una destilación en seco de la diana de bismuto y de la recogida de 211At en cloroformo. (Zalutsky MR y col.: J. Nucl. Med. (2001) 42:1508-15). El acoplamiento de 211At a una molécula vehículo puede hacerse según métodos convencionales para halogenaciones, por ejemplo, yodación, de moléculas orgánicas, con protección de sustituyentes sensibles según sea necesario, que son conocidos para el experto dentro del campo de la síntesis orgánica.
En la presente invención, combinando dos mecanismos de toxicidad distintos, es decir, la citotoxicidad general de, por ejemplo, el ástato 211 o el actinio-225 y la toxicidad dirigida de los compuestos de la fórmula I en células epiteliales tubulares renales y células cancerosas de origen tubular, se genera un compuesto conjugado con efectos sorprendentemente fuertes y específicos sobre las células de cáncer renal. La naturaleza del radionúclido unido es tal que aumenta sustancialmente la toxicidad del conjugado en comparación con el compuesto no conjugado de la fórmula I, al tiempo que no interfiere sustancialmente con la especificidad o captación en las células de cáncer renal. Esto permite alcanzar efectos de tratamiento satisfactorios con concentraciones sorprendentemente bajas de orellanina, de aproximadamente el 10 % de la dosis de máxima preferencia de compuestos no conjugados de la fórmula I, atenuando de este modo sustancialmente o eliminando la toxicidad inespecífica de la orellanina.
C: La tercera realización de la invención para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales es una combinación de las realizaciones primera (A) y segunda (B), que conjuga un compuesto según la fórmula I con un radionúclido emisor a (por ejemplo, ástato 211 o actinio-225) y una macromolécula, que es un PEG con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa para atenuar el daño específico al tejido renal sano restante y el daño inespecífico a otros tejidos.
En esta realización, la orellanina se conjuga primero a la macromolécula mediante cualquiera de los métodos mencionados en la descripción anterior de la primera realización de la invención. A continuación se utiliza este conjugado, más que la orellanina en sí, como material de partida en la reacción de conjugación con el ástato en la descripción anterior de la segunda realización de la invención. Preferiblemente, la macromolécula se conjuga en la posición 5 de la molécula de orellanina, y el ástato se conjuga en la posición 5'.
La conjugación de un compuesto/forma (o similar) según la fórmula I en la memoria descriptiva se define como una conjugación de un compuesto según la fórmula I en línea con una o varias de las tres realizaciones descritas de la invención.
La presente invención proporciona una forma conjugada de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para su uso en un método para tratar a un paciente que padece o es susceptible al carcinoma de células renales, en el que el método comprende la etapa de administrar el conjugado al paciente.
La molécula conjugada que se administra a un paciente comprende un compuesto de la fórmula I en el que R1, R2, R3 y/o R4 no producen citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente distinta en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno). Por lo tanto, R1, R2, R3 y/o R4 incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto no conjugado de la fórmula I es orellanina, es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno. La conjugación de una o varias macromoléculas de PEG y/o uno o varios radionúclidos emisores alfa puede hacerse en cualquiera de las posiciones R1, R2, R3 y R4, en cualquier combinación posible. Por lo tanto, es posible la conjugación de la macromolécula y/o el radionúclido con cualquiera de los grupos hidroxilo en la fórmula I sin desviarse del ámbito de la invención. En el compuesto conjugado preferido correspondiente según la fórmula I, R1 es una macromolécula de polietilenglicol, y R3 es un radionúclido emisor alfa, seleccionado del grupo que comprende ástato-211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149.
En una realización adicional de los compuestos para su uso la presente invención, el compuesto conjugado de la fórmula I administrado al paciente es una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido o base que se considera de forma general adecuada en la técnica para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones. Tales sales incluyen sales de ácidos orgánicos y minerales de residuos básicos, tales como aminas. Las sales farmacéuticas específicas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico, tal como acético, HOOC- (CH2)n-COOH, en donde n es 0-4, y similares.
En los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento del cáncer renal proporcionados en la presente memoria, el compuesto conjugado de la fórmula I puede administrarse en una dosis única, en una serie de dosis diarias o en un formato de dosificación intermitente (por ejemplo, una pluralidad de dosis o secuencias de dosis administradas con entre 1 y aproximadamente 30 días de diferencia, entre 1 y aproximadamente 14 días de separación o entre 1 y aproximadamente 7 días de separación). En determinados usos, el protocolo de administración y el compuesto conjugado de la fórmula I se seleccionan para proporcionar una reducción de al menos un 50 % del tamaño del tumor, o más preferiblemente, una reducción de al menos 75 %, 90 % o 95 % del tamaño del tumor después de completar el protocolo de administración, mientras que en determinados otros usos, la selección del protocolo de administración y el compuesto conjugado de la fórmula I dan lugar a una reducción de un 95 % en el tamaño del tumor, a una reducción de un 99 % en el tamaño del tumor o a una eliminación sustancialmente completa del tumor.
En los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento, según la primera realización de la invención, que comprenden un protocolo de administración de dosis única, se administra al paciente una dosis única de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a una cantidad de orellanina no conjugada de entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, mientras que una dosis única preferida para la administración al paciente corresponde a entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg de orellanina no conjugada, con máxima preferencia, entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg de orellanina no conjugada, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento según las realizaciones segunda y tercera de la invención, que comprenden un protocolo de administración de dosis única, se administra al paciente una dosis única de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a una cantidad de orellanina no conjugada de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, mientras que una dosis única preferida para la administración al paciente corresponde a entre aproximadamente 0,2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de orellanina no conjugada, con máxima preferencia, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 2 mg/kg de orellanina no conjugada, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En determinados otros compuestos para su uso en los métodos terapéuticos para tratar el cáncer renal según la primera realización de la invención, se administra un compuesto conjugado de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente que padece o es susceptible al cáncer renal, en dos o más dosis. De forma típica, las dosis se administran diariamente o de forma intermitente (por ejemplo, con al menos un día sin administración que separa las dosis secuenciales). En determinados usos en los que el compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una pluralidad de dosis, cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de orellanina no conjugada, o más preferiblemente, cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg o, con máxima preferencia, aproximadamente 2 mg/kg de orellanina no conjugada.
En determinados otros compuestos para su uso en los métodos terapéuticos para tratar el cáncer renal según las realizaciones segunda y tercera de la invención, se administra un compuesto conjugado de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente que padece o es susceptible de padecer cáncer renal en dos o más dosis. Normalmente, las dosis se administran diariamente o de forma intermitente (por ejemplo, con al menos un día sin administración que separa las dosis secuenciales). En determinados usos en los que el compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una pluralidad de dosis, cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 2 mg/kg de orellanina no conjugada, o más preferiblemente, cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según I que corresponde a entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg o, con máxima preferencia, aproximadamente 0,2 mg/kg de orellanina no conjugada.
En determinados compuestos para su uso en los métodos según la primera realización de la invención, en los que las dosis secuenciales se administran de forma intermitente, las dosis secuenciales se administran con entre dos y siete días de separación; en otros usos adicionales que comprenden la administración intermitente del compuesto o la sal de la fórmula I, el compuesto se administra al paciente en tres, cuatro, cinco o seis o más dosis y en donde cada dosis se administra con entre tres y cinco días de separación; en otros usos adicionales, al paciente se le administran cuatro, cinco, seis o más dosis administradas con entre tres y cuatro días de separación, en donde cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de orellanina no conjugada, preferiblemente, 2 - 10 mg/kg y, con máxima preferencia, aproximadamente 5 mg/kg de orellanina no conjugada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinados otros compuestos para su uso en los métodos terapéuticos para tratar el cáncer renal se administra al paciente una dosis diaria de un compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante al menos dos días. Las dosis diarias típicas administradas a los pacientes comprenden una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula (I) que corresponden a entre 0,1 y 10 mg/kg de orellanina no conjugada, preferiblemente, entre 1 y 5 mg/kg y, con máxima preferencia, aproximadamente 2 mg/kg de orellanina no conjugada. Los protocolos terapéuticos comprenden de forma típica la administración diaria del compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante entre 5 y aproximadamente 30 días o preferiblemente entre 10 y 20 días o, con máxima preferencia, aproximadamente 14 días.
En determinados compuestos para su uso en los métodos según las realizaciones segunda y tercera de la invención, en los que las dosis secuenciales se administran de forma intermitente, las dosis secuenciales se administran separadas entre dos y siete días, en otros usos adicionales que comprenden la administración intermitente del compuesto o sal dela fórmula I, el compuesto se administra al paciente en tres, cuatro, cinco o seis o más dosis y en donde cada dosis se administra con entre tres y cinco días de separación, en otros usos adicionales, al paciente se le administran cuatro, cinco, seis o más dosis administradas con entre tres y cuatro días de separación, en donde cada dosis comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 4 mg/kg de orellanina no conjugada, preferiblemente, 0,2 - 2 mg/kg y, con máxima preferencia, aproximadamente 0,5 mg/kg de orellanina no conjugada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinados otros compuestos para su uso en los métodos terapéuticos para tratar el cáncer renal se administra al paciente una dosis diaria de un compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante al menos dos días. Las dosis diarias típicas administradas a los pacientes comprenden una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre 0,01 y 2 mg/kg de orellanina no conjugada, preferiblemente, entre 0,01 y 1 mg/kg y, con máxima preferencia, aproximadamente 0,25 mg/kg de orellanina no conjugada. Los protocolos terapéuticos comprenden de forma típica la administración diaria del compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante entre 5 y aproximadamente 30 días o preferiblemente entre 10 y 20 días o, con máxima preferencia, aproximadamente 14 días.
En determinados casos puede ser deseable llevar a cabo una pluralidad de protocolos de administración intermitentes, protocolos de administración diaria o una combinación de los mismos, tal como se ha descrito anteriormente, en combinación con períodos de descanso y/o de recuperación. Por lo tanto, en determinados casos, puede ser deseable administrar un compuesto conjugado de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según un método de administración diaria o intermitente proporcionado en la presente memoria, medir la respuesta tumoral a la terapia y, a continuación realizar terapias de administración posteriores diarias o intermitentes según sea necesario para eliminar o reducir adicionalmente el tamaño de los tumores de cáncer renal. Tales estrategias de administración son muy conocidas por el experto en el campo de la oncología.
En un aspecto especialmente preferido de la primera realización de la presente invención que proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales, un paciente que padece carcinoma de células renales se trata con el compuesto conjugado según la fórmula I mediante inyecciones diarias de cantidades de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponden a aproximadamente 0,5 - 5 mg de orellanina no conjugada/kg de peso corporal, con máxima preferencia, aproximadamente 2 mg de orellanina no conjugada/kg de peso corporal, durante aproximadamente 7 - 21 días consecutivos, con máxima preferencia, aproximadamente 14 días consecutivos. 1 a 5 horas después de cada inyección diaria de un compuesto conjugado según la fórmula 1, con máxima preferencia aproximadamente 2 horas después de tal inyección, el paciente se somete a hemodiálisis durante 1-5 h, con máxima preferencia, aproximadamente 2 h, para eliminar cualquier compuesto según la fórmula 1 que no se haya absorbido en el tejido tumoral y, de este modo, minimizar cualquier efecto secundario no deseado que pudiera aparecer en el espacio extracelular.
En un aspecto especialmente preferido de las realizaciones segunda y tercera de la presente invención que proporcionan un compuesto para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales, un paciente que padece carcinoma de células renales se trata con el compuesto conjugado según la fórmula I de la presente invención mediante inyecciones diarias de cantidades de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a aproximadamente 0,05 - 1 mg de orellanina no conjugada/kg de peso corporal (p.c.), con máxima preferencia, aproximadamente 0,3 mg de orellanina no conjugada/kg de peso corporal, durante aproximadamente 7 - 21 días consecutivos, con máxima preferencia, aproximadamente 14 días consecutivos. 1 a 5 horas después de cada inyección diaria de un compuesto conjugado según la fórmula I, con máxima preferencia, aproximadamente 2 horas después de tal inyección, el paciente se somete a hemodiálisis durante 1-5 h, con máxima preferencia, aproximadamente 2 h, para eliminar cualquier compuesto según la fórmula I que no se haya absorbido en el tejido tumoral y, de este modo minimizar cualquier efecto secundario no deseado que pudiera aparecer en el espacio extracelular.
Las dosis y los regímenes de dosificación preferidos descritos anteriormente se basan en un ser humano que pesa 70 kg y que padece carcinoma de células renales con una carga tumoral de aproximadamente 1 kg. Sin embargo, tal como es bien conocido por el experto en el campo de la oncología, tales dosis y regímenes de dosis preferidos se rigen en gran medida por características del paciente tales como edad, sexo, peso, estado general y, sobre todo, la carga tumoral individual del paciente y la respuesta al tratamiento. Como siempre, la responsabilidad final de elegir la dosis y la estrategia de tratamiento adecuadas recae en el médico a cargo del paciente.
La invención proporciona compuestos para su uso en métodos para tratar pacientes que padecen o son propensos a padecer carcinoma de células renales. Los compuestos para el uso de la invención caen en cualquiera de las tres realizaciones principales. La primera realización es la más preferida en los casos en que el paciente tiene función renal restante después del tratamiento quirúrgico (es decir, enfermedad unilateral o enfermedad bilateral con cirugía para preservar el riñón) y, por alguna razón, no puede tolerar el tratamiento con radionúclidos. La segunda realización de la invención es la más preferida cuando el paciente no tiene función renal restante después del tratamiento quirúrgico (es decir, enfermedad bilateral y nefrectomía radical). Esto ocurre hasta en el 5 % de la población de pacientes. La tercera realización de la invención es la más preferida cuando el paciente tiene función renal restante (es decir, enfermedad unilateral o enfermedad bilateral con cirugía para preservar el riñón) que necesita protegerse contra la toxicidad de orellanina.
En determinados casos, el carcinoma de células renales ha formado metástasis, por ejemplo, al menos un tumor de carcinoma de células renales está presente en al menos un tejido no renal. De forma típica, los compuestos para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales proporcionados en la presente memoria son adecuados para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen, o son propensos a padecer, tumores de carcinoma de células renales que están presentes en los riñones, en tejidos no renales o en una combinación de los mismos. En una realización preferida, los tumores están presentes en tejidos no renales o en una combinación de tejidos renales y no renales. Los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento proporcionados por la presente invención contemplan cualquier vía de administración capaz de suministrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto conjugado de la fórmula I en las proximidades del tumor. En determinados compuestos preferidos para su uso en los métodos de tratamiento proporcionados en la presente memoria, el compuesto conjugado de la fórmula I, o una composición farmacéutica que lo comprende, se administra por vía intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. De forma típica, el compuesto conjugado de la fórmula I, o una composición farmacéutica que lo comprende, se administra por vía intravenosa.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos conjugados de la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y/o R4 no provocan citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente diferente en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), para su uso como medicamento. La invención también proporciona los compuestos conjugados de la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y/o R4 no provocan citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente diferente en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), para su uso como medicamento. R1, R2, R3 y/o R4 incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6 , alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6 , alquenoxi C1-C6 , cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto no conjugado de la fórmula I es orellanina, es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno. En el compuesto conjugado preferido correspondiente según la fórmula I, R1 es una macromolécula que es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, y R3 es un radionúclido emisor alfa, seleccionado del grupo que comprende ástato-211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149. Otras realizaciones preferidas de este aspecto de la invención son evidentes a partir de la descripción detallada.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona compuestos conjugados de la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y/o R4 no provocan una citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente distinta en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales. En la presente memoria también se describe el uso de compuestos conjugados de la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y/o R4 no provocan citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente diferente en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de células renales. R1, R2, R3 y/o R4 incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto no conjugado de la fórmula I es orellanina, es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno. En el compuesto conjugado preferido correspondiente según la fórmula I, R1 es una macromolécula que es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, y R3 es un radionúclido emisor alfa, seleccionado del grupo que comprende ástato-211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149. Otras realizaciones preferidas de este aspecto de la invención son evidentes a partir de la descripción detallada.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto conjugado según la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y/o R4 no provocan una citotoxicidad, especificidad o captación sustancialmente diferente en las células de cáncer renal en comparación con la orellanina no conjugada (R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno). Por lo tanto, R1, R2, R3 y/o R4 ilustran, aunque no de forma limitativa, hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto no conjugado de la fórmula I es orellanina, es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno. En el compuesto conjugado preferido correspondiente según la fórmula I, R1 es una macromolécula que es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa, y R3 es un radionúclido emisor alfa, seleccionado del grupo que comprende ástato-211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149.
En determinadas otras composiciones farmacéuticas, el compuesto conjugado de la fórmula I se incorpora a la composición como una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido o base que se considera adecuada de forma general en la técnica para su uso en contacto con los tejidos humanos o animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Tales sales incluyen sales de ácidos orgánicos y minerales de residuos básicos tales como aminas. Las sales farmacéuticas específicas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n es 0-4, y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención son adecuadas para su uso en cualquier vía de administración contemplada por los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento en los que se utilizarán las composiciones. En los compuestos para uso de la invención, los compuestos conjugados de la invención según la fórmula I y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse a un sujeto a través de diversas vías, que incluyen la parenteral (incluida la intravenosa, subcutánea, intramuscular e intradérmica), tópica (que incluye la bucal, sublingual), oral, nasal y similares. En determinadas composiciones farmacéuticas preferidas proporcionadas en la presente memoria, la composición farmacéutica se formula para la administración mediante inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. De forma típica, la composición farmacéutica se formula para su administración mediante inyección intravenosa.
En determinadas vías de administración parenteral, la composición farmacéutica es una solución salina estéril que comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 25 mg/ml de orellanina no conjugada según la primera realización de la invención y de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml de orellanina no conjugada según las realizaciones segunda y tercera de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Determinadas composiciones farmacéuticas preferidas para la administración parenteral comprenden una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml de orellanina no conjugada según la primera realización de la invención y de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de orellanina no conjugada según las realizaciones segunda y tercera de la invención, o una cantidad molar equivalente de sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una solución salina que comprende opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas composiciones farmacéuticas preferidas, la composición comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 5000 mg o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2500 mg de orellanina no conjugada según la primera realización de la invención, y entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 1000 mg o entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 500 mg de orellanina no conjugada según las realizaciones segunda y tercera de la invención, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinadas otras composiciones farmacéuticas de la invención, la composición comprende una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1500 mg de orellanina no conjugada según la primera realización de la invención, y entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 300 mg de orellanina no conjugada según las realizaciones segunda y tercera de la invención, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otras composiciones farmacéuticas adicionales se formulan para comprender una cantidad de compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg de orellanina no conjugada según la primera realización de la invención, y aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg de orellanina no conjugada según las realizaciones segunda y tercera de la invención, o a una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En determinados compuestos para su uso en métodos para tratar a un paciente que padece o es susceptible al cáncer de células renales según la invención, la administración del compuesto conjugado según la fórmula I a un paciente que padece o es susceptible al cáncer reduce el tamaño del tumor en al menos un 50 % o, más preferiblemente en al menos aproximadamente un 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o aproximadamente un 95 %. En determinados otros compuestos para su uso en los métodos para tratar a un paciente que padece cáncer de células renales según la invención, la administración del compuesto conjugado según la fórmula I a un paciente que padece cáncer reduce el tamaño del tumor en al menos un 99 % o reduce el tamaño del tumor hasta que no queda ningún tumor detectable.
Determinados compuestos preferidos para su uso en los métodos para tratar pacientes que padecen cáncer de células renales según la invención incluyen el tratamiento o la prevención del cáncer de células renales en pacientes mamíferos que incluyen ganado, animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares), primates y humanos.
Los compuestos para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales de la invención incluyen en general la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos conjugados de la fórmula I. En los usos terapéuticos presentes, una cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir el tamaño de tumores de carcinoma de células renales presentes en un paciente o para eliminar tumores del paciente. Pacientes adecuados incluyen aquellos sujetos que padecen de un trastorno o enfermedad identificados en la presente memoria. Los pacientes típicos para el tratamiento según la invención incluyen mamíferos, especialmente primates, especialmente humanos. Otros sujetos adecuados incluyen animales de compañía domesticados tales como perros, gatos, caballos, y similares, o un animal de ganado tal como ganado vacuno, cerdos, ovejas y similares.
Los compuestos preferidos para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales de la invención incluyen identificar y/o seleccionar un sujeto (por ejemplo, un mamífero, especialmente un humano) que padece una afección descrita en la presente memoria, especialmente un sujeto que padece uno o más cánceres. Una composición farmacéutica de la invención también puede envasarse junto con instrucciones (es decir, escritas, tal como una hoja escrita) para el tratamiento de un cáncer de células renales como se describe en la presente memoria, por ejemplo, instrucciones para el tratamiento de un sujeto que padece cáncer de células renales.
Los compuestos de la invención se administran adecuadamente a un sujeto en una forma soluble en agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, hemisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, malato, cisplatino, etc. obtenido después de una transformación química adecuada. Además, cuando está presente un grupo ácido en el compuesto, puede emplearse una sal farmacéuticamente aceptable de una base orgánica o inorgánica, tal como una sal de amonio, o sal de una amina orgánica, o una sal de un metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como una sal de potasio, calcio o sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables específicamente adecuadas incluyen las formadas con un catión no tóxico, preferiblemente, un catión de metal alcalino, tal como K o Na, un catión de metal alcalinotérreo, tal como Mg o Ca, otro catión de metal no tóxico, tal como Al o Zn, o un catión metaloide no tóxico, tal como NH4+, piperazinio o 2-hidroxietilamonio. Determinados compuestos preferidos adecuados para su uso en la invención son suficientemente solubles en agua en forma neutra de forma que pueden administrarse sin la generación previa de una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos adecuados para su uso en la presente invención incluyen todos y cada uno de los diferentes isómeros puros individuales y mezclas de dos o más isómeros. Se pretende que el término isómeros incluya diastereoisómeros, enantiómeros, regioisómeros, isómeros estructurales, isómeros rotacionales, tautómeros y similares. Para los compuestos que contienen uno o más centros estereogénicos, por ejemplo, compuestos quirales, la invención puede llevarse a cabo con un compuesto enriquecido enantioméricamente, un racemato o una mezcla de diastereómeros. Los compuestos enriquecidos enantioméricamente preferidos tienen un exceso enantiomérico del 50 % o más, más preferiblemente, el compuesto tiene un exceso enantiomérico del 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 % o más. Pueden emplearse compuestos conjugados según la fórmula I para su uso en la invención, ya sea solos o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, como una composición farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales, es decir, sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para una vía de administración deseada que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos y que no sean perjudiciales para el receptor de los mismos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de petroetral, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos.
Para la aplicación parenteral son especialmente adecuadas las soluciones, preferiblemente, las soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos supositorios. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes.
Debe entenderse que, además de los componentes explícitamente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención podrían incluir en la técnica otros agentes convencionales en lo referente al tipo de formulación en cuestión.
Según determinadas realizaciones, puede administrarse un compuesto conjugado de la fórmula I en combinación con otros compuestos incluyendo, por ejemplo, agentes quimioterápicos, agentes antiinflamatorios, agentes antipiréticos, agentes radiosensibilizantes, agentes radioprotectores, agentes urológicos, agentes antieméticos y/o agentes antidiarreicos, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, flurouracilo, capecitabina, gemcitabina, irinotecán, topotecán, etopósido, mitomicina, gefitinib, vincristina, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, dexametasona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, paracetamol, misonidazol, amifostina, tamsulosina, fenazopiridina, ondansetrón, granisetrón, alosetrón, palonosetrón, prometazina, proclorperazina, trimetobenzamida, aprepitant, difenoxilato con atropina y/o loperamida. En una realización preferida, el compuesto conjugado según la fórmula I se administra en combinación con fármacos antiangiogénicos, que incluyen, por ejemplo, anticuerpos monoclonales dirigidos contra el Vascular Endothelial Growth Factor (Factor de crecimiento endotelial vascular - VEGF) y el Placental Growth Factor (Factor de crecimiento placentario - PIGF); e inhibidores de los receptores del VEGF y del PIGF, incluyendo por ejemplo, bevacizumab, sorafenib, PTK78, SU11248, AG13736, AEE788, y ZD6474. En otra realización, el compuesto según la fórmula I se administra en combinación con fármacos inmunomoduladores, incluyendo por ejemplo, interleucina 2 (IL-2) e interferón alfa (IFN-a). En otra realización adicional, se administra un compuesto conjugado según la fórmula I en combinación con fármacos que interfieren con la señalización del crecimiento celular, que incluyen, por ejemplo, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
En otras realizaciones adicionales de la presente invención, los compuestos conjugados según la fórmula I se unen químicamente a moléculas que potencian aún más la selectividad de diana dirigiendo los compuestos de la fórmula I específicamente a células cancerosas. Ejemplos de tales moléculas incluyen (A) anticuerpos policlonales y monoclonales dirigidos contra marcadores que aparecen específicamente o en mayor número en las células diana en comparación con el tejido renal normal, y (B) ligandos para receptores que se encuentran específicamente o en mayor número en las células diana en comparación con el tejido renal normal. Son conocidas en la técnica tales moléculas guía y las técnicas para conjugarlas con los compuestos de la invención; y las reacciones de unión pueden ser llevadas a cabo por un experto en la técnica sin experimentación excesiva.
El kit de la invención en la presente memoria comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a de 50 a 3.500 mg (primera realización de la invención) o de 5 a 500 mg (realizaciones segunda y tercera de la invención) de orellanina no conjugada, o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como se ha descrito anteriormente. En el kit, el compuesto conjugado según la fórmula I o una sal aceptable del mismo y el vehículo farmacéuticamente aceptable están puestos preferiblemente en compartimentos independientes. En un aspecto, el kit comprende además al menos un reactivo requerido para la unión de un radionúclido emisor alfa al compuesto no radioactivo según la fórmula I en relación inmediata con la administración del compuesto de la invención. El compuesto según la fórmula I está presente preferiblemente en el kit como un sólido. Para la administración, el compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina preferiblemente con el vehículo y/o los reactivos necesarios para efectuar la unión de un radionúclido emisor alfa de forma que se disuelva completa o sustancialmente en el vehículo. El kit puede comprender una cantidad de un compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1500 mg y, con máxima preferencia, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg de orellanina no conjugada en la primera realización de la invención, o una cantidad de un compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg y, con máxima preferencia, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 70 mg, de orellanina no conjugada en las realizaciones segunda y tercera de la invención, o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La descripción anterior de la invención es meramente ilustrativa de la misma, y se entiende que pueden efectuarse variaciones y modificaciones sin apartarse del ámbito de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de orellanina.
Se sintetizó orellanina a partir de 3-hidroxipiridina disponible comercialmente esencialmente como lo describen otros. (Tiecco M, Tingoli M, Testaferri L, Chianelli D y Wenkert E: Total synthesis of Orellanine, the lethal toxin of Cortinarius orellanus Fries Mushroom. Tetrahedron 42, 1475-1485 (1986).
Ejemplo 2
Conjugación de orellanina con polietilenglicol (PEG).
A. Conjugación en carbono.
Se prepara una disolución de diisopropilamida de litio (LDA) a -23 0C a partir de diisopropilamina (0,77 ml, 5,50 mmol) y n-butillitio 1,55 M (3,55 ml, 5,50 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Transcurridos 15 minutos, se añade di-N-óxido de 3,3',4,4'-tetrametoxi-2,2'-bipiridina (1,54 g, 5,00 mmol) y se agita la mezcla resultante a -23 0C durante 30 min. Se añade 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (1,19 g, 6,50 mmol), se agita la mezcla de reacción a -23 0C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade agua (10 ml) y dietil éter (10 ml) y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa con dietil éter (3 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con porciones de agua y salmuera de 25 ml. Después de secar sobre Na2SO4 anhidro, se elimina el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía rápida (SiO2, EtOAc al 25 % en hexano) da 1,23 g (60 %) del derivado monoalquilado de orellanina en forma de cristales blancos.
B. Conjugación en oxígeno.
Se disuelven 252 mg, 1 mmol de orellanina y 636 mg de carbonato de sodio, 6 mmol, en 25 ml de agua. 52,3 mg. Se añade una disolución de Aliquat 336 al 5 % en 25 ml de diclorometano y la mezcla se agita vigorosamente. Se añaden gota a gota 275 mg de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, 1,5 mmol, y se agita la mezcla durante 2 h. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua alcalina. Se neutralizan las fases acuosas combinadas y se aísla la orellanina monoalquilada mediante HPLC preparativa.
Todos los productos químicos se adquieren de proveedores locales excepto la orellanina que se sintetiza según el ejemplo 1.
De forma análoga, se prepara una orellanina derivatizada con MPEG5000 bromado (mono-metoxipolietilenglicol). De forma análoga, se prepara una orellanina derivatizada con Ficoll etoxilado bromado.
De forma análoga, se prepara una orellanina derivatizada con dextrano etoxilado bromado.
Ejemplo 3
Marcado de orellanina con ástato 211 (At-211).
Se disuelven 13 mg, 0,051 mmol, de orellanina y 32,8 mg de carbonato de sodio, 0,3 mmol, en 1,2 ml de agua. Se añaden perlas IodoGen (Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL) y a continuación 0,20 mmol de yodo radioactivo en forma de Nal. La mezcla se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtra para retirar las perlas IodoGen y el filtrado se acidifica con 42 mg de NaHSO4. La orellanina marcada se aísla mediante HPLC preparativa.
De forma análoga, se prepara un derivado de orellanina radiohalogenado con 211At, producido por irradiación de Bi natural con partículas alfa de 28 MeV, se purifica mediante destilación y se recoge en tubos de teflón. Todos los productos químicos convencionales se adquieren de proveedores locales excepto la orellanina, que se sintetiza según el ejemplo 1. Ejemplo 4
Marcado de orellanina conjugada con PEG con ástato 211 (At-211).
La orellanina, sintetizada como se describe en el ejemplo 1, se conjuga con PEG en la posición 5 tal como se describe en el ejemplo 2, y posteriormente se radiohalogena con 211At según el ejemplo 3 en la posición 5'.
Ejemplo 5
Función renal tras la administración de orellanina conjugada con PEG.
Antecedentes y metodología
Se inyectó orellanina conjugada con PEG que corresponde a 5 mg de orellanina/kg por vía intravenosa a 6 ratas Sprague-Dawley que pesaban ~ 150 g. Cuatro días después se anestesió a los animales y se prepararon quirúrgicamente para medir la función renal (tasa de filtración glomerular, TFG) según los procedimientos descritos anteriormente (Andersson M. y col.: Am J Physiol Renal Physiol. (2007), 292: F1802-9).
Resultados y comentarios
Las 6 ratas han conservado una parte sustancial de su función renal, es decir, sigue habiendo al menos el 50 % de la TFG normal (1 ml/min x g de tejido renal). Por el contrario, se sabe (Nilsson UA y col.: Free Radic Biol Med. (2008) 44: 1562-9) que las cantidades correspondientes de orellanina no conjugada administrada a ratas Sprague-Dawley dan lugar a una pérdida casi total de TFG en el plazo de cuatro días.
Ejemplo 6
Efecto de la orellanina conjugada con PEG sobre el carcinoma de células renales en cultivo.
Antecedentes y metodología
Se cultivan en condiciones normales células recogidas de 2 carcinomas de células renales humanas diferentes (SKRC-7, 786-0), que representan tanto tumores madre como crecimientos metastásicos. Cuando hay una confluencia de aproximadamente el 70 % y están en crecimiento rápido, las células se exponen durante 24 h a un medio que contiene distintas concentraciones de orellanina o a las concentraciones correspondientes de orellanina conjugada con PEG. A continuación, vuelve a cambiarse el medio a medio completo normal y se observan las células durante otros seis días. Resultados y comentarios
Se observa una correlación clara entre la concentración de exposición y la fracción de células que mueren, tanto para la orellanina no conjugada como para la conjugada con PEG. El intervalo dosis-respuesta para una sola exposición de 24 h de orellanina es de entre aproximadamente 5 pg/ml y 200 pg/l para la orellanina no conjugada y no difiere significativamente para la orellanina conjugada con PEG.
Esto demuestra que la orellanina conjugada con PEG se absorbe en las células de carcinoma en un grado que permite la destrucción eficaz de las células cancerosas.
Ejemplo 7
Efecto de la orellanina marcada con ástato 211 sobre el carcinoma de células renales en cultivo.
Antecedentes y metodología
Se cultivan en condiciones normales células recogidas de 2 carcinomas de células renales humanas diferentes (SKRC-7, 786-0), que representan tanto tumores madre como crecimientos metastásicos. Cuando hay una confluencia de aproximadamente el 70 % y están en crecimiento rápido, las células se exponen durante 24 horas a un medio que contiene distintas concentraciones de orellanina no marcada o de orellanina marcada con At-211. Después, vuelve a cambiarse el medio a medio completo normal y se observan las células durante otros seis días.
Resultados y comentarios
Se observa una correlación clara entre la concentración de exposición y la fracción de células que mueren, tanto para la orellanina no marcada como para la marcada con At-211. El intervalo dosis-respuesta para una sola exposición de 24 h de orellanina es de entre aproximadamente 5 pg/ml y 200 pg/l para la orellanina no marcada. Sin embargo, para la orellanina marcada con At-211, el intervalo cambia hacia concentraciones más bajas en un orden de magnitud. Además, se reduce el retardo entre la administración de orellanina y el inicio de la muerte celular de 48 h para la orellanina no marcada a solo algunas horas para la orellanina marcada con At-211 debido a la rápida desintegración por emisión a de la At-211 (semivida 7,5 h).
Ejemplo 8
Efecto de la orellanina conjugada con PEG y marcada con ástato 211 sobre el carcinoma de células renales en cultivo.
Antecedentes y metodología
Se cultivan en condiciones normales células recogidas de 2 carcinomas de células renales humanas diferentes (SKRC-7, 786-0), que representan tanto tumores madre como crecimientos metastásicos. Cuando hay una confluencia de aproximadamente el 70 % y están en crecimiento rápido, las células se exponen durante 24 h a un medio que contiene distintas concentraciones de 211At-orellanina o las concentraciones correspondientes de 211At-orellanina conjugada con PEG. Después, vuelve a cambiarse el medio a medio completo normal y se observan las células durante otros seis días.
Resultados y comentarios
Se observa una correlación clara entre la concentración de exposición y la fracción de células que mueren, tanto para la 211At-orellanina no conjugada como para la conjugada con PEG. El intervalo dosis-respuesta para una sola exposición de 24 h de orellanina es de entre aproximadamente 5 pg/ml y 200 pg/l para la orellanina no conjugada y no difiere significativamente para la orellanina conjugada con PEG.
Ejemplo 9
Efecto de la orellanina conjugada con PEG in vivo en un modelo de rata de carcinoma de células renales.
Antecedentes y metodología
Se utilizan ratas con deficiencia de células T atímicas (RNU, Charles River Laboratories, FRG) como sistema para el crecimiento in vivo de carcinomas de células renales humanas. La ausencia de una defensa inmunitaria basada en células T en estos animales los hace tolerantes a xenoinjertos. Una semana después de la llegada a la instalación de animales, 12 animales reciben una dosis de irradiación con rayos X de 5 Gy para suprimir también su respuesta mediada por células B.
Tres días después, los animales se inoculan por vía subcutánea en la región del hombro con aproximadamente 10 x 106 células de carcinoma renal humano (SKRC-52). Después de varios días, cuando los tumores localizados son palpables debajo de la piel de los animales, se introduce quirúrgicamente un catéter permanente para diálisis peritoneal (DP) en 6 animales. (El tratamiento con DP reemplazará la función renal que se pierde como efecto secundario después de la administración de orellanina). Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de estos 6 animales recibe una cantidad de orellanina conjugada con PEG que corresponde a 5 mg/kg de orellanina no conjugada por vía intravenosa. Al día siguiente, se inicia la diálisis a través del catéter de DP. El fluido de diálisis que entra en los animales a través del catéter se complementa durante las primeras 48 h con orellanina conjugada con PEG correspondiente a 10 mg de orellanina/l de fluido de diálisis. Los animales reciben DP con orellanina conjugada con PEG durante dos días consecutivos, constando cada día de cuatro ciclos de diálisis de 15 ml de fluido de DP que se deja reposar en la cavidad abdominal durante 60 min, seguido por una fase de vaciado de 30 min. Se sigue el mismo régimen durante otros 12 días, pero sin orellanina en el fluido de DP.
Cinco días después de completar el tratamiento, se inspeccionan visualmente los tumores subcutáneos a través de la piel. Una semana después finaliza el experimento y se extirpan los tumores y, en la misma ocasión, se realiza la medición de la función renal en todos los animales, como se describe en el ejemplo 5.
Resultados y comentarios
Cinco días después de completar el tratamiento con orellanina, todos los tumores en los animales tratados han dejado de crecer y se han vuelto azulados, mientras que los tumores control siguen creciendo. Después de dos semanas, los tumores de los animales de control han duplicado aproximadamente el tamaño, mientras que los tumores en los animales tratados con orellanina conjugada con PEG han reducido sustancialmente su tamaño en comparación con el momento de la inyección. El tejido tumoral restante es necrótico en contraste con los tumores control que siguen siendo viables.
Al mismo tiempo, y de forma similar al ejemplo 5, los animales tratados con orellanina conjugada con PEG conservan el 50-100 % de su tasa de filtración glomerular (TFG) en comparación con los controles no tratados.
Esto demuestra claramente que la orellanina conjugada con PEG mantiene su actividad de muerte tumoral en un sistema in vivo, al tiempo que conserva simultáneamente la función renal en un grado que dejaría al paciente con una TFG residual suficiente para evitar la necesidad de tratamiento de diálisis.
Ejemplo 10
Efecto de la orellanina marcada con ástato 211 in vivo en un modelo de rata de carcinoma de células renales.
Antecedentes y metodología
Se utilizan ratas con deficiencia de células T atímicas (RNU, Charles River Laboratories, FRG) como sistema para el crecimiento in vivo de carcinomas de células renales humanas. La ausencia de una defensa inmunitaria basada en células T en estos animales los hace tolerantes a xenoinjertos. Una semana después de la llegada a la instalación de animales, 12 animales reciben una dosis de irradiación con rayos X de 5 Gy para suprimir también su respuesta mediada por células B.
Tres días después, los animales se inoculan por vía subcutánea en la región del hombro con aproximadamente 10 x 106 células de carcinoma renal humano (SKRC-52). Después de varios días, cuando los tumores localizados son palpables debajo de la piel de los animales, se introduce quirúrgicamente un catéter permanente para diálisis peritoneal (DP) en 6 animales. (El tratamiento con DP reemplazará la función renal que se pierde como efecto secundario después de la administración de orellanina). Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de estos 6 animales recibe 5 mg/kg de orellanina no marcada, principalmente para detener el funcionamiento de los riñones e impedir una pérdida excesiva de orellanina marcada por la orina administrada posteriormente. Al día siguiente, se inicia la diálisis a través del catéter de DP, y dos días después de la operación, los animales reciben 0,5 mg/kg de orellanina marcada con 211At, inyectada por vía intravenosa inmediatamente después del último ciclo de DP del día. Este procedimiento se repite el día 3 y el día 4 después de la operación.
Resultados y comentarios
Ya al final del tratamiento, en el día 4 posterior a la operación, es evidente por inspección visual que los tumores están volviéndose necróticos (aspecto azulado a través de la piel), y durante los siguientes días se reducen sustancialmente. Al finalizar el experimento 10 días después de completar el tratamiento (14 días después de la operación), los tumores se han reducido hasta aproximadamente el 10 % de la masa antes del tratamiento y el tejido restante es necrótico.
Estos resultados, obtenidos con una dosis mucho menor de orellanina, demuestran claramente la potencia adicional de la orellanina marcada con 211At en comparación con la sustancia no marcada.
Ejemplo 11
Efecto de la orellanina conjugada con PEG y marcada con ástato 211 in vivo en un modelo de rata de carcinoma de células renales.
Antecedentes y metodología
Se utilizan ratas con deficiencia de células T atímicas (RNU, Charles River Laboratories, FRG) como sistema para el crecimiento in vivo de carcinomas de células renales humanas. La ausencia de una defensa inmunitaria basada en células T en estos animales los hace tolerantes a xenoinjertos. Una semana después de la llegada a la instalación de animales, 12 animales reciben una dosis de irradiación con rayos X de 5 Gy para suprimir también su respuesta mediada por células B.
Tres días después, los animales se inoculan por vía subcutánea en la región del hombro con aproximadamente 10 x 106 células de carcinoma renal humano (SKRC-52). Después de varios días, cuando los tumores localizados son palpables debajo de la piel de los animales, se introduce quirúrgicamente un catéter permanente para diálisis peritoneal (DP) en 6 animales. (El tratamiento con DP reemplazará la función renal que se pierde como efecto secundario después de la administración de orellanina). Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de estos 6 animales recibe una dosis de orellanina conjugada con PEG, marcada con 211At administrada por vía intravenosa, que corresponde a 0,5 mg/kg de orellanina no conjugada. Al día siguiente, la diálisis se inicia a través del catéter de DP, y se inyecta otra dosis de orellanina conjugada con PEG, marcada con 211At, correspondiente a 0,5 mg/kg de orellanina no conjugada, por vía intravenosa inmediatamente después del último ciclo de DP del día. Este procedimiento se repite una tercera vez al día siguiente.
Los tumores subcutáneos se inspeccionan visualmente a través de la piel diariamente. Dos semanas después de la cirugía, el experimento finaliza y se extirpan los tumores. Al mismo tiempo, se realiza la medición de la función renal en todos los animales, como se describe en el ejemplo 5.
Resultados y comentarios
Ya durante el segundo día de tratamiento, es evidente por inspección visual que los tumores comienzan a volverse necróticos (aspecto azulado a través de la piel). Dejan de crecer y durante los siguientes días se reducen sustancialmente. Al terminar el experimento tras 14 días después de la operación, los tumores se han reducido hasta aproximadamente el 10 % de la masa antes del tratamiento, y el tejido restante es necrótico. Las mediciones de TFG según el ejemplo 5 muestran que los animales tratados con orellanina conjugada con PEG, marcada con 211At, conservan el 50-100 % de su tasa de filtración glomerular (TFG) en comparación con los controles.
Estos resultados, obtenidos con una dosis mucho menor de orellanina, demuestran claramente la potencia adicional de la orellanina conjugada con PEG, marcada con 211At en comparación con la sustancia no marcada. Simultáneamente, la función renal se conserva en un grado que dejaría a un paciente humano una TFG residual suficiente para evitar la necesidad de un tratamiento de diálisis.
Ejemplo 12
Efecto de la orellanina conjugada con PEG en un paciente humano que padece carcinoma de células renales avanzado con metástasis distantes.
A un paciente que necesita tratamiento para carcinoma renal unilateral con metástasis distantes se le administran una serie de 10 inyecciones intravenosas de orellanina conjugada con PEG en un régimen de una inyección cada dos días durante 20 días. Se determina que la carga tumoral inicial del paciente es de aproximadamente 1 kg. Basándose en este valor, se determina que la dosis diaria apropiada corresponde a 140 mg de orellanina no conjugada (es decir, 2 mg/kg de peso corporal, 70 kg). Este procedimiento, con la administración repetida de cantidades más pequeñas de orellanina, tiene el beneficio de lograr una acumulación gradual de orellanina hasta niveles letales en el tejido tumoral, que capta activamente la sustancia, mientras que las concentraciones extracelulares de la toxina se mantienen por debajo de los niveles que podrían provocar efectos secundarios. Se controla el progreso de la enfermedad durante un mes; donde después se realizan administraciones en serie adicionales de orellanina conjugada con PEG según sea necesario para reducir aún más la masa tumoral.
Durante el tratamiento, la masa de tejido tumoral en el paciente disminuye, y concluido el tratamiento, el cáncer renal está completamente erradicado, lo que demuestra la eficacia de la orellanina conjugada con PEG contra el carcinoma de células renales claras. La conjugación de orellanina y PEG ha reducido el filtrado renal de la sustancia y, de este modo ha impedido en gran medida el contacto con, y la captación en, las células tubulares proximales normales. Esto significa que el paciente ha podido conservar suficiente función renal como para permanecer independiente de la terapia de hemodiálisis/diálisis peritoneal después del tratamiento satisfactorio de su cáncer.
Ejemplo 13
Efecto de la orellanina marcada con ástato 211 en un paciente humano que padece carcinoma de células renales avanzado con metástasis distantes.
Un paciente que necesita tratamiento para un carcinoma renal con metástasis distantes recibe una serie de 10 inyecciones intravenosas diarias de orellanina. Se determina que la carga tumoral inicial del paciente es de aproximadamente 1 kg. Basándose en este valor, se determina la dosis diaria apropiada de 14 mg (0,2 mg/kg de peso corporal, 70 kg). Antes de la primera inyección, el paciente se prepara para hemodiálisis o diálisis peritoneal, ya que el tratamiento con orellanina puede destruir el tejido epitelial renal sano junto con la destrucción de las células cancerosas, lo que deja al paciente con una función renal alterada. Cinco horas después de cada inyección se inicia la hemodiálisis y se mantiene durante 2 horas. Este procedimiento, con la administración repetida de cantidades más pequeñas de orellanina, tiene el beneficio de lograr una acumulación gradual de orellanina hasta niveles letales en el tejido tumoral, que capta activamente la sustancia, mientras que las concentraciones extracelulares de la toxina se mantienen por debajo de los niveles que podrían provocar efectos secundarios. Opcionalmente, si la enfermedad es unilateral, el riñón no afectado puede extirparse quirúrgicamente y conservarse en frío durante el tratamiento, e intentar la reimplantación después de concluir el tratamiento. El progreso del paciente se vigila durante todo el tratamiento y después del tratamiento, y se dan administraciones en serie adicionales de orellanina según sea necesario para suprimir adicionalmente el carcinoma renal.
Durante el tratamiento, la masa de tejido tumoral en el paciente disminuye rápidamente y, concluido el tratamiento, el cáncer renal está completamente erradicado, lo que demuestra la eficacia de una dosis mucho menor de la orellanina marcada con 211At, en comparación con la sustancia no marcada, contra el carcinoma de células renales claras. El paciente está en remisión estable y permanece en tratamiento de diálisis (hemo/DP) mientras espera un trasplante renal.
Ejemplo 14
Efecto de la orellanina conjugada con PEG y marcada con ástato 211 en un paciente humano que padece carcinoma de células renales avanzado con metástasis distantes.
A un paciente que necesita tratamiento para carcinoma renal unilateral con metástasis distantes recibe una serie de 10 inyecciones intravenosas de orellanina conjugada a PEG y marcada con 211At en un régimen de una inyección cada dos días durante 20 días. Se determina que la carga tumoral inicial del paciente es de aproximadamente 1 kg. Basándose en este valor, se determina que la dosis diaria apropiada corresponde a 14 mg de orellanina no conjugada (0,2 mg/kg de peso corporal, 70 kg). Este procedimiento, con la administración repetida de cantidades más pequeñas de orellanina, tiene el beneficio de lograr una acumulación gradual de orellanina hasta niveles letales en el tejido tumoral, que capta activamente la sustancia, mientras que las concentraciones extracelulares de la toxina se mantienen por debajo de los niveles que podrían provocar efectos secundarios. La progresión de la enfermedad se vigila durante un mes, donde después se hacen administraciones en serie adicionales de orellanina conjugada con PEG y marcada con 211At según sea necesario para reducir aún más la masa tumoral.
Durante el tratamiento, la masa de tejido tumoral en el paciente disminuye rápidamente y, concluido el tratamiento, el cáncer renal está completamente erradicado, lo que demuestra la eficacia de una dosis mucho menor de la orellanina marcada con 211At, en comparación con la sustancia no marcada, contra el carcinoma de células renales claras. La conjugación de orellanina marcada con 211At a PEG ha reducido el filtrado renal de la sustancia y, ha impedido de este modo en gran medida el contacto con, y la captación en, las células tubulares proximales normales. Esto significa que el paciente ha podido conservar suficiente función renal como para permanecer independiente de la terapia de hemodiálisis/diálisis peritoneal después del tratamiento satisfactorio de su cáncer.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la fórmula I:
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estando el compuesto de la fórmula I caracterizado por que está conjugado, en cualquiera de las posiciones R1 a R4, con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
a) al menos una macromolécula de peso molecular y diámetro molecular suficientes para impedir de forma sustancial o completa el paso del conjugado entre dicho compuesto según la fórmula I y dicha macromolécula a través del filtro glomerular de los riñones y el paso a la orina primaria, en donde dicha macromolécula está en asociación covalente con el compuesto de la fórmula I y en donde la al menos una macromolécula es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa,
y/o
b) al menos un radionúclido emisor alfa;
en donde R1, R2, R3 y/o R4 en la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, y en donde cada uno de estos alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, puede estar sustituidos adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo fluoro, cloro, y bromo o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales.
2. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en donde el radionúclido se elige del grupo que consiste en ástato-211, bismuto-212, bismuto-213, actinio-225, plomo-212 y terbio-149, preferiblemente ástato-211.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto conjugado se administra como una dosis única que corresponde a 0,1 mg/kg - 100 mg/kg de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en donde el compuesto se administra en dos o más dosis, en donde cada dosis corresponde a 0,05 mg/kg - 10 mg/kg de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), o una cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto para su uso de la reivindicación 3, en donde el compuesto se administra en dos o más dosis, y en donde se administran dosis secuenciales con entre dos y siete días de diferencia, o en donde el compuesto se administra diariamente.
5. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se administra mediante al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraóseo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmico.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1, en donde dicha cantidad corresponde a 25 -5000 mg del compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno),
o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable, y/o en donde la composición se formula para administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitaria, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocárdica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmica a un paciente.
9. Un kit para tratar a un paciente que padece carcinoma de células renales, que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto conjugado según la fórmula I que corresponde a una cantidad de 50 - 3500 mg de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I (es decir, R1 = R2 = R3 = R4 = hidrógeno), o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, unido a al menos una macromolécula de peso molecular y diámetro molecular suficientes para impedir de forma sustancial o completa el paso del conjugado entre dicho compuesto según la fórmula I y dicha macromolécula a través del filtro glomerular de los riñones y que pase a la orina primaria, en donde dicha macromolécula está en asociación covalente con el compuesto de la fórmula I en cualquiera de las posiciones R1 a R4 y en donde la al menos una macromolécula es un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 5 kDa a 100 kDa.
10. El kit de la reivindicación 9, en donde la cantidad de compuesto no conjugado y no sustituido según la fórmula I es de 100 - 1500 mg.
11. El kit de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el compuesto conjugado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el vehículo farmacéuticamente aceptable se combinan, en relación con la administración, de tal forma que el compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelve completa o sustancialmente en el vehículo.
12. El kit de la reivindicación 9 o de la reivindicación 10, en donde el kit comprende además al menos un reactivo requerido para la unión de al menos un radionúclido emisor alfa a dicho compuesto conjugado.
13. El kit de la reivindicación 12, en donde el radionúclido emisor alfa es ástato-211.
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