JP2016138151A - 腎細胞癌の改良された治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】製剤の有効性を増加させるためのアルファ線放射性核種(たとえば、アスタチン−211)及び/又は濾過及びしたがって腎臓曝露を減少させるための大きな分子(たとえば、PEGなどのオリゴマー/ポリマー又はデキストリン若しくはフィコール(登録商標)などの多糖類)にコンジュゲートされているある種の3,3’,4,4’−テトラヒドロキシ−2,2’−ビピリジン−N,N’−ジオキシド化合物、特に3,3’,4,4’−テトラヒドロキシ−2,2’−ビピリジン−N,N’−ジオキシド(オレラニン)の投与によって腎がんを治療するための方法。
【選択図】なし
Description
原発腫瘍(T):
TX:評価できない原発腫瘍
T0:原発腫瘍の証拠なし
T1:腫瘍7cm又はそれより小さく、腎臓に限られている
T2:7cmよりも大きい腫瘍、腎臓に限られている
T3:腫瘍は主幹静脈/副腎/腎周囲組織へ広がっている;ゲロタ筋膜を超えていない
T3a:腫瘍は副腎/腎周囲脂肪に浸潤している
T3b:腫瘍は腎静脈(単数又は複数)又は横隔膜の下の大静脈に広がっている
T3c:腫瘍は横隔膜の上の大静脈に広がっている
T4:腫瘍はゲロタ筋膜を越えて浸潤している
N−所属リンパ節
NX:所属リンパ節は評価できない
N0:所属リンパ節転移なし
N1:1個の所属リンパ節における転移
N2:1個を超える所属リンパ節における転移
M−遠隔転移
MX:遠隔転移は評価できない
M0:遠隔転移なし
M1:遠隔転移
1)血管新生抑制。この戦略では、腫瘍組織に供給するのに必要な血管の形成を抑制することを通じて、腫瘍には栄養分及び酸素が与えられない。これはいくつかの方法:すなわち、1a)VEGF、PDGF、及びPIGFなどの循環している増殖因子を、これらの増殖因子に対する抗体を用いた治療によって抑制する;1b)標的細胞上の血管増殖因子に対する受容体を前記受容体に対する抗体を用いてブロックする;並びに1c)血管増殖因子のその受容体への結合が生理的血管形成誘導効果を誘発することができないように受容体機能を妨げる比較的小さな分子を用いて治療する、で実現することができる。
2)免疫調節治療。この戦略は、腫瘍細胞を異質だと認識して腫瘍細胞と戦い始めるように内在性免疫系を刺激しようと企てる。腎がんに対する治療としての免疫刺激は、2つの主経路:すなわち2a)インターロイキン2(IL−2)を用いた治療;及びインターフェロンアルファ(IFN−α)療法をとる。
本発明は、オレラニンの望まれない毒性効果を減少させるための、及び健康な腎尿細管上皮細胞、並びに非特異的オレラニン毒性に損傷を受けることがある他の細胞を残すための、式Iによるオレラニン及び関連化合物の修飾物である。したがって、本発明者らは以下の実施形態による生成物及び方法を提供する。
オレラニンの合成
オレラニンは、基本的に他者により記載されている通りに市販の3−ヒドロキシピリジンから合成された(Tiecco M、Tingoli M、Testaferri L、Chianelli D and Wenkert E:コルチナリウス・オレラナス フリーズキノコの致死毒素であるオレラニンの完全合成(Total synthesis of Orellanine,the lethal toxin of Cortinarius orellanus Fries Mushroom).Tetrahedron 42、1475〜1485(1986))。
オレラニンをポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートする
A.炭素上のコンジュゲーション
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液は、10mlのテトラヒドロフラン(THF)中、ジイソプロピルアミン(0.77ml、5.50mmol)及び1.55M n−ブチルリチウム(3.55ml、5.50mmol)から−23℃で調製される。15分後、3,3’,4,4’−テトラメトキシ−2,2’−ビピリジン−ジ−N−オキシド(1.54g、5.00mmol)が添加され、得られた混合液は−23℃で30分間攪拌される。1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(1.19g、6.50mmol)が添加され反応混合液は−23℃で15分間、室温で1時間攪拌される。水(10ml)及びジエチルエーテル(10ml)が添加され、層は分離される。水相はジエチルエーテル(3×25ml)を用いて抽出される。混合した有機抽出物は25ml部の水と塩水を用いて洗浄される。無水Na2SO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧中で除去し粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中25%EtOAc)による精製で1.23g(60%)のモノアルキル化オレラニン誘導体が白い結晶として得られる。
252mg、1mmolのオレラニン及び636mgの炭酸ナトリウム6mmolを、25mlの水52.3mg中に溶解させる。25mlのジクロロメタン中5%アリコート336の溶液を添加し、混合液は激しく攪拌される。275mgの1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン1.5mmolを液滴で添加し、混合液は2時間攪拌される。相は分離され、有機相はアルカリ水で洗浄される。混合した水相は中和され、モノアルキル化オレラニンは調製用HPLCにより単離される。
オレラニンをアスタチン211(At−211)で標識する
13mg、0.051mmolのオレラニン及び32.8mgの炭酸ナトリウム0.3mmolを、1.2mlの水中に溶解させる。IodoGenビーズ(Thermo Fisher Scientific、Rockford、IL)が添加され、次に0.20mmolの放射性ヨウ素がNaIの形態で添加される。混合液は室温で90分間攪拌される。その後、混合液は濾過されてIodoGenビーズを除去し、濾液は42mgのNaHSO4を用いて酸性化される。標識されたオレラニンは調製用HPLCにより単離される。
PEGコンジュゲートされたオレラニンをアスタチン211(At−211)で標識する
オレラニンは、例1に記載される通りに合成されて、例2に記載される通りに5位でPEGにコンジュゲートされ、続いて例3に従って、5’位に211Atで放射性ハロゲン化される。
PEGコンジュゲートされたオレラニンの投与後の腎機能
背景及び方法論
体重約150gの6匹のスプラーグドーリーラットに、5mgオレラニン/kgに相当するPEGコンジュゲートされたオレラニンを静脈内注射する。4日後、前記動物は安楽死させ、すでに記載されている手順(Andersson M.et al.:Am J Physiol Renal Physiol.(2007)、292:F1802〜9)に従って腎機能(糸球体濾過率、GFR)を測定するために外科的に準備される。
6匹のラットすべてがその腎機能のほとんどの部分を保存しており、つまり、正常なGFR(1ml/分×g腎組織)の少なくとも50%が残っている。これとは対照的に、スプラーグドーリーラットに投与された相当量の非コンジュゲートオレラニンにより、4日以内にGFRのほとんどすべてが失われることが知られている(Nilsson UA et al.:Free Radic Biol Med.(2008)44:1562〜9)。
培養された腎細胞癌に対するPEGコンジュゲートされたオレラニンの効果
背景及び方法論
母腫瘍と転移増殖物の両方を表す2つの異なるヒト腎細胞癌(SKRC−7、786〜0)から収穫された細胞は、標準条件下で培養される。ほぼ70%のコンフルエントで急速増殖しているとき、前記細胞は異なる濃度のオレラニン又は対応する濃度のPEGコンジュゲートされたオレラニンのどちらかを含有する培地に24時間曝される。次に、前記培地は交換されて通常の完全培地に戻され、前記細胞はさらに6日間観察される。
非コンジュゲートオレラニンでもPEGコンジュゲートされたオレラニンでも、曝露濃度と死滅する細胞の割合の間にははっきりと相関関係が見られる。オレラニンの単回24時間曝露の用量応答間隔は、非コンジュゲートオレラニンでほぼ5μg/mlから200μg/lの間であり、PEGコンジュゲートされたオレラニンでは有意差はない。
培養された腎細胞癌に対するアスタチン211標識されたオレラニンの効果
背景及び方法論
母腫瘍と転移増殖物の両方を表す2つの異なるヒト腎細胞癌(SKRC−7、786〜0)から収穫された細胞は、標準条件下で培養される。ほぼ70%のコンフルエントで急速増殖しているとき、前記細胞は異なる濃度の非標識オレラニン又はAt−211標識されたオレラニンのどちらかを含有する培地に24時間曝される。次に、前記培地は交換されて通常の完全培地に戻され、前記細胞はさらに6日間観察される。
非標識オレラニンでもAt−211標識されたオレラニンでも、曝露濃度と死滅する細胞の割合の間にははっきりと相関関係が見られる。オレラニンの単回24時間曝露の用量応答間隔は、非標識オレラニンでほぼ5μg/mlから200μg/lの間である。しかし、At−211を標識されたオレラニンでは、前記間隔は一桁低い方の濃度に移動している。さらに、At−211(半減期、7.5時間)の急速α線放射崩壊のせいで、オレラニンの投与と細胞死の始まりの間の遅延は、非標識オレラニンの48時間からAt−211標識されたオレラニンのわずか数時間に減少している。
培養された腎細胞癌に対するPEGコンジュゲートされアスタチン211標識されたオレラニンの効果
背景及び方法論
母腫瘍と転移増殖物の両方を表す2つの異なるヒト腎細胞癌(SKRC−7、786〜0)から収穫された細胞は、標準条件下で培養される。ほぼ70%のコンフルエントで急速増殖しているとき、前記細胞は異なる濃度の211At−オレラニン又は対応する濃度のPEGコンジュゲートされた211At−オレラニンのどちらかを含有する培地に24時間曝される。次に、前記培地は交換されて通常の完全培地に戻され、前記細胞はさらに6日間観察される。
非コンジュゲートオレラニンでもPEGコンジュゲートされた211At−オレラニンでも、曝露濃度と死滅する細胞の割合の間にははっきりと相関関係が見られる。オレラニンの単回24時間曝露の用量応答間隔は、非コンジュゲートオレラニンでほぼ5μg/mlから200μg/lの間であり、PEGコンジュゲートされたオレラニンでは有意差はない。
腎細胞癌のラットモデルにおけるインビボでのPEGコンジュゲートされたオレラニンの効果
背景及び方法論
無胸腺症のT細胞欠損ラット(RNU、Charles River Laboratories、FRG)は、ヒト腎細胞癌のインビボ増殖のための系として使用される。これらの動物にはT細胞ベースの免疫防御がないために、異種移植片に対して寛容性になる。飼養施設への到着の1週間後、12匹の動物はそのB細胞性応答も抑制するために5GyのX線照射線量を受ける。
オレラニン処置が完了した5日後、処置された動物の腫瘍はすべて増殖を停止して青みがかっており、対照腫瘍は増殖し続けている。2週間後、対照動物の腫瘍は大きさがほぼ2倍になり、PEGコンジュゲートされたオレラニンを用いて処置された動物の腫瘍は、注射時と比べて大きさが実質的に減少している。残っている腫瘍組織は、依然生存可能である対照腫瘍とは対照的に、壊死している。
腎細胞癌のラットモデルにおけるインビボでのアスタチン211標識されたオレラニンの効果
背景及び方法論
無胸腺症のT細胞欠損ラット(RNU、Charles River Laboratories、FRG)は、ヒト腎細胞癌のインビボ増殖のための系として使用される。これらの動物にはT細胞ベースの免疫防御がないために、異種移植片に対して寛容性になる。飼養施設への到着の1週間後、12匹の動物はそのB細胞性応答も抑制するために5GyのX線照射線量を受ける。
すでに処置の終了時、手術の4日後、腫瘍は壊死しつつあり(皮膚を通した青みがかった外見)、その後の数日間腫瘍は大幅に縮むことは目視検査により明白である。処置完了の10日後(手術の14日後)に実験を終了させると、腫瘍は処置前の腫瘤のほぼ10%まで縮まっており、残りの組織は壊死している。
腎細胞癌のラットモデルにおけるインビボでのPEGコンジュゲートされアスタチン211標識されたオレラニンの効果
背景及び方法論
無胸腺症のT細胞欠損ラット(RNU、Charles River Laboratories、FRG)は、ヒト腎細胞癌のインビボ増殖のための系として使用される。これらの動物にはT細胞ベースの免疫防御がないために、異種移植片に対して寛容性になる。飼養施設への到着の1週間後、12匹の動物はそのB細胞性応答も抑制するために5GyのX線照射線量を受ける。
すでに処置の2日目中に、腫瘍は壊死性になり始めている(皮膚を通した青みがかった外見)ことは目視検査により明白である。腫瘍は増殖を停止しており、その後の数日の間に腫瘍は大幅に縮む。手術後の14日後に実験を終了させると、腫瘍は処置前の腫瘤のほぼ10%まで縮まっており、残りの組織は壊死している。例5に従ったGFR測定値は、PEGコンジュゲートされ211At−標識されたオレラニンを用いて処置された動物は、その対照と比べて、その糸球体濾過率(GFR)の50〜100%を保存していることを示している。
遠隔転移を伴う進行腎細胞癌に罹っているヒト患者におけるPEGコンジュゲートされたオレラニンの効果
遠隔転移を伴う片側性腎がんの治療を必要とする患者は、20日間で隔日1回注射の投与レジメンにおいて、PEGコンジュゲートされたオレラニンの一連の10回静脈内注射を与えられる。患者の最初の腫瘍量はほぼ1kgと決定される。この値に基づいて、適切な1日用量は、140mgの非コンジュゲートオレラニンに相当する(すなわち、b.w.70kgで2mg/kg)と決定される。この手順は、より少ない量のオレラニンの繰返し投与を用いるが、前記物質を活発に取り込んでいる腫瘍組織において致死レベルまでのオレラニンの段階的増加を成し遂げ、毒素の細胞外濃度は副作用を引き起こす可能性のあるレベルより低く保たれる利点がある。前記疾患の進行は1ヶ月間モニターされ、その後、腫瘍塊をさらに減少させるために必要に応じてPEGコンジュゲートされたオレラニンの追加の連続投与が与えられる。
遠隔転移を伴う進行腎細胞癌に罹っているヒト患者におけるアスタチン211標識されたオレラニンの効果
遠隔転移を伴う腎癌、腎癌の治療を必要とする患者は、オレラニンの一連の10日間の毎日静脈内注射を与えられる。患者の最初の腫瘍量はほぼ1kgと決定される。この値に基づいて、適切な1日用量は、14mg(b.w.70kgで0.2mg/kg)と決定される。初回の注射前、オレラニン治療はがん細胞の死滅と共に健康な腎上皮組織を破壊し、したがって患者に損なわれた腎機能を残す可能性があるために、患者には血液透析又は腹腔透析の準備をさせる。各注射の5時間後、血液透析が開始され2時間維持される。この手順は、より少ない量のオレラニンの繰返し投与を用いるが、前記物質を活発に取り込んでいる腫瘍組織において致死レベルまでのオレラニンの段階的増加を成し遂げ、毒素の細胞外濃度は副作用を引き起こす可能性のあるレベルより低く保たれる利点がある。任意選択で、前記疾患が片側性の場合には、非罹患腎臓は外科的に取り除かれ、治療中は冷保存され、治療の終了後、再移植が企てられてもよい。患者の進行は治療の間中及び治療後もモニターされ、腎がんをさらに抑制するために必要に応じてオレラニンの追加の連続投与が与えられる。
遠隔転移を伴う進行腎細胞癌に罹っているヒト患者におけるPEGコンジュゲートされアスタチン211標識されたオレラニンの効果
遠隔転移を伴う片側性腎癌の治療を必要とする患者は、20日間で隔日1回注射の投与レジメンにおいて、PEGコンジュゲートされ211At−標識されたオレラニンの一連の10回静脈内注射を与えられる。患者の最初の腫瘍量はほぼ1kgと決定される。この値に基づいて、適切な1日用量は、14mgの非コンジュゲートオレラニンに相当する(b.w.70kgで0.2mg/kg)と決定される。この手順は、より少ない量のオレラニンの繰返し投与を用いるが、前記物質を活発に取り込んでいる腫瘍組織において致死レベルまでのオレラニンの段階的増加を成し遂げ、毒素の細胞外濃度は副作用を引き起こす可能性のあるレベルより低く保たれる利点がある。前記疾患の進行は1ヶ月間モニターされ、その後、腫瘍塊をさらに減少させるために必要に応じてPEGコンジュゲートされ211At−標識されたオレラニンの追加の連続投与が与えられる。
Claims (1)
- 下記[1]〜[26]のいずれかに記載の方法、化合物若しくは等モル量の薬学的に許容されるその塩、医薬組成物、又はキット:
[1]
それを必要とする患者の腎細胞癌を治療するための方法であって、
式Iによる化合物であって、
a)式Iによる前記化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも1つの巨大分子、
及び/又は
b)少なくとも1つの細胞傷害性薬剤
からなる群から選択される化合物にコンジュゲートされていることを特徴とする式Iの上記化合物
[式中、
R1、R2、R3及び/又はR4は、水素、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルケノール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケノキシからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルケノール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケノキシはそれぞれ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロからなる群から選択される部分でさらに置換されていてもよい]
又は薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む上記方法。
[2]
巨大分子及び/又は細胞傷害性薬剤に結合している式Iの化合物を含むコンジュゲートが薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
[3]
前記少なくとも1つの巨大分子が、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択される、請求項1又は2のうちのいずれか一項に記載の方法。
[4]
前記少なくとも1つの細胞傷害性薬剤が、毒素及び放射性核種からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
[5]
前記毒素が、細菌毒素、植物毒素、真菌毒素、藻類毒素又は毒液からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
[6]
前記放射性核種がアルファ線放射性核種である、請求項4に記載の方法。
[7]
前記放射性核種が、アスタチン−211、ビスマス−212、ビスマス−213、アクチニウム−225、鉛−212及びテルビウム−149からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
[8]
前記放射性核種がアスタチン−211である、請求項6に記載の方法。
[9]
前記コンジュゲートされた化合物が、0.1mg/kg〜100mg/kgの式Iによる非コンジュゲート及び非置換化合物(すなわち、R1=R2=R3=R4=水素)に相当する単回用量、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩として投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
[10]
前記化合物が2回以上の用量で投与され、各用量が0.05mg/kg〜10mg/kgの式Iによる非コンジュゲート及び非置換化合物(すなわち、R1=R2=R3=R4=水素)、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩に相当する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
[11]
連続用量が2日から7日の間隔を空けて投与される、請求項10に記載の方法。
[12]
前記化合物が毎日投与される、請求項10に記載の方法。
[13]
前記化合物が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内(intraabdominal)、嚢内、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内(intraperitoneal)、胸腔内(intrapleural)、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内(intrathoracic)、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮から選択される少なくとも1つの様式により投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
[14]
腎細胞癌の治療において医薬として使用するための、
a)式Iによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも1つの巨大分子、
及び/又は
b)少なくとも1つの細胞傷害性薬剤
からなる群から選択される化合物にコンジュゲートされていることを特徴とする式Iによる化合物
[式I中のR1、R2、R3及び/又はR4は、水素、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルケノール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケノキシからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルケノール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケノキシはそれぞれ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロからなる群から選択される部分でさらに置換されていてもよい]
又は等モル量の薬学的に許容されるその塩。
[15]
請求項14に記載の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも1つの巨大分子が、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択される、上記医薬組成物。
[16]
請求項14に記載の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも1つの細胞傷害性薬剤が毒素及び放射性核種からなる群から選択される、上記医薬組成物。
[17]
前記放射性核種がアルファ線放射性核種である、請求項16に記載の医薬組成物。
[18]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、式Iによる非コンジュゲート及び非置換化合物(すなわち、R1=R2=R3=R4=水素)50〜3,500mgに相当する有効量の請求項14に記載の化合物又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
[19]
前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項15〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[20]
患者への非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内(intraabdominal)、嚢内、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内(intraperitoneal)、胸腔内(intrapleural)、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内(intrathoracic)、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮投与のために製剤化されている、請求項15〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[21]
腎細胞癌に罹っている患者を治療するためのキットであって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、式Iによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも1つの巨大分子に結合している、50〜3,500mgの量の式Iによる非コンジュゲート及び非置換化合物(すなわち、R1=R2=R3=R4=水素)からなるコンジュゲートされた化合物、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む上記キット。
[22]
式Iによる非コンジュゲート及び非置換化合物の量が100〜1,500mgである、請求項21に記載のキット。
[23]
前記コンジュゲートされた化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体が、投与に関連して、式Iによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が前記担体中に完全に又は実質的に溶解しているように、組み合わされる、請求項21又は22のいずれか一項に記載のキット。
[24]
前記キットが、少なくとも1つのアルファ線放射性核種が前記コンジュゲートされた化合物に結合するために必要な少なくとも1つの化学試薬をさらに含む、請求項21又は22のいずれか一項に記載のキット。
[25]
式Iによる前記コンジュゲートされた化合物若しくは薬学的に許容されるその塩及び/又は前記薬学的に許容される担体及び/又は前記少なくとも1つの化学試薬が、投与に関連して、適切な量の新たに作製されたアルファ線放射性核種、及び任意選択で追加の化学試薬を続いて添加することにより、式Iの前記化合物に前記放射性核種がカップリングするような化学的条件が生み出されるように組み合わされる、請求項24に記載のキット。
[26]
前記アルファ線放射性核種がアスタチン−211である、請求項25に記載のキット。
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Citations (1)
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---|---|---|---|---|
WO2010040750A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Nystroem Jenny | 3, 3', 4, 4' -tetrahydroxy-2, 2' -bipyridine-n, n' -dioxides for the treatment of renal cell carcinoma |
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Non-Patent Citations (3)
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CURR RADIOPHARM., vol. 1, no. 3, JPN6017009029, 2008, pages 177 * |
JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. Vol.74, JPN6017009026, 2001, pages 159 - 171 * |
NILSSON: "THE FUNGAL NEPHROTOXIN ORELLANINE SIMULTANEOUSLY INCREASES OXIDATIVE STRESS 以下備考", FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, vol. V44 N8, JPN5012001370, 31 January 2008 (2008-01-31), US, pages 562 - 1569 * |
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